TR201809003T4 - Motor bozukluklar için terapötik madde. - Google Patents

Motor bozukluklar için terapötik madde. Download PDF

Info

Publication number
TR201809003T4
TR201809003T4 TR2018/09003T TR201809003T TR201809003T4 TR 201809003 T4 TR201809003 T4 TR 201809003T4 TR 2018/09003 T TR2018/09003 T TR 2018/09003T TR 201809003 T TR201809003 T TR 201809003T TR 201809003 T4 TR201809003 T4 TR 201809003T4
Authority
TR
Turkey
Prior art keywords
compound
dopa
treatment
adenosine
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
TR2018/09003T
Other languages
English (en)
Inventor
Uesaka Noriaki
Sawada Takashi
Kanda Tomoyuki
Original Assignee
Kyowa Hakko Kirin Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=43032226&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TR201809003(T4) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Kyowa Hakko Kirin Co Ltd filed Critical Kyowa Hakko Kirin Co Ltd
Publication of TR201809003T4 publication Critical patent/TR201809003T4/tr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4355—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system having sulfur as a ring hetero atom, e.g. ticlopidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Bir hareket bozukluğunun tedavisi ve/veya profilaksisi için bir madde, hareket bozukluğunun ekstrapiramidal sendrom olduğu tedavi ve/veya profilaksi için madde, hareket bozukluğunun bradikinezi, yürüme bozukluğu, distoni, diskinezi veya geç diskinezi olduğu tedavi ve/veya profilaksi için madde, hareket bozukluğunun L-DOPA ve/veya dopamin agonisti tedavisinin ve benzerinin bir yan etkisi olduğu tedavi ve/veya profilaksi için madde sunulmakta olup, her biri bir etken bileşen olarak R1'in aril ve benzerini temsil ettiği ve R2'nin piridil veya benzerini temsil ettiği formül (I)?in bir tiazol türevini veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içerir.

Description

TARIFNAME MOTOR BOZUKLUKLAR IÇIN TERAPÖTIK MADDE Açiklama Teknik Alan Bu bulus bir hareket bozuklugunun tedavisi ve/veya profilaksisinde kullanim için spesifik bir maddeye iliskin olup, burada hareket bozuklugu L-DOPA ve/veya dopamin agonisti tedavisinin uygulanmasi üzerine görülen doz sonu fenomeni ve on-off (iyi-kötü) dalgalanmasi arasindan seçilen bir motor komplikasyondur. Bilinen Hususlar Parkinson hastaligi titreme, bradikinezi, yürüme ve koordineli hareket güçlügü ve benzeriyle özellik kazanan bir beyin hastaligidir. Bu hastalik beynin kas hareketlerini yöneten bir kismindaki hasarla iliskilidir. Genellikle, Parkinson hastaliginin ilk semptomu, özellikle Vücut hareketsizken bir kol veya bacagin titremesidir. Titreme çogunlukla vücudun yarisinda baslar ve siklikla ellerin birinde olur. Diger yaygin semptomlar arasinda yavas hareket (bradikinezi), hareket edememe (akinezi), vücutta ve kol ve bacaklarda rijitlik, ayak sürüyerek yürüme ve kambur durus ve benzeri yer alir. Parkinson hastalarinin mimikleri azdir ve yumusak bir sesle konusma egilimi gösterirler. Parkinson hastaligi depresyon, kaygi, kisilik degisimi, bilissel bozukluk, demans, uyku bozukluklari, konusma bozukluklari veya cinsel islev bozuklugu gibi ikincil semptoinlara neden olabilir. Su anda klinik olarak kullanilan Parkinson hastaliginin ilaç tedavisi esas olarak nörotransmitterler (sinir ileticiler) arasindaki dengesizligi kontrol altina alarak Parkinson semptomlarini kontrol eder. Erken evre Parkinson hastalari çogunlukla bir dopamin replasman tedavisiyle semptomatik tedaviye iyi yanit verir; ancak hastaligin ilerlemesiyle birlikte engellilik artar. Parkinson hastaliginin halen kullanilan ilaçlari genellikle yillarca yeterli semptomatik kontrol saglamakla birlikte, birçok hastada klinik yaniti zayiflatan motor dalgalanmalar ve diskineziler olusmaktadir (The New England Journal of Medicine (N. Eng. J. Med.), cilt 342, L-DOPAlnin kesfinden bu yana otuz yili askin bir süre geçtigi halde, L-DOPA hâlâ Parkinson hastaligi tedavisi için en iyi maddedir. Parkinson hastaliginin erken evrelerinde, hastalar genellikle L-DOPA"ya iyi yanit verirler. Ancak hastalik ilerledikçe L-DOPA°nin yarari azalma egilimi gösterir. Bunun nedeni L-DOPA'nin etkinligini kaybetmesi degil, örnegin kötülesmesi veya motor yanittaki olumsuz dalgalanmalar gibi motor komplikasyonlarin ortaya çikmasidir. semptomlarindan nispeten Özgür oldugu "on" durumunun ("iyi" durum) aniden ve kabul edilemez bir sekilde yitirildigi ve Parkinsonlu durumun ("oft" durumu) ortaya çiktigi bir olaydir. Bu durum, Parkinson hastalari L-DOPA tedavisi görürken ve etkinligini göstermek için yeterli bir miktarda L-DOPAiya maruz kalirken ortaya çikar. Ancak, bu semptomlar görülse bile tedavi etkisi aniden yeniden ortaya çikabilmektedir. bir miktarda L-DOPA7ya maruz kaldiklari halde Parkinson hastalarinda L-DOPA7nin etki süresinin azaldigi bir fenomendir. Bu fenomenin özelligi, "off" durumunun tedricen yeniden ortaya çikmasi ve "on" durumunun kisalmasidir. Yani, L-DOPAinin tedavi etkisinin süresinin tedrici bir sekilde kisaldigi (L-DOPA uygulamasindan sonra tedavi etkisinin süresi kisalir) bir fenomeni belirtmekte olup, bu L-DOPA tedavisi gören Parkinson hastalarinda hastaligin ilerlemis bir evresinde belirgin bir sekilde görülür. Diskinezi genel olarak koreaya benzer semptomlar (hiperaktif, amaçsiz dansa benzer hareket) ve distoni (uzun süreli, anormal kas kasilmasi) olarak siniflandirilabilir. 1974"te Duvoisin ilk olarak bu anormal istemsiz hareketlere odaklandi ve Parkinson hastalarinin yarisinda veya daha fazlasinda tedavinin 6 ayi içinde diskinezinin ortaya çiktigini tespit etti. Tedavi süresi uzadikça, diskinezinin hem sikligi hem siddeti artmaktadir. Parkinson hastaliginda muhtemel sinir koruyucularin potansiyel yararlarina iliskin bir çalismada - DATATOP çalismasi -, ortalama 20.5 ay L-DOPA tedavisi gören hastalarin %20-30'unda L-DOPA,nin yol açtigi diskinezi gözlemlendi. Sonunda, L-DOPA ile tedavi edilen hastalarin çogu diskinezi yasadi; 5 yil içinde hastalarin %80line kadarinda diskinezi ortaya çikti. (Annals of Neurology (Ann. Neurol.), cilt 39, sayfa 37 (1966); The New England Journal of Medicine (N. Eng. J. Med), agonistleri beyinde putamende asiri duyarli dopamin reseptörleri için yeterli bir konsantrasyona sahip oldugunda olusur (pik doz diskinezisi). Ancak, diskinezi dopamin konsantrasyonu düsük oldugunda (off-distoni) veya dopamin konsantrasyonunun yükseldigi veya düstügü (bifazik diskinezi) bir evrede de olusur. Öte yandan, adenozinin vücudun her tarafina dagildigi ve reseptörleri araciligiyla inerkezi sinir sistemi, kalp kasi, böbrekler, düz kas ve benzeri üzerinde çesitli fizyolojik etkiler gösterdigi (patent olmayan belge l,e bakiniz) ve bir antagonistinin çesitli hastaliklarin tedavisi ve/veya profilaksisi için yararli oldugu bilinmektedir. Örnegin adenozin A1 antagonistlerinin diskilamayi kolaylastirdigi bilinmektedir (The Japanese Journal of Pharmacology (Jpn. J. Pharmacol.), Cilt 68, sayfa 119 (1995)). Ayrica adenozin AZA reseptörlerinin özellikle merkezi sinir sisteminde rol oynadiklari bilinmektedir ve adenozin A2A reseptörlerinin antagonistlerinin örnegin Parkinson hastaligi ve benzeri için terapötik ilaçlar (patent olmayan belge 2,ye bakiniz), uyku bozuklugu için terapötik ilaçlar (bakiniz: Nature Neuroscience, sayfa 858 (2005); patent belgesi 1) olarak ve benzeri için yararli oldugu bilinmektedir. Adenozin reseptörleri ve Parkinson hastaligi arasindaki iliskiye iliskin birçok rapor vardir (örnegin bakiniz: patent olmayan belge 3 ve 4). Ayrica, bir adenozin AgA reseptörü antagonistini kullanarak, (i) L-DOPA tedavisinin yan etkilerini azaltmak veya engellemek için bir usul, (ii) L-DOPA tedavisinde L-DOPA dozunun düsürülmesine dayanan bir tedavi usulü, (iii) L-DOPA tedavisinde Parkinson hastaligi tedavisinin etkinlik süresini uzatmanin bir usulü, (iv) bir hareket bozuklugunu ve benzerini tedavi etmek için bir usul bilinmektedir (patent belgesi 2"ye bakiniz). Spesifik olmak gerekirse, titreme, bradikinezi, yürüme bozuklugu, akinezi ve bunun gibi hareket bozukluklarinin Parkinson hastaligi olan hastalara formül (A) ile temsil edilen bir adenozin AZA reseptörü antagonisti ve L-DOPA uygulanarak bastirilabildigi bilinmektedir ve forinül (A) ile temsil edilen adenozin AZA reseptörü antagonisti L-DOPA ve benzerinin uygulanmasiyla ortaya çikan diskineziyi bastirmaktadir. Ayrica, formül (A) ile temsil edilen bir adenozin A2A reseptörü antagonistinin MPTP ile tedavi edilen ipek maymunda, L-DOPA ve/veya bir dopamin agonistiyle kombinasyon halinde kullanildiginda Parkinsona karsi bir etki gösterdigi (patent olmayan belge 5,6 bakiniz), diskineziye yol açinadigi (patent olinayan belge 6iya bakiniz) ve diskineziye yol açmadigi, ama Parkinsona karsi etkiyi güçlendirdigi (patent olmayan belge 7°ye bakiniz) bilinmektedir. Öte yandan, örnegin formül (IA), (IB), (IC), (ID) ve benzeriyle temsil edilen bilesiklerin adenozin A2A reseptörlerine aIinitesi oldugu ve Parkinson hastaligi için terapötik bir etkisi oldugu bilinmektedir (patent belgesi 3 ,e bakiniz). Ayrica, adenozin A2A reseptörü antagonistik aktivitesine sahip tiazol türevleri bilinmektedir (patent belgesi 49e bakiniz). Bu bilesiklerin uyku bozuklugunun tedavisi ve/veya profîlaksisi için bir madde (patent belgesi 1 "e bakiniz), migren tedavisi ve/veya profîlaksisi için bir madde (patent belgesi 5"e bakiniz), bir analjezik tolerans inhibitörü (patent belgesi 63ya bakiniz) ve benzeri olarak yararli oldugu da bilinmektedir. patent belgesi 7,de nörodej eneratif hastaliklar da dâhil olmak üzere A2a reseptörü islevinin aracilik ettigi hastaliklarin tedavisinde yararli olan sübstitüe edilmis 2-amin0tiazol türevleri açiklanmaktadir. patent belgesi 8,de A221 reseptörü ligandlari olan ve nörolojik ve psikiyatrik hastaliklarin tedavisinde yararli olan bilesikler açiklanmaktadir. patent belgesi 93da, hareket bozukluklarinin tedavisinde kullanim için adenozin AZa reseptörü antagonistlerine iliskindir. patent belgesi 10"da hareket bozukluklarinin önlenmesinde ve/veya tedavisinde kullanim için bir adenozin A2a reseptörü antagonistik etkisine sahip tiazolopirimidin türevleri açiklanmaktadir. patent belgesi 11,de Parkinson hastaligi gibi CNS (merkezi sinir sistemi) hastaliklarinin tedavisinde kullanim için spesifik bilesikler açiklanmaktadir. patent olmayan belge 8`de, adenozin A2a antagonisti KW 60023nin L-DOPA ile veya seçici Dl veya D2 dopamin agonistleriyle kombine kullaniminin MPTP,yle tedavi edilen maymunlarda Parkinsona karsi aktiviteyi arttirdigi, ama diskineziye karsi aktiviteyi arttirmadigi açiklanmaktadir. patent olmayan belge 9`da adenozin A2a reseptörü antagonisti istradefilinin (KW-6002) Parkinson hastaliginda "off" zamanini azalttigi açiklanmaktadir. patent olmayan belge lO'da yeni adenozin A2a antagonisti ST1535iin tek tarafli 6-OHDA lezyonu olan siçanlarda L-DOPA,nin bir esik dozun etkilerini güçlendirdigi açiklanmaktadir. patent olmayan belge 1 1`de adenozin A2a reseptörü antagonisti 8-(3-klorostiril) kafeinin siçan striyatumunda L-DOPA biyotransformasyonu üzerindeki etkisi açiklanmaktadir. patent olmayan belge 12"de, bir A2a adenozin reseptörü antagonisti olan SCH 58261 "in patent olmayan belge 13 MPTP°yle tedavi edilen ipek maymunlarda L-DOPA,nin bir esik dozunun etkilerini güçlendiren adenozin A2a reseptörü antagonisti ST1535°e iliskindir. 63, no. 3, sayfa 295-302 CHICHESTER, GB, cilt 41, no. 2, sayfa 160-171 PHARMACOLOGY, ELSEVIER SCIENCE, NL, cilt 546, no. 1-3, sayfa 82-87 Bulusun Özeti Bulusla Çözülecek Problemler Bu bulusun bir amaci spesifik hareket bozukluklarinin tedavisinde ve/veya profilaksisinde kullanim için bir madde sunmaktir. Problemleri Çözmenin Yollari Bu bulus asagidaki (1) - (12)"ye iliskindir. (1) Bir hareket bozuklugunun tedavisinde ve/Veya profilaksisinde kullanim için Formül (IC) ile temsil edilen tiazol türevi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olup, burada hareket bozuklugu, L- DOPA ve/veya dopamin agonisti tedavisinin uygulanmasi üzerine görülen doz sonu fenomeni ve on-off dalgalanmasi arasindan seçilen bir motor komplikasyondur. (2) (1)"e uygun tiazol türevi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olup, burada motor komplikasyon doz sonu fenomenidir. (3) ( l )'e uygun tiazol türevi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olup, burada motor komplikasyon on-off dalgalanmasidir. (4) Bir hareket bozuklugunun bastirilmasinda veya azaltilmasinda kullanim için formül (lC) ile temsil edilen tiazol türevi @"11 veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olup, burada hareket bozuklugu, L- DOPA ve/veya dopamin agonisti tedavisinin uygulanmasi üzerine görülen doz sonu fenomeni ve on-off dal galanmasi arasindan seçilen bir motor komplikasyondur. (5) (4),e uygun tiazol türevi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olup, burada motor komplikasyon doz sonu fenomenidir. (6) (4),e uygun tiazol türevi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olup, burada motor komplikasyon on-off dalgalanmasidir. (7) Formül (IC) ile temsil edilen bir tiazol türevinin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun, bir hareket bozuklugunun tedavisi ve/veya profilaksisi için bir maddenin imalati için kullanimi olup, burada hareket bozuklugu, L-DOPA ve/veya dopamin agonisti tedavisinin uygulamasi üzerine görülen doz sonu fenomeni ve on-off dalgalanmasi arasindan seçilen bir motor komplikasyondur. (8) (7)*ye uygun kullanim olup, burada motor komplikasyon doz sonu fenomenidir. (9) (7)7ye uygun kullanim olup, burada motor komplikasyon on-off dalgalanmasidir. (10) Formül (IC) ile temsil edilen bir tiazol türevinin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun, bir hareket bozuklugunun bastirilmasi veya azaltilmasiiia yönelik bir maddenin imalati için kullanimi olup, burada hareket bozuklugu, L-DOPA ve/veya dopamin agonisti tedavisinin uygulamasi üzerine görülen doz sonu fenomeni ve on-off dalgalanmasi arasindan seçilen bir motor komplikasyondur. (11) (10),a uygun kullanim olup, burada motor komplikasyon doz sonu fenomenidir. (12) (10),a uygun kullanim olup, burada motor komplikasyon on-off dalgalanmasidir. Burada ayrica asagidaki açiklanmaktadir: Bir hareket bozuklugunun tedavisi ve/veya profilaksisi için bir madde olup, bir etken madde olarak formül (I) ile temsil edilen bir tiazol türevini veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içerir: R2 i s~ 'gi-R1 burada Rl aril, aralkil, bir aromatik heterosiklik grup, aromatik heterosikl-alkil, alifatikheterosikl-alkil veya tetrahidropiraniloksiyi temsil eder, bunlarin her biri istege bagli olarak halojen; istege bagli olarak düsük alkoksi veya morfolinoyla sübstitüe edilen düsük alkil; düsük alkoksi; düsük alkanoil; ve Vinilden olusan gruptan seçilen 1 ila 3 sübstitüentle sübstitüe edilir ve R2 piridil veya tetrahidropiranili temsil eder. Bulusun Etkisi Bu bulus yukarida tanimlandigi gibi bir hareket bozuklugunun tedavisinde ve/veya profilaksisinde kullanim için, bir etken bilesen olarak formül (lC) ile temsil edilen bir tiazol türevi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içeren bir madde; (a) formül (IC) ile temsil edilen bir tiazol türevini veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu ve (b) L-DOPA ve/veya bir dopamin agonisti içeren bir farmasötik bilesim; (a) formül (IC) ile temsil edilen bir tiazol türevi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içeren bir ilk bileseni ve (b) L-DOPA ve/veya bir dopainin agonisti içeren ikinci bir bileseni ihtiva eden bir kit ve benzerini sunmaktadir. Çizimlerin Kisa Açiklamasi Sekil 1`de bilesik (1C)"nin Test Örnegi 3 'teki bedensel engellilik skoru üzerindeki etkisi gösterilmektedir. Dikey eksen bedensel engellilik skorunu göstermektedir ve yatay eksen uygulamadan sonraki süreyi (dakika) göstermektedir. O bir çözücü ve L-DOPA kombinasyonunu göstermektedir ve o bir bilesik (IC) ve L-DOPA kombinasyonunu göstermektedir. Sekil 2'de bilesik (IC)"nin Test Örnegi 3 'teki maksimum etki (minimum bedensel engellilik skoru) üzerindeki etkisi gösterilmektedir. Dikey eksen minimum bedensel engellilik skorunu ve yatay eksen L-DOPA dozajini göstermektedir. O bir çözücü ve L-DOPA kombinasyonunu göstermektedir ve o bir bilesik (IC) ve L-DOPA kombinasyonunu göstermektedir. Bulusu Uygulamanin Biçimi Hareket bozuklugu hareket azligi veya yitimi, ekstrapiramidal sendrom veya bunun gibi motor kontrol bozuklugu, asiri hareketlilikler (örnegin distoni, diskinezi, geç diskinezi, titreme, korea, balismus, akatizi, atetoz, bradikinezi, yürüme bozuklugu, donma, rijitlik, durus dengesizligi, kas segirmesi, tikler veya Tourette sendromu, durus retleksi bozuklugu veya bunun gibi) veya benzeriyle özellik kazanan nörolojik bir rahatsizliktir. Bu bulusun, bir hareket bozuklugunun tedavisine ve/veya profilaksisine yönelik maddesindeki hareket bozuklugu yukarida sözü edilen hareket bozuklugudur ve doz sonu fenomoni ve on- off dalgalanmasi arasindan seçilen motor komplikasyonlari belirtir. L-DOPA Parkinson hastaliginda güçlü ve hizli terapötik yararlar saglamakla birlikte, sonunda, doz sonu fenomeni, on-off dalgalanmasi, diskinezi ve bunun gibi motor komplikasyonlar dâhil olmak üzere siddetli ve rahatsizlik verici olumsuz reaksiyonlar ortaya çiktigi bilinmektedir (Marsden ve digerleri, "Fluctuations in disability in Parkinson's disease: clinical aspects" In: Marsden, CD, Fahn S., editörler. Movement disorders. New York: Butterworth Scientific, sayfa 96-122 (1982)). Tek basina bir L-DOPA uygulamasinin bulanti, kusma, anoreksi ve bunun gibi yan etkilere neden oldugu da bilinmektedir. Bir dopamin agonisti de diskineziye yol açabilir. Bir dopamin agonistinin kullanimi, nör0psikiyatrik yan etkiler, özellikle halüsinasyon ve psikoz nedeniyle genellikle sinirlidir. Bir dopamin agonisti L-DOPA ile tedavide yardimci olarak kullanildiginda avantajlar saglamakla birlikte, yukarida sözü edildigi gibi onunla L-DOPA°n1n neden oldugu motor komplikasyonlarin kontrolü son derece güç, hatta imkânsizdir (Olanow, Watts ve Kollereds., An Algorithm (Decision Tree) for the Management of Parkinson's Disease: Treatment Guidelines, Neurology 56, Ek 5 (2001)). Ayrica, Parkinson hastaligiyla iliskili gündüz asiri uyku halinin L-DOPA ve/veya bir dopamin agonistiyle artabildigi bildirilmektedir (Neurology, cilt 67, sayfa 853 (2006)) . Bu bulusta L-DOPA ve/veya dopamin agonisti tedavisindeki yan etkiler, L-DOPA ve/veya bir dopainin agonistinin kullanildigi Parkinson hastaliginin ve benzerinin tedavisinde ve/veya profilaksisinde ortaya çikan yukarida sözü edilen yan etkileri belirtmektedir. Bunlar arasinda doz sonu fenomeni ve on-off dalgalanmasi gibi motor komplikasyonlar yer alir. Yani bu bulusun, bir hareket hastaliginin tedavisine ve/veya profilaksisine yönelik maddesi, L-DOPA ve/Veya bir dopamin agonistinin uygulanmasi üzerine görülen bir yan etkiyi, Özellikle doz sonu fenomeni ve on-off dalgalanmasi gibi bir motor komplikasyonu azaltabilmekte veya bastirabilmektedir. Parkinson hastaligi ilerledikçe daha fazla dopamin hücresi ölür ve geri kalan hücreler L- DOPA ve/veya dopamin agonisti tedavisindeki yararlari sürdürmek için yeterli dopamini depolayamaz. Sonuç olarak, her dozda etki süresi azalir ve hasta daha yüksek veya daha sik doz uygulamasina ihtiyaç duyar. 2-5 yil sonra, hastalarin %50-75°inde L-DOPA"ya verilen yanitta, örnegin "on" süresi uzunlugunda ve benzerinde dalgalanmalar olur. Dalgalanmalarla birlikte hastada, etki süresindeki dalgalanmalara eslik eden doz sonu fenomeni, on-off dalgalanmasi, diskinezi (istemsiz hareket) veya benzeri olur. Dolayisiyla, bu tür yan etkilerin ve benzerinin baslamasi nedeniyle L-DOPA ve/veya dopamin agonisti tedavisinin sürdürülmesi güç olabilir. Bu nedenle, bu bulusun bir hareket bozuklugunun tedavisine ve/veya profilaksisine yönelik maddesi, yukarida sözü edilen yan etkileri azaltarak veya engelleyerek L-DOPA ve/veya bir dopamin agonistiyle tedavinin etkili süresini uzatabilmektedir. Özellikle, bu bulusun bir hareket bozuklugunun tedavisine ve/veya profilaksisine yönelik maddesi, Parkinson hastaligi ilerlemis bir evrede olan hastalarin L- DOPA tedavisinde problem yaratan doz sonu fenomeni veya benzerini etkili bir sekilde engelleyebilmektedir. Yukarida sözü edilen L-DOPA ve/veya dopamin agonisti tedavisi için kullanilan L-DOPA bir etken bilesen olarak L-DOPA veya bunun bir tuzu, hidrati veya ön ilacini veya benzerini içerebilir ve bunun örnekleri arasinda etken bilesen olarak bunlari içeren terkipler ve benzeri yer alir. Piyasada bulunan ürünlerin Örnekleri arasinda Menesit (tescilli ticari marka), EC Doparl (tescilli ticari marka), Doparl (tescilli ticari marka), Madopar (tescilli ticari marka) ve benzeri yer alir. Dopamin agonisti bir etken bilesen olarak bir dopamin agonisti veya bunun bir tuzu, hidrati, ön ilaci veya benzerini içerebilir ve bunun örnekleri arasinda bir etken bilesen olarak pramipeksol, talipeksol, ropinirol, kabergolin, pergolit veya benzerini veya bir hidroklorür, mesilat veya bunun ön ilacini veya benzerini içeren terkipler ve benzeri yer alir. Piyasada bulunan ürün örnekleri arasinda Domin (tescilli ticari marka), Permax (tescilli ticari marka), Cabaser (tescilli ticari marka) ve benzeri yer alir. Bu bulusun maddesi tipik olarak formül (IC) ile temsil edilen bir tiazol türevi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu ve L-DOPA ve/veya bir dopamin agonistini kombinasyon halinde içerir ve Parkinson hastaliginin her semptomunu azaltabildigi veya engelleyebildigi gibi, yukarida sözü edilen L-DOPA ve/veya bir dopamin agonistinin uygulanmasinin neden oldugu yan etkiyi (örnegin doz sonu fenomeni, on-off dalgalanmasi, diskinezi veya benzeri) geciktirebilmekte veya semptomlari bastirabilmektedir. Asagida, formül (1) ile temsil edilen bilesik Bilesik (1) olarak geçmektedir. Baska formül numaralari olan bilesikler de ayni sekilde geçmektedir. Formül (I),deki her grubun tanimi asagidaki gibidir. Düsük alkil, düsük alkoksi ve düsük alkanoilin düsük alkil kisminin örnekleri arasinda 1 ila karbon atomlu düz veya dallanmis alkil yer alir ve bunun daha spesifik örnekleri arasinda metil, etil, propil, izopropil, bütil, izobütil, sek-bütil, ter-bütil, pentil, izopentil, neopentil, heksil, heptil, oktil, noni1,desil ve benzeri yer alir. Aralkilin örnekleri arasinda 7 ila 16 karbon atomuna sahip aralkil yer alir ve daha spesifik örnekler arasinda benzil, fenetil, fenilpropil, fenilbütil, fenilpentil, fenilheksil, fenilheptil, feniloktil, fenilnonil, fenildesil, naftilmetil, naftiletil, naftilpropil, naftilbütil, naftilpentil, naftilheksil, antrilmetil, antriletil ve benzeri yer alir. Arilin örnekleri arasinda 6 ila 14 karbon atomuna sahip aril yer alir ve daha spesifik örnekler arasinda fenil, naftil, azulenil, antril ve benzeri yer alir. Aromatik heterosiklik grubun örnekleri arasinda bir azot atomu, bir oksijen atomu ve bir kükürt atomu arasindan seçilen en az bir atom içeren 5 üyeli veya 6 üyeli bir monosiklik aromatik heteroksiklik grup, 3 ila 8 üyeli halkalarin kaynastigi, bir azot atomu, bir oksijen atomu ve bir kükürt atomu arasindan seçilen en az bir atoma sahip, bir bisiklik veya trisiklik kaynasik aromatik heterosiklik grup ve benzeri yer alir. Daha spesifik örnekler arasinda furil, tienil, pirolil, imidazolil, pirazolil, oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, tiazolil, izotiazolil, tiadiazolil, triazolil, tetrazolil, piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil, benzofuranil, benzotiofenil, benzoksazolil, benzotiazolil, izoindolil, indolil, indazolil, benzimidazolil, benzotriazolil, oksazolopirimidinil, tiazolopirimidinil, pirolopiridinil, pirolopirimidinil, imidazopiridinil, püurinil, kinolinil, izokinolinil, sinolinil, ftalazinil, kinazolinil, kinoksalinil, b]piridil, 7,8-dihidro-SH-tiopirano[4,3-b]piridil ve benzeri yer alir. Aromatik heterosikl-alkilin örnekleri arasinda bir aromatik heterosiklik grubun alkilene bagli oldugu bir grup yer alir. Aromatik heterosiklik grup yukarida sözü edilen aromatik heterosiklik grupta örneklenenleri kapsar ve alkilen 1 ila 10 karbon atomuna sahip bir alkileni kapsar ve spesifik örnekler arasinda metilen, etilen, trimetilen, propilen, tetrametilen, pentametilen, heksametilen, heptametilen, oktametilen, nonametilen, dekametilen ve benzeri yer alir. Aromatik heterosikl-alkilin spesifik örnekleri arasinda pirolilmetil, piroliletil, tiazolilmetil, piridilmetil, piridiletil, pirimidinilmetil, pirimidiniletil, indolilmetil, benzimidazolilmetil ve benzeri yer alir. Alifatik heterosikl-alkilin örnekleri arasinda, alifatik heterosiklik grubun alkilene baglandigi bir grup yer alir. Alifatik heterosiklik grubun örnekleri arasinda, bir azot atomu, bir oksijen atomu ve bir kükürt atomu arasindan seçilen en az bir atom içeren 5 üyeli veya 6 üyeli bir monosiklik alifatik heterosiklik grup, bir azot atomu, bir oksijen atomu ve bir kükürt atomu arasindan seçilen en az bir atoma sahip, 3 ila 8 üyeli halkalarin kaynastigi bir bisiklik veya trisiklik kaynasik alifatik heterosiklik grup yer alir. Daha spesifik örnekler arasinda aziridiiiil, azetidinil, pirolidinil, piperidino, piperidinil, azepanil, 1,2,5,6-tetrahidr0piridil, imidazolidinil, pirazolidinil, piperazinil, homopiperazinil, pirazolinil, oksiranil, tetrahidrofuranil, tetrahidro- 2H-piranil, 5,6-dihidro-2H-piranil, 5,6-dihidro-2H-piridil, oksazolidinil, morfolino, morfolinil, tioksazolidinil, tiomorfolinil, 2H-oksazoli1, 2H-tioksazolil, dihidroindolil, dihidroizoindolil, dihidrobenzofuranil, benzimidazolidinil, dihidrobenzoksazolil, dihidrobenzotioksazolil, benzodioksolinil, tetrahidrokinolil, tetrahidroizokinolil, dihidro-ZH- kromanil, dihidro- lH-kromanil, dihidro-2H-tiokr0manil, dihidro- lH-tiokromanil, tetrahidrokinoksalinil, tetrahidrokinazolinil, dihidrobenzodioksanil ve benzeri yer alir. Alkilenin örnekleri arasinda 1 ila 10 karbon atomuna sahip alkilen yer alir ve spesifik örnekler arasinda metilen, etilen, trimetilen, propilen, tetrametilen, pentametilen, heksametilen, heptametilen, oktametilen, nonametilen, dekametilen ve benzeri yer alir. Alifatik heterosikl- alkilin örnekleri arasinda 5,6-dihidro-2H-piridilmetil, 5,6-dihidro-2H-piridiletil, tetrahidro- 2H-piranilmetil, 5,6-dihidro-2H-piranilmeti1, 5,6-dihidr0-2H-piraniletil, morfolinometil, morfolinoetil, piperazinilmetil, oksazolidinilmetil ve benzeri yer alir. Halojen her flor, klor, brom ve iyot atomunu belirtir. Bilesik (1) veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu tercihen adenozin reseptörlerinin (örnegin adenozin A1, AZA, A213 ve A3 reseptörleri) çesitli alt tipleri arasindan seçilen adenozin A2A reseptörlerine karsi güçlü bir antagonistik aktiviteye sahip bir bilesiktir. Dolayisiyla, Bilesik (I) veya bunun farrnasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu tercihen adenozin AZA reseptörleri için güçlü bir afiniteye sahip bir bilesiktir. Örnegin bilesik asagida sözü edilen Test Örnegi l,de gösterilen adenozin AZA reseptörü baglama testinde tercihen 3<10`8 mol/L test bilesigi konsantrasyonunda %50 veya daha fazla inhibitör aktiviteye sahip bir bilesik, daha tercihen 1<10`8 mol/L test bilesigi konsantrasyonunda %50 veya daha fazla inhibitör aktiviteye sahip bir bilesik, daha tercihen 3X 10'9 mol/L test bilesigi konsantrasyonunda %50 veya daha fazla inhibitör aktiviteye sahip bir bilesik, daha da tercihen 1<10'9 mol/L test bilesigi konsantrasyonunda %50 veya daha fazla inhibitör aktiviteye sahip bir bilesiktir. Ayrica, bilesik tercihen bir inhibitör katsayisi (Ki degeri) 30 nmol/L veya daha düsük bir inhibitör aktiviteye sahip bir bilesik, daha tercihen 10 nmol/L veya daha düsük bir inhibitör aktiviteye sahip bir bilesik, daha da tercihen 3 nmol/L veya daha düsük bir inhibitör aktiviteye sahip bir bilesik, daha da tercihen 1 nmol/L veya daha düsük bir inhibitör aktiviteye sahip bir bilesiktir. Ayrica, Bilesik (I) veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu adenozin reseptörlerinin çesitli alt tipleri arasinda adenozin AZA reseptörleri için seçici afiniteye sahip bir bilesiktir. Örnegin, adenozin A1 reseptörlerine göre adenozin AZA reseptörleri için daha yüksek bir afiniteye sahip bir bilesik tercih edilir. Spesifik olarak, örnegin bilesik, adenozin AZA reseptörleri için afinitesi tercihen adenozin A1 reseptörleri için afinitesinin 5 kati veya daha fazla, daha tercihen 10 kati veya daha fazla, daha da tercihen 50 kati veya daha fazla, daha da tercihen 100 kati veya daha fazla, en çok tercih edilen durumda 500 kati veya daha fazla olan bir bilesiktir. Adenozin reseptörleri için atinite geleneksel bir usule, örnegin asagida sözü edilen Test Örnegi 1"in usulüne göre veya örnegin bir belgede [örnegin, Naunyn Sehmiedebergs Arch belirlenebilir. Daha spesifik olarak, Bilesik (l) tercihen Rilin istege bagli olarak halojen, istege bagli olarak CH, alkoksi veya morfolinoyla sübstitüe edilen CH, alkil, CH, alkanoil, vinil ve CH, alkoksi arasindan seçilen 1 ila 3 sübstitüentle sübstitüe edilen fenil; istege bagli olarak halojen, istege bagli olarak C1-6 alkoksi veya morfolinoyla sübstitüe edilen C1-6 alkil, C1_6 alkanoil, vinil ve CM alkoksi arasindan seçilen 1 ila 3 sübstitüentle sübstitüe edilen piridil; istege bagli olarak halojen, istege bagli olarak Cm alkoksi veya morfolinoyla sübstitüe edilen CH, alkil, C1- 6 alkanoil, vinil ve CH) alkoksiyle sübstitüe edilen pirimidinil; istege bagli olarak halojen, Ci- 6 alkil ve CH, alkoksi arasindan seçilen 1 ila 3 sübstitüentle sübstitüe edilen 5,6-dihidr0-2H- piridilmetil; 2,3,4,5-tetrahidropiraniloksi; pirolil; indolil; oksazolopiridil; kinolil; 1H-3,4- dihidropiranopiridinil; 1H-3,4-dihidr0ti0piranopiridinil; siklopentapiridil; veya piridilmetil oldugu bir bilesik, daha tercihen Rhin istege bagli olarak bir flor atomu, bir klor atomu, metil ve metoksi arasindan seçilen 1 ila 3 sübstitüentle sübstitüe edilen fenil; istege bagli olarak bir flor atomu, bir klor atomu, metil ve metoksi arasindan seçilen 1 ila 3 sübstitüentle sübstitüe edilen piridil; istege bagli olarak bir flor atomu, bir klor atomu, metil ve metoksi arasindan seçilen 1 ila 3 sübstitüentle sübstitüe edilen pirimidinil; istege bagli olarak bir flor atomu, bir klor atomu, metil ve metoksi arasindan seçilen 1 ila 3 sübstitüentle sübstitüe edilen 5,6- dihidr0-2H-piridilmetil; veya 2,3,4,5-tetrahidropiraniloksi oldugu bir bilesik; daha da tercihen R1 ,in bir klor atomu, metil ve metoksi arasindan seçilen 1 ila 3 sübstitüentle sübstitüe edilen piridil; bir klor atomu, metil ve metoksi arasindan seçilen 1 ila 3 sübstitüentle sübstitüe edilen pirimidinil; 5,6-dihidr0-2H-piridilmetil; veya 2,3,455-tetrahidropiraniloksi oldugu piridildir. Daha spesifik olarak, Bilesik (I) tercihen asagidaki formül (IA) - (IAA) bilesikleri ve benzeridir (bu bulusta kullanilan bilesik formül (IC),nin bilesigidir). i lA ;I'J ji I 4 I 'E' 4 _ \ h *4 ,1 M M in. JJ; :IKI ..ILi . 3 '3 i i 'i-.i ` . jnii ;ini i›U' iIP i 5:› l 1;. i i iS ( i l' Bilesik (I),in farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari arasinda örnegin farmasötik olarak kabul edilebilir asit ilave tuzlari, metal tuzlari, amonyum tuzlari, organik amin ilave tuzlari, amino asit ilave tuzlari ve benzeri yer alir. Bilesik (I)7in farmasötik olarak kabul edilebilir asit ilave tuzlari arasinda örnegin hidroklorür, hidrobromat, nitrat, sülfat ve fosfat gibi inorganik asit tuzlari; asetat, oksalat, maleat, fumarat, sitrat, benzoat ve metan sülfonat gibi organik asit tuzlar] ve benzeri yer alir. Farmasötik olarak kabul edilebilir metal tuzlarinin Örnekleri arasinda bir sodyum tuzu ve bir potasyum tuzu gibi alkali metal tuzlari; bir magnezyum tuzu ve bir kalsiyum tuzu gibi alkalin toprak metal tuzlari; bir alüminyum tuzu; bir çinko tuzu ve benzeri yer alir. Farmasötik olarak kabul edilebilir amonyum tuzlarinin örnekleri arasinda amonyum, tetrametilamonyum tuzlari ve benzeri yer alir. Farmasötik olarak kabul edilebilir organik amin ilave tuzlarinin örnekleri arasinda morfolin, piperidin ilave tuzlari veya benzeri yer alir. Farmasötik olarak kabul edilebilir amino asit ilave tuzlarinin örnekleri arasinda lizin, glisin, fenilalanin, aspartik asit, glutamik asit ilave tuzlari veya benzeri yer alir. göre üretilebilir . burada Rl ve R2 yukarida tanimlandigi gibidir ve X bir klor atomu, bir brom atomu veya benzeridir. Spesifik olarak yukarida sözü edilen formülde gösterildigi gibi, Bilesik (l) örnegin WO kaynama noktasi arasindaki bir sicaklikta metanol, diklorometan, kloroform, toluen, etil asetat, asetonitril, tetrahidrofuran (THF), N,N-dimetilformamid (DMF), N,N-dimetilasetamid (DMA), piridin, su veya bunlarin bir karisimi ve bunun gibi bir çözücü içinde, tercihen 1 ila 5 esdeger karbodiimid (EDC) hidroklorür ve bunun gibi bir kondansasyon maddesinin varliginda, gerekliyse tercihen 1 ila 5 esdeger l-hidroksibenzotriazol (HOBt) monohidrat 4-dimetilamin0piridin (DMAP) ve benzerinin varliginda tercihen 0.5 ila 5 esdeger bilesik (Ib) ile reaksiyona sokularak üretilebilir. °C ile 150°C arasindaki bir sicaklikta, çözücü olmadan veya diklorometan, kloroform, 1,2- dikloroetan, toluen, etil asetat, asetonitril, THF, DMF, DMA, piridin ve bunun gibi bir çözücü içinde, gerekliyse tercihen 1 ila 10 esdeger potasyum karbonat, trietilamin, 4- dimetilaminopiridin (DMAP) ve benzerinin varliginda tercihen 1 ila 10 esdeger bilesik (Ic) ile reaksiyona sokularak da üretilebilir. Bilesik (I) geometrik izomerler veya optik izomerler gibi stereoizomerler veya totomerler olarak var olabilir. Bunlar ve karisimlari da dâhil olmak üzere bütün muhtemel izomerler bir hareket bozuklugunun tedavisine ve/veya profîlaksisine yönelik bir madde, farmasötik bir bilesim, Parkinson hastaliginin tedavisi ve/veya profilaksisi için bir madde, bir kit, bir hareket bozuklugunun tedavisi ve/veya profilaksisi için bir usul, bir kombinasyon, bir hareket bozuklugunun tedavisi ve/veya profilaksisine yönelik bir maddenin imalati için kullanim ve Parkinson hastaliginin tedavisi ve/veya profilaksisine yönelik bir maddenin imalati için kullanim için kullanilabilir. Bilesik (1) bir tuz formunda elde edildiginde, Bilesik (I)"in bir tuzunu elde etmek için, oldugu gibi saflastirilabilir. Ayrica, bilesik serbest bir formda elde edildiginde, bilesik uygun bir çözücü içinde eritilebilir veya süspansiyon haline getirilebilir ve ardindan bir tuz olusturmak için bir asit veya bir baz ilave edilebilir. Daha sonra elde edilen tuz izole edilebilir ve saflastirilabilir. Bilesik (IC) veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu su veya çesitli çözücülerle bir eklenti formunda var olabilir. Bu eklenti de bu bulusun tiazol türevi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun kapsami içindedir. Farmasötik bir bilesim, Parkinson hastaliginin tedavisi ve/veya profilaksisi için bir madde, bir kit, Parkinson hastaliginin tedavisi ve/veya profilaksisi için bir usul, bir kombinasyon, Parkinson hastaliginin tedavisi ve/veya profilaksisine yönelik bir maddenin imalati için kullanim için kullanilan L-DOPA bir etken bilesen olarak L-DOPA veya bunun bir tuzu, hidrati, ön ilaci veya benzerini içerebilir ve örnegin etken bilesenler olarak bunlari içeren bir terkip ve benzeri kullanilabilir. Bu L-DOPA örnegin piyasadaki bir ürün olarak elde edilebilir veya bilinen bir usulle üretilebilir. Piyasada bulunan ürünlerin spesifik örnekleri arasinda Menesit (tescilli ticari marka), EC Doparl (tescilli ticari marka), Doparl (tescilli ticari marka), Madopar (tescilli ticari marka) ve benzeri yer alir. Farmasötik bir bilesim, Parkinson hastaliginin tedavisi ve/Veya profilaksisi için bir madde, bir kit, Parkinson hastaliginin tedavisi ve/veya profilaksisi için bir usul, bir kombinasyon ve Parkinson hastaliginin tedavisi ve/veya profilaksisine yönelik bir maddenin imalati için kullanim için kullanilan dopamin agonisti bir etken bilesen olarak bir dopamin agonisti veya bunun bir tuzu, hidrati, ön ilaci veya benzerini içerebilir ve örnegin etken bilesenler olarak bunlari içeren bir terkip ve benzeri kullanilabilir. Spesifik örnekler arasinda pramipeksol, talipeksol, ropinirol, kabergolin, pergolit ve benzeri veya bunun bir hidroklorürü, mesilati, ön ilaci ve benzeri yer alir ve etken bilesenler olarak bunlari içeren bir terkip ve benzeri de kullanilabilir. Bu dopamin agonisti örnegin piyasadaki bir ürün olarak elde edilebilir veya bilinen bir usulle üretilebilir. Piyasada bulunan ürünlerin spesifik örnekleri arasinda Domin (tescilli ticari marka), Perrnax (tescilli ticari marka), Cabaser (tescilli ticari marka) ve benzeri yer alir. Bu bulusa ait, bir hareket bozuklugunun tedavisi ve/veya profilaksisi için bir maddeye uygun farmasötik terkip ve bir hareket bozuklugunun tedavisi ve/veya profilaksisine yönelik bir maddenin imalati için kullanim etken bilesen olarak tek basina veya herhangi bir baska terapötik etken bilesenle bir karisim olarak Bilesik (IC),yi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içerebilir. Ayrica bu farmasötik terkipler, etken bilesen bir veya daha fazla farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyiciyla (örnegin seyrelticiler, çözücüler, eksipiyanlar veya benzeri) karistirilarak ve sonra karisim farmasötik teknik alaninda iyi bilinen herhangi bir usule tabi tutularak hazirlanir. Uygulama yoluna iliskin olarak, tedavi için en etkili uygulama yolunun seçilmesi tercih edilir. Uygulama yollarinin örnekleri arasinda agizdan uygulama ve parenteral uygulama, örnegin intravenöz veya transderrnal uygulama ve benzeri yer alir. Dozaj formlarinin örnekleri arasinda tabletler, enj eksiyonlar, harici terkipler ve benzeri yer Agizdan uygulama için uygun dozaj formlari, örnegin tabletler, laktoz gibi eksipiyanlar, nisasta gibi parçalayicilar, magnezyum stearat gibi kayganlastiricilar veya hidroksipropilselüloz gibi baglayicilar veya benzeri kullanilarak hazirlanabilir. Parenteral uygulama için uygun dozaj formlari, örnegin enjeksiyonlar bir salin çözeltisi, bir glukoz çözeltisi veya bir tuzlu su ve glukoz çözeltisi karisimi veya bunun gibi seyrelticiler veya çözücüler kullanilarak hazirlanabilir. Harici terkip için uygun bir dozaj formuna iliskin özel bir sinirlama yoktur ve örnegin merhem, krem, sivi merhem, losyon, yaki, plaster, bant ve benzeri olabilir. Örnegin merhem, krem ve benzeri örnegin etken bilesen beyaz vazelin ve bunun gibi bir baz içinde eritilerek veya karistirilarak-dagitilarak üretilebilir. Bilesik (1) veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun dozu ve uygulama sikligi etkinlik, doz ve/veya uygulama formu, hastanin yasi ve vücut agirligi, tedavi edilecek semptomlarin özellikleri veya siddeti ve benzerine bagli olarak degisir. Genel agizdan uygulama için, günde bir ila birkaç porsiyon halinde bir eriskine 0.001 - 1000 mg, tercihen 0.05 - 100 mg uygulanir. Intravenöz uygulama ve bunun gibi parenteral uygulama için 100 mg uygulanir. Transdennal uygulama için, %0.001-%10 Bilesik (I) veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içeren bir harici terkip genellikle günde bir ila birkaç kez uygulanir. Ancak bu dozlar ve uygulama sikliklari yukarida sözü edilen çesitli kosullara bagli olarak degisir. Bu bulusa ait, bir hareket bozuklugunun tedavisi ve/veya profilaksisi için madde ve bir hareket bozuklugunun tedavisinde ve/veya profilaksisinde kullanima yönelik tiazol türevi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ekstrapiramidal sendrom, bradikinezi, yürüme bozuklugu, distoni, diskinezi, geç diskinezi veya bunun gibi bir hareket bozuklugu; ve doz sonu fenomeni, on-off dalgalanmasi, diskinezi veya bunun gibi L-DOPA ve/veya dopamin agonisti tedavisinin bir yan etkisi üzerinde üstün bir terapötik ve/veya profilaktik veya azaltici ve/veya bastirici etki gösterir. Özellikle, ilerlemis bir evrede Parkinson hastaliginda ortaya çikan yukarida sözü edilen rahatsizlik (örnegin ekstrapiramidal sendrom, bradikinezi, yürüme bozuklugu, distoni, diskinezi, geç diskinezi veya bunun gibi bir hareket bozuklugu; ve doz sonu fenomeni, on-off dalgalanmasi, diskinezi veya bunun gibi L-DOPA ve/Veya dopamin agonisti tedavisinin bir yan etkisi) üzerinde üstün bir terapötik ve/veya profilaktik veya azaltici ve/veya bastirici etki gösterir. Yukarida sözü edildigi gibi, Bilesik (1) veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu bir veya daha fazla baska farmasötik bilesenle kombinasyon halinde kullanilabilir. Kombinasyon halinde kullanilan baska farmasötik bilesenlerin örnekleri arasinda Parkinson hastaligi ve benzeri için terapötik ve/veya profilaktik ilaç ve benzeri olarak yararli olan bilinen ilaçlar yer alir (Iyaku (Medicine and Drug) Journal, cilt 44, sayfa 91 (2008)). Spesifik olarak örnegin COMT inhibitörleri (örnegin entakapon, tolkapon ve benzeri), MAO inhibitörleri (örnegin selegilin, razagilin ve benzeri) ve benzeri dâhil edilebilir. Bilesik (1) veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu baska farmasötik bilesen(ler)le kombinasyon halinde kullanildiginda, Bilesik (1) veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ve diger farmasötik bilesen(ler) es zamanli olarak veya ayri ayri aralikli olarak uygulanabilir. Dozlar uygulama yapilan hastaya, uygulama yoluna, hastaliga ve farmasötik bilesen kombinasyonlarina ve benzerine bagli olarak degisir ve klinikte kullanilan dozlara göre kararlastirilmalidir. Bu bulusa ait farmasötik bilesim ve kit için kullanilan (a) Bilesik (IC) veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ve (b) L-DOPA ve/veya bir dopamin agonisti tek bir terkip (kombinasyon maddesi) veya birden fazla terkibin bir kombinasyonu olarak kullanilabilir veya uygulanabilir, ancak bu terkipler örnegin bu etken bilesenleri içerecek farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyiciyla birlikte formüle edilir. Özellikle, iki veya daha fazla terkibin bir kombinasyonu tercih edilir. Birden fazla terkibin bir kombinasyonu olarak kullanildigi veya uygulandigi zaman, terkipler es zamanli olarak veya ayri ayri aralikli bir sekilde kullanilabilir veya uygulanabilir. Tercihen bu terkipler örnegin tabletler, enjeksiyonlar, harici terkipler veya benzer formda kullanilir. (a) Bilesik (IC) veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ve (b) L-DOPA ve/veya bir dopamin agonistinin doz orani (agirlik/agirlik), kullanilan (a) Bilesik (I) veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ve (b) L-DOPA ve/veya bir dopamin agonisti kombinasyonuna, (a) Bilesik (1) veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ve (b) L-DOPA ve/veya bir dopamin agonistinin her birinin etkinligine ve benzerine göre kabul edilebilir bir tuzu/(b) L-DOPA ve/Veya bir dopamin agonisti)`dir. Bu terkipler etken bilesen bir veya daha fazla farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyiciyla (örnegin seyrelticiler, çözücüler, eksipiyanlar veya benzeri) karistirilarak ve sonra karisim farmasötik teknik alaninda iyi bilinen herhangi bir usule tabi tutularak hazirlanir. Agizdan uygulama için uygun dozaj formlari, örnegin tabletler, laktoz gibi eksipiyanlar, nisasta gibi parçalayicilar, magnezyum stearat gibi kayganlastiricilar, hidroksipropilselüloz gibi baglayicilar veya benzeri kullanilarak hazirlanabilir. Parenteral uygulama için uygun dozaj formlari, örnegin enjeksiyonlar, bir salin çözeltisi, bir glukoz çözeltisi veya bir tuzlu su ve glukoz çözeltisi karisimi veya bunun gibi seyrelticiler veya çözücüler kullanilarak hazirlanabilir. Harici terkip için uygun bir dozaj formuna iliskin özel bir sinirlama yoktur ve örnegin merhem, krem, sivi merhem, losyon, yaki, plaster, bant ve benzeri olabilir. Örnegin merhem, krem ve benzeri, örnegin etken bilesen beyaz vazelin ve bunun gibi bir baz içinde eritilerek veya karistirilarak-dagitilarak üretilebilir. Birden fazla terkibin bir kombinasyonu olarak uygulandiginda, örnegin (a) Bilesik (IC) veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içeren bir ilk bilesen ve (b) L-DOPA ve/veya bir dopamin agonisti içeren ikinci bir bilesen bir kit içinde ayri ayri hazirlanabilir ve kit kullanilarak ayni hastaya ayni yolla veya farkli yollarla, es zamanli olarak veya ayri ayri Kit olarak, örnegin içerikleri ve kaplarin harici sicaklik veya isiga bagli olarak içerikler olan bilesenlerin bozunmasina neden olmamasi ve depolama sirasinda kimyasal bilesenlerin kaplardan elüsyonuna neden olmamasi ve içerikler olan yukaridaki ilk ve ikinci bilesenlerin ayri yollarla (örnegin tüpler ve benzeri) veya ayni yolla uygulanmasini mümkün kilan bir forma sahip olmasi kosuluyla malzemesi, sekli ve benzerine iliskin özel bir sinirlama olmayan iki veya daha fazla kap (örnegin flakonlar, torbalar ve benzeri) içeren bir kit kullanilir. Spesifik örnekler arasinda tablet kitleri, enjeksiyon kitleri ve benzeri yer alir. (a) Bilesik (IC) veya bunun farinasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ve (b) L-DOPA ve/veya bir dopamin agonisti yukarida sözü edilen amaçlar için birden fazla terkibin bir kombinasyonu olarak kullanildigi veya uygulandigi zaman, doz ve uygulama sikligi, her etken bilesenin etkinligine, dozaj formuna, hastanin yasi ve vücut agirligina, semptomlara ve benzerine bagli olarak degisir. (a) Bilesik (IC) veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ve (b) L-DOPA ve/Veya bir dopamin agonistinin her birinin genellikle gün basina asagidaki dozda uygulanmasi tercih edilebilir. Örnegin tablet olarak agizdan uygulama için, (a) Bilesik (IC) veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ve (b) L-DOPA ve/veya bir dopamin agonisti bir yetiskine genellikle günde tek veya birkaç bölünmüs porsiyonlar olarak es zamanli olarak veya ayri ayri bir seviyesinde uygulanir. Örnegin enjeksiyon ve benzeri olarak parenteral uygulama için, (a) Bilesik (IC) veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ve (b) L-DOPA ve/veya bir dopamin agonisti bir yetiskine genellikle günde tek veya birkaç bölünmüs porsiyonlar olarak es zamanli olarak (a) Bilesik (IC) veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ve (b) L-DOPA ve/veya bir dopamin agonisti yukarida sözü edilen amaçlar için tek bir terkip olarak kullanildigi veya uygulandigi zaman, doz ve uygulama sikligi her etken bilesenin etkinligi, dozaj formu, hastanin yasi ve vücut agirligi, semptom ve benzerine bagli olarak degisir. Yukarida sözü edilen birden fazla terkibin bir kombinasyonunun kullanimda veya uygulamada her dozunu içeren bir terkip hazirlanmasi ve bunun kullanilmasi veya uygulanmasi tercih edilir. Ancak bu doz ve uygulama sikligi yukarida sözü edilen kosullara bagli olarak degisir. Bu bulusun bir farmasötik bilesimi, ve bir kombinasyonu L-DOPA tedavisi veya benzerine bagli olarak on-off dalgalanmasi ve doz sonu fenomeni semptomlarinin ortaya çiktigi Parkinson hastalarinda kullanilabilir ve bu hastaliklari etkili bir sekilde tedavi edebilir. Bilesik (1) veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun hareket bozukluklari üzerindeki etkisi, (a) Bilesik (1) veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ve (b) L-DOPA ve/veya bir dopamin agonisti ve benzerinin kombine uygulamasinin etkisi asagidaki Test Örneklerinde spesifik olarak açiklanmaktadir. Test Örnegi 1. Adenozin Reseptörü Baglanma Etkisi (1) Adenozin AZA Reseptörü Baglanma Testi Test örnegin Varani ve digerlerinin usulüne (British Journal of Pharmacology, 1996, 1 17, sayfa 1693) göre uygulanabilir. Spesifik olarak, örnegin beseri rekombinant reseptörler HEK-293 hücrelerinde eksprese olur. Reseptörü eksprese eden hücrelerin hücre membranlari toplanir ve bir hücre membrani süspansiyonu hazirlanir. Tris(hidroksimetil)-aminometan hidroklorür (Tris HCl) tamponla seyreltildikten sonra, trityumla isaretlenmis CGS-21680 (3H-2-[p-(2- karboksietil)fenetilamino)-5'-(N-etilkarboksamid0)adenozin: 50 mmol/L) ve bir test bilesigi çözeltisi (test bilesiginin dimetil sülfoksit çözeltisi) reseptörlere baglanma için hücre membrani süspansiyonuna ilave edilir. Reaksiyondan sonra, karisim, cam lifi filtre kâgidi kullanilarak hizli emmeli filtrasyona tabi tutulur ve cam lifi filtre kâgidinin radyoaktivitesi ölçülür. Böylece, test bilesiginin beseri adenozin AZA reseptörü baglanmasini (3H-CG821680 baglanmasi) inhibe etme orani belirlenebilir. Test Bruns ve digerlerinin usulüne (Molecular Pharmacology, Cilt 29, sayfa 331, 1986) göre de uygulanabilir. Spesifik olarak, örnegin siçan striyatumu bir Polytron homojenlestirici kullanilarak 50 mL buz soguklugunda Tris HCl tamponunda (50 mmol/L, pH 7.7) süspansiyon haline getirilir ve süspansiyon santrifiijden geçirilir. Elde edilen çökelti, Tris HCl tampon (50 mmol/L) ilave edilerek yeniden süspansiyon haline getirilir ve ayni sekilde santriiîijden geçirilir. 5 mg (islak agirlik)/mL doku konsantrasyonunda süspansiyonu hazirlamak için elde edilen nihai çökelti Tris HCl tamponda (50 mmol/L) [magnezyum klorür (10 mmol/L) ve adenozin deaminaz (0.02 ünite/mg doku) içerir] süspansiyon haline getirilir. Trityumla isaretlenmis CGS-21680 (nihai konsantrasyon 6.0 mmol/L) ve test bilesigi çözeltisi (Tris HC] tamponla seyreltilmis test bilesiginin dimetilsülfoksit çözeltisi) ilave edilir. Karisim 120 dakika 25°C°de bekletildikten sonra cam lifi filtre kâgidi kullanilarak hizli emmeli filtrasyona tabi tutulur ve sonra hemen buz soguklugunda Tris HCl tamponla (50 mmol/L) yikanir. Cam lifi filtre kâgidi daha sonra bir flakona konur ve MicroScinti (PKI) ilave edilir. Daha sonra radyoaktivite bir TopCount (Perkinelmer) ile ölçülerek, test bilesiginin siçan adenozin A2A reseptörü baglanmasi (3H-CGS21680 baglanmasi) için inhibitör orani belirlenebilir. Inhibitör oran asagidaki denklemle hesaplanabilir. Toplam baglanma miktari - spesifik olmayan baglanma miktari n; Denklemde, toplam baglanma miktari test bilesiginin yoklugunda 3JH-CG3216809in bagli radyoaktivitesini belirtir. Spesifik olmayan baglanma miktari, 50 umol/L 5'-N- etilkarboksamidadenozin (NECA) veya varliginda 3H-CGSZI 680°in bagli radyoaktivitesini belirtir. Ilacin varliginda baglanma miktari test bilesiginin varliginda 3H-CGSZ l 680°in bagli radyoaktivitesini belirtir. Yukaridaki testte, test bilesiginin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun farkli konsantrasyonlarinda ve test bilesiginin baglanmayi %50 inhibe ettigi test bilesigi konsantrasyonunda (IC50) adenozin AZA reseptörü için inhibitör oran, test bilesiginin konsantrasyonu uygun sekilde ayarlanarak hesaplanabilir. Test bilesiginin adenozin AZA reseptörü baglanmasi için inhibisyon katsayisi (Ki degeri) asagidaki denkleme göre hesaplanabilir. Ki = :caz/(1 + L/Kd) Denklemde, L testte kullanilan 3H-CG321680 konsantrasyonunu belirtir ve Kd testte kullanilan 3 H-CG821680ain ayrisma katsayisidir. 3H-CGSZlpirazolo[4,3-e]- l,2,4-triazolo[ l ,5-c]pirimidin) ve benzeri kullanilabilir. (2) Adenozin A1 Reseptörü Baglanma Testi Test bilesiginin adenozin Ai reseptörü için inhibisyon katsayisi (Ki degeri) (1),dekiyle ayni sekilde, asagidaki malzemeler kullanilarak hesaplanabilir. Spesifik olarak, örnegin beseri A1 reseptörü ekSprese eden CHO hücre membranlari kullanilir ve isaretlenmis bilesik olarak örnegin trityumla isaretlenmis DPCPX (1,3-dipropil-8- siklopentilksantin) kullanilir. Spesifik olmayan baglanma örnegin - NÖ-Z-fenilizopropil adenozin),in varliginda 3H-DPCPX bagli radyoaktivitesi ölçülerek belirlenebilir. Test bilesiginin beseri adenozin A1 reseptörleri için afinitesi bu sekilde teyit edilebilir. Alternatif olarak, örnegin siçan A1 reseptörü eksprese eden hücre membrani (PerkinElmer) kullanilir ve isaretlenmis bilesik olarak, örnegin trityumla isaretlenmis CHA (N6- sikloheksiladenozin) kullanilir. Spesifik olmayan baglanma miktarinin ölçüinü için, 3H-CHA bagli radyoaktivitesi örnegin 10 umol/L DPCPX°in varliginda ölçülür ve test bilesiginin siçan adenozin A1 reseptörü için afinitesi teyit edilebilir. Yukaridaki test (1) ve (2) ile, bu bulusta kullanilan tiazol türevinin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun adenozin A1 reseptörü için seçici afiniteleri teyit edilebilir. (3) Bilesik (1) veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun adenozin reseptörleri için afinitesi. Bilesik (1) veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun adenozin A1 reseptörü ve adenozin AZA reseptörü için afinitelerinin bazi örnekleri asagida sunulmaktadir. Asagidaki test sonuçlarinin MDS Pharma Services Inc. tarafindan yukaridaki usullere göre ölçüldügüne dikkat ediniz (Bilesik (IA), (IAB) ve (ID) Referans Örnekleridir). Tablo 1. Adenozin reseptörleri için afiniteler bilesik Beseri adenozin A2A reseptörü Beseri adenozin A1 reseptörü No. baglanmasi (3H-CGS için inhibitör oran* için inhibitör oran* (1A) %92 %14 * 100 nmol/L bilesik seviyesinde inhibitör oran Test Örnegi 2. Adenozin Reseptörü Baglanma Aktivitesi (2) Yukarida sözü edilen Test Örnegi lsdekiyle ayni sekilde, bilesik (IE) - (IAA)°nin (Referans Örnekleri) adenozin reseptörü için afinitesi teyit edildi (test sonuçlari Ricerca Biosciences, LLC tarafindan yukaridaki usullere göre ölçülen sonuçlardi). Tablo 2. Adenozin reseptörleri için afiniteler bilesik Beseri adenozin Beseri adenozin bilesik Beseri adenozin Beseri adenozin No. AZA reseptörü A1 reseptörü No. A2A reseptörü A1 reseptörü baglanmasi (3H- baglanmasi) için inhibitör oran* baglanmasi (3H- baglanmasi) için inhibitör oran * baglanmasi (3 H- baglanmasi) için inhibitör oran * baglanmasi (3 H- baglanmasi) için inhibitör oran)* * 100 nmol/L bilesik seviyesinde inhibitör oran Yukaridaki testlerden Bilesik (I),in adenozin AZA reseptörü için seçici afinite gösterdigi teyit edilmektedir. Test Örnegi 3. Bu bulusa ait, L-DOPA ve tiazol türevi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzundan olusan kombinasyonun 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin (MPTP) tedavisinde Parkinson hastaligi semptomunun ortaya çiktigi ipek maymun üzerindeki terapötik etkisi Parkinon hastaligi, siyah madde-striyatumda ilerleyici dopaminerjik nöron bozunmasi ve kaybindan kaynaklanan bir hastaliktir. Primatlarda, bir dopamin nörotoksini olan MPTP ile tedavi, siyah madde-striyatumda seçici dopaminerjik nöron bozunmasina ve kaybina neden primatlar Parkinson hastaligi modeli olarak bilinmektedir [Proceedings of the National maymunlara (Haplorhini) dâhildir ve baska kara burunlu maymunlar gibi, MPTP,er Parkinson hastaligi semptomlari gösterdigi bilinmektedir [Neuroscience Letter, cilt 57, sayfa 37 ( 5 gün boyunca günde bir kez ipek maymunun (CLEA Japan, Inc.) sirtina subkütanöz olarak uygulandi ve ilk uygulamadan yaklasik 3 hafta sonra bir veya iki kez sirta ayrica subkütanöz olarak 1-2 mg/kg MPTP uygulanarak kronik Parkinson semptomlari (düsük lokomotor aktivite, bradikinezi, yürüme bozuklugu, anormal duruslar, daha az koordineli hareketler, vokalizasyonda azalma ve bunun gibi) gösteren ipek maymun (MPTP`yle tedavi edilmis ipek maymun) hazirlandi ve ipek maymun test için kullanildi. Parkinson semptomlari önceki bir raporda açiklanan gösterge kullanilarak degerlendirildi [Annales of Neurology, cilt 43, sayfa 507 (1998)]. Gözlem maddeleri ve skorlar Tablo 2"de gösterilmektedir. Bütün bilesikler %0.5 MC400, %10 sulu sükroz çözeltisi içinde bir süspansiyon olarak kullanildi. Hayvan ortama ön kosullandirma amaciyla test bilesigi uygulamasindan bir gün önce bir gözlem kafesine yerlestirildi (lokomotor aktivite ölçüm aletiyle birlikte). Parkinson hastaliginin semptomlari tek yönlü aynayla sürekli olarak izlendi ve engellilik skoru 6 saat boyunca 10 dakikada bir belirlendi. Tablo 3. Ipek Maymunda Kullanilan Engellilik Degerlendirme Ölçegi Maddeler 0 1 2 3 4 Uyaniklik Normal Azalmis Uykulu - - Kontrol Hareketi Var Azalmis Yok - - Dikkat Göz Kirpma Normal Anormal - - - beden, kol, bacak, kuyrukta anormallik: her Çok Durus Normal biri 1 puan Anormal Denge/Koordinasyon Normal Bozulmus Stabil degil Düsmeler - Uyarilara Tepki Normal Azalmis Yavas Yok - Vokalizasyon Normal Azalmis Yok - - Lokomotor aktivite bir fotoselli ölçüm aletiyle bir bilgisayar kullanilarak otomatik olarak inhibitörü (benserazit hidroklorür) içerir) uygulandiginda, MPTP°yle tedavi edilmis ipek maymundaki Parkinson semptomlari dozaj artisiyla azaldi. 1 mg/kg bilesik (IC) ve L-DOPA agizdan es zamanli olarak uygulandi. Bilesik (ICYnin (l mg/kg) çesitli L-DOPA dozlariyla uygulanmasi, L-DOPA,nin Parkinsona karsi aktivitesini uzatti ve ayrica tek basina L- DOPA,nin maksimum etkilerini arttirdi. l mg/kg bilesik (IC) ve 10 mg/kg L-DOPA kombinasyon halinde agizdan es zainanli olarak uygulandiginda bedensel engellilik skoru üzerindeki etki süreci Sekil 1`de gösterilmektedir. l mg/kg bilesik (IC) ve 10 mg/kg L-DOPA kombinasyon halinde es zamanli olarak agizdan uygulandiginda, etki gösterme süresi ("on" süresi) tek basina 10 mg/kg L-DOPA tedavisine göre artti. Ayrica, 1 mg/kg bilesik (IC) ve her içerir) kombinasyon halinde agizdan es zamanli olarak uygulandigi zaman ve tek basina L- DOPA*yla tedavi edildigi zaman, bedensel engellilik skorunun maksimum düzelme degerleri de Sekil 2'de gösterilmektedir. 1 mg/kg bilesik (IC) ve her L-DOPA dozu kombinasyon halinde agizdan es zamanli olarak uygulandiginda, her L-DOPA dozuyla maksimum etkilerin maksimum artis siddeti artti. Yukarida sözü edilen testten, Bilesik (l),in L-DOPAinin Parkinson hastaligi üzerindeki terapötik etkisini arttirma ve L-DOPA"n1n Parkinson hastaligi üzerindeki terapötik etkisinin süresini uzatma etkileri oldugu anlasilmaktadir. Test Örnegi 4. Bu bulusa ait, L-DOPA ve tiazol türevi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzundan olusan kombinasyonun, motor komplikasyonunun ortaya çiktigi MPTP,er tedavi edilen ipek maymundaki terapötik etkisi. mg/kg L-DOPA (2.5 mg/kg benserazit hidroklorür içerir) MPTP tedavisiyle kronik Parkinson semptomlarinin ortaya çiktigi ipek maymuna (MPT,yle tedavi edilen ipek maymun) Test Örnegi 3'te açiklanan usulle günde iki kez yaklasik 6 saatlik araliklarla gavajla uygulandi. Parkinson semptomlarinin yani sira MPTP"yle tedavi edilen ipek maymunda motor komplikasyonunun (diskinezi semptomu, doz sonu fenomeni, on-off dalgalanmasi ve benzeri) olusmasi için L-DOPA 3 haftadan uzun süeyle tekrar tekrar uygulandi ve ipek maymun test için kullanildi. Parkinson semptomlari Test Örnegi 2ldeki gibi önceki bir raporda açiklanan degerlendirme ölçegi kullanilarak degerlendirildi [Annales of Neurology, cilt 43, sayfa 507 (1998')]. Lokomotor aktivite fotoselli bir ölçüm aletiyle bir bilgisayar kullanilarak otomatik olarak ölçüldü. Bütün bilesikler %0.5 MC400, %10 sulu sükroz çözeltisi içinde bir süspansiyon olarak kullanildi. Hayvan ortama ön kosullandirma amaciyla test bilesigi uygulamasindan bir gün önce bir gözlem kafesine yerlestirildi (lokomotor aktivite ölçüm aletiyle birlikte). Parkinson hastaliginin semptomlari tek yönlü aynayla sürekli olarak izlendi ve engellilik skoru 6 saat boyunca 10 dakikada bir belirlendi. 2.5 mg/kg veya 10 mg/kg L- DOPA (2.5 veya 0.625 mg/kg benserazit hidroklorür içerir) uygulandiginda, MPTPSyle tedavi edilen ipek maymundaki Parkinson semptomlari dozaj artisiyla birlikte azaldi. l mg/kg bilesik (IC) ve 2.5 mg/kg L-DOPA gavajla kombinasyon halinde es zamanli olarak uygulandi. Sonuç olarak, L-DOPAinin Parkinsona karsi aktivitelerinin süresinde ("on" süresi) uzama (tek basina L-DOPA 2.5 mg/kg tedavisiyle yaklasik 50 dakika, 1 mg/kg bilesik (IC) ile kombine uygulamayla yaklasik 150 dakika) ve etkinlikte artis (minimum engellilik skoru tek basina L- DOPA 2.5 mg/kg tedavisiyle 5 .33±0.80, 1 mg/kg bilesik (lC) ile kombine uygulamayla 3 .83±0. l 7) gözlemlendi. Yukarida sözü edilen Test Örnegi 4,ün sonuçlarindan, Bilesik (I)"in, L-DOPA`nin yan etkisi olan doz sonu fenomeninin bastirrna etkisi oldugu düsünülmektedir. Test Örnegi 5. Bu bulusa ait, L-DOPA ve tiazol türevi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun kombinasyonunun motor komplikasyonun ortaya çiktigi MPTP'yle tedavi edilen ipek maymunda diskinezi üzerindeki etkisi mg/kg L-DOPA (2.5 mg/kg benserazit hidroklorür içerir) Test örnegi 33te açiklanan usulle MPTP tedavisiyle kronik Parkinson semptomlarinin ortaya çiktigi ipek maymuna (MPTP"yle tedavi edilen ipek maymun) yaklasik 6 saat aralikla günde iki kez uygulandi. MPTPiyle tedavi edilen ipek maymunda Parkinson semptomlarinin yani sira motor komplikasyonun (diskinezi semptomu, doz sonu fenomeni, on-off dalgalanmasi ve benzeri) olusturulmasi için 3 haftadan uzun süreyle L-DOPA tekrar tekrar uygulandi ve ipek maymun test için kullanildi. Diskinezi siddeti Test Örnegi 2°deki gibi önceki bir raporda [Annales of Neurology, cilt 43, sayfa 507 (1998)] açiklanan degerlendirme ölçegi kullanilarak degerlendirildi. Degerlendirme maddeleri ve Skorlar Tablo 3 "te gösterilmektedir. Bütün bilesikler %0.5 MC400, %10 sulu sükroz çözeltisinin bir süspansiyonu olarak kullanildi. Hayvan ortama ön kosullandirrna için test bilesigi uygulamasindan bir gün önce bir gözlem kafesine konuldu (lokomotor aktivite ölçüm aletiyle birlikte). Diskinezi semptomlari tek yönlü aynadan gözlemlendi ve 6 saat boyunca 20 dakikada bir kaydedildi. Tablo 4. Ipek Maymunda Kullanilan Diskinezi Degerlendirme Ölçegi degerlendirme maddesi skor Diskinezi yok 0 Geçici ve seyrek diskinetik duruslar hafif l Daha belirgin, ama normal davranisa önemli ölçüde müdahale etmeyen anormal 2 hareketler Anormal davranisin normal hareketi etkilemek üzere sürekli ortaya çikmasi belirgin 3 Çogunlukla anormal davranis ve hiç normal hayvan hareketi yok siddetli 4 Lokomotor aktivite fotoselli bir ölçüm aletiyle bir bilgisayar kullanilarak otomatik olarak ve 2.5 mg/kg benserazit hidroklorür içerir) uygulandiginda, artan L-DOPA dozuyla birlikte MPTPlyle tedavi edilen ipek maymunda diskinezi olustu. 1 mg/kg bilesik (IC) ve L-DOPA kombinasyonu es zamanli olarak agizdan uygulandi. l mg/kg bilesik (lC)"nin her L-DOPA içerir) kombine uygulamasi, tek basina her L-DOPA dozunun uygulanmasi için ciddi problem yaratan diskineziyi agirlastirmadi. Tek basina bilesik (IC) 0.1 ila 10 mg/kg dozunda uygulandiginda, diskinezi olusmadi. Yukarida sözü edilen testten, Bilesik (I),in, L-DOPA,nin bir yan etkisi olan diskineziyi arttirmadigi sonucuna varildi. Test Örnekleri 3 - 5,in sonuçlarindan, L-DOPA ve Bilesik (I) ve bunun gibi bir tiazol türevinin kombine kullaniminin L-DOPA°nin bir yan etkisi olan diskineziyi arttirmadigi, ama L-DOPA°nin Parkinson hastaligi üzerindeki terapötik etkisini arttirdigi (L-DOPA,nin etkisinin artmasi ve uzamasi) sonucuna varildi. Yukarida sözü edilen Test Örnekleri 3-5 'ten, Bilesik (1) veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun uygulanmasinin, Parkinson hastaligi veya benzeri için L-DOPA ve/veya dopamin agonisti tedavisinin yan etkilerini (örnegin doz sonu fenomeni, on-off dalgalanmasi, diskinezi veya benzeri) bastirdigi veya azalttigi sonucuna varilmaktadir. Özellikle, Bilesik (1) veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun L-DOPA ve/veya dopamin agonisti tedavisinde doz sonu fenomeninin azaltilmasi için etkili oldugu sonucuna varilmaktadir. Ayrica, Bilesik (I) veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ve L-DOPAlnin kombine kullaniminin, Parkinson semptomlarini (bradikinezi, yürüme, akinezi veya benzeriyle iliskili hareket bozukluklari) etkili bir sekilde tedavi ettigi düsünülmektedir. Ayrica Bilesik (1) veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu L-DOPA ile kombinasyon halinde kullanildiginda, Parkinson semptomlari ve lokomotor aktivite üzerindeki iyilestirici bir etki tek basina L-DOPA kullanimina göre daha güçlü olmaktadir. Dolayisiyla Bilesik (1) veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ve L-DOPAinin kombine bir kullanimi, tek basina L-DOPA ile bir tedaviyle ayni iyilesme seviyesine ulasmak için gerekli olan L- DOPA dozunu düsürebilmekte ve dolasim ve gastrointestinal sistemlerdeki yan etkilerin yani sira L-DOPA,ya bagli diskinezi ve motor komplikasyonun baslamasini bastirabilmekte veya geciktirebilmektedir. Asagida bu bulus Örneklerle daha spesifik olarak açiklanmaktadir. Asagidaki formülasyonlara sahip tabletler geleneksel biçimde hazirlanir. Bilesik (1A) (40 g), laktoz (286.8 g) ve patates nisastasi (60 g) karistirilir ve sonra buna %10 sulu hidroksipropilselüloz çözeltisi (120 g) ilave edilir. Elde edilen karisim geleneksel bir sekilde yogrulur, granüle edilir ve kurutularak tabletleme için granüller olusturulur. Buna 1.2 g magnezyum stearat ilave edildikten sonra, karisim zimba çapi 8 mm olan bir tablet makinesiyle (Model RT-15; Kikusui) zimbalanarak (tablet basina 20 mg etken bilesen içeren) tabletler elde edilir. Formülasyon Bilesik (1A) 20 mg laktoz 143.4 mg patates nisastasi 30 mg hidroksipropilselüloz 6 mg magnezyum stearat 0.6 mg 200 mg Asagidaki formülasyona sahip tabletler Örnek l,dekiyle ayni sekilde hazirlanir. Formülasyon Bilesik (IB) 20 mg laktoz 143.4 mg patates nisastasi 30 mg hidroksipropilselüloz 6 mg magnezyum stearat 0.6 mg 200 mg [Örnek 3] Asagidaki formülasyona sahip tabletler Örnek 1"dekiyle ayni sekilde hazirlanir. Formülasyon Bilesik (IC) 20 mg laktoz 143.4 mg patates nisastasi 30 mg hidroksipropilselüloz 6 mg magnezyum stearat 0.6 mg 200 mg Asagidaki formülasyona sahip tabletler geleneksel bir sekilde hazirlanir. Bilesik (IA) (40 g), hidroksipropilselüloz çözeltisi (120 g) ilave edilir. Elde edilen karisim geleneksel bir sekilde yogrulur, granüle edilir ve kurutularak tabletleme için granüller olusturulur. Buna 12 g magnezyum stearat ilave edilip karistirildiktan sonra, karisim Zimba çapi 8 mm olan bir tablet makinesiyle (Model RT-15; Kikusui) zimbalanarak (tablet basina bilesik (IA) (20 mg) ve L- DOPA (20 mg) içeren) tabletler elde edilir. Formülasyon Bilesik (1A) 20 mg L-DOPA 20 mg laktoz 123.4 mg patates nisastasi 30 mg hidroksipropilselüloz 6 mg magnezyum stearat 0.6 mg 200 mg Asagidaki formülasyona sahip tabletler Örnek 4"tekiyle ayni sekilde hazirlanir. Formülasyon Bilesik (IB) 20 mg L-DOPA 20 mg laktoz 123.4 mg patates nisastasi 30 mg hidroksipropilselüloz 6 mg magnezyum stearat 0.6 mg 200 mg Asagidaki formülasyona sahip tabletler Örnek 4,tekiyle ayni sekilde hazirlanir. F ormülasyon Bilesik (IC) 20 mg L-DOPA 20 mg laktoz `123.4 mg patates nisastasi 30 mg hidroksipropilselüloz 6 mg magnezyum stearat 0.6 mg 200 mg Asagidaki formülasyona sahip enj eksiyonlar geleneksel bir sekilde hazirlanir. Bilesik (IA) (1 g) enjeksiyon için damitilmis suya ilave edildikten sonra karistirilir. Karisimin pH°si hidroklorik asit ve sodyum hidroksit sulu çözeltisi ilave edilerek 7°ye ayarlandiktan sonra, enjeksiyon için damitilmis suyla toplam hacim 1,000 mL"ye ayarlanir. Elde edilen karisim 2 mLalik porsiyonlar halinde aseptik olarak cam flakonlara doldurularak (flakon basina 2 mg etken bilesen içeren) enjeksiyonlar elde edilir. Formülasyon Bilesik (IA) 2 mg hidroklorik asit Uygun miktar sulu sodyum hidroksit çözeltisi Uygun miktar enjeksiyon için damitilinis su Uygun miktar 2.00 mL Asagidaki formülasyona sahip enjeksiyonlar Örnek Tdekiyle ayni sekilde hazirlanir. F ormülasyon Bilesik (IE) 2 mg hidroklorik asit Uygun miktar sulu sodyum hidroksit çözeltisi Uygun miktar enjeksiyon için damitilmis su Uygun miktar 2.00 mL Asagidaki formülasyona sahip enj eksiyonlar Örnek 71dekiyle ayni sekilde hazilanir. Formülasyon L-DOPA 2 mg hidroklorik asit Uygun miktar sulu sodyum hidroksit çözeltisi Uygun miktar enjeksiyon için damitilmis su Uygun miktar 200 mL Asagidaki fonnülasyona sahip enj eksiyonlar geleneksel bir sekilde hazirlanir. Bilesik IA (1 g) ve L-DOPA (1 g) enjeksiyon için damitilmis suyu ilave edildikten sonra karistirilir. Karisimin pH"si hidroklorik asit ve bir sodyum hidroksit sulu çözeltisi ilave edilerek 7'ye ayarlandiktan sonra, toplam hacim enjeksiyon için damitilmis suyla 1,000 mL'ye ayarlanir. Elde edilen karisim 2 mL°lik porsiyonlar halinde cam flakonlara aseptik olarak doldurularak (tlakon basina bilesik (IA) (2 mg) ve L-DOPA (2 mg) içeren) enjeksiyonlar elde edilir. Formülasyon Bilesik (IA) 2 mg L-DOPA 2 mg hidroklorik asit Uygun miktar sulu sodyum hidroksit çözeltisi Uygun miktar enjeksiyon için damitilmis su Uygun miktar 2.00 mL Asagidaki formülasyona sahip enj eksiyonlar Örnek 10"dakiyle ayni sekilde hazirlanir. Formülasyon Bilesik (IC) 2 mg L-DOPA 2 mg hidroklorik asit Uygun miktar sulu sodyum hidroksit çözeltisi Uygun miktar enjeksiyon için damitilmis su Uygun miktar 2.00 mL N-[4-(2-Furil)-5-(tetrahidropiran-4-karb0nil)tiazol-2-il)-6-vinilpiridin-3-karboksamid (Bilesik IE) asama 1. Metil 6-k10ronik0tinat ( içinde eritildi, viniltribütil kalay ( ve Karisim oda sicakligina sogumaya birakildi ve buna bir sulu potasyum f10rür çözeltisi ilave edildi. Karisim Celite"ten süzüldü ve tortu etil asetatla yikandi. Elde edilen süzüntüye bir doymus sulu sodyum hidrojen karbonat çözeltisi ilave edildi ve karisim etil asetatla ekstrakte edildi. Organik tabaka doymus tuzlu suyla yikandi, susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu ve azaltilmis basinç altinda konsantre edildi. Elde edilen tortu silis jel kolon çözeltisi (8 mL) içinde eritildi. Buna lityum hidroksit monohidrat (276 mg, 6.57 mmol) ilave edildi ve karisim 1 saat oda sicakliginda karistirildi. Karisim 0°C`ye sogutulduktan sonra 3 mol/L hidroklorik asit (3 mL) ilave edildi ve çökelen kati süzülerek toplanmak suretiyle 6- Vinilnikotinik asit (309 mg, %70) beyaz bir kati olarak elde edildi. il=keton ( içinde eritildi, buna EDC hidroklorür (412 mg, edildi ve karisim 5 saat 50°C"de karistirildi. Karisim oda sicakligina isinmaya birakildi, buna su ve bir doymus sulu sodyum hidrojen karbonat çözeltisi ilave edildi ve karisim etil asetatla ekstrakte edildi. Organik tabaka doymus tuzlu suyla yikandi, susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu ve azaltilmis basinç altinda konsantre edildi. Elde edilen tortu silis jel kolon kromatografisiyle (heksanzetil asetat=50i50) saflastirildi ve etanol-sudan yeniden kristalize edilerek Bilesik IE (1.22 g, %85) beyaz kristaller olarak elde edildi. 2.4 Hz, lH), 9.84 (brs, lH) . ESIMS in/z: [M+H]+ 410. N- [4-(2-Furil)-5-(tetrahidropiran-4-karbonil)tiazol-2-il] -2-(piridin-3-il)asetamid (Bilesik 2.14mmol) ilave edildi ve karisim gece boyunca 80°C"de karistirildi. Karisim oda sicakligina sogumaya birakildi ve buna su ve bir doymus sulu sodyum hidrojen karbonat çözeltisi ilave edildi. Çökelen kati süzülerek toplandi ve azaltilinis basinç altinda kurutuldu. Elde edilen kati silis jel kolon kromatografisiyle (heksanzetil asetat=50r50) sallastirildi ve etanol sudan yeniden kristalize edilerek Bilesik IF (112 mg, %75) beyaz kristaller olarak elde edildi. N- [4-(2-Furil)-5-(tetrahidropiran-4-karb0nil)tiazol-2-il]-lH-pirol-Z-karboksamid (Bilesik IG) karboksilik asitten (240 mg, 2.18 mmol) soluk kahverengi kristaller olarak elde edildi. (brs, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 372. N- [4-(2-Furil)-5-(tetrahidr0piran-4-karbonil)tiazol-2-il]-1H-indole-4-karb0ksamid (Bilesik IH) karboksilik asitten (331 mg, 2.05 mmol) süt beyazi kristaller olarak elde edildi. (brs, 1H), 9.70 (brs, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 422. N- [4-(2-Furil)-5-(tetrahidropiran-4-karbonil)tiazol-2-il]-2-(m0rfolin-4-ilmetil)piridin-4- karboksamid (Bilesik II) i1=ket0n ( içinde eritildi, buna EDC hidroklorür (5.50 g, ve WOO3/043636ida açiklanan usulle elde edilen 2-(klorometil)izonik0tinik asit (493 g, 287 mmol) ilave edildi ve karisim gece boyunca 80°C°de karistirildi. Karisim oda sicakligina sogumaya birakildi ve buna su ve bir doymus sulu sodyum hidrojen karbonat çözeltisi ilave edildi. Çökelen kati süzülerek toplandi ve azaltilmis basinç altinda kurutuldu. Elde edilen kati silis jel kolon kromatografisiyle karbonil)tiazol-2-il]piridin-4-karb0ksamid (700 mg, %23) soluk kahverengi bir kati olarak asama 2. Asama l,de elde edilen 2-(klorometil)-N-[4-(2-furi1)-5-(tetrahidropiran-4- karbonil)tiazol-2-il]piridin-4-karboksamid (70.0 mg, 0.162 mmol) asetonitril ( içinde eritildikten sonra buna morfolin ( ilave edildi ve karisim 1 saat geri akis altinda isitilarak karistirildi. Karisim oda sicakligina sogumaya birakildi, buna su ve bir doymus sulu sodyum hidrojen karbonat çözeltisi ilave edildi. Karisim etil asetatla ekstrakte edildi ve organik tabaka doymus tuzlu suyla yikandi, susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu ve azaltilmis basinç altinda konsantre edildi. Elde edilen tortu silis jel kolon kromatografisiyle saflastirildi (kloroform:metanol:95:5) ve heksan-etil asetatla yeniden bulamaç haline getirilerek Bilesik 11 (54.6 mg, %71) soluk kahverengi bir kati olarak elde karboksamid (Bilesik IJ) Buzla sogutma altinda %60 sodyum hidrür ( içinde eritildi, buna yavas yavas damla damla metanol ( ilave edildi ve karisim dakika 0°Cide karistirildi. Daha sonra DMF ( içinde eritilmis, Örnek 16, asama llde elde edilen 2-(klorometil)-N-[4-(2-furi1)-5-(tetrahidropiran-4-karbonil)tiazol-2-il]piridin- 4-karboksamid (81.0 mg, 0.189 mmol) buna yavas yavas damla damla ilave edildi ve karisim saat oda sicakliginda karistirildi. Karisima su ve bir doymus sulu sodyum hidrojen karbonat çözeltisi ilave edildi ve karisim etil asetatla ekstrakte edildi. Organik tabaka doymus tuzlu suyla yikandi, susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu ve azaltilmis basinç altinda konsantre edildi. Elde edilen tortu silis jel kolon kromatografisiyle saflastirildi (heksanzetil asetat:50:50) ve etanol-sudan yeniden kristalize edilerek Bilesik IJ (45.0 mg, %56) beyaz 2-Et0ksimetil-N-[4-(2-furil)-5-(tetrahid ropiran-4-karbonil)tiazol-2-il] piridin-4- karboksamid (Bilesik IK) etanolden ( beyaz kristaller olarak elde edildi. (brs, 1H). APCIMS m/Z: [M+H]+ 442. N- [4-(2-Furil)-5-(tetrahidropiran-4-karbonil)tiazol-2-il]-2-iz0propoksimetilpiridin-4- karboksamid (Bilesik IL) propanolden ( beyaz kristaller olarak elde edildi. lH NMR (CDC13, öppm) : 1.31 ((1, J : , 1H), 9.91 (brs, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 456. karboksamid (Bilesik lM) mg, içinde eritildi, buna EDC hidroklorür (173 mg, 0.900 mg, ve fur0[2,3-b]piridin-5- Karisim su-bir doymus sulu sodyum hidrojen karbonat çözeltisine (1 :1) ilave edildi ve çökelen kati süzülerek toplandi ve kurutuldu. Elde edilen kati silis jel kolon kromatografisiyle saflastirildi (heksan2etil asetat=50z50) ve etanol-sudan yeniden kristalize edilerek Bilesik IM (81.2 mg, %43) elde edildi. (d, J : 2.4 Hz, lH). ESIMS m/z: [M+H]+ 424. N-[4-(2-Furil)-5-(tetrahidropiran-4-karbonil)tiazol-2-il]-2-(piridin-Z-il)asetamid (Bilesik 2-piridil asetik asit hidroklorürden (196 mg, 1.13 mmol) beyaz kristaller olarak elde edildi. N-[4-(2-Furil)-5-(tetrahidropiran-4-karbonil)tiazol-2-il]-6-metoksipiridin-3- karboksamid (Bilesik [0) (Referans Örnek) N-[4-(2-Furil)-5-(tetrahidr0piran-4-karb0nil)tiazol-2-il]kinolin-3-karb0ksamid (Bilesik kinolin-3-karboksilik asitten (142 mg, 0.820 mmol) soluk sari kristaller olarak elde edildi. N-[4-(2-Furil)-5-(tetrahidropiran-4-karbonil)tiazol-2-il]-5,6-dimetilpiridin-3- karboksamid (Bilesik IQ) dimetilpiridin-3-karbonitril (502 mg, 3.79 mmol) %70 sulu etanol ( içinde süspansiyon haline getirildi, buna sodyum hidroksit (444 mg, 11.1 ininol) ilave edildi ve karisim 3 saat geri akis altinda isitilarak karistirildi. Karisim buzla 0°C,ye sogutuldu ve buna 6 mol/L hidroklorik asit ( ilave edildi. Karisim azaltilmis basinç altinda konsantre edildi ve elde edilen tortu kloroforrn-metanol içinde süspansiyon haline getirildi. Inorganik tuz süzülerek giderildi ve elde edilen süzüntü azaltilmis basinç altinda konsantre edilerek 5,-6- dimetilpiridin-3-karboksilik asit (569 mg, %99) soluk pembe islenmemis bir kati olarak elde 1.7 Hz, lH). asama 2. Örnek 12, asama 3itekiyle ayni sekilde, Bilesik IQ (112 mg, %49) 1.10 mmol) beyaz kristaller olarak elde edildi. S-Etil-N-[4-(2-furil)-5-(tetrahidropiran-4-karbonil)tiazol-2-il]piridin-3-karb0ksamid (Bilesik IR) -etilnik0tinik asitten (128 mg, 0.814 mmol) beyaz kristaller olarak elde edildi. b]piridin-3-karb0ksamid (Bilesik IS) asama l. Sodyum hidrür (2.06 g, 51.5 mmol) dietil eter (40 mL) içinde eritlid ve buna -5°C"de yavas yavas metanol ( ilave edildi ve karisim 5 dakika oda sicakliginda karistirildi ve 0°C7ye sogutuldu. Buna bir tetrahidr0-4H-piran-4-on ( karisimi yavas yavas ilave edildi. Karisim 2 saat oda sicakliginda karistirildi ve elde edilen ürün suyla (30 mL) ekstrakte edildi (sulu çözelti A). edilerek hazirlanan bir sulu piperidin-asetik asit çözeltisi ve 2-siyan0asetamid (4.62 g, 54.9 mmol) yukarida sözü edilen sulu çözelti A'ya ilave edildi ve karisim 4 saat geri akis altinda isitilarak karistirildi. Karisima asetik asit ( ilave edildi ve 0°C,ye sogutulduktan sonra çökelen kati süzülerek toplanmak suretiyle 2-okso-l,5,7,8-tetrahidro-ZH-pirano[4,3-b]piridin- 3-karbonitri1 (: 2.89 (t, karbonitril (2.50 g, 14.4 mmol) fosforil klorür (20 mL) içinde eritildi ve karisim 4 saat geri akis altinda isitilarak karistirildi. Karisim oda sicakligina sogumaya birakildi ve 0°Csde yavas yavas bir doymus sulu sodyum hidrojen karbonat çözeltisine ilave edildikten sonra karisim kloroformla ekstrakte edildi. Organik tabaka doymus tuzlu suyla yikandi, susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu ve azaltilmis basinç altinda konsantre edildi. Elde edilen tortu silis 7.63 (5, lH). ilave edildi ve karisim 4 saat geri akis altinda isitilarak karistirildi. Karisim oda sicakligina sogumaya birakildiktan sonra Celite7ten süzüldü ve süzüntü azaltilmis basinç altinda konsantre edildi. Elde edilen tortuya bir doymus sulu sodyum hidrojen karbonat çözeltisi ilave edildi ve karisim kloroformla ekstrakte edildi. Organik tabaka doymus tuzlu suyla yikandi, susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu ve azaltilmis basinç altinda konsantre edildi. Elde edilen tortu silis jel kolon kromatografisiyle (heksanzetil asetat:50:50) saflastirilarak 7,8- asama 4. Örnek 24, asaina Fdekiyle ayni sekilde, 7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-b]piridin-3- karbonitrilden (609 mg, 3.80 mmol) beyaz bir kati olarak elde edildi. asama 5. Örnek 12, asama 3"tekiyle ayni sekilde Bilesik IS (178 mg, %74) asitten (432 mg, 2.00 mmol) beyaz kristaller olarak elde edildi. siklopenta[blpiridin-3-karb0ksamid (Bilesik IT) (9mL) içinde süspansiyon haline getirildi ve karisim 5 saat geri akis altinda isitilarak karistirildi. Karisim buzla 0°C°ye sogutuldu ve çökelen kati süzülerek toplanmak suretiyle 6,7-dihidro-5H-siklopenta[b]piridin-3-karboksilik asit hidroklorür (543 mg, %44) soluk kahverengi bir kati olarak elde edildi. mg, 0.546 mmol) ve yukarida elde edilen 6,7-dihidro-5H-siklopenta[b]piridin-3-karboksilik asit hidroklorürden (165 mg, 0.827 mmol) beyaz kristaller olarak elde edildi. N- [4-(2-Fu ril)-5-(tetrahidropiran-4-karb0nil)tiazol-2-il]-1 H-indol-Z-karboksamid (Bilesik lU) karboksilik asitten (350 mg, 2.17 mmol) soluk kahverengi kristaller olarak elde edildi. 6-Etil-N-[4-(2-furil)-5-(tetrahidropiran-4-karbonil)tiazol-2-il]piridin-3-karb0ksamid (Bilesik IV) Örnek 12'de elde edilen Bilesik lE (90.0 mg, 0.220 mmol) bir argon atmosferi altinda etanol (10 mL) içinde eritildi, buna %10 paladyum karbon (%10-Pd/C; su içerir) (88.9 mg) ilave edildi ve karisim gece boyunca bir hidrojen atmosferi altinda oda sicakliginda karistirildi. Karisim Celite'ten süzüldü ve süzüntü azaltilmis basinç altinda konsantre edildi. Elde edilen tortu preparatif ince tabaka kromatografisiyle (heksan:etil asetat=30270) saflastirildi ve etanol- sudan yeniden kristalize edilerek Bilesik IV (70.0 mg, %77) beyaz kristaller olarak elde N- [4-(2-Furil)-5-(tetrahidropiran-4-karbonil)tiazol-2-il]-6-propilpiridin-3-karb0ksamid (Bilesik IW) asama 1. Örnek 12, asama lidekiyle ayni sekilde, metil 6-(1-pr0penil)nikotinat (327 mg, mmol) renksiz seffaf bir yag olarak elde edildi. yukarida elde edilen metil 6-(1-propeni1)nikotinattan (326 mg, 1.84 inmol) süt beyazi asama 3. Örnek 12, asaina 3,tekiyle ayni sekilde N-[4-(2-furi1)-5-(tetrahidropiran-4- olarak elde edildi. asama 4. Örnek 29,dakiyle ayni sekilde, yukaridaki Bilesik IW (96.0 mg, %76) yukarida elde edilen N-[4-(2-furil)-5-(tetrahidr0piran-4-karbonil)tiazol-2-il]-6-(1-propenil)piridin-3- karboksamidden (125 mg, 0.296 mmol) beyaz kristaller olarak elde edildi. b]piridin-3-karb0ksamid (Bilesik IX) lH NMR (CDC13, öppm): 3.01 (t, J : , 7.7] b]piridin-3-karbonitrilden (1.75 g, 8.31 mmol) elde edildi. b]piridin-3-karbonitrilden (874 mg, 4.96 mmol) elde edildi. asit hidroklorürden (90.9 mg, 0.392 mmol) soluk kahverengi kristaller olarak elde edildi. S-Asetil-N-[4-(2-furil)-5-(tetrahidropiran-4-karb0nil)tiazol-2-il]-6-metilpiridin-3- karboksamid (Bilesik IY) asama 1. Örnek 12, asama 2idekiyle ayni sekilde, 5-asetil-6-meti1piridin-3-karboksilik asit asetil-6-meti1piridin-3-karboksilattan (561 mg, 2.71 mmol) sari bir kati olarak elde edildi. 2.0 Hz, 1H). il=ket0n ( içinde eritildi, buna (benzotriazol-l- il0ksi)tripirolidinofosfonyum heksaflorofosfat (PyBOP) (262 mg, 0.510 mmol), diizopropiletilamin (DIPEA) ( ve 5-asetil-6-metilpiridin-3-karboksilik asit (93.2 mg, 0.520 mmol) ilave edildi ve karisim gece boyunca 80°C"de karistirildi. Karisim oda sicakligina sogumaya birakildi, buna su ve bir doymus sulu sodyum hidrojen karbonat çözeltisi ilave edildi ve karisim etil asetatla ekstrakte edildi. Organik tabaka doymus tuzlu suyla yikandi ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu. Çözücü azaltilmis basinç altinda buharlastirildi ve elde edilen tortu silis jel kolon kromatografisiyle (heksanzetil asetat=50:50) saflastirildi ve etanol-sudan yeniden bulamaç haline getirilerek Bilesik IY (87.4 mg, %77) soluk sari bir kati olarak elde edildi. -Etil-N-[4-(3-furil)-5-(tetrahidropiran-4-karbonil)tiazol-2-il]piridin-3-karb0ksamid (Bilesik IZ) N-[4-(3-Furil)-5-(tetrahidropiran-4-karbonil)tiazol-2-il]-6,7-dihidr0-5H- siklopenta[b]piridin-3-karb0ksamid (Bilesik IAA) TR
TR2018/09003T 2009-04-28 2010-04-28 Motor bozukluklar için terapötik madde. TR201809003T4 (tr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2009109434 2009-04-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TR201809003T4 true TR201809003T4 (tr) 2018-07-23

Family

ID=43032226

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TR2018/09003T TR201809003T4 (tr) 2009-04-28 2010-04-28 Motor bozukluklar için terapötik madde.

Country Status (24)

Country Link
US (4) US20120101101A1 (tr)
EP (2) EP3378860A1 (tr)
JP (1) JP5687617B2 (tr)
KR (2) KR20160087926A (tr)
CN (3) CN102414209B (tr)
AU (1) AU2010242375B2 (tr)
BR (1) BRPI1011768A8 (tr)
CA (1) CA2760048C (tr)
CL (1) CL2011002650A1 (tr)
EA (1) EA027308B1 (tr)
ES (1) ES2678119T3 (tr)
HU (1) HUE038319T2 (tr)
IL (1) IL215963A (tr)
MX (1) MX345169B (tr)
MY (1) MY166649A (tr)
NZ (1) NZ596362A (tr)
PL (1) PL2433938T3 (tr)
PT (1) PT2433938T (tr)
SG (2) SG10201401698QA (tr)
TR (1) TR201809003T4 (tr)
TW (1) TWI548411B (tr)
UA (1) UA112957C2 (tr)
WO (1) WO2010126082A1 (tr)
ZA (1) ZA201108665B (tr)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4638355B2 (ja) * 2003-12-26 2011-02-23 協和発酵キリン株式会社 チアゾール誘導体
MA41090A (fr) * 2014-12-03 2017-10-10 H Lundbeck As Antagoniste de a2a faiblement dosé pour le traitement du tdah et de la maladie de parkinson
JO3546B1 (ar) 2015-01-09 2020-07-05 Kyowa Kirin Co Ltd طريقة لإنتاج مشتق ثيازول
JO3544B1 (ar) 2015-03-19 2020-07-05 Kyowa Kirin Co Ltd عامل علاجي للاختلال الوظيفي في الفص الجبهي
TW201803869A (zh) 2016-04-27 2018-02-01 健生藥品公司 作為ＲＯＲγＴ調節劑之６－胺基吡啶－３－基噻唑
CN109293652B (zh) * 2017-07-24 2021-10-22 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 一种取代的噻唑衍生物及其用途
JP2021528405A (ja) 2018-06-18 2021-10-21 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． ＲＯＲγｔのモジュレータとしてのアミド置換チアゾール
JP2021528398A (ja) 2018-06-18 2021-10-21 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． ＲＯＲγＴのモジュレーターとしての６−アミノピリジン−３−イルピラゾール
ES2929140T3 (es) 2018-06-18 2022-11-25 Janssen Pharmaceutica Nv Imidazoles sustituidos con fenilo y piridinilo como moduladores de RORgammat
EP3807261B1 (en) 2018-06-18 2022-07-13 Janssen Pharmaceutica NV Pyridinyl pyrazoles as modulators of roryt

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE60231386D1 (de) * 2001-04-09 2009-04-16 Neurosearch As Adenosin-a2a-rezeptor-antagonisten in kombination mit verbindungen mit neurotrophischer aktivität bei der behandlung von morbus parkinson
US6620811B2 (en) 2001-11-19 2003-09-16 Hoffmann-La Roche Inc. Isonicotin- and nicotinamide derivatives of benzothiazoles
KR101098209B1 (ko) * 2002-01-28 2011-12-23 교와 핫꼬 기린 가부시키가이샤 운동성 질환에 걸린 환자의 치료 방법
JP4638355B2 (ja) * 2003-12-26 2011-02-23 協和発酵キリン株式会社 チアゾール誘導体
EA200700707A1 (ru) * 2004-09-22 2007-08-31 Х. Лундбекк А/С Производные 2-ациламинотиазола
BRPI0607913A2 (pt) * 2005-04-08 2010-03-23 Eisai R&D Man Co Ltd agente terapÊutico para discinesia
EP2258372B8 (en) 2005-06-07 2012-12-19 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. A2A antagonists for use in the treatment of motor disorders
EP1894930A4 (en) * 2005-06-23 2010-06-23 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd THIAZOLE DERIVATIVE
US7928098B2 (en) * 2005-08-02 2011-04-19 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Therapeutic and/or preventive agents for a sleep disorder
WO2007022415A2 (en) * 2005-08-18 2007-02-22 Pharmacopeia, Inc. Substituted 2-aminothiazoles for treating neurodegenerative diseases
ATE457988T1 (de) 2006-06-26 2010-03-15 Schering Corp A2a-adenosin-rezeptor-antagonisten
TWI473614B (zh) * 2008-05-29 2015-02-21 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd Anti-analgesic inhibitors
KR20110040856A (ko) 2008-07-23 2011-04-20 교와 핫꼬 기린 가부시키가이샤 편두통 치료제

Also Published As

Publication number Publication date
US20150225417A1 (en) 2015-08-13
US10407440B2 (en) 2019-09-10
CA2760048C (en) 2016-04-26
AU2010242375B2 (en) 2015-11-05
CN102414209B (zh) 2015-01-28
ES2678119T3 (es) 2018-08-09
MX2011011269A (es) 2011-11-18
EP2433938A1 (en) 2012-03-28
BRPI1011768A2 (pt) 2016-03-29
HK1169115A1 (en) 2013-01-18
PL2433938T3 (pl) 2018-09-28
CN104557904A (zh) 2015-04-29
MY166649A (en) 2018-07-18
CN104606190A (zh) 2015-05-13
EP3378860A1 (en) 2018-09-26
US20190359631A1 (en) 2019-11-28
JPWO2010126082A1 (ja) 2012-11-01
US9714257B2 (en) 2017-07-25
MX345169B (es) 2017-01-19
US20170275296A1 (en) 2017-09-28
SG10201401698QA (en) 2014-06-27
CA2760048A1 (en) 2010-11-04
SG175368A1 (en) 2011-11-28
ZA201108665B (en) 2018-11-28
KR101692091B1 (ko) 2017-01-02
EA201171305A1 (ru) 2012-05-30
TWI548411B (zh) 2016-09-11
CN104606190B (zh) 2018-01-19
AU2010242375A1 (en) 2011-12-08
EP2433938A4 (en) 2013-03-27
IL215963A0 (en) 2012-01-31
IL215963A (en) 2016-06-30
PT2433938T (pt) 2018-07-13
US20120101101A1 (en) 2012-04-26
KR20160087926A (ko) 2016-07-22
HUE038319T2 (hu) 2018-10-29
CL2011002650A1 (es) 2012-06-15
TW201103541A (en) 2011-02-01
WO2010126082A1 (ja) 2010-11-04
JP5687617B2 (ja) 2015-03-18
NZ596362A (en) 2014-03-28
UA112957C2 (uk) 2016-11-25
BRPI1011768A8 (pt) 2018-01-02
CN102414209A (zh) 2012-04-11
EA027308B1 (ru) 2017-07-31
EP2433938B1 (en) 2018-04-18
KR20120023019A (ko) 2012-03-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TR201809003T4 (tr) Motor bozukluklar için terapötik madde.
EP2474543B1 (en) Therapeutic agent for mood disorders
AU2010290424C1 (en) Therapeutic agent for anxiety disorders
JP6821050B2 (ja) アデノシン誘導体を含む緑内障の予防及び治療用薬学的組成物
HK1261314A1 (en) Therapeutic agent for motor disorders
HK1168848A (en) Therapeutic agent for motor disorders
HK1168848B (en) Therapeutic agent for motor disorders
HK1173144B (en) Therapeutic agent for mood disorders
US20150080415A1 (en) Therapeutic agent for anxiety disorders