SU493971A3 - Способ получени 5-арил-/или гетероарил/ -3-окси-1н-1,5-бензодиазепин-2,4-/3н,5н/-дионов - Google Patents

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5-АРИЛ-(ИЛИ ГЕТЕРОАРИЛ)3-ОКСИ-1Н-1 ,5-БЕНЗОДИАЗЕПИН2 ,4-(ЗН, 5Н)-ДИОНОВ

1

Изобретение относитс  к способу получени  новых производных 1,5-бензодиазепина,  вл ющихс  ценными лекарственными средствами .

Основанный на реакции окислени  енаминов , охватываемый насто щим изобретением, способ позвол ет получать соединени , которые обладают лучшими свойствами, чем известные аналоги подобного действи .

Описываетс  способ получени  5-арил (или гетероарил) - 3 - окси - Н - 1,5 - беизодиазепнн - 2,4 - (ЗН, 5Н) - дионов общей формулы I

(

где RI означает атом водорода, или разветвленную алкильную группу с 1-4 атомами углерода, котора  в (а-положснии может быть замещена оксигруппой, аллил- пли циклопропилметилгруппу.

Ra - фенильный радикал, который в случае необходимости может быть замещен атомом галогена, трифторметильной или нитрогруппой , или пиридильный радикал и

Нз -атом фтора, хлора или брома, или трифторметильпа  или нитрогруппа.

Согласно изобретению соединени  формулы I получают м гким окислением соединений формулы И

10

15

где RI, R2 и Ra имеют выщеуказанпое значение , и радикалы R, которые могут быть одинаковыми или различными, означают атомы водорода, пр мые или разветвленные алкпльные радикалы, предпочтительно с 1-4 атомами углерода.

Окисление провод т в слабокислой среде при низких температурах с использованием

в качестве окислител  перманганата Кали . Соединени  формулы I, в которых Ri означает атом водорода, в случае необходимости могут быть проалкилированы взаимодействием соли щелочного металла соединени  I и алкилирующего средства, например, алкилгалогенида или диалкилсульфата.

Если RI в формуле I означает оксиалкильный радикал, то последний может быть введен посредством взаимодействи  соединени  формулы I, где RI означает атом водорода, с алкиленоксидом в присутствии сильного основани , например тритона В, в среде подход щего растворител .

Способом согласно изобретению могут быть получены следующие соединени  формулы I:

3-окси-5-фенил-7-трифторметил - 1Н - 1,5бензодиазепин-2 ,4- (ЗН, 5Н) -дион;

7-бром-3-окси-5-фенил - 1Н - 1,5 - бензодиазепин-2 ,4-(ЗН, 5Н)-дион;

7-хлор-3-окси-5-фенил-1А-1,5 - бензодиазепин-2 ,4-(ЗН, 5Н)-дион;

3-окси-1 -метил-5-фенил-7-трифторметил-1Н1 ,5-бензодиазепин-2,4- (ЗН, 5Н) -дион,

7-бром-З-окси - 1 - метил - 5 - фенил - lHl ,5-бeнзoдиaзeпин-2,4-(ЗH, 5Н)-дион;

7-хлор-З-окси - 1 - метил - 5 - фенил-1Н-1,5бензодиазепин-2 ,4- (ЗН, 5Н) -дион;

7-фтор - 3 окси - I - метил-5-фенил-1Н-15бензодиазепин-2 ,4-(ЗН, 5Н) - дион;

3 - окси - 1 метил - 7 - нитро - 5 - фенил 1Н-1 ,5-бензодиазепин - 2,4 - (ЗН, 5Н)-дион;

1 - зтил - 7 - бром - 3 - окси - 5 - фенил-1Н1 ,5 - бензодиазепин-2,4-(ЗН, 5Н)-дион;

1 - этил - 3 - окси - 5 - фенил - 7 - трифторметил - 1Н - 1,5 - бензодиазепин - 2,4 - (ЗН, 5Н) - дион;

3 - окси - 1 - метил - 5-(о-трифторметилфенил ) - 7 - трифторметил - 1Н - 1,5 - бензодиазепин - 2,4 - (ЗН, 5Н) - дион;

3 - окси - 5 - (о - трифторметилфенил)-7хлор - 1Н - 1,5 - бензодиазепин - 2,4 - (ЗН, 5Н)-дион;

3-окси - 1 метил - 5 - (л-нитрофенил)-7-трифторметил-1Н-1 ,5-бензодиазепин-2,4 - (ЗН, 5Н)-дион;

5- (tt-хлорфенил) -3-окси-Г-метил-7-трифторметил - Ш - 1,5 - бензодиазенин-2,4-(ЗН, 5Н)дион;

3-окси-1-изопропил-5-фенил - 7 -трифторметил-1Н-1 ,5-бензодиазепин-2,4- (ЗН, 5Н) -дион;

3 - окси - 1 оксиэтил - 5 - фенил - 7 - трифторметил - 1Н - 1,5 - бензодиазепии - 2,4 (ЗН, 5Н) - дион;;

1 - аллил - 3 - оКСи-5-фенил-7-трифторметил - 1Н - 1,5 - бензодиазепин - 2,4-(ЗН, 5Н)дион;

5 - (о-фторфенил) - 3 - окси - 1 - метил - 7трифторметил - 1И - 1,5 - бензодиазепин 2 ,4-(ЗН, 5Н)-дион;

3-окси-1 -метил-5- (о-нитрофенил) -7-трифторметил - 1 Н-1,5 - бензодиазепин-2,4 - (ЗН, 5Н) -. дион;

5-(о-бромфенил)-7-хлор-З-окси-1 -метил-1Н1 ,5-бензодиазепин-2,4-(ЗН, 5Н)-дион; 5-(о-хлор(фенил)-3-окси-1-метил-7-трифторметил - 1Н - 1,5 - бензодиазепин-2,4-(ЗН, 5Н)дион;

7-хлор-З-окси-1-метил-5-(о-трифторметилфенил ) - 1Н - 1,5 - бензодиазепин - 2,4 - (ЗН,

5Н)-дион;

5-(ж-фторфенил) - 3 -окси - 1 - метил-7-трифторметил-1Н-1 ,5 - бензодиазепин - 2,4 - (ЗН, 5Н)-дион; 3-окси-1-метил-5-(ж - нитрофенил) - 7 - трифторметил-1Н-1 ,5 - бензодиазелин - 2,4 - (ЗН, 5Н)-дион;

5-(п-хлорфенил)-3-окси - 1 - метил - 7 - трифторметил - IH - 1,5 - бензодиазепин-2,4-(ЗН, 5Н)-дион;

7-хлор-3-0Кси-1-метил - 5 - (а-пиридил)-1Н1 ,5-бензодиазепин-2,4- (ЗН, 5Н) -дион;

7 - бром - 3-окси-1-метил-5-(а-пиридил)-1 Н1 ,5 - бензодиазепин-2,4-(ЗН, 5Н)-дион. Исходные соединени  формулы II получают взаимодействием соответственно замещенного 1Н-1,5 - бензодиазепин - 2,4-(ЗН, 5Н) диона с диалкилформамидом и пентагалогенидом фосфора.

Пример 1. З-окси-5-фенил - 7 - трифторметил-1Н-1 ,5 - бензодиазепин-2,4-(ЗН, 5Н)-дион.

К раствору 15 г (0,04 .моль) 2-дибутиламинометилиден-7-трифторметил - 5 - фенил-1Н1 ,5-бензодиазепин-2,4-(ЗН, 5Н)-диона в 2,5 л

ацетона прибавл ют 200 мл 6%-ной серной

кислоты, а затем в течении 20 мин 18 г перманганата кали  в 400 мл воды. Реакционную смесь неремешивают 1 час при -25°С, фильтруют , упаривают больщую часть ацетона, остаток забирают в хлористый метилен. Органический слой высушивают, упаривают; целевой продукт кристаллизуют из тетрагидрофурана .

Нолучают 9,6 г (72%) кристаллов, т. пл. 260-264°С.

Нример 2. 3-Окси-1-метил-5-фенил-7-трифторметил-1Н-1 ,5 - бензодиазепин - 2,4-(ЗН, 5Н) - дион.

К 3,4 г З-окси-5-фенил - 7 - трифторметил1Н-1 ,5 - бензодиазеПин-2,4-(ЗН, 5Н)-диона в

200 ,мл тетрагидрофурана прибавл ют 500 мл 50%-ного гидрида натри , перемешивают 30 мин, добавл ют 20 мл йодистого метила и перемешивают еще в течении 5 час при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривают , а остаток забирают в хлористый метилен , органическую фазу промывают, высушивают и упаривают. Остаток кристаллизуют из метанола. Получают 2,9 г (78%) целевого продукта, т. -ил. 245-248°С.

Аналогично получают соединени  общей формулы I, приведенные в таблице.