TW200301139A - Zero-order sustained release dosage forms and method of making same - Google Patents

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2〇〇3〇 ^139 ⑴ 玖、發明說明 (發明說明應敘明··發明所屬之技術>§ 乂 一 一 . 汀項域、先刖技術、内容、貫施方式及圖式簡單說明） 領域 本發明申請案主張^ ^ 年2月2 0曰申^之美國臨時真 利案第60/3 42,8 1 9號，及& 才專 及200 1年12月20曰申請之美國 專利案第60/342,642號之權利。 寺 技術 本發明是有關零級持續經 行、，釋放劑型，適於投予各 療活性華劑，尤盆Θ k、〜 7 的/口 果J尤其疋水溶性藥劑，及波之製法。 對於可釋放活性作用物， a古 尤其疋冋度可溶性作用物 呈零級釋放概況及歷較异L < 物， 々+ 孝又長時期之樂物遞送系統，有極大的 需求。 1從；^的 持續釋放劑型是技藝中孰 丁…夭口的。如此中所用 釋出劑型指藥物與環境流體接、1 曰、，成> e 士 欠J逐漸釋出藥物今 S亚歷較長時期之藥物劑型。 5 k％衣兄机體，指調配物置於 水性浴液中（如試管内溶解 於 ^ ; 仕扠擬的胃液φ η A 據USP Basket方法rgp，7。「 1 ^ 液中（如依 忒（即 〇7 C，1〇〇 rPM，篦 胃液加或不加i +卓1小^為700毫升 畔京在pH 1.2下，再改變至 彳六田睚，产山 y〇0^升，pH 75、 ，或在月％液中（於活體内）。在治療許 .） 是欲求的，因為荦物：麄产 、’矢》丙上這些劑型 率可減少。這此t丨 行在體内，使給藥頻 羊T減 劑型可調和成各種物理結槿Λ^ 銳劑，糠旋，凝膠劑，頰内貼 5 ;，包括 等。 心液劑，溶液劑，凝膠 大多數持續釋玫型式均為市場上可 零級釋放輪廓，g卩，1 # I 、，然而亚無 即，其並不會產生均句 J血中澴度水平並 200301139

歷較長時間。最初，由大多數此種調和物中釋出之藥物速 率可快速增加，接著是以對數速率之連續遞減之釋放速率 。此種型式之藥物釋放分類為一級釋放。 零級釋放劑型也是技藝中已知的。而”零級釋放劑型" 指在特定釋放期間以均勻或幾乎均勻速率（估不論劑型中 之藥物濃度）釋放藥物内容物之劑型。零級劑型通常可提 供最大的治療價值，同時將副作用減至最少。 和較不持續性或較不均勻釋放劑型比較下，零級釋放 劑型使吾等可減少給藥頻率，因此在個體部份可改善對劑 量之順服性。零級釋放劑型也傾向於使治療價值達到最大 同時使副作用減至最少。雖然零級持續釋放劑型是技藝中 已知的但已發明此劑型之提出是困難的，特別是有高藥物 負荷之高度可溶性藥劑尤然。 技藝中頃發現，活性組份之高度水溶性傾向於產生易 感受稱之為”劑量傾泄（d 〇 s e d u m p i n g)π現象之產物。即， 活性組份之釋放可延遲一段時間，但一旦開放釋放其釋放 速率十分高。技藝中可運用的此種系統，大多數無法以零 級輪廓釋出活性作用物超過1 2個小時。 已努力嚐試許多的基質系統。以達到各種活性作用物 之零級釋放。已描述許多種控制釋出系統，其含活性作用 物分在由不溶性包衣包裹之不溶性基質内。例如，ΕΡΑ 2 5 9 2 1 9描述一種環形系統，其中的孔洞存在於環之中心； U.S. Pat. No. 3,851，648揭示一種圓柱狀裝置，其中的孔 洞沿著圓筒之長邊行並界定出一個空間；歐洲專利案No. 200301139

Ο 6 5 6 2 Ο 4描述一種具有兩面凸狀之藥劑錠。這些系統之 基礎是所曝露出之活性劑之表面積會因解離進行而不斷 增加，以補足孔洞及溶解核心間增加之擴散路徑。 U.S. Pat. No. 4,972,448描述一種具有曝出之周圍長條 之經包覆的筆直圓柱體。 U.S. Pat. No. 5, 11 4,7 19描述一種可供小且水溶性分子 長期遞送之聚合裝置，其中藥物釋放由具生物活性分子填 加至核心内之特異方式的控制。 U.S. Pat. No. 4,83 8, 1 77描述一種供不溶性藥物以顆粒 型式釋放至系統内之基質系統，其含一種大體上圓柱狀核 心，其在一或二面上塗佈有惰性或不溶性聚合物質。核心 由活性物質及可泡脹及可凝膠化之聚合物或聚合物混合 物經壓縮而得。此系統中之釋放輪廓由核心之高度泡脹來 控制。 U.S. Pat. No. 6,033,685描述一種成層的錠劑，其含一 個基質層及在基質層之一或二面上層壓一個障壁層。 歐洲專利案N 〇 . 0 5 9 8 3 0 9揭示一種基質系統，其中含 藥物之基質中包括有可泡脹之親水性聚合物。 已發展出其他的基質系統，其在包圍基質核心之聚合 物中勿需孔或洞之存在。U.S. Pat. No. 4,919,939揭示一 種含有核心基質之錠劑，其包括水溶性聚合物，羥丙基甲 基纖維素凝膠化作用物及水溶性藥物，加上包圍在核心之 水可滲透之乙基纖維素聚合物衣層。 U.S. Pat. No. 4,892,742揭示一種控制釋出之錠劑調配 200301139

物，其含有一個核心，其中水溶性活性組份存在於水不溶 性聚合基質中，及一個含有速率控制性聚合物之膜衣。此 中特別揭示之製備此調配物之唯一方法涉及在製程中使 用醇及其他溶劑。氯化鉀之調配物，依說明書實例部份所 說明的產製，可在釋放速率研究中於6至8小時内釋出氯化 鉀。（見表I)。此釋放速率太快以致調配物無法一天投予 一次〇 技藝中已知的許多持續釋放劑型，係利用稱之為濕粒 法之技術所製備。濕粒法涉及許多步驟，其中包括：輾磨 藥物及賦形劑，混合已輾磨之粉末，製備黏合劑溶液，混 合黏合劑溶液與粉末混合物以形成濕團塊，濕團塊粗粒過 篩，乾燥已潤濕之顆粒，將乾顆粒過篩，已過篩顆粒與潤 滑劑及崩散劑混合，並壓錠。濕式製粒是一個昂責的過程 ，因為其需要許多處理步驟並涉及大量的物質處理設備。 一般而言，無水及熱是有害於活性組份的。濕式製粒過程 則涉及水及/或熱。 目前所需要的是提出一種釋放率充份延長之零級釋放 的口服劑型，使其可一天投予一次。同時也需要在實質上 無熱，無水及其他溶劑下製備此劑型之方法，以加強納入 調和物内任何活性組份之存活。 發明内容 本發明的一個主題是提出用於水溶性活性作用物之劑 型，其以零級釋放活性作用物並歷至少1 2小時期間。 本發明另一主題是提出零級持續釋放之固體劑型，其 200301139

在產製規模上可容易地製備，且並無上述的缺點。 本發明又一主題是提出零級持續釋放錠劑之製法，此 方法十分簡易且可在產製規模上製備錠劑。 目前令人驚訝且意外地發現，本發明所提出的遞送系 統，可遞送具各種溶解度之活性作用物，特別是以零級釋 放輪廓自由地或極可溶地歷1 2小時以上者，且可以勿需使 用溶劑或熱之傳統乾式製粒法在產製規模上製造者。 因此本發明是有關一種零級持續釋放之固體劑型，其 含：（a) —種基質核心，含有至少一種水溶性活性作用物 及顆粒内乙基纖維素，與顆粒外纖維素一起製粒及壓縮， 及（b) —種膜衣，其含有疏水性聚合物，其中的膜衣完全 包裹基質核心。 在一個較佳具體實例中，在膜衣中之疏水性聚合物是 乙基纖維素。 另一較佳具體實例中，膜衣進一步含有成孔劑。 本發明也是有關製備含有水溶性活性作用物之零級持 續釋放錠劑之方法，此方法包括以下步驟：（a)製備含有 活性作用物及顆粒内乙基纖維素之第一混合物；（b)將第 一摻合物製粒以得到顆粒產物；（c)製備含有顆粒外乙基 纖維素之第二混合物；（d)製備含有顆粒產物及第二混合 物之第三混合物；（e)將第三混合物在製成錠劑核心；及 (f)在錠劑核心上應用膜衣，該膜衣含有疏水性聚合物。 圖式簡單說明 圖1示出依據實例1所示步驟所製備之（-)-S-3-(3)甲基 •10- 200301139 ⑹ 霧欄酬顆 磺醯基苯基）-N -正-丙基哌啶調配物，在p Η 6.8磷酸鹽緩衝 溶液中之釋放輪廓。 圖2示如依實例2所述，以4%，6%，及7%之80/20 Surelease/HPMC衣劑所製備的三種林可霉素HC1調配物 ，在p Η 6.8磷酸鹽緩衝溶液中之釋放輪廓。 圖3示出三種林可霉素H C 1調配物（其為進行快速，中速 及緩慢延長之零級釋放而製備）單一劑6 0 0毫克，及二劑 300毫克林可霉素HC1商品調配物-Cleocin® (Pharmacia C o r p .) 口服後之生物吸收作用輪廓。 實施方式 本發明提出一種固體劑型，其含有： (a) —種基質核心，包括至少一種水溶性活性作用物及 與顆粒外乙基纖維素一起製粒及壓縮之顆粒内乙基纖維 素，及 (b) —種膜衣，其中含有疏水性聚合物，且膜衣完全包 裹基質核心。 在一個特殊具體實例中，基質核心進一步含至少一種 藥學上可接受之充填劑。 在另一具體實例中，基質核心進一步含至少一種潤滑 劑。 在較佳具體實例中，在膜衣中之疏水性聚合物是乙基 纖維素。 又另一較佳具體實例中，膜衣進一步含至少一種成孔 劑0 -1!- 200301139

⑺ 而’’顆粒内”如此中所用指調和物的一種組份，其與調和 物中至少一種其他組份一起製粒。 而”顆粒外”如此中所用指調和物的一種組份，其在顆粒 内組份已製粒後與顆粒内組袷混合。 ’’零級"如此中所用指活性作用物自一劑型之均勻或幾 乎均句之持續釋放速率，和特定釋放時期劑型内活性作用 物之濃度無關。 本發明固體劑型可提供活性作用物零級或實質上零級 且持續的釋放。埋在基質核心内之活性作用物，經由在基 質及膜衣中形成之管道而擴散。基質核心在勿需使用溶劑 下以傳統的乾式製粒法製備。膜衣利用技藝中已知之傳統 方法應用。本發明之包衣錠有雙重優點，可容易地製備並 提供藥劑可以實質的線性方式長時期釋放。 在本發明中，基質核心勿需特殊化之幾何學。基質核 心可為藥學工業中已知且適於藥物遞送之任何形狀，如球 形，圓柱形或角錐形。在圓柱形例子中，其通常有扁平， 中凸或内凹之表面。以錠劑為較佳。 一種以上的活性作用物可混合在單一劑型内，依混合 之活性組份化學相容性，及針對各活性組份自固體劑型中 獲得欲求之釋放速率之能力而定。適用於本發明之活性作 用物包括任何水溶性藥理活性化合物。水溶性化合物為溶 解1份化合物（溶質）需3 0份以下之水（溶劑）之分子。美國 藥典中使用描述術語”可溶（soluble)”表示溶解1份溶質需 10至30份溶劑，”易溶（freely soluble)"表示溶解1份溶質 -12 - 200301139

⑻ 需1至1 0份溶劑，及"極易溶（v e r y s 〇 1 u b 1 e )"表示完全溶解1 份溶質需少於1份的溶劑。就本發明目的而言，所有的水 溶性化合物均適用於此藥物遞送系統。較好，活性作用物 為易溶及極易溶化合物。然而以易溶或接近，，易溶"之活性 作用物尤其適於本發明。活性化合物適用於本發明之實例 包括’’抗組織胺類，抗生素類，抗結核藥，膽鹼能藥，抗 毒覃鹼藥，擬交感劑，交感神經阻滯藥，植物神經藥，鐵 製劑，止血藥，心臟藥，抗高血壓藥，血管擴張劑，非固 醇類抗炎藥，鴉片激動劑，抗驚厥藥，寧神藥，興奮藥， 巴比妥製劑，鎮靜藥，袪痰藥，止吐藥，胃腸藥，重金屬 拮抗劑’抗甲狀腺作用物，生殖泌尿系平滑肌鬆弛劑及維 生素。特異的活性作用物實例包括：reboxetine(瑞莫汀） ，林可霉素（clindamycin)，（-)-S-3-(3 -甲基石黃醯基苯基）-N-正-丙基旅唆，舒馬尼洛（sumanirole)，普拉克索 (pramipexole)，氨醯心安（atenolol)，丙氧吩（propoxyphene) ，二甲雙脈（metformin)，甲氧乙心安（metoprolol)，阿米 替林（amitriptyline)，雷尼替丁（ranitidine)，非索非那定 (fexofenadine)，p奎那普利（quinapril)，西地那非（sildenafil) ，曲馬多（tramadol)，異博停（verapamil)，卡巴番定 (gabapentin)，氯化钟，阿偷膦酸鈉（alendronate)，丁氨苯 丙酮（bupropion)，左氧氟沙星（levofloxacin)，強力霉素 (doxycycline)，萬拉法新（venlafaxine)，別嗓 σ令醇 (a 11 〇 p u r i η ο 1)，石肖酸異山梨醇酯，氟沙普利（f 〇 s ο n i p r i 1)， 心得安（propanolol)，異丙17井（promethazine)，卡托普利 -13 - 200301139 (9)

(captopril)，氧伐他汀（fluvastatin)，曱腈 σ米胺（cimetidine) ，舒馬曲坦（sumatriptan)，去甲替林（nortriptyline)，甲氧 茶丙酸（naproxen)，無環鳥芬4弓（calacyclovir)，多慮平 (doxepin)，經氨爷青霉素（amoxicillin)，阿齊黴素 (azithromycin)，他爾硫卓（diltiazem)，頭孢丙稀（cefprozil) ，無環鳥答（acyclovir)，環丙沙星（ciprofloxacin)，可悅 寧（1 〇 s a r t a η)及該活性作用物任一者藥學上可接受之鹽。 較好，活性作用物選自由瑞波西汀（reboxetine)，林可霉 素，（-)-S-3-(3 -甲基磺醯基苯基）-N-正-丙基哌啶鹽酸鹽， 舒馬尼洛（sumanirole)，普拉克索（pramipexole)及該活性 作用物任一者之藥學上可接受之鹽組成之群中。活性作用 物最好是林可霉素。 當活性作用物是林可霉素型式時，其可適當地呈許多 生物可應用型式中任一者，包括林可霉素鹽酸鹽，林可霉 素磷酸鹽，林可霉素棕櫚酸鹽，林可霉素自由態鹼基型式 (無晶型），及林可霉素結晶之自由態鹼型式但不限於此。 林可霉素較好以至少一種型式存在，如林可霉素HC1，林 可霉素磷酸鹽，或林可霉素結晶自由態鹼基，較好呈林可 霉素HC1或呈林可霉素結晶自由態驗基型式，甚至較好是 呈林可霉素鹽酸鹽型式。 結晶之林可霉素自由態鹼基揭示於美國專利案No. 1 0/22 8，3 5 6，已列為本案參考。晶狀林可霉素自由態鹼基 可以二種方法中任一種所製備，其在上述專利說明書中說 明。製備晶狀林可霉素自由態鹼基的一個說明方法是先將 -14- 200301139

無晶形之自由態鹼基在水性介質中以沈澱物型式呈現，再 將沈澱物攪動以結晶析出自由態鹼基。另一方法實例是先 將林可霉素鹽（如鹽酸鹽）溶解於溶劑中，較好是極性溶劑 ，如水。之後再加入於水性溶媒中之驗金屬（即驗），如 NaOH溶液，如較好是約0.01至約10N之NaOH溶液，再好 是約0 . 1至約1 N N a Ο Η，又更好是約0.5 N N a〇Η溶液。此可 造成無晶形自由態驗基之沈殿。無晶形自由態驗基自由攪 動沈澱物而結晶，如利用音波震動或手動震盪沈澱物，或 音波震動及手動搖晃同時進行以使水性介質中之沈澱物 懸浮。已結晶之自由態鹼基再離心回收，之後除去液體部 份。晶狀自由態驗基較好以一次以上洗條之，其中包括洗 務溶液之加入，音波震動，搖晃，離心，及除去已結晶物 質中之洗滌溶液。洗液以水性較佳，更好是水。 在不同的方法中，結晶的林可霉素自由態鹼基可由緩 緩地林可霉素鹽（如林可霉素鹽酸鹽）溶於極性溶劑（如水） 之溶液，緩緩地加至含有水溶性有機物質之驗水溶液（較 好是醇潛溶劑）中而產生。含有驗加上醇潛溶劑之水溶液 ，其製備是將鹼（即鹼基）加至水性溶媒中，如NaOH溶液 。NaOH溶液較好是由約0.01至約10N之NaOH溶液，較好 由約0 . 1至約1 N N a Ο Η，且較好約0.5 N N a Ο Η。醇潛溶劑之 含量較好是由約2 %至約2 0 %，較好由約5 %至約1 0 %。可使 用可與水容易地相溶混之任何醇類中任一者，較好是甲醇 ，乙醇，正-丙醇，第三，丁醇等。通常分子量較高之醇 類較不溶於水且非較佳。二醇類如1，2 -二乙醇（乙二醇）， -15 - 200301139 00 1，2 -丙二醇（丙二醇）及1，2 -丁二醇及三醇類知 醇（甘油）等也可充作潛溶劑。也可使用水溶性 水溶液，如醋酸鈉。 林可霉素鹽之水溶液，如林可霉素鹽酸鹽 再緩緩加至有醇潛溶劑之鹼溶液，較好歷約1 小時，較好由約3 0分鐘至約2小時，且最好由 7 5分鐘。令結晶作用進行1至2 4小時，再以過 傾析或其他方式分離結晶之自由態鹼物質。在 佳變化型式中，林可霉素鹽酸醇溶液在一個多 中加入，如緩慢輸液第一期歷約1小時，之後 期歷約3 0分鐘，並終結以較緩的輸液期歷約1 由上述任一方法所得之物質可分離及乾燥 氮蒸汽下。乾物質可再進一步處理，如輾磨以 在本發明固體劑型中可適用的不只一種活 單一活性作用物型式。納入本發明任一特定固 活性作用物形式或形式之組合，其選擇依（至d 欲求之釋放特性及各活性作用物型式之溶解肩 ，林可霉素HC1高度溶於水，而林可霉素結晶 相當不溶。無晶形林可霉素自由態鹼是上列林 型式中最不溶的。在本發明組合物中使用二種 式之林可霉素，其各自在水中有不同的溶解度 口服後變化林可霉素之釋放速率。然而釋放速 如上述之各種賦形劑，聚合物及基質予以控制 發明之調和物可含有一種形式以上之林可霉Ί sills Μ，2,3-丙三 有機物質之 予以製備， 5分鐘至約4 約4 5分鐘至 濾、，離心及 此方法的較 相輸液程序 較快的輸液 小時。 ，如在潮濕 產生乾粉。 性作用物或 體劑型内之 、部份如此） ί而定。例如 自由態鹼則 可霉素所有 以上不同形 ，吾等可在 率也可利用 。因此，本 「，但並非必 -16- 200301139 (12) 要。 在基質核心内之活性作用物含量可依據各種參數予以 調整，如活性作用物之物化特性，溶解度，所需之治療劑 量水平’在血中之半衰期等。一般而言，活帙作用物含量 可由約1%至約85%，但較好由約5%至約75%，較好由約 20%至約7〇%，且甚至較好由約50%至70%，其中的重量百 分率以基質核心之總重量為基礎。 基質核心較好含有至少一種治療有效劑量之活性作用 物。應了解，針對任何特定個體之在治療有姝劑量尤其依 個體之體重為準。當個體是孩童或小型動物時（如狗），則 提供與治療效力符合之血液血清濃度所需之林可霉素劑 量較在成人或大型動物中提供比得上之血浪血清濃度所 需之林可霉素劑量還少。 適用於本發明基質核心中之乙基纖維素 < 為標準型式 黏度等級，其中含有46.5%以上之乙氧基，戒中等等級黏 度，其中含少於46·5 %乙氧基。乙基纖維素適合等級之實 例可購自 Dow Chemical Co. of Midland，Mich商品名為 ETHOCEL®，且在25°C之80%甲苯及20%乙醇溶劑之5%溶 液中可呈現約6-100cps之黏度’較好是^iicps，且最好 是約10 cps。乙基纖維素之粒子大小為3-60微米，以3-15 微米為最佳。相同型式之乙基識維素可較好地充作本發明 基質核心中之顆粒内及顆粒外乙基纖維素。基於製造容易 及下文所述的其他因素’在基質核心中較好的是某些相對 量之顆粒内乙基纖維素及顆粒外乙基纖維素。 -17- (13) _ 200301139 麵 基質核心内乙基纖維素έ 99%，又較好由約'、之總含量較好由約15%至約 、ζ υ 至約 4 5 0/ ，且甚至較好由2 〇。/。 又較好由約2 0 %至約3 5 % 阳ζ υ /〇至約3 〇 0/ 而定。 ° ’按基質核心總重之相對量 經由賦形劑之選遮 '^伴及組人 合物，就乃在其他特性 〇 ’可提供成效更為改進之組 之效力，生物利用率’清 中就藥物 除時間，穩定性’藥物鱼 ，、味形.匈 輪廓，崩散輪廓及/式甘 屮之相容性，安全性，溶解 -乂具他藥你 性而言。當組合物 ^初動力學，化學及/或物理特 成冑丨g~t 使錠劑呈現在溶解_ r $，所選擇之賦形劑組合可 v询都，硬产，〜 所改進的表現。 a ’墨碎強度及/或脆弱力有 本發明固體劑型之基質 接受之充填劑為職形^^貝而核此心可含有至少一種藥學上可 一般藥學產製之充填劑，且處所用的"充填劑”表示用於 山#闳舻*ι剂故ώ 匕括有助於粉末物質壓縮且可 生成固體劑型強度之賦形劑。 冰田十、奋人认* X古 下為本發明基質核心中可 使用之適δ的充填劑之實例· 、·做晶體纖維素，檸檬酸鈉， 磷酸二鈣，膠怨二氧化矽，资 一 7我粉類’乳糖，蔗糖，葡萄糖 ，甘露醇’及矽酸，藻酸鹽， 5勝，聚乙烯吡咯啶酮，及 阿拉伯膠，其中以微晶體纖维去 %唯京為較佳。對於市場上可應 用的微晶體纖維素不同型式，以Avicel-PH-101及 Av i c e 1 - P Η -1 〇 2 (可購自 FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook，Pa, U.S.A.) 為較佳。充填劑之含量可高達未包衣之基質核心總重之約 5 0 % °在基質核心内之充填劑含量，可依各種因素增加或 -18- 200301139

減少，如活性作用物負荷量，活性作用物溶解度，及欲求 之釋放輪廓。通常充填劑之内容物與活性作用之負荷量呈 反比。較好充填劑之含量在極高活性作用物負荷量時，可 高達基質核心總量之約20%，而於極低活性作用物負荷量 時，可為基質核心總重之由約3 0 % - 5 0 %。 本發明固體劑型之基質核心可進一步含至少一種藥學 上可接受之潤滑劑（包括抗黏著劑及/或助流劑）為賦形劑 。而π潤滑劑π如本說明書中所用的，包括可減少固體劑型 内粒子間磨擦之賦形劑，及可減少作用在基質壁反應力之 賦形劑。適合的潤滑劑包括g 1 y c e r y 1 b e h a p a t e (如 C o m p r i t ο 1τ M 8 8 8 );硬脂酸及其鹽類，包括硬脂酸鎂，#5 及鈉鹽；氫化之植物油（如S t e r 〇 t e X τ M);膠態石夕石；滑石 ;蠟質；硼酸；苯甲酸鈉；醋酸鈉；延胡索酸鈉；D L -白 胺酸；PEG(如 CarbowaxTM 4000 及 CarbowaxTM 6000);油 酸鈉；硫酸十二酯鈉；及硫酸十二酯鎂。潤滑劑較好選自 由硬脂酸鹽類組成之基團，如硬脂酸鈣及硬脂酸鎂，硬脂 酸，硬脂酸酯族，延胡索酸十八酯，鈉，固態聚乙二醇類 ，硫酸十二酯納，及其混合物。硬脂酸鎂是特佳的潤滑劑 。當存在時，存在於基質核心内之潤滑劑含量較好由約 0 . 1 %至約3.0 %，又較好由約0.2 %至約2.0 %，且最好由 0.2 5 %至約1 . 0 %按重計，相較於未包衣基質核心之總重而 〇 本發明之固體劑型可視所需含有一種以上的藥學上可 接受稀釋劑為賦形劑。可供說明之適合的稀釋劑，或個別 -19- 200301139 _ (1 5 ) 龄'滅▲。厶4 地或組合地可包括乳糖，如無水乳糖及乳糖-水合物；殿 粉類，包括可直接壓縮之澱粉及水解之澱粉（如CelutabTM 及EmdexTM);甘露醇；山梨醇；木糖醇；右旋糖（如 Cere loseTM 2 00 0)及右旋糖-水合物；二鹼式磷酸鈣二水合 .物；以蔗糖為基礎之稀釋劑；糖果用糖；一鹼式硫酸鈣-水合物；硫酸鈣二水合物；粒狀乳酸鈣三水合物；葡糖醇 類；肌醇；水解之榖物粒子；多醣類；纖維素類包括微晶 體纖維素，無晶形纖維素（如RexcelTM)及粉末狀纖維素； 碳酸鈣；甘油；皂土；及聚乙烯吡咯啶酮。此稀釋劑若存 在時構成組合物總重之約5 %至約9 9 %，較好約1 0 %至約 8 5 %，且較好約2 0 %至約8 0 %。稀釋劑較好可呈現適合的 流動特性，且當欲求錠劑時可有可壓縮性。 微晶體纖維素是較佳之稀釋劑，特別是活性作用物是 林可霉素時。微晶體纖維素與林可霉素是化學上可相容的 。顆粒外微晶體纖維素之使用（即加至製粒組合物内之微 晶體纖維素）可改善硬度（於錠劑）及/或崩散時間。其通常 可提供組合物林可霉素適合的釋放速率，穩定性，流動力 及/或在相當低烯釋劑費用下之乾燥特性。其在製粒過程 中可提供高密度受質，其有助於稠化，且因此可改進拌合 物之流動等性。 經由賦形劑之選擇及組合，所生成之組合物可呈現改 進的性能，其特性包括效力，生物利用率，清除時間，穩 定性，藥物及賦形劑之相容性，安全性，溶解輪廓，崩散 輪廓及/或其他藥物代謝動力學，化學及/或物理特性。當 -20- 200301139 (16) 發_戀 組合物調和成錠劑時，所選擇之賦形劑組合，可使錠劑在 下列特性上呈現出改善情況，如溶解輪廓，硬度，壓碎強 度及/或易脆性。 本發明之固體劑型可視所需含有一種以上藥學上可接 受之黏合劑或結合劑為賦形劑，特別是於錠劑調配物時。 此結合劑及黏合劑較好可使欲製錠粉末有充份之内聚力 ，以利正常之處理操作，如過篩，潤滑，壓縮及包裝，但 錠劑仍會崩散且組合物一旦攝入即可被吸收。適合的結合 劑及黏合劑，或個別地或組合地包括：阿拉伯膠；西黃耆 膠；蔗糖；明膠；葡萄糖；澱粉類如預凝膠化之澱粉（如 ^ National™ 1 5 1 1 及 NationalTM 1 5 0 0 )但不限於此；纖維 素如微晶體纖維素，甲基纖維素及羧甲基纖維素鈉（如 TyloseTM)但不限於此；藻酸及藻酸之鹽類；矽酸鎂鋁； P E G ;瓜爾膠；多醣酸；皂土；普維酮，如普維酮K - 1 5 ，K-3 0及K-2 9/32 ;聚異丁烯酸酯；HPMC ;羥丙基纖維素 (如K1 u c e 1τ M);及乙基纖維素（如E t h 〇 c e 1τ M)。此結合劑及/ 或黏合劑若存在時占固體劑型總重之約0.5 %至約2 5 %，較 好約0.7 5 %至約1 5 %，又較好約1 %至約1 0 %。 本發明之固體劑型可視所需含一種以上藥學上可接受 之沾濕劑為賦形劑。在本發明組合物中可充作沾濕劑之界 面活性劑不限制實例包括四級銨化合物，如氯苄烷銨，氯 化苄乙氧銨及氯化十六烷吡錠，丁二酸二辛基磺酸鈉，聚 氧乙烯烧基苯基醚類，如壬苯醇醚9(nonoxynol)，壬苯醇 醚10，及辛苯醇_9 (octoxynol)，聚經亞烴（聚氧乙稀及 -21 - 200301139

聚氧丙烯成塊共聚物），聚氧乙烯脂肪酸甘油酯及油類， 如聚氧乙烯（8)正辛酸/正癸酸單一及二甘油酯（如 GattefossS之LabrasolTM)，聚氧乙烯（35)蓖麻油及聚氧乙 烯（4 0 )氫化之蓖麻油；聚氧乙烯烷基醚，如聚氧乙烯（2 0 ) 鯨蠟硬脂烷基醚，聚氧乙烯脂肪酸酯，如聚氧乙烯（4 0) 硬脂酸酯，聚氧乙烯山梨聚醣酯類，如吐溫2 0及吐溫8 0 ( 如ICI之TweenTM 8 0)，丙二醇脂肪酸酯，如丙二醇月桂酸 S旨（如GattefossS之LauroglycolTM)，硫酸十二酯納，脂肪 酸及其鹽類，如油酸，油酸鈉及油酸三乙醇胺，甘油基脂 肪酸酯，如甘油基單硬脂酸酯，山梨聚醣酯，如山梨聚醣 單月桂酸酯，山梨聚醣單油酸酯，山梨聚醣單棕櫊酸酯及 山梨聚醣單硬脂酸酯，四丁酚醛及其混合物。此沾濕劑若 存在時，可在固體劑型總重之約0.2 5 %至約1 5 %，較好約 0.4 %至約1 0 %，且較好約0.5 %至約5 %。 適合的抗黏著劑包括滑石，玉米澱粉，DL-白胺酸，硫 酸十二S旨納，膠態石夕石及金屬性硬脂酸鹽。滑石是較佳的 抗黏著劑或助流劑，用於如減少調和物發黏至設備表面， 且也可減少拌合物中之靜電。滑石或膠態矽石若存在時占 組合物總重之約0.1 %至約1 0 %，又較好約0.2 5 %至約5 %， 且又較好約0.5 %至約2 %。 其他賦形劑如著色劑，香料及甜味劑為藥學技藝中已 知的，且可應用於本發明之組合物中。錠劑可以腸衣塗佈 或未包衣。本發明組合物可進一步含有緩衝劑。 本發明之固體劑型在壓縮劑可先製粒。顆粒化，在其 -22- 200301139 (18) |_纏画 他作用中，可使已輾磨之組合物密實，造成有所改進之流 動特性，有所改進之壓縮特性及組合物更易於計量或稱重 分配以包膠或製錠。由顆粒化造成之二次粒子大小（即粒 度大小）並未狹窄地侷限，很重要的僅有平均粒度大小較 好使其有合宜的操作及處理，且對錠劑而言可形成可以直 接壓縮之混合物，以形成藥學上可接受之錠劑。 本發明固體劑型之膜衣含有無法泡漲之疏水性聚合物 。膜衣可完全鎖住整個基質核心，並進一步控制活性作用 物之釋出。適用於本發明衣劑中之非泡漲疏水性聚合物包 括水不溶性物質，如蠟或類似蠟之物質，脂肪醇，蟲膠， 王米醇溶蛋白，氫化植物油，水不溶性維素如乙基纖維素 ，醋酸纖維素，丙嫦酸及/或異丁嫦酸之聚合物，及任何 其他可緩慢消化或分散之技藝中已知之固體粒子，但不限 於此。乙基纖維素為應用於膜衣之較佳疏水性聚合物。 適用於本發明膜衣之乙基敏維素可為標準的乙基纖維 素分散相，其中含有乙基纖維素，適合的增塑劑，及穩定 劑。乙基纖維素分散相適合等級之實例，可以商品名 SURELEASE® 賭自 Colorcon，Inc. of West Point，PA，其中 含有約2 5 %固體粒子（按重計），且可聚結而於應用至錠劑 時可形成適合的薄膜。 用於本發明衣劑中適合的疏水性丙烯酸聚合物，含有 丙烯酸及異丁烯酸醋（有低量的四級銨基）之共聚物。此共 聚物常稱之為銨基異丁烯酸鹽共聚物，且可以Eudragit® 商品名購自Rohm Pharma AG。銨基異丁稀酸鹽共聚物述 -23 - 200301139

(19) 於NF XVII，為丙烯酸及異丁烯酸酯（具低量四級銨基）完 全聚合的共聚物。 在本發明某些較佳具體實例中，丙烯酸衣劑衍生自二 種丙稀酸樹脂漆液之混合物，以水性分散相型式使用，而 二者分別以 Eudragit® RL 30 D及 Eudragit® RS 30 D之商品 名購自 Rohm Pharma。Eudragit® RL 30 D 及 Eudragit® RS 3 0 D為丙烯酸及異丁烯酸酯（具低量四級銨）之共聚物，在 Eudragit® RL 30 D中銨基對其餘中性異丁烯酸酯之莫耳 溶液比例為1: 20，而Eudragit®RS30D中為1: 40。平均 分子量是約1 5 0，0 0 0。其中代碼設計指這些作用物之滲透 度特性，RL為高滲透度而rl為低滲透度。Eudragit® RL/RS 混合物不溶於水及消化液中。然而，由相同物質形成之衣 劑在水性溶液及消化液中可泡脹及可滲透。本發明之 Eudragit® RL/RS分散相可以任何欲求比例混合，以最終 獲得有欲求溶解輪廓之控制釋出調和物。欲求之控制釋出 調和物，可得自由 1〇〇〇/0 Eudragit® RL，50% Eudragit® RL 及 50% Eudragit0 RS，及 l〇% Eudragit® RL: Eudragit® 90% RS，及100% Eudragit® RS衍生之遲縮衣劑。 膜衣較好應用至基質核心，以達到由約1 〇/〇至約3 3 〇/〇之 獲重水平，較好由約3 %至約1 5 %，又較好由約3 %至1 2 % ，且甚至較好由約5 %至約1 〇 〇/〇。然而，膜衣多少依許多因 素而定’如包括在調和物中可溶性藥物之物理特性，欲求 之釋放速率及欲求之藥物負荷。 膜衣可進一步含有一種以上之成孔劑。成孔劑之加入 -24- 200301139

(20) 有助於活性作用物由本發明控制釋出固體劑型中釋出之 進一步調節。而”成孔劑π包括在使用環境中可自衣劑中溶 解，萃取或滲漏之物質。一旦與使用環境中之流體曝露， 成孔劑可溶解，且所形成之管道及孔洞則充滿環境流體。 成孔劑可為無機或有機物，且可為固體粒子及液體。 成孔劑固體粒子可具有約0.1至2 0 0微米之尺寸，且包括鹼 金屬鹽類，如碳酸链，氯化鈉，漠化納，氯化钟，硫酸鉀 ，構酸奸，醋酸鈉，擰檬酸納，適合之約鹽等。 成孔劑可為水溶性親水性聚合物。適合的親水性聚合 物實例包括羥丙基甲基纖維素，纖維素醚，由蛋白質-衍 生之物質，聚乙稀峨°各σ定® ^!，交聯的聚乙稀ρ比嘻σ定酮，聚 氧乙烯，聚乙二醇，水溶性聚右旋糖，醣類及多醣，如支 鏈澱粉，葡聚糖，蔗糖，葡萄糖，果糖，甘露醇，乳糖， 甘露糖，半乳糖，山梨醇等。在這些親水性聚合物成孔劑 中，以羥丙基曱基纖維素為特佳。羥丙基曱基纖維素適合 型式為黏度在20°C下為3至100 cps者（U.S. National Formulary XIII)，且較好約 20 °C 下 3 cps黏度。 包括在本發明膜衣中之成孔劑，其含量可高達膜衣總 重之約5 0 %，較好由約1 0 %至約5 0 %，又較好由1 5至約5 0 % ，且甚至較好由約2 0 - 5 0 %按重計。 在膜衣中成孔劑及乙基纖維素之相對劑量可予以變化 以調整釋放速率，而成孔劑較大比例和彼者較小比例比較 下前者可有較快之釋放速率。在較佳具體實例中，膜衣含 有約5 0 %至約1 0 0 %按重計之乙基纖維素，及約5 0 %至0 % -25- 200301139

(21) 按重計之羥丙基甲基纖維素。在另一較佳具體實例中，膜 衣含有約5 0 %至約9 0 %乙基纖維素，及約5 0 %至約1 0 %羥丙 基甲基纖維素。在較佳具體實例中，膜衣含有約5 0 %至8 5 % 乙基纖維素，及約5 0 %至約1 5 %羥丙基甲基纖維素。在特 佳具體實例中，膜衣最好含有約5 0 %至約2 0 %羥丙基甲基 纖維素。 本發明之固體劑型較好以零級速率在口服後釋出其中 所含之活性作用物達至少8小時，較好是口服後至少1 2小 時，甚至更好是口服後至少1 8小時。 本發明之固體劑型較好是利用技藝中已知之傳統技術 所製備之衣錠。 基質核心可以技藝中已知之傳統乾式製粒技術製備。 第一摻合物含有活性作用物，及第一份乙基纖維素，顆粒 内乙基纖維素予以乾式摻合。若使用潤滑劑，第一摻合物 進一步含一部份的潤滑劑。第一摻合物再製粒以形成顆粒 產物。顆粒產物再與含有欲納入基質核心之乙基纖維素其 餘部份之第二摻合物混合。第二摻合物進一步含有潤滑劑 或藥學上可接受之充填劑或二者，此當任一或二種額外組 份欲納入基質核心而言。製備自第一摻合物之顆粒產物再 與第二摻合物混合以形成第三摻合物。第三摻合物再壓縮 以形成基質核心。壓縮步驟可以傳統的製錠機進行。 最後，聚合之膜衣於塗料鍋或以傳統的喷霧技術應用 至基質核心。聚合薄膜衣較好含有乙基纖維素。 為了有助於本發明固體劑型之製造，及維持固體劑型 -26- 200301139

(22) 之釋放輸廓，在基質核心中之乙基纖維素有必要一部份在 顆粒内（顆粒内乙基纖維素）及部份在顆杻外（顆粒外乙基 纖維素）。顆粒外乙基纖維素較好是基質核心重量之約3 % 至約1 5 %，又較好由約5 %至約1 2 %，且甚至較好由約8 % 至約10%。 基質核心中乙基纖維素總重較好是基質核心總重之約 1 5 %至約9 9 %按重計，又較好約2 0 %至約4 5 %按重計，甚至 較好約2 0 %至約3 5 %按重計。 以本發明方法產生之固體劑型，如上文所述，極為耐 久，且在溶解過程中不會少許地浸蝕。固體劑型在溶解過 程中較好可長時期維持完整，並以零級或實質上零級方式 緩缓釋出藥物，歷至少1 2小時。固體劑型在溶解介質中也 較好不會少許地泡脹，如此使錠劑在溶解過程之長時間下 仍可保有功能性外衣不致瓦解。功能性外衣可進一步控制 藥物自固體劑型中之釋出。 任何特殊的固體劑型特性及本發明固體劑型之製法， 均可予以調整以容納各種不同特性之藥物，以產生任何特 定欲求之釋放速率。本發明固體劑型特別可用於遞送呈高 度可溶性藥物型式且需要高藥物負荷之活性作用物。此藥 物之釋出可由變化系統中組份而減緩至欲求的釋放速率。 勿需贅言，咸信精藝者利用前述說明可實行本發明達 完全程度。以下詳細實例描述如何製備各種固體劑型及/ 或進行本發明各種製程，且僅供說明不欲以任何方式限制 前述揭示。精藝者可迅速地確認，適合的步驟中變化指固 -27- 200301139 (23) 體劑型之組4 依據以下， 和物示出）之 基哌啶錠： 量（毫克） 顆粒内組份 75* 43.75 0.4375 顆粒外組份 2 8.43 * 26.25 0.7 0.4375 175.0 外衣（10%獲：

^以及彼之製法。 實例 實例1 斤述步驟，製備具有以下處方（以1 0 %衣劑調 75毫克（-)-S-3-(3-甲基磺醯基苯基）-N-正-丙

Wt.% 組份 42.9 (〇-S-3-(3-甲基磺醯基苯基）-N- 正-丙基哌啶BULK DRUG (FBE) 25.0 Ethocel Std 10 Prem. FP 乙基纖 維素 0.25 石更月旨酸鎂 NfPowder Food Grade- V-Bolted 16.2 微晶體纖維素NF粗粉 15.0 Ethocel Std 10 Prem. FP 乙基纖 維素

0.4 膠態二氧化矽NF 0.25 硬脂酸鎮 NF Powder Food

Grade-V-Bolted 錠劑總重 -28- 200301139

(24) 2.62 5 羥丙基甲基纖維素 14.875 Surelease 19 2.5 系統總重 *針對API強度而調整。 **每錠之微晶體纖維素含量可予以調整（q.s/d)如此 /API +微晶體纖維素之總重為1 03.43毫克。 以下步驟用來製備本發明上示之衣錠： 顆粒相 ： 1。 將所有顆粒内組份稱重，但硬脂酸錤N F P 〇 w d e r F ο 〇 d Grade-V-Bolted除外。 2 . 將步驟1中稱重之組份利用3 0孔篩之手動式篩過篩。 3. 已過篩之組份在適合的拌合器中（PK拌合器）乾式混合 7分鐘。 4. 顆粒内硬脂酸鎂再稱重，並與步驟3部份混合物手動 拌合。 5 . 於步驟4中混合之組份置於混合容器内，並加上步驟4 其餘的組份，並再混合3分鐘。 6. 生成的混合物再通過滾筒壓縮機以達到適合的製片。 7. 經滾筒壓縮之片進一步在第二輾磨步驟中處理，並利 用適合的輾磨機（Comil輾磨機）。 8. 於第一次輾磨步驟後留下之物質，利用2 0及8 0號孔篩 分別過篩。留在8 0號篩上之所有物質予以分出，再留 做最終製粒物質。可過過所有孔篩之物質再通過滾筒 壓縮機以行另一次製粒步驟。留下2 0號篩之物質接受 -29- 200301139

(25) 第二次輾磨步驟（步驟7)。 9.重覆6 - 8步驟三次，或直到獲得可接受之產率為止。 1 0 .最終輾磨之物質再由顆粒通過1 6號篩而分出大小。經 過1 6號孔篩之物質置8 0號篩上。留在8 0號篩上之物質 可再進一步處理。 顆粒外相： 1 1 .所有顆粒外組份均稱重，除了硬脂酸鎂NF Powder Food Grade-V-Bolted例夕卜。調整顆粒夕卜組份之重量， 以配合上步驟1 0顆粒内物質之產率。 1 2 .來自步驟1 1之物質利用3 0號手動篩過篩。 1 3 .來自步驟1 2之經過篩的顆粒外組份，與步驟1 0最終輾 磨過之顆粒内物質，在適合的拌合機内（PK拌合機）乾 式混合7分鐘。 1 4.顆粒外硬脂酸鎂稱重，再與步驟1 3部份混合物手動式 拌合。 1 5 .來自步驟1 4預先混合之組份，再放回拌合機内，其中 含有來自步驟1 3其餘的顆粒外組份，並再混合3分鐘。 1 6 ·錠劑利用0.5 4 0 X 0。2 3 0 "膠囊成型工具壓縮，以得有適 合硬度之錠劑。 17.生成之錠劑利用HP MC/S lire lease之80/20混合物包衣 ，以達成標的獲重。 1 8 .生成之衣錠在p Η 6.8磷酸鹽緩衝溶液中測試，依據美 國藥典XXIII，裝置1中所述步驟，在100 rpm，η = 3下 進行。 -30- 200301139

(26) 圖1示出（-)-S-3-(3 -甲基磺醯基苯基）-N-正-丙基哌啶錠 之釋放輪廓，其具上述調配物，並在p Η 6.8磷酸鹽緩衝溶 液中製備及測試。 實例2 依上實例1所述之相同步驟製備具有以下處方之6 0 0毫 克林可霉素H C 1錠（示出6 %衣劑調和物）： 含量（毫克） Wt·% 組份 顆粒内組份 600 * 76.44 林可霉素HC1 1 62.7 18.08 EthocelStdlOPrem.FP 乙基纖 維素 2.2 0.2 5 石更月旨酸鎮 NfPowderFoodGrade- V-Bolted 顆粒外組份 44.89 2.24 900.12 4.99 Ethocel Std 10 Prem. FP乙基纖 維素 0.25 硬月旨酸鎮 NfPowder Food Grade- V-Bolted 100 錠劑總重 衣劑（6%獲重） 10.8 羥丙基甲基纖維素 43.2 Surelease© Grade E-7-19010 (Colorcon，Inc.) -31 - 200301139

(27) 9 5 4.1 系統總重 *可針對A P I強度而調整。 圖2示出600毫克林可霉素HC1錠之釋放輪廓，依上述製 備’並在p Η 6.8鱗酸鹽緩衝溶液中。 實例3 利用實例2相同處方，製備如上實例1三份林可霉素η c i 衣錠。600毫克林可霉素HC1，針對快速（6小時），中速（9 小時）及緩慢（1 1小時）釋出三種不同速率，設計三種試驗 調和物。自此調和物中釋出之林可霉素H C1，其生物利用 率與自相繼二個3 〇 〇毫克立即釋出之調和物商品-C 1 e 〇 c i η Capsules-中釋出之林可霉素HC1比較，其中二劑Cleocin 之投予相隔1 2小時。所有劑量均口服至志願者，在此研究 中納入2 0位健康成年志願者。 研究結果示於下圖3中。投予延長釋出調和物之所有志 願者，在其血流中即使投藥1 6小時後仍可見生物上可利用 之林可霉素HC1。在比較下，由立即釋出調和物中釋出之 生物可利用林可霉素HC 1之量於口服後會劇烈地下降’而 在投藥後約8小時可下降至ΜIC 9 0以下。 -32-

Claims (1)

1. 200301139 拾、申請專利範圍 1· 一種固體劑型，其含有： 一種基質核心，其含有顆粒内乙基纖維素及水溶性 活性作用物，可與顆粒外乙基纖維素一起製粒及壓 縮，及 一種膜衣’其含疏水性聚合物，其中的膜衣可完全 包裹基質核心。 2. 根據申凊專利範圍第1項之固體劑型，其中的活性作用 物於口服至個體後可以零級速率釋放達至少8小時。 3. 根據申請專利範圍第1項之固體劑型，其中的固體劑型 是鍵劑。 4. 根據申請專利範圍第1項之固體劑型，其中的活性作用 性係選自由瑞莫汀（reb〇xetine)，林可霉素 (clindamycin)，（-)-S-3-(3-甲基磺醯基苯基）-N-正-丙基 口瓜唆’舒馬尼洛（sumanirole)， 普拉克索 (pramipexole)，氨醯心安（atenolol)，丙氧吩 (propoxyphene)，二甲雙胍（metformin)，甲氧乙心安 (metoprolol)，阿米替林（amitriptyline)，雷尼替丁 (ranitidine)，非索非那定（fexofenadine)，p奎那普利 (quinapril)，西地那非（sildenafil)，曲馬多（tramadol)， 異博停（verapamil)，卡巴番定（gabapentin)，氯化卸’ 阿儉膦酸鈉（alendronate)，丁氨苯丙酮（bupropion)，左 氧氟沙星（levofloxacin)，強力霉素（doxycycline)，萬 拉法新（v e η 1 a f a X i n e)，別嗓σ令醇（a 11 〇 p u r i η ο 1) ’石肖酸異 200301139

   山梨醇醋，氟沙普利（f 〇 s ο n i p r i 1)，心得安（p r 〇 p a η ο 1 ο 1)， 異丙呼（promethazine)，卡托普利（captopril)，氟伐他 >T (fluvastatin) » 甲腈 σ米胺（c i m e t i d i n e )，舒馬曲坦 (sumatriptan)，去甲替林（nortriptyline)，甲氧萘丙酸 (naproxen)，無環鳥甞飼（calacyclovir)，多慮平 (doxepin)，經氨苄青霉素（amoxicillin)，阿齊徽素 (azithromycin)，他爾硫卓（diltiazem)，頭抱丙稀 (cefprozil)， 無環鳥苷（acyclovir)， 環丙沙星 (c i p r 〇 f 1 ο X a c i η)，可悅寧（1 〇 s a r t a η)及該活性作用物任一 者藥學上可接受之鹽所組成之群。 5. 根據申請專利範圍第1項之固體劑型，其中該活性作用 物係選自由瑞莫汀（reboxetine)，林可霉素，（-)-S-3-(3-甲基磺醯基苯基）-N-正-丙基哌啶鹽酸鹽，舒馬尼洛 (sumanirole)，普拉克索（pramipexole)及該活性作用物 任一者之藥學上可接受之鹽所組成之群。 6. 根據申請專利範圍第1項之固體劑型，其中顆粒内及顆 粒外乙基纖維素合計含量是基質核心之約1 5 %至約 9 9 %按重計。 7. 根據申請專利範圍第1項之固體劑型，其中的基質核心 進一步含有充填劑。 8. 根據申請專利範圍第7項之固體劑型，其中的充填劑選 自由微晶體纖維素，檸檬酸鈉，磷酸二鈣，膠態二氧 化矽，澱粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露醇及矽酸， 藻酸鹽，明膠，聚乙烯吡咯啶酮，及阿拉伯膠組成之 200301139

   群。 9. 根據申請專利範圍第7項之固體劑型，其中的充填劑是 微晶體纖維素。 10. 根據申請專利範圍第7項之固體劑型，其中充填劑之量 可高達基質核心之5 0 %按重計。 11. 根據申請專利範圍第1項之固體劑型，其中的基質核心 進一步含有潤滑劑。 12. 根據申請專利範圍第1 1項之固體劑型，其中的潤滑劑 選自由硬脂酸鹽類，硬脂酸，硬脂酸酯族，延胡索酸 十八酯鈉，固體聚乙二醇，硫酸十二酯納，及其混合 物組成之群。 13. 根據申請專利範圍第1 1項之固體劑型，其中的潤滑劑 是硬脂酸鎂。 14. 根據申請專利範圍第1 1項之固體劑型，其中潤滑劑含 量為基質核心之約0 . 1 %至約3.0 %按重計。 15. 根據申請專利範圍第1項之固體劑型，其中膜衣相較於 基質核心重量，含約1%至約3 3%按重計。 16. 根據申請專利範圍第1項之固體劑型，其中膜衣之疏水 性聚合物係選自由蠟，類蠟物質，脂肪醇，蟲膠，玉 米醇溶蛋白，氫化植物油，水不溶性纖維素，醋酸纖 維素，丙烯酸聚合物及異丁烯酸鹽聚合物所組成之群。 17. 根據申請專利範圍第1項之固體劑型，其中的疏水性聚 合物含乙基纖維素。 18.根據申請專利範圍第1 7項之固體劑型，其中乙基纖維 200301139

   素是膜衣按重計之約5 Ο %至約9 5 %，且膜衣進一步含約 5 %至約5 0 %按重計之羥丙基甲基纖維素。 19. 根據申請專利範圍第1項之固體劑型，其中的膜衣進一 步含成孔劑。 20. 根據申請專利範圍第1 9項之固體劑型，其中的成孔劑 係選自由碳酸鋰，氯化鈉，溴化鈉，氯化鉀，硫酸鉀， 磷酸鉀，醋酸鈉，檸檬酸鈉，羥丙基甲基纖維素，纖 維素醚及由蛋白質衍生之物質，聚乙稀ρ比洛σ定嗣，交 聯的聚乙烯吡咯啶酮，聚氧乙烯，聚乙二醇，支鏈澱 粉，葡聚糖，蔗糖，葡萄糖，果糖，甘露醇，乳糖， 甘露糖，半乳糖，及山梨醇所組成之群。 21. 根據申請專利範圍第1 9項之固體劑型，其中的成孔劑 是羥丙基甲基纖維素。 22. 根據申請專利範圍第1 9項之固體劑型，其中膜衣中成 孔劑之含量可高達膜衣之約5 0 %按重計。 23. 根據申請專利範圍第1項之固體劑型，其中活性作用物 含量是基質核心由1%至85%按重計。 24. —種固體劑型，其含有： 一種基質核心，相較於基質核心總重，含有 約2 0 %至約4 5 %按重計之乙基纖維素， 高達約50%微晶體纖維素，及 約4 0 %至約8 0 %水溶性活性作用物， 其中乙基纖維素，微晶體纖維素，及活性作用物 一起製粒及壓縮；及 200301139

   一種膜衣，相較於膜衣總重，含有 約5 0 %至約9 5 %乙基纖維素， 約5 %至約5 0 %羥丙基甲基纖維素， 其中膜衣可完全包裹基質核心，且其中膜衣相較於基 質核心總重，含約3 %至約1 5 %按重計。 25. 根據申請專利範圍第24項之固體劑型，其中活性作用 物係選自由瑞莫汀（reboxetine)， 林可霉素 (clindamycin)，（-)-S-3-(3 -甲基石黃酿基苯基）-N-正-丙基 峰咬鹽酸鹽，舒馬尼洛（sumanirole)，普拉克索 (pram ip ex ο 1 e)，及該活性作用物藥學上可接受之鹽所 組成之群。 26. —種製備固體劑型之方法，此方法包括： a. 製備含活性作用及顆粒内乙基纖維素之第一混 合物； b. 將第一混合物製粒以得顆粒產物； c. 製備含顆粒外乙基纖維素之第二混合物； d. 製備含顆粒產物及第二混合物之第三混合物； e. 壓縮第三混合物以形成基質核心；及 f. 將膜衣施用至基質核心，膜衣含疏水性聚合物。 27. 根據申請專利範圍第2 6項之方法，其中第二混合物中 顆粒外乙基纖維素含量相較於基質核心重，由約3 %至 約15%按重計。 28. 根據申請專利範圍第2 6項之方法，其中活性作用物係 選自由瑞莫汀（reboxetine)，林可霉素，（-)-S-3-(3 -甲 200301139

   基磺醯基苯基）-N-正-丙基哌啶，舒馬尼洛 (sumanirole)，普拉克索（pramipexole)，氨醯心安 (atenolol)，丙氧吩（propoxyphene)，二甲雙胍 (metformin)，甲氧乙心安（metoprolol)，阿米替林 (amitriptyline)，雷尼替丁（ranitidine)，非索非那定 (fexofenadine)，p奎那普利（quinapril)，西地那非 (sildenafil)，曲馬多（tramadol)，異博停（verapamil)， 卡巴番定（gabapentin)， 氯化If ， 阿儉膦酸納 (alendronate)，丁氨苯丙酮（bupropion)，左氧氟沙星 (levofloxacin)，強力霉素（doxycycline)，萬拉法新 (venlafaxine)，別嗓σ令醇（allopurinol)，石肖酸異山梨醇 酯，氟沙普利（fosonipril)，心得安（propanolol)，異丙 口井（promethazine)，卡托普利（captopril)，氟伐他汀 (fluvastatin)，甲腈 σ米胺（cimetidine)，舒馬曲坦 (sumatriptan)，去甲替林（nortriptyline)，甲氧莕丙酸 (naproxen)，無環鳥甞妈（calacyclovir)，多慮平 (doxepin)，經IL苄青霉素（amoxicillin)，阿齊黴素 (azithromycin)，他爾硫卓（diltiazem)，頭抱丙稀 (cefprozil)， 無環鳥嘗（acyclovir)， 環丙沙星 (ciprofloxacin)，可悅寧（losartan)，及該活性作用物任 一者藥學上可接受之鹽所組成之群。 29.根據申請專利範圍第2 6項之方法，其中該活性作用物 係選自由瑞莫汀（reboxetine)，林可霉素，（-)-S-3-(3-甲基磺醯基苯基）-N-正-丙基哌啶鹽酸鹽，舒馬尼洛 200301139

   (sumanirole)，普拉克索（pramipexole)及該活性作用物 任一者之藥學上可接受之鹽所組成之群。 30. 根據申請專利範圍第2 6項之方法，其中的疏水性聚合 物係選自由蠟，類蠟物質，脂肪醇，蟲膠，玉米醇溶 蛋白，氫化植物油，水不溶性纖維素，醋酸纖維素， 丙烯酸之聚合物及異丁烯酸聚合物組成之群。 31. 根據申請專利範圍第26項之方法，其中的親水性聚合 物是乙基纖維素。 32. 根據申請專利範圍第2 6項之方法，其中的膜衣進一步 含有成孔劑。 33. 根據申請專利範圍第3 2項之方法，其中的成孔劑係選 自由碳酸鋰，氯化鈉，溴化鈉，氯化鉀，硫酸鉀，磷 酸鉀，醋酸鈉，檸檬酸鈉，羥丙基甲基纖維素，纖維 素醚及由蛋白質-衍生之物質，聚乙烯吡咯啶酮，交聯 的聚乙烯吡咯啶酮，聚氧乙烯，聚乙二醇，支鏈澱粉， 葡聚糖，蔗糖，葡萄糖，果糖，甘露醇，乳糖，甘露 糖，半乳糖，及山梨醇所組成之群。 34. 根據申請專利範圍第3 2項之方法，其中的成孔劑是羥 丙基甲基纖維素。 35. —種以根據申請專利範圍第2 6項之方法所製成之固體 劑型。 36. —種延長釋出組合物，其含有： a. —種基質核心，其含有顆粒内乙基纖維素及林可 霉素，與顆粒外乙基纖維素一起製粒及壓縮；及 200301139

   b . —種膜衣，其含有疏水性聚合物，其中的膜衣可 完全包裹基質核心。 37. 根據申請專利範圍第3 6項之延長釋出之組合物，其當 口服至個體後，其中的林可霉素以零級速率釋出歷至 少8小時。 38. 根據申請專利範圍第3 6項之延長釋出之組合物，其中 林可霉素係呈選自由林可霉素鹽酸鹽及林可霉素結晶 自由態鹼基組成之群之型式。 39. 根據申請專利範圍第3 6項之延長釋出之組合物，其中 的林可霉素係林可霉素鹽酸鹽。 40. 根據申請專利範圍第3 6項之延長釋出之組合物，其中 在基質核心中之顆粒内及顆粒外乙基纖維素存在之總 量，相較於基質核心總重為約1 5 %至約9 9 %按重計。 41. 根據申請專利範圍第3 6項之延長釋出之組合物，其中 的基質核心進一步含有充填劑。 42. 根據申請專利範圍第3 8項之延長釋出之組合物，其中 的充填劑係選自由微晶體纖維素，檸檬酸鈉，磷酸二 鈣，膠態二氧化矽，澱粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘 露醇，矽酸，藻酸鹽，明膠，聚乙烯吡咯啶酮，及阿 拉伯膠組成之群。 43. 根據申請專利範圍第3 8項之延長釋出之組合物，其中 的基質核心進一步含有潤滑劑。 44. 根據申請專利範圍第40項之延長釋出之組合物，其中 的潤滑劑係選自由硬脂酸鹽類，硬脂酸，硬脂酸酯族， 200301139

   延胡索酸十八酯鈉，固體聚乙二醇類，硫酸十二酯鈉， 及其混合物組成之群。 45. 根據申請專利範圍第3 6項之延長釋出之組合物，其中 的潤滑劑為基質核心之由約0.1 %至約3.0 %按重計。 46. 根據申請專利範圍第3 6項之延長釋出之組合物，其中 的膜衣含基質核心由約1 %至約3 3 %按重計。 47. 根據申請專利範圍第3 6項之延長釋出之組合物，其中 在膜衣中之疏水性聚合物係選自由壤，類堪物質，脂 肪醇，蟲膠，玉米醇溶蛋白，氫化之植物油，水不溶 性纖維素，醋酸纖維素，丙烯酸之聚合物，異丁烯酸 之聚合物組成之群。 48. 根據申請專利範圍第3 6項之延長釋出之組合物，其中 的膜衣進一步含成孔劑。 49. 根據申請專利範圍第4 8項之延長釋出之組合物，其中 的成孔劑係選自由碳酸經，氯化納，溴化鈉，氯化鉀， 硫酸鉀，磷酸鉀，醋酸鈉，檸檬酸鈉，羥丙基甲基纖 維素，纖維素_及由蛋白質一衍生之物質，聚乙稀口比 咯啶酮，交聯的聚乙烯吡咯啶酮，聚氧乙烯，聚乙二 醇，支鏈澱粉，葡聚糖，蔗糖，葡萄糖，果糖，甘露 醇，乳糖，甘露糖，半乳糖，及山梨醇所組成之群。 50. 根據申請專利範圍第4 8項之延長釋出之組合物，其中 的成孔劑高達膜衣之約50%按重計。 51. 根據申請專利範圍第3 6項之延長釋出之組合物，其中 林可霉素含基核心之約1 %至約8 5 %按重計。 200301139

   52. 根據申請專利範圍第3 6項之延長釋出之組合物，其中 膜衣中之疏水性聚合物包括乙基纖維素。 53. 根據申請專利範圍第3 6項之延長釋出之組合物，其中 組合物口服至個體後，其中的林可霉素至少1 %可釋出 至個體之結腸中。 54. 根據申請專利範圍第3 6項之延長釋出之組合物，其係 呈錠劑型式。 -10-