TH41378A - สารประกอบโมโนไซคลิก ที่มีส่วนที่เหลือสองหน้าที่โดยมีฤทธิ์ต้านอาการเจ็บปวด nk-2 - Google Patents

Abstract

DC60 (16/03/41) การประดิษฐ์ อ้างถึงสารประกอบสูตรทั่วไป (I) (สูตรเคมี) มีฤทธิ์ต้านอาการเจ็บปวด NK-2, ส่วนผสม ทางเภสัชกรรมที่มีสารนี้, และ กระบวนการเตรียมยา การประดิษฐ์ อ้างถึงสารประกอบสูตรทั่วไป(I) (สูตร) มีฤทธิ์ต้านอาการเจ็บปวด NK-2, ส่วนผสม ทางเภสัชกรรมที่มีสารนี้, และกระบวนการเตรียมยา

Claims (12)

1.สารประกอบโมโนไซคลิกที่มีสูตรทั่วไป (I)(สูตร)(I) โดย X1, X2, X3, X4 อาจเหมือนหรือต่างกัน, แทนหมู่เลือกจาก -CONR-, -NRCO-, -OCO-, -COO-, -CH2NR-, -NRCH2-CH2-CH2 โดย R เป็น H หรือ C1-3 อัลคิล หรือเบนซิล; f, g, h, m อาจเหมือนหรือ ต่างกัน แทนจำนวนเลือกจาก 0,1 หรือ 2; R1 และ R2 อาจเหมือนหรือต่างกัน, แทนหมู่ -(CH2)r-Ar, โดย r=0,1,2 และ Ar เป็นหมู่อะโรเมติก เลือกจาก; เบนซีน, แนพธาลีน, ไธโอฟิน, เบนโซไธ โอฟีนไพริดีน, ควิโนลีน, ฟูราน, เบนโซฟูราน, ไธ อาโซล, เบนโซไธอาโซล,อิมิดาโซล, หมู่ Ar ดังกล่าว จะถูกแทนด้วย 2 สาร กากสูงสุดเลือกจาก C1-3 อัลคิล หรือฮาโลอัลคิล, C1-3 อัลคอกซี, C2-4 อะมิโน-อัล คอกซี, ฮาโลเจน, OH, NH2, NR14R14 โดย R13 และ R14 อาจเหมือนหรือต่างกัน, แทนไฮโดรเจนหรือ C1-3 อัลคิล R3 แทนหมู่เลือกจาก - ไฮโดรเจน - อัลคิลเส้นตรงหรือกิ่ง มีสูตร CnH2n+1 โดย n=1-5, ไซโคลอัลคิล หรืออัลคิลไซโคล-อัลคิล มีสูตร CnH2n-1 โดย n=5-9 -(CH2)r-Ar1, โดย r=0,1,2 โดย Ar1 เป็นหมู่ อะโรเมติกเลือกจาก: เบนซีน, แนพธาลีน, ไธโอฟิน, เบนโซไธโอฟิน, ไพริดีน, ควิโนลีน, อินโดล, ฟูราน, เบนโซฟูราน, ไธอาโซล, เบนโซไธอาโซล, อิมิดาโซล และเบนโซอิมิดาโซล, หมู่ Ar1 ดังกล่าว ถูกแทนด้วย 2 กากสูงสุดเลือกจาก C1-3 อัลคิล หรือฮาโลอัลคิล, C1-3 อัลคอกซิล หรืออะมิโนอัลคอกซิล, ฮาโลเจน, OH, NH2, NR13R14 โดย R13 และ R14 อาจเหมือนหรือต่างกัน, แทนไฮโดรเจนหรือ C1-3 อัลคิล R4 แทนหมู่เลือกจาก - ไฮโดรเจน หรือ C1-6 อัลคิล - L-Q โดย L เป็นพันธะเคมีหรือเส้นตรง หรือกากอัลคิล C1-6 และ Q เป็นหมู่เลือกจาก i) H, OH, OR9, NH2, NR9R10, กัวนีดีน, ซัลเฟต, ฟอสโฟเนต, ฟอสเฟต, โดย R9 และ R10, อาจเหมือนหรือต่างกัน, แทนไฮโดรเจน C1-3 อัลคิล, C1-3 ไฮดรอกซีอัลคิล, C1-3 อัลคิล-CONHR12, C1-3 อัลคิลเตตร้าโซล, C1-3 อัลคิล-COOH, โดย R9R10 เชื่อมกันเกิด N-อะตอม เฮเทอโรไซเคิล 4-6 สมาชิก อิ่มตัว มีอะตอมต่างกันเลือกในหมู่ของ N, O, S โดย R12 เป็นโมโน-, ได-, ไตรไกลโคซิติก ถูกป้องกัน ด้วยหนึ่งหมู่ C1-3 เอซิล หรือถูกแทนที่ด้วยหมู่อะมิโน หรือ C1-3 เอซิลอะมิโน ii) COOH, เตตร้าโซล, SO2NH2, SO2NH COOR8, CONHR8, NHCOR8, โดย R8 แทนโซ่ C1-6 อัลคิลเส้นตรง หรือวงมีหนึ่งหรือมากกว่าหมู่ มีขั้ว เลือกจากหมู่ OH, NH2, NR15R16, COOH, CONHR12, PO3H, SO3H, OR11 โดย R15 และ R16 อาจเหมือนหรือต่างกัน, แทนหมู่ไฮโดรเจนหรือ C1-3 อัลคิล, โดย R11 เป็น C1-3 อัลคิล หรือโซ่ C2-4 อะมิ โน-อัลคิล, R12 เป็นหมู่โมโน-, ได-, ไตรไกลโคซิดิก, ถูกป้องกันโดยหมู่ C1-3 อัลคิล, หรือถูกแทนที่ด้วยหมู่ อะมิโน หรือหมู่ C1-3 เอซิลอะมิโน หรือ R15 R16 เชื่อมกันเกิด N-อะตอม เฮเทอโรไซเคิลอิ่มตัว 4-6 สมาชิก ถูกแทนที่ด้วยหมู่ C1-3 อัลคิล หรือกับหมู่เฮ เทอโรไซเคิลอิ่มตัว 4-6 สมาชิก มีอย่างน้อย N-อะตอม iii) COOR17, CONHR12, OR12, โดย R12 เป็นหมู่โมโน-, ได-, ไตรไกลโคลไซด์ ถูกป้องกันด้วย หมู่ C1-3 เอซิล หรือถูกแทนที่ด้วยเอมีน หรือ C1-3 หมู่เอซิลเอมีน และ R17 เป็นหมู่ R12 ดังข้างต้น หรือ หมู่ C1-3 อัลคิล, C1-3 อัลคิลฟีนิล, โดยหมู่ฟีนิล อาจ ถูกแทนที่โดยหมู่ OH, NO2, NH2, CN, CH3, Cl, Br R5, R6, R7 อาจเหมือนหรือต่างกัน แทนไฮ โดรเจนหรือหมู่ C1-3 อัลคิล และรวมอยู่ในการประดิษฐ์คือ เกลือที่ยอมรับ ได้ทางเภสัชกรรม, อีนานโซเมอร์และของผสม

2.สารประกอบ ตามข้อถือสิทธิข้อที่ 1 โดย f,g,h,m อาจเหมือนหรือต่างกัน อาจเป้น o หรือ l,R1 และ R2 อาจเหมือนกันหรือต่างกัน แทนโซ่ข้าง ของกรดอะมิโนธรรมชาติเลือกจากทริปโตฟาร,ฟีนิลอะลานีน, ฮิสทีดีน,หรือโซ่ข้างของกรดอะมิโนเทียม เลือดจากหมู่: ทริปโตฟาร และฟีนิลอะลานีน ถูกแทนที่เดี่ยวหรือคู่ ด้วยการ เลือกจาก C1-3 อัลคิล หรือฮาโล-อัลคิล, C1-3 อัลคอก ซิลหรืออะมิโนอัลคอดซิล,ฮาโลเจน,OH,NH2,NR13 R14, โย R13 และ R14 อาจเหมือนหรือต่างกัน แทนไฮโดรเจน หรือหมู่ C1-3 อัลคิล R3 แทนหมู่เลือกจาก: อัลคิลเส้นตรง หรือกิ่งมีสูตร CnH2n+1, โดย n=1-5(เลือกในหมู่ของเมธิล,เอธิล, โพรพิล,ไอโซโพรพิล,n-บิวทิล) ไซโคลอัลคิลของสูตร CnH2n-1 กับ n=5-9 (เลือกในหมู่ของไซโคลเพนทิล, ไซโคลเฮกซิล,เมธิลไซโคลเฮกซิล)-(CH2)-Ar1 โดย r=1 หรือ 2 และ Ar1 เป็นหมู่อะโรเมติก เลือกจาก: อักษรเคมี-แนพธิล,b-แนพธิล,ฟีนิล,อินโดล หมู่ Ar1 ถูกแทนที่ได้สูงสุด 2 กากเลือกจาก C1-3 อัลคิล,CF3, C1-3 อัลคอกซี, Cl,F,OH,NH2;R4 แทนหมู่ L-Q โดย; L เป็นพันธะเคมี หรือ CH2 และ Q เป็นหมู่เลือดจาก: -OH,NH2,NR9R10,OR11,และ R9 และR10,อาจเหมือนหรือต่างกัน แทนไฮโดรเจนหรือ C1-3 หมู่อัลคิล,C1-3ไฮดรอกซีอัลคิล, C1-3ไดไฮดรอก ซีอัลคิล,C1-3 อัลคิล-CONHR12 โดย R12 เป็นหมู่โมโน ไกลโคซิติก ได้จาก D หรือ L เพนโทส หรือเฮกโซส (เลือกในหมู่ของไรโบส,อะราบิโนส,กลูโคส,กาแลคโตส กลูโคชามีน,กาแลคโตซามีน,และอนุพันธ์ N-อะเซตีเลต) C1-3 อัลคิลเตตร้าโซล,C1-3 อัลคิล -COOH หรือโดย R9R10 เชื่อมกันเกิด N อะตอมมอร์โฟลีน หรือวงไพเพอ ริดีนโดย R11 เป็นโซ่อัลคิล C1-3, หรือ C2-4 โซ่อะมิโน- อัลคิล, -NHCOR8 โดย R8 เป็นไซโคลเฮกเซน มี 2-4 หมู่ OH,C1-6 โซ่อัลคิล มีหมู่มีขั้ว (เลือกในหมู่ของ NH2, COOH,CONHR12 (โดย R12 เป็นดังข้างต้น) หรือ [1,4] ไปไพเพอริดีน) -COOH,COOR17,CONHR12,โดย R12 เป็นดังกำหนด, R17 เป็นดัง R12 เป็นดัง R12 หรือหมู่ 4-ไนโตรเบนซิล และR12 เป็นหมู่โมโนไกลโคซิดิก ได้จาก D หรือ L เพนโทซิส หรือเฮกโทซิส (เลือกในหมู่ของไรเบส, อะราบิโนส,กลูโคส,กาแลคโตส,กลูโคซามีน,กาแลค โตชามีน,และอนุพันธ์ N-อะเซติลเลต) -R5,R6,R7, เป็น H โดยคาร์บอนอะตอม ซึ่งนำสารแทนที่ R3 และ R7 มีรูปแบบ R

3. สารประกอบ ตามข้อถือสิทธิข้อที่ 2 ดังกล่าว ไซโคล{-Suc-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2C6H5) -CH2NH-]} ไซโคล {-Suc-Trp-Phe-[(S)-NH-CH(CH2C6H5) -CH2NH-]} ไซเคิล {-Suc-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2C6H11) -CH2NH-]} ไ.โคล{-Suc-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2C6H4(4- OCH3))-CH2NH-]} ไซเคิล{-Suc-Trp(5F)-Phe-[(R)-NH-CH(CH2C6H5) -CH2NH-]} ไซโคล {-Suc-Trp(Me)-Phe-[(R)-NH-CH(CH2 NH-]} ไซโคล{-Suc-Trp(3,4-CL)-Phe-[(R)-NH-CH (CH2C6H5)-CH2NH-]} ไซเคิล{-Sue-Trp-Phe(3,4-cl)-[(R)-MH-CH(CH2C6 H5)-CH2NH-]} ไซโคล{-Sue-Trp-Tyr-[(R)-NH-CH(CH2C6H5)-CH2NH-]} ไซโคล{-Sue-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2C6H5-3,4-Dicl) -CH2NH-]} ไซโคล{-Suc-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2C6H4-4-OH) -CH2NH-]} ไซเคิล{-Sue-Trp-Phe-[(R)-MH-CH(CH2-CH2-C6H5) -CH2-NH-]} ไซเคิล{-Suc-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-2-แนพธิล) -CH2NH-]} ไซเคิล{-Suc-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-อินโดล-3-อิล) -CH2NH-]} ไซเคิล{-Suc-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-5-F-อินโดล- 3-อิล)-CH2NH-]} ไซโคล{-Suc-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2C6H4-3-F) -CH2NH-]} ไซโคล{-Suc-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2C6H3-3,4- diF)-CH2NH-]} ไซโคล{-Suc-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H4CF3-CH2 NH-]} ไซโคล{-Suc-Trp-Phe-[(R)-NH-CH2-CH(CH2-C6H5) -NH-]} ไซโคล{-Suc-Trp-Phe-[(S)-NH-CH2-CH(CH2-C6H5) -NH-]} ไซโคล{-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)-CH2-NH-]} -(CH2)3CO-} ไซโคล{-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)-CH2-N(CH3) ]-(CH2)3CO-} ไซโคล{-Suc[1(S)-NH2]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6 H5)-CH2-NH]-} ไซโคล{-Suc[1(R)-NH2]-Trp-Phe-[(R)- NH-CH(CH2-C6H5)-CH2-NH]-} ไซโคล{-Suc[2(S)-NH2]-Trp-Phe-[(R)- NH-CH(CH2-C6H5)-CH2-NH]-} ไซโคล{-Suc[2(R)-NH2]-Trp-Phe-[(R)- NH-CH(CH2-C6H5)-CH2-HH]-} ไซโคล {-Suc[1(S)-NH(CH3)]-Trp-Phe- [(R)-NH-CH(CH2-C6H5)-CH2-NH]-} ไซโคล {-Suc[1-COO(CH2-H4-4-NO2)]-Trp- Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)-CH2-NH]-} "ซโคล {-Suc(1-COOH)-Trp-Phe-[(R)-NH-CH (CH2-C6-H5)-CH2-NH]-) ไซโคล {-Suc(1-COOH)-Trp-Phe-[(R)-NH-CH (CH2-C6H5)-CH2-NH]-} ไซโคล {-Suc(1-OH)-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2- C6H5)-NH]-} ไซโคล {-Suc(2-CoOOH)-Trp-Phe[(R)-NH-CH(CH 2-C6H5)-CH2-NH]-} ไซโคล {-Suc(2-OH)-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2- C6H5)-CH2-NH]-} ไซโคล {-Suc[1(S)-(2H-เตตราไซลิล-5-อิลเมธิล) อะมิโน]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)-CH2-NH] -} TFA ไซโคล {-Suc[1(S)-(มอร์โฟลิน-4-อิล)]-Trp-Phe-[(R) -NH-CH(CH2-C6H5)-CH2-NH]-} TFA ไซโคล {-Suc[1(s)-N(CH3)2]-Trp-Phe-[(R)-NH -CH(CH2-C6H5)-CH2-NH]-}TFA ไซโคล{-Suc[1(S)-(ไพเพอริดิน-4-อิล)]-Trp-Phe-[ (R)-NH-CH(CH2-C6H5)-CH2-NH]-}TFA ไซโคล {-Suc[1(S)-(N(CH2CH2OH)20]-Trp -Phe-[(R)-NH(CH2-C6H5)-CH2-NH]-}TFA ไซโคล {-Suc[1(S)-(N(CH2CH(OH)CH2OH)]-Trp -Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)-CH2-NH]-}TFA ไซโคล{-Suc[1(S)-(3-คาร์บอกซีโพพาโนอิล)อะมิโน ]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)-CH2-NH]-} ไซโคล {-Suc[1(S)-[3-N''-(B-D-กลูโคไพราโนส- 1-อิล)-คาร์บอกเอมิโดโพรพานิล)อะมิโน]-Trp-Phe- [(R)-NH-CH(CH2-C6H5)-CH2-NH]-} ไซโคล {-Suc[1(S)-[(คาร์บอกซีเมธิล) อะมิโน]-Trp -Phe-[(%)-NH-CH(CH2-C6H5)-CH2-NH]-}TFA ไซโคล {-Suc[1(S)-[3-N''-(B-D-กลูโคไพราโนส -1-อิล)-คาร์บอกเอมิโดโพรพานิล)อะมิโนล-Trp- Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)-CH2-NH]-}TFA ไซโคล{-Suc[1(S)-(ไซนิล) เอมีน]-Trp-Phe- (R)-NH-CH(CH2-C6H5)-CH2-NH]-} ไซโคล{-Suc[1(S)-(4-อะมิโนบิวทาโนอิล)อะมิโน] -Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)-CH2-NH]-} TFA ไซโคล{-Suc[1(S)-[(1,4'')ไบไพเพอริดิน-1-อิล] อะเซตามิโด]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5) -CH2-NH]-}TFA ไซโคล {-Suc[1-N-(B-D-กลูโคไพราโนส-1-อิล)- คาร์บอกซีอะมิโด]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6 H5)-CH2-NH]-} ไซโคล{-Suc[1-(S)-[N''-(2-N-อะเซติล-B-D- กูลโคพาราโนส-1-อิล๗-คาร์บอกซีอะมิโด]-Trp- Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)-CH2-NH]-}

4.กระบวนการในการสังเคราะห์สารประกอบตาม สูตร (I) โดย X1,X2,X3,X4 เป็น CONH และสาร แทนที่อื่น ตามข้อถือสิทธิข้อที่ 1, โดย a)กรดอะมิโน ถูกป้องกันเหมาะสม (1),(2),(4) (สูตรเคมี) จะทำปฎิกิริยา ดังในแผนภาพ,กับอนุพันธ์ของกรด ซัคซีนิค ถูกป้องกัน (7) (สูตรเคมี) ได้สารประกอบเส้นตรง (8) (สูตรเคมี) b)สารประกอบเส้นตรง (8) ไม่ถูกป้องกันและ เกิดวง ได้สารประกอบโมโนไซคลิกสุดท้าย (10) (สูตรเคมี)

5.ส่วนผสมทางเภสัชกรรม ที่มีหลักการออกฤทธิ์ของ สารประกอบสูตรทั่วไป (I)ตามข้อถือสิทธิข้อที่ 1 รวม กับตัวพาที่ยอมรับทางเภสัชกรรม หรือยาเสริม

6.ส่วนผสมทางเภสัชกรรม ตามข้อถือสิทธิข้อที่ 5,ถูก ใช้เป็นสารต้านเจ็บปวดของตัวรับ NK-2 ของคน

7.ส่วนผสมทางเภสัชกรรม ตามข้อถือสิทธิข้อที่ 7, ถูกใช้รักาาส่วนประกอบติดเชื้อหอบหืดและหลอด ลมหดเกร็ง;ไอ, ปอดระคายเคือง,ลำไส้กระตุก, การกระตุกเฉพาะที่ของม้าม และหลอดไตในช่วยกระ เพาะปัสสาวะอักเสบ และไตติดเชื้อ

8.ส่วนผสมทางเภสัชกรรม ตามข้อถือสิทธิข้อที่ 7, ถูก ใช้เป็นสารต้านอาการกระสับกระส่าย

9.การใช้สารประกอบ ตามข้อถือสิทธิข้อที่ 1 เป็นสาร ต้านอาการเจ็บปวดทาซิไคนิน

10.การใช้สารประกอบ ตามข้อถือสิทธิข้อที่ 1 เป็น สารต้านอาการเจ็บปวด NK-2

11.การใช้สารประกอบ ตามข้อถือสิทธิข้อที่ 1 ใน การรักษาหลอดลมหดเกร็งส่วนประกอบติดเชื้อ หอบหืด ไอ,ปอดระคายเคือง,ลำไส้กระตุก,ม้ามกระตุกเฉพาะ ที่และหลอดไตกระตุกในช่วยกระเพาะปัสสาวะอักเสบ, ไตติดเชื้อ,เสียดท้อง

12.การใช้ส่วนผสม ตามข้อถือสิทธิข้อที่ 1 เป็นสาร ต้านอาการเจ็บปวด NK-2 ในการรักษาโรคกระสับ กระส่าย