TARIFNAME ARI ÜRÜNLERINI IÇEREN BILESIM Mevcut basvuru, bal, balmumu ve kakao yagindan olusan ve 36 ± 3°C'lik erime sicakligi ile karakterize edilen bir bilesim, söz konusu bilesimi içeren veya bununla kaplanmis farmasötik, veterinerlik veya kozmetik formülasyonlari ve söz konusu bilesimin ve söz konusu formülasyonlarin hazirlanmasina yönelik prosesler ile ilgilidir. ÖNCEKI TEKNIGIN BILINEN DURUMU Ari ürünlerinin hem terapötik hem de kozmetik açidan önemi eski zamanlardan beri bilinen bir durumdur. Ari ürünleri, tahris ve inflamasyonlardan korunma alaninda ve enfeksiyon riskinin azaltilmasinda, dermatolojik alanda ve oftalmolojide önemli terapötik kullanimlari ile bilinir ve cilt ve mukoza zarlarinda koruyucu bir rol oynar. Örnegin bal, iyilestirici, antimikrobiyal, koruyucu ve antioksidan özellikleri ile bilinir. Bala duyulan ilgi ayni zamanda koruyucu terapötik etkilerinin çogunun mekanik etki mekanizmalarindan kaynaklandigi ve bu nedenle özellikle güvenli oldugu gerçegiyle iliskilidir. Bal neredeyse sadece (kuru maddenin %95-99'u) sekerlerden olusur ve glikoz ile fruktoz gibi basit sekerler bunun %85-95'ini olusturur. Ayrica, protein, albümin, globülin, amino asit ve mineral tuz eserlerini, organik ve inorganik tuz eserlerini ve türetildigi bitkiye bagli olarak diger bilesenleri içerir; bunlara ek olarak, fenolik bilesikler ve diger antioksidanlar ve polifenoller bakimindan da zengindir. Literatürde balin probiyotik, antibakteriyel, antioksidan ve antimikrobiyal aktiviteleri oldugu yaygin olarak bildirilmistir. Balmumu, bal petegi hücrelerini olusturur ve temel olarak çift Ve tek zincirli doymus ve doymamis hidrokarbonlardan, palmitik, oleik ve hidroksipalmitik asitlerin monoesterlerinden olusur. Islenmemis balmumunu parafin katkili balmumundan ayirt etmeye uygun kimyasal analizler bulunur. Balmumu bilesenlerinin bazilarinda, hem indometazin hem de etanolün indükledigi ülserler üzerindeki etkilerle birlikte, mide mukozasi zari seviyesinde koruyucu ve antiinflamatuvar etkiler bulunmustur. Bu sonuçlar, mumun lipofilik karakterinden dolayi koruyucu bir kimyasal-fiziksel etki mekanizmasina isaret eder ve bu durum balin yukarida belirtilen yararlarina dahil edilebilir. Balmumu ve balin birlikte kullanimi topikal uygulamalar açisindan bilinir. Örnegin, Orta Dogu Ülkelerinde, cilt lezyonlarinin ve hatta ciddi olanlarin tedavisinde zeytinyagi ile birlikte kullanilirlar. Bununla birlikte, bu tür preparasyonlarda, balmumu ve bal zeytinyaginda dagitilir ve elde edilen bilesimin muhafaza edilmesi kolay olmadigindan bunlarin preparasyonlari önceden yapilan bir hazirliga dayanmaz. Ayrica, bu formülasyonlarin kullanimi, ürünün ilgili alanda kalmasini saglamak üzere hastanin neredeyse uzun süre hareketsiz kalmasini gerektirir. Ari ürünlerinin uygulanmasini/Verilmesini daha pratik hale getirmek, nakliye, depolama, koruma problemlerini azaltmak ve bunlarin uyumlulugunu arttirmak amaciyla mum ve balin özelliklerini kati bir üründe birlestirmek oldukça avantajli olacaktir. Ürünün gerekli özelliklerinin, hidrofilik (bal) ve lipofilik (balmumu) seklinde iki bilesenin karistirilmasini ve karisimin yaklasik 37°C'de erimesini saglayacak sekilde olmasi gerekir. Ayrica, oral uygulama durumunda yüksek güvenlikle birlikte iyi bir yayilabilirlik de garanti edilmelidir. Hidrofilik ve lipofilik bilesenlerin karistirilmasi genellikle lipofilik maddelerin lipit kütlesinde dagilmasini saglamak üzere yüzey aktif maddelerin ve/veya emülsiyonlastiricilarin (örnegin polietilen glikol türevleri) kullanilmasiyla gerçeklesir. Özellikle, CN102764224 sayili Çin Patent Basvurusu, 16 ila 20 pay jojoba yagi, 8 ila 10 pay kakao yagi, 10 ila 14 pay ayçiçek çekirdegi yagi, 6 ila 8 pay balmumu, 1 ila 3 pay hiyalüronik asit, 2 ila 4 pay koenzim @10 ve 1 ila 2 pay bal içeren bir karisimi tarif eder. Belgede tarif edilen bilesim bir balm oldugundan yari kati bir formülasyondur ve içinde hidrofilik ürün miktarinin, minimum oldugu esas olarak bir lipofilik formülasyondur. Burada belirtildigi üzere, asetillenmis lanolin ve digerleri gibi emülsifiye edici ajanlar, genellikle literatürde lipofilik bir substrat içine bali eklemek için kullanilir. Insanlar dahil olmak üzere memelilerde topikal veya dahili kullanim açisindan yararli olan kati bir formülasyon hazirlayabilmek için, formülasyonun vücut sicakligina yakin bir erime sicakligina, dolayisiyla 37°C'ye yakin bir erime sicakligina sahip olmasi gerekir ve ayrica agizdan alim dahil olmak üzere dahili kullanim amaciyla kullanilabilmesi için de bu tür bir uygulamaya uygun hale gelecek sekilde yüksek bir güvenlige sahip olmasi gerekir. Bu nedenle, ari ürünlerinin topikal ve/veya dahili uygulamasini kolaylastirmak üzere, balmumu ve bal gibi ari ürünlerini içeren, yüzey aktif madde ve/veya emülsiyonlastirici içermeyen, 37°C'ye yakin bir erime sicakligina sahip kati bilesimlerin gelistirilmesi ilgi konusu olmustur. BULUSUN ÖZETI Mevcut bulusu gerçeklestirmek üzere, yazarlar, 100 üzerinden agirlikça en fazla 30 pay miktarinda, bal gibi bir hidrofilik ürünü, ayrica balmumu içeren dogal maddelerin lipofilik bir matrisine ekleyebilecek bir yol bulmaya çalistilar. Oral yoldan bile güvenli bir sekilde verilebilen bir ürün arzu edildiginden, mevcut bulusun yazarlari, dogal ve oral ile toksikolojik açidan güvenli olan bal ve balmumuna eklenecek bir madde bulmaya çalistilar. Kakao yagi, hem farmasötik toksikolojik profil hem de beslenme profili altinda bilinen bir oral güvenligine sahiptir. Biyolojik aktiviteye sahip maddelerden büyük ölçüde arinmistir ve lipit içerigi ise kan trigliserit profilini tehlikeye atmaz. Ayrica, iyi bir madde salim profiline sahiptir ve Hmkoza zarlarinda yaygin olarak kullanilir. Bununla birlikte, kakao yagi, özellikle karisimlarda büyük miktarlarda kullanildiginda, polimorfizm ile temsil edilen, alanda uzman teknisyen tarafindan iyi bilinen bir fenomen sergiler. Çesitli kakao yagi polimorflarinin oldugu uzun zamandir bilinir; 34°C ile 38°C arasinda bir erime sicakligina sahip olan saf kakao yaginin dogal formu polimorf beta ile temsil edilir. Literatürde (örnegin, Enrico Ragazzi "Lezioni di tecnica farmaceutica" Ed. Libreria Cortina 1978), erimis kütlelerin (örnegin fitillerin) hazirlanmasi esnasinda kakao yaginin isil isleminin son derece kritik bir adim oldugu ve kakao yagi 38°C'den yüksek sicakliklarda islendiginde sogutma sirasinda polimorfizm olgusu, baska bir ifadeyle her biri farkli bir erime noktasina sahip çesitli kristalimsi formlarda kakao yaginin bir arada bulunmasi meydana geldiginden bu yagin islendigi sicakligin 38°C'den yüksek olmamasi gerektigi bilinir. Özellikle Q ve y formlari, sirasiyla, 22 ve 18°C'de erime sicakligina sahiptir ve kakao yaginin asiri isinmasi, yukarida belirtilen formlarda kristallerin varligina yol açar ve bu durum da kakao yaginin erime noktasini önemli ölçüde düsürerek 37°C'ye yakin bir nihai erime sicakligina sahip olmasi gereken formülasyonlarda yüksek oranlarda bulunmasini uygunsuz kilar. Bununla birlikte, bulus sahipleri sasirtici bir sekilde, 65 ile 90°C arasindaki sicakliklarda uygun balmumu ve bal oranlari ile birlikte eridiginde kakao yaginin, soguma ve katilasma asamasinda, d ima v polimorflarinin olusumunu sergilemedigini kesfetmistir. Bu veriler Sekil 1'den anlasilmakta olup, burada saf kakao yaginin ve agirlikça toplam 100 pay olmak üzere agirlikça O ila 5 30 pay bal agirlikça 0 ila 5 17 pay balmumu agirlikça 2 65 pay kakao yagindan olusan bir bilesimin erime profilinin büyük ölçüde örtüstügü ve erime piklerinin, d ve y polimorflari sicakliginda mevcut olmadigi açikça görülür. Tamamen beklenmedik bir sekilde elde edilen sonuç, 36 ± 3°C'lik erime sicakligina sahip bir ürün elde edecek sekilde, bal gibi yüksek miktarda hidrofilik bir maddenin, agirlikça en az 65 pay kakao yagi ve agirlikça O ila 5 17 pay balmumu içeren lipofilik bir matris içine eklenmesini saglar. Mevcut bulusun sonuçlarina göre, O, O'dan farkli, tercihen en az 20,1 oldugu anlamina gelir. Bu nedenle patentte belirtilen O degeri, herhangi bir yerde 20,1 degerinin yerine kullanilabilir. Bu sonuç, özel hazirlik kisitlamalari olmadan, yaklasik 70-80°C olan balmumu erime sicakliklarinda kakao yagi ve balmumunun birlikte isitilmasiyla (birlikte erime) elde edilebilir. Bu nedenle burada tarif edilen bilesim, bal ve balmumunun bilinen özellikleri göz önüne alindiginda, cilt ve mukoza zarlarinin tedavisi ve korunmasinda faydalidir; ayrica, hidrofilik olan balin varligi sayesinde, hidrofilik malzemenin homojen bir sekilde eklenmesini mümkün kildigi için farmasötik, veterinerlik veya kozmetik formülasyonlari için bir baz veya kaplama olarak da kullanilabilir. Aslinda, burada tarif edilen dozajlara uyulmasiyla, asagidaki özelliklere sahip bilesimler veya formülasyonlar elde edilir: birçok memelinin Vücut sicakligina yakin bir sicaklikta erime (36 ± 3°C) balin varligi sayesinde terapötik maddeleri mukoza zarlarinda salabilme kabiliyeti belirgin bir kütle dishomojenligi olmadan, emülsiyonlastiricilar ve/Veya yüzey aktif maddeler gibi maddelerin yardimini gereksiz hale getirme. Dolayisiyla, mevcut bulusun amaci asagidaki gibidir: agirlikça toplam 100 pay olmak üzere agirlikça O,1 ila 5 30 pay bal agirlikça O,1 ila S 17 pay balmumu agirlikça 265 pay kakao yagindan olusan bir bilesim olup, burada söz konusu agirlikça balmumu payi 25; veya 210; veya ZlS'tir. yukarida tarif edilen bilesimden olusan bir farmasötik, veterinerlik, besleyici veya kozmetik formülasyona yönelik bir baz veya bir kaplama; mevcut tarifnamede sunulan sekilde bilesimi ve bir veya daha fazla aktif bilesen ve/veya adjuvan ve/veya eksipiyani içeren farmasötik, veterinerlik, besleyici veya kozmetik bir formülasyon; mevcut tarifnamede sunulan sekilde bilesimin hazirlanmasina yönelik ve asagidaki adimlari içeren bir proses: a. agirlikça toplam 100 pay üzerinden O,l ila S30 pay bal, O,l ila 517 pay balmumu; 65 pay kakao yagini 55°C ile 90°C arasinda olusan bir sicaklikta birlikte erimeye maruz birakma, burada söz konusu agirlikça balmumu payi 25; veya 210; veya 215'tir b. uygun kaliplara veya kaplara döktükten sonra sogutma; ve mevcut tarifnamede sunulan sekilde farmasötik, veterinerlik veya kozmetik formülasyonunun hazirlanmasina yönelik ve asagidaki adimlari içeren bir proses: a. agirlikça toplam 100 pay üzerinden O,l ila S30 pay bal, O,l ila 517 pay balmumu; 65 pay kakao yagini 55°C ile 90°C arasinda olusan bir sicaklikta birlikte erimeye maruz birakma burada söz konusu agirlikça balmumu payi 25; veya 210; veya 215'tir; b. a. adiminda hazirlanmis bir karisim, b. adiminda elde edilen karisimin agirlikça en az %70, en az %80, en az %90 veya en az %95'ini temsil edecek sekilde a. adiminda hazirlanmis söz konusu karisima bir veya daha fazla aktif bilesen ve/Veya adjuvan ve/Veya eksipiyan ekleme. c. uygun kaliplara veya kaplara döktükten sonra sogutma. SEKILLERIN DETAYLI AÇIKLAMASI Sekil 1. Yukaridan asagiya dogru, asagidakilerin termogramlari sirasiyla bildirilmistir: "BALMUMU" seklinde ifade edilen ve yaklasik 70°C'de bir erime piki gösteren balmumu "A BILESIMI" seklinde ifade edilen ve 37°C'de bir erime piki gösteren mevcut bulusa uygun bilesim "KAKAO YAGI" seklinde ifade edilen ve 34-37°C'de bir erime piki gösteren saf kakao yagi Sunlar bildirilmistir: X ekseninde zaman, Y ekseninde numuneye uygulanan ve mW/mg seklinde ifade edilmis enerji. Sekil açikça, detayli açiklama bölümünde tarif edilenler gibi basit standart tekniklerle, 38°C'nin üzerindeki sicakliklarda hazirlanan mevcut bulusa ait bilesimin yaklasik 37°C'de bir erime pikine sahip oldugunu açikça gösterir; d ve y seklindeki herhangi bir kakao yagi polimorfu için erime piki mevcut degildir ve balmumu açikça bulusa ait bilesime eklendiginden 70°C'deki balmumu erime piki de bulunamamistir. Sekilde, kakao yagi erime piklerinin - saf ve A Bilesimi'nde formüle edildiklerinde - kesistikleri görülmekte olup, bu durum kakao yagi polimorf formu betanin muhafaza edildigini dogrular. BULUSUN DETAYLI AÇIKLAMASI Mevcut tarifname, agirlikça toplam 100 pay olmak üzere agirlikça O,l ila S 30 pay bal agirlikça O,l ila 5 17 pay balmumu agirlikça Z 65 pay kakao yagindan olusan bir bilesim ile ilgili olup, burada söz konusu agirlikça balmumu payi 25; veya 210; veya 215'tir. Bu oranlara uyulmasi kosuluyla, üç bilesenin olasi nispi miktarlarinin tüm kombinasyonlari mümkündür ve her bir kombinasyon mevcut tarifnamenin bir parçasidir. Bu nedenle, mevcut tarifnamenin amaci, asagidaki üç unsur arasindaki toplamin 100 olmasi durumunda, agirlikça 0, O,l, O,2, O,3, O,4, O,5, O,6, O,7, O,8, O,9, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 pay ve yukarida belirtilen sayilar arasindaki herhangi bir ara sayida bal, agirlikça O, O,l, O,2, O,3, O,4, O,5, O,6, O,7, O,8, O,9, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 pay ve yukarida belirtilen sayilar arasindaki herhangi bir ara sayida balmumu, agirlikça 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 ve arasindaki herhangi bir ara sayida kakao yagi arasindaki herhangi bir kombinasyon olup, burada balmumu ve bal toplami 100 üzerinden agirlikça 35 payi geçmez. Olasi kombinasyonlari kolay ve hizli bir sekilde hesaplamak için yeterli veriler saglandigindan, söz konusu kombinasyonlardan herhangi biri, mevcut tarifnamede tarif edilmis olarak düsünülmelidir. Bulusun bir uygulamasinda, agirlikça bal payi 20,1; veya 20,5; veya 21; veya 25; veya 210; veya 215; veya 220; veya 225'tir. Daha önce belirtildigi üzere, mevcut bulusa ait bilesim, dishomojenlik içermeyen bir kütle olusacak sekilde balin esasen lipofilik bir baz içine yüksek oranda eklenmesini saglar ve böylece emülsiyonlastiricilar ve/veya yüzey aktif maddeler gibi maddelerin yardimini gereksiz kilar. Mevcut bulusa uygun bilesim bu nedenle yüzey aktif maddeleri veya emülsiyonlastiricilari içermez. Bulusun diger uygulamalarina göre, agirlikça balmumu payi 25; veya 210; veya 215 ya da belirtilenler arasindaki herhangi bir ara sayiya esit veya bundan daha büyük veya hatta 216 ve Sl7'dir. Mevcut bulusun bir parçasi olan uygulamalarda, yukaridaki tanimdan anlasilacagi üzere, balmumu ve balin toplaminin 100 üzerinden agirlikça 35 payi asla asmamasi kosuluyla, agirlikça bal payi 20,1; veya 20,5; veya 21; veya 25; veya 210; veya 215; veya 220; veya 225'tir ve agirlikça balmumu payi ise 25; veya 210; veya 215'tir. Baska bir uygulamaya göre, agirlikça kakao yagi payi, degerler herhangi bir sekilde <100'e ulasana kadar, 270; veya 275; veya 280; veya 285'tir. Özellikle, mevcut bulusa uygun bilesim, yukaridaki tanimdan anlasilacagi üzere, balmumu ve balin toplaminin 100 üzerinden agirlikça 35 payi asla asmamasi kosuluyla, agirlikça bal payinin ,1; veya 20,5; veya 21; veya 25; veya 210; veya 215; veya 220; veya 225 oldugu ve agirlikça balmumu payinin 25; veya 210; veya 215 oldugu ve agirlikça kakao yagi payinin 270; veya 275; veya 280; veya 285 oldugu uygulamalari içerir. Mevcut bulusta katkisiz dogal balmumu ve saf, katkisiz ari bali ve kakao yagi kullanilir. Yukarida tarif edilen uygulamalardaki bilesimler, 36 ± 3°C'lik bir erime sicakligina sahiptir. Söz konusu sicaklik, çogu memelinin Vücut sicakligina yakin sicakliklarda bilesimlerin kati veya yari kati halde olmalarini sagladigi için özellikle avantajlidir. Özel bir uygulamada, bilesim, 36 ± 2°C'lik bir erime sicakligina, özellikle de yaklasik 36, yaklasik 37, yaklasik 38°C'lik bir erime sicakligina sahip olmakla karakterize edilir. Insan kullanimi için, yaklasik 37°C'lik bir erime sicakligina sahip uygulamalar tercih edilir. Mevcut tarifnameye göre, yukarida belirtilen ve hak talebinde bulunulan bilesime ait uygulamalar tarif edilmekte olup, bunlar kakao yagi polimorflari d ve/veya y'den büyük ölçüde arinmis olmalari ile karakterize edilir. "Büyük ölçüde arinmis" terimi, bu polimorflarla iliskili piklerin, bulusa ait bilesimin termogramlarinda tespit edilemeyecegi veya bu tür polimorflarin, bulusa ait bilesimde tespit edilemeyecegi anlamina gelir. "Büyük ölçüde arinmis" terimi, geleneksel ölçüm araçlari polimorf eserlerini tespit edemeyebileceginden kullanilir. Baska bir ifadeyle, yukarida belirtilen polimorflar DSC (Diferansiyel Taramali Kalorimetre) ile tespit edilemez. Bu polimorflarin yoklugu ya da büyük ölçüde yoklugu, bilesimin erime sicakliginin, kakao yaginin polimorf d ve/Veya y olarak mevcut olmasi durumunda 100 üzerinden agirlikça en az 65 pay kakao yagi içeren bilesimlerde mümkün olmayan bir sicaklik olan 36 ± 3°C'de muhafaza edilmesini saglar. Bunlarin kurucu unsurlari ve erime sicakliklari göz önüne alindiginda, bulusa ait bilesimler, içerisinde bulunan ari ürünleri tarafindan saglanan bilesimin bariyer etkisi ve mukoz yapisma kabiliyetleri sayesinde cildin veya mukoza zarinin korunma islemlerinde topikal veya dahili farmasötik veya veterinerlik kullanimina uygundur. "Bariyer etkisi" (BE) ile, bir bilesigin veya bir maddenin, örnegin mukoza zari veya cilt gibi bir hücre yüzeyi üzerinde koruyucu bir film olusturma kabiliyeti kastedilir. Bulusa ait bilesim, içinde bulunan ari ürünleri tarafindan kendisine saglanan bariyer ve mukoz yapisma etkisi sayesinde, saglikli ve elastik. cilt veya. mukoza zarinin restorasyonunu gerektiren hasarli mukoz veya cilt dokusunun onarimini kolaylastirabilir ya da basitçe harici ajanlar veya ilaçlar vb. ile cilt ve mukoza zarlarinda koruyucu bir etki gerçeklestirebilir. Ayrica, yukarida belirtildigi gibi, bilesimde bulunan ari ürünleri, ayni zamanda, literatürden bilinen, bariyer etkisi ve mukoz yapisma özellikleriyle iyi eslesen antibakteriyel ve antiinflamatuvar etkilere de sahiptir. Bu nedenle, bulusun amaci, cilt veya mukoza zarlarinin koruyucu, yatistirici veya iyilestirici tedavisinde kullanima yönelik olarak burada tarif edilen ve hak talebinde bulunulan bulusa ait bilesimdir. "Yatistirici veya iyilestirici tedavi" ile, örnegin, yüzeysel lezyonlarin, böcek isiriklarinin, alerjik durumlarin, yaralarin, döküntülerin, enfeksiyonlarin, inflamasyonlarin, yaniklarin, siyriklarin tedavisi kastedilir. Mevcut bulusa göre cilt lezyonlari ayni zamanda cildin altinda bulunan dokuyu da içerebilen ve açik yara bulunmayan lezyonlar olabilir veya açik yarali lezyonlar ya da hatta yaniklar veya baska tip lezyonlar da olabilir. Mevcut tarifnameye göre, "açik yaralarin varligini belirtmeyen cilt lezyonlari" ile, cildin yüzeysel tabakasinin ve altta yatan tabakalarin, yaralanmamis olsalar da, özellikle hassas ve tahris oldugu ve hasar gördügü lezyonlar kastedilir. Bu tür lezyonlarin sinirlayici olmayan örnekleri birinci derece yaniklar, birinci derece dekübit lezyonlar, basinç lezyonlari, yeni sikatrize olmus döküntüler, yaralar veya yaniklar, tahrisler, kizarikliklar, böcek isiriklari ile temsil edilir. Bulusa ait bilesimde bulunan ari ürünlerinde antibakteriyel ve antiinflamatuvar bilesenlerin. varligi göz önüne alindiginda, bilesim ayrica cilt lezyonlarinin veya yaniklarin veya inflamasyonlarin veya enfeksiyonlarin topikal veya oral, rektal, vajinal uygulama yoluyla tedavisi için de kullanilabilir. Bulusa ait bilesimler, daha sonra açik yaralarin varligini belirtmeyen cilt lezyonlarinin tedavisi veya önlenmesinde veya bunlarin kötülesmenin önlenmesi veya yavaslatilmasinda veya açik yarali cilt lezyonlarinin tedavisinde kullanilabilir. Bulusa ait bilesimler cildin korunmasi için kullanildiginda, bunlarin uygulamasi topikal olacaktir. Bilesim, örnegin, çubuk seklinde hazirlanabilir. Baska bir uygulamaya göre, bulusa ait bilesimler, mukoz yapisma ve bariyer etkisi sayesinde, mukoza zarlarinin korunmasi için kullanilabilir. Bu durumlarda, uygulama, üzerinde topikal bir uygulamanin mümkün oldugu tüm mukoza zarlari için topikal olabilir veya dahili (örnegin bukkal, rektal, vajinal, nazal mukoza zari) ya da örnegin bagirsak veya mide mukoza zarlarinin söz konusu oldugu durumda oral olabilir. Bu durumda söz konusu koruma, örnegin, mukoza zarlarina saldirma seklinde yan etkiye sahip olan ilaçlarin verilmesini öngören tüm bu vakalarda ya da söz konusu durumun tekrarlayan tahris kosullarini gösteren hastalarda önleyici bir koruma olabilir. Diger durumlarda, koruma, bunun yerine iyilestirici amaçlara veya tahris olmus veya kismen tahrip olmus mukoza zarlarinin kötülesmesini önlemeye yönelik bir koruma olabilir. Mukoza zarlarinin korunmasina yönelik bilesimler* bu nedenle yumusak kapsül, sert veya yumusak jelatin, tablet, kaplanmis tablet, fitil, vajinal ovül seklinde yapilabilir. Bir fitil formunda, örnegin, toplam 100 pay olmak üzere agirlikça ila 17 pay balmumu, agirlikça 5 ila 25 pay bal ve agirlikça 65 ila 90 pay kakao yagi içeren bulusa uygun bilesimler kullanilabilir. Buradan itibaren, fitil formunda yapilmaya uygun bulusa ait bilesimlerin sinirlayici olmayan örnekleri sunulmustur: FITIL/VAJINAL ovÜL FORMUNDAKI BILESIM ÖRNEKLERI Madde Pay Bil. 1 Bil. 2 Bil. 3 Bil. 4 Bil. 5 Bil. 6 Bil. 7 Bil. 8 Bil. Kakao 65 70 75 80 85 69 73 82 85 yagi Balmumu 15 10 10 10 10 15 9 7 5 Bal 20 20 15 10 5 16 18 11 10 Yukarida belirtildigi üzere, bulusa ait bilesim, örnegin sert veya yumusak jelatin kapsül veya tablet formunda bir oral uygulama için de yapilabilir. Alanda uzman teknisyen, oral uygulama için yukarida tarif edilen formlari hazirlamak üzere burada tarif edilen bilesime ait bilesenler arasinda en iyi oranlarin nasil seçilecegini bilecektir. Sinirlayici olmayan bir örnek yoluyla, oral uygulama için uygun uygulamalarda, bilesim, agirlikça toplam 100 pay bilesim olmak üzere agirlikça 2 ila 17 pay balmumu, agirlikça 5 ila 30 pay bal ve agirlikça 65 ila 90 pay kakao yagindan olusur. Buradan itibaren, oral uygulama için yapilmaya uygun bulusa ait bilesimlerin sinirlayici olmayan örnekleri sunulmustur: ORAL KULLANIMA YÖNELIK BILESIM ÖRNEKLERI Madde Pay Bil. 1 Bil. 2 Bil. 3 Bil. 4 Bil. 5 Bil. 6 Bil. 7 Bil. 8 Bil. Kakao 65 70 75 80 85 66 73 82 85 yagi Balmumu 16 15 10 10 10 4 9 7 5 Bal 19 15 15 10 5 30 18 11 10 Bilesimin cildin korunmasina yönelik kullanimi ile ilgili olarak, mevcut bulus, topikal uygulama için rujlar (balmlar) veya deriye uygulama çubuklari seklinde gerçeklestirilebilir. Alanda uzman teknisyen, topikal uygulama için yukarida tarif edilen formlari hazirlamak üzere burada tarif edilen bilesime ait. bilesenler arasinda en iyi oranlarin nasil seçilecegini bilecektir. Sinirlayici olmayan bir örnek yoluyla, topikal uygulama için uygun uygulamalarda, bilesim, agirlikça toplam 100 pay bilesim olmak üzere agirlikça 4 ila 17 pay balmumu, agirlikça 10 ila 25 pay bal ve agirlikça 65 ila 85 pay kakao yagindan olusur. Buradan itibaren, topikal uygulama için yapilmaya uygun bulusa ait bilesimlerin sinirlayici olmayan örnekleri sunulmustur: ÇUBUK FORMUNDAKI BILESIM ÖRNEKLERI Madde pay 1311. 1 1311. 2 1311. 3 1511. 4 1311. 5 1311. 6 1311. 7 1311. 8 1311. Kakao 65 70 75 80 68 72 75 78 76 yagi Balmumu 14 16 11 5 11 16 12 7 9 Bal 21 14 14 15 21 12 13 15 15 Mevcut tarifnameye uygun bilesim, farmasötik bilesim veya tibbi cihazlara iliskin 93/42/EEC sayili Yönergede tarif edilen siniflardan herhangi birine göre tibbi cihaz (ayni zamanda maddeleri de içerir ve sadece terimin mekanik anlamindaki "cihazlar" degildir) formunda veya söz konusu bilesimin üretilecegi ülkenin düzenleyici hükümlerine göre herhangi bir uygun formda yapilabilir. Böylece, ilacin› veya aktif bilesenin zarar verici etkisinin önlenmesi veya sinirlandirilmasi amaciyla mukoza zarlarina veya cilde saldiran bir ilacin verildigi durumlar gibi cilt veya mukoza zarlarinin korunmasinin gerekli oldugu veya istendigi tüm bu durumlarda ya da daha fazla agresyondan koruyacak sekilde kismen tahrip olmus bir cildin veya mukoza zarinin korunmasinin daha iyi ve daha hizli bir iyilesmeyi mümkün kilmak üzere tercih edildigi veya istendigi durumlarda ya da bir bireyin cilt veya mukoza zarinin tahris veya degisime neden oldugu kronik bir bozukluga sahip oldugu ve böylece bir bariyer etkisinin cilt veya mukoza zari üzerindeki hasarlari önleyebildigi veya sinirlandirabildigi durumlarda, bulusa ait bilesimler, bariyer etkisi özellikleri ve mukoz yapisma özellikleri açisindan yararlidir. Bulus ayrica, açik yaralarin varligini belirtmeyen cilt lezyonlari baslangicini veya bunlarin kötülesmesini tedavi etmeye veya önlemeye yönelik bir yöntemle (örnegin çubuk araciligiyla) veya açik yaralari tedavi etmeye yönelik, bir yöntemle (örnegin, ilaçli bir cihaz yapmak üzere bir gazli bez, bir plaster veya benzeri gibi bir cihaz üzerinde bilesimin katilasmasini saglayarak) ilgili olup, burada söz konusu yöntem, bulusa ait bilesimin günde bir kez veya daha fazla ilgili payda uygulamasini içerir. Bilesimin uygulanmasi, örnegin, gerektiginde veya genel olarak günde bir, iki, üç, dört veya daha fazla kez tekrar edilebilir. Mevcut bulusun amaci ayrica mevcut bulusa ait bilesimin ihtiyaci olan bir hastaya uygulanmasini saglayan ve cilt veya mukoza zarlarinin koruyucu (önleyici veya iyilestirici) tedavisine yönelik bir yöntemdir. Bu uygulama ayni zamanda diger ilaçlarla birlikte de uygulanabilir. Cilt veya mukoza zarlarinin korunmasi ve/veya tedavisine yönelik yöntemin sinirlayici olmayan bir örnegi, tedavi eden doktorun kararina uygun olarak bir ile alti hafta, örnegin üç ile alti hafta, boyunca, hatta alti haftadan daha uzun bir süre boyunca mevcut tarifnameye uygun bilesimin tek bir doza veya birden fazla doza bölünmüs sekilde günlük bir dozajda verilmesini içerebilir. Böyle bir uygulama, tedavi edilecek cildin veya mukoza zarinin saglik durumuna iliskin olarak, ilacin uzun bir süre boyunca verilmesinden önce yapilabilir. Tedavi eden doktor, hem en uygun dozajin hem de uygulama süresinin nasil belirlenecegine, hastanin saglik durumu, kilosu, cinsiyeti ve yasini ele alarak karar verecektir. Yukarida belirtildigi üzere, bilesim daha sonra dahili kullanima, baska bir ifadeyle oral, vajinal veya rektal kullanima yönelik olarak veya topikal olarak kullanilabilir ve bu nedenle fitil, vajinal ovül, film, deriye uygulama çubugu, dudak balmi (çubuk), film (örnegin ilaçli bir plaster veya gazli beze batirilmis), yumusak kapsül, sert veya yumusak jelatin, tablet formunda yapilabilir. Balin varligi göz önünde bulunduruldugunda, hidrofilik maddeleri homojen sekilde ve esit oranda ekleyebilme özellikleri nedeniyle, ayni zamanda bunun homojen sekilde ve esit oranda lipofilik matris içine eklenmesi sayesinde, bulusa ait bilesim, farmasötik, veterinerlik ya da kozmetik formülasyonlar, tibbi cihazlar ve Özel tibbi amaçli yiyecekler (tibbi yiyecekler) için, herhangi bir katki maddesi olmadan, tamamen dogal bir baz olarak çok faydali bir sekilde uygundur ve bu sebeple bulusun baska bir yönünü temsil eder. Ayrica, bulusa ait bilesim, teknikte iyi bilinen ve tarif edilen yöntemlerin kullanilmasiyla farmasötik veya veterinerlik tabletlerinin kaplanmasi olarak da alandaki teknisyen tarafindan kullanilabilir. Ayrica, bulusun amaci ayni zamanda burada tarif edilen bilesimi ve bir veya daha fazla aktif bilesen ve/veya adjuvan ve/veya eksipiyani içeren farmasötik, veterinerlik veya kozmetik bir formülasyon veya bir tibbi cihazdir. Formülasyonlar durumunda bile, emülsiyonlastiricilari ve/Veya yüzey aktif maddeleri içermeyen formülasyonlar tercih edilir, çünkü, bulusa ait bilesimin özellikleri nedeniyle, bu tür içerikler aktif bilesenlerin homojen bir formda eklenmesi için gerekli degildir. Daha önce belirtildigi üzere, mevcut bulusa ait bilesim, dishomojenlik içermeyen bir kütle olusacak sekilde balin esasen lipofilik bir baz içine yüksek oranda eklenmesini saglar ve böylece hidrofilik aktif bilesenlerin eklenmesi için de emülsiyonlastiricilar ve/veya yüzey' aktif maddeler gibi maddelerin yardimini gereksiz kilar. Bulusa ait bilesim için yukarida tarif edilen özellikleri korumak amaciyla, bulusa uygun formülasyon, yukarida tarif edilen bilesimin yüksek bir yüzdesini içerir ve özellikle formülasyonun, söz konusu bilesimin agirlikça en az %70, en az %80, en az %90 veya en az %95'ini içerdigi uygulamalar tercih edilir. Yukarida belirtildigi üzere, formülasyonlardaki yüksek bilesim yüzdesi, 36 ± 3°C veya 36 ± 2°C'lik bir erime sicakligina sahip formülasyonlarin olusmasina olanak saglar. Bilesimler ile ilgili olarak yukarida tarif edilen hususlarin, formülasyonlarin tarifinde de yer aliyormus gibi dikkate alinmasi gerekir; bu nedenle, bulusa ait formülasyonlarda, bilesimin yukarida tarif edilen tüm mümkün uygulamalari kullanilacaktir. Bulusun bir uygulamasinda, baz bilesimin agirlikça bal payi, ,1; veya 20,5; veya 21; veya 25; veya 210; veya 215; veya 220; veya 225 ve belirtilenler arasindaki herhangi bir ara sayi veya hatta a 226, 227, 228, 229 ve S30'dur. Bulusun diger uygulamalarina göre, kullanilan baz bilesimde agirlikça balmumu payi, 25; veya 210; veya 215 ve belirtilenler arasindaki herhangi bir ara sayidir ya da ayrica 216 ve Sl7'dir. Yukaridaki tanimdan anlasilacagi üzere, balmumu ve balin toplaminin 100 üzerinden agirlikça 35 payi asla asmamasi kosuluyla, formülasyonlarin hazirlanmasi için kullanilan› baz bilesimde (uygulamayi kaplama olarak da içerir) agirlikça bal payinin 20,1; veya 20,5; veya 21; veya 25; veya 210; veya 215; veya 220; veya 225 oldugu ve agirlikça balmumu payinin ise 25; veya 210; veya 215 oldugu uygulamalar mevcut bulusun bir parçasidir. Baska bir uygulamaya göre, kullanilan baz bilesimde agirlikça kakao yagi payi, degerler herhangi bir sekilde <100'e ulasana kadar, 270; veya 275; veya 280; veya Z85'tir. Özellikle, bulusa ait formülasyonlar, yukaridaki tanimdan anlasilacagi üzere, balmumu ve balin toplaminin 100 üzerinden agirlikça 35 payi asla asmamasi kosuluyla, agirlikça bal payinin ,1; veya 20,5; veya 21; veya 25; veya 210; veya 215; veya 220; veya 225 oldugu ve agirlikça balmumu payinin 25; veya 210; veya 215 oldugu ve agirlikça kakao yagi payinin 270; veya 275; veya 280; veya 285 oldugu baz bilesim uygulamalarini içerir. Bilesimler söz konusu olunca, bilesimi içeren formülasyonlarin kati halleri göz önünde bulunduruldugunda, bunlar örnegin fitil, vajinal ovül, film, deriye uygulama çubugu, dudak balmi, ruj, kapsül, sert veya yumusak jelatin, tablet, kaplanmis tablet, film (örnegin ilaçli bir plaster veya gazli beze batirilmis) formunda yapilabilir. Ilaçli bir gazli bez veya plastere batirilmis bir film durumunda, örnegin klasik bir tibbi cihaz elde edilebilir. Bir fitil veya vajinal ovul formunda yapildiginda, formülasyon, yukarida tarif edilen baz bilesimin agirlikça %80 ila %99'unu ve geri kalani için ise aktif bilesenler ile birlikte, istege bagli olarak, adjuvanlar ve/veya eksipiyanlari içerebilir. Alandaki uzman kisi, bulusa ait bilesimin çesitli uygulamalari arasindan, fitiller veya vajinal ovüllerin hazirlanmasi için daha uygun gördügü formlari seçebilir. Yukarida belirtilen uygulamanin sinirlayici olmayan bir örnegi yoluyla, formülasyon bazi olarak, agirlikça 100 pay bilesim üzerinden agirlikça 5 ila 17 pay balmumu, agirlikça 5 ila 25 pay bal ve agirlikça 65 ila 90 pay kakao yagindan olusan mevcut bulusa uygun bir bilesim kullanilabilir. Örnegin, formülasyon bazi olarak yukarida açiklandigi gibi bir bilesim kullanilabilmekte olup, burada balmumu agirlikça 10 ila paydir. Bir uygulamada, önceki iki paragrafta tarif edilen bilesim kullanilabilmekte olup, burada bal agirlikça 10 ila 20 paydir. Daha sonra, formülasyona, hem hidrofilik hem de lipofilik sekilde aktif bilesenler dahil edilebilir; bunlar farmasötik, kozmetik aktif bilesenleri veya dogal, sentetik veya yari sentetik kökenli besleyici maddeler olabilir. Aktif bilesenlerin yani sira, istege bagli olarak eksipiyanlar ve/Veya adjuvanlar da eklenebilir. Buradan itibaren, mevcut bulusa. uygun fitiller 'veya vajinal ovüller formundaki formülasyonlar için sinirlayici olmayan baz bilesimi örnekleri sunulmustur. FITILLER/VAJINAL OVÜLLERE YÖNELIK FORMÜLATIF BAZ ÖRNEKLERI Madde pay Baz l Baz 2 Baz 3 Baz 4 Baz 5 Baz 6 Baz 7 Baz 8 Baz 9 Kakao 65 70 75 80 85 69 73 82 85 yagi Balmumu 15 10 10 10 10 15 9 7 5 Bal 20 20 15 10 5 16 18 11 10 Bu baz bilesimler, aktif bilesenler veya aktif bilesenler ile birlikte adjuvanlar ve/veya eksipiyanlarla, en az %70, en az %75, en az %80, en az %85, en az %90, en az %95 baz bilesim içeren nihai formülasyonlar içine karistirilir. Örnekleme yoluyla ve sinirlama olmaksizin, yukaridaki bazlar, bulusa ait formülasyonlari elde etmek üzere, aktif bilesenler veya aktif bilesenler ile birlikte adjuvanlar ve/veya eksipiyanlarla asagidaki oranlarda karistirilabilir: FITILLER/VAJINAL OVÜLLERE YÖNELIK FORMÜLATIF ÖRNEKLER Madde pay Form. l Form. 2 Form. 3 Form. 4 Form. 5 Form. 6 Form. 7 Form. 8 Form. Kakao yagi Balmumu Bal 16 Aktif bilesenler* Bu nedenle, örnegin formülasyon 1'de nispi yüzdeler su aktif sekildedir: yaklasik %86 baz bilesimi, yaklasik %14 bilesenler*; 2'de su sekildedir: yaklasik %90 baz bilesimi, yaklasik %10 aktif bilesenler*; 3'te su sekildedir: yaklasik %97 baz bilesimi, yaklasik %3 aktif bilesenler*; 4'te su sekildedir: yaklasik %90 baz bilesimi, yaklasik %10 aktif bilesenler*; 5'te su sekildedir: yaklasik %95 baz bilesimi, yaklasik %5 aktif bilesenler*; 6'da su sekildedir: yaklasik %92 baz bilesimi, yaklasik %8 aktif bilesenler*; 7'de su sekildedir: yaklasik %97 baz bilesimi, yaklasik %3 aktif bilesenler*; 8'de su sekildedir: yaklasik %92 baz bilesimi, yaklasik %8 aktif bilesenler*; 9'da su sekildedir: yaklasik %93 baz bilesimi, yaklasik %7 aktif bilesenler*. Yukarida daha önce belirtildigi üzere, formülasyonlar ayrica adjuvanlari ve/Veya eksipiyanlari içerebilir. *Yukarida verilen örneklerde, "aktif bilesenler" terimi ayrica "aktif bilesenler ile birlikte adjuvanlar ve/Veya eksipiyanlar" terimi ile birbirlerinin yerine kullanilabilir. Baska bir uygulamaya göre, formülasyon, örnegin sert veya yumusak, bir jelatin kapsül, tablet, kaplanmis bir tablet gibi, oral kullanima yönelik bir formülasyon olabilir. Yukarida belirtildigi gibi yapildiginda, oral kullanima yönelik bilesim, bulusa ait bilesimin agirlikça %75 ila %99'unu (burada "baz" bilesim olarak da ifade edilir) ve geri kalani için ise aktif bilesenler ile birlikte, istege bagli olarak, adjuvanlar ve/veya eksipiyanlari içerebilir. Bu durumda da, alandaki teknisyen, bulusa ait bilesimin olasi uygulamalari arasindan, yukarida tarif edilenler gibi oral kullanima yönelik farmasötik formülasyonlar yapmak üzere hangi bilesimin en uygun bilesim oldugunun nasil kolayca seçilecegini bilecektir. Yukarida belirtilen uygulamanin sinirlayici olmayan bir örnegi yoluyla, oral kullanim için sert veya yumusak jelatin kapsül, tablet, kaplanmis tablet formunda bir formülasyon bazi olarak, agirlikça lOO pay' bilesini üzerinden agirlikça 2 ila 17 pay balmumu, agirlikça 5 ila 30 pay bal ve agirlikça 65 ila 90 pay kakao yagindan olusan mevcut bulusa uygun bir bilesim kullanilabilir. Örnegin, yukarida tanimlanan ve balmumunun agirlikça yaklasik 5, , 15 pay oldugu bir bilesim, formülasyon için. baz olarak kullanilabilir. Bir uygulamada, önceki iki paragrafta tarif edilen bir bilesim kullanilabilmekte olup, burada bal agirlikça 10 ila 30 paydir. Ayrica, bilesime, hem hidrofilik hem de lipofilik sekilde aktif bilesenler dahil edilebilir; bunlar farmasötik, kozmetik aktif bilesenleri veya dogal, yari sentetik. veya sentetik kökenli besleyici maddeler olabilir. Yukarida belirtildigi üzere, aktif bilesenlerin yani sira, istege bagli olarak eksipiyanlar ve/Veya adjuvanlar da eklenebilir. Buradan itibaren, mevcut bulusa uygun ve yukarida tanimlanan sekilde oral kullanima yönelik formülasyonlar için sinirlayici olmayan baz örnekleri sunulmustur. ORAL KULLANIMA YÖNELIK BILESIMLER IÇIN FORMÜLATIF BAZ ÖRNEKLERI Madde Pay Baz 1 Baz 2 Baz 3 Baz 4 Baz 5 Baz 6 Baz 7 Baz 8 Baz 9 Kakao yagi 65 70 75 80 85 66 73 82 85 Balmumu 16 15 10 10 10 4 9 7 5 Bal 19 15 15 10 5 30 18 11 10 Bu baz bilesimler, aktif bilesenler veya aktif bilesenler ile birlikte adjuvanlar ve/veya eksipiyanlarla, en az %70, en az %75, en az %80, en az %85, en az %90, en az %95 baz bilesim içeren nihai formulasyonlar içine karistirilir. Bir uygulamada, aktif bilesenlerle veya aktif bilesenler ile birlikte adjuvanlar ve/veya eksipiyanlarla karistirilmak yerine, burada tarif edilen baz, söz konusu aktif bilesenlerin ve istege bagli olarak eksipiyanlarin ve/Veya adjuvanlarin kaplamasi seklinde kullanilacaktir. Örnekleme yoluyla ve sinirlama olmaksizin, yukaridaki bazlar, asagidaki oranlarda, aktif bilesenler veya aktif bilesenler ile birlikte adjuvanlar ve/veya eksipiyanlarla karistirilabilir (ya da aktif bilesenleri veya aktif bilesenler ile birlikte adjuvanlari ve/veya eksipiyanlari kaplayabilir): ORAL KULLANIMA YÖNELIK BILESIMLER IÇIN FORMÜLATIF ÖRNEKLER Madde pay Form. l Form. 2 Form. 3 Form. 4 Form. 5 Form. 6 Form. 7 Form. 8 Form. 9 Kakao yagi 65 70 75 80 85 66 73 82 85 Balmumu 16 15 10 10 10 4 9 7 5 Bal 19 15 15 10 5 30 18 11 10 + Aktif 32 28 6 14 14 30 22 18 24 bilesenler* Bu nedenle, örnegin formülasyon 1'de nispi yüzdeler su sekildedir: yaklasik %76 baz bilesimi, yaklasik %24 aktif bilesenler*; 2'de su sekildedir: yaklasik %78 baz bilesimi, yaklasik %22 aktif bilesenler*; 3'te su sekildedir: yaklasik %94 baz bilesimi, yaklasik %6 aktif bilesenler*; 4'te su sekildedir: yaklasik %88 baz bilesimi, yaklasik %12 aktif bilesenler*; 5'te su sekildedir: yaklasik %88 baz bilesimi, yaklasik %12 aktif bilesenler*; 6'da su sekildedir: yaklasik %77 baz bilesimi, yaklasik %23 aktif bilesenler*; 7'de su sekildedir: yaklasik %82 baz bilesimi, yaklasik %18 aktif bilesenler*; 8'de su sekildedir: yaklasik %85 baz bilesimi, yaklasik %15 aktif bilesenler*; 9'da su sekildedir: yaklasik %81 baz bilesimi, yaklasik %18 aktif bilesenler*. Yukarida daha önce belirtildigi üzere, formülasyonlar ayrica adjuvanlari ve/veya eksipiyanlari içerebilir. *Yukarida verilen örneklerde, "aktif bilesenler" terimi ayrica "aktif bilesenler ile birlikte adjuvanlar ve/veya eksipiyanlar" terimi ile birbirlerinin yerine kullanilabilir. Baska bir uygulamaya göre, isteme uygun formülasyon, topikal kullanima yönelik bir formülasyon olabilir ve bir film, bir deriye uygulama çubugu veya bir dudak balmi (ruj dahildir) olabilir. Topikal kullanima yönelik yapildiginda, formülasyon, söz konusu bilesimin agirlikça %80 ila %99'unu ve geri kalani için ise aktif bilesenler ile birlikte adjuvanlar ve/Veya eksipiyanlari ya da yalnizca adjuvanlari ve/Veya eksipiyanlari içerebilir. Yukarida belirtilen uygulamanin sinirlayici olmayan bir örnegi yoluyla, yukarida tarif edilenler gibi topikal kullanim için bir formülasyon bazi olarak, agirlikça lOO pay bilesim olmak üzere agirlikça 4 ila 17 pay balmumu, agirlikça 10 ila 25 pay bal ve agirlikça 65 ila 85 pay kakao yagindan olusan mevcut bulusa uygun bir bilesim kullanilabilir. Örnegin, yukarida tanimlanan ve balmumunun agirlikça yaklasik 5 ila 16 pay oldugu bir bilesim, formülasyon bazi olarak kullanilabilir. Bir uygulamada, önceki iki paragrafta tarif edilen bir bilesim kullanilabilmekte olup, burada bal agirlikça 14 ila 25 paydir. Bu durumda da, formülasyona, farmasötik, kozmetik aktif bilesenleri veya dogal, sentetik veya yari sentetik kökenli besleyici maddeler` olabilen› hem. hidrofilik. heni de lipofilik sekilde aktif bilesenler dahil edilebilir. Özel deriye uygulama çubuklari veya dudak balmlari (Çubuklar) durumunda, formülasyon, sadece tibbi kullanim amaçli bir formülasyon olabilir veya ayni zamanda boyalar, kokular ve/veya eksipiyanlar gibi kozmetik bilesenler içerebilir veya bulusa ait bilesime ek olarak yalnizca yukarida belirtilen kozmetik bilesenlerini içerebilir. Buradan itibaren, "aktif bilesenler" teriminin "aktif bilesenler ile birlikte adjuvanlar ve/Veya eksipiyanlar" ya da "adjuvanlar ve/veya eksipiyanlar" ile birbirlerinin yerine kullanilabildigi, çubuklara yönelik formülasyonlar için sinirlayici olmayan baz örnekleri sunulmustur. ÇUBUK FORMUNDAKI BILESIM ÖRNEKLERI Madde pay Bil. 1 Bil. 2 Bil. 3 Bil. 4 Bil. 5 Bil. 6 Bil. 7 Bil. 8 Bil. 9 Kakao 65 70 75 80 68 72 75 78 76 yagi Balmumu 14 16 11 5 11 16 12 7 9 Bal 21 14 14 15 21 12 13 15 15 Bu baz bilesimler, aktif bilesenler veya aktif bilesenler ile birlikte adjuvanlar ve/veya eksipiyanlarlar ya da adjuvanlar ve/veya eksipiyanlarla en az %70, en az %75, en az %80, en az %85, en az %90, en az %95 baz bilesim içeren nihai formülasyonlar içine karistirilir. Örnekleme yoluyla ve sinirlama olmaksizin, yukaridaki bazlar, aktif bilesenler veya aktif bilesenler ile birlikte adjuvanlar ve/veya eksipiyanlarla ya da adjuvanlar ve/veya eksipiyanlarla asagidaki oranlarda karistirilabilir: ÇUBUK B orm. 1 orm. 2 orm. 3 Kakao yagi 65 70 75 Balmumu 14 16 11 Bal 21 14 14 Aktif 14 15 bilesenler Bu nedenle, örnegin formülasyon 1'de nispi yüzdeler su sekildedir: yaklasik %88 baz bilesimi, yaklasik %12 aktif bilesenler*; 2'de su sekildedir: yaklasik %88 baz bilesimi, yaklasik %12 aktif bilesenler*; 3'te su sekildedir: yaklasik %96 baz bilesimi, yaklasik %4 aktif bilesenler*; 4'te su sekildedir: yaklasik %97 baz bilesimi, yaklasik %3 aktif bilesenler*; 5'te su sekildedir: yaklasik %95 baz bilesimi, yaklasik %5 aktif bilesenler*; 6'da su sekildedir: yaklasik %94 baz bilesimi, yaklasikr %6 aktif bilesenler*; 7'de su sekildedir: yaklasik %99,5 baz bilesimi, yaklasik %O,5 aktif bilesenler*; 8'de su sekildedir: yaklasik %98 baz bilesimi, yaklasik %4 aktif bilesenler*; 9'da su sekildedir: yaklasik %99,5 baz bilesimi, yaklasik %O,5 aktif bilesenler*. Yukarida daha önce belirtildigi üzere, topikal kullanima yönelik formülasyonlar, ürünün kullanimini tüketici açisindan keyifli hale getirmek üzere ortak bir formülasyon teknigine göre seçilen adjuvanlari ve/veya eksipiyanlari ya da yalnizca adjuvanlari ve/Veya eksipiyanlari içerebilir. *Yukarida verilen örneklerde, "aktif bilesenler" terimi ayrica "aktif bilesenler ile birlikte adjuvanlar ve/veya eksipiyanlar" terimi ile ya da "adjuvanlar ve/veya eksipiyanlar" terimi ile birbirlerinin yerine kullanilabilir. Yukarida verilen ve dahili kullanim ile oral kullanima yönelik olanlari içeren örneklerin tümü, ayni zamanda, ilaçli gazli bezler veya plasterler üzerine dökülebilecek "film" formunda da formüle edilebilir. Bilesimlerde oldugu gibi formülasyonlarda da katkisiz balmumu, saf kakao yagi ve ari bali kullanilir. Ayni zamanda, bilesimlerin yani sira formülasyonlar, kakao yagi polimorfu d ve/Veya y'den büyük ölçüde arinmistir. Yukarida tarif edilen bilesimlerin tüm uygulamalari, aslinda bilesini + aktif bilesenler ve/Veya adjuvanlar ve/Veya eksipiyanlardan olusan, formülasyonlarin uygulamalarina dahil edildigi sekilde yorumlanmalidir. Ayni zamanda, bulusa› ait formülasyonlarda, tarif edilen tüm uygulamalarda, herhangi bir yüzey aktif madde ve/veya emülsiyonlastirici tercihen bulunmaz. Bu nedenle, bulusun bir uygulamasi, yukarida belirtilen herhangi bir uygulamada bulusa ait bilesimi + aktif bilesenler, ve/veya adjuvanlari ve/veya eksipiyanlari içeren ve yüzey aktif maddelerini ve/Veya emülsiyonlastiricilari içermemeleri ile karakterize edilen formülasyonlar ile ilgilidir. Bulus ayrica, bulusa uygun bir formülasyonun buna ihtiyaci olan bir hastaya verildigi terapötik bir tedavi ile de ilgilidir. Bulus ayrica, mevcut tarifnamede ve istemlerde belirtilen bilesimin hazirlanmasina yönelik ve asagidaki adimlari içeren bir proses ile de ilgilidir: a. agirlikça toplam 100 pay üzerinden 20,1 ila 530 pay bal, ,1 ila S17 pay balmumu; 2 65 pay kakao yagini 55°C ile 90°C arasinda olusan bir sicaklikta birlikte erimeye maruz birakma, burada söz konusu agirlikça balmumu payi 25; veya 210; veya ZlS'tir b. uygun kaliplara veya kaplara döktükten sonra sogutma. "Birlikte eritme" ile, yukarida belirtilen bilesenlerin birlikte eritilmesi kastedilmekte olup, mevcut bulusa göre bu durum, 55 ile 90°C arasindaki, tercihen 65 ile 80°C arasindaki bir sicaklik araliginda, örnegin yaklasik 70°C'de gerçeklestirilebilir- a. noktasinda, bulusa ait bilesim ile ilgili olarak yukarida tarif edilen sekilde, bal, balmumu ve kakao yaginin tüm nispi paylari birlikte eritilmeye maruz birakilabilir. Bulusa ait bilesim ile ilgili olarak ve/Veya istemlerde tarif edilen farkli paylar arasindaki herhangi bir aralik veya oranin (balmumu, kakao yagi ve bal), burada eksiksiz sekilde tarif edildigi kabul edilir` ve yukarida tarif edilen prosesin a. noktasinda birlikte erimeye maruz birakilabilen çesitli paylar (mum, kakao yagi ve bal) arasindaki olasi aralik veya oran oldugu kabul edilir. Bu nedenle, asagidaki üç unsur arasindaki toplamin 100 olmasi durumunda, agirlikça 0, O,1, O,2, 0,3, 0,4, O,5, O,6, O,7, O,8, 0,9, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 pay ve yukarida belirtilen sayilar arasindaki herhangi bir ara sayida bal, agirlikça 0, 0,1, O,2, O,3, O,4, 0,5, O,6, O,7, O,8, O,9, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 pay ve yukarida belirtilen sayilar arasindaki herhangi bir ara sayida balmumu, agirlikça 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 ve arasindaki herhangi bir ara sayida kakao yagi arasindaki herhangi bir kombinasyon, yukarida tarif edilen prosesin a. noktasinda birlikte erimeye maruz birakilabilmekte olup, burada balmumu ve bal toplami 100 üzerinden agirlikça 35 payi geçmez. Olasi kombinasyonlari kolay ve hizli bir sekilde hesaplamak için yeterli veriler saglandigindan, söz konusu kombinasyonlardan herhangi biri, mevcut tarifnamede tarif edilmis olarak düsünülmelidir. Bulusun bir uygulamasinda, agirlikça bal payi, 20,1; veya 20,5; veya 21; veya 25; veya 210; veya 215; veya 220; veya 225 ve belirtilenler arasindaki herhangi bir ara sayiya esit veya bundan daha büyüktür veya hatta 226, 227, 228, 229 ve S30'dur. Mevcut bulusa ait proses, istem 1'de sunulan ana formül sayesinde, birlikte erimeye maruz kalan üç bilesen arasindaki kesin nispi oranlarin verilmesiyle, burada dishomojenlik içermeyen bir kütle olusacak sekilde balin esasen lipofilik bir baz içine yüksek oranda eklenmesini saglar ve böylece emülsiyonlastiricilar gibi maddelerin yardimini gereksiz kilar. Bulusun diger uygulamalarina göre, agirlikça balmumu payi 25; veya 210; veya 215 ve belirtilenler arasindaki herhangi bir ara sayiya esit veya bundan daha büyük veya hatta 216 ve Sl7'dir. Yukaridaki tanimdan anlasilacagi üzere, balmumu ve balin toplaminin 100 üzerinden agirlikça 35 payi asla asmamasi kosuluyla, agirlikça bal payinin 20,1; veya 20,5; veya 21; veya ; veya 210; veya 215; veya 220; veya 225 oldugu ve agirlikça balmumu payinin ise 25; veya 210; veya 215 oldugu uygulamalar mevcut bulusun bir parçasidir. Baska bir uygulamaya göre, agirlikça kakao yagi payi, degerler herhangi bir sekilde ulasana kadar, 270; veya 275; veya 280; veya 285'tir. Özellikle, mevcut bulusa uygun bilesim, yukaridaki tanimdan anlasilacagi üzere, balmumu ve balin toplaminin 100 üzerinden agirlikça 35 payi asla asmamasi kosuluyla, agirlikça bal payinin ,1; veya 20,5; veya 21; veya 25; veya 210; veya 215; veya 220; veya 225 oldugu ve agirlikça balmumu payinin 25; veya 210; veya 215 oldugu ve agirlikça kakao yagi payinin 270; veya 275; veya 280; veya 285 oldugu uygulamalari içerir. Her bilesen için yukarida belirtilen degerlerin her biri, bulusa ait prosesin a. noktasinda mum, kakao yagi ve/Veya bal degerleri olarak eklenebilir. Bulusun amaci ayrica, mevcut tarifnamede ve istemlerde belirtilen farmasötik, veterinerlik veya kozmetik formülasyonunun hazirlanmasina yönelik ve asagidaki adimlari içeren bir proses ile de ilgilidir: a. agirlikça toplam 100 pay üzerinden 20,1 ila S30 pay bal, ,1 ila 317 pay balmumu; Z 65 pay kakao yagini 55°C ile 90°C arasinda olusan bir sicaklikta birlikte erimeye maruz birakma, burada söz konusu agirlikça balmumu payi 25; veya 210; veya ZlS'tir b. a. adiminda. hazirlanmis bir karisim, b. adiminda elde edilen karisimin agirlikça en az %70, en az %80, en az %90 veya en az %95'ini temsil edecek sekilde a. adiminda hazirlanmis söz konusu karisima. bir veya daha fazla aktif bilesen ve/Veya adjuvan ve/Veya eksipiyan ekleme. c. uygun kaliplara veya kaplara döktükten sonra sogutma. Birlikte erime sicakligi, Örnegin 65°C ile 80°C arasindaki bir aralikta olabilir. Bir uygulamada, söz konusu sicaklik, yaklasik 70°C olabilir. b. noktasindaki oranlar, bulusa ait formülasyonlar için belirtilen farkli bilesenler arasindaki oranlardan herhangi biri olabilir ve fitiller/vajinal ovüller ve oral bilesimler (sert veya yumusak jelatin kapsül, tablet, kaplanmis tablet) durumunda, b noktasinda sadece aktif' bilesenler` ya da aktif bilesenler ile birlikte adjuvanlar ve/Veya eksipiyanlar eklenebilir iken kutanöz veya dudak balmi (çubuk) gibi topikal kullanima yönelik formülasyonlar için, b noktasinda aktif bilesenler veya aktif bilesenler ile birlikte adjuvanlar ve/Veya eksipiyanlar ya da yalnizca adjuvanlar ve/veya eksipiyanlar eklenebilir. Buradan itibaren, bulusa ait bilesimlerin ve formülasyonlarin hazirlanmasina yönelik örnekler sunulmustur ve formülasyon örnekleri yalnizca bulusun, olasi uygulamalarinin sinirlayici olmayan bir örnegi yoluyla sunulmustur. Bilesim örnekleri için, yukarida sunulan örneklere atifta bulunulur. TR TR TR TR TR TR TR TR TR TR