TH86431A - ตัวยับยั้งที่เป็นแมโครไซคลิคของไวรัสตับอักเสบ c - Google Patents

Abstract

DC60 (18/10/49) ตัวยับยั้งการถ่ายแบบของ HCV ที่มีสูตร (I) (สูตรเคมี) (I) และ N-ออกไซด์, เกลือ, หรือสเทริโอไอโซเมอร์ของสารนั้น, ซึ่ง เส้นประแต่ละเส้น (ซึ่งแทนโดย.....) อาจเลือกแทนพันธะคู่; X คือ N, CH และเมื่อ X มีพันธะคู่ X จะเป็น C; R1 คือ -OR6, -NH-SO2R7 ; R2 คือ ไฮโดรเจร, และเมื่อ X คือ C หรือ CH, R2 อาจเป็น C1-6แอลคิล อีกด้วย R3 คือ ไฮโดรเจน, C1-6แอลคิล, C1-6แอลคอกซิC1-6แอลคิล, หรือ C3-7ไซโคลแอลคิล; n คือ 3, 4, 5, หรือ 6; R4 และ R5 เป็นอิสระซึ่งกันและกันคือ ไฮโดรเจน, เฮโล, ไฮดรอกซิ, ไนโทร, ไซแอโน, คาร์บอกซิล, C1-6แอลคิล,C1-6แอลคอกซิ, C1-6แอลคอกซิC1-6แอลคิล, C1-6แอลคิลคาร์บอนิล, C1-6 แอลคอกซิ- คาร์บอนิล, อะมิโน, แอซิโด, เมอร์แคพโท, C1-6แอลคิลไธโอ, พอลิเฮโลC1-6แอลคิล, แอริล หรือ Het; W คือ แอริล หรือ Het; R6 คือ ไฮโดรเจน; แอริล; Het; C3-7 ไซโคลแอลคิลซึ่งอาจเลือกถูกแทนที่ด้วย C1-6 แอลคิล; หรือ C1-6แอลคิล ซึ่งอาจเลือกถูกแทนที่ด้วย C3-7ไซโคลแอลคิล, แอริล หรือด้วย Het; R7 คือ แอริล; Het; C3-7 ไซโคลแอลคิลซึ่งอาจเลือกถูกแทนที่ด้วย C1-6แอลคิล; หรือ C1-6แอลคิล ซึ่งอาจ เลือกถูกแทนที่ด้วย C3-7ไซโคลแอลคิล, แอริล หรือด้วย Het; แอริล คือ เฟนิล หรือแนฟธิล, ซึ่งแต่ละหมู่อาจเลือกถูกแทนที่ด้วยหมู่แทนที่ 1-3 หมู่; Het คือ เฮเทอโรไซคลิค ริงอิ่มตัว, ไม่อิ่มตัวบางส่วนหรือไม่อิ่มตัวอย่างสมบูรณ์ชนิด 5 หรือ 6 เมมเบอร์ ซึ่งมีเฮเทอโรอะตอม 1 ถึ 4 อะตอมซึ่งแต่ละอะตอมอาจเลือกโดยอิสระได้จาก N, O หรือ S, และซึ่งถูกแทนที่ด้วยหมู่แทนที่ 1-3 หมู่; สารผสมทางเภสัชศาสตร์ซึ่งมีสารประกอบ (I) และกรรมวิธีเตรียมสารประกอบ (I) ได้ให้ตัวยารวมที่ มีชีวปริมาณออกฤทธิ์ของตัวยับยั้ง HCV ที่มีสูตร (I) กับไรโทแนเวียร์ไว้อีกด้วย ตัวยับยั้งการถ่ายแบบของ HCV ที่มีสูตร (I) (สูตรเคมี) (I) และ N-ออกไซด์, เกลือ, หรือสเทริโอไอโซเมอร์ของสารนั้น, ซึ่ง เส้นประแต่ละเส้น (ซึ่งแทนโดย.....) อาจเลือกแทนคู่พันธะคู่; X คือ N, CH และเมื่อ X มีพันธะคู่ X จะเป็น C; R1 คือ -OR6, -NH-SO2R7 ; R2 คือ ไฮโดรเจร, และเมื่อ X คือ C หรือ CH, R2 อาจเป็น C1-6แอลคิล อีกด้วย R3 คือ ไฮโดรเจน, C1-6แอลคิล, C1-6แอลคอกซิC1-6แอลคิล, หรือ C3-7ไซโคลแอลคิล; n คือ 3, 4, 5, หรือ 6; R4 และ R5เป็นอิสระซึ่งกันและกันคือ ไฮโดรเจน, เฮโล, ไฮดรอกซิ, ไนโทร, ไซแอโน, คาร์บอกซิล, C1-6แอลคิล,C1-6 แอลคอกซิ, C1-6 แอลคอกซิC1-6 แอลคิล, C1-6แอลคิลคาร์บอนิล, C1-6 แอลคอกซิ- คาร์บอนิล, อะมิโน, แอซิโด, เมอร์แคพโท, C1-6 แอลคิลไธโอ, พอลิเฮโลC1-6 แอลคิล, แอริล หรือ Het; W คือ แอริล หรือ Het; R6 คือ ไฮโดรเจน; แอริล; Het; C3-7 ไซโคลแอลคิลซึ่อาจถูกแทนที่ด้วย C1-6 แอลคิล; หรือ C1-6แอลคิล ซึ่งอาจเลือกถูกแทนที่ด้วย C3-7ไซโคลแอลคิล, แอริล หรือด้วย Het; R7 คือ แอริล; Het; C3-7 ไซโคลแอลคิลซึ่งอาจเลือกถูกแทนที่ด้วย C1-6 แอลคิล; หรือ C1-6 แอลคิล ซึ่งอาจ เลือกถูกแทนที่ด้วย C3-7 ไซโคลแอลคิล, แอริล หรือด้วย Het; แอริล คือเฟนิล หรือแนฟธิล, ซึ่งแต่ละหมู่อาจเลือกถูกแทนที่ด้วยหมู่แทนที่ 1-3 หมู่; Het คือ เฮเทอโรไซคลิค ริงอิ่มตัว, ไม่อิ่มตัวบางส่วนหรือไม่อิ่มตัวอย่างสมบูรณ์ชนิด 5 หรือ 6 เมมเบอร์ ซึ่งมีเฮเทอโรอะตอม 1 ถึ 4 อะตอมซึ่งแต่ละอะตอมอาจเลือกโดยอิสระได้จาก O, N หรือ S, และซึ่งถูกแทนที่ด้วยหมู่แทนที่ 1-3 หมู่; สารผสมทางเภสัชศาสตร์ซึ่งมีสารประกอบ (I) และกรรมวิธีเตรียมสารประกอบ (I) ได้ให้ตัวยารวมที่ มีชีวปริมาณออกฤทธื์ของตัวยับยั้ง HCV ที่มีสูตร (I) กับไรโทแนเวียร์ไว้อีกด้วย

Claims (11)

1. สารประกอบที่มีสูตร (สูตรเคมี) (I) และ N-ออกไซด์, เกลือ, หรือสเทริโอไอโซเมอร์ของสารเหล่านั้น, ซึ่ง เส้นประแต่ละเส้น (ซึ่งแทนโดย.....) อาจเลือกแทนพันธะคู่; X คือ N, CH และเมื่อ X มีพันธะคู่ X จะเป็น C; R1 คือ -OR6, -NH-SO2R7 ; R2 คือ ไฮโดรเจน, และเมื่อ X คือ C หรือ CH, R2 อาจเป็น C1-6แอลคิล อีกด้วย R3 คือ ไฮโดรเจน, C1-6แอลคิล, C1-6แอลคอกซิC1-6แอลคิล, หรือ C3-7ไซโคลแอลคิล; n คือ 3, 4, 5, หรือ 6; R4 และ R5เป็นอิสระซึ่งกันและกันคือ ไฮโดรเจน, เฮโล, ไฮดรอกซิ, ไนโทร, ไซแอโน, คาร์บอกซิล, C1-6แอลคิล,C1-6 แอลคอกซิ, C1-6 แอลคอกซิC1-6 แอลคิล, C1-6แอลคิลคาร์บอนิล, C1-6 แอลคอกซิ- คาร์บอนิล, อะมิโน, แอซิโด, เมอร์แคพโท, C1-6 แอลคิลไธโอ, พอลิเฮโลC1-6 แอลคิล, แอริล หรือ Het; W คือ แอริล หรือ Het; R6 คือ ไฮโดรเจน; แอริล; Het; C3-7 ไซโคลแอลคิลซึ่อาจถูกแทนที่ด้วย C1-6 แอลคิล; หรือ C1-6แอลคิล ซึ่งอาจเลือกถูกแทนที่ด้วย C3-7ไซโคลแอลคิล, แอริล หรือด้วย Het; R7 คือ แอริล; Het; C3-7 ไซโคลแอลคิลซึ่งอาจเลือกถูกแทนที่ด้วย C1-6 แอลคิล; หรือ C1-6 แอลคิล ซึ่งอาจ เลือกถูกแทนที่ด้วย C3-7 ไซโคลแอลคิล, แอริล หรือด้วย Het; แอริล ในฐานะเป็นหมู่หรือส่วนของหมู่ คือเฟนิล หรือแนฟธิล, ซึ่งแต่ละหมู่อาจเลือกถูกแทนที่ด้วย หมู่แทนที่หนึ่ง, สองหรือสามหมู่ซึ่งอาจเลือกได้จากเฮโล, ไฮดรอกซิ, ไนโทร, ไซแอโน, คาร์บอกซิล, C1-6แอลคิล, C1-6แอลคอกซิ, C1-6แอลคอกซิC1-6แอลคิล, C1-6แอลคิล คาร์บอนิล, อะมิโน, มอนอหรือไดC1-6แอลคิล อะมิโน, แอซิโด, เมอร์แคพโท, พอลิเฮโลC1-6แอลคิล, พอลิเฮโลC1-6แอลคอกซิ, C3-7ไซโคลแอลคิล,พิร์โรลิดินิล, พิเพอริดินิล, พิเพอแรซินิล, 4C1-6 แอลคิล-พิเพอแรซินิล, 4-C1-6แอลคิลคาร์บอนิล-พิเพอแรซินิล, และมอร์โฟลินิล; ซึ่งหมู่ มอร์โฟลินิล และพิเพอริดินิลอาจกเลือกถูกแทนที่ด้วยอนูมูล C1-6แอลคิลหนึ่งหรือสองอนุมูล; Het ในฐานะเป็นหมู่หรือส่วนของหมู่ คือ เฮเทอโรไซคลิค ริงอิ่มตัว, ไม่อิ่มตัวบางส่วนหรือไม่อิ่มตัว อย่างสมบูรณ์ชนิด 5 หรือ 6 เมมเบอร์ ซึ่งมีเฮเทอโรอะตอม 1 ถึ 4 อะตอมซึ่งแต่ละอะตอม อาจเลือกโดยอิสระได้จากไนโตรเจน, ออกซิเจน และกำมะถัน, และซึ่งอาจเลือกถูกแทนที่ ด้วยหมู่แทนที่หนึ่ง, สองหรือสามหมู่ซึ่งแต่ละหมู่อาจเลือกโดยอิสระได้จากหมู่ซึ่งประกอบ ด้วยเฮโล, ไฮดรอกซิ, ไนโทร, ไซแอโน, คาร์บอกซิล, C1-6แอลคิล, C1-6แอลคอกซิ, C1-6แอลคอกซิC1-6แอลคิล,C1-6แอลคิลคาร์บอนิล, อะมิโน ,มอนอ-หรือได-C1-6 แอลคิลอะมิโน, แอซิโด, เมอร์แคพโท, พอลิเฮโลC1-6แอลคิล,พอลิเฮโลC1-6แอลคอกซิ, C3-7ไซโคลแอลคิล, พิร์โรลิดินิล, พิเพอแรซินิล,พิเพอแรซินิล, 4C1-6แอลคิล-พิเพอแรซินิล, 4C1-6แอลคิลคาร์บอนิล-พืเพอแรซินิล, และมอร์โฟลินิล; ซึ่งหมู่มอร์โฟลินิล และพิเพอริดินิล อาจถูกแทนที่ด้วยอนุมูล C1-6แอลคิลหนึ่งหรือสองอนุมูล

2. สารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 1, ซึ่งสารประกอบมีสูตร (I-c),(I,d), หรือ (I-e): (สูตรเคมี) (สูตรเคมี) (I-c) (I-d) (สูตรเคมี) (I-e)

3. สารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 1-2 ข้อใดข้อหนึ่ง, ซึ่ง W คือ เฟนิล, แรฟธ์-1-อิล, แนฟธ์- 2-อิล, พิร์รอล-1-อิล, 3-พิริดิล, พิริมิดิน-4-อิล, พิริแดซิน-3-อิล, พิริแดซิน-4-อิล,6-ออกโซ-พิริแดซิน- 1-อิล,1,2,3-ไทรแอซอล-2-อิล, 1,2,4-ไทรแอซอล-3-1อิล, เททระซอล-1-อิล, เททระซอล-2-อิล, ไพแรซอล-1-อิล, ไพแรซอล-3-อิล, อิมิแดซอล-1-อิล, อิมิแดซอล-2-อิล, ไธอะซอล-2-อิล, พิร์โรลิดิน- 1-อิล, พิเพอริดิน-1-อิล, ฟิวแรน-2-อิล, ไธเอ็น-3-อิล, มอร์โฟลิน-4-อิล; ซึ่งทั้งหมดอาจเลือกถูกแทนที่ ด้วยหมู่แทนที่หนึ่งหรือสองหมู่ซึ่งอาจเลือกได้จาก C1-6แอลคิล,พอลิเฮโลC1-6แอลคิล, หรือ C1-6แอลคอกซิคาร์บอนิล

4. สารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 1-3 ข้อใดข้อหนึ่ง, ซึ่ง R4 และ R5 เป็นอิสระซึ่งกันและกัน คือ ไฮโดรเจน, เฮโล, ไนโทร, คาร์บอกซิล, เมธิล, เอธิล, ไอโซโพรพิล, เทิร์ท-บิวทิล, เมธอกซิ, เอธอกซิ, ไอโซโพรพอกซิ, เทิร์ท-บิวทอกซิ, เมธิลคาร์บอนิล, เอธิลคาร์บอนิล, ไอโซโพรพิลคาร์บอนิล, เทิร์ท-บิวทิล-คาร์บอนิล, เมธอกซิคาร์บอนิล, เอธอกซิคาร์บอนิล, ไอโซโพรพอกซิคาร์โบนิล, เทิร์ท-บิวทอกซิคาร์บอนิล, เมธิลไธโอ, เอธิลไธโอ, ไอโซโพรพิลไธโอ, เทิร์ท-บิวทิลไธโอ, ไทรฟลูออโรเมธิล, หรือไซแอโน

5. สารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 1-4 ข้อใดข้อหนึ่ง, ซึ่ง (a) R1 คือ -OR6, ซึ่ง R6 คือ C1-6แอลคิล หรือไฮโดรเจน; (b) R2 คือ -NHS(=O)2R7, ซึ่ง R7 คือ เมธิล, ไซโคลโพรพิล, หรือเฟนิล; หรือ (c) R1 คือ -NHS(=O)2R7, ซึ่ง R7 คือ 1-เมธิลไซโคลโพรพิล

6. สารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 1-5 ข้อใดข้อหนึ่งที่ไม่ใช่ N-ออกไซด์, หรือเกลือ

7. ตัวยารวมซึ่งประกอบรวมด้วย (a) สารประกอบตามที่กำหนดไว้ในข้อถือสิทธิข้อ 1 ถึง 6 ข้อใดข้อหนึ่งหรือเกลือของสาร เหล่านั้นซึ่งเป็นที่ยอมรับทางเภสัชศาสตร์: และ (b) ไรโทแนเวียร์, หรือเกลือของสารเหล่านั้นซึ่งเป็นที่ยอมรับทางเภสัชศาสตร์

8. สารผสมทางเภสัชศาสตร์ซึ่งประกอบรวมด้วยตัวพา, และปริมาณที่ได้ผลในการต้านไวรัส ของสารประกอบตามที่ขอถือสิทธิไว้ในข้อถือสิทธิข้อ 1 ถึง 6 ข้อใหข้อหนึ่งหรือตัวยารวมตาม ข้อถือสิทธิข้อ 7 ในฐานะเป็นส่วนประกอบแสดงฤทธิ์

9. สารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 1-6 ข้อใดข้อหนึ่งหรือตัวยารวมตามข้อถือสิทธิข้อ 7, สำหรับใช้เป็นยา

10. การใช้สารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 1-6 ข้อใดข้อหนึ่ง หรือตัวยารวมตามข้อถือสิทธิ ข้อ 7, สำหรับผลิตยาเพื่อยับยั้งการถ่ายแบบของ HCV

11. กรรมวิธีเตรียมสารประกอบตามที่ข้อถือสิทธิไว้ในข้อถือสิทธิข้อ 1-6 ข้อใดข้อหนึ่ง, ซึ่ง กรรมวิธีที่กล่าวแล้วประกอบรวมด้วย (a) การเตรียมสารประกอบที่มีสูตร (I) ซึ่งพันธะระหว่าง C7 และ C8 คือพันธะคู่, ซึ่งคือ สารประกอบที่มีสูตร (I-i) โดยการก่อเกิดพันธะคู่ระหว่าง C7 และ C8, ที่เฉพาะเจาะจงคือโดยทาง ปฏิกิริยาเมทาธีซิสของโอเลฟิน, พร้อมกกับไซไคลเซซันไปเป็นแมโครไซเคิลตามที่สรุปไว้ในแผน ปฏิกิริยาต่อไปนี้: (สูตรเคมี) (สูตรเคมี) (1a) (I-I) ซึ่งในแผนปฏิกิริยาข้างต้นและแผนปฏิกิริยาต่อไปนี้ R8 แทนอนุมูล (สูตรเคมี) ; (b) การเปลี่ยนสารประกอบที่มีสูตร (I-i) ไปเป็นสารประกอบที่มีสูตร (I) ซึ่งการเชื่อมต่อ ระหว่าง C7 และ C8 ในแมโครไซเคิลคือพันธะเดี่ยว, คือสารประกอบที่มีสูตร (I-j): (สูตรเคมี) (I-j) โดยการรีดิวซ์พันธะคู่ของ C7-C8 ในสารประกอบที่มีสูตร (I-j); (c) การเตรียมสารประกอบที่มีสูตร (I) ซึ่ง R1 แทน -NHSO2R7, ซึ่งสารประกอบที่กล่าวแล้ว เขียนแทนได้โดยสูตร (I-k-1), โดยการก่อเกิดพันธะแอมีดระหว่างอินเทอร์มิเดียท (2a) และ ซัลโฟนิแลมีน (2b), หรือการเตรียมสารประกอบที่มีสูตร (I) ซึ่ง R1 เเทน -OR6, คือสารประกอบ (I-k-2), โดยการก่อเกิดพันธะเอสเทอร์ระหว่างอินเทอร์มิเดียท (2a) และแอลกอฮอล์ (2c) ตามที่สรุป ไว้ในแผนต่อไปนี้ซึ่ง G แทนหมู่: (สูตรเคมี) (a), (สูตรเคมี) + (สูตรเคมี) (สูตรเคมี) (2a) (2b) (I-k-1) (สูตรเคมี) + (สูตรเคมี) (สูตรเคมี) (2c) (2c) (I-k-2) (d) การเตรียมสารประกอบที่มีสูตร (I) ซึ่ง R3 คือ ไฮโดรเจน, ซึ่งสารประกอบที่กล่าวแล้ว เขียนแทนได้โดย (I-1), จากอินเทอร์มิเดียทที่ได้รับการป้องกันไนโตรเจนที่ตรงกัน (3a), ซึ่ง PG แทน หมู่ป้องกันไนโตรเจน: (สูตรเคมี) (สูตรเคมี) (3a) (I-I) (e) ให้อินเทอร์มิเดียท (4a) ทำปฏิกิริยากับแอนิลีน (4b) โดยมีรีเอเจนต์สำหรับก่อเกิด คาร์บาเมทตามที่สรุปไว้ในแผนปฏิกิริยาต่อไปนี้: (สูตรเคมี) (สูตรเคมี) (สูตรเคมี) (4a) (I) (f) การเปลี่ยนสารประกอบที่มีสูตร (I) ชนิดหนึ่งไปเป็นอีกชนิดหนึ่ง โดยปฏิกิริยาการแปลง หมู่ฟังก์ชั้น; หรือ (g) การเตรียมรูปเกลือโดยให้รูปอิสระของสารประกอบที่มีสูตร (I) ทำปฏิกิริยากับกรดหรือ เบส