SU538663A3 - Способ получени алкил-6,7-диалкокси-2-метил-4-оксотетрагидрохинолин1-карбоксилатов - Google Patents

Description

рохинолина в инертном органическом растворителе , например хлороформе или хлористом метилене, тетрагидрофуране или 1,2-дим&токсиэтане , этил- или бутилацетате, ацетонб или метилэти кетоне, N , N -диметилформагМИДе или N -метилпирролидоне. Кроме того, дополнительно ввод т примерно один мол рный эквивалент акцептора кислоты, такого, как триэтиламин, пиридин или бикарбонат натри . Реакцию ведут сначала при комнатной температуре, а затем при нагревании. Когда X - алкоксил, реакцию провод т при более высокой температуре в течение большего периода времени. При использовании алкилового эфира хлор- муравьиной кислоты можно примен ть в качестве растворител  воду или ее смеси с инертными растворител ми и проводить р&акцию при комнатной температуре, Во врем  и после добавлени  растворите л  поддерживают рН 6-9, Целевой продукт выдел ют обычным способом. Пример 1, Этиловый эфир 3- (3,4-диметокси)-анилин-2 -бутеновой кио лоты, 62,0 г 4-аминовератрола, 63,0 г этилацетоацетата , 375 мл бензола и уксусную кислоту нагревают с обратным холодильником в колбе, снабженной ловушкой Дина Старка , до окончани  реакции (контроль по тонкослойной хроматографии), отгон ют растворитель в вакууме и получают темное масло, которое кристаллизуетс  при сто нии После перекристаллизации из гексана выдел ют 78,0 г рыжевато-коричневого порошка т,пл, 59-бО С, Из маточного раствора до6 ,7 г продукта, т.пл. полнительно получают 54-56 С, После перекристаллизации из сме57-58°С , си этанол-вода т,пл. Н 7,22; С 63,38; Вычислено, N 5,28, C HjgNOl, Н 7,06; С 63,45; Найдено, %: NJ 5,33, Пример 2, Этиловый эфир 3-1 (3,4-диметокси)-анилин -бутановой киолоты . Смесь ЗО,0 г эфира, полученного в примере 1, и 2,0 г окиси платины в 250 мл уксусной кислоты гидрируют в стакане Паара при давлении 3,5 кг/см в течение 1 час, фильтруют, концентрируют в вакууме и получают  нтарное масло, которое раствор ют в хлороформе и промывают раствором бикарбоната натри  и насыщенным раствором хлорида натри . Органический слой сушат над сульфатом магни , концентрируют в вакууме и получают ЗО,0 г  кн 40 45 150 55 60 тарного масла, хлоргидрата т,пл, 137,5- 139°С (138-139,5°С), Вычислено, С 53,35; Н 7,30; N 4,61, С, , Найдено, %: С 55,73; Н 7,33; N 4,33, Пример 3, 3 (3,4-Диметокси)-анилинЗ -бутанова  кислота, 54 г эфира, полученного в примере 2, 17,5 г едкого натра, 550 мл метанола и 130 мл воды нагревают 1,5 час с o6pai ным холодильником, охлаждают, концентрируют в вакууме, разбавл ют водой и нейтрализуют 6 н, сол ной кислотой. Полученную масл нистую смесь экстрагируют хлороформом , сушат экстракты над безводным сульфатом магни , концентрируют в вакууме и получают 48 г масл нистого целевого продукта . Пример 4, 6,7-ДиметоксЕ 2-м&тил-4-оксотетрагидрохинолин , 48 г кислоты, полученной в примере 3, и 5ОО г полифосфорной кислоты нагревают 1 час на паровой бане при энергичном перемешивании , выливают в 7ОО г льда и экстрагируют хлороформом. Экстракты сушат над безводным сульфатом магни , концентрируют в вакууме и получают 26,4 г твердого желтого вещества, т,пл, 145 - 148 С, После сублимации образца при 110 С/0,05 мм получают твердое светложелтое вещество, т,пл, 150-151 С, Вычислено, С 65,14; Н 6,83; N 6,33, ЦгН Найдено, %: С 65,18; Н 6,86; N 6,25, Пример 5, Этил-6,7-диметокси- -2-метил-4-оксотетрагидрохиноли1 -1-карбоксила т. Смесь 15 г хинолина, полученного в примере 4, 95 г карбоната кали  и 225 мл хлористого метилена перемешивают 1 час, добавл ют по капл м 14,7 г этилового эфира хлормуравьиной кислоты в 20 мл хлористого метилена, перемешивают 72 час при комнатной температуре, добавл   через 24 и 48 час по 7,3 г этилового эфира хлормуравьиной кислоты и через 48 час 47 г карбоната кали , быстро охлаждают водой, экотрагируют несколько раз хлористым метиле ром, промьюают экстракты водой, сушат над сульфатом магни  и концетрируют в вакууме . Получают масло, которое затвердевает при сто нии. При растирании с 5%-ным этилацетатом получают 17 г твердого в&щества , т,пл, 112-116 С, которое хром тографируют на силикагеле, элюиру  смесью этилацегаг - гексан (i:l), и перекрисгаллизовьгоаюг из указанной смеси. Получают 13,9 г белых кристаллов, т.пл. 116,5-- 118°С. Вычислено, %: С 61,42; Н 6,53; N4,78. Найдено, %: С 61,37; Н 6,51; N 4,78, Пример 6, Мети№-6,7-диметокс№т-2-ме ти№-4-оксо-1,2,3,4-те траги дрохинолии -1 -кар боксилат, К смеси 1,2 г (5,45 ммоль) хинолина. . .-,„ /ч полученного в примере 4, 792 мг (10,7 ммо -„ оезводного пиридина и 5,5 мл хлористого метилена при перемешивании в течение „ 10 мин добавл ют 758 мг 18,02 ммоль; метилового эфира хлормуравьиной кислоты 1 МЛ хлористого метилена, поддержива  -I л температуру 10 - 15°С, перемешивают 45 мин при комнатной температуре, выливают в 25 мл насышенного раствора бикар боната натри , промывают органический слой 25 мл насышенного раствора бикарбоната « IVJLJi naljUilM nnV X J J CIOIJ WJOCI VJKLJVdJJUWJClCl XCl натри , сушат над сульфатом магни , филыруют , выпаривают, твердый желтый остаток растирают в 5 мл безводног Ъ эфира, фильтруют , промьшают минимальным количеством эфира и сушат на воздухе. Получают 1,1 г твердого желтого вещества, т.пл, 156 158 С, которое раствор ют в 10 мл гор чего этилацетата, обрабатывают 50 мг Дар- ко Q -60, фильтруют и перекристаллизовы вают при добавлении гексана. Получают 72 7 мг белого твердого вещества, т.пл, 159-160 С (после сушки в вакууме при 10О С/1 мм в течение 24 час). Вычислено, %: С 6О,20; Н 6,13; N 5,01, CjijH -jNOg, С 60,31; Н 6,30; Найдено, %: N 5,33. Пример 7. Бути№-6,7-диметокси- -2-метил-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин -1-карбоксилат. К смеси 1,15 г (5,17 ммоль) хинолина , полученного в примере 4, 751 мг ( 10,15 ммоль) безводного пиридина и 5,5 мл хлористого метилена при перемеши- вании в атмосфере азота добавл ют по 1,03 г (7,60 ммоль) бутилового эфира хлормуравьиной кислоты в 1 мл хлористого метилена, поддержива  температуру 10 - 15 С, перемешивают 45 мин при комнатной температуре, выл вают в 25 МП насыщенного раствора бикари боната натри , промывают органическую фаЗУ 25 мл насьпценного раствора бикарбона- та натри  и 50 мл насыщенного раствора хлорида натри , сушат над сульфатом магни , фильтруют, выпаривают, остающеес  в зкое масло перегон ют при 110°С/0,05 мм и получают 1,4 г очень в зкого  нтарного масла. Вычислено, %: С 63,53; Н 7,21; N 4,36, С,т , Найдено, %: С 63,73; Н 7,16; N 4.07. Пример 8, Этил-6,7-диметокси- 2-метил-4-оксотетрагидрохинолин-1-кар- боксилат. К 19 кг полифосфорнои кислоты, нагре„ . о, ,. той до 70-75 С, добавл ют небольшими порпол . о г/о ци ми 3,8 кг этилового эфира 3- I (3,4-ди , -, метокси- N -этоксикарбонил;-анилин 1 -бута„гj новой кислоты, не допуска  чрезмерного вспенивани , выдерживают 2 час при 90-1ОО С, nii 3UJCZtrl.n, «U чсг illJlrl t ,- v- ч ч. „ выливают в большой избыток смеси льда с водой, экстрагируют хлороформом, сушат экстракт над безводным сульфатом магни , концентрируют в вакууме и получают в зкое красное масло. Примерно половину этого хромагографируют на силикагеле, элн «ру  хлороформом, выпаривают в вакууме и получают 90О г целевого соединени . После перекристаллизации из смеси этилацетат- циклогексан выход 638 г, т.пл. 113-115 С о: С 61,42; Н 6,53; Вычислено, N 4,78. C,5H,gN05. С 61,44; Н 6,56; Найдено, %: N 4,83. Пример 9. Этиловый эфир 3- - f (3,4-диметокси- N -этоксикарбонил)-анилин -бутановой кислоты, К смеси 1310 г этилового эфира 3- (3,4-димeтoкcи)-aнилинJ -бутановой кислоты , 746 г безводного карбоната кали  и 5,0 л хлороформа по капл м при перемешивании и 5 С в течение 1О мин добавл ют 58О г этилового эфира хлормуравьиной кислоты , перемешивают 15 мин при 3-8°С и Р течение ночи , кип т т 1 час с обратным холодильником, охлаждают, добавл ют 900 г инфузорной земли, фильтруют , фильтраты от двух опытов промывают водой, насыщенной раствором бикарбоната натри , и водой, сушат над безводным сульфатом магни , обесцвечивают активированным углем, выпаривают в вакууме и получают 4157 г (83%) целевого продукта в виде в зкого масла. Пример 10. 3- (3,4-Диметокси- N -этоксикарбонил)-анилинJ -масл на  кислота, Смесь 1,0 кг этилового эфира ,4-диметокси- N -этоксикарбонил)-анилин}