TR201807340T4 - Çan benzeri reseptör agonistleri içeren immünolojik kompozisyonların intradermal yoldan verilmesi. - Google Patents

Abstract

Bir intradermal yoldan verme sistemi, bir TLR agonisti ve immünojen içeren bir immünojenik kompozisyon ve bir mikro-iğne ihtiva eder. İmmünojenik kompozisyon, bir yekpare biyo-degrade olabilir mikro-iğne veya bir yekpare kaplı mikro-iğneden oluşabilir. İntradermal yoldan verme sistemi, bir deri peçi halinde formüle edilebilir.

Description

TARIFNAME CAN BENZERI RESEPTOR AGONISTLERI ICEREN IMMUNOLOJIK KOMPOZISYONLARIN INTRADERMAL YOLDAN VERILMESI TEKNIK SAHA Bu bulus, asi uygulama alaninda yer almaktadir.

GEÇMIS TEKNOLOJI Çan benzeri reseptör (TLR) agonistleri içeren asi kompozisyonlari hali hazirda elde edilebilir ve bu asilar, intramüsküler enjeksiyon yoluyla uygulanir. Etkili olmakla birlikte intrami'isküler uygulama, agriya ve lokal doku hasarina neden olabilir ve intramüsküler enjeksiyon korkusu yaygindir. Intramüsküler enjeksiyonlar, tip alaninda egim almis personel tarafindan uygulanmali, çabuk uygulama ve reçetesiz satisin önüne geçilmelidir. Intramüsküler uygulama, uzun zaman periyotlarinda stabilite kaybina ugrayabilen sivi formülasyonlarin kullanilmasini gerektirir.

Weldon ve arkadaslari, 2012 (Effect of adjuvants on responses to skin immunization by microneedles coated With influenza subunit vaccine.

PloS one, 7(7), e41501), influenza alt birim asisi ile birlikte bir TLR7 ligandi olan iinikiinodun mikro-igneyle verilmesinin, tek basina asiya kiyasla gelismis immün tepkileri indükledigini buldu.

Bulusuii bir hedefi, TLR agoiiistleri içeren asilari uygulamada farkli bir yöntem ve özellikle yukarida adi geçen sorunlardan muzdarip olmayan daha uygun bir yol saglamaktir.

BULUSUN AÇIKLAMASI Kasifler sasirtici bir sekilde bir Çan benzeri reseptör (TLR) agonisti içeren immünojenik kompozisyonlarin, intrainüsküler yoldan çok intradermal yolla verilirse daha iyi bir immün tepkisi saglayabilecegini kesfetti. Kaslara kiyasla dermis ve epideriniste TLRleri eksprese eden çok sayida hücre bulunabilir ve bu da, gelismis tepki saglanmasini açiklayabilir. Ayrica özellikle intradermal yoldan vermenin, bir cilt peçi gibi bir mikro-igne aygiti seklinde çoklu mikro- igneler kullanilarak yapildigi durumda intraderinal yoldan verme, intrainüsküler yoldan verineye göre anlainli sekilde daha az agriya neden olabilir ve kompozisyonun kendi kendine uygulanmasina daha kolay izin verebilir.

Bulus, bir yekpare biyo-degrade olabilir mikro-igne içeren bir intradermal verme sisteini saglar; buradaki mikro-igne, bir benzonaftiridin TLR7 agonisti ve bir immünojen içerir ve buradaki immünojen, bir bakteriyel anti jen, örnegin bir Neisseria meningitidis anti jenidir.

Bir düzenekte TLR7 agonisti, Tl formülüne sahiptir: Bulus ayrica bir yekpare biyo-degrade olabilir mikro-igne içeren bulusa ait bir intradermal verme sistemi hazirlanmasina yönelik bir proses de saglar; buradaki mikro-igne, bir benzonaftiridin TLR7 agonisti ve bir bakteriyel immünojen içerir; buradaki yöntem, a) immünojen ve benzonaftiridin TLR7 agonistinin karistirilmasiyla immünojen konsantrasyonunun 10 mg/ml-SO mg/ml arasinda ve benzonaftiridin TLR7 agonisti konsantrasyonunun 0.1 mg/ml-lO mg/ml arasinda oldugu bir immünojenik kompozisyon olusturulmasi ve b) immünojenik kompozisyonun kurutulmasiyla bir yekpare biyo- degrade olabilir mikro-igne olusturulmasi adimlarini kapsar.

Immünojen konsantrasyonu, lOmg/ml, lSmg/ml, 20mg/ml, 25mg/ml, 30mg/ml, 35mg/ml, 40mg/ml, 45mg/ml veya SOmg/ml olabilir ve TLR agonisti konsantrasyonu, 0.1 mg/ml, 0.2mg/ml, 0.3mg/ml, Smg/ml, 9mg/ml veya lOmg/ml olabilir.

Kullanilan anti jen-TLR agonisti orani, lO:l civarinda olabilir.

Intradermal yoldan vermeyi gerçeklestirmenin tercih edilen bir yolu, bir deri peçidir (Örn., biyo-degrade olabilir bir mikro-igne veya kapli bir mikro-igne yoluyla) ve bu yüzden bulus ayrica bir immünojenin intradermal yoldan verilmesine yönelik olup, birçok biyo-degrade olabilir mikro-igne içeren bir deri peçi ile de ilgilidir; buradaki mikro- igneler, bir benzonaftiridin TLR7 agonisti ve bakteriyel inimi'inojen Intradermal yoldan verilen immünojenik kompozisyon, standart delikli intraderinal ignelerle verilen sivi kompozisyonlarin aksine tercihen katidir. Kati immünojenik kompozisyonlar, deriye penetre edebilen ve immünojenik kompozisyonlari intradermal yoldan verebilen yekpare bir mikro-igne seklinde olabilir. Mikro-ignenin kendisi, kati immünojenik kompozisyondan olusabilir (bakiniz asagidaki yekpare biyo-bozunabilir mikro-igneler).

Intradermal yoldan verme Bir kompozisyonun intradermal yoldan verilmesi islemi, koinpozisyonun dermise verildigi ancak dermisten kasa geçmedigi herhangi bir verme modu, örnegin kompozisyonun direkt olarak dermise verildigi (örn., tami tamina epidermisten dermise geçen bir igneyle) modlar ve kompozisyonun önce epiderinisin deliiimesiyle epiderinise verildigi (örn., bir igneyle, burada kompozisyon daha sonra epidermisten dermise hareket eder) inodlar kullanilarak gerçeklestirilebilir. Intraderinal yoldan verme, verme sisteminin hem epidermisten (insanlarda tipik olarak yaklasik lOOum kalinliginda) hem de dermisten (insaiilarda tipik olarak yaklasik 0.6-3mm kalinliginda) geçerek penetre ettigi ve kompozisyonun daha sonra kasa verildigi önceki teknolojiye ait intramüsküler yoldan vermeye

Claims (7)

ISTEMLER

1. Bir yekpare biyo-degrade olabilir mikro-igne içeren bir intradermal yoldan verme sistemi; buradaki mikro-igne, bir benzonaftiridin TLR7 agonisti ve bir immünojen içerir ve buradaki immünojen, bir bakteriyel anti jendir.

2. Istein l”e göre intraderinal yoldan verine sistemi; buradaki bakteriyel anti jen, bir Neisseria meningitidis anti jenidir.

3. Istem 1 veya 2Sye göre intradermal yoldan verme sistemi; buradaki benzonaftiridin TLR7 agonisti, asagidaki T] formülüne sahiptir: R1, H, Ci-Cöalkil, -C(R5)20H,-L1R5,-L]R6, -L2R5, -LZRÖ, -OLZRS veya L1, -C(O)- veya -O-“dur; L2, Ci-Cöalkilen, Cz-Cöalkenilen, arilen, heteroarilen veya - ((CR4R4)po)q(CH2)p-“dir, burada L2”ye ait Ci-Cöalkilen ve C2- Cöalkenilen istege göre 1 ila 4 floro grubuyla ikame edilir; her bir L3 birbirinden bagimsiz olarak Ci-Cöalkilen ve - ((CR4R4)pO)q(CH2)p- arasindan seçilir; burada L3°e ait Cl-Cöalkilen istege göre 1 ila 4 floro grubu ile ikame edilir; L4, arilen veya heteroarilendir; R2, H veya Cl-Cöalkildir; ve - C(R5)20H arasindan seçilir; her bir R4 birbirinden bagimsiz olarak H ve floro arasindan seçilir; R5, -P(O)(OR9)2°dir, R6, -CF2P(O)(OR9)Z veya -C(O)ORl°”dur; R7, -CF2P(O)(OR9)2 veya -C(O)ORl°”dur; R8, H veya C1-C4alkildir; her bir R9 birbirinden bagimsiz olarak H ve C l-Cöalkil arasindan seçilir; RIO, H veya Ci-C4alkildir; her bir p birbirinden bagimsiz olarak 1, 2, 3, 4, 5 ve 6 arasindan seçilir q, 1, 2, 3 veya 4,tür.

4. lstem 3”e ait intradermal yoldan verme sistemi; burada benzonaftiridin TLR7 agonisti, sunlar arasindan seçilir

5. 1 ila 4 isteinlerinden birine ait intradermal yoldan verme sistemi; 21) bir TLR4 agonisti; b) bir TLRS agoriisti; e) bir TLRl agonisti; d) bir TLR6 agonisti; veya 6) bir TLR9 agonisti. olan bir TLR agonisti de içerir.

6. Istem 5°e ait intradermal vemie sistemi; buradaki TLR4 agonisti, MPL”dir.

7. 1 ila 6 arasi istemlerderi birine göre bir intradermal yoldan verme sistemi hazirlanmasina yönelik bir proses; buradaki yöntem, a) immünojen ve benzonaftiridin TLR7 agonistinin karistirilmasiyla immünojen konsantrasyonunun lOmg/ml-SOmg/ml ve benzonaftiridin TLR7 agonisti konsantrasyonunun 0.1mg/m1-10mg/ml oldugu bir immünojenik kompozisyon olusturulmasi ve b) immünojenik kompozisyonun kurutulmasiyla bir yekpare biyo-degrade olabilir mikro-igne olusturulmasi adimlarini kapsar.