SU609464A3 - Способ получени производных -/2-пирролидинилметил/ бензамидов или их солей - Google Patents

Description

I

Изобретение относитс  к способу получени  новых производных N -(2-пирролидинилметил )-бензамидов или их солей, который может найти применение в хю4ико-фармацевтической промьниленнрсти .

Известен способ получени  производньк 1-замещенных N -(2-пирролидииилметил )-бензги4идов путем взаимодействи  N -алкил-2-аминометилпйрролидйна с соответствующей бензойной кислотой, ее ангидридом или галогёнангидфидом в среде инертного р&створктел  l .

С целью синтеза новых производных N -(2-пиррр идинилметил) - бензамидов или их солей, обладающих ценными фар макологнчёскифш свойствами, предлагаеетс  способ их получени ,основанный на известной в органической химий реакции.

Производные N -(2-пирролидинилметил )-бензамидов общей формулы

cowHdHj-k Д

YO

т (,)

где А - алкил с 1-5 атомами углерода;

у. - водород или алкоксигруппа с 1-5 атомами углерода;

Y - водород или ё1миногруппа; Z - водород, галоген,1 сульфамоил или алкилсульфамоил, алкил содержит 1-5 атомов углерода, или их соли, получают путем взаимодействи  соединени  общей формулы СОВ

-ОА

Y (in

где А, X, Y, 2 юлеют указанные значени , а В - галоген, оксигруппа, алкоксил с 1-5 атомами углерода или имидазольный остаток, с соединением общей формулы

,

(III)

и

Claims (4)

1. где водород или бензил, или его производным, полученным при его реакции с треххлористым фосфором, в среде инертного растворител  с последующим , в случае И - бензил, .гидрирова нием в присутствии никел  Рене  под давлением 100-200 атм и выделением це левого продукта в виде основани  или соли. В исходном соединении общей формулы (П ) .органический остаток В содержит группы,  вл ющиес  реакционноспособными производными кислот Они могут  вл тьс  сложными карбоксил ными эфирами, например метиловым, этиловьм, пропиловым, бутиловым, изобутиловьм , амиловым, замещенньми или незамещенными ароматическими сложными эфирами, гидразидами, азидами кислот симметричными ангидридами, смешанными ангидридами, образованными с низшим алкилгалогенформиатами, азолидами , например триазолиды, тетразолиды или имидазолиды, изоцианатами. В качестве производных аминов обще формулы ( ) могут быть использованы продукты реакции амина с хлоридам фосфора, оксихлоридом фосфора, дйалКИЛ- , диарил-, или ортофениленхлорфосфитами , алкил- или арилдихлорфосфитами или изотиоцианат амина. Производные могут вводитьс  в реакцию с кислотой без выделени  или пос ле предварительного выделени . В качестве растворителей, инертны по отношению к реакции аминировани , используют, например, спирты, полиолы , бензол, толуол, диоксан, хлороформ , диметиловый эфир диэтиленгликол , а также можно использовать изб ток примен емого исходного амина. Можно нагревать реакционную смесь во врем , аминировани , например, до температуры кипени  реакционной смес Могут быть выделены соли соединений общей формулы (I ) с сол ной, бромистоводвродной, серной, фосфорно уксусной, щавелевоЛ, винной, лимонной ,, метансульфокислотами. Пример 1. Хлоргидрат Ы(2-пирролидинилметил )-2-метокси-4-амин -5-хлорбензамида. В колбу, снабженную мешалкой, тер мометром и холодильником, загружают 51,5 г метилового эфира 2-метокси-4-адетамидо-5-хлорбензойной кислоты , 20 мл воды и 40 г 2-аминометилпирролидина . Смесь кип т т 7 ч с обратным холодильником, охлаждают, добавл ют 50 мл воды и 50 мл 40%-ного едкого натра и кип т т 2 ч. Кристаллы , образовавшиес  при охлаждении,отфильтровывают , промывают водой и сушат в сушильном шкафу при 50 С. Получают 32 г бензамида в виде основа ни , Сол нокислую соль получают растворением основани  в кип щем спирте, гор чем, фильтрованием и прибавлением сол ной кислоты (31,18). Кристаллы, образовавшиес  при охлаждении, отфильтровывают , промьовают этаноломи сушат в сушильном шкафу при 50°С, Получают 24,2 г.целевой соли с т.пл, . Пример
2. 2. N - (2-пирролиди-нилметил )-2-метокви 4-амино-5-сульфамоилбензамид . В колбу, снабженную холодильником, загружают 140 г метилового ;эфира 2метокси-4-амино-5-сульфамоилбензойной кислоты, 48,5 мл воды и 80 г 2-аминометилпирролидина. Полученную суспензию нагревают на вод ной бане. После охлаждени  смесь разбавл ют 540 мл воды, отдел ют образовавшеес  твердое вещество, промывают водой , сушат при 45С. Полученное основание очищают, превраща  в сол нокислую соль и осажда  20%-ным аммиаком , фильтруют, промывают и сушат при . Получают 97 г (54,8%) целевого продукта, т.пл. 205-20бС. Пример
3. 3. Ч - (2-пирролидинил етил )-2-метокси-5-этилсульфонилбензамид . В колбу емкостью 2 л, снабженную мешалкой, холодильником, термометром, загружают 130 г N -бензил-2-аминометилпирролидина , 620 мл метилэтилкетона и при 5-10°С 162,6 г 2-метокси-5-этилсульфонилбензоилхлорида . Смесь.перемешивают без нагрева 1 ч, отфильтровывают образовавшийс  твердый осадок, промывают его небольшим количеством метилэтилкетона, раствор ют в гор чем этаноле. Кристаллы, образовавшиес  при охлаждении, отфильтровывают , промывают, сушат, загружают в автоклав емкостью 1 л с 500 мл воды, 100 г никел  Рене  и заполн ют водородом до давлени  170 атм. Смесь нагревают 4 ч при , после охлаждени  катализатор отфильтровывают и промывают водой. Растворители упа ... ..„ ривают при пониженном давлении, остаток обрабатывают смесью 25 мл 36%-ной сол ной кислоты и воды до получени  500 мл раствора. После нагрева до 80°С, фильтровани  смесь подщелачивают 40%-ным едким натром. Кристаллы, образовавшиес  при охлаждении, отфильтровывают , промьовают водой, сушат. Получают 111,5 г (70,3%) целевого т.пл. 150°С. продукта, П р и м е р
4. 4. N -(2-пирролидинилметил )-2-метокси-4-аминобензамида„ Раствор 1,4 мл треххлористого фосфора в 8 мл пиридина приливают по капл м, поддержива  температуру 0к раствору 2-аминометилпирролидина в пиридине при перемешивании. Перемешиванне продолжают при О-5°С, потом при комнатной температуре. После добавлени  1,6 г 2-метокси-4-аминобензойной кислоты смесь несколько часов нагревают при перемешивании, затем охлаждают к удал ют растворитель. Остаток раствор ют в хлороформе, промывают водньм раствором карбоната натри  и сушат над безводным сульфатом магни .. После концентрировани  при пониженном давлении получают 1,5 г (62,8%) целе вого продукта, т.пл. . ПримерЗ. N -(2-пирролидинилметил )-2-метокси-5-метилсульфонил бензамид. В колбу, снабженную механической мешалкой и термометром, загружаю 750 мл метилэтйлкетона, 103 г N -бе зил-2-аминометилпирролидина и, поддержива  температуру 15-20 с, приба л ют 133 г 2-метокси-5-метилсульфонилбензоилхлорида . Смесь 2 ч перемешивают при комнатной температуре, от фильтровывают образовавшеес  твердое вещество, промывают холодным метилэтилкетоном , раствор ют в гор чем эт ноле, отфильтровывают образовавшиес  при охлаждении кристаллы, промывают, сушат и загружают в автоклав емкость 5 л с 1 л воды и 20 г никел  Рене , затем ввод т водород под давлением 130 атм и нагревают смесь 4 ч при . После охлаждени  катализатор отфильтровывают и промывают. Растворители упаривают при пониженном давлении . Остаток обрабатывают водой и сол ной кислотой до получени  раство ра объемом 500 мл. Образовавшийс  раствор нагревают до 80°С, фильтруют и подщелачивают едким натром. После охлаждени  образовавшиес  кристаллы «тфильтровьшают, промывают водой, сушат. Получают 98 г (68,9%) целевог продукта, т.пл. 152,5°С, П р и м е р 6. N -(2-пирролидинилметил )-2-метокси-5-этилсульфонил бензамид. В колбу, снабженную мешалкой и хо лодильником, загружают 7,8 г 2-метокси-5-зтилсульфонилбензойной кисло ты, 200 мл тетрагидрофурана и 7,2 г карбонилдиимидазола, перемешивают 30 мин при комнатной температуре и прибавл ют 4,8 г 2-аминометилпирролидина . Смесь перемешивают при комнат ной температуре, растворитель отгон ю при пониженном давлении. Остаток раст вор ют в сол ной кислоте, полученный раствор фильтруют, обрабатывают едким натром до рН 12-13, экстрагируют хло роформом, сушат, фильтруют и раствори тель упаривают при пониженном давлени После кристаллизации из этанола получают 6,5 г (66,5%) целевого продукта т.пл. 150°С. Пример 7. Хлоргидрат Ы-(2-пирролидинилметил )-2,З-диметокси-5-сульфамоилбензамида . В колбу емкостью 4 л, снабженную механической мешалкой термометром, загружают 1 л ацетона и 200 г N -бензйл-2-аминометилпирр6лидина . Смесь охлаждают до и прибавл ют 280 г 2,3-диметокси-5-сульфамоилбензоилхлорида , поддержива  температуру среды ниже iO°C, еще перемешивают 4 ч, отфильтровывают образовавшийс  осадок и промывают на фильтре ацетоном . Осадок загружают в автоклав с 1200 мл воды, 40. мл сол ной кислоты ( d 1,18) и 5 ложками никел  Рене . Затем ввод т водород под давлением 140 атм, нагревают 4 ч при 100с. После охлаждени  катализатор отфильтровывают и подщелачивают 150 мл водного аммиака. Образовавшийс  осадок отфильтровывают, сушат, раствор ют при кипении в 150 мл абсолютного этанола и подкисл ют 40 мл зтанола, насыщенного хлористым водородом. Кристаллы, образовавшиес  при охлаждении , отфильтровывают, промывают и сушат при 50°С, Получают 95 г целевой соли, т.пл. 195-198С. Пример 8, N -{2-пирролидинилметил ) -2-метокси 5-сульфамоилбензамид. В колбу емкостью 1 л загружают 51,8 г этилового эфира 2-метокси-5-сульфамоилбензойной кислоты, 24 г 2-аминометилпирролидина и 200 мл бутанола . Смесь кип т т 7 ч. После охлаждени , упаривани  растворител  при пониженном давлении остаток перекристаллизовывают из диметилформамида . Получают 51 г (73%) бензамида. После второй перекристаллизации получают 43 г (61,5%) целевого продукта, т.пл. 185С. Формула изобретени  Способ получени  производньк N-(2-пирролидинилметил )-бензамидов общей формулы где А - алкил с 1-5 атомами углерода ; X - водород или алконсигруппа с 1-5 атомами углерода Y - водород или аминогруппа; Z - водород, галоген, сульфамоил или алкилсульфамоил, алкил содержит 1-5 атомов углерода, отличающийс  тем, что, соединение общей формулы I где А, К f V , 2 имеют указанные значени , в - галоген, оксигруппа, лкоксил с 1-5 атомами углерода или имидазольный остаток, подвергают взаимоде йствию с соединением- общей формулу Ш т СНгШг где тг - водород или бензил, или го производным, полученным при его . 60946 реакции с треххлорист Л4 фосфором, в среде инертного растворител  с последующим , .в случае Я - бензил, гидрированйем в присутствии никел  Рене  под давлением 100-200 атм и вВДелением целевого продукта в виде основани  или соли.о Приоритет по признакгил от 05,03.74 при А - метил/ X и Y - водород, Z - сульфамоил. 4® от 07,02.75. - все другие значений радикалов, кроме А - метил X, i. водород и jj- сульфамоил. источники информации, прин тые внимание при экспертизе. 1. Патент Швейцарии 468377, ««« С 07 d 27/04, 1969.