SU799667A3

SU799667A3 - Способ получени 3-метиленце-фАМСульфОКСидОВ

Info

Publication number: SU799667A3
Application number: SU752301511A
Authority: SU
Inventors: Пауль Куколя Степан
Original assignee: Эли Лилли Энд Компани (Фирма)
Priority date: 1974-12-24
Filing date: 1975-12-23
Publication date: 1981-01-23
Also published as: BG27236A3; DD130933A5; IE42190B1; NL182880C; ES457884A1; AU8708475A; YU324875A; HU177431B; DE2556045C2; AU503202B2; BG31072A4; CH626604A5; GR59922B; SE444810B; BE837041A; ATA980475A; SE431547B; PL113883B1; RO68478A; YU206481A

Description

Изобретение относитс к новому способу получени 3-метиленцефамсул оксидов, которые наход т применение в качестве полупродуктов в синтезе 3-оксицефамов или 3-галоидцефамов. Известен способ получени 3-метиленцефамов конверсией 3-ацетоксиметильной или оксиметильной группы путем гидролиза в слабо основной ер де или обработкой соответствующей э теразой., или электрохимическим восстановлением , или восстановлением солью хрома (II) или другим восстановителем l и 2. Известен способ получени 3-метиленцефамсульфоксидов в качестве побочного продукта в синтезе эфиров 7-ациламидо-3-окси-3-цефам-4-карбоновой кислоты озонолизом эфиров 7-ациламидо-З-экзометиленцефам-4-карбоновой кислоты путем обработки озоном в инертном растворителе при температуре от -80 до ОС 13. Цель изобретени - повышение выхода З-метиленпефамсульфоксидов. Этл цель достигаетс способом получени 3-метиленцефамсульфоксндов общей формулы I где R - фталимидогруггп-а, N-феноксиацетил-М- (2,2,2-трихлорэтоксикарбонил )-аминогруппа, 2,2-диметил-ЗГ-нитрозо-5-оксо-4-фенилимидазоли-динил илк 1мидогруппа формулы где алкил, 4-нитробензилоксигруппа или арилалкильна группа формулы ,, -f«-, где R - фенил, феноксигруппа или тиенил, Ry- атом водорюдд или защищенна гидроксильна или аминогруппа , R.- метил, трет-бутил, бензил , 4-метоксибензил, , алканоилоксиметил , 2-йодэтил, 4-нитробензил , дифенилметил, фенацил, 4-галоидфенацил , диметилаллил или 2,2,2 трихлорэтил , заключаквдийс в том, что соедине 1ие- общей формулы II где R и Rj имеют значени , указанные выше, и X вл етс атомом хлора или брома, группой формулы OR|,. в которой R - атом водорода или , алкил, группой формулы -SR-j, в которой R-у - алкил или арил, или группой формулы Е которой Rg- атом водорода и В атом водорода, фенил или представл ет группу формулы , в которой - , алкилкарбонил, ал- . коксикарбонил или тозил, Rg - -COOR или -COR и RQ- -MHCOOR или -NHCOR, j ч« в которой R - С -С алкил или фенил или Х-М сукцинимидогруппа, подвергаю взаимодействию с катализатором Фриде л -Крафтса типа кислоты Льюиса или сильной кислоты или безводной солью серебра, или vi-толуолсульфонатом серебра в сухом апротонном органическо растворителе или раствор ют соединение общей формулы II в сильной орган ческой кислоте при температуре 20115°С при условии когда X - атом бррм, то фталимидогруппа; когда используют безводный п-толуолсульфонат серебра или кислоту Льюиса, то X вл етс только атомом хлора или бро ма, и образуквдуюс свободную карбоновую кислоту вцдел ют в виде эфира 4-карбоновой кислоты. В качестве катализатора примен ют хлорид алюмини , хлорид олова, бромид олова, хлорид цинка, бромид цкик пентахпорид , тетрахлорид тита на, хлорид железа, трихлорид галли , тетрахлорид циркони , хлорид ртути .или трихлорид хрома. В .качестве . сильной кислоты примен ют метансульфокислоту, этансульфокислоту , трифторуксусную кислоту, трихлоруксусную кислоту, дихлоруксусную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту, полифосфорную кислоту , хлорную кислоту, хлорсульфоновую кислоту или фторсульфоновую кислоту в качестве среды дл осуществлени способа используютс сухие инерт ные органические растворители, не .вступак дие ни в какую заметную реакцию как с реагентами, так и с полу ченными веществами. Поскольку сульфи нилхлориды, вл ющиес исходными ма териалами, подобно другим реагентам кислотно-галогенидного типа чувстви-тельны к гидролизу и к воздействию других протонсодержащих соединений, например спиртов или аминов, избавл ютс от влаги и других протонсодержащих соединений в реакционной среде . Таким образом, наиболее предпочтительным вл етс использование сухого апротонного органического растворител . Способ осуществл етс в безводных услови х. Подход щие дл этой цели растворители включают, например, ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол, хлорбензол или нитробензол, галогенирюванньае алифатические углеводороды, такие как хлороформ, метиленхлорид, тетрахлоридуглерод , 1,2-дихлорэтан,,2,2-трихлорэтан , 1,1-дибром-2-хлорэтан и другие растворители, пригодные дл осушествленй реакций по ФриделюКрафтсу , включа дисульфиды и нитрометаны . i Наиболее предпочтительными растворител ми вл ютс ароматические углеводороды и галоидзамещенные алифатические углеводороды; на основе ароматических углеводородов - бензол или толуол; из числа галоидзамещенных алифатических углеводородовметиленхлорид , этиленхлорид или 1,1,2-трихлорэтан. Врем , необходимое дл осуществлени циклизации, зависи-т от природы производного сульфинила, используемой кислоты и температуры проведени реакции. Обычно производные азетйдинонсульфинамида и сульфинамида циклизуют в пределах 5-10 мин при комнатной температуре в метансульфоновой кислоте, в то врем как циклизатди производных сульфоновых кислот, эфиров и тиоэфиров полностью завершаетс примерно в течение 30 мин при комнатной температуре. Реакцию провод т при температуре 20-85с, котора зависит прежде всего от растворимости и каталитического действи конкретного примен емого циклизирующего реагента. Дл того чтобы гарантировать завершение реакции циклизации, испольэукг , по крайней мере, стехиометрическое количество катализатора, так как использование менее чем одного мол рного эквивалента таких реагентов приводит к тому, что снижаетс выход получаемой сульфоокиси 3-метиленцефама и часть сульфинилхлорида остаетс непрореагировавшей. Обычно количество используемого катализатора мен етс от немного превышающего один эквивалент до двух эквивалентов на моль сульфинилхлорида. Спектры дерного магнитного резонанса (ЯМР) получают на Varian Associates т-60 спектрометре, в котором в качестве эталона используют тетраметилсилан. Химические сдвш-и выражаютс в значер{и х, СООТРПТГГвунхцих част м н миллион (ррт), а константы св зи (I) - в герцах циклах в с). Пример 1. Метил 7-фталимидо-З-метиленцефам-4-карбоксилат-1-оксид . А. Хлорид олова. Смесь, содержащую 18,8 г (50 кмол сульфоокиси метил-6-фталимидопеници ланата и 6,7 г (50 )N-хло сукцинимида в 1,1 сухого, тетрахлорида углерода нагревают с обратным холодильником в течение 70 мин. Неочищенный продукт охлаждают до ком натной температуры, отфильтровывают промывают водой (1 х 500 мл) и высу шивают (MgS04). После этого раствор таль отгон ют в вакууме полностью. Спектры ЯМР свидетельствуют о том, что происходит полное превращение в сульфинилхлорид; ЯМР (COCU) f 1,97 (шир.), 3,86 (S. 3),5,05 (шир.) 5,2(, Гц), 5,77 {d 1 , 3 4 Гц), 5,9(, 3 4 Гц) и 7,83 ().Полученный сульфинилхлорнд зат раствор ют в сухом ) и добавл ю . 6 мл (150 моль) безводного хлорида олова. Полученный раствор перемешиBcuoT в течение 45 мин, промывают 1 и сол ной кислотой (2 X 200 мл) и высу шивают (HgSO).Испарение в вакууме приводит к получению 18,4 г (98,4%) смеси Р- и 5-сульфоокисей (приблизи тёльно 3:2 по данным ЯМР) в виде жел той пены. Часть этой смеси отдел ют хроматографическим способом над сили кагелем с использованием в качестве растворител хлороформэтилацетат. Фракции 6-10 содержат чистую Р-сульф окись (340 мг) , которую получают рекристаллизацией из метиленхлорида в циклогексане: f „ 201-202 С: ЯМР (CDClt,) 3,62 и 4,12 (ABf, 2, I -14 Гц 3,85 (). ,88 (d t , I l,5 Гц), 5,25 (шир. ), 5,58 (), 5.57 (d 1 , I - 4,5 Гц) и 7,84 (rn); масс спектрометри 374, 358, 346, 298, 287, 239, 220; ИК-спект1мл (КВг) 1780 1745 и 1390 см-1 Найдено,% С 54,41; Н 4,06; N 7,26; О 25,59,- S 8,41 (371.37) Вычислено,%: С 54 ,54 ; Н 3,77; N 7,48; О 25,64,- S 8,56 Фракции 11-18 содержат смесь Ри S-сульфоокисей, а фракции 19-35 дгиот 210 мг S-сульфоокиси, которую рекристаллизовывают из метиленхлорада в циклогексане: ЯМР (СDC Ц) 3,63 () , 3,82 (), .90 (d-|1 . - 4,5 Гц), 5.32 (S.1), 5,б (шир. ), 5.6. (, i 4,5 Гц), 5,77 () и 7,84 ( масс-спектрометри m/e 374,- 358, 346, 298, 287, 239 200 ИК-спектры (КВг) 1775, 1745, 1390, 1205, 1111, 1051, 730 И 715 см Найдено, %: С 54,33; Н 3,76/ N 7,36 Ч Вычислено,%: С 54,54; Н 3,77; N 7,48 B.Тетрахлорид титана. Раствор, содержащий 0,41 г метил-З-метил-2- (2-хлорсульфинил-4-оксо-3-фталимидо-1-азетидинил )-3-бутеноата и 0,12 мл тетрахлорида титана, в 30 мл сухого 1,2-дихлорэтана нагревают с обратньм холодильником в течение 30 мин. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры, промывают 1 Н. НС1 и рассолом и высушивают (NgSO). При испарении в вакууме получают 0,34 г метил-7-фталимидо-3-метнленцефг1м-4-карбоксилат-1-оксида . C.Хлорид гшюммни . Смесь, содержащую 0,41 г метил3-метил-2- (2-хлорсульфинил-4-оксо-3-фталимидо-1-азвткдинил )-3-бутеноата и 0,13 г хлорида гипомини , нагревают с обратньт холодильником в 30 мл сухого 1,2-дихлорэтана. Затем смесь охлаждают до ксмчнатной температуры , промывают в 1 Н. НС1 и рассоле и высушивают (HgSO). При испарении в вакууме до полной отгонки растворител получают 0,35 г сульфоокиси .3-метиленцефс1ма в виде желтой пены. 0. Бромид цинка. Смесь, содержащую 0,41 г метил-3-метил-2- (2-хлорсульфйнил-4-оксо-3-фтал1 «одо-1-азетндинил )-3-бутеноата и 0,27 г бромида цинка в сухом метиленхло{жде, нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч. Смесь охлгикдают до комнатной температуры, промывают 1 и. НС и высушивают (NgSO). При испарении в вакууме до полной отгонки растворител получают смесь сульфоокисей Р- и S-3-метилцефамов в виде желтой пены. Е. Пентахлорид сурььш. Раствор, содержащий 0,41 г метил- 3-метил-2-(2-хлорсульфинил-4-оксо-3-фтали1« До-1-азетидннил )-3-бутеноата и 0,12 мл пентахлорида сурьмы , перемешивают при комнатной температуре в течение 60 мин. Реакционную смесь промывают 1 н. НС1 и рассолом, высушивают (NgSC.) и испар ют в вакууме до получени сухого осгщка, получа при этом требуемую сульфоокись 3-метиленцефама в виде желтой пены. Дл того чтобы подтвердить наличие сульфоокиси цефама, продукт реакции раствор ют в 3 мл диметилформамида и ввод т в реакцию 0,99 мл трихлорида фосфора. Смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин выливают на колотый лед, наход цнйг с в воде. Полученный после этого желтый осадок собираиот фильтрованием и высушивают в вакууме. Спектр ЯМР полученного продукта (0,15 г) показывает , что он вл етс метил-7-фталимидо-З-метиленцефам-4-карбоксилатом: (СОС1з) 3,47, 3,96

(АВ q 2, 1 17 Гц), 3,87 (, Сд-Н), 5,20 (, I 4,5 Гц), 5,80 (d 1 , I 4,5 Гц) и 7,83 (m 4)..

F.Хлорид ртути.

Смесь, содержащую 0,20 г метил 3-метил-2- (2-хлорсульфинил-4-оксо-З-фталимидо-1-азетидинил )-3-бутеноата и 0,14 г хлорида ртути в 10 мл 1,2-дихлорэтана, нагревают с обратным холодильником в течение 1ч, Смесь охлаждают до комнатной температуры , проьмвают 1 и. НС1, высушивают {MgS04), испар ют в вакууме до получени сухого вещества и получают 0,14 г сульфоокиси 3-метиленцефама в виде смеси изомеров Р- и S-сульфоокисей .

G,Хлорид желез а с

Эксперимент выполн ют по методике, описанной в пункте F , но в качестве катализатора вместо хлорида ртути используют 0,08 г хлорида железа. Преобразование сульфинилхлорида в суль-, фоокись 3 метиленцефама подтверждаетс данньа и сравнительной тонкопленочной хроматографии.

Н. Тетрахлорид циркони . Эксперимент выполн ют по методике описанной в пункте F , но в качестве катализатора вместо хлорида ртути используют 0,12 г тетрахлорида циркони . Четкое преобразование сульфинил хлорида в сульфоокись 3-метиленцефама подтверждаетс данными сравнительной тонкопленочной хроматографии. Спектр ЯМР полученного соединени идентичен спектру соединени , полученного при исследовани х, описанных в пункте А.

1. Полифосфорна кислота. Ыетил-З-метил-2- (2-хлорсульфинил-4-оксо-3-фталимидо-1-азетидинил1-3-бутеноат (,0,20 г) перемешивают с 27 г полифосфорной кислоты в течение 20 мин. В реакционную смесь добавл ю лед ную воду и этилацетат (25 мл). Органический слой отдел ют и промывают по.,ледовательно водой, водным pac вором бикарбоната натри и рассолом, высушивают (MgS04) и испар ют в вакууме до получени сухого вещества, получа при этом метил 7-фталимидо-З-метиленцефам-4-карбоксилат-1-оксида (.0,05 г) в виде белой пены. J. Серна кислота. Раствор, содержащий 0,20 г метил- З-метил-2- (2-хлорсульфинил-4-оксо-З-фталимидо-1-азетидинил ),-3-бутеноата и 2 капли концентрированной серной кислоты в 10 мл сухого 1,2-дихлорэтана , нагревают с обратным холодильником , в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают, промывают рассолом, высушивают (MgS04) ииспар ют в вакууме до получени сухого вещества в виде 0,09 г бесцветной пены, спектр ЯМР которой показывает, что она вл етс требуемой сульфоокисью 3-метилецефама . .

К. Метансульфокислота. Эксперимент выполн ют по методике описанной в пункте Н, но в качестве катализатора вместо серной кислоты используют 0,03 мл метансульфокислоты Продукт, как показывают спектры ЯМР, вл етс требуемой сульфоокисью 3-метиленцефама .

L. Трифторуксусна кислота. Раствор, содержащий 0,29 г метил-З-метил-2- (2-хлорсульфинил-4-оксо-3-фталимидо-1-азетидинил )-3-бутеноата в 10 мл трифторуксусной кислоты, нагревают с обратньм холодильником в течение 30 мин, а после этого испар ют в вакууме до получени сухого вещества . Продукт раствор ют в 20 мл этилацетата. Полученный раствор промывают последовательно водным раствором бикарбоната натри (ЗХ), водой и рассолом, высушивают (MgSO) и испар ют в вакууме до получени сухого вещества, получа при этом метил-7-фталимидо-З-метиленцефам-4-карбоксилат- -оксид .

М. Р-толуолсульфонат серебра. Р-толуолсульфонат серебра (0,80 г добавл ют в раствор метил-3-метил-2- (2-хлорсульфинил-.4-оксо-3-фтг1Лимидо-1-азетидинил )-3-бутеноата {1,0 г) в 75 мл сухого толуола. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 и после этого фильтруи)т. Фильтрат испар ют в вакууме до получени сухого вещества и полученный таким образом осадок раствор ют в 50 мл этилацетата . Раствор высушивают в вакууме до получени сухого вещества. По спектрам ЯМР полученного продукта устанавливают что он вл етс метил-7-фталимидо-3-метиленцефам-4-карбоксилат-1-оксидом .

Пример 2. Метил-7-фталимидо-2 ,2-дидейтерио-3-метиленцефам-4-карбоксилат .

Смесь, содержащую 3,76 г (10 ммол сульфоокиси метил 6-фталимидопеницилланата , 5 мл окиси дейтери и 500 мл сухого тетрахлорида углерода, нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч. После этого отдел ют слои и высушивают органический слой (MgSO). При испарении в вакууме получают 3,59 г белой аморфной пены. Спектры ЯМР показывают присоединение дейтери (Н) только к2о1-метильной группе и наличие меньше 29% остаточного водорода (н) в этой группе (путем объединени ). Данные массспектрометрального анализа свидетельствуют о следующем распределении дейтери в 2о1-метильной группе: d, 5,8% d 20,5%; d241,3%; d 32,4±2%. В результате рекристаллизации из ацетона диэтилового эфира г.олучают бесцветные призмы: Тцип 118-151с; масс-спекрометри т/е 379, 378, 377, 376, 361, 360, 359, 358, 302, 301, 300,.

299, Ик-спектры (KBr) 180П, 1775 и 1725 см-; ЯМР {СОС1з) cfl,83 (): 5,86 (, I 4,5 Гц); 7,83 ().

Найдено,%: С 54,05; Н 4,28; N 7,26; О 25,61/ S 8,53

G,,N40j,S (376.387)

Вычислено,%: С 54,25; Н 4,28; N 7,44; О 25,50; S 8,52

Раствор, содержащий 0,57 г (.1,5 ммоль) метил-28-метил-2-тридейтериометил-6-фталимидопеницилланата-1-оксида и 0,20 г (1,5 моль) N-хлорсукцинимида, нагревают с обратным холодильником в течение 30 ми в 25 мл сухого 1,1,2-трихлорэтана, охлаждают, промывают водой (1 х 50 м рассолом (1 X 50 мл) и высушивают (МдЗСЦ ). Затем отгон ют растворитель в вакууме и получают 0,69 г смеси R- и S-сульфинилхлоридов в виде светло-желтой аморфной пены. Потом смесь раствор ют в 25 мл сухого месгиленхлорида и добавл ют 0,20 г (1,7 моль) безводного хлорида олова Реэультирукицую смесь перемешивают в течение 50 мин, промывают 1 н. сол ной кислотой, высушивают (HgSO) и испар ют в вакууме, получа при этом 0,57 г смеси R- и S-сульфоокисей в виде желтой пены. Полученный таким образом материал раствор ют в 4 мл сухого, N,N-диметилформамида, охлаждают в лед ной бане и добавл ют после этого 0,14 мл (1,6 моль) трихлорида фосфора. Через 35 мин неочищенную смесь выливают на колотый лед в воде и перемешивают. Результирующий осадок собирают фильтрованием и высушивают в вакууме. Выход составл ет 0,38 г. В спектре ЯМР получгиот очень слабый сигнал, соответствующий положению C2. теоретического ЯМР), в то врем как сигнал, соответствук дий положению C-j экзометилена , нормальный, что свидетельствует о селективном объединении дейтери в положение С.Результаты массспектрометрального анализа дают еледующее распределение дейтери (Н ) в положении do2,2%; d, 25,5%; d2.72,3%±2%. При рекристаллизации из метиленхлорида циклогексана получают бесцветные кристаллы: Т 198-201 С: (разл.); масс-спектрометральный анализ м/е 360, 273, 174; ИК-спектры (КВг) 1770, 1740 и 1710 ЯМР (CDCl,) сГ 3,80 () , 5,32 (), 5,46 (, I 4,5 Гц), 5,67 (d.. I . 4,5 Гц), 7,83 (т., 1) .

Найдено,%: С 56,96; Н.3,85; N 7,94

. (358, 372).

Вычислено, %: С 56,98; Н 3,94, N 7,82; О 22,32; S 8,95

Пример 3. 4-Нитробензил-7-фенокси-ацетамидо-З-метиленцефам-4-карбоксилат-1-оксид .

А. Хлорид олова.

Смесь, содержащую 6,О г (12 ммоль)

4-нитробензш1-6-фенокси-ацетамидопеницилланата-М-оксида и 500 мл сухого толуола, нагревают с обратным холодильником в течение 10 мин с использованием ловушки Дин-Старка (Оеan-Stark ) дл того, чтобы удалить имеющиес следы воды. Затем добавл ют 1,8 г N-хлорсукцинимида, нагреBcUoT смесь с обратным холодильником в течение 90 мин и охлаждают приблизительно до 50°С. В результирующий раствор сульфинилхлорида добавл ют 1,8 мл безводного хлорида олова. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 90 мин.. Затем добавл ют 100 мл воды и 100 мл этилацетата . Органический слой отдел ют и промывают (1 н. НС1, водный NaHCOj, рассол) и высушивают (HgS04). Испарение в вакууме до получени сухого вещества приводит к получению продукта , который кристсшлизуют из этилацетата с получением 2,16 г (36%). упм нутого продукта.Образец рекристаллизуют из этилацетата ацетона дл получени больших ,Т. 200-, 2010с; ЯМР (СОС1,) df 3,5 и 3,75 (, I 14 Гц), 4,55 (), «|,83 (. J 4,6 Гц), 5,3 (S.2), 5,33 (), 5.5 (S.)), 5.78 (s;i). 5.9 и 6,1 ( . 1 - 4,5 и 8,0 Гц), 6,98 ,3 ().

Найдено,%: С 55,06; Н 4,14; N 8,30, О 25,62; S 6,26 (.5) Вычислено,%: С 55,31; Н 4,24; N 8,41-, О 25,62; S 6,42 В. Хлорид цинка.

4 Нитробензил-3- йетил-2- (2-хлорсульОинил-4-оксо-З-феноксиацетамидо-1-азетидинил )-3-бутеноат получают нагреванием с обратным холодильником раствора, содержащего 1 г сульфоокиси 4-нитробензил-6-феноксиацетамидопеницилланата и 0,27 г N-хлорсукцинимида в 40 мл 1,1,2-трихлорэтана, в течение 30 мин. Затем в реакционную смесь добавл ют 0,27 г хлорида цинка. После этого смесь нагревают с обратным холодильником в течение дополнительных 45 мин. После охлаждени смеси до комнатной температуры ее прокывают 1 н. НС1 (2Х), высушивают ( испар ют в вакууме до получени сухого вещества. Спектр ЯМР показывает, что продукт вл етс тpeбye вJм 4 -нитробензил-7-феноксиацетамидо-З-метиленцефам-4-карбоксил ат-1-оксидом.. С. Р-толуолсульфонат серебра. Раствор, содержащий 1 г 4-нитробензил-6-феноксиацетамидопеницилланата-1-оксида и 0,27 г М хлорсукцинимида в 10 мл сухого толуола, нагревают с обратньвл холодильником в течение 1 ч. В гор чий раствор добавл ют Р-толуолсульфонат серебра (0,61 г). Смесь перемешивают в течение 45 мин (пока не охладили до комнатной температуры ) . Реакционную смесь фильтруют.

промывают водой (2Х) и рассолом, высушивают (MgSO) и испар ют в вакууме до получени сухого вещества, получа при этом 0,43 г 4-нитробензил-7-феноксиацетамидо-З-метиленцефам-4-карбоксилат-1-оксид (с некоторыми примес ми ) в виде желтой пены.

П -р и м е р 4, 4-Нитро6ензил-7-фталимидо--3-метиленцефам-4-карбоксилат-1-оксид .

К раствору, содержащему 23,1 г 4 -нитробенэил-З-метил-2-(2-хлорсульфт1ИЛ-4-оксо-3-фТалимидо-1-азетидинил 3-бутеноат в 400 мл дихлорэтана, при комнатной температуре добавл ют 6,1 м безводного хлорида олова. По мере развити реакции отмечают увеличение количества выпадаи цего осадка. Через 45 мин реакционную смесь промывают 1 и. серной кислотой, водой, раствором бикарбоната натри и рассолом. Органический слой высушивают и испар ют в вакууме до получени сухого вещества, получа при этом 16,72 г (78%) требуемого продукта. Изомеры R- и S-сульфоокисей отдел ют фракционной кристаллизацией от ацетона и дихлорэтана.

R-сульфоокись получают в виде бесцветных призм, которые разм гчаютс при и полностью расплавл ютс при , ИК-спектры (CDCl) 1790, 1780, 1738 и .1723 см;- массспектрометри т/е 495, 479, 367, 343; ЯМР (СОСЦ) ГЗ,5 и 4,10 (ABq.2 I - 13 Гц), 4,87 ( .1 4,5 Гц), 5,33 (S), 5,57 (m2) , 5,95 (d 1 , 1 4,5 Гц), 7,4-8,4 (, Ar Н).

Найдено,%: С 55,50; Н 3,45; N 8,65; О 25,17; S 6,32 С,Н N OgS (,5) Вычислено,%: С 55,76; Н 3,46; N 3,48; О 25,83; S 6,47

S-сульфоокись выдел ют в виде бесцветных призм: Тр, 190-192 С,- ИК (тиП) 1780, 1775, 1741 и 1728 см,ЯМР (соси) rf 3,5 и 3,7 (., I . 15 Гц), 4,9 ( , 1 4,5 Гц), 5,34(), 5.6 (), 5.6 (. 1- 4,5 Гц), 5,8 (5.1), 7,4-8,4 (т 8).

Найдено,%: С 5,58; Н 3,62; N 8,-25; О 25,19; S 6,18 С,Н N 0. S

Вычислено,%: С 55,76, Н 3,46) N 8,48; О 25,83,- S 6,,47

Пример 5. 2,2,2-Три-хлорэтил-7-фенилацетамидо-З-метиленцефам-4-карбоксилат-1-оксид .

Смесь (1,0 г) 2 , 2 , 2 -трихлорэтил-7-фенилацетамидо-пеницилланата-1-оксида , 0,5 г N-сукцинимида и 80 мл сухого толуола нагревают с обратным холодильником в течение 90 ми затем охлаждают и промывают (водой и рассолом). К результирующему раствору сульфинилхлорида добавл ют 0,28 мл безводного хлорида олова.Полученную смесь перемешивают в тече- ние 90 мин. После промывани (водой

и рассолом) растворитель отгон ют в вакууме до получени сухого вещества Продукт кристаллизуют из смеси этплацетатэфир дл получени необходимого продукта в виде бесцветных призм; Тпл 187-189с; ЯМР (СОСЦ) 6 3,5 и 3,81 (ABq 2, Т 14 Гц), 3,63 (S 2)

4.8() , 2),9 (d J , 1 4,5 Гц) , 5,37 (S 1) , 5,5 () , 5,82 (S 1 ) ,

5.9и 6,07 (q1, I 4,5 и 10,0 Гц), 7,0 (d, NH. 1 10 Гц), 7,33 {Si5).

Пример 6. Метил-7-(2,2-диметил-3-нитрозо-5-оксо-4-фениламидозолидин-1-у )-3-метиленцефам-4-карбоксилат-1-оксид .

Смесь из 0,896 г метилэфира сульфокиси N-нитрозегетацилина и 0,536 г М-хлорсукцинимида в 55 мл сухого бензола нагревают с обратным, холодильНИКОМ в атмосфере азота в течение прмерно 1 ч. Реакционную смесь охлаждают и 5 мл аликвоту смеси испар ют в вакууме до получени сухого вещества . Полученные затем спектры ЯМР осадка свидетельствуют о соответствии его структуры с требуемым промежуточным сульфинилхлоридом. Оставшуюс реакционную смесь охлаждают в атмосфере азота на лед ной бане и добавл ют к ней 0,33 мл хлорида олова . Сразу же после этого образовываетс светлооранжевый осадок. После перемешивани смеси в течение 2 ч 15 мин при комнатной температуре в нее добавл ют 5,5 мл диметилацетамида и 55 мл этилацетата. Полученный раствор промывают водой и рассолом, сушат над CaSO и испар ют в вакууме до получени сухого вещества, получа при этом 1,3 г желтой масл нистой массы. Продукт раствор ют в метиленхлориде и нанос т на 4 препаратные пластинки дл тонкослойной хроматографии, которые обрабатывают смесью бензола и этилацетата (1:1). Отмечают две первичные зоны, одна из которых имеет меньшее значение частоты и соответствует соединению, указанному в заголовке. Сульфоокись 3-метиленцефама (смесь R- и S-сульфоокисей ) отдел ют экстрагированием отмеченной зоны ацетонитрилом: ЯМР (CDClj) о 2,07, 6 дет., диметил), 3,73 (, сосен,), 4,7-5,6 (т) и 7,3 (S, АгН).

Пример 7. 2 ,2,2 -Трихлорэтил-7-феноксиацетамидо-З-метиленцефам-4-карбоксилат-1-оксид ,

Смесь, содержащую 4,82 г (10 ммол 2 ,2,2 -трихлорэтил-6-феноксиацетамидопеницилланата-1-оксида , 150 мл сухого толуола и 2,0 (11 моль) N-хлофталимида , нагревают с обратным холодильником в течение 60 мин, использу приемник Дин-Старка. Испар ют 5 мл аликвоту смеси/ ее спектр ЯМР свидетельствует о полном превращении в ожижаемый сульфинилхлорид. Раствор сульфинилхлорида в толуо ле охлаждают примерно до и добавл ют к нему 1,4 мл хлорида олова Смесь перемешивают в течение 60 мин а затем промывают; последовательно 1 н. НС1, водным раствором NaHCO и рассолом и сушат (МдЗОд). После отгонки растворител к остатку добавл ют 30 мл хлороформа и отфильтровы вают нерастворимый фталимид. Фильтрат испар ют до получени сухого ве щества и полученный желтый аморфный продукт сушат в вакууме. Выход: 3,4 г (70%) требуемого соединени ; спектр ЯМР (CDCU) 3,56 и 3,80 (ABq 2. 1 1А Гц). 4. (), ij.T ( mi2, CHaCU) , ,89 (d.l , ,5 Г 5,33 (Si1), 5,48 (), 5,78 (), 5,9 и 6,07 (qi 1, 1 4,5 Гц), 6,8 7,4 (, ArH) и 8,1 (d, NH, T 10 Гц) . Пример 8. Метил-7-фталимидо -3-метиленцефам-4-карбоксилат-1-оксид (из азетидинонсульфиновой кислоты ) . A.П тиокись фосфора. Раствор, содержащий 0,10 г метил-3-метил-2- 2-сульфино-4-оксо-3-фталимидо-1-азетидинил )-3-бутено та и О i 04 г п тиокиси фосфора в 20 м 1, 2-дихлорэтана, перемешивгиот при комнатной температуре в течение 1ч Тонкослойна хроматографи смеси показывает только наличие следов сульф окиси метиленцефама. После этого смесь наг1 евают с обратным холодильником в течение 30 мин, охлаждают до комнатной температуры и объедин ют с 25 мл этилацетата и 50 мл рассола Отдел ют органический слой, промывают водным раствором бикарбоната натри и рассолом и сушат (). После испарени в вакууме до сухого вещества получают требуемый продукт в виде белой пены. B.Серна кислота. Эксперимент выполн ют по методике описанной в примере 1 (J) , но в ка-.честве исходного материала использую вместо сульфинилхлорида 0,20 г метил-3-метил-2- (2-сульфино-4-оксо-3-фталимидо-1-азетидинил )-3-бутеноат и получают 0,03 г требуемого вещестC .Полифосфорна кислота. Эксперимент выполн етс по методи ке (пример 1),нов качестве исходного материала вместо сульфинилхлорида ис пользуют метил-3-метил-2-(2-сульфино-4-оксо-3-фталимидо-1-азетидинил )-3-бутеноат . В результате проведени реакции получают 0,10 г требуемого вещества. 0. Трифторуксусна кислота. Эксперимент выполн етс по методи ке (пример 1 (L), но в качестве исходного материала вместо соответствующего сульфинилхлорида используют 0,20 г метил-З-метил-2-(2-сульфино-4-оксо-3-фталимидо-1-азетидинил )-3-бутеноат . Спектр ЯМР показывает, что продукт содержит требуемое вещество. Пример 9. 4-Нитробензил-З-метил-2- 2-хлорсульфинил-4-оксо-3- (М-феноксиацетил-М-(2,2,2-трихлорэтоксикарбонил )-амино-1-азетидинил -3-бутеноат . Готов т смесь, содержащую 4,855 г (10 ммоль) 4-нитробензил-6-феноксиацетамидо-2 ,2-диметилпенам-З-карбоксилата , 16,94 г (80 ммоль) 2,2,2-трихлорэтилхлорформата , 18 мл N,0- (Ь i S-триметилсилил)-трифторметилацетамида и 20 мл метиленхлбрида. Смесь выдерживают при комнатной температуре в течение ночи. После этого смесь нагревают с обратным холодильником в течение 7 ч, после чего ее снова выдерживают в течение ночи при комнатной температуре. После этого продолжают нагрев еще в течение 6 ч и испар ют смесь до получени осадкаJ осадок раствор ют в бензоле, после чего в полученный раствор добавл ют большое количество гептана. Полученное нерастворимое вещество отфильтровывают , раствор ют в бензоле и хроматографируют на силикагеле с использованием гргщиента эльюирювани бензол-этилацетата. В качестве продукта получают 4-нитробензил-6- н-феноксиацетил-М- (2,2,2-трихлорэтоксикарбонил )-амино -2,2-диметилренам-3-карбоксилат (4,76 г, 72%): ЯМР (COCU) сУ1,41 (S3 ),1,62 (). 4,61 () , 4,84 (, I 12 Гц), 4,99 (oyl.I 1 12 Гц), 5,20 (). 5,30 (Si2), 5,56 (), 6,8-7,4 (m.5), 7,53 (di2, I 9 Гц) и 8,22 (. I 9 Гц). B.Получение сульфоокиси. К 75 мл ацетона добавл ют 2,54 г (3,84 ммоль) вышеуказанного продукта . Смесь охлаждают до -70С и в течение 9 мин пропускают в смесь избыток озона со скоростью приблизительно 1,17 моль в мин, причем за это врем реакционна смесь делаетс иней. Смесь выдерживают при -70 С римерно- в течение 35 мин, после чео нагревают ее до комнатной темперауры . После отгонки растворител в акууме получают 2,76 г 4-нитробензил-6- N-фeнoкcиaцeтил-N- (2,2,2-трилорэтоксикарбонил )-амино -2,2-диетилпенам-З-карбоксилат-1-оксида: МР (CDCli,) (fl,22 (). 1,62 (), 4,60 (S. 1), 4,78 (d.l, 1 5 Гц), ,93 (), 5,26 (), 5,30 (), 5,93 (, 1 5 Гц), 6,9-7,4 (). 7,51 (, T 9 Гц) и 8,20 (, I 9 Гц). C.Получение сульфинилхлорида. К 40 мл сухого бензола добавл ют 92 мг (около 1 моль) вышеуказанноо продукта и 155 мг (около 1,2 ммоль) -хлорсукцинимида. Полученную смесь агревают с обратным холодильником

в течение 1 ч. Спектр ЯМР реакционной смеси показывает наличие указанного в заголовке соединени : ЯМР {СОС1э cf 1,92 (S 3) , 4,89 (S 1) , 4,96 (S.2), 5,05 (S.2) , 5,23 (S 2), 5,26 (Sa), 5,34 (S.|2), 5,64 (dil, I 5 Гц), 5,95 (, I 5 Гц), 6,10 -(, I 5 Гц) , 6,8-7,5 {mi5) , 7,56 (di2, 1 9 Гц) и 8,23 (, I 9 Гц).

D. Преобразование в 4-нитробензил-7- -феноксиацетил- (2 , 2 , 2-трихлорэтоксикарбонил )-амино -3-метиленцефам-4-карбоксилат-1-оксид .

В реакционную смесь, получение которой описано в пункте С, охлажденную до комнатной температуры, добавл ют 390 мг (1,5 ммолъ) хлорида олова. Смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 75 мин, после чего добавл ют 5 мл метанола. Дополнительно к- этому добавл ют бензол и полученную смесь промывают три раза смесью НС1 и водного раствора хлористого натри . Отдел ют слой бензола , высушивают его над сульфатом натри и испар ют в вакууме до получени сухого вещества. Осадок хроматографируют над силикагелем (15% воды ) с использованием градиента бензоэтилацатата и получают 246 мг сульфоркиси экзометиленцефама:ЯМР (CDCU)cf (Уз,42 (.l 13-Гц), 3,98 (d 1 , 1 13 Гц), 4,64 , 1 b Гц;, 4,9 ( S. 2) , 5,25 (S.2), 5,30 (S.2) , 5,34 (S 1) , 5,47 () , 6,04. (dil, I 5 Гц), 6,8-7,4 (п1,5), 7,55 (, I 9 Гц) и 8,23 (, 1 9 Гц).

Пример 10. 4-Бромфенацил-7-феноксиацетамино-З-метилёнцефам-4-карбоксилат-1-Ьксид .

К 200 мл высушенного толуола добавл ют . 5,6 г (10 ммоль) 4-бромфенацил-6-феноксиацетамидо-2 ,2-диметилпенам-З-карбоксилат-1-оксида и 5,2 г . (50 ммоль) бисульфита натри . Смесь нагревают с обратным холодильником и добавл ют 1,5 г (11 ммолей) fsi-хлорсукцинимида . Полученную смесь перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч, охлаждают в лед ной бане, после чего добавл ют 1,3 г (11 ммоль) хлорида олова. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение примерно 2 ч и затем выливают в смесь этилацетата и воды. Отдел ют органический слой и промывают последовательно 5%ной сол ной кислотой, 5%-ным раствором бикарбоната натри и рассолом. После этого сушат смесь над сульфатом магни . После испарени в вакууме до получени почти сухого вещества кристаллизуют 1,75 г (31%) продукта и собирают его. Спектры ЯМР получсиного продукта соответствуют структуре указанного в заголовке соедине 11 .

Найдено,%: С 51,03; Н 3,91; N 5,10; Вг 14,46.

CaeHj N o Br

Вычислено, %: С 51,35; Н 3,77, N 4,99; Вг 14,23

Пример 11. 1-Оксид-7-феноксиацетамидо-З-метиленцефам-4-карбоксиловой кислоты.

К 200 мл высушенного толуола добавл ют 4.,95 г (10 ммоль) 4-метоксибензил-6-феноксиацетамид6-2 ,2-диметилпенам-З-карбоксилат-1-оксида и 5,2 г (50 ммоль) бисульфита натри . Смесь нагревают с обратным холодильником и добавл ют 1,5 г(11 ммольJ N-сукцинимида. Затем смесь перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч, охлаждают в лед ной бане и добавл ют 1,3 г (11 ммоль) хлорида олова. После этогЬ смесь перемешивают при комнатной температуре примерно в течение 2 ч и выливают ее в смесь этилацетата и воды . Органический слой отдел ют и промывают последовательно 5%-ной сол ной кислотойи рассолом. Затем экстрагируют органический слой 5%-ным раствором бикарбоната натри . Экстракт суспензируют этилацетатом и подкисл ют до получени рН, равного 2,5. Слой этилацетата отдел ют, промывают водой, сушат над сульфатом магни и концентрируют в вакууме до малого объема, из которого получают в виде кристаллов 1,3 г (35%) вещества . Анализ спектров ЯМР показал, что они соответствуют структуре указанного в заголовке соединени .

Н 4,64;

Найдено, %: С 52,99-, N 7,69

SbVa°6S

с 52,74; Н 4,43,Вычислено ,%;

0 N 7,69 12. Бензгидрил-3Пример

-метил-2-(2-хлорсульфинил-4-оксо-3-феноксиацетамидо-1-азетиди«ил-3-бутеноат .

А. К 800 мл высушенного толуола добавл ют 20 г бензгидрил-6-феноксиацетамидо-2 ,2-диметилпенам-З-карбоксилат-2-оксида . Смесь нагревают с обратным холодильником в системе , имеющей вод ную ловушку ДинСтарка , предназначенную дл того, чтобы удал ть азёотропно любую жидкость . Затем к смеси добавл ют 12,2 г Н-сукцинимида. Нагрев с обратным холодильнуком ведут в течение 1,5 ч. Снимают спектр ЯМР полученного продукта , которые соответствуют структуре указанного в заголовке соединени : ЯМР (С ОС) 5) (У 1,88 (S3),

4.53(5,2) , 4,90 (Si Г), 5,14 () ,

5.54(,), 6,24 (,I 4 и 8 Гц), 6,95 ) , 7,15-7,4 () и 8,0 (, Т 8 Гц).

В. Преобразование в сульфос)кись экзометилена. Азетидинонсульфинилхлорид циклизуют хлоридом олова до 1-оксид-7-фенокси-ацетамидо-3-метиленцефам-4-карбоновой кислоты. Пример 13, 2,2 ,2-Трихло хлорэтил-З-метил-2- 2 хлорсульфинил -4-оксо-3-(4-нитробензилоксикарбамидо )-1-азетидинил -3-бутеноат, A,Готов т смесь, содержащую 300 мл 1,1,2-трихлорэтана и 10/26 г 2,2,2-диметилпенама-3-карбоксилат 1-оксида . Смесь нагревают с обратным холодильником с удалением примерно 75 мл растворител , обеспечива высушивание реакционной сре ды. Затем смесь охлг1ждают и добавл ют окись пропилена, после чего добавл ют 4 г М-хлорсукцинимида, Температуру смеси повышают до 102 С и нагревают смесь с обратным холодиль ником в течение 2,5 ч. Берут пробу реакционной смеси; растворитель отго н ют. Спектр ЯМР осадка соответствует структуре соединени , указанного в заголовке: ЯМР (СОСЦ) (Ь53 4,83(, 5,25 (52), 5,0-5,4 ( 6,2 (, Т 4 Гц) , 7,55 (4, 2, Гц и 8,24 {d 2, 1 В Гц). , ,. B,Преобразование в 2 ,2 ,2 -трихлорэтил-7- (4-нитробензил-оксйкарбамидо )-З-метиленцефам-4-карбоксилат .-1-оксид, Испар ют порцию,представл ющую пр мерно одну треть реакционной смеси, полученной в пункте А, и осадок раст вор ют в 100 мл высушенного метиленхлорида , К полученной смеси добавл ю 5 мл хлорида олова. Смесь обрабатыва ют в соответствии с методикой, описанной в примере 12 , и получают 700 мг; сульфоокиси 3-метиленцефама: ЯМР (CDCl,) (f 3,60, 3,88 (ABq2, 1 . 15 Гц), 4,82 (Si2), 4,94 (, 1 4,5 Гц), 5,23 (.), 5,40 (), 5,56 (), 5,83 (), 6,37 (d,l, I 10 Гц), 7,46 (di2, 1 9 Гц) и 8,20 (, I 9 Гц). Пример 14, 4 -Нитробензил-З-метил-2- (2-хлорсульфинил-4-оксо-З-ацетамидо-1-азетидинил )-3-бутеноат , А, Толуол (500 мл) нагревают в ус тановке, имеющей вод ную ловушку Дин Старка, предназначенную дл азеотроп ного удалени любой влаги. К получен ному высушенному толуолу добавл ют 1,0 г (2,4 моль) 4-нитробензил-6-ацетамидо-2 ,2-диметилпенам-З-карбоксилат-1-оксида . Полученную смесь вновь нагревают с обратным холодильником , использу вод ную ловушку Дин-Старка дл того, чтобы удалить оставшеес количество воды. После эт го смесь охлаждают и добавл ют 400 м ( 2,9 моль) N-хлорсукцинимида. Затем смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч. Берут пробу реакционной смеси и отгон ют растворитель . Полученный продукт по спектрам ЯМР соответствует структуре указанного в заголовке соединени : ЯМР (CDC1, 1,86 (шир. ), 2,04, 2,09 (), 4,80 (), 5,2 () , 5,28 (Si2), 5,63 (тЛ), 6,05 (, I 4 Гц) и 7,4-8,4 (q 4, АгН). В, Преобразование в 4-нитробенэил-7-ацетамидо-3-метиленцефам-4-карбоксилат-1-оксид . Реакционную смесь, полученную при исследовани х, описанньлх в пункте А, охлаждают в лед ной бане и добавл ют к ней 1 мл хлорида олова. Смесь вьадерживают в течение 2 ч при комнатной температуре, после чего ео испар ют в вакууме до получени сухого вещества. Полученный осс1док раствор ют в этилацетате/ а смесь с этилацетатом промывают один раз смесью НС1 и водного раствора хлористого натри и дважды - водным раствором хлористого натри , высушивают над сульфатом магни и испар ют в вакууме до получени сухого вещества. Осадок раствор ют в минимальном количестве этилацетата и после выдержки в течение ночи собирают образовавшиес кристаллы сульфоокиси 3-метиленцефама: ЯМР (CDC1,), cfl,92 (5.3), 3,80 (шир, ), 5,00 (, 1 4 Гц), 5,32 (5,2-), 5,45-5,80 (ш 5) , 7,60 (d-, 2, I 8 Гц), 7,87 (dl, 1 9 Гц) и 8,20 (, 1 8 Гц), Приме, р 15. 4-Нитробензил-7-феноксиацетамидо-3-метиленцефам-4-карбоксилат-1-оксид (изолирование комплекса), Толуол (750 мл) перегон ют с обратным холодильником, использу ловушку Дин-Старка, К высушенному толуолу добавл ют 35 мл окиси пропилена , 25 г 4-нитробензил-6-феноксиацетамидопеницилланата-1-оксида и 7,37 г N-хлорсукцинимида, Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником при 100°С в течение 2 ч, после чего отгон ют от смеси 120 мл толуола. После охлаждени добавл ют 7,3 мл хлорида олова. Фильтрование смеси обеспечивает получение 17,1 г комплекса оранжевого цвета, который раствор ют в этилацетате и промывают водным раствором НС1 и рассолом . Высушивают раствор зтилацетата и испар ют в вакууме до получени сухого вещества, в результате чего получают 6,9 г указанного в заголовке соединени . Пример 16. Метил-З-метил-2- (2-бромсульф1:нил-4-оксо-3-фталимидо-1-азетидинил )-3-бутеноат, А. Смесь, содержащую 1,88 г меи л- 6 -фталимидопенициллаНат-1 -оксиа и 890 мг N-бромсукцинимида в 150 мл четыреххлористого углерода, агревают с обратным холодильником течение 80 мин. Реа1сционную смесь хла.кда;;т, промывают водой и рассоом , высуглив.чгот нал безводным MgSO и испар ют в вакууме до получени су хого вещества, в результате чего получают 1,82 г указанного в заголовке соединени : ЯМР (CDC1;j) f 1,98 (шир. S 3), 3,82 (, СООСН), 5,0-5,35 (), 5,8-6,2 (m 2, (Ъ-лак там Н) и 7,80 (шир. S-f 4, АгН). В. Преобразование в сульфоокись экзометиленцефама. Азетидинон сульфинилбромид, полученный в ходе исследований, описанных в пункте А, раствор ют в 20 мл хлорида метилена; к раствору добавл ют 0,6 мл хлорида олова. После выдерживани в течение 45 мин при комнатной температуре реакционную смесь промывают водой и рассолом, сушат на безводным MgSO и испар ют в вакууме до получени сухого вещества - 1,15 метил-7-фталимидо-3-метиленцефам-4-карбоксилат-1-оксида (смесь изомеро R- и 5-сульфоокиси). Дл доминирующе го изомера: ЯМР (CDCl,) (f 3,64, 4,20 ( ABq;,2, 1 13,0 Гц, ), 3,84 (S. COOCH), 4,90 (d.l, 1 4,0 Гц, р)-ла тамН), 5,3-5,7 {d 3), 5,97 (, Т 4,0 Гц, р -лактам Н) и 7,84 {шир . S 4 , А г Н ) . Пример 17. 4-Нитробензил-З -метил-2-(2-изопропилтиосульфйнил-4-оксо-З-феноксиацетамидо-1-азетидинил )-3-бутеноат. А. К раствору, содержащему 10 г 4-нитробензил-3-метил-2- (2-хлорсульфинил-4-оксо-3-феноксиацетамидо-1-азетидинил )-3-бутеноата в 450 мл толуола добавл ют 1,8 мл изопропилмеркаптана и 3,5 мл окиси пропилена Смесь выдерживают в течение нескольких суток при комнатной температуре а затем испар ют в вакууме до получени сухого вещества, получа при этом масл нистую жидкость, которую хроматографируют на силикагелевой ко лонке, использу градиент толуолэтилацетата . Всего выдел етс 6,62 г указанного в заголовке соединени : ЯМР (COCl-j) 1,40 (d 6, 1 6,0 Гц SCH(Cn,,).i), 2,01 (S-,3), 3,55 (m 1, SCH(CH-)2), 4,60 (, бокова цепь CHi), 5,1-5,4 (), 5,33 (, эфир CHi), 6,20 (dd-il, 1 4,5 и 10,0 Гц р-лактам Н), 6,9-8,3 (m9, АгН) и 8, (d2, I 10,0 Гц, NH) . В. Преобразование в сульфоокись экзометиленцефама. Указанный в заголовке продукт (682 мг) раствор ют в 3,4 мл метансульфоновой кислоты. Спуст 30 мин раствор выливают через отдельную во ронку, содержащую этилацетат и насы щенный водный раствор бикарбоната натри . Отдел ют органический слой, промывают последовательно водным ра вором бикарбоната натри , водой и р солом (2Х) и сушат над безводным HgSO. Продукт кристаллизуетс из этилацетата при выдержке в течение чн. Всего выдел етс 60 мг 4-нитро бензил-7-феноксиацетамидо-3-метиленцефам-4-карбоксилат-1-оксида . Пример 18. 4-Нитробензил-З-метил-2- (2-трет-бутилтиосульфинил-4-оксо-3-феноксиацетамидо-1-азетидинил )-3-бутеноат. Эксперимент провод т по методике примера 17,но вместо изопропилмеркап51ана используют 2,4 мл трет-бутилмеркаптана . После хроматографии выдел ют 4,69 г указанного в заголовке вещества: ЯМР (CDCl-i,) (fl,43 (, трет-бутил) , 2,01 (), 4,57 (S-,2, бокова цепь СН-ц) , 5,0-5,4 (), 6,20(ddil, 1 4,0 и 11,0 Гц, f -пактам Н), 6,8-8,2 (m-f9, АгН) и 8,64 (dl, I 11,0 Гц, NH). В. Преобразование в сульфоокись экзометиленцефама. Указанный в заголовке продукт (700 мг) раствор ют в 3,5 мл метансульфокислоты . По описанной методике) в примере 17 (В) вьщел ют 190 мг 4-нит-гробензил-7-феноксиацетамидо-З-метиленцефам--4-карбоксилат-1-оксида . Пример 19. 4-Нитробензил-3-метил-2- (2-метоксисульфинил-4-оксо-3-феноксиацетамидо-1-азетидинил )-3-бутеноат . К раствору, содержащему 4 -нитробензил-З-метил-2- 1 2-хлорсульфинил-4-оксо-3-феноксиацетамидо-1-азетидинил )-3-бутеноат, полученного из 10 г 4-нитpoбeнэил-6-фeнoкcиaцeтaмйдoпeнициллaнaт-l-oкcидa и 2,68 г N-хлорсукцинимида в 400 мл толуола, добавл ют 25 мл сухого метанола. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи , а затем промывают последовательно водным раствором бикарбоната натри (2Х ), водой и рассолом (2Х).После испарени в вакууме до получени сухого вещества вьщел ют 10 г чистого вещества, указанного в заголовке, которое очищают хроматографическим способом над промытым кислотой силикагелем с использованием градиента толуол-этилацетата. Продукт выдел ют в виде смеси изомеров R- и S-сульфонатов . Дл доминирующего изомера: ЯМР (CDCI,,) (51/90 (), 3,74 (5,(3, ОСН), 4,52(5.2, бокова цепь СН2) , 4,8-6,3 (mi5), 5,32 (, эфир CHj), 5,76 (, 1 5,0 и 9,0 Гц, р.-лактам Н) и 6,8-8,2 (, АгН). В. Преобразование в сульфоокись экзометиленцефама. Указанное в заголовке вещество (590 мг) раствор ют в 2,0 мл метансульфокислоты . После выдержки в течение 30 мин при комнатной температуре смесь обрабатывают в соответствии с методикой, описанной в 17 (В) , полу.а при этом 0,13 г (40%) 4-нитробензил-7-феноксиацетамидо-З-метиленцефам-4-карбоксилат-1-оксида .

Пример 20. 4 -Нитробензил-З-метил-2- (2-метилоксисульфинил-4-оксо-3-феноксиацетамидо-1-азетидинил )-3-бутеноат.

A.Эксперимент выполн ют в соответствии с методикой, описанной

в примере 19,и 3,12 Г7 (20 ммолей) менитола используют вместо метанола. Полученный при этом сульфинатэфир выдел ют хроматографией на колонке, содержащей промытый кислотой силикагель , использу градиент толуолэтилацетат . Соединение вьщел ют в виде смеси изомеров R- и S-сульфинатов . Дл доминирующего изомера: ЯМР (CDCtb) 0,6-2,4 , метил Н) 1,86 (), 3,98 (шир. Si 1), 4,52

(S, бокова цепь CHj.) , 4,72 (d|l, : Л 5, О Гц, I) -лактам Н) , 4,85 ,2 (т.З), 6,36(, эфир CHj), 5,72

(dd.l, 1 5,0 и 9,0 Гц, fb-лактам Н), 6,8-8,2 (, АгН) И 7,85 (,

1 9,0 Гц, NH).

B.Преобразование в сульфоокись экзометиленцефама.

Указанное в заголовке вещество (906 мг) раствор ют в 4,6 мл метансульфокислоты . После выдержки при комнатной температуре в течение 30 мин реакционную смесь обрабатывают в соответствии с описанной вьиие методикой. Преобразование в 4 -нитробензил-7-феноксиацетамидо-З-метиленцефам-4-карбоксилат-1-оксид подтверждаетс результатами сравнительной тонкослойной хроматографии и спектрами ЯМР.

Пример 21. 4 -Нитробенэил -З-метил-2-(2-анилинсульфинил-4-оксо-З-феноксиацетамидо-1-азетидинил )-3-бутеноат .

A.К раствору 4 -нитробенэил-3-метил-2- (2-хлорсульфинил-4-оксо-З-феноксиацетамидо-1-азетидинил -З-бутеноата , полученному из 10 г

4-нитробензил-6-феноксиацетамидопеницилланата-1-оксида и 2,68 г N-хлорсукцинимида в 400 мл толуола, добавл ют 3,6 мл анилина. После выдержки при комнатной температуре в течение 5 мин реакционную смесь промывают водой (2Х) и рассолом, сушат Нсщ безводным MgSOn и испар ют в вакууме до получени сухого вещества, выдел при этом указанный в заголовке продукт: ЯМР (СОСЦ) сГ 196 (), 4,5 (2, бокова цепь CHj) , 5,.34 (52, эфирен,), 6,0-5,3(w3), 5,77 (dd,l, ,5 и 10,0 Гц, | -лактам Н) и 6 , 8-8 , 4 ( , АгН) .

B.Превращение в сульфоокись экзометиленцефама.

Указанное в заголовке вещество (2,07 г) раствор ют в 10 мл метансульфокислоты . Через 30 мин раствор медленно выливают в охлажденную смес насыщенного водного раствора бикарбоната натри и этилацетата. Отдел ют слой этилацетата, промывают последовательно водным раствором бикарбоната натри (2х), водой (2Х) и рассолом (2Х), сушат над безводным MgSO и испар ют в вакууме до получени сухого продукта; 4-нитробензил-7-феноКсиацетамидо-З-метиленце фам-4-к-арбоксилат-1-оксид (373 мг, 21%) кристаллизуетс из раствора этилацетата в виде беспримесного вещества .

Пример 22. Метил-3-метил0 -2- 2-М-сукцинимидосульфинил-4-оксо-3-фенилацетс1Мидо-1-аэетидинил )-3-бутеноат .

А. Раствор (2,55 г, 7 ммолей) 4-нитробензил-ё-фенилацетг1мидо-пе15 ницилланата-1-оксида, 5,7 мл (34 ммол ) N-триметнлсилилсукцинимида и 0,81 мл уксусной кислоты в 41 п диметилацетамида перемешивают в течение (3,5 ч при 105°С. После охлаждени

2Q реакционную смесв выливают в охлажденную смесь, содержащую 50 мл этилацетата и 150 мл воды. Слой воды экстрагируют дважды этилацетатом. Экстракты, сделанные с помощью этилчг ацетата, объедин ют, промывают водой, сушат над безводным Мд50д и испар ют в вакууме до получени сухого вещества , выдел при этом 3,3 г метил-3-метил-2- (2-М-сукцинимидотио-4-оксо-3-фенилацетамидо-1-азетиди30 нил-)-3-бутеноата: ЯМР (СDC Ц)

(fl,84 (S,3).2,78 (S, 4,сукцинимидо;) , 3,65 (, бокова цепь СН,) , 3,74 (Sj 3, СООСН,), 4,66 (), 5,05 ,5 (, |Ъ-лактам Н + олефиновый

5 CHj). 7f26 (, АгН) и 7,58(dil, 1 8,0 Гц, NH) .

Полученный по вьаиеописанной методике сульфанимид раствор ют в 50 мл метиленхлорида при и окисл ют

0 1,48 г tyi-хлопербензоидной кислоты. После выдерживани в течение 1 ч при реакционную смесь промывают последовательно насьаценным водным раствором бикарбоната натри водой

.- и рассолом, сушат над безводным HgSQf и испар ют в вакууме до получени сухого продукта, которым вл етс указанное в заголовке вещество: ЯМР (СОСЦ), (f 1,86 (), 2,60 (, сукцинимидо Н), 3,54 (5, бокова

О цепь CHi), 3,78 (, СООСН,,), 4,85 ,2 (), 5,7-5,9 (т 1, {Ь-лактам Н), 7,04 (, 1 5 Гц, -лактам Н) и 7,3 (S5, АгН) .

В. Превргицение в сульфоокись экзо5 метиленцефама .

Указанное в заголовке соединение (469 мг, 1 ММОЛ1 J раствор ют в 2,3 мл метансульфокислоты. После выдерживани в течение 30 мин при комнатной

0 температуре раствор медленно выливают в смесь насыщенного водного раствора бикарбоната натри и этилацетат. Отдел ют слой этилацетата, промывают его последовательно водным раствором

5 бикарбоната натри , водой и рассолом , сушат над безводным MgSO и ис пар ют в вакууме до получени сухого вещества. Превращение в метил-7-фенилацстами ,цо-3-метиленцефам-4-карбоксилат-1-оксид подтверждаетс данными сравнительной тонкослойной хроматографии и спектрами ЯМР.

Пример 23. 4-Нитробензил-3 метил-2- 2-(Ы / Н-дикарбоэтоксип-щразосульфинил ) -4-оксо-3-феноксиацетамидо-1-аэетидинилЗ-З-бутеноаа .

Раствор, содержащий 10 г 4-нитро бензил-6-феиоксиацетамидо-пеницилланат-1-оксид в 300 мл сухого 1,1,2-трихлорэтана , нагревают с обратным холодильником и высушивают, использу ловушку Дин-Старка. После того, как перегон ют примерно 50 мл растворител , смесь охлаждают и добавл ют в нее б мл диэтилазодикарбоксилата . Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 45 мин и после этого испар ют в вакууме до получени сухого вещества. Осадок растирают с гексаном и удал ю избыточный диэтилазодикарбоксилат. При дальнейшем высушивании получают указанное в заголовке соединение в виде не содержащей примесей смолы желтого цвета, которую перед превращением в сульфоокись экзометиленцефама не очищают: ЯМР (СОСЦ) cfl,40 (t, 3, 1 7 Гц, CHjCH), 1,95 {шир. S 3), 3,8-4,7 ), 6,0-5,6 () и 6,7-8,4(Vni9, АгН) .

В. Превращение в сульфоокись экзометилена .

1 г вещества, получение которого Описано в том же примере (А) раствор ют в 20 мл метансульфокислоты. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин, а затем в ливают в водный раствор хлористого натри , После этого водный раствор экстрагируют в 200 мл этилацетата. Экстракт этилацетата промывают водны раствором бикарбоната натри , сушат (MgSOi) и испар ют в вакууме до получени сухого вещества. Остаток очищают методом препаративной тонкослойной хроматографии с использованием пластин силикагел , обработанных 90%-ным этилацетатобензолом. Всего выдел ют 160 мг 4-нитробензил-7-феноксиацетамидо-З-метиленцефам-4-карбоксилат-1-оксида ,

Пример 24. 4-Нитробензил-3-метил-2- 2-(N, Ы-дикарбо-трет -бутоксигидразосульфинил)-4-оксо-3-ацетамидо-1-аэетидинил}-3-бутеноат .

А. В соответствии с методикой, олисанной в примере 23, 820 мг 4 -нит- - робенэил-6-ацетамидопеницилланата-1-оксида ввод т в реакцию с 465 мг ди-трет-бутилазодикарбоксилата, получа указанное в заголовке вещество: ЯМР (CDCi,) (fl,50 (, трет-бутил

1,90 (шир.З 3), 2,0 , СН7,-С-Н-)

5,40 {5-,2,эфир СН2) , 5,0-6,0 (т5 и 7,6-8,4 (, АгН).

В. Превращение в сульфоокись экзометилена .

Вещество, указанное в заголовке, полученное на стадии эксперимента, описанного в пункте А, раствор ют в 15 мл метансульфокислоты и после выдержки в течение 10 мин при комнатной температуре выливают в насыщенный водный раствор бикарбоната натри . Водный раствор экстрагируют этилацетатом . Органический экстракт промывают водным раствором бикарбоната натри , сушат (ИдЗОд) и испар ют в вакууме /до получени сухого вещества. Хроматографической очисткой остатка получают 90 мг (12%) 4-нитробензил-7-ацетамидо-3-метиленцефам-4-карбоксилат-1-оксида; ЯМР (СОСЦ) d 2,04 О

(5i3, -СН,С-МН-) , 3,66 (шир.Б 2, С,-Н), 4,90 (, 1 9,0 ГЦ, С-Н), 5,26 (, С4-Н -f эфир СНа)/ 5,74 (2S, 2СП2), 5,92 (, I 4,0 и 8,0 Гц, С7-Н), 6,97 (, 1 8,0 Гц, NH) и 7,4-8,4 (т|4, АгН),

П ример 25. Сульфоокись 2 ,2 ,2-трихлорзтил-7 {2-тиэнилацетамидо )-3-метиленцефам-4-карбоксилат.

Раствор (1,4 г) 2,2 ,2-трихлорэтил-6- (2-тиэнилацетамидо) -пе.ницилланат-1-оксида и 525 мг ди-трет-бутил-азодикарбоксилата в 50 мл 1,1,2-трихлорэтана нагревают с обратным холодильником в течение 45 мин. После этого реакционную смесь охлаждают и испар ют в вакууме до получени сухого вещества. Полученный таким образом осадок раствор ют в метансульфокислоте и после вьздержки при комнатной температуре в течение 15 мин кислый раствор экстрагируют этилацетатом. Органический экстракт промывают раствором бикарбоната натри , сушат (.) и испар ют в вакууме до получени сухого вещества, извлека при этом 72 мг (7%) указанного в заголовке вещества: ЯМР {CDCU ) (2,87 (шир. S-) 2, ) , 3,75 (, бокова цепь СНз) , 4,80 C5i2, эфирСНа), 5,28 (d.l, 1. 4,0 Гц, Сб-Н), 5,46, 5,77 (, I СН,), 5,90 (, 1 4,0 и 8,0 Гц, С7-Н) и 6,8-7,3 (, АгН) .

Пример 26. 4-Нитробензил-3 метил-2- 2-(М, ы-дибеизоилгидроазоcyльфинил -4-oкco-3-фeнoкcиaцeтcUv идo-1-азетидинил1-3-бутеноат .

A.В соответствии с методикой, описанной в прим. 23, 10 г 4-нитробензил-6-феноксиацетамидопеницилланат 1-оксида ввод т в реакцию с 7,8 г дибензоилдиимида в сухом 1,1,2-трихлорэтане .

B,Превращение в сульфоокись экзометилена .

1/0 г неочищенного вещества, полученного на стадии эксперимента, описанного в пункте А раствор ют в 20 мл метансульфокислоты. После выдержки в течение 20 мин смесь выливают в 300 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натри . Водный раствор экстрагируют в 200 мл этилацетата и органический экстракт промывают водньм раствором бикарбоната натри сушат (MgS04) и испар ют в вакууме до получени сухого вещества. С помощью препаративной тонкослойной хроматографии выдел ют 4-ннтробензил-7-феноксиацетамидо-З-метиленцефам-4-карбоксилат-1-окснд (90 г, 40%), Пример 27. 4 -Нитробензил- -3-метил-2-{2-ацетилгидраэосульфинил )-4-оксо-3-феноксиацетамидо-1-азетидинил )-3-бутеноат. А. К раствору 4-нитробензил-З-ме тил-2- (2-хлорсульфинил-4-оксо-3-феноксиацетамидо-1-аэетидинил )-3бутеноата , полученного из 50 г 4-иит робейзил-6-феноксиацетамидопеницилланата-1-оксида и 15 г N-хлорсукцинимида в 1000 мл 1,1,2-трихлорэтана при комнатной температуре добавл ют 14,8 г ацетилгидраэида. После перемешивани примерно в течение 30 мин при комнатной температуре реакционну смесь промьавают 3 раза порци ми (500 мл) насыщенного раствора хлорис того натри , сушат (MgS04) и испар ют в вакууме до получени сухого ос татка. Остаток раствор ют в этилацетате . После выдержки в холодильнике выкристаллизовываетс 29,7 г (52%) указанного в заголовке вещества: ЯМР ( СОСЦ) (Г US (5,6, + аллнловый CHj) ,4,65 CS-i2, бокова цепь C 4,9-5,4 ( , 5,55 (%2, эфир СН) и 6,8-8,4 (HI 9, ). Б. Превращение в сульФоокись экзо метиленд. 2,0 г указанного в заголовке seiite ва раствор ют в 20 мл метансульфокис лоты. После выдержки в течение 15 ми при комнатной температурю кислотный раствор выливают в отдельную воронку содержащую 200 мл этилацетата, 250 м насьвденного раствора хлористого натри и 250 мл раствора насьиценного бикарбоната натри . Отдел ют органический слой, промывают раствором бикарбоната натри , сушат (MgSO) и ис пар ют в вакууме до получени сухого вещества. Остаток раствор ют в минимальном количестве этилацетата, при выдержке кристаллизуетс 879 мг (51% 4-нитробензил-7-феноксиацетамидо-3-метиленцефам-4-карбок силат-1-оксида Пример 28. 4 -питробензил-З-метил-2- (2-карбометоксигидрозосул финил-4-оксо-3-феноксиацетамидо-1-азетидинил )-3-бутеноат. А. В .ветствии с методикой, списанной в примере 27, карбометоксигидразид (4,5 г) ввод т в реакцию с сульфинилхлоридом, полученным из 15 г 4-нитробензил-6-феноксиацетамидО пеницилланата-1-оксида, и получают вышеуказанное соединение в виде смолы желтого цвета: ЯМР (COCI-),) о 1,92 шир.), 3,66(, СООСНз), 4,56 , бокова цепь CHj) , 4,8-5,6 , эфир СН, |Ь-лактам Н, олефиновый Н) и 6,7-8,4 (, AVH). Б. Превращение в сульфоокись экзометилена . В соответствии с методикой, описанной в примере 27 (В),указанное в заголовке соединение (640 мг) циклизуют в метансульфоновой кислоте {10 мл) и получают 240 мг (45%) 4-иитробензил-7-феноксиацетамидо-З-метиленцефам-4-карбоксилат-1-оксида . Пример 29. 4 -Нитробензил-З-метил-2- (2-толисульфонилгидразоЬульфинил-4-оксо-3-феноксиацетси4идо-1-азетидинил ) -3-бутеноат. А. В соответствии с методикой, описанной в примере 27 (В) , тозилгидразид (18 г) ввод т в реакцию с сульфинилхлоридом , полученным из 30 г 4-нитробензил-6-феноксиацетамидопеннциллаиат-1-оксида , и получают указанное в заголовке соединение в виде смолы желтого цвета, котора не кристаллизуетс . Полученное соединение циклизуют в метансульфокислоте (150 мл) и получают 7,0 г (23%) 4 -нитробензил-7-феиоксиацетамидо-3-метиленцефам-4-карбоксилат-1-оксида . Пример 30. 4-Нитробензил-З-метил-2- (2-аминосульфинил-4-оксо-3-феноксиацетамидо-1-азетндинил )-3-бутеноат . А. К раствору (5 г) 4-нитробензил-З-ме тил-2- (2-хлорсульфннил-4-оксо-З-фенокс ацетамидо-1-азетидинил )-3-бутеноата в толуоле добавл ют раствор (5 г) цианата натри в 100 мп воды . После выдержки при комнатной температурю в течение 1 ч отдел ют органический слой, сушат (MgSO) и испар ют а вакууме до получени сухого вещества, выдел при этом смесь, содержащую указанное в заголовке содинение и сульфоокись 4-нитробензил6-фенокскацетамидопеницилланата . Дл казанного в заголовке соединени : ЯМР (СОСЦ) f 1,96 (ei3), 4,55 (, боко§ а цепь СН + -S-NH) , 4,88 (d,l, I- 4,5 Гц, р-лактам Н), 5,0-5,5 CWi5), 5,72 (, 1 4,5 и 9,0 Гц, V-лактам Н), 7,75 Сф1, Т 9,0 Гц, Н) и 6,9-8,4 (, АГН). Найдено,%: С 53,69; Н 4,77; 10,62; S 5,90 C24V4°eS Вычислено,%: С 53,48; « 4,68; 10,85-, О 24,78; S 6,21 В. Превращение в сульфоокись экометилена . В соответствии с методикой, опианной в примере 27 (В), указанное в аголовке соединение циклизуют в метансульфокислоте и получают 4-нитробенэил-7-феноксиацетамидо-З-метиленцефам-4-карбоксилат-1-оксил .

Пример 31. 2,2,2 -Трихлорэтил-З-метил-2- 2-хлорсульфинил-4-о-З- (2-трет-бутилкарбонилс1Мино-2-фен лацетамидо )-Х-азетндинил -2-бутеноат .

А. Раствор (2,85 г, 5 ммоль) 2 , 2 ,2 -трихлорэтил-6-(2-трет-бутоксикарбониламино-2-фенилацетамидо )-2,2-диметилпенам-З-карбоксилат-1-оксида в 175 мл толуола подвергают сушке аэеотропной перегонкой 50 мл толуола из смеси. К высушенно у раствору добавл ют 0,685 г (5,5 моль) N-хлорсукцинимида . Полученную смесь кип т т в течение 70 мин, после чего охлаждают до комнатной температуры, отфильтровывают , упаривают в вакууме досуха и получают названный продукт { загр зненный Н-хлорсукцинимидом): ЯМР (СОСЦ) cf 1,40 (59, трет-бутил) , 1,95(, СН(СН) :СН2), 4,82ft)5 2, эфир CHi), 5,20 (ИЗ, СН(СН):СН2 + + CHCOOCHj CCli,) . 5,38{d 1, 1 4,5 Гц азетидинон ), 5,80 (ml, азети1ДИНОН ) и 7,34 (S 5, АгН).

В. Циклизаци в экзометиленцефам. Полученный вьшю продукт раствор ют в 100 мл сухого толуола и добавл ют 1,0 мл хлорангидрида олов ной кислоты . Полученный раствор перемешивают в течение 1 ч, промывают сол ным раствором, высушивают сульфатом магни и выпаривают досуха. Продукт перекристаллизовуют из этилацета а и no лучают 2,2,2-трихлорэтил-7-(2-трет-бутоксикарбониламино-2-фенилацетамидо )-3-метиленцефам-4-карбоксилат-1-оксид ., .

Пример 32. 2,2 ,2-Трихлорэтил-З-метил-2- 2-сульфино-4-оксо-3- (2-трет-бутоксикарбониламино-2-феннлацетамидо )-1-азетидинил -3-бутеноат .

А. Сульфинил хлорид, полученный в эксперименте, описанном в прим.31, раств1 р ют в 50 мл ацетона и 100 мп 1 н. НС1. Полученный раствор перемешивают в течение 2 ч при температуре лед ной бани. Смесь экстрагируют зтилацетатом . Органические экстракты соедин ют , промывают сол ным раствором , и затем экстрагируют водным раствором бикарбоната натри . Водные экстракты соедин ют и расслаивают этилацетатом,

рН водного сло довод т до 2-1 н. сол ной кислотой. Этилацетатный слой отдел ют,. промыван5т сол ным раствором высушивают МдЗОд и упаривают в вакууме досуха, получают 1,032 г названного продукта: ЯМР (SDC)) сГ 1,4 f 5,9, трет-бутил), 1,94 , СНС (СНЬ sCH), 4,82 (2, CHjCCl), 5,22(ri4, СН COO СН2ССз + СНСТСН),, : СНо + азетидинон ), 5,74 (dd-tl, 1 4,5 и 9,0 Гц, азетидинон ), 7,34 (и5, АгН), 8,10 (bSl, 9,0 (bSl, SOOH).

В. Циклизаци вэкзометиленцефам.

Раствор продукта (0,1 г) (пункт А) и 0,04 г пентоксида фосфора в 20 мл 1,2-дихлорэтана перемешивают при комнатной температуре в течение 1ч. Смесь кип т т 30 мин, охлаждают до комнатной температур, соедин ют с 25 мл этилацетата и 50 мл сол ного раствора. Органический слой отдел ют, промывают сол ным раствором, высушивают MgS04, упаривают досуха и получают 2,2,2-трихлорэтил-7-(2-4-бутоксикарбониламино-2-фенилацетамидо )-3-метиленцефам-4-карбоксилат-1-оксид .. .

Пример 33. 2,2 ,2-Триэтил-З-метил-2- 2-xлopcyльфинил-4-oкco-3-2-тиeнилaцeтaмидo ) -l-aзeтидинилJ-3-бутеноат .

A.Раствор (3,5 г) 2 ,2,2 -трихлорэтил-6- (2-тиенилацетамидо)-2,2-диметилпенам-З-карбоксилат-1-оксида в 350 мл толуола высушивают азеотропрой перегонкой 100 мл толуола из cMef си. Затем охлаждают и добавл ют 1 г Н-хлорсукцинимида. Реакционную смесь кип т т в течение 50 мин, охлаждают

и отфильтровывают 5 мл отфильтрованного раствора упаривают в вакууме досуха и получают названный продукт: ЯМР (СОСЦ) (f 1,87 (, СН(СН)% : : СН2.) 3,82 (, бокова цепь CHi) , 4,80 (АВ 2, I 13 Гц, CHiCCli,) , 5,18( lw-t3, СН(СНЬ iCHil , 5,50(dil, 1 4,5 Гц, азетидинон ) и 6,05 (W 1, азетидинон С -Н).

B.Циклизаци в зкзометиленцефам. К остатку толуольного раствора

сульфинилхлоридного продукта (пункт А добавл ют 1,5 мл хлорангидрида олов нной кислоты. Смесь перемешивают в течение 1 ч. Добавл ют 250 мл этилацетата , полученный раствор промывают трем порци ми по 400 мл сол ного раствора, высушивают Мд50л , упаривают в вакууме досуха. Полученный продукт раствор ют в 30 мл этилацетата, перекристаллизовывают и отдел ют, получа 2,2,2-тpиxлopэтил-7-(2-тиeнил-aцeтaмидo )-3-мeтилeнцeфaм-4-кapбoкcилaт-l-oкcид ЯМР (ОМ SOd-6) 3,38 (Ь4 2, Cj-H) , 3,8 (, бокова цепь CHjl , 5,02 (, СН2СС1з)/ 5,04 (с1 1, I 4,0 Гц, С(,-Н), 5,45 ,8 (Wi4, 6,8-7,4 («i3, тиенил} и 8,16 (, 1 80 Гц, NH) .

Claims

Формула изобретени

Способ получени 3-метнленцефе1Мсульфоксидов общей формулы I

СООКг где R - фталимидогруппа, N-фенокси ацетил-N-(2,2,2-трихлорэтоксикарбонил )-аминогруппа, 2,2-диметил-З-нит розо-5-оксо-4-фенилимидазолидинил и амидогруппа формулы К PjCWH .где R -1, - С -С -алкил, 4-нитробензил оксигруппа или арилалкильна группа формулы R4- Hгде 4 фенил, феноксигруппа или т енил, 515 - атом водорода или за«|вде на гидроксильна или аминогруппа, метил, трвт-бутил бензил, 4-1«ю оксибензил, Cj-C алканоилоксимвтнл 2-йодэтил, 4-нитробензил, дифенилметил , фенацил, 4-галоидфвнацил, ди метилаллил или 2,2,2-трихлорэтил, отличающийс тем, что, с целью повышени выхода целевых пр дуктов, соединение общей формулы Г1 л где 11( и U-i имеют значени , указанные выше, и X вл етс атомом хлора или брома, группой формулы -ORfe, в которой ftb- атом водорода или С.-С.-. алкил, группой формулы - , в которой RT- алкил или ари , или гоуппой формулы 9 в которой Rg - атом водорода и Rq атом водорода, фенил или представл ет группу формулы , в которой С.-С алкилкарбонил, алкоксикарбонил или тозил, R -COOR или -COV. и Rq - N HCOOR или -MHCOR,, где К, алкил или фенил , или X - N -сукцинимидогруппа, подвергают взаимодействию с катализатором Фридел -Крафтса типа кислоты Льюиса или сильной кислоты, или безводной солью серебра, или И-толуолсульфонатом серебра в сухом апротонном органическом растворителе или раствор ют соединение общей фopмyJШ И в сильной органической кислоте пр 20-115°С при условии: когда X - атом брома, то R. - фталимидогруппа} когда используют безводный л-толуолсуль фонат серебра или кислоту Льюиса, то X вл етс только атомом хлора или брома, и образующуюс свободную 4карбоновую кислоту выдел ют в виде сложного эфира.
2. Способ по п. 1, отличают и и с тем, что в качестве ка тализатора используют хлорид алюмини , или хлорид олова, или бромид олова, или хлорид цинка, или бромид цинка, или пентахлорйд сурьмы, или тетрахлорид титана, или хлорид железа , или трихлорид галли , или тетрахлорид циркони , или хлорид ртути, или трихлорид хрюма.
3. Способ по п. 1, отличающийс тем, что в качестве сильной кислоты используют метансульфокислоту , или этансульфокйслоту, или трифторуксусную кислоту, или трихлоруксусную кислоту, или дихлоруксусную кислоту, или серную кислоту, или фосфорную кислоту, или полифосфорную кислоту, или хлорную кислоту, или хлорсульфоновую кислоту, или фторсульфоновую кислоту. Приоритет по признакам. 24.12.74при фталимидогруппа, 2,2-диметил-3-нитрозо-5-оксо-4-фенилимидазолидинил или амидогруппа формулы И СОЧН-, где алкил у 4--нитробензилокснгруппа или арилалкильна группа , где феИил , феноксигруппа-или тиенил и защитвнна гидроксильна или ги иногруппа, метил, трет-бутил, бензил, 4-метоксибензил, Ci-C, алканоилоксиметнл , 2-йодзтил, 4-нитробензил, дифеиильютил, фенацил, 4-галоидфенацнл , диметилаллил или 2,2,2-трихлорзтил; X - атом хлора или гидроксильна Группа; соединение общей формулы II йодвергают взаимодействию с каташизатором Фридел -Крафтса типа кислоты Льюиса или сильной кислоты или безводной солью серебра, или h-толуолсульфонатом серебра в сухом апротон- . ном органическом растворителе при температуре от 20 до 115°с. 19.11.75при фталимидогруппа, N-феноксиацетил-N- (2,2,2-тpиxлopэтoкcикapбoнил )-aминoгpyппa, 2,2-диметил-З-нитрозо-5-оксо-4-фенилимидазолидинил или амидогруппа формулы О K NHгде R,,- алкил, 4-нитробензилоксигруппа или арилалкильна группа формулы Т где 4 фенил, феноксигруппа или тиенил и Rj- атом водорода или защищенна гидроксильна или аминогруппа , 9,- метил, трет-бутил, бензил, 4-метоксибензил, Cj-Ci алканоилоксиметнл , 2-Яодзтил, 4-нитробензил, дифенилметил , фенацил, 4-галоидфенацил, иметилаллил, или 2,2,2-трихлорэтил;

X - атом хлора или брома, группа формулы

-ORb,

где Rfe - атом водорода или С -С алкил , группа формулы -SR-i, где R-, ал кил или арил, или группа формулы , где Rg- атом водорода и IQ - атом водорода, фенил или представл ет группу формулы -NHRio где -1 С 3 алкилкарбонил, алкоксикарбонил или тозил, или группа -СО( или -COR и R,- группа -1 HCOOR H, или -NHCOR, где 8, - алкил Cj-C или фенил, или X - Н-сукцинимидогруппа} соединение формулы 11 подвергают взаимодействию с катализатором Фридел -Крафтса типа кислоты Льюиса или сильной кислоты

или безводной солью серебра, или с И-толуолсульфонсигом серебра в сухом апротонном органическом растворителе или раствор ют соединение общей формулы TI в сильной органической кислоте при температуре от 20 до при условии, когда X атом брома, то С - фталимидогруппа, когда используют безводный П-толуолсульфонат серебра или кислоту Льюиса, то X - атом хлора или брома.

Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе

1.Акцептованна за вка Франции

2190419, кл. А 61 к 21/00, 01.02.742 .Акцептованна за вка Франции 2218877, кл. А 61 К 21/00, 20.09.74

5 1

3.Акцептованна за вка Франции

№ 2207697, кл. А 61 к 21/00 21.06.74 (прототип) .