SU683627A3 - Способ получени производных 7-ацетамидо3-тиадиазолилтиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты или их эфиров или их солей - Google Patents
Способ получени производных 7-ацетамидо3-тиадиазолилтиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты или их эфиров или их солейInfo
- Publication number
- SU683627A3 SU683627A3 SU762429154A SU2429154A SU683627A3 SU 683627 A3 SU683627 A3 SU 683627A3 SU 762429154 A SU762429154 A SU 762429154A SU 2429154 A SU2429154 A SU 2429154A SU 683627 A3 SU683627 A3 SU 683627A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- thiomethyl
- cephem
- spectrum
- thiadiazolyl
- carboxylic acid
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title claims description 6
- RTIIIXXBUAKFOF-QHDYGNBISA-N (6R)-7-acetamido-8-oxo-3-(thiadiazol-4-ylsulfanylmethyl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical class C(C)(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)CSC=2N=NSC=2)C(=O)O)C1=O RTIIIXXBUAKFOF-QHDYGNBISA-N 0.000 title claims 2
- -1 methylsulfonyl- Chemical group 0.000 claims description 56
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 23
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 2
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 claims 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical group OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 1
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 claims 1
- NLVXSWCKKBEXTG-UHFFFAOYSA-N vinylsulfonic acid Chemical group OS(=O)(=O)C=C NLVXSWCKKBEXTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 126
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 98
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 62
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 47
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 47
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 33
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 30
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 27
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 24
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 20
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- 150000003334 secondary amides Chemical class 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 10
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003156 secondary amide group Chemical group 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- BIGYLAKFCGVRAN-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-thiadiazolidine-2,5-dithione Chemical compound S=C1NNC(=S)S1 BIGYLAKFCGVRAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- GRWAIJBHBCCLGS-UHFFFAOYSA-N 2-(tetrazol-1-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1C=NN=N1 GRWAIJBHBCCLGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 4
- PWWSSIYVTQUJQQ-UHFFFAOYSA-N distearyl thiodipropionate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)CCSCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCCCC PWWSSIYVTQUJQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UJBXVTJYSIDCIE-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-sulfanylidene-3h-1,3,4-thiadiazol-5-yl)sulfanyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CSC1=NNC(=S)S1 UJBXVTJYSIDCIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N metamizole Chemical compound O=C1C(N(CS(O)(=O)=O)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- YKFFACBRWIUUOD-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2,2-dimethylbutanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)(C)CCCl YKFFACBRWIUUOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 description 2
- 229910014033 C-OH Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910014570 C—OH Inorganic materials 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M sodium;(2r)-2-[6-(4-chlorophenoxy)hexyl]oxirane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].C=1C=C(Cl)C=CC=1OCCCCCC[C@]1(C(=O)[O-])CO1 RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M 0.000 description 2
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZIFAVKTNFCBPC-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanol Chemical compound OCCCl SZIFAVKTNFCBPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CC=C1 VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101150043532 CISH gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N Chloroacetonitrile Chemical compound ClCC#N RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017974 NH40H Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N cephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical class [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- BPQPBEVHMFRECG-UHFFFAOYSA-N fluoro formate Chemical compound FOC=O BPQPBEVHMFRECG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052751 metal Chemical class 0.000 description 1
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 description 1
- NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N methanol;propan-2-one Chemical compound OC.CC(C)=O NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WWYDYZMNFQIYPT-UHFFFAOYSA-N ru78191 Chemical compound OC(=O)C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 WWYDYZMNFQIYPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O triethylammonium ion Chemical compound CC[NH+](CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/01—Five-membered rings
- C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
- C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
- C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
- C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
подвергают взаимодействию с кислотой общей формулы III R,-CH-COOH где Ri и R2 имеют указанные выше значени , или с ее реакционноспособным производным при температуре от -30 до +30°С в среде растворител и выдел ют целевой продукт в виде свободной кислоты или ее эфира, или ее соли. Реакционноспособные производные соединени формулы II могут быть использованы в виде силиловых эфиров, аминных солей или солей металлов. Реакционноспособные производные соединени формулы III могут быть галоидангидридами, ангидридами , амидами, азидами, реакционноспособными сложными эфирами или сол ми таковых , как соли, образованные щелочными, щелочноземельными металлами, аммонием или органическим основанием. Взаимодействие между соединением формулы II или его реакдионноспособными производными и соединением формулы III или его реакционноспособпыми производными можно осуществл ть при комнатной температуре или при охлаждении , в среде подход щего растворител , такого как ацетон, диоксан, тетрагидрофуран , ацетонитрил, хлороформ, метиленхлорид , диметилформамид. Взаимодействие можно проводить в присутствии основани , такого как бикарбонат натри , бикарбонат кали или триалкиламин. Если соединение формулы III взаимодействует с соединением формулы II в форме свободной кислоты или соли, то желательно реакцию осуществл ть в присутствии агента конденсации, такого как дициклогексилкарбодиимид . Соединени формулы I можно переводить в форму соли, или наоборот, его соли в свободные основани . Исход из этого соединени формулы I или его соль можно переводить в другое соединение формулы I или в его соль. Таким превращением может быть превращение соединени I в сложный эфир или же его соль, например этерификацию соединени формулы I провод т взаимодействием соединени формулы I, где группа СООН присутствует как такова или в форме соли, например натриевой , калиевой, кальциевой, или соли триэтиламмопи , с подход щими галоидными соединени ми в среде органического растворител , например ацетона, хлороформа, тетрагидрофурана, метиленхлорида, диметилформамида , диметилсульфоксида, или в смеси воды и органического растворител , такого как диоксап или ацетон, при температуре реакции от -20 до +80°С. Кроме того, соединение формулы I, содержащее хот бы одну этерифицированную карбоксильную группу, может быть омылено, например, с применением неорганической кислоты типа сол ной, или неорганического основани типа гидроокиси натри или кали . Соединени формулы III могут быть получены , например, взаимодействием 7-амииоцефалоспорановой кислоты или ее соли с соединением формулы IV Пример 1. К охлажденному до 0°С раствору 2,1 г 7-амипо-3- 2-(5-карбоксиметилтио-1 ,3,4-тиадиазолил)- тиометил -3-цефем4-карбоновой кислоты и NaHCOs (2,94 г) в смеси ацетона (30 мл) и воды (60 мл) при перемешивании прибавл ют раствор хлорангидрида (R) -а-формилоксифенилуксусной кислоты (2 г) в ацетоне (40 мл). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч, затем при комнатной температуре до утра. Под разр жением отгон ют ацетон , водный раствор обесцвечивают при помощи древесного угл , разбавл ют водой, извлекают этилацетатом и затем подкисл ют 8%-пой ПС1 до рН 1-2. Оргапический слой промывают водой, высушивают над Na2S04, выпаривают досуха. Остаток раствор ют в эфире и фильтруют, получа 7- (R)-миндальамидо (5-карбоксиметилтио-1 ,3,4-тиадиазолил) - тиометил -3-цефем-4-карбоновую кислоту (1,94 г, выход 70%); т. пл. 95-100°С (разложение ). Найдено, %: С 43,51; Н 3,37; N 9,73; S 22,65. С2оП18Н4О734. Вычислено, %:.С 43,33; Н 3,27; N 10,10; S 23,11. УФ-спектр (фосфатный буфер рН 7,4) Ямакс 260 ммк, 219,7; е 12185. Хроматографи в тонком слое (СНС1з: : МеОН : ПСООН 160 : 40 : 20) Rt 0,57. ИК-спектр (КВг): v () р-лактам 1780 см-1; V (С-N)+6(N-Н) вторамид 1550 см-1. 7-Амино-З - 2-(5-карбоксиметилтио-1,3,4иадиазолол )-тиометил -3-цефем - 4-карбоовую кислоту, примен емую в качестве сходного соединени , получают следуюим образом. К нагретому до 45С раствору 7-аминоефалоспорановой кислоты (2,72 г) и aHCOs (1,68 г) в смеси воды (45 мл) и цетона (20 мл) прибавл ют при перемеивании раствор 2-меркапто-5-карбоксимеилтио-1 ,3,4-тиадиазола (3,12 г) и МаНСОз (1,26 г) в воде (25 мл) и ацетоне (15 мл). месь нагревают с дефлегмацией 4 ч, охаждают и подкисл ют 8%-ной НС1 до
рН 4 и затем отфильтровывают. Твердый продукт собирают и промывают один раз холодной водой и затем ацетоном, высушивают , получа таким образом 7-амино-3- 2 (5-карбоксиметилтио-1,3,4 - тиадиазолил)тиометил -З-ц.ефем-4-карбоновую кислоту (3,15 г); выход 75%; т. пл. 198-200°С (разложение). УФ-спектр (фосфатный буфер рН 7,4):
X 277 ммк; 292,7; е 12310.
2-Меркапто-5 - карбоксиметилтио - 1,3,4тиадиазол получают следующим образом.
К раствору, содержащему Na (0,23 г) с СНзОН (30 мл), прибавл ют 2,5-димеркаптотиадиазола (1,5 г), затем смесь перемешивают при комнатной температуре 30 мин. Прибавл ют по капл м раствор хлоруксусной кислоты (0,945 г) в СНзОН (10 мл), смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре, после чего под разр жением отгон ют метанол, остаток перенос т в воду и подкисл ют фосфорной кислотой. Извлекают этилацетатом, высушивают органический слой над Na2S04 и выпаривают досуха. После перекристаллизации из смеси этилацетат - петролейный эфир получают 2-меркапто-5-карбоксиметилтио-1,3,4тиадиазол; т. пл. 164-160°С; выход -80%.
Вычислено, %: С 23,07; Н 1,93; N 13,45; S 46,18.
C4H4N202S.
Найдено, %: С 23,22; Н 2,11; N 13,27; S 45,75.
Аналогичным образом получают следующие соединени :
7- (S) - Миндальамидо-3- 2- (5-карбоксиметилтио-1 ,3,4-тиадиазолил) - тиометил -3цефем-4-карбонова кислота.
Вычислено, %: С 43,33; Н 3,27; N 10,10; S 23,11.
C2oHl8N4O7S4.
Найдено, %: С 43,47; Н 3,38; N 3,82; S 22,83. УФ-спектр (фосфатный буфер рН 7,4):
Лмакс 275 ммк; fi 218,9; е 12100.
Тонкослойна хроматографи (СНС1з : МеОН:НСООН 160:20:20) Rf 0,30.
7- (4-Метил)-(К) - миндальамидо -3- 2 (5-карбоксиметилтио - 1,3,4 - тиадиазолил)тиометил -З-цефем-4-карбонова кислота.
Вычислено, %: С 44,35; Н 3,54; N 9,85; S 22,55.
C2lH2oN4O7S4.
Найдено, %: С 44,63; Н 3,80; N 9,35; S 22,10.
УФ-спектр (фосфатный буфер рН 7,4):
..макс 273 ммк; 229.
7- (4-Метокси) - (К)-миндальамидо -3-2 -5 - (карбоксиметилтио-1,3,4-тиадиазолил)тиометил - З-цефем-4-карбонова кислота.
Вычислено, %: С 43,14; Н 3,45; N 9,58; S 21,94.
C2lH2oN4O8S4.
Найдено, %: С 43,62; Н 3,62; N 9,18; S 21,33. Ф-спектр (фосфатный буфер рН 7,4):
Лмако 274 ммк; 274. Тонкослойна хроматографи (СНС1з: :МеОН:НСООН 160:20:20) Rt 0,41;
7-(R) - Миндальамидо -3- 2-(5-цианометилтио-1 ,3,4-тиадиазолил)-тиометил - 3-цефем-4-карбонова кислота.
Вычислено; %: С 44,84; Н 3,2; N 13,07; S 23,94.
C2oHi7N505S4.
Найдено, %: С 45,15; Н 3,55; N12,73; S 23,42. УФ-спектр (фосфатный буфер рН 7,4):
Ямакс 273 ммк; 230,9.
Тонкослойна хроматографи (СНС1з: : МеОН : НСООН 160 : 20 : 20) Ri 0,29. 7- (R)-Mиндaльaмидo -3- 2 - (5-р - оксиэтилтио-1 ,3,4-тиадиазолил) - тиометил - 3цефем-4-карбонова кислота.
Вычислено, %: С 44,43; Н 3,78; N 10,36; S 23,72.
С2оН20 40б54.
Найдено, %: С 44,14; Н 3,81; N 10,05; S 23,42. УФ-спектр (фосфатный буфер рН 7,4):
Лмакс 275 ммк; 235.
Тонкослойна хроматографи (СНСЦ: : МеОН : НСООН 160 : 20 : 20) Rf 0,64.
7- (4-Хлор) - (R) - миидальамидо -3- 2- (5карбоксиметилтио-1 ,3,4 - тиадиазолил)-тиометил - З-цефем-4-карбонова кислота.
Найдено, %: С 40,53; Н 2,73; N 9,46; S 21,33.
C2oH,7ClN407S4.
Вычислено, %: С 40,77; Н 2,91; N 9,51; S 21,77.
УФ-спектр (фосфатный буфер, рН 7,4):
i iiaKc 266 ммк; 274.
ИК-спектр (таблетирование с КВг):
V (С О) р-лактама 1780 см-, Y (С-N) +
+6(N-Н) во вторичных амидах 1550 см-.
Тонкослойна хроматографи в системе СНС1з : МеОН : НСООН 160 : 20 : 20.
7-(4-Циaнo)-(R)-миндaльaмидo - (5-карбоксиметилтио-1,3,4 - тиадиазолил)тиометил -3 - цефем-4-карбоиова кислота.
7 - (4-Meтилcyльфoнил)-(R) - миндальамидо -3- 2- (5 - карбоксиметилтио - 1,3,4тиадиазолил )-тиометил -3-цефем - 4-карбонова кислота.
Найдено, %: С 39,61; Н 3,25; N 8,65; S 25,09.
C2lH2oN4OgS5.
Вычислено, %: С 39,86; Н 3,19; N 8,85; S 25,34.
УФ-спектр (в фосфатном буфере с рН
7,4): Ямакс 267 ммк; 254.
ИК-спектр (таблетка с КВг): v () в р-лактаме 1770 см-. Тонкослойна хроматографи (система СНС1з : МеОН : НСООН 160:20:20) Rr 0,33. 7- (4-Окси) - (R) -миндальамидо - 3- 2- (5карбоксиметнлтно - 1,3,4-тиадназолил)-тиометил -3-цефем-4 - карбонова кислота. Найдено, %: С 41,92; Н 2,92; N 9,71; S 22,22. C2oHi8iN4O8S4. Вычислено, %: С 42,09; Н 3,18; N-9,82; S 22,48. УФ-спектр (в фосфатном буфере, рН 7,4): Ямакс266ммк; 219. ИК-спектр (таблетирование с КВг): V () в р-лактаме 1700 CM-I; v (С- -N)-j-6(N-Н) вторичной амидной грунпы 1550 см-1. Тонкослойна хроматографи в системе хлороформ : метанол : НСООН 160 : 20 : 20 Rr 0,50. 7-(R)-a-OKCH-2 - фурилац,етамидо -3- 2 (5-карбоксиметилтио -1,3,4 - тиадиазолил)тиометил - З-цефем-4-карбонова кислота. Найдено, %: С 39,41; Н 2,73; N 10,11; S 23,21. C,8Hi N408S4. Вычислено, %: С 39,69; Н 2,96; N 10,29; S 23,55. УФ-спектр (фосфатный буфер, рН 7,4): Хмако 272 ммк; 222. ИК-снектр (таблетка с КВг): v () р-лактам 1770 см-, v (С-N)+6(N-Н) вторичной амидной группы 1550 . Тонкослойна хроматографи (система растворителейСНСЬ : МеОН : НСООН 160 : 20 : 20) Rf 0,42. 7-(R)-a-Oкcи-4 - пиридилацетамидо -3 2- (5 - карбоксиметилтио - 1,3,4 - тиадиазолил ) -тиометил -З-цефем-4-карбонова кислота . 7-(R)- Миндальамидо -3- 2 - (5-карбофеноксиметилтио-1 ,3,4-тиадиазолил) - тиометил -З-цефем-4-карбонова кислота. 7-i(R)-Миндальамидо -3- 2-(5-р - карбоксиэтилтио-1 ,3,4-тиадиазолил) - тиометил З-цефем-4-карбонова кислота. Найдено, %: С 44,15; Н 3,61; N 9,63; S 22,33. C2lH2oN4O7S4. Вычислено, %: С 44,35; Н 3,54; N 9,85; S 2,55. буфер, рН 7,4): УФ-спектр (фосфатный Ямако 267 ммк; 221. КВг): V () ИК-спектр (таблетка с р-лактам 1770 см-, v (С-N)+6 вторичной амидной группы 1550 см Тонкослойна хроматограмма (СНС1з : МеОН: НСООН 160:20:20) Rf 0,57. 7-.(R)-Миндальамидо - 3-{-2- 5-(а,а-диметил )-карбоксиметилтио-1,3,4 - тиадиазолил - тиометил} - З-цефем-4 - карбонова кислота. 7-(R)-Миндальамидо - (5 - карбоинданилоксиметилтио - 1,3,4-тиадиазолил)тиометил - 3 - цефем-4-карбонова кислота . 7-(R)-Миндальамидо -3-(2 - (5 - морфолинэтилтио-1 ,3,4-тиадиазолил) - тиометил З-цефем-4-карбонова кислота. 7-(R)-Миндальамидо - (5-карбоксиэтинилтио-1 ,3,4-тиадиазолил)- тиометил З-цефем-4-карбонова кислота. Найдено, %: С 44,43; Н 2,63; N 9,73; S 22,43. C2lH,6N407S4. Вычислено, %: С 44,67; Н 2,86; N 9,92; S 22,71. УФ-спектр (фосфатный буфер, рН 7,4): Ямако 269 ммк; 210. Тонкослойна хроматограмма (CHCU: МеОН: НСООН 160:20:20) Rf 0,60. 7-(R)-Миндальамидо - (5-сульфометилтио-1 ,3,4-тиадиазолил)-тиометил - 3цефем-4 - карбонова кислота. Найдено, %: С 38,42; Н 2,91; N 9,22; S 26,83. Cl9Hi8N408S5. Вычислено, %: С 38,63; Н 3,07; N 9,48; S 27,14. УФ-спектр (фосфатный буфер, рН 7,4): Лмакс, 267 ммк; 215. Тонкослойна хроматограмма (CHCU: МеОН:СООН 160:20:20) Rr 0,30. Пример 2. К охлажденному до 0°С раствору 7-амино-З- 2 - (5-карбоксиэтилен)транс - (тио- 1,3,4-тиадиазолил) -тиометил -3цефем-4-карбоновой кислоты (2,15 г) и NaHCOa (2,94 г) в смеси ацетона (30 мл) и воды (60 мл) при перемешивании прибавл ют раствор хлорангидрида R-a-формилоксифенилуксусной кислоты (2 г) в ацетоне (40 мл). Реакционную смесь перемешивают при 0°С 1 ч и затем ночь при комнатной температуре. Под разр жением отгон ют ацетон и водный раствор обесцвечивают обесцвечивающим древесным углем, затем разбавл ют водой и экстрагируют этилацетатом , подкисл ют 20% серной кислотой до рН около 2. Органический слой промывают водой, высушивают на Na2SO4 и выпаривают досуха. Остаток помещают в этиловый эфир и отфильтровывают, получа таким образом 7- (R)-миндальамидо (5-карбоксиэтилен )-гране-(тио - 1,3,4 - тиадиазолил )-тиометил -3 - цефем - 4 - карбоновую кислоту; т. пл. 150-155°С (разложение); 1,98 г; выход 70%. Вычислено, %: С 44,50; Н 3,20; N 9,90; S 22,61. C2lH,8N4O7S4. Найдено, %: С 44,30; Н 3,20; N 9,70; S 22,30. УФ-спектр (фосфатный буфер рН 7,4): макс 264 ммк; „ 272; е 15413. Тонкослойна хроматографи (СНСЬ : еОН: НСООН 160:20:20) Rr 0,33.
ИК-спектр (KBr): v () р-лактам 1775 CM-i; V (С-N)+6(N-H) егор-амид 1520 б (С-OH) втор-спирт 1060 б (С-H); С С-транс 950 см-.
7-Амино-3- 2-(5-карбоксиэтилен) - транс (тио-1,3,4-тиадиазолил) - тиометил - 3-цефем-4-карбоновую кислоту, примен емую в качестве исходного соединени , получают следующим образом.
К нагретому до 45°С раствору 7-аминоцефалоспорановой кислоты (27,2 г) и NaHCOs (1,68 г) в смеси воды (45 мл) и ацетона (20 мл) прибавл ют при перемешивании раствор 2-меркапто - 5 - карбоксиэтиленгранс-тио - 1,3,4-тиадиазол (2,76 г) и (1, г) в воде (35 мл) и ацетоне (25 мл). Смесь затем кип т т с дефлегмацией 4 ч, после чего охлаждают, подкисл ют 8%-ной сол ной кислотой до рН 3,5, полученный при этом осадок отфильтровывают, промывают холодной водой, а затем ацетоном. Получают 7-амино-3- 2- (5-карбоксиэтилен (транс)-тио - 1,3,4-тиадиазолил)-тиометил 3-цефем - 4-карбоиовую кислоту; 3,02 г; выход 70%; т. пл. 230°С (разложение).
УФ-спектр (фосфатный буфер рН 7,4) Хмакс 268 ммк; ЕГс« 312; s 13494 и .мако 302ммк; Гш 280; е 12110.
2-Меркапто-5 - карбоксиэтилен - (транс)тио-1 ,3,4-тиадиазол получают следующим образом.
К раствору, содержащему 0,23 г в 30 мл СНзОН прибавл ют 1,5 г 2,5-димеркапто1 ,3,4-тиадиазол, затем реакционную смесь перемащивают 30 мин при комнатной температуре . Медленно прибавл ют раствор 1,06 г 6-хлор-(транс)-акриловой кислоты в 20 мл СНзОН перемешивают 12 ч при комнатной температуре. Метанол отгон ют под разр жением, остаток раствор ют в воде, подкисл ют фосфорной кислотой и полученный твердый остаток отфильтровывают. Перекристаллизацией из изопропилового спирта - петролейного эфира получают 2-меркапто-5 - карбоксиэтилен-(гране)-тио1 ,3.4-тиадиазол (1,65 г); выход 75%; т. пл. 195-197°С (разложение).
Вычислено, %: С 27,26; Н 1,83; N 12.72; S 43,67.
CsHsNaOsSj.
Найдено, %: С 27,49; Н 2,09; N 12,51; S 43.28.
ЯМР (диметилфульфоксид 6,24 б (cf, СНООН); 7,83 б (d,-S-СН ); тСН СН 15 HZ (транс).
Аналогичным образом получают следующие соединени :
7-(К)-Мнндальамидо -3 - Г2-(5-сульфоэтилен- (транс) -тио-1,3,4-тиадиазолил) - тио: метил - З-цефем-4-капбонова кислота.
Найдено, %: С 39,53; Н 2,91; N 9,09; S 26,40.
C2oHi8N4O8S5.
Вычислено, %: С 39,85; Н 3,01; N 9,29;
526,60.
УФ-спектр (фосфатный буфер); рН 7,4:
Хмаке 272 ммк; {°i, 240.
ИК-спектр (таблетка с КВг): v () (3-лактама 1770 см-i; v (С-N)4-S (N-Н) вторичной амидной группы 1550
6(С--Н) С С-транс 950 см-.
Тонкослойна хроматограмма (СНСЦ: МеОН:НСООН 160:20:20) Rf 0,45.
Пример 3. К охлажденному до 0°С раствору 2,16 г 7-амино-3- 2-(5-карбоксиэтилен- ()-тио-1,3,4 - тиадиазолил) - тиометил1-3-цефем-4-карбоновой кислоты и 2,94 г NaHCOs в смеси ацетона (30 мл) и воды (60 мл) при перемещивании прибавл ют раствор 2 г хлорангидрида. (К)-а-формилоксисЬенилуксусной кислоты в 40 мл ацетона . Реакционную смесь перемещивают 1 ч при 0°С и затем в течение ночи при комнатной температуре. Затем отгон ют ацетон под разрежением, водный раствор обесцвечивают при помощи древесного угл , затем разбавл ют водой, извлекают этил ацетатом и подкисл ют 20%-ной H2SO4 до рН 2.
Органический слой промывают водой, высущивают и выпаривают досуха, остаток
перенос т в эфир, при перемешивании несколько раз промывают эфиром и затем выпаривают досуха, получа 7-(К)-миндальамидо -3- 2 - (5-карбоксиэтилен-((«с)тио-1 ,3,4-тиадиазолил)-тиометил -3 - цефем4-карбоновую КИСЛОТУ: т. пл. 145-150°С (разложение); выход 68%.
Вычислено, %: С 44,50; Н 3,20; N 9,90; S 22,60.
C2,Hi8N4O7S4.
Найдено, %: С 44,25; Н 2,15; N 9,65;
522,35.
УФ-спектр (фосфатный буфер, рН 7,4):
Лм т:с 260 ммк: i°cM 280.
Тонкослойна хроматографи (СНС1з : :МеОН:НСООН 160:20:20) Rf 0,45.
ИК-спектр (КВг): v (С 0) р-лактам 1775 CM-I: V (С-N)+6 (N-Н) бгор-амин 1520 б (С-ОН) вгор-спирт 1060
6(С-И)С С-цис 1590см-.
7-Амино-3- 2-(5-карбоксиэтилен - (цис-)тио-1 ,3,4-тиа диазолил) - тиометил -3-цефем4-карбоновую кислоту, примен емую в качестве исходного продукта, получают следующим образом.
К нагретому до 45°С раствору 2,72 г 7аминокефалоспорановой кислоты и 1,68 г NaHCOs в смеси воды (45 ил и ацетона (20 мл) прибавл ют при перемешивании раствор 2,76 г 2-меркапто-5-карбоксиэтилен- (иыс)-тио-1,3,4-тиадиазола и 1,05 г NaOH в 35 мл воды и 25 мл ацетона; смесь нагревают 4 ч при дефлегмации, охлаждают и подкисл ют 8%-ной НС1 до рН 3,5. Получаемый осадок отфильтровывают, промывают холодной водой и затем ацетоном
И
и получают с выходом 69% (2,98 г) 7-амино - (5-карбоксиэтилен-()-тио-1,3,4тиадиазолил )-тиометил - З-цефем-4-карбоновую кислоту; т. пл. 220°С (разложение). УФ-спектр (фосфатный буфер, рН 7,4):
Хмпкс 270 ммк; 312; е 13494; Ямакс 302 ммк; fli 325; е 14057.
2-Меркапто-5-карбоксиэтилен - (цис) -тио1 ,3,4-тиадиазол получают следующим образом .
К раствору 0,46 г Na в 60 мл СНзОН прибавл ют 3 г 2,5-димеркапто-1,3,4-тиадиазола , затем смесь перемешивают 30 мин при комнатной температуре. Медленно прибавл ют к этой смеси раствор, содержащий 1,4 г пропиловой кислоты и 0,46 г Na в 40 мл СНзОН и смесь перемещивают 4 ч при комнатной температуре. Метанол отгон ют и остаток раствор ют в воде, подкисл ют водный раствор 8%-ной НС1. Полз чаемый осадок промывают водой и кристаллизуют из 99%-ного спирта. Получают 3,08 г (выход 70%) 2-меркапто-5-карбоксиэтилен- (г(ггс)-тио-1,3,4-тиадиазола; т. пл. 230-232°С (разложение).
Вычислено, %: С 27,26; Н 1,83; N 12,72; S 43,67.
C5H4N204S3.
Найдено, %: С 27,58; Н 1,93; N 12,73; S 43,40.
ЯМР (диметилсульфоксид ) 6,126 (di - СН-СООН); 7,72 б (di-S-Cli ): тСН СН9,5 Hz (цис}.
Аналогичным образом получают следующие соединени .
7-(R)-a - Окси-2-фурилацетамидо -3- 2 (5-карбоксиэтилен-(нис)-тио - 1,3,4-тиадиазолил )-тиометил - З-цефем-4 - карбонова кислота.
Вычислено, %: С 40,99; Н 2,90; N 10,07; S 23,04.
Ci9HicN4O8S4.
Найдено, %: С 40,63; Н 3,01; N 9,93; S 22,92. УФ-спектр (фосфатный буфер, рН 7,4):
Ямакс 264 ммк; 272;
ИК-спектр (таблетка с КВг): v () (3-лактама 1770 см-i; v (С-N)-fS (N-Н) вторичной амидной группы 1550 см
Тонкослойна хроматограмма (СНС1з : : МеОН : НСООН 160 : 20 : 20) 0,50.
7-(К)-Миндальамидо - (5-сульфоэтилен- (г{мс)-тио - 1,3,4-тиадиазолил)-тиометил - З-цефем-4-карбонова кислота.
Найдено, %: С 39,62; Н 2,87; N 9,11; S 26,33.
C2oHi8N408S5.
Вычислено, %: С 39,85; Н 3,01; N 9,29; S 26,60. УФ-спектр (фосфатный буфер, рН 7,4):
Амакс 272 ммк; i 220.
12
ИК-спектр (таблетка с КВг): v (С О) р-лактама 1780 v (С-N)-fS (N-Н) вторичной амидной группы 1550 .
Тонкослойна хроматографи (CHCU : : МеОН : НСООН 160 : 20 : 20) Rf 0,33.
Пример 4. К охлажденному до 0°С раствору 4,2 г 7-амино-3- 2-(5-карбоксиметилтио-1 ,3,4 - тиадиазолил) - тиометил - 3цефем-4-карбоновой кислоты и 3,36 г МаНСОз в смеси 40 мл ацетона и 50 мл воды прибавл ют при перемещивании 1,7 г хлорангидрида фенилуксусной кислоты в 20 мл ацетона.
Реакционную смесь перемещивают при 0°С 1 ч и 3 ч при комнатной температуре. Ацетон отгон ют под разрежением, воднь Й раствор обесцвечивают древесным углем, разбавл ют водой, извлекают этилацетатом и подкисл ют 8%-ной НС до рН 2. Органический слой промывают водой, высущивают над NagSOi и выпаривают досуха. Остаток перенос т в эфир и отфильтровывают получаемую при этом 7- (фенилацетамидо ) -(5-карбоксиметилтио-1,3,4тиадиазолил ) - тиометил - 3-цефем - 4-карбоновую кислоту (4,04 г); выход 75%; т. пл. 152-156°С (разложение).
Вычислено, %: С 44,59; Н 3,37; N 10,40; S 23,81. CaoHisMiOsS.
Найдено, %: С 44,73; Н 3,43; N 10,19; S 23,56.
УФ-спектр (фосфатный буфер) рН 7,4:
Ямакс 276 ммк; 253; s 3627.
Тонкослойна хроматографи (CHCla : : МеОН: НСООН 160:20:20) Rf 0,31.
ИК-спектр (КВг): v () (5-лактам 1770 CM-I: V (С О) амид 1720 см-; V (С-N)+6(N-Н) вторичный амид 1540 V (С-Н) монозамещенный фенол 740, 700 см-Ч
Аналогичным образом получают следующие соединени :
7-(а - Метоксифенплацетамидо)(5карбоксиметилтио - 1,3,4-тиадиазолил)-тиометил - З-цефем-4-карбопова кислота.
Вычислено, %: С 44,35; Н 3,54; N 9,85; S 22,55.
Co,H2oN407S4.
Найдено, %: С 44,47; Н 3,62; N 9,63; S 22,21. УФ-спектр (фосфатный буфер рН 7,4)
7.м.,кс 276 ммк; ЯГ 239; е 13550. Тонкослойна хроматографи (CHClg ; : МеОН : NH40H 32% -ный 160 : 20 : 20) Rf 0,33.
7-(Фенилацетамидо) - 3 - 2-(5-карбоксиэтилен (гракс)-тио - 1,3,4-тиадиазолнл)-тиометил - З-пефем - 4-карбонова кислота.
Вычислегю, %: С 45.80; Н 3,29; N 10,17;
S 23,30.
Со1Н,,,М4Об54.
Найдено, %: С 45,55; Н 3,07; N 9,93; S 23,05.
13
УФ-спектр (фосфатный буфер, рН 7,4) Хмакс 266 ммк; ЯП, 275; s 15100.
Тонкослойна хроматографи (СНСЬ : : МеОН : НСООН 160 : 20 : 20) R, 0,46.
ИК-спсктр (КВг): V (С -О) р-лактам 1770 CM-I: V (0 0) амид 1720 CM-I; V (С-N)+6(N-Н) вто/з-амид 1540 CM-I; V (С-Н) С С-цис 1590.
7-(Фенилацетамидо) - (5-карбоксиэтилентио - 1,3,4-тиадиазолил) - тиометпл З-цефем-4-карбонова кислота.
Найдено, %: С 45,73; Н 2,73; N 10,11; S 23,21.
C2lHl6N4OsS4.
Вычислено, %; С 45,97; Н 2,94; N 10,21; S 23,38. УФ-спектр (фосфатный буфер, рН 7,4):
Лмаис 269 ммк; Гсм 240.
ИК-сиектр (КВг): v () р-лактама 1780 см-1; V (С-N)+6 (N-Н) вторичной амидной группы 1550
Тонкослойна хроматограмма (СНСЬ : МеОН : НСООН 160 : 20 : 20) Rt 0,42.
7-(2-Тиенилацетамидо) - (5-карбоксиэтилен- (транс)-тис - 1,3,4-тиадиазолил)тиометил -3 - цефем-4-карбонова кислота; т. пл. 145-150°С (разложение).
Найдено, %: С 40,71; Н 2,71; N 9,93; S 28,60.
Ci9H,6N406S5.
Вычислено, %: С 40,90; Н 2,89; N 10,06; S 28,80.
УФ-спектр (фосфатный буфер, рН 7,4): Лмакг 266 ммк; 270.
ИК-спектр (КВг): v () р-лактама 1780 см-1; V (С С)-транс. 1590 V (С-N)+S(N-Н) вторичного амида 1550 см-1; V (С С)-транс 950 см-.
Тонкослойна хроматограмма (СНСЬ СНзОН : НСООН 160 : 20 : 20) R, 0,45.
7-(2-Тиенилацетамидо) - (5-карбоксиэтилен- (z(wc) - тио - 1,3,4 - тиадиазолил)тиометил -3 - цефем-4-карбонова кислота; т. ил. 142-145°С (разложение).
C,9H,6N40aS5.
Найдено, %: С 40,68; Н 2,72; N 9,81; S 28,54.
Вычислено, %: С 40,90; Н 2,89; N 10,06; S 28,80.
УФ-спектр (фосфатный буфер, рН 7,4):
Хмакс 266 ммк; ВГ,, 260.
ИК-спектр (КВг): v (С О) 3-лактама 1780 см-1, V (С С)-г;ис 1590 см-. V (С-N)(N-Н) вторичного амида 1560 см-.
Тонкослойна хроматограмма (СНС1з : : СНзОН НСООН 160 : 20 : 20) Rf 0,50.
Пример 5. К охлажденному до 0°С раствору 2,1 г 7-а лино-3- 2-(5-карбоксиметиЛ: тио - 1,3,4-тиадиазолил)-тиометил -3-цефем4-карбоновой кислоты и 1,68 г NaHCOs в смеси из 30 мл ацетона и 60 мл воды npi:
14
перемешивании прибавл ют раствор хлорангидрида (R)-a - формилоксифенилуксусной кислоты в 40 мл ацетона.
Поибавл ют небольшое количество
NaHCO-, дл того, чтобы рН раствора поддерживать равным 6,5. Раствор перемешивают 20 мип при 0°С, затем подкисл ют разбавленной серной кислотой до рН 2. Отгон ют иод разрежением ацетон, водный
раствор экстрагируют этилацетатом, промывают водой эфирный слой, высушивают и упаривают досуха. Остаток перенос т в эфир и отфильтровывают полученную такил образом в виде осадка 7- (R)-a-фopмилоксифенилацетамидо -3 - 2-(5-карбоксиметилтио - 1,3,4 - тиадиазолил) - тиометил1-3 - цефем - 4 - карбоновую кислоту
(2,33 г), выход 80%.
Вычислено, %: С 43,29; Н 3,11; N 9,62;
S 22,01.
Co,H,8N4O8S4.
Найдено, %: С 43,45; Н 3,22; N 9,47; S 21,83.
УФ-спектр (фосфатный буфер, рН 7,4): макс 275 ммк; f, 219,2; е. 12770.
I1
Тонкослойна хроматографи (СНС1з : : МеОН : НСООН 160 : 20 : 20) Rf 0,32.
Аналогичным образом получают следуюш ,ие соединени :
7-(R)-a - формилоксифенилацетамидо 3- 2- (5-карбоксиэтилен-(тронс) - тио-1,3,4тиадиазолил )-тиометил - З-иефем-4-карбонова кислота.
Найдено, %: С 44,22; Н 2,92; N 9,22; S 21,33.
C9oHi8N4O8S4.
Вычислено, %: С 44,43; Н 3,05; N 9,42; S 21,57.
УФ-спектр (фосфатный буфер, рН 7,4):
Хмакс 272 ммк; 219.
ИК-спектр (КВг): v (С О) р-лактама 1780 см-; V (С-N)+6 (N-Н) вторичного амида 1550 см-: б (С-Н) С :С-гранс 950 см-.
Тонкослойна хроматограмма (СНСЬ : : СНзОН : НСООН 160 : 20 : 20) Ri 0,42. 7-(R)-a - формилоксифенилацетамидо 3- 2- (5 - карбоксиэтилен-(чыс)-тио - 1,3,4тиадиазолил - тиометил - 3-цефем - 4-карбонова кислота.
Найдено, %: С 44,31; Н 2,83; N 9,15; S 21,22.
.pN4O,S4.
Вычислено, %:.С 44,43; Н 3,05; N 9,42; S 21,57. УФ-спектр (фосфатный буфер, рН 7,4):
-Лмлкс 272 ммк; П, 220.
ПК-спектр (КВг): v (С О) (3-лактама 1780 см-: V (С-N)+6 (N-Н) вторичного амида 1550 см-.
Тонкослойна хроматограмма (СНСЬ. ; .МеОН : НСООН 160 : 20 : 20) Rt 0,33.
Пример 6. К раствору 1,8 г фенилмалоновой кислоты в 65 мл безводного тетрагидрофурана прибавл ют 2,1 г дициклогексилкарбодиимида и смесь перемешивают 30 мин при комнатной температуре.
К полученному раствору прибавл ют раствор 3,4 г 7-амино-3- 2-(5-карбоксиметилтио-1 ,3,4 - тиадиазолил) - тиометил - 3-цеЛРМ - 4-карбоновой кислоты и 2,8 г NaHCOs в 60 мл воды и 40 мл тетрагидрофурана . Раствор перемешивают 3 ч при комнатной температуре. Тетрагидрофуран отгон ют под разрежением, дипиклогексилмочевину отфильтровывают через кизельгур , фильтрат подкисл ют 8%-ной сол ной кислотой, получаемый при этом осадок отфильтровывают , раствор ют в тетрагидрофуране , высушивают и раствор упаривают под разрежением.
Остаток перенос т в эфир, фильтруют, раствор ют в этилацетате, высаживают эфиром, отфильтровывают полученную в виде твердого осадка 7-ffR)-a - карбоксифенилацетамидо - 3-Г2-(5-карбоксиметилтио1 ,3,4 - тиадиазолил) - тиометил - 3-цефем4-карбонова кислота: выход 60%.
Вычислено, %: С 43,27; Н 3,11; N 9,62: S 22,01.
C5,H,8N4O8S4.
Найдено, %: С 43,47; Н 3,27; N 9,71; S 21,71.
УФ-спектр (фосфатный буфер, рН 7,4)
мат,с 276 ммк; БГсм 221,1; е 12939.
Тонкослойна хроматографи (СНС1з : :МеОН:НСООН 160:20:20) Rf 0,41.
Пример 7. К охлажденному до 0°С раствору 4,2 г 7-амино-3-Г2-(5-карбокс;иметилтио-1 ,3,4-тиадиазолил) - тиометил - 3-це (Ьем - 4-капбоновой кислоты, 0,4 г NaOH и 2 г NaHCO-; в 60 мл воды и 60 мл ацетона ппи перемешивании прибавл ют раствор 3,6 г (Н)-а-сульфофенилацетилхлорида в 60 мл апетона. Смесь перемешивают 20 мин при О-5°С. Ацетон отгон ют, прибавл ют к водному раствору этилацетат и раствор подкисл ют 8%-ной сол ной кислотой до рН 2. Органический слой промывают водой, высушивают и упаривают под разр жением . Остаток перенос т в эфир и отфильтппвывают образовавшийс в виде осадка 7-ГСН)-а-сульфофенила11етамидо1 - 3-Г2-(5карбоксиметилтио - 1,3,4-тиадиазолил)-тиометил - З-цефем-4 - карбоновую кислоту: выход 65%.
Вычислено, %: С 38,85; Н 2,93: N 9,06: S 25,90.
СопН| «N40405.
Найдено, %: С 39,15: Н 3,03; N 8,92; S 25,60.
Аналогичным образом получают следуюП пподинени :
(R)-a - сульфофенилацетамидо1-3- 2 (5-карбоксиэтилен-(гра«с).-тио - 1,3,4-тиадиазолил ) - тиометил - 3-цефем-4-карбонова кислота.
Найдено, %: С 39,81; Н 2,63; N 8,63; S 25,22. 5 C2iH,sN408S5.
Вычислено, %: С 39,99; Н 2,88; N 8,88; S 25,42.
УФ-спектр (фосфатный буфер, рН 7,4):
Ямакс 267 мм; ficM 245.
ИК-спектр (КВг): v (С О) р-лактама 1770 V (С-N)) вторичного амида 1550 б (С-Н) С С-транс 950 см-1.
. Тонкослойна хроматограмма (СНС1з : : МеОН : НСООН 160 : 20 : 20) Rt 0,30.
7-(R)-a - сульфофенилацетамидо - (5-карбоксиэтилен-(1(Мс)-тио - 1,3,4-тиадиазолил ) - тиометил - З-цефем-4-карбонова кислота.
Найдено, %: С 39,71; Н 2,66; N 8,56; S 25,31.
C2lH,8N4O9S...
Вычислено, %: С 39,99; Н 2,88; N 8,88;
S 25,42.
УФ-спектр (фосфатный буфер, рН 7,4):
Ямакс 267 ммк: 233.
ИК-спектр (КВг): v (С О) р-лактама 1770 см-Ч V (С-N)+6(N-Н) вторичног о амида 1550 см-.
Тонкослойна хпоматограмма (СНСЦ : МеОН : НСООН 160 : 20 : 20) Rf 0,22.
Пример 8. К охлажденному до 0°С раствору 1,92 г 1-тетразолилуксусной кислоты и 2,1 мл триэтиламина в 80 мл безводного апетона, при перемешивании прибавл ют 1,84 г триметилацетилхлорнда, растворенного в 20 мл ацетона. Раствор перемешиваQ ют 30 мин, поддержива температуру раствооа -)-5°С, затем прибавл ют к нему охлажденный до +5°С раствор 4.32 г 7-амино-3- 2- (5 - карбоксиэтилен - fгране)-тио1 ,3,4 - тиадиазолил) - тиометил - 3-цефем5 4-карбоновой кислоты и 2,8 мл триэтиламина в 100 мл 40%-ного ацетона. Смесь затем перемешивают 1 ч при 5°С и 2 ч при комнатной температуре. Пол разрежением отгон ют апетон, раствор обесцвечивают, 0 подкисл ют 8%-ной НС1 до рН 25, экстрагируют этилацетатом, эфирный слой высушивают под NaoS04, выпаривают досуха, прибавл ют к нему эбир и отфильтровываю-г . получ таким образом 4,9 г Свьтход 5 ) 7-Г(Ьтетразолил) - ацетамидо -3- 2 (5 - карбоксиэтилен - fтранс)-тио-1,3,4-тиадиазолил ) - тиометил - З-иефем-4-карбоновой кислоты: т. пл. 165°С СоазложениеЧ.
Вычислено, %: С 35,41: Н 2,60; N 20,65; 0 S 23,64.
r..H..T..
НЯЙ.ТТРНО. %: С 35,23; Н 2,70; N 20,35; S 23,10.
УФ-спектр (с осФатный буфер, рН 7,4):
Ямпкс 266 MMK;, 290; е 15700.
17
ИК-спектр (КВг): v (С О) р-лактама 1780 см-; V (С С)-транс 1590 V (С-N)+6 (N-Н) агор-амид 1550 CM-i; б С С-транс 950
Тонкослойна хроматографи (СНСЬ : :МеОН:НСООН 160:40:20) R, 0,36.
ЯМР (диметилсульфоксид - dg): 3,766 (д СНг-2); 4,46 б (f, -CHj-S); 5,17, 5,41 б (S, метнленовые протоны 1-тетразолил-1-метила ); 5,786 (q СН-7), 6,246 (d CH-СООН-гранс); yCH CH 16Hz; 7,97 б (di-S-СН-транс)- 9,38 6 (S протоны тетразола); 9,556 {di-CONH).
Аналогичным образом получают следующие соединени :
- (5-Циано-1-{1,2,3 - триазолил}-ацетамидо )-3 - 2-(5-карбоксиметилтио-1,3,4тиадиазолил )-тиометил -3 - цефем-4-карбонова кнслота.
Вычислено, %: С 36,85; Н 2,54; N 20,20; S 23,15.
С,7НмМ80б54.
Найдено, %: С 36,60; Н 2,63; N 20,01; S 22,83. УФ (фосфатный буфер, рН 7,4):
Амакс 275 ммк; Г 205; к 11300.
Тонкослойна хроматографи (CHCU : МеОН:НСООН 160:70:20) Rf 0,36.
7-(р-Цианоэтилен-(транс) - тиоацетамидо )(5 - карбоксиметилтио - 1,3,4-тиадиазолил )-тиометил-3 - цефем - 4-карбонова кислота.
Вычислено, %: С 37,45; Н 2,77; N 12,84; S 29,32.
CnHisNsOfiSs.
Найдено, %:
С 37,56: Н 2,93; N 12,62; S 29,11.
УФ-спектр (фосфатный буфер, рН 7,4):
Хмакс 269 ммк, 381,0; е 20770.
Тонкослойна хроматографи (СНС1з : :МеОН:НСООН 160:20:20) Rf 0,27.
7-Г(1-Тетразолил) - ацетамидо -3- 2 -(5карбоксиэтинилтио - 1,3,4 - тиадиазолил)тиометил -3 - цефем - 4 - карбонова кислота .
Найдено, %: С 35,22; Н 2,11; N 20,53; S 23,42.
C.gHijNsOeS..
Вычислено, %: С 35,55: Н 2,24; N 20,73; S 23,73.
УФ-спектр (фосфатный буфер, рН 7,4):
7.макс 267 ммк; Еи« 240.
ИК-спектр (КВг): v (С О) р-лактама 1770 см-: V (С-N)+6 (N-Н) вторичного амида 1550
Тонкослойна хроматограмма (CHCU: : МеОН : НСООН 160 : 20 : 20) Rf 0,45.
7-f (1-Тетразолил)-ацетамидо -3 - 2-(5сульфометилтио-1 ,3,4 - тиадиазолил) - тнометил - З-цефем-4-карбонова кислота.
Найдено, %: С 31,22; Н 2,42; N 20,73; S 23,72.
СиН,4Н80т54.
683627
18
Вычислено, %: С 31,45; Н 2,63; N 20,96; S 23,99. УФ-спектр (фосфатный буфер, рН 7,4):
макс 272 ммк; f} 233.
ИК-спектр (КВг): v (С О) р-лактама 1780 см-; V (С-N)-f6 (N-Н) вторичного амида 1550 .
Тонкослойна хроматографи (СНСЬ : : МеОН : НСООН 160 : 20 : 20) Rf 0,32.
7- (1-Тетразолил) - ацетамидо -3 - 2-(5сульфоэтилен- (транс)-тио-1,3,4 - тиадиазолил )- тиометил -З-цефем-4-карбонова кислота .
Найдено, %: С 32,73; Н 2,31; N 20,31; S 23,23.
C,5H,4N807S4.
Вычислено, %: С 32,96; Н 2,58; N 20,50; S 23,46. УФ-спектр (фосфатный буфер, рН 7,4):
:.макс 272 ммк; 224.
ИК-спектр (КВг): v (С О) р-лактама 1770 см-; V (С-N)+6 (N-Н) вторичного амида 1550 см-; 6 (С-Н) С С-транс 950 см-.
Тонкослойна хроматограмма (СНСЦ : : МеОН: НСООН 160:20:20) Rf 0,42.
Н р и м е р 9. К охлажденному до 0°С раствору 1,92 г 1-тетразолилуксусной кислоты и 2,1 мл триэтиламина в 80 мл безводного ацетона и 2 капель N-метнлморфолнна, прибавл ют 1,84 мл триметилхлорида, растворенного в 20 мл ацетона.
Раствор перемешивают 30 мин при 0°С и затем прибавл ют по капл м охлажденный до 0°С раствор 4,32 г 7-амино-3- 2-(5-карбоксиэтилен - (ц«с)-тио - 1,3,4 - тиадиазолил )-тиометил -3 - цефем-4-карбоновой кислоты и 2,8 мл триэтиламина в 100 мл 40%ного ацетона. После окончани прибавлени , раствор перемешивают 1 ч при 0°С и 2 ч при комнатной температуре. Ацетон выпаривают до рН 2,5 и затем экстрагируют
этилацетатом. Органический слой высушивают над безводным Na2SO4 и выпаривают досуха до небольшого объема, остаток перенос т в эфир, твердую нерастворившуюс часть отфильтровывают, получа таким образом 7- (1-тетразолил) - ацетамидо -3- 2 (5-карбоксиэтилен-(м«с)-тио - 1,3,4-тиадиазолил )-тиометил - З-цефем-4 - карбоновую кислоту: т. пл. 148-150°С (разложение); (4,7 г); выход 57,5%.
Вычислено, %: С 35,44; Н 2,60; N 20,65; S 23,64.
C,6H,4N8O,S4.
Найдено, %: С 35,75; Н 2,76; N 20,33; S 23.33. УФ-спектр (фосфатный спектр, рН 7,4):
макс 266 ммк: FI-CH 272; е 14700; Я„акс 302 ммк; Гсм 280: f 15200.
Тонкослойна хпоматографи (СНС1з : : МеОН : НСООН 160 : 40 : 20) Rf 0,44.
19
ИК-спектр (KBr): v (C 0) р-лактама
1780 CM-i; {С С)-цис 1590 CM-i;
V (С-N)+6(N-Н)-бто/ -амид 1560 см-i.
ЯМР (диметилсульфоксид - da) : 3,76 (9 -СНа -2); 4,446 ((,--CHsS); 5,166 (di-СН-6); 5,42 б (т протоны метилена в 1-тетразолилметиле); 5,78 б (д-СН-7); 6,24 б (d Cli-COOH-цuc), СН СН 10Нг; 7,93 б (di-S-СН-цис); 9,39 б (т, протоны тетразола); 9,566 (d-СО-NH).
Пример 10. К охлажденному до-10°С раствору 1,65 г 1-тетразолиуксусной кислоты и 1,68 мл триэтиламина в 80 мл безводного ацетона прибавл ют при перемешивании 1,58мл изобутилхлорформиата. Раствор перемешивают при -10°С 30 мин, затем охлаждают до -20°С. К этому раствору прибавл ют в течение 30 мин раствор 4 г 7-амино-3- 2-(5-цианометилтио - 1,3,4-тиадиазолил )-тиометил - З-цефем-4-карбоновой кислоты и 1,4 мл триэтиламина в 100 мл 50%-ного ацетона. Смесь перемешивают 1 ч при -20°С и затем 3 ч при комнатной температуре. Раствор фильтруют и отгон ют ацетон под разрежепием, подкисл ют остаток 10%-нон сол ной кислотой до рН 2,5, затем экстрагируют этилацетатом . Органический слой промывают водой, высушивают над Na2SO4 выпаривают досуха . Остаток перенос т в эфир и получают 7-(1-тетразолил)-ацетамидо - (5-цианометилтио - 1,3,4-тиадиазолил)-тиометил З-цефем-4-карбоновую кислоту; т. нл. 93°С (разложение); выход 65%.
Вычислено, %: С 35,21; Н 2,56; N 24,64; S 25,07.
C,5Hi3N9O4S4.
Найдено, %: С 35,61; Н 2,73; N 24,25; S 24,63.
УФ-спектр (фосфатный буфер, рН 7,5): Хмакс 273 ммк; ff 237; е 12100.
Тонкослойна хроматографи (CHCU: MeDH : НСООН 160 : 60 : 30) Rf 0,57.
7-Амино - (5 - цианометилтио - 1,3,4тиадиазолил ) - тиометил - З-цефем-4-карбоновую кислоту, примен емую в качестве исходного продукта, получают следуюшим образом.
2,72 г 7-аминоцефалоспориновой кислоты суспендируют в смеси 30 мл ацетона и 130 мл фосфатного буфера при рН 7, затем прибавл ют 2,27 г 2-меркапто-5-цианометилтио - 1,3,4-тиадиазолил и 1,85 г.
NaH-COs.
Раствор перемешивают 6 ч ири 60°С, охлаждают, устанавливают рН в растворе, равным 3 (8%-ный НС1), образовавшийс осадок отфильтровывают, промывают небольшим количеством холодной воды и затем ацетоном и получают 2,8 г 7-амино-З 2- (5-цианометилтио - 1,3,4 - тиадиазолил)тиометил - &-цефем-4-кароонопоГ1 кислоты; т. пл. 225-230°С (разложение).
20
УФ-спектр (фосфатный буфер рН 7,4):
Амакс 275 ммк; 304,1; е 12210.
2-Меркапто-5-цианометил - 1,3,4-тиадиазолил получают взаимодействием 2,5-димеркапто - 1,3,4 - тиадиазола с хлорацетонитрилом согласно способу, описанному в примере, дл 2-меркапто-5-карбоксиметилтио - 1,3,4 - тиадиазола; т. пл. 128-130°С; выход 86%.
Нример 11. Согласно способу примера 10 получают:
7-(1-Тетразолил) - ацетамидо - (5|3-гидроксиэтилтио - 1,3,4 - тиадиазолил)тиометил - З-цефем-4-карбонова кислота; т. пл. 125°С (разложение); выход 60%.
Вычислено, %: С 34,87; Н 3,12; N 21,69; S 24,83.
CisH.eNsOsS.
Найдено, %: С 35,02; Н 3,33; N 21,33; S 24,33.
УФ-спектр (фосфатный буфер, рН 7,4):
Ямако 275 ммк; 239,4; s 12300.
Тонкослойна хроматографи СИСЬ:
: МеОН : НСООН 160 : 40 : 20) RI 0,34.
7-Амино-3- 2-(5-р - оксиэтилтио-1,3,4-тиадиазолил )-тиометил -3 - цефем-4 -карбоновую кислоту, примен емую в качестве исходного продукта, получают следуюш,им
образом.
К охлажденной до 0°С 3,74 г суспензии 7-аминоцефалоспорановой кислоты в 25 мл ацетона и 50 мл воды прибавл ют раствор 2,31 г NaHCOa в 50 мл воды, перемешивают несколько минут при комнатной температуре , а затем нагревают до 45°С, после чего прибавл ют раствор 4 г 2-меркапто-5оксиэтилтио - 1,3,4-тиадиазола в 50 мл ацетона . Смесь перемешивают при дефлегмации 5 ч, поддержива рН в растворе по-. р дка 7,6-7,8 прибавлением 5%-ного МаНСОз.
Раствор охлаждают, довод т рН раствора до 3,5 добавлением 23%-ной НС1 и полученный осадок отфильтровывают, промывают ацетоном и выпаривают досуха при 50°С, получа 7-амино-3- 2-(5-р-оксиэтилтио - 1,3,4-тиадиазолил) - тиометил -3цефем-4-карбоповую кислоту (4,2 г).
2-Меркапто-5-(|3-оксиэтил) - тио-1,3,4-тиадиазол получают взаимодействием 2,5-димеркапто - 1,3,4-тиадиазола с этиленхлоргидрином; т. пл. 113-116; выход 75%.
Нример 12. К охлажденному до -5°С раствору 2,66 г 1-(3,5-дихлор-1,4-дигидро4-оксопиридил )-уксусной кислоты и 1,68мл триэтиламипа в 100 мл безводного ацетона 1 2 капл х морфолина, прибавл ют 1,48мл
триметилацетилхлорида, растворенного в 20 мл ацетона, и смесь перемешивают при -5°С в течение 30 мин, затем прибавл ют, раствор 4,2 г 7-амиио-3- 2-(5 - карбоксиметплтио - 1,3,4-тиадиазолил) - тиометил- -3цефем - 4-карбоновой кислоты и 2,8 мл триэтиламина в 140 мл 40%-ного ацетона, причем температуру в реакциопной смеси поддерживают равной -5°С. После завершени прибавлени раствора перемешивают 1 ч при -50°С и затем 2 ч при комнатпой температуре. Ацетон отгон ют, остаток разбавл ют водой, извлекают этилацетатом и подкисл ют до рН 2,5 20%-ной H2S04. Нерастворившийс осадок отфильтровывают , органический слой отдел ют, высушивают над безводным Na2SO4, выпаривают досуха до небольшого объема. Прибавл ют эфир, смесь перемешивают 2 ч и отфильтровывают затем твердый продукт, получа таким образом (3,5-дихлор-1,4дигидро-4-оксопиридил )-ацетамидо - (5-карбоксиметилтио - 1,3,4-тиадиазолил)тиометил -3-цефем - 4-карбоновую кислоту; т. пл. 168-170°С (разложение); выход 70%. Вычислено, %; С 36,6; Н 2,43; N 11,25; S 20,6. C,9H,5Cl2N507S4. Найдено, %; С 36,23; Н 2,64; N 11,02; S 20,10. УФ-спектр (фосфатный буфер, рН 7,4): Лмакс 278 ммк; 453; Б 28200. ИК-спектр (КВг); v (С О) р-лактам 1780 см-; V (С О) пиридон 1630 см-; V (С-N)+6 (N-Н) втор-амид 1550 см-. Тонкослойна хроматографи (СНСЦ : ; МеОН : НСООН, 160 : 40 : 20) Rf 0,28. Аналогичным образом получают следующие соединени ; (3,5-Дибром-1,4 - дигидро-4-оксопиридил ) - ацетамидо - (5-карбоксиметилтио - 1,3,4-тиадиазолил) - тиометил -3цефем-4-карбоновую кислоту; т. пл. 165- 170°С (разложение); выход 60%. Вычислено, %: С 32,0; Н 2,12; N 9,83; S 18,0; Ci9Hi5Br2N5O7S4. Найдено, %; С 31,03; Н 2,23; N 9,43; S 17,61. УФ-спектр (фосфатный буфер, рН 7,4) Лмакс 280 ммк; Г1, 376. Тонкослойна хроматографи (СНС1з : ; МеОН; НСООН) 160:40:20) Rt 0,34. ИК-спектр (КВг): v (С 0) В-лактам 1730 см-; V (С 0) пиридон 1625 см-; V (С-N)+6 (N-Н) бгор-амид 1550 см-. -(3,5-Дихлор - 1,4 - дигидро-4-оксопиридил )-ацетамидо - (5 - карбоксиэтилеп- (троне) -тио - 1,3,4 - тиадиазолил)тиометил -3 - цефем-4-карбонова кислота; т. пл. 165-170°С (разложение); выход 68%. Вычислено, %: С 37,75; Н 2,38; N 11,00; S 20,15. CzoHisCbKsOrS... Найдено, %: С 37,43; Н 2,22; N 10,81; S 19.93. УФ-спектр ( фосфатный буфер, рН 7,4): макс 276 ММК; icM 473; 8 30,000. ИК-спектр (КВг): V (С О) р-лактам (С О) пиридон 1630 см-; 1770 см-1 V ()+6 (N-Н) вгор-амид 1550 б (С-Н) С С-транс 950 см-. (3,5-Дихлор-1,4-дигидро - 4 - оксопиридил ) -ацетамидо -3- 2- (5 - карбоксиэтилен{ц11с )-тио - 1,3,4-тиадиазолил) - тиометил З-цефем-4-карбонова кислота; т. пл. 170- 175° (разложение); выход 65%. Вычислено, %: С 37,75; Н 2,38; N 11,00; S 20,15. C2oH|5Cl2N507S4. Найдено, %: С 37,52; Н 2,25; N 10,19; S 19,94. УФ-спектр (фосфатный буфер, рН 7,4): Лмакс 278 ммк; Г4, 483; е 30744. ИК-спектр (КВг): v (С О) р-лактам 1770 см-; V (С 0) srop-амид 1695 см-; V (С-N)+6 (N-Н) 8гор-амид 1560 см-. Тонкослойна хроматографи (СНСЬ : : МеОН: НСООН 160:40:20) Rt 0,42. - (3,5-Дихлор-1,4-дигидро-4 - оксопиридил )-ацетамидо - (5 - карбоксиэтинилтио - 1,3,4-тиадпазолил) - тиометил -3цефем-4-карбонова кислота. Найдено, %: С 37,62; Н 2,11; 11,21; S 20,33. C20H,3C1N507S4. Вычислено, %: С 37,85; Н 2,06; N 11,04; S 20,21. УФ-спектр (фосфатный буфер, рН 7,4); Амакс 272 ммк; ffi, 233. ИК-спектр (КВг): v (С О) р-лактам 1770 см-; V (С-N)-f6 (N-Н) егор-амида 1550 см-. Тонкослойна хроматограмма (СНСЦ: : МеОН : НСООН 160 : 20 : 20) Rf 0,62. Пример 13. К раствору р-карбоксиамидоэтилен- (транс) -меркаптоуксусной кислоты Б 80 мл безводного ацетонитрила и 40 мл безводного диметилформамида при перемешивании и охлаждении до -5°С прибавл ют 1,4 мл триэтиламина и 2 капли N-Meтилморфолпна , а затем по капл м 1,22 мл триметилацетилхлорида, растворенного в 20 мл безводного ацетонптрила. Смесь перемешивают 30 мин при -50°С, затем прибавл ют 4,2 г 7-амино-3- 2-(5карбоксиметилтио-1 ,3,4 - тиадиазолил)-тиометил - З-цефем-4-карбоновой кислоты и 2,8 мл триэтпламина в 140 мл 50%-ного ацетона. Пос.ле завершени прибавлени смесь перемешивают 1 ч при -5°С, затем 2 ч при комнатной температуре, после чего реакционную смес; фильтруют, -выпаривают досуха, разбавл ют водой, раздел ют этилацетатом и год::псл ют 20%-ной H2SO4 до рН 2,5. О-ф:льтровывают нерастворившийс осадок, опг ч ;; сский слой отдел ют, высушивают iK-д 5:-зпсдным Na2S04 и упаривают до небольшого объема. Остаток перенос т в эфир, отфильтрованный твердый продукт снова раствор ют в небольшом количестве ацетонаметанола и по капл м прибавл ют к эфиру, затем перемешивают 2 часа . Образующийс твердый осадок отфильтровывают и высушивают под разр жением, получа 7- р-карбоксиамидоэтилен-(гране)тиоацетамидо - 3 - 2-(5 -карбоксиметилтио-1 ,3,4-тиадиазолил) - тиометил -3 - цефем-4-карбоновую кислоту; т. пл. 135- 140°С (разложение); выход 60%.
Вычислено, %: С 36,30; Н 3,04; N 12,42; S 28,5.
CuHi NsOrSs.
Найдено, %: С 36,70; Н 3,22; N 12,22; N 28,33.
УФ-спектр (фосфатный буфер, рН 7,4): Амакс 272 мм к; fj 450.
Тонкослойна хроматографи (СНСЬ : :МеОН:НСООН 160:40:20) Ri 0,37.
ИК-спектр (КВг): v (С О) р-лактам 1770 V () сопр женный амид 1650 см-1; V (С-N)+6(N-Н) бтор-амид 1150 см-1; б (С-Н) С С-транс 945 см-.
Пример 14. К холодному (-10°С) раствору 4,52 г (Н)-а-бутоксикарбоксиамидофенилуксусной кислоты и 2,8 мл триэтиламина в 100 мл сухого тетрагидрофурана при перемешивании в течение 20 мин прибавл ют 3,0 мл фторформиата. К этой смеси прибавл ют при -10°С по капл м холодный раствор 11,2 г 7-амино-3- 2-(5-карбоксиэтилен (гране)-тио - 1,3,4 - тиадиазолил )-тиометил -3 - цефем-4-карбоновой кислоты и 6 мл триэтиламина в 160 мл 50%-ного водного тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают 1 ч при 0°С и 2 ч при комнатной температуре. Отгон ют тетрагидрофуран, к оставшейс смеси прибавл ют воду и затем извлекают этилацетатом . Органический слой отбрасывают. Водный слой охлаждают, раздел ют на слои этилацетатом и подкисл ют до рН 3 20%-ной H2S04. Слои раздел ют и водный слой экстрагируют этилацетатом. Выпаривают эти слои и высушенный органический слой получают твердый остаток, который затирают в порошок со смесью эфира и петролинейного эфира и получают чистое трег-бутоксикарбонильное произвольное. 14 г этого продукта прибавл ют к 130 мл холодной трифторуксусной кислоты и перемешивают при 0°С. Раствор упаривают под разр жением до небольшого объема и остаток медленно приливают к большому объему эфира и собирают высадившуюс в осадок соль трифторуксусной кислоты. Эту соль раствор ют в воде, прибавл ют метилизобутилкетон и раствор довод т до рН 4 прибавлением три-н-бутиламина. Твердый продукт собирают, промывают этилацетатом и высушивают, получа 7-f (Н)-амипофенилацетамидо -3- 2 - (5-карбоксиэтилен (гранс)-тио - 1,3,4-тиадиазолил)-тиометил З-цефем-4-карбоновую кислоту с выходом 55%.
Вычислено, %: С 44,65; Н 3,39; N 12,38; S 22 65
C2lHi9N5O6S4.
Найдено, %: С 44,33; Н 3,18; N 12,10; S 22,45.
Пример 15. К суспензии 2,72 г 7-(1тетразолил )-ацетамидо -3 - 2-(5-карбоксиэтилен- (транс)- тио-1,3,4-тиадиазолил)-тиометил - З-цефем-4 - карбоновой кислоты в 50 мл воды прибавл ют стехиометрическое количество NaHCOs, при этом происходит полное растворение соединени . Затем раствор лиофелизируют и получают Na-соль 7-. (1-тетразолил)-ацетамидо - (5 - карбоксиэтилен) - (гране-)тио-1,3,4тиадиазолил )-тиометил -3 - цефем-4-карбоновой кислоты.
Пример 16. К суспензии 2,82 г Na-соли 7-(1-тетразолилацетамидо) - (5-карбоксиэтилен- (гране) - тио-1,3,4 - тиадиазолил )-тиометил -3 - цефем-4-карбоновой кислоты в 40 мл ацетона, прибавл ют 0,4 мл
Ш%-ного водного NaJ и 0,72 мл хлорметилата триметилуксусной кислоты, затем суспензию нагревают при дефлегмации 3/2 ч, охлаждают, фильтруют и затем упаривают под разр жением. Масл нистый остаток
раствор ют в 20 мл этилацетата, промывают раствором бикарбоната и затем водой, высушивают и выпаривают досуха, получа триметилацетилоксометиловый эфир 7-(1-тетразолил)-ацетамидо -3- 2 - (5-карбоксиэтилен- (гране) - тио - 1,3,4-тиадиазолил ) - тиометил -3-цефем-4-карбоновую кислоту .
Этот эфир также может быть получен взаимодействием натриевой соли 7-(1-тетразолил ) - ацетамидо - (5-карбо-трегбутоксиэтилен- (тране)-тио - 1,3,4-тиадиазолил )-тиометил -3 - цефем-4-карбоновой кислоты со стехиометрическим количеством хлорметилата триметилуксусной кислоты,
согласно вышеописанной методике, таким образом, получают грег-бутоксипроизводное . которое затем омыл ют.
Пример 17. 7-{(1-тетразолил)-ацетамидо -3 - 2-(5 - карбоинданилоксиметилтио1 ,3,4 - тиадиазолил)-тиометил -3-цефем-4карбоновую кислоту получают взаимодействием 1-тетразолилуксусной кислоты с 7-амино - (5-карбоинданилоксиметилтио-3 ,4-тиадиазолил) - тиометил -3-цефем-4карбоновой кислоты согласно методике примеоа 8. Аналогичным путем получают 7-(1-тетразолил) - ацетамидо -3- 2-(5-карбофеноксиметилтио - 1,3.4 - тиадиазолил)тиометил -З-цефем-4-карбоновую кислоту.
Claims (2)
1. Способ получени производных 7-ацетамидо-3-тиадиазолилтиометил - З-цефем-4карбоновой кислоты общей формулы
S
г т
с-ин
N1
,-вЛ jLs-Я:
соон
где -Ri - фенил, незамещенный или монозамещенный в параположении атомом хлора , метилсульфонил-, окси-, метильной, меГОКСИ- , сульфо- или цианогруппой;
R2 - атом водорода, окси-, карбокси-, меТОКСИ- , формилокси-, сульфо- или аминогруппа при условии, когда Ri - монозамещенный фенил, R2 не вл етс аминогруппой , или RI - фурил-2 или пиридил-4 и Ra - оксигруппа, или Ri -тиенил-2 и R2 - атом водорода, окси-, карбокси-, или сульфогрунпа , или RI-тетразолил-1,1,2,3-триазолил - 1,3,5-дихлор-1,4-дигидро-4 - оксопиридил-1 , 5-циано-1,2,3-триазолил-1, р-цианоэтилентиогруппа , р-карбоксамидоэтилентиогруппа и R2-aTOM водорода;
Rs - карбоксиметил, карбоксиэтил, карбоксиэтилен , карбоксиэтинил, сульфометил, сульфоэтилен, цианометил или оксиэтил,
или их эфиров, или их солей, отличающийс тем, что соединение общей формулы
л-т
CH,-sA.J-S-W
кз
S
COOK
где Rs имеет вышеуказанные значени , подвергают взаимодействию с кислотой об .„ щей формулы
R.-CH-COOH
1 R,
где RI и R2 имеют выщеуказанные значени ,
или с ее реакционноспособным производным , при температуре от -30°С до +30°С в среде растворител , и целевой продукт выдел ют в виде свободной кислоты, ее эфира или соли.
2. Способ по п. 1, отличающийс тем, что взаимодействие провод т в присутствии основани . Источники информации,
прин тые во внимание при экспертизе 1. Выложенна за вка ФРГ № 2223375, кл. 12р 4/01, опубл. 1972.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT3033375 | 1975-12-16 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SU683627A3 true SU683627A3 (ru) | 1979-08-30 |
Family
ID=11229550
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU762429154A SU683627A3 (ru) | 1975-12-16 | 1976-12-16 | Способ получени производных 7-ацетамидо3-тиадиазолилтиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты или их эфиров или их солей |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5273895A (ru) |
| AT (1) | AT348677B (ru) |
| AU (1) | AU2051676A (ru) |
| BE (1) | BE849177A (ru) |
| DE (1) | DE2655717A1 (ru) |
| DK (1) | DK561776A (ru) |
| FI (1) | FI763615A7 (ru) |
| FR (1) | FR2335230A1 (ru) |
| GB (1) | GB1524409A (ru) |
| GR (1) | GR61615B (ru) |
| IL (1) | IL51057A0 (ru) |
| NL (1) | NL7613932A (ru) |
| NO (1) | NO764250L (ru) |
| NZ (1) | NZ182878A (ru) |
| SE (1) | SE7614091L (ru) |
| SU (1) | SU683627A3 (ru) |
| ZA (1) | ZA767084B (ru) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1075277B (it) * | 1977-02-11 | 1985-04-22 | Erba Carlo Spa | Derivati insaturi e epossidici dell'acio 7-acilamido-3-cefem-4-carbossilico e procedimento per la loro preparazione |
| US4117124A (en) * | 1977-06-30 | 1978-09-26 | Smithkline Corporation | 7-Acylamino-3-[[3-(carboxymethyl)thio-1H-1,2,4-triazol-5-yl]thiomethyl]-3-cephem-4-carboxylic acids |
| JPS6034975A (ja) * | 1984-03-29 | 1985-02-22 | Kyoto Yakuhin Kogyo Kk | セフアロスポリンの製造方法 |
| JPS6034978A (ja) * | 1984-03-29 | 1985-02-22 | Kyoto Yakuhin Kogyo Kk | セフアロスポリン誘導体およびその製造方法 |
| JP3496736B2 (ja) * | 1994-08-25 | 2004-02-16 | 株式会社トクヤマ | 接着用表面処理剤 |
-
1976
- 1976-11-26 ZA ZA767084A patent/ZA767084B/xx unknown
- 1976-12-06 GB GB50770/76A patent/GB1524409A/en not_active Expired
- 1976-12-07 IL IL51057A patent/IL51057A0/xx unknown
- 1976-12-08 BE BE173058A patent/BE849177A/xx unknown
- 1976-12-09 DE DE19762655717 patent/DE2655717A1/de active Pending
- 1976-12-13 AT AT920276A patent/AT348677B/de active
- 1976-12-13 NZ NZ182878A patent/NZ182878A/xx unknown
- 1976-12-14 AU AU20516/76A patent/AU2051676A/en not_active Expired
- 1976-12-14 DK DK561776A patent/DK561776A/da not_active Application Discontinuation
- 1976-12-15 NL NL7613932A patent/NL7613932A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-12-15 GR GR52409A patent/GR61615B/el unknown
- 1976-12-15 NO NO764250A patent/NO764250L/no unknown
- 1976-12-15 SE SE7614091A patent/SE7614091L/xx unknown
- 1976-12-15 FR FR7637780A patent/FR2335230A1/fr not_active Withdrawn
- 1976-12-16 SU SU762429154A patent/SU683627A3/ru active
- 1976-12-16 FI FI763615A patent/FI763615A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1976-12-16 JP JP51151434A patent/JPS5273895A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA767084B (en) | 1977-10-26 |
| NL7613932A (nl) | 1977-06-20 |
| GR61615B (en) | 1978-12-04 |
| NO764250L (ru) | 1977-06-17 |
| AU2051676A (en) | 1978-06-22 |
| NZ182878A (en) | 1978-06-20 |
| AT348677B (de) | 1979-02-26 |
| BE849177A (fr) | 1977-04-01 |
| IL51057A0 (en) | 1977-02-28 |
| SE7614091L (sv) | 1977-06-17 |
| GB1524409A (en) | 1978-09-13 |
| FI763615A7 (ru) | 1977-06-17 |
| JPS5273895A (en) | 1977-06-21 |
| DK561776A (da) | 1977-06-17 |
| ATA920276A (de) | 1978-07-15 |
| DE2655717A1 (de) | 1977-06-30 |
| FR2335230A1 (fr) | 1977-07-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6388070B1 (en) | Thioester derivatives of thiazolyl acetic acid and their use in the preparation of cephalosporin compounds | |
| DK145157B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af penicilliner | |
| JP2600878B2 (ja) | ７―［２―（２―アミノチアゾール―４―イル）―２―ヒドロキシイミノアセトアミド］―３―セフェム化合物の製造法 | |
| EP0175814B1 (en) | Process for preparing cephem derivatives | |
| US5567813A (en) | Process for preparing cephalosporin compounds from reactive organic acid derivatives | |
| SE435183B (sv) | Nya 7-amino cefalosporinderivat till anvendning som mellanprodukt for framstellning av cefalosporinderivat | |
| US3928333A (en) | Process for the preparation of 3 cephalosporin esters | |
| EP0045717B1 (en) | New cephalosporin derivatives, their production and their use | |
| JPS6310707B2 (ru) | ||
| EP0230972A2 (en) | Method of producing cephem compounds | |
| JP2549494B2 (ja) | ピリドンイソオキサゾールセフェム化合物及びその製造方法 | |
| JP2867438B2 (ja) | セファロスポリン化合物の製造法 | |
| GB2195334A (en) | 1-Methanesulfonyloxy-6-trifluoromethyl-1H-benzotriazole and its use in preparing cephalosporin derivatives | |
| KR0129567B1 (ko) | 반응성 유기산 유도체로부터 세팔로스포린 화합물의 제조방법 | |
| SE446985B (sv) | Forfarande for framstellning av cefalosporinforeningar | |
| KR800000996B1 (ko) | 세팔로스포린 화합물의 제조법 | |
| JPS5951555B2 (ja) | セフアロスポリン化合物の製造法 | |
| KR970005893B1 (ko) | 반응성 유기산 유도체로부터 세팔로스포린 화합물의 제조방법 | |
| DK147597B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 7-aminocephalosporansyrederivater | |
| HU184815B (en) | Process for preparing 7alpha-methoxy-7beta-/cyano-methyl-acetamido-3-cefem-4-carboxylic acid derivatives | |
| KR810000761B1 (ko) | 세팔로스포린 화합물의 제조법 | |
| JPS5951554B2 (ja) | セフアロスポリン化合物の製造法 | |
| JPS61143389A (ja) | セフアロスポリン誘導体の製造法 | |
| JPH0362713B2 (ru) | ||
| JPS5951553B2 (ja) | セフアロスポリン化合物の製造法 |