NO744670L - - Google Patents

Description

Denne oppfinnelse vedrører nye alkyl-6,7-dialkoksy-2-metyl-4-oksotetrahydrokinolin-l-karbpksylater som har nyttige terapeutiske egenskaper på de medisinsk-kjemiske område. Mer spesielt er forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse nyttige som smertestillende og beroligende midler.

Forbindelsene i henhold til denne oppfinnelse har formelen

hvor R, R^og R2er like eller forskjellige og er alkyl med fra 1 til 4 karbonatomer.

De forannevnte forbindelser i henhold til denne oppfinnelse er nyttige som smertestillende og beroligende midler for pattedyr. En spesielt effektiv forbindelse som fremviser både beroligende og smertestillende aktivitet er etyl-6,7-dimetoksy-2-metyl-4-oksotetrahydrokinolin-l-karboksylat.

Generelt omfatter en side av oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I

hvor R, R1og R2hver er alkyl med fra 1 til 4 karbonatomer,karakterisert vedå cyklisere en forbindelse med formelen hvor R og R^er som angitt ovenfor, R^er hydrogen, alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer, fenyl, fenylalkyl, substituert fenyl eller substituert fenylalkyl og R^er hydrogen eller -COOR hvor R er som angitt ovenfor, og å omsette den ovenfor dannede forbindelse hvor R. er hydrogen, med en forbindelse med formelen X - COOR hvor X er•unnvikende gruppe som heri angitt og R er som ovenfor angitt. Videre omfatter en side ved oppfinnelsen en forbindelse med formelen hvor R-j^og R2hver er alkyl med fra 1 til 4 karbonatomer, og en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formelen hvor R-^ og R^hver er alkyl med fra 1 til 4 karbonatomer,karakterisert vedå cyklisere en forbindelse med formelen

hvor R3er hydrogen, alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer, fenyl, fenylalkyl, substituert fenyl eller substituert fenylalkyl og R1og R2 er som ovenfor angitt.

Forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved en.rekke forskjellige metoder. To slike metoder, A og B, hvor begge begynner med et passende alkyl-3-[ (3,4-dialkoksy)anilin]butanoat med formel I hvor R' er lavere-alkyl og R1og R2er som tidligere angitt, skal nå beskrives i detalj.

Ved metode A som er

Skjematisk fremstilling A

illustrert digrammatikalsk i skjematisk fremstilling A, blir butanoatesteren I vanligvis først hydrolysert til den tilsvarende 3-[(3,4-dialkoksy)anilino]butansyre med formel II. Hydrolysen kan utføres ved metoder som er vel kjent i industrien for ester-hydrolyser, og spesielt kan det benyttes både sur og basisk hydrolyse. I tilfelle av sur hydrolyse blir esteren vanligvis behandlet med et stort overskudd av vann i nærvær av en sur katalysator. Det kan anvendes en rekke forskjellige sure

katalysatorer, så som en mineralsyre, for eksempel svovelsyre, saltsyre eller, fosforsyre, en sulfonsyre, for eksempel metan-sulfonsyre eller toluensulfonsyre, eller trifluoreddiksyre. Mengden med nærværende syre er vanligvis i området fra omkring

0,1 til 1,0 mol pr. mol anvendt ester, men noen ganger blir det anvendt større mengder. Selv om det vanligvis er tilstede tilstrekkelig med vann til å forebygge behov for et ytterligere fortynningsmiddel, kan det om ønskes tilsettes ko-oppløsnings-midler som er blandbare med vann, som tjener til å oppløse esteren og som ikke på en skadelig måte innvirker på utgangsmaterialene eller produktet. Eksempler på slike ko-oppløsnings-midler er etere så som dioksan og lavere alkansyrer så som eddiksyre. Omsetningen.blir vanligvis utført i temperaturområdet fra omkring 30 til omkring 120°C, og fortrinnsvis ved omkring 80°C. Ved omkring 80°C tar omsetningen, vanligvis noen få timer, for eksempel 4 timer, for å bli fullført.

I tilfelle av basisk hydrolyse av en butanoat-ester med formel I til den tilsvarende butansyre med formel II, blir omsetningen, vanligvis utført ved å behandle nevnte forbindelse med formel I med vann i nærvær av en basisk katalysator. Det kreves minst en molar-ekvivalent med vann, men det er vanlig å anvende et stort overskudd med vann.

Selv om det ikke er nødvendig, blir det ofte tilsatt et ko-oppløsningsmiddel som er blandbart med vann, oppløser esterén og ikke påvirker utgangsmaterialene eller produktet på en skadelig måte. Spesielt bekvemme ko-oppløsningsmidler er lavere-alkanoler så som metanol og etanol. Den basiske katalysator som kan være en rekke forskjellige midler, så som for eksempel et alkalimetall-hydroksyd eller -karbonat (f.eks. natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd eller kaliumkarbonat) eller et jordalkalihydroksyd (f.eks. bariumhydroksyd), vil vanligvis være tilstede i et omfang av omkring en molarekvivalent. Men det kan anvendes større mengder på opp til omkring ti molarekvivalenter. Omsetningen blir vanligvis utført ved en temperatur i området fra omkring 0 til omkring 100°C,. og fortrinnsvis ved omkring omgivelsenes temperatur. Ved omgivelsenes temperatur blir det vanligvis anvendt en om-setningstid på omkring 12 timer.

Ved det andre trinn av metode A blir butansyren med

formel il cyklisert til den tilsvarende tetrahydrokinolin-forbindelse med formel III. Denne omdannelse som kan betraktes som

en indremolekylær acyleringsreaksjon, blir bevirket ved pyrolyse, eller ved å behandle nevnte forbindelse med formel II med et reagens av den type som blir anvendt for å.utføre indremolekylære Friedel-Crafts-reaksjoner. En rekke forskjellige slike midler

er omtalt av Sethna i "Friedel-Crafts and Related Reactions",

G. A. Olah, utgiver, Interscience, volum III, part 2, 1964. Men polyfosforsyre er et spesielt bekvemt reagens for omdannelsen av II til III. Når dette middel anvendes, er det vanlig ganske

enkelt å oppvarme utgangsmaterialet i nærvær av et overskudd av polyfosforsyre inntil cykliseringen er i det vesentlige fullstendig. Det blir vanligvis anvendt reaksjonstemperaturer i området fra omkring 40 til omkring 150°C, og fortrinnsvis fra omkring 80 til omkring 120°C, og reaksjonstidene ligger vanligvis i området fra omkring en time til omkring seks timer. Selv om det er vanlig å anvende tilstrekkelig med polyfosforsyre slik at den virker både som cykliseringsreagens og oppløsningsmiddel for omsetningen, kan det om ønskes tilsettes andre oppløsningsmidler som er inerte under reaksjonsforholdene. Under disse forhold er det ønskelig å anvende minst en molar-ekvivalent av polyfosfor-syren.

Ved det tredje trinn av metode A blir tetrahydrokinolinet med formel III omsatt med en forbindelse med formel X-COOR hvor X er en unnvikende- gruppe så som brom, klor, alkoksy, fenoksy

eller substituert fenoksy. Dette trinn er selvsagt en acyleringsreaksjon og den blir utført på konvensjonell måte. Et vanlig anvendt reagens med formel X-COOR er ett hvor X er klor, det vil si at reagenset er et alkylklorformiat. Ved en typisk fremgangsmåte blir det tilsatt tilnærmet en molar-ekvivalent med alkylklorformiat til en oppløsning av forbindelsen med formel III i et reaksjons-inert organisk oppløsningsmiddel, så som et klorert hydrokarbon, for eksempel kloroform eller metylenklorid, en eter, for eksempel tetrahydrofuran eller 1,2-dimetoksyetan, en ester,

for eksempel etylacetat eller butylacetat, et lavere alifatisk keton, for eksempel aceton eller metyletylketon, eller et tertiært amid så som N,N-dimetylformamid eller N-metyl-pyrrolidon,

eventuelt i nærvær av omkring en molar-ekvivalent av et syre-bindende middel så som trie.tylamin, pyridin eller natriumbikarbonat. Alkylklorformiatet blir vanligvis tilsatt ved omkring omgivelsenes temperatur, og etter omsetning i noen få timer ved omgivelsenes

temperatur kan omdannelsen til produkt bli fremskyndet ved å

heve reaksjonstemperaturen i flere timer. Som det vil forståes av en fagmann,, kreves det lengre omsetningstider ved høyere temperaturer når X er en mindre effektiv unnvikende gruppe så

som alkoksy.

En alternativ fremgangsmåte som er nyttig for acylering av en forbindelse med formel III med et alkylklorformiat, inne-bærer anvendelse av et vandig oppløsningsmiddel-system. Ved denne fremgangsmåte, som er Schotten-Baumann-fremgangsmåten, blir syre-kloridet satt til en oppløsning av utgangsmaterialet i vann, eller i en blanding, av vann og et annet inert oppløsningsmiddel, ved omkring omgivelsenes temperatur, idet pH-verdien i opp-løsningsmidlet blir holdt innen området fra omkring 6 til omkring 9 under og efter tilsetningen. Produktet blir isolert ved konvensjonelle midler.

Som angitt i den skjematiske fremstilling A, er det ikke vesentlig å hydrolysere ester-gruppen i butanoatet med formel I før cyklisering. Esteren med formel I kan om ønskes cykliseres direkte til en forbindelse med formel III. De samme reagenser og forhold som blir anvendt for cyklisering av en forbindelse med formel II, er nyttige ved cyklisering av en forbindelse med formel I. Spesielt er polyfosforsyre et bekvemt reagens for denne omdannelse.

Metode B som i virkeligheten er -en variasjon av metode A, er vist diagrammatikalsk i skjematisk fremstilling B. Ved det første trinn av denne metode blir butanoat-esteren acylert med en forbindelse med formel X-COOR hvor X er som tidligere angitt, for å gi en forbindelse med formel IV. Denne acyleringsreaksjon blir utført på nøyaktig samme måte som tidligere beskrevet for tredje trinn av metode A.

Trinn 2 av metode B omfatter selektiv hydrolyse av butanoat-esteren med formel IV til butansyren med formel V..

Denne selektive hydrolyse kan utføres ved å anvende enten basiske eller sure forhold. Når den blir utført under sure forhold, omfatter en bekvem driftsmetode å oppslutte butanoatesteren med saltsyre med en styrke på fra omkring 2n til omkring 8n, ved en temperatur fra omkring 40 til omkring 100°C, i noen få timer, for eksempel omkring to timer. Når den blir utført under basiske forhold, blir den selektive hydrolyse bekvemt utført ved å behandle esteren med en molar-ekvivalent av et alkalimetall-

eller jordalkalimetall-hydroksyd i en vandig alkanol så som vandig metanol eller vandig etanol, ved omkring omgivelsenes temperatur. For at omsetningen skal bli fullstendig, tar reaksjons-tiden flere timer, for eksempel natten over.

Ved det tredje trinn av metode B, blir butansyren med formel V cyklisert til det endelige produkt. Cykliseringen blir utført på nøyaktig samme måte som beskrevet for andre trinn av metode A.

Som angitt i den skjematiske fremstilling B, er det ikke vesentlig å hydrolysere butanoat-esteren med formel IV før •cyklisering. Esteren med formel IV kan omdannes direkte til det endelige produkt, ved å utsette den for de samme reagenser og forhold som tidligere er angitt for cyklisering av en forbindelse med formel II.

Butanoat-esterne med formel I kan hurtig og lett fremstilles fra et passende 3,4-dialkoksyanilin ved omsetning med et alkyl- acetoacetat, fulgt av hydrogenering av dobbeltbindingen i butanoat-esteren:

Teknikk for omsetning av anilin-derivater med acetoacetater, for å gi butenoater, er omtalt avElderfield i "Heterocyclic Compounds", volum 4, John Wiley&Sons, Inc., New York, 1952. Forhold for katalytisk hydrogenering av dobbeltbindinger, er omtalt av Freifelder i "Practical Catalytic Hydrogenation, Techniques and Applications", Wiley-Interscience, New York, 1971.

3,4-dialkoksyaniliner er vel.kjente i industrien. Se

for eksempel fransk patentskrift nr. 1.531.495 (Chemical Abstracts, 71, 70509n (1969)) og britisk patentskrift nr. 1.138.540 (Chemical Abstracts, 70, 77818a (1969)).

Forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse kan bekvemt administreres i form av blandinger. Slike blandinger innbefatter en farmasøytisk bærer som er valgt på basis av den valgte administrasjonsmåte og vanlig farmasøytisk praksis. De kan for eksempel administreres oralt i form av tabletter som inneholder slike inerte formgivningsmidler som stivelse, melk, sukker, visse typer stoff, etc, eller de kan administreres i kapsler blandet med de samme eller ekvivalente inerte formgivningsmidler.

De kan også administreres oralt i form av orale suspensjoner som kan inneholde aromastoffer og farvestoffer. Videre kan de injiseres parenteralt, dvs. for eksempel intramuskulært eller subkutant. For oral administrasjon er det for de fleste anvendelser passende med tabletter eller kapsler som inneholder fra omkring 2 5 til omkring 500 mg.

Legen vil bestemme den dose som vil være mest egnet for den enkelte pasient, og denne dose vil variere av hensyn til administrasjonform, alder, vekt og mottagelighet for den spesielle pasient. Men generelt vil doser for voksne ligge innen området fra 25 til 1.500 mg pr. dag delt i to til fire like doser. I mange tilfeller er det ikke nødvendig å overskride 600 mg pr. dag.

De følgende eksempler har til formål å belyse foreliggende oppfinnelse, og de temperaturer som er angitt, er celsius-grader dersom ikke annet er angitt.

Eksempel 1

Etyl- 3-[( 3, 4- dimetoksy) anilino]- 2- butenoat

4-aminoveratrol (62,0 g), etylacetoacetat (63,0 g), benzen (375 ml) og eddiksyre (2,1 ml) ble blandet sammen og ble behandlet under tilbakeløpskjøling i en kolbe forsynt med en

Dean-Stark-felle for å fjerne vann inntil tynnskiktkromatografi viste at omsetningen var fullstendig. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk for å gi en mørk olje som krystal-liserte ved henstand. Omkrystallisering fra heksan ga 79,0 g av et lysebrunt pulver, sm.p. 59-60°, en annen parallell ga 6,7 g, sm.p. 54-56°. En prøve ble omkrystallisert fra etanol/vann for å gi analytisk prøve, sm.p. 57-58°.

Analyse: Beregnet for C14<H>1<9N0>4<:>C 63,38, H 7,22, N 5,28

Funnet: C 63,45, H 7,06, N 5,33

Eksempel 2

Etyl- 3-[( 3, 4- dimetoksy) anilino] butanoat

En blanding av 30,0 g av produktet fra eksempel 1

(sm.p. 59-60°) og 2,0 g platinaoksyd i 250 ml eddiksyre ble hydrogenert i en Paar-rister ved 3,5 kg/cm 2, og reduksjonen var fullstendig efter 1 time. Blandingen ble filtrert og konsentrert under redusert trykk for å gi en ravgul olje som ble oppløst i kloroform og vasket med natriumbikarbonat-oppløsning og mettet natriumklorid. Det organiske skikt ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk for å gi 30,0 g med en ravgul olje som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing.

En prøve av oljen ble omdannet til hydroklorid-saltet,

sm.p. 137,5-139°. En ekvivalent prøve av hydroklorid-saltet (sm.p. 138-139,5°) ble analysert.

Analyse: Beregnet for C14H21N04•HC1: C 55,35, H 7,30, N 4,61

Funnet: C 55,73, H 7,33, N 4,33

Eksempel 3

3-[( 3, 4- dimetoksy) anilino] butansyre

En prøve på 54 g av det urensede ester-produkt fra eksempel 2 ble blandet sammen med 17,5 g natriumhydroksyd.,

550 ml metanol og 130 ml vann og ble behandlet med tilbakeløps-kjøling i 1 1/2 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, • konsentrert under redusert trykk, fortynnet med vann og nøytra-lisert med 6n saltsyre for å gi en olje-blanding som ble ekstrahert med kloroform. De samlede organiske ekstrakter ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk for å gi 48 g av et oljeaktig produkt. Dette materiale ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing.

Eksempel 4

6, 7- dimetoksy- 2- metyl- 4- oksotetrahydrokinolin

Den urensede syre fra eksempel 3 (48 gj og 500 g polyfosforsyre ble oppvarmet i 1 time på et dampbad under kraftig røring, ble så hellet på 700 g is og ekstrahert med kloroform.

De organiske.ekstrakter ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk for å gi 2 6,4 g av et gult fast stoff, sm.p. 145-148°. En liten prøve ble sublimert ved

.110° (0,05 mm) for å gi et lyst gult fast stoff, sm.p. 150-151°. Analyse: Beregnet for C12H1503N: C 65,14, H 6,83, N 6,33

Funnet: C 65,18, H 6,86, N 6,25.

Eksempel 5

Etyl- 6, 7- dimetoksy- 2- metyl- 4- oksotetrahydrokinolin- l- karboksylat

En blanding av 15 g av kinolin-produktet fra eksempel 4, 95 g kaliumkarbonat og 225 ml metylenklorid ble rørt i 1 time,

så ble det dråpevis tilsatt 14,7 g etylklorformiat i 20 ml metylenklorid og suspensjonen ble hensatt til røring i 72 timer ved romtemperatur. Ytterligere porsjoner på 7,3 g med etylklorformiat ble tilsatt efter 24 og 48 timer, og 47 g kaliumkarbonat ble tilsatt efter 48 timer. Reaksjonsblandingen ble bråkjølt med vann og ble ekstrahert flere ganger med metylenklorid. De samlede

organiske ekstrakter ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulf at og konsentrert under redusert trykk for å gi en olje som ble fast ved henstand.Utgnidning med 5% etylacetat i heksan ga 17 g av et fast stoff, sm.p. 112-116°. Dette faste stoff ble kromatografert på silikagel, éluert med 1:1 etylacetat/heksan og omkrystallisert fra 1:1 etylacetat/heksan for å gi 13,9 g med hvite krystaller, sm.p. 116,5-118°.

Analyse: Beregnet for C^^<gN>C^5c 61,42, H 6,53,.N 4,78

Funnet: C 61,37, H 6,,51, N 4,78.

Eksempel 6

Metyl-6,7-dimetoksy-2-metyl-4-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-l-karboksylat

En blanding av 1,2 g (5,45 mmol) av kinolin-produktet fra eksempel 4, 792 mg (10,7 mmol) tørr pyridin og 5,5 ml metylenklorid ble rørt og avkjølt på et is-vannbad mens det i løpet av en periode på 10 minutter ble tilsatt 758 ml (8,02 mmol) metyl-klorformiat i 1 ml metylenklorid, for å opprettholde en temperatur på 10-15°C. Isbadet ble fjernet og reaksjonsblandingen ble hensatt og rørt ved romtemperatur i 45 minutter og ble så hellet på 2 5 ml méttet natriumbikarbonat-oppløsning. Metylenklorid-skiktet ble fraskilt og vasket med 2 5 ml mettet natriumbikarbonat-oppløsning og mettet natriumkloridoppløsning, ble så tørket over magnesiumsulfat og tyngdefiltrert og inndampet til et fast gult stoff. Det faste stoff ble utgnidd med 5 ml vannfri eter, filtrert og vasket med minimalt med eter, ble så lufttørket til 1,1 g av et gult fast stoff., sm.p. 156-158°C. Dette materiale ble oppløst i 10 ml varmt etylacetat, behandlet med 50 mg "Darco G60", filtrert og krystallisert ved tilsetning av heksan for å gi 727 mg av et bort-hvitt fast stoff, sm.p. 159-160° efter tørking i vakuum ved 100°C (1 mm) i 2 4 timer.

Analyse: Beregnet for C14h'1705N: C 60,20, H 6,13, N 5,01

Funnet: C 60,31, H 6,30, N 5,33.

Eksempel 7

Butyl-6,7-dimetoksy-2-metyl-4-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-l-karboksylat

Til en avkjølt blanding av 1,15 g (5,17 mmol) av kinolin-produktet fra eksempel 4, 751 mg (10,15 mmol) tørr pyridin og 5,5 ml metylenklorid som ble rørt under en nitrogen-atmosfære, ble det dråpevis satt 1,03 g (7,60 mmol) butylklorformiat i 1 ml metylenklorid i løpet av 10 minutter med en slik hastighet at det opprettholdes en temperatur på 10-15°. Efter at tilsetningen var fullstendig/ble badet fjernet, reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 45 minutter og hellet inn i 25 ml mettet natriumbikarbonatoppløsning. Den organiske fase ble samlet sammen og vasket med 25 ml mettet natriumbikarbonat-oppløsning,

og 50 ml mettet natriumklorid-oppløsning, ble tørket over magnesiumsulfat og så tyngdefiltrert og inridampet til en viskøs ravgul olje. Inndampende destillering ved 110°C (0,05 mm) ga 1,4 g av en svært viskøs ravgul olje.

Analyse: Beregnet for<C>17H23<0>5<N:>C 63,53, H 7,21, N 4,36

Funnet: C 63,73, H 7,16, N 4,07 Aktiviteten til forbindelser i henhold til denne oppfinnelse som beroligende midler,, har vært vist ved å teste deres effektivitet ved en eller flere av de følgende tester: (A) Betinget unngåelse-oppførsel (Maffi, J. Pharmacol. 11, 129 (1959)). (B) Sedativ test - Forsøksdyrene var Sprague-Dawley-hunnrotter med en vekt på tilnærmet 200 g og de fikk mat og vann

efter behag før forsøket. Åtte rotter ble tildelt til hver behandlingsgruppe og hver rotte ble anvendt bare en gang.

1 1/2 time efter oral behandling ble hver rotte anbragt

i et standard vippe-bur i 1 time. I denne anordning ble forsøks-dyret innesperret i en plexiglass-innhegning på 152,4x152,4x88,9 mm.

Innhegningen ble festet til en ende av en bøyelig stålarm. Denne utforming som i sin helhet befant seg i et lydisolert, ventilert rom, gjorde at innhegningen kunne vippe litt med enhver bevegelse. Én transduktor for kraftforskyvning som var montert under vippe-buret, overvåket enhver vertikal bevegelse av forsøksdyret. Utløpet av transduktoren ble koblet til en deformeter-forsterker og til en analog måler. For å tilveiebringe tall-data for antall ganger med bevegelse/ikke-bevegelse, ble det konstruert et utløser-kretsløp hvori utløpet på deformeter-forsterkeren ble svekket og likerettet for å aktivere et relé hver gang forsøks-dyret beveget seg. Når reléet ble værende avenergisert i 3 sekunder, ble et stoppeur aktivert. Bevegelse av forsøksdyret

energiserte reléet og stanset stoppeuret inntil det gjentok seg

3 sekunder med ubevegelighet. Dette kriterium på 3 sekunder

eliminerte korte perioder med inaktivitet, hvilket er iakttatt selv for aktive rotter.

Dette terskelnivå var gjort følsomt nok til å aktivere efter små bevegelser, men ikke efter pustebevegelser i et anestetisk forsøksdyr. En kraftforskyvning lik en vektforandring på mellom 5 og 10 g ble funnet å være et godt terskelnivå for 200 rotter. (C) Symptomatologi - Fire grupper på 3 mus ble behandlet intraperitonealt med 31,6, 100, 316. eller 1.000 mg/kg av test-forbindelsen, 1/2, 2 eller 5 timer efter behandling, ble det gjort symptomatologiske observasjoner. Observasjonene var alt-eller-intet og var klassifisert i autonomiske, muskulære, refleks eller oppførsel kategorier. Når det forekom tydelige symptomer ved 31,6 mg/kg, ble det foretatt ytterligere dose-reduksjoner med log^Q 0,5 enheter. Symptomer som ble tolket slik at de viste beroligende aktivitet, innbefattet avtagende spontan motorisk aktivitet, manglende.evne til å holde seg på en roterende stav (rotorod) og manglende evne til å bli værende på et skråplan.

Eksempel 8

I det følgende er oppsummert de beroligende aktiviteter til forbindelsen i henhold til denne oppfinnelse, basert på de ovenfor beskrevne tester.

Aktiviteten, til forbindelsene i henhold til denne oppfinnelse som et smertestillende middel, har blitt vist ved å teste deres effektivitet ved en eller flere av de følgende tester: (D) Undertrykkelse av "hopp"-komponenten ved unndragelse-hopp-testen (Evans, Psychopharmacologia, 2, 318 (1961)).

(E) Unnvikelse-titrering-test (Weiss et al., Science,

128, 1575 (1958) ) .

(F) Test på undertrykkelse av vriing (Siegmund et al., Proe. Soc. Exp. Biol., 95_, 729 (1957)). (G) Varm-plate-test (Eddy et al., J. Pharm. Exp. Ther., 107 , 385 (1953)). (H) Hale-knips-test (Witkin et al., Proe. Soc. Exp. Biol., 101, 377 (1959)).

Eksempel 9

I det følgende er det en oppsummering av de smertestillende aktiviteter til forbindelser i henhold til denne oppfinnelse, basert på de ovenfor beskrevne tester.

Aktiviteten til forbindelser i henhold til denne oppfinnelse som smertestillende midler har også blitt vist ved å teste deres effektivitet ved en musehale-klype-teknikk. Denne teknikk er en modifikasjon avHaffner-fremgangsmåten (Deutsche Med. Wochenschrifte, 55, 731-732 (1929)) hvorved musene ble klypt kraftig i selve halen. I vanlige mus som ikke hadde fått noen medikamenter, ble det fremkalt et hørbart hvin. Mangel på hørbart hvin ble tatt. som tegn på smertestillende aktivitet i den medikamentbehandlede mus.

Eksempel 10

I det følgende er oppsummert de smertestillende aktiviteter til forbindelser i henhold til denne oppfinnelse, basert på den forannevnte musehale-klype-teknikk.

Eksempel 11

Etyl- 6, 7- dimetoksy- 2- metyl- 4- oksotetrahydrokinolin- l- karboksylat

Til 19 kg polyfosforsyre som var forhåndsoppvarmet til 70-75°C, ble det i små porsjoner satt 3,8 kg etyl-3-t3,4-dimetoksy-

N-etoksykarbonyl)anilino]butanoat, slik at overdreven skumming ble forhindret. Efter tilsetningen ble reaksjonsblandingen holdt ved 90-100°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble så hellet inn i et stort overskudd av isvann og produktet ble ekstrahert inn i kloroform. Kloroformen ble tørket ved anvendelse av vannfritt magnesiumsulfat og ble så konsentrert i vakuum til en viskøs, rød olje. En del av denne sistnevnte olje (tilnærmet halvparten)

ble kromatografert ved anvendelse av silikagel som absorberings-middel.og kloroform som elueringsmiddel. De passende fraksjoner ble forenet og inndampet i vakuum for å gi 900 g av tittelforbindelsen. Efter omkrystallisering fra etylacetat-cykloheksan veide den 638 g og hadde et sm.p. på 113-115°C.

Analyse: Beregnet for ci5H19°5N(%): C 61,42, H 6,53, N 4,78

Funnet (%): C 61,44, H 6,56, N 4,83

Eksempel 12

Etyl- 3-[( 3, 4- dimetoksy- N- etoksykarbonyl) anilino 3butanoat

Til en rørt blanding av 1.310 g etyl-3-[(3,4-dimetoksy)-anilino]butanoat, 746 g vannfritt kaliumkarbonat og 5,0 liter kloroform under nitrogen ved 5°C, ble det dråpevis i løpet av 10 minutter satt 580 g etylklorformiat. Under tilsetningen ble temperaturen holdt under 10°C. Det ble så fortsatt rørt ved 3-8°C i 15 minutter, ved omgivelsenes temperatur natten over og så ved tilbakeløpstemperatur i 1 time. Til den avkjølte reaksjonsblanding ble det satt 900 g med "super cel" (et kiselgur) og blandingen ble så filtrert. Filtratet ble blandet sammen med tilsvarende filtrater fra to identiske forsøk. Denne oppløsning ble vasket med vann, fulgt av mettet natriumbikarbonat og derefter igjen vann. Oppløsningen ble så tørket ved anvendelse av vannfritt magnesiumsulfat, avfarvet ved anvendelse av aktivert trekull og inndampet i vakuum. Dette ga 4.157 g av tittelforbindelsen som en viskøs olje (utbytte 83%).

Eksempel 13

3-[( 3, 4- dimetoksy- N- etoksykarbonyl) anilino] butansyre

En rørt blanding av 1,0 kg etyl-3-[(3,4-dimetoksy-N-etoksykarbonyl) anilino] butanoat og 10 liter med 6n saltsyre ble oppvarmet til 80°C i løpet av en periode på 40 minutter og ble så holdt ved 80-86°C i 11/2 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 2 5°C og produktet ble ekstrahert inn i kloroform. Ekstrakten ble forenet med den tilsvarende ekstrakt fra et identisk forsøk. Til denne kloroform-oppløsning ble det så'satt 7.liter vann og pH-verdien ble justert til 9,4 ved anvendelse av natriumhydroksyd-oppløsning. Skiktene ble separert og til den vandige fase ble det satt 3,8 liter frisk kloroform. pH-verdien ble senket til 2,0 ved anvendelse'av konsentrert saltsyre og kloroform-skiktet ble fjernet. Det ble tørket ved anvendelse av vannfritt magnesiumsulf og ble så inndampet i vakuum. Dette ga 1.755 g av tittelforbindelsen som en olje, som ble fast ved henstand. Utbyttet var 96%.

Eksempel 14

3-[( 3, 4- dimetoksy- N- etoksykarbonyl) anilino] butansyre

Til en rørt oppløsning av 9,5 g etyl-3-[(3,4-dimetoksy-N-etoksykarbonyl) anilino ] butanoat. i 28 ml etanol ble det satt 28 ml ln natriumhydroksyd. Blandingen ble natten over rørt ved omgivelsenes temperatur og så ble etanolen fjernet ved inndampning i vakuum. Til residuet ble det satt 50 ml vann og den resulterende oppløsning ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktene ble kastet og den vandige fase ble surgjort til en pH-verdi på 2 med 10% saltsyre. Den surgjorte væske ble ekstrahert med etylacetat og dette ekstrakt ble tørket og inndampet i vakuum. Dette ga 7,0 g (80% utbytte) av tittelforbindelsen som en olje.

Eksempel 15

Etyl- 6, 7- dimetoksy- 2- metyl- 4- oksotetrahydrokinolin- l- karboksylat

Til 7,7 kg polyfosforsyre som var foroppvarmet til 50°C,

ble det satt én blanding av 1. 385 g 3-.[ (3,4-dimetoksy-N-etoksykarbonyl) anilino ]butansyre og 500 ml kloroform, med en slik hastighet at reaksjonstemperaturen ble holdt ved 50-65°C uten ytre oppvarming. Efter tilsetningen ble temperaturen holdt ved 50-65°C i ytterligere 2 timer. Reaksjonsblandingen ble bråkjølt ved å sette den sakte til en rørt blanding av 20- liter med isvann og 8 liter kloroform,, hvilken så ble rørt inntil alle faste,

"stoffer var oppløst. Kloroformskiktet ble fjernet og det vandige skikt ble ekstrahert ytterligere med kloroform. De samlede kloroformskikt ble vasket med mettet natriumbikarbonat, tørket ved anvendelse av vannfritt magnesiumsulfat og så avfarvet med aktivert karbon. Kloroformen ble fjernet ved destillering ved dampbadtémperatur, bg det ble igjen en olje. Til oljen ble det satt 2 liter etanol fulgt av 4 liter heksan. Det faste stoff som ble utfelt, ble fjernet ved filtrering, og ga 1.020 g med urenset produkt. Det urensede produkt ble omkrystallisert fra etanol og

ga 977 g etyl-6,7-dimetoksy-2-metyl-4-oksotetrahydrokinolin-l-karboksylat, sm.p. 115,5-117°C (utbytte 75%).

Eksempel 16

Etyl- 6., 7- dimetoksy- 2- metyl- 4- oksotetrahydrokinolin- l- karboksylat

Til en rørt oppløsning av 1,17 g 3-t(3,4-dimetoksy-N-etoksykarbonyl) anilino ]butansyre i 25 ml toluen ble det satt 1,5 g fosforpentoksyd og den resulterende suspensjon ble oppvarmet ved tilbakeløp i 1 time. Den varme toluen ble så dekantert fra det mørke-brune residuum. Residuet ble vasket med en ytterligere porsjon av varm toluen og de samlede toluen-oppløsninger ble så inndampet i vakuum. Dette ga 983 mg av en gul olje som ble fast ved tilsetning av 3 ml etanol. Det faste stoff ble utvunnet ved filtrering og ga 740 mg (74% utbytte) av tittelforbindelsen,

sm.p. 115-117°C.

Claims (3)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I

hvor R, R^ og R2 hver er alkyl med fra 1 til 4 karbonatomer, karakterisert ved å cyklisere en forbindelse med formelen

hvor R og R^ er som ovenfor angitt, R^ er hydrogen, alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer, fenyl, fenylalkyl, substituert fenyl eller substituert fenylalkyl og er hydrogen eller -COOR hvor R er som angitt ovenfor, og omsette den ovenfor fremstilte forbindelse hvor R^ er hydrogen, med en forbindelse med formelen X - COOR hvor X er en unnvikende gruppe og R er som ovenfor angitt.

2. Forbindelse med formelen

hvor R^ og R^ hver er alkyl med fra 1 til 4 karbonatomer.

3. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formelen

hvor R1 og R2 hver er alkyl med fra 1 til 4 karbonatomer, karakterisert ved å cyklisere en forbindelse med formelen

hvor. R3 er hydrogen, alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer, fenyl, fenylalkyl, substituert fenyl eller substituert fenylalkyl og R^ og R2 er som angitt ovenfor.