TW200412938A - Combination comprising GABA analog and NSAID - Google Patents
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Description
200412938 玖、發明說明： 【技術領域】 ： 本發明係關於一種以給予τ _胺基丁酸（GABA)類似物於 預防如円〉貝瘍的内臟和腸胃損傷，及治療腸胃疾病如發炎 性腸失調（IBD)、功能性腸失調（FBD)，包括消化不良，和 其它内臟疼痛的方法。 【先前技術】 非固醇類消炎藥（NSAID)是最常用於治療伴隨有骨關節 炎和許多其它肌與骨及發炎性失調疼痛之處方藥。在美 國’大約每年有一億張處方是用以提供有效之疼痛舒解及 炎症治療。常用的NSAID包括蘇林戴克（sulindac)、拿玻辛 (naproxen)、引朵美撒辛（ind〇niethacin)、門芬拿酸 (mefenamic acid)、戴克羅芬拿克（dici〇fenac)、芬諾普芬 (fenoprofen)及戴夫尼梭（diflunisal)。 然而，相當多的證據顯示NSAID類藥物有頻繁的、嚴重 的及高昂的腸胃道毒性副作用，包括輕度消化不良、胃炎、 同/貝瘍、以及更嚴重的腸胃併發症，如出血或穿孔，造成 明顯之病症，及在較少的情況下造成死亡。僅次於原發疾 病及其併發症’使用NSAID造成之嚴重腸胃併發症與結缔 組織疾病亦對病患有生命有危險。類似的腸胃損傷係由攝 取酒精所造成的。事實上，當長期酒精攝取北被終止時， 常會發生戒酒症候群的情況。除了腸胃損傷之外此症候群 常造成發抖、焦慮、抽筋、幻覺及困惑。 其i常見的腸胃疾病包括發炎性腸失調（IBd)及功能性
O:\88\88687.DOC 200412938 腸失調（FBD)，包括消化不良。此類腸胃疾病廣泛地包括目 前僅能適當控制的疾病包含克隆氏症如迴腸:炎、絕血性腸 病、>貝瘍性結腸炎及發炎性腸失碉如腸過敏症候群、消化 不良與功能性腸失調之胃-食道逆流，和其它形式的内臟疼 痛。 r-胺基丁酸已證實可刺激胃導入神經，其與胃防#機轉 有關。現在吾人已發現GAB A類似物可明顯地減低由藥物及 酒精造成之腸胃損傷。該GABA類似物亦可治療戒酒症候群 及發炎興腸失調和發炎性腸症候群類的腸胃疾病。根據本 發明以預防腸胃損傷及治療IBD、IBS、與酒精中毒，需要 給予須治療的病患有效量的GABA衍生物。 數種GABA類似物係已知的。蓋巴盤素（gabapentin)，一 種環狀的GABA類似物，目前為市售且廣泛地用於臨床治 療癲癇及神經病痛。該類化合物見於美國專利4W24J 75 中。其L用作抗發作劑的GABA類似物系列，亦見於美國 專利 5,563，175 中。 【發明内容】 本發明提供一種用於預防及治療腸胃損傷和疾病的方 法’包括給予須治療之病患有效量之gabA類似物。較佳之 具體實例使用一種式I之環狀胺基酸化合物
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〇：\88\88687 DOC 200412938 其中R1為氫或低碳數燒基，且η為由4至6的整數，及其醫 樂可接雙鹽類。一種使用式I化合物的特佳具:體實例為其中 h是氫，且η是5，該化合物為W胺甲基 >環己烷乙酸，一 般稱為蓋巴盤素。其它較佳類似物則是在式〗之環 上取代以烷基如甲基或乙基。典型的化合物包括（1_胺甲基 -3-甲基環己基）乙酸、（1_胺甲基-3_甲基環戊基）乙酸，及 胺甲基-3，4-二甲基環戊基）乙酸。 在其它具體實例中，本發明之方法使用式GABA類似
II h2nchcch?c〇oh
R 物或其醫藥可接受鹽類，其中Ri為帶丨至6碳之直鏈或分 支烷基、苯基，或帶3至6碳的環烷基；r2為氫或甲基；且 R3為風、甲基或幾基。 本發明可使用式Π的化合物之非鏡像異構物及鏡像異構 物。 本發明之一種特佳方法為使用一種化合物，其尺2和
Ri均為氫，且作為（r)、（s)，或（r，s)異 構物。 本發明之一種更佳具體實例使用3_胺甲基_5_甲基-己 酸，及特別地⑻-3-(胺甲基）-5-甲基己酸一般稱為前蓋巴 素（pregabalm)及CI-1008。另—種較佳的化合物為3_(1_胺甲 基）-5-甲基己酸。
O:\88\88687 DOC 200412938 本發明另提供一種組合物，其包含可消炎量的NSAiD及 可保護細胞量之GABA類似物。 · 【實施方式】 如上所述，本發明之方法利用任何Gaba類似物。gabA 類似物係指任何基於或衍生自胺基了酸之化合物。該類 ，合物係已備便，無論市售的或是已知於嫻熟有機化學技 盛者的万法合成。本發明方法中所使用之較佳gaba類似物 為式I之環狀胺基酸。其見於美國專利4,G24，175中，在此列. 為參考資料。另—較佳的方法利用式^GABA類似物，其 見於美國專利5,563，175中並在此列為參考資料。 用本發明之方法預防及治療腸胃損傷及疾病須要施用 GABA類似物’其量須；^以預防或治療該損傷情況，亦即對 抗NSAID或酒精的影響，或控制mD及IBs。本發明包括一 種治療戒酒症候群及-般酒精中毒的方法。所使用MBA 類似物的有效量一般為病患體重之每公斤約1至3〇〇毫克。 典型劑量為具正常體重之成年病患每天約1()到测毫克。 因NSAID造成之典型，，腸胃損傷"情況’包括消化不良、 胃炎、、消化性潰瘍，以及下腸胃道出血與穿孔。戒酒症候 群I進-步效應包括發抖、焦慮、及抽筋。典型之動情況 包括迴腸炎、潰瘍性結腸炎及克隆氏症。 本，明化合物之醫藥組合物或其鹽類，係以有效成份於 劑量單位形式中加醫藥载劑調製而成。劑量單位形式的伤 子錢劑、膠囊、藥丸、粉劑、水溶性或非水溶 懸浮液，及非經腸道溶液，其包裝於容人 3有一或大
O:\88\88687 DOC 200412938 量之劑量單位並可分裝入各別劑量中。適合的醫藥載劑， 包括醫藥稀釋劑，有明膠膠囊；糖如乳糖刚；殿粉如 玉米澱粉和馬鈐薯澱粉；纖維素^生物如縮甲機纖維素 納、乙基纖維素、甲基纖維素，及汰酸纖維素乙醋；明膠； 滑石粉，·硬脂酸；硬脂酸鎂；蔬菜油如花生油、棉軒油、 芝麻油、橄欖油、玉米油及可可油；丙二醇、甘油、山梨 醇，聚乙二醇；水；洋菜膠；褐藻酸；生理食鹽水和鱗酸 緩衝液；以及其它一般用於醫藥處方中相容性物質。本發 :之組合物亦含有其它成份如色素、香料，及/或防腐劑。 若有使用該類材料，均是相當少量的。若有需要，該組合 物亦可含有其b治療成份。用於對抗nsaid類藥物所造成 的腸胃影響時，該GABA類似物可單獨以單位劑量形式施 用’或與NSAID—起給特定病患使用。 前述組合物中有效成份百分比可大範圍地變化，但在實 用勺目的上’其較佳為在固態組合物中至少佔1 〇 %濃度， 及原始液態組合物中至少2%濃度。最佳組合物為其中之有 效成份以高比例存在，如由重量之10%至90%。 化合物或其鹽類之施用途徑為口服或非經腸道的方式。 例如，有效之靜脈注射劑量為介於5到50毫克，而有效之口 服浏里為介於2〇到8〇〇毫克。劑量規定係用於用在治療如潰 瘍及S等㊆疾病的用量範圍内，或由醫師依病患須要而 指定。 、本發明中之GABA類似物單位劑量形式亦可含其它 對腸胃疾病治療有效的化合物。 八
0 \88\88687 DOC -10- 200412938 在本發明中使用式j和式π化合物，特別是蓋巴盤素和前、 盍巴素的好處包括該化合物相對的無毒性、：製備容易、化’ 6物耐文性佳’及易於以靜脈注重和口服的方式投藥。 在此之受試者為哺乳類動物包括人類。 本發明亦提供一種含有NSAID& GABA類似物之組合 物。NS AID係以消炎所需的量存在，較佳低於一般用量， 而GABA類似物係以保護細胞所需的量存在，亦即其用量可 有效保護或減輕因>^八113造成之腸胃損傷。一般而言，. NSAID之劑量為10到5〇〇毫克，而GABA類似物之劑量為1 到1 5⑽笔克。根據本發明，任何NSAID均可與任何GABA 類似物一起使用。較佳被使用的GABA類似物為式；[及式π 化口物，特別是盍巴盤素及前蓋巴素。較佳使用於組合物 中的NSAID類藥物包括蘇林戴克、拿玻辛、引朵美撒辛、 門芬拿酸、戴克羅芬拿克、芬諾普芬、戴夫尼梭、艾脫梭 克（_d。㈣、易若普芬（ibu㈣㈣、派若辛坎㈣⑽㈣、 乙醯水楊酸、奥撒普辛（oxapr〇zin)及布芬克（br〇mfenac)。 多數可使用之NSAID類藥物為市售的，一般為如舞、鋼或 ::鹽類，例如芬諾普芬鈣及布芬克納。特佳的組合包括 則盖巴素或蛊巴盤素與拿玻辛鈉或易若普芬。該類組合物 可含有如上所述之醫藥賦形劑。 根據本發明，GABA類似物治療腸胃損傷的能力已建立於 數種誘發有腸胃損傷及酒精中毒的動物模式中。 實例1 蓋巴盤素於動物中被評估，以決定其預防因引朵美撤辛
O:\88\88687 DOC -11 - 200412938 造成之胃損害的能力。 雄性史’撥克-多利大鼠（Spraque-Dawley7 rats)，體重 240〜250克，於實驗前禁食24小時，但可自由喝水。所有試 驗藥物均由胃内給予。大鼠以劑量40〜60毫克之不同劑量預 先處理。30分鐘後給予引朵美撤辛（25毫克/公斤）。另一組 大鼠則分兩次各間隔3小時給予10毫克之蓋巴盤素，接著再 給予引朵美撤辛。在給予引朵美撤辛3小時後，犧牲大鼠並 評估胃損害。損害評估係以計算可見損害區域（平方毫米） 來決定。 結果 1.引朵美撒辛造成嚴重的胃出血受損；計算損害區域為 42.6±5.2平方毫米（平均，±平均標準偏差）。 2·蓋巴盤素前處理可明顯減輕引朵美撒辛引起之胃傷 害。不同劑量蓋巴盤素前處理後引朵美撒辛引起之胃損害 計為：40毫克為22.3±2.8平方毫米，60毫克/公斤為16.52.2 平方毫米，及10毫克分兩次為4.2 ±0.39平方毫米。 3.蓋巴盤素前處理亦可大幅減輕胃出血。前述資料見於 圖1，其中第一個長條為對照組（僅以引朵美撒辛處理之動 物）；第二個長條為一次給予4 0毫克蓋巴盤素之動物；第三 個長條為一次給予60毫克蓋巴盤素之動物；第四個長條為 分二次給予10毫克蓋巴盤素之動物。 實例2 為測定蓋巴盤素對酒精引起之胃損害的影響，大鼠先以 70%酒精（v/v)處理，接著再分別給予40及60克蓋巴盤素。 O:\88\88687 DOC -12 - 200412938 另、、且大队/、】用20笔克蓋巴盤素分二次間隔三小時作前處 理，接耆再以酒精處理。3〇分鐘後犧牲所有:大鼠並評估胃、 損傷。 、 結果 1·70%酒精會引起明顯的胃損傷。受損的區域計有419土 3.7平方毫米。 2·盍巴盤素前處理可明顯減輕酒精引起之胃傷害。以2〇 毫克劑量蓋巴盤素前處理2次，受損區域計有21±〇·3平方.. *米，以40毫克及60毫克蓋巴盤素前處理，受損區域分別 為24.4 土 3.5平方毫米及187土22平方毫米。 實例3 下列在大鼠上進行的試驗係用來進一步建立蓋巴盤素及 月!1盍巴素在減UNSAID類藥物造成之胃損傷的能力。 動物： 雄性CD-史撥克-多利大鼠〇32-2〇2克）豢養於控制溫度、 濕度及12小時光照/黑暗循環期的屋内。動物適應4至$天 後，禁食24小時，接著進行下列研究。 給予GABA類似物及引朵美撒辛： 盍巴盤素或盖巴素（CI-i〇〇8)溶於水中，並以口服方式 給予下列劑量：在1毫升中有1、1〇、1〇〇及2〇〇毫克/公斤。 對照組動物則給予等量的載劑（1毫升水）。6〇分鐘後，所有 動物接受1毫升溶於5%水溶性碳酸氫鈉（8〇毫克/公斤）之引 朵美撒辛洛液。對照組動物則口服給予1毫升之5❹水溶性 碳酸氫鈉。實驗分組如下： O:\88\88687 DOC -13 - 200412938 組別 前處理 損傷別 第1組 水 無(碳酸氫鈉） 第2組 水 引朵美撒辛80毫克/公斤 第3組 蓋巴盤素1毫克/公斤 引朵美撒辛80毫克/公斤 第4組 蓋巴盤素10毫克/公斤 引朵美撒辛80毫克/公斤 第5組 蓋巴盤素100毫克/公斤 引朵美撒辛80毫克/公斤 第6組 蓋巴盤素200毫克/公斤 引朵美撒辛80毫克/公斤 第7組 前蓋巴素1毫克/公斤 引朵美撒辛80毫克/公斤 第8組 前蓋巴素10毫克/公斤 引朵美撒辛80毫克/公斤 第9組 前蓋巴素100毫克/公斤 引朵美撒辛80毫克/公斤 第10組 前蓋巴素200毫克/公斤 引朵美撒辛80毫克/公斤
影響分析： 因引朵美撒辛造成的損傷係與抑制環氧鎢產物前列腺素 E2(PGE2)有關。動物於引朵美撒辛處理4小時後以斬首的方 式犧牲。移出其胃並沿胃大彎打開，將其影像數位化後以 配備有CUE3系統影像分析軟體（Olympus Corp·，Marietta， Georgia，US A)之電腦儲存至光碟片中。在胃腺區每側固定 之胃黏膜上取2組6平方毫米的生體切片，並以市售之 ELISA試劑組（Assay Designs Inc.，Ann Arbor，Michigan， US A)測定其PGE2含量。胃損傷則由儲存之電子影像以 CUE3影像軟體測定。資料以胃區域比例及PGE2含量（pg/ml) 表示。資料如下表1所示。 O:\88\88687 DOC -14- 200412938
9525.27土 ____156.00* 5·56±〇.48 1908.03土72.31 2. 99±〇·46 1783. 66±73·47 3·96±〇.35 3605.78±137· 19 l87±〇. 1 2997.90±226.80 1·43±〇·40 2615.74±165·36 8·〇7±2.19 1209. 95±105.50 4.07±〇.42 2666.16±307.45 1·99±0.25* 3994.45±318.95 〇· 34±0. 06* 3288. 45±407· 43 test及與引朵美擞辛組比較β =朵美撒^ 引，美撤辛+蓋巴盤素1毫克/公斤 5 引，美撒辛+蓋巴盤素10毫克/公斤 9 引，美撒辛+蓋巴盤素100毫克/公斤10 引朵美撒辛+蓋巴盤素200毫克/公斤5 引朵美撒辛+CI-1〇〇8 1毫克/公斤 4 引朵美撒辛+CI-1008 10毫克/公斤1〇 引朵美撒辛+CM008 100毫克/公斤1〇 J.L朵美撒辛+CM008 200毫克/公斤 5 數值為平均值土標準差 *Ρ<0·05係基於Kruskai-Wallis單向變異分析Dunn， 蓋巴盤素及CI-1008均可減輕由引朵美撒辛引起之胃損 傷，其中CM 008於100及200毫克/公斤劑量時，達到統計學 上明顯的程度。 如同預期的，由引朵美撒辛引起之胃損傷，與明顯抑制 環氧鎳產物PGE2有關。蓋巴盤素及CI-1008在任何劑量下均 無法明顯改變此效應。由此資料可推測CM〇〇8明顯減輕引 朵美撒辛引起的胃損傷與該GABA類似物對環氧鎳影響無 關0 前述資料確立如蓋巴盤素及前蓋巴素之GAB A類似物可 有效預防由攝取酒精或NS AID類似物所引起的胃損傷，如 胃損害、消化性潰瘍，甚至下腸胃道出血。該GABA類似物 亦可治療戒酒之效應，其症狀為發抖、幻覺、困惑及一般 腸胃失調如IBD及IBS。 下列試驗確立GABA類似物可有效治療戒酒症候群。 O:\88\88687.DOC -15 - 200412938 實例4 斤有汗A均使用雄性TQ系白化鼠（Bantin :and〖丨吨㈤⑽， UK)。體重範圍由2S至35克，但任何單一實驗中之體重變化 不超過5克。氣以一籠8隻豢養於2rc±rc、55±1〇%相對 微度及09:00至21:00光照之12小時光照/黑暗循環期中。所 有机均給予水及標準實驗室飼料（PM—丨，
Services，UK)，直到用於實驗前或換以液態食物前。 生理依賴性誘發 在液態食物内給予酒精。所有鼠均在開始的兩天期間受 到飲食控制。酒精處理鼠接著接受2天含35%(v/v)酒精/水 的飲食，接著5天含7%酒精的食物。平均攝取量為22到3〇 克/公斤/天。對照組則成對餵食對照食物，熱量平衡以與含 酒精食物相符。在處理期間酒精處理鼠與對照組鼠的體重 並無差異。當停止供應酒精給鼠時（在〇7:〇〇am&〇9:〇〇am 之間），則提供水給鼠，直到實驗時。 藥物治療 /巴盤素溶於生理食鹽水中’該溶液每天新鮮配製。在 斷純酒精處理以研究操作反應時，及測量聽覺性發作2小時 前，立即於腹腔内注射10毫升/公斤之蓋巴盤素，或生理食 鹽水。在使用標準架高正迷宮的實驗中，蓋巴盤素或生理 食鹽水於移除酒精食物8小時後注射在腹腔内，並於注射6〇 分鐘後將鼠置於該正迷宮内。在運動協調(運動失調症)及行 動活力研究中’蓋巴盤素或生理食鼓水是在試驗前即注射 於未以酒精餵食的老鼠。對運動失調症測量6〇分鐘，而對
O:\88\88687.DOC 16 200412938 行動活力則測量3 0分鐘。 操作謗發行為測量 ^ 在09 :ΟΟΑΜ移除酒精處理後，由相同試驗者在相同鼠上 於酒精移除後12小時内，每小時評估操作誘發行為的等 級。量化評估標準列於表2。 表2 __溫和操作時的行為等級_ 1. 舉起及轉向時輕微顫抖。 2. 舉起及轉向時連續嚴重顫抖。 3. 舉起時前肢伸肌陣攣性痙攣。 4. 舉起時前肢伸肌陣攣性痙攣，將鼠置於籠頂後依然持續。 _5·自發性肌陣攣後同4之症狀。___ 每隻鼠均由尾部輕輕提起30公分，並在裝有60瓦燈泡之” 角姿態燈”下維持3秒鐘。將動物輕輕轉動，確保其行為等 級介於表2標準之1至5的範圍中。每組處理組使用1 5隻老 鼠，所得資料計算平均數及千分位數範圍。資料亦於移除 酒精處理4及12小時時以曲線下區域方式表示。結果示於圖 2。 聽覺性發作謗發 在酒精移除後8及12小時，對10隻分組鼠測試其聲音謗 發性抽筋之敏感度。鼠各別於一 30x30x30公分之内含電 子鐘的隔音塑膠盒中試驗。鈐響2分鐘或直到第一次抽筋症 候群出現。計算正常跑及陣攣性抽筋鼠得數目。當鼠出現 完全抽筋時則予以人道犧牲。 焦慮相關行為 鼠於7:00AM時被移除含酒精食物，並在8小時後於鼠用 高架正迷宮分枝試驗焦慮相關行為。該迷宮由透明塑膠組
O:\88\88687 DOC 200412938 成，含有2個相對的開放式分枝（30x0x0.25公分）及2個相對 \ 封閉式分枝（30x5x1 5公分），由中央平台（5x5公分）延伸而 ^ 出。其地板為暗黑塑膠。動物於進行試驗前先於測試房中 適應1小時。實驗於暗紅光下由不知先前處理過程的觀察者 進行，且每個5分鐘的試驗期間均以錄影帶記錄後供連續分 析。在該分析中 (Observer 3.0， Noidus Information Technology，Wageningen，Netherlands)，測量在迷宮中的每 個分枝所花的時間，進入每個分枝的次數，以及後退活力。 測量係依據表3中之定義進行。 表3 _高架正迷宮的行為測試 籲分枝進入=所有的四個腳掌均在封閉或開放的分枝中。 春“探頭在開放式分枝側上朝向地板作探究性頭/肩前移動作。 春“保護性探頭”=在封閉式分枝側上朝向地板作探究性頭/肩前移動作。 籲“伸展注意姿勢探究性低軀體姿態，鼠向前伸展後退回原位置，不相前移動 運動失調之測量 蓋巴盤素的運動失調效果於對照組動物（即未以酒精處 理）以旋轉法研究。鼠被置於每分鐘4.5轉旋轉之桿上，測量 其停留於桿上的時間。所有試驗均以1 80秒為界限值，在藥 物注射前，所有鼠在旋轉桿上測試以確保其可停在桿上1 80 秒（少數無法做到者則被排除於研究之外）。在立即給予測試 藥物後，以10分鐘為間隔，測試60分鐘。每群處分組使用8 隻鼠。 行動活力 0\88\88687.DOC -18 - 200412938 盍巴盤素於對照組動物的效果用來測試行動能力，以決 定該效果於酒精移除研究中的選擇性。以蓋汜盤素溶液或 生理食鹽水注射的的鼠’立即被置於有紅外線光束穿越的 活力測試箱中。接下來的30分鐘内每5分鐘測量紅外線光束 被打斷的次數。後退活力係以置於籠子地板上方4公分處相 類似的紅外線光世裝置測量。 統計分析 操做反應等級的！吉果以設計在同一隻動物上反覆測量的 無參數雙向變異分析作比較。曲線計算下的面積結果以曼_ 惠特尼U-測試（Main-Whitney u-test)作比較。抽筋發生率以 費雪嚴謹或然率測試分析。由高架正迷宮所得之測量結 果，代入單向變異分析’在以波料若尼（BQnufer‘）多重 比車乂 "、彳忒刀析，將所有試驗組與受到生理食鹽水注射的對 ”且比較，亦比較接文盍巴盤素的酒精處理組及接受生理 食鹽水的酒精處理組。運動失調的測量則以曼_惠特尼u _測 試分析，而行動活力則以司徒登t_測試_叫分 析。 結果 操作反應 ^酒精處心移除㈣後，在溫和操作反應之行為等級 中”·員不出預期的增加。在12小時測試其的結果&〇1)比 权争""巴釦素（GP)1 00耄克7公斤（圖2a)明顯地降低該增加 等、及里盍巴盤素的效果顯示出可顯著降低操作分數4 J寺μ時間因而用於後續分析中，以用來檢定該藥之每
O:\88\88687.DOC -19- 200412938 種劑量的操作曲線下的面積。較低劑量蓋巴盤素的效果在 1 2小時測試期間並不明顯，但當計算研究頭斗小時時之曲線 下面積時，可在20及50毫克/公斤劑量上（ρ<〇·〇5)看到如100 毫克/公斤劑量（Ρ<〇·〇1)的顯著效果。 聽覺性發作 在8小時時間間隔中，50及100毫克/公斤蓋巴盤素可減少 聽覺刺激後的抽筋頻率，其中1⑻毫克/公斤達到統計意義 (ρ<0.05)。較低劑量時並無效果。在酒精處理組結束後第12 小時，任何測試劑量均無影響（資料所示）。 « 表4 測試酒精移除後8小時，蓋巴盤素對聽覺性抽筋的影響 長期處理 急性注射 陣攣性抽筋的比例 對照組食物 生理食鹽水 0 含酒精食物 生理食鹽水 80*p<〇. 05c. f.對照組/生理食鹽水組 含酒精食物 蓋巴盤素5毫克/公斤 92 含酒精食物 蓋巴盤素20毫克/公斤 70 含酒精食物 蓋巴盤素50毫克/公斤 40 含酒精食物 蓋巴盤素100毫克/公斤 30*p<〇. 〇5c. f.酒精組/生理食鹽水組 高架正迷宮 在此測試中，酒精移除的最顯著影響為花在迷宮開放式 分枝的時間比例減少（圖3a F(4,50) = 5.12, ρ<0·002)。蓋巴盤 素則在50及100毫克/公斤時均能減少該影響。在兩例中與 給予生理食鹽水組比較，劑量50毫克/公斤的ρ值為ρ<〇.〇5， 而劑量1〇〇毫克/公斤的Ρ值為Ρ<〇·〇1。 遭受酒精移除的鼠，在由封閉性分枝中探頭（保護性探頭） O:\88\88687 DOC -20- 200412938 動作方面亦顯示有意義的增加。該影響會由1〇〇毫克/公斤 蓋巴盤素有意義地降低（與生理食鹽水组比較:時p<〇.〇1)，如 圖3b所tf(F(4,50)=6.53, ρ<〇·0〇1)。在對照組動物中工⑻毫克 /公斤盍巴盤素有意義地降低保護性探頭的次數（與給予生 理食鹽水後的對照組比較時p<〇 〇5)雖然，對照組動物在接 义S劑5盍巴盤素後，在開放式分枝的平均時間增加，々 並未與給予給予生理食鹽水後的對照組有意義的差別。 實例5 LPS-結腸過敏分析 該0八6八類似物亦被評估其控制及治療如1]81：)和1]58類腸 胃疾病。評估GABA類似物所用的分析，係在大鼠上測試續 化合物對脂多醣引起的直腸異常的影響。腹腔内注射内毒 素脂多醣（LPS)已知可在本體疼痛模式中謗發長期痛覺過 敏。下列由LPS-結腸過敏分析係設計來評估實驗性直腸腫 大模式中，腹腔内注射LPS對内臟疼痛閥值的影響。 準備動物 對體重250到350克的溫斯達（Wistar)大鼠根據標準技術 施以手術做肌電圖測試。以腹腔内注射0.6毫克/公斤的阿塞 玻邁辛（acerpromazine)及120毫克/公斤的凱它命（Ketamin， Imalgene 1000, Rhone-Merieux，Lyon，France)麻醉大鼠。將 兩組4個鎳絡線電極（60公分長，直徑80微米）植入腹股溝章刃 帶上方之兩側腹外斜肌肉内。電極露於頸背以外，並由貼 於皮膚上的玻璃管保護。動物個別養於聚乙烯籠中，並保 持空調於21 °C。動物可自由喝水及進食（UAR pellets， O:\88\88687 DOC -21 - 200412938
Epinay，France) 〇 肌電圖記錄 手術後5天開始肌電圖記錄。腹斜肌的電活動以腦波儀 (Mini VIII, Alvar, Paris，France)記錄，其使用短時間常數 (0.03秒）以去除低頻訊號（<3赫茲），送紙速率為3.6公分/分 鐘0 氣球擴張程序 鼠被置於塑膠隧道中（直徑6公分’長25公分），無法移
動、逃跑、或轉向，以防止氣球損傷。為了將實驗進行的 壓力反應降低到最低，鼠在做直腸擴張術（rd)之前3或4天 内先使其熟悉該程彳。使用兩項標準判定動物以適應該塑 膠隧迢.（1)仃為構成要素：每5分鐘内動物不超過一次試圖 逃跑或轉向’⑺㈣基本活動：在無擴張情形下，每$分鐘 内腹紋肌顯示不超過5次的收縮。用來擴張的氣球為動脈栓 切除術用導管（F。购，Edward LabGmQHes, -，
Ana, USA)。直腸擴張術的進行’係時氣球 —(直徑2毫米’長2公分）插入直腸中，離肛⑴公分處，固 — '尾邙氣球以每次〇.4毫升，由〇到1.6毫升漸進膨 ^每階段膨脹時間持續5分鐘。為了檢測可能的滲漏，打 入乳球中的水在擴張結束後以針筒抽。 實驗計劃 A — 在第一個實驗系列中 張。動物先前已用劑量 載劑（9。/。氣化鈉水溶液） ’使用8隻一組的大鼠於漸進直腸擴 3〇及100毫克/公斤的蓋巴盤素或其 以腹腔内注射處理。
0 \88\88687 DOC -22- 200412938 在第二個實驗中，同組的8隻大鼠於直腸擴張對照實驗後 1小時，接受腹腔内注射脂多醋（大腸桿菌’血清類型 0111 :B4)或其載劑，其劑量為1毫克/公斤。而後，直腸擴張 術在LPS注射後12小時進行，並在30分鐘時由腹腔内給予蓋 巴盤素（30毫克/公斤）或其載劑（0.3毫升/大鼠）° 藥物 LPS溶於生理食鹽水中（9%氯化鈉水溶液）。腹腔内注射載 劑的量為 〇·3 毫升。LPS 是向 Sigma-Aldrich(St· Quentin Fallavier，France)講置。 統計分析 在直腸擴張術過程中每5分鐘發生腹收縮次數的統計分 析，係以ANOVA與史都敦（Student’s)配對t-測試進行。數值 以平均土 S E Μ表示。當時的差兴表現視為有思A。 結果示於表5及6,顯示蓋巴盤素可有效減輕如IBS之下腸 胃道疾病。 表5 蓋巴盤素對由直腸擴張術引起之腹部反應的效果(每5分鐘腹部收縮次數；平均 土SEM，η=7-8，*ρ<0·05，*ρ<0·01，有意義地與載劑不同;減輕對載劑的η%) 擴張體積 載劑 (0.3毫升/大 鼠） 蓋巴盤素 (30毫克/公斤） 載劑 (0. 3毫升/大 鼠） 蓋巴盤素 (100毫克/公 斤） 0. 4mL 4·4±1·6 5. 0±2.1 3·9±1·8 2·0±1·4 0· 8mL 19·1±2·8 10. 6±3·4** (-45%) 19. 6±2·3 7· 6 ±3· 4» (-61.2%) L2mL 23·4±2·6 16.1±2.3 木 (-31.2%) 19·1±2·3 16.7±2·9
O:\88\88687 DOC -23 - 200412938 表6 蓋巴盤素對由LPS引起之延遲（12小時）異常的效果(每5分鐘腹部收縮次數；平均 土SEM，n=7-8，％<0.01，有意義地與，’LPS/載劑，’值不同；減輕對”LPS/載劑”的 η%) 擴張體積 LPS(1毫克/公斤） LPS(1毫克/公斤） + + 載劑（0.3毫升/大鼠） 蓋巴盤素(3.0毫克/公斤） 0.4mL 9·7±1·0 0·7±0· 5(-92. 8%) 0. 8mL 11·7±1·2 11.9±0.8 L2mL 23.5±2.62 16.3±3.2 前述實驗是以GABA類似物，在0.4及0.8毫升擴張體積時 30毫克/公斤前蓋巴素可減少抽搐的次數。在直腸擴張前 120分鐘注射10及30毫克/公斤前蓋巴素，與所有擴張體積 所得的結果相似。給予LPS12小時後，在擴張體積0.4毫升 下，腹部收縮次數增加（9.7 ±1.0對3.7 ±1.0)。當動物在直腸 擴張術前30分鐘街頭30毫克/公斤前蓋巴素時，前述效果會 被抑制（1.8 ±0.9對9.7 ±1.0)。這些結果建立了前蓋巴素可在 大鼠上有效減輕其基本直腸敏感度及有效阻斷LPS引起之 直腸異常。 實例6 TNBS引起之異常 GABA類似物亦被評估在有三硝苯磺酸（TNBS)引起之慢 性内臟異常鼠上的功效。注射TNBS在動物結腸内已發現慢 O:\88\88687 DOC -24- 200412938 性結腸炎。在人身上，消化性疾病長伴隨内臟疼痛。在病* 理方面’内臟疼痛的閥值下降，顯示出内臟過敏。因此， 在研％的設計著眼於在結腸擴張實驗模式中，TNBS注射於， 結腸中對内臟疼痛閥值的效果評估。 本研究用體重340至400克的雄性史撥克-多利大鼠。動物 以3隻一籠豢養於調節環境中（2〇±rc，溼度5〇±5%，光照 時間8:00AM到8:〇〇pM)。在麻醉狀態下（凱它命8〇毫克/公斤 腹腔内注射；阿塞玻邁辛12毫克/公斤腹腔内注射），將， TNBS(50)或生理食鹽水（1·5毫克/公斤）注入近端結腸中（距 # 離盲腸1公分）。手術後，動物個別養於調節環境中。 將氣球導管（5-6公分長）經肛門插入結腸中，並將其貼於 尾基部上以固定位置（氣球尖端距肛門5公分）。氣球以每次5 I米水柱壓力由〇到75耄米汞柱漸次膨脹，每次膨脹停留用 3 0秒。每個杰腸擴張循環以標準氣呀狀態控制。閥值係相 對於造成第一次腹部收縮的壓力，此時停止擴張循環。在 同一隻動物上進行4次擴張循環以求得結腸閥值。 在第-個系列的實驗中，以生理食鹽水處理的8隻_組@ _ 老鼠’被進行結腸擴張。 在第二個系列的實驗中，以TNBS處理的8隻一組的老 鼠，被進行結腸擴張。 在第三個系列的實驗中，以TNBS處理的8隻—组的老 鼠’在結腸擴張循環前3G分鐘接受蓋巴盤素或ci]_皮下 注射。 所有的試驗化合物，除了 丁刪外，均溶於生理食鹽水
O:\88\88687.DOC -25- 200412938 中。TNBS則溶於30%酒精（w/v)中。皮下注射載劑的量為2 毫克/公斤"。 7 各組間的統計意義以單向ANOVA與史都敦非配對卜測試 測定。ρ<0·05時的差異被認為統計上有意義。 逐端結腸擴張後的疼痛閥值（擴張引發第一次收縮的壓 力）在第7天以2組清醒的大鼠測定：對照組動物及τνβ § 處理動物。在TNBS處理動物上可觀察到疼痛閥值有意義的 降低。發炎參數（結腸重量、充血及壞死面積，及結腸髓過 氧化鎳含量）在TNBS處理第7天於近端結腸中測定。所有參 數’除了壞死面積外，均有意義的增加。 在結腸擴張及發炎參數測定前3〇分鐘給予蓋巴盤素 (100、300、及 500 毫克/公斤皮下注射）&CI-1〇〇8(3〇、6〇、 100及200笔克/公斤皮下注射）。蓋巴盤素以劑量相關方式抑 制TNBS引起之結知之異常。在5〇〇毫克/公斤皮下注射時， 蓋巴盤素可完全阻斷TNBS對結腸疼痛的效果。〇1-1〇〇8亦 顯示有劑量相關抑制疼痛閥值下降的效果。在1〇〇毫克/公 斤時CI-1008可完全抑制TNBS引起的異常。嗎啡可完全抑 制結腸擴張後，TNBS引起之疼痛閥值下降（圖4)。相反的， 盍巴盤素或CI-1008皆無法抑制這些實驗，TNBS的結腸發 炎效果。 在正常條件中（對照組動物），嗎啡（〇·3毫克/公斤皮下注 射）有思我地增加結腸疼痛閥值··然而在相同條件下，蓋巴 盤素（500毫克/公斤皮下注射），或α_1〇〇8(2〇〇毫克/公斤皮下 /主射）皆典法改變結腸疼痛閥值（圖5)。結果示於表7及表8。
O:\88\88687 DOC -26- 200412938 " 表7 7 在大鼠中，CI-1008、蓋巴盤素，及嗎啡對TNBS引起之慢性結腸異常的效果 處理 ( 結腸閥值 〔毫米汞柱） SEM η Ρ 對照組 43.39 土 1.98 8 Sham 33.44 土 3.25 8 氺 TNBS 17.81 土 1.27 8 氺氺氺 CI-1008 30毫克/公斤皮下注射 21.72 土 1.51 8 ? 60毫克/公斤皮下注射 25.47 土 1.03 8 ?? 100毫克/公斤皮下注射 33.13 土 1.83 8 ??? 200毫克/公斤皮下注射 40.47 土 3. 75 8 ??? 蓋巴盤素 100毫克/公斤皮下注射 22.03 土 2. 23 8 300毫克/公斤皮下注射 24. 69 土 1.27 8 ? 500毫克/公斤皮下注射 36.88 土 1.46 8 ??? 嗎啡 0.1毫克/公斤皮下注射 34.22 土 1.72 8 ??? 0.3毫克/公斤皮下注射 46.09 土 1.43 8 ??? 1毫克/公斤皮下注射 64. 84 土 L88 8 ??? *=ρ<0. 05，**=ρ<0·01，***: =p，0.001相對於對照組。 ? ρ<0· 05, ？?=ρ<0· 01，？??=ρ，0.001 相對於TNBS 〇 表8 在正常鼠中，CI-1008及蓋巴盤素對結腸閥值的效果 處理 結腸閥值 SEM η Ρ (毫米汞柱） 對照組 43.33 土 1.23 6 CI-1008 46. 41 土 2. 26 8 NS 200毫克/公斤皮下注射 蓋巴盤素 43.75 土 1.44 6 NS 500毫克/公斤皮下注射 NS=相對於對照組無意義 1 O:\88\88687 DOC -27- 200412938 前述資料建立了蓋巴盤素及CM 008之GAB A類似物可抑 制TNB S引起之結兴常’且對於IB S反應慢性疼痛的異常 結腸過敏有效。 實例7 福馬林引起的發炎性結腸疼痛 GABA類似物在另一個模式中被評估，以決定其對於發炎 性内臟疼痛’包括騰臟炎及腸炎的效果。 將福馬林打入大鼠結腸壁，會造成急性發炎及内臟疼… 痛。本研究的目標在於以結腸腹腔内注射福馬林來評估蓋 巴盤素及CI-1008在内臟疼痛方面的抗疼痛能力。 本研究使用體重240到260克之成年雌性史撥克·多利大 鼠。動物在試驗前以3隻一籠養於調節環境中（2〇±1艺，溼 度 50±5。/。，光照時間 8:0〇am到 8··00ΡΜ)。 每隻试驗動物均置於鋪有木屑之透明塑膠籠（27χ43χ28 公分）中。並提供飲水。籠以動物間無法視覺接觸方式放 置。在每只籠後面放置一面鏡子以增進行為記錄。每隻動 物在開始時有20分鐘適應環境。用異氟烷（開始4%，接著 1.5%於2:3笑氣及丨：3氧氣的混合物）將動物由其尾部懸空， 以棉棒將直腸清空，再將結腸鏡經肛門插入。此特別設計 的内視鏡具有-個小側孔’可用長51公分的針（26ga)，在離 肛門約35笔米處以目視在小腸壁上打洞。注入溶液為微 升5%福馬林溶液（v/v)，或等量之等張生理食鹽水。當注射 結束後（約1分鐘）’立即使動物由麻醉狀態恢復後，同時開 始持續2小時之觀察期。觀察測試結束後料鐘，由靜脈注
〇 \88\88687 DOC -28- 200412938 射EVans Blue (1%)，3〇分鐘後犧牲動物。打開腹部，注射 位及Evan/Blue擴散區以影像分析軟體記錄。:由鼠得到之染 料分佈資料若超出乙狀結腸部份則予丟棄。 如列於疼痛密度增加等級中，這些行為包括：（1)舔舐或 啃^:腹邵（L)，（2)軀體伸展，即後肢向後伸展側腹 收縮，有時包括伸展姿態（C )，及（4)全軀體收縮，鼠背屈 站互，偶爾也依據下列插入進一步之等級··少於3〇秒為 W1，3 0秒到1分鐘間為W2，超過1分鐘為W3。每隻動物的. 行為在2小時測試中記錄於獨立的表單上。在每個連續的b 分鐘期間以下列公式計算疼痛分數（s): s = 1L+2B+3C+4Wl+5 W2 + 6W3 因此，該疼痛指數與（1)每個選擇行為的片斷數目，（2) 特定行為屬性由1到6的係數成比例關係。 所有的化合物均溶於生理食鹽水。皮下注射的載劑的量 為2.5毫克/公斤。福馬林則是向pr〇iab〇購買。 母組間的統计意義以單向ANOVA與史都敦非配對丨_測試 測定。ρ<0·05時的差異被認為統計上有意義。 在未示良雄性史撥克-多利大鼠的痛覺過敏，係由壁内注 射福馬林（5%，5微克/大鼠）於結腸壁中所引起的。蓋巴般 素及CI-1008分別以100、300、500及100、200毫克/公斤皮 下注射測試。蓋巴盤素及CI-1008有意義地且依劑量地減少 由結腸内福馬林引起之疼痛指數。在給予500毫克/公斤言 巴盤素及200毫克/公斤CI-1008後可觀察到最大抑制效果。 結果示於表9。 〇 \88\88687 DOC -29- 200412938 本研究建立了 GABA類似物可促進對内結腸福馬林引起 的抗痛效果，因而可有效的治療IBD及IBS，：及内臟疼痛包 括胰臟炎與腸炎。 表9 皮下注射蓋巴盤素及CI-1008對由5%福馬林壁内注射引起之發炎性結腸疼痛的效 田 處理 %抗疼痛 SEM η Ρ CI-1008 100毫克/公斤皮下注射 18.55 土 7.41 7 氺氺氺 20◦毫克/公斤皮下注射 70.81 土 7.47 6 氺氺氺 蓋巴盤素 0.3毫克/公斤皮下注射 -7.73 土 10.43 3 NS 100毫克/公斤皮下注射 13.62 土 12.65 9 NS 300毫克/公斤皮下注射 55.07 土 9.98 6 林* 500毫克/公斤皮下注射 88.01 士 16.96 6 氺** NS=相對於對照組無意義。 下列實驗進一步展示由本發明所提供之含GABA類似物 與NS AID妁組合物。 實例8 錠劑配方 拿玻辛鈉 200毫克 蓋巴盤素 300毫克 硬脂酸鎂 20毫克 微晶纖維素 100毫克 普維酮（Povidone) 100毫克 滑石粉 50毫克 所有成份混成一致並壓成鍵劑。每天給予1到3次該鍵劑 O:\88\88687.DOC -30- 200412938 僵直性關節炎、 節炎等發炎情形 骨關節炎、滑囊 以治療如風溼性關節炎、 炎、肌腱炎及急性痛風關 實例9 膠囊配方 芬諾普芬鈣，USP 前蓋巴素 纖維素 明膠 二氧化鈦 150毫克 50毫克 100毫克 5〇毫克 10毫克
所有成份混成一致，#举λ f為丄 、 並裝入恥囊中。每天給予丨到4次勝 囊以治療如風溼性關節炎及骨關節炎。 本發明提供之組合包括Ν_(如拿玻辛或門芬拿旬及 GABA類似物(如前蓋巴素或蓋巴盤素)。該組合已顯示其且 有:同治療疼痛的能力。例如，蓋巴盤素及拿玻辛鋼以協 同里結合後’於大鼠鹿角菜足趾熱疼痛過敏試驗中評估。 該試驗使用一種海草（鹿角菜）抽出物，將其注入測試動物的 足趾時^造成無菌性發炎，因而降低了疼痛閥。止痛劑， 包括如盖巴盤素的GABA類似物，可提升疼痛閥值回正 常，、因此相對於未處理的對照組動物，止痛劑可使動物耐 受較長時間的外原源性疼痛。數種固定的蓋巴盤素及拿破 辛鈉组合，濃度範圍由50份GABA類似物重量對〗份 NS AID重里到！ ：1組合，被用於前述試驗中。結果示於圖 6(固疋的1:1組合於不同劑量下）及圖7(固定的π」組合於
0 \88\88687 DOC 31 200412938 不同劑置下）。孩貧料建立了 GAB A類似物及NS AID的組-合可協同解除急性或慢性疼痛，並達到止痛效果。 - 【圖式簡單說明】 圖U頃π盍巴盤素對因引朵美撤辛造成之胃損害的影響。 圖2頒tf盍巴盤素對戒酒反應之手操作反應的影響。 固…、示風巴益素對長期酒精給予的動物其記憶與困倦 之影響。 圖4於員7J7巴盤专*、/ 丄Af- φ 凰畜U-1008U盍巴素），及鳴啡在結腸障… 礙上的影響。 圖5顯示蓋巴盤素及叫_對大鼠結腸疼痛發閥值之影 圖6顯示1:1混合蓋巴盤素及拿玻辛可在動物 /古 m 々 m从. ' , -w切工：r “吏用各刎藥物相同之止痛效果’但劑量低1〇〇倍。 破= 示比較以重量計算混合50倍之蓋巴盤素及1倍之拿 ^ 同止痛效果與在相對計量下單獨使用各別藥物的
〇 \88\88687 DOC -32-
Claims (1)
- 200412938 拾、申請專利範園： 1. 一種預防或治療疼痛的組合，其含有GABA類似物及非 固醇類消炎藥（NS AID)，及醫藥可接受賦形劑、載劑或 稀釋劑，其中GABA類似物為式I化合物及其醫藥可接受 鹽類： H2N— CH2【C (ci4. 1 其中Ri為氫或C「c8烷基，且n為4至6的整數，或為式II 化合物及其醫藥可接受鹽類： R3^2 I h2nchcch?cooh π ；^1 其中1^為1至6個碳原子之直鏈或分支烷基，苯基或3至6 個碳原子的環烷基； R2為氫或甲基；且 R3為氫、甲基或羧基， 且其中NS AID不為拿玻辛（naproxen)，或其醫藥上可接受 鹽 〇 2.根據申請專利範圍第1項之組合，其中GABA類似物為蓋 巴盤素。 3 ·根據申請專利範圍第1項之組合，其中GABA類似物為前 O:\88\88687 DOC 200412938 蓋巴素。 4. 根據申請專利範圍第1項之組合，其中非固醇類消炎藥 係選自蘇林戴克（sulindac)、引朵美撒辛（indomethacin)、 門芬拿酸（me fenamic acid)、戴克羅芬拿克（diclofenac)、 芬諾普芬（fenoprofen)、戴夫尼梭（diflunisal)、艾脫梭克 (etodolac)、易若普芬（ibuprofen)、派若辛坎（piroxicam)、 乙酿水楊酸、奥撒普（oxaprozin)及布芬克（bromfenac)， 或其醫藥可接受鹽類。 5. 根據申請專利範圍第4項之組合，其中非固醇類消炎藥 係易若普芬或引朵美撒辛。 6. 根據申請專利範圍第5項之組合，其包含易若普芬及前 蓋巴素。 7. 根據申請專利範圍第5項之組合，其包含易若普芬及蓋 巴盤素。 0 \88\88687 DOC
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| AU2002230398A1 (en) | 2000-10-06 | 2002-04-29 | Xenoport, Inc. | Bile-acid conjugates for providing sustained systemic concentrations of drugs |
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| US7232924B2 (en) | 2001-06-11 | 2007-06-19 | Xenoport, Inc. | Methods for synthesis of acyloxyalkyl derivatives of GABA analogs |
| US6818787B2 (en) | 2001-06-11 | 2004-11-16 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
| US8048917B2 (en) | 2005-04-06 | 2011-11-01 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
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| US7186855B2 (en) | 2001-06-11 | 2007-03-06 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
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| US20070184104A1 (en) * | 2001-10-25 | 2007-08-09 | Depomed, Inc. | Gastric retentive gabapentin dosage forms and methods for using same |
| US7612112B2 (en) | 2001-10-25 | 2009-11-03 | Depomed, Inc. | Methods of treatment using a gastric retained gabapentin dosage |
| AU2002316231A1 (en) | 2002-02-19 | 2003-09-29 | Xenoport, Inc. | Methods for synthesis of prodrugs from 1-acyl-alkyl derivatives and compositions thereof |
| PL372210A1 (en) * | 2002-02-22 | 2005-07-11 | Warner-Lambert Company Llc | Combinations of an alpha-2-delta ligand with a selective inhibitor of cyclooxygenase-2 |
| AU2003222033A1 (en) | 2002-03-20 | 2003-10-08 | Xenoport | Cyclic 1-(acyloxy)-alkyl prodrugs of gaba analogs, compositions and uses thereof |
| AU2003243180A1 (en) | 2002-05-17 | 2003-12-12 | Xenoport, Inc. | Amino acid conjugates providing for sustained systemic concentrations of gaba analogues |
| AU2003247042A1 (en) * | 2002-07-10 | 2004-02-02 | Warner-Lambert Company Llc | Gastrointestinal compositions comprising gaba derivatives |
| US7025745B2 (en) * | 2002-10-07 | 2006-04-11 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Method of making a catheter balloon using a tapered mandrel |
| US20040105881A1 (en) * | 2002-10-11 | 2004-06-03 | Gregor Cevc | Aggregates with increased deformability, comprising at least three amphipats, for improved transport through semi-permeable barriers and for the non-invasive drug application in vivo, especially through the skin |
| US7060727B2 (en) | 2002-12-11 | 2006-06-13 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of fused GABA analogs, pharmaceutical compositions and uses thereof |
| AU2003303041B2 (en) * | 2002-12-13 | 2008-07-24 | Warner-Lambert Company Llc | Alpha-2-delta ligand to treat lower urinary tract symptoms |
| EP1572187A1 (en) * | 2002-12-13 | 2005-09-14 | Warner-Lambert Company LLC | Pregabalin and derivatives thereof for the treatment of fibromyalgia and other related disorders |
| CA2451267A1 (en) * | 2002-12-13 | 2004-06-13 | Warner-Lambert Company Llc | Pharmaceutical uses for alpha2delta ligands |
| BRPI0408110A (pt) | 2003-03-07 | 2006-03-01 | Warner Lambert Co | derivados de beta-aminoácido substituìdos com tetrazol e oxadiazolona |
| WO2004084881A1 (en) * | 2003-03-21 | 2004-10-07 | Dynogen Pharmaceuticals, Inc. | METHODS FOR TREATING FUNCTIONAL BOWEL DISORDERS USING α2δ SUBUNIT CALCIUM CHANNEL MODULATORS WITH SMOOTH MUSCLE MODULATORS |
| US20050043407A1 (en) * | 2003-08-22 | 2005-02-24 | Pfizer Inc | Pharmaceutical composition for the prevention and treatment of addiction in a mammal |
| KR20060119971A (ko) | 2003-09-11 | 2006-11-24 | 제노포트 인코포레이티드 | Ｇａｂａ 유사체의 전구약물을 이용한 요실금의 치료및/또는 예방 |
| NZ579515A (en) | 2003-09-17 | 2011-09-30 | Xenoport Inc | Treating or preventing restless legs syndrome using prodrugs of gaba analogs |
| SG147437A1 (en) | 2003-10-14 | 2008-11-28 | Xenoport Inc | Crystalline form of gamma-aminobutyric acid analog |
| PL1691811T3 (pl) | 2003-12-11 | 2014-12-31 | Sunovion Pharmaceuticals Inc | Skojarzenie leku uspokajającego i modulatora neuroprzekaźnikowego oraz sposoby poprawy jakości snu i leczenia depresji |
| ES2292107T3 (es) * | 2004-03-12 | 2008-03-01 | Warner-Lambert Company Llc | Ligandos de bifosfina simetricos en c1 y su uso en la sintesis asimetrica de pregabalina. |
| EP1735324B1 (en) * | 2004-04-01 | 2008-08-20 | Warner-Lambert Company LLC | Preparation of p-chirogenic phospholanes and their use in asymetric synthesis |
| HRP20100054T1 (hr) * | 2004-06-21 | 2010-05-31 | Warner-Lambert Company Llc | Dobivanje pregabalina i njemu sličnih spojeva |
| DK1809271T5 (da) * | 2004-09-10 | 2010-12-06 | Newron Pharm Spa | Anvendelse af (R)-(halogenbenzyloxy)benzylaminopropanamider som natrium- og/eller calciumkanalselektive modulatorer |
| MX2007005306A (es) | 2004-11-04 | 2007-06-11 | Xenoport Inc | Formas de dosis oral de liberacion sostenida de la prodroga gabapentina. |
| EP1963280B1 (en) | 2005-12-22 | 2015-10-28 | Newron Pharmaceuticals S.p.A. | 2-phenylethylamino derivatives as calcium and/or sodium channel modulators |
| US20090176882A1 (en) * | 2008-12-09 | 2009-07-09 | Depomed, Inc. | Gastric retentive gabapentin dosage forms and methods for using same |
| US20080161393A1 (en) * | 2006-12-08 | 2008-07-03 | Barrett Ronald W | Use of prodrugs of GABA analogs for treating disease |
| CA2703472A1 (en) * | 2007-10-26 | 2009-04-30 | The Scripps Research Institute | Methods for treating substance dependence |
| ES2601852T3 (es) | 2008-01-25 | 2017-02-16 | Xenoport, Inc. | Forma cristalina de sales de calcio de ácidos (3S)-aminometil-5-metil-hexanoicos y métodos de uso |
| US7868043B2 (en) | 2008-01-25 | 2011-01-11 | Xenoport, Inc. | Mesophasic forms of (3S)-aminomethyl-5-methyl-hexanoic acid prodrugs and methods of use |
| EP2250148B1 (en) | 2008-01-25 | 2016-08-17 | XenoPort, Inc. | Crystalline form of calcium-salts of (3s)-aminomethyl-5-methyl-hexanoic acids and methods of use |
| SG157299A1 (en) | 2008-05-09 | 2009-12-29 | Agency Science Tech & Res | Diagnosis and treatment of kawasaki disease |
| ES2589915T3 (es) | 2008-10-08 | 2016-11-17 | Xgene Pharmaceutical Inc | Conjugados de GABA y métodos de utilización de los mismos |
| TWI504393B (zh) * | 2009-06-22 | 2015-10-21 | 惠氏有限責任公司 | 製備包含異丁苯丙酸鈉之醫藥組合物之方法 |
| WO2011141923A2 (en) | 2010-05-14 | 2011-11-17 | Lupin Limited | Improved synthesis of optically pure (s) - 3-cyano-5-methyl-hexanoic acid alkyl ester, an intermediate of (s)- pregabalin |
| WO2012059797A1 (en) | 2010-11-04 | 2012-05-10 | Lupin Limited | Process for synthesis of (s) - pregabalin |
| US9066853B2 (en) | 2013-01-15 | 2015-06-30 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Clonidine compounds in a biodegradable fiber |
| CA2903000C (en) | 2013-01-28 | 2021-10-12 | Hector L. Lopez | Methods of improving tolerability, pharmacodynamics, and efficacy of .beta.-alanine and use therefor |
| CN105997970A (zh) * | 2015-12-16 | 2016-10-12 | 南昌大学 | γ-氨基丁酸在制备胃粘膜保护剂中的应用 |
| WO2017177160A1 (en) * | 2016-04-07 | 2017-10-12 | Nevakar Llc | Formulation for use in a method of treatment of pain |
| WO2019070641A1 (en) | 2017-10-03 | 2019-04-11 | Nevakar Inc. | COMBINATIONS OF ACETAMINOPHENE-PRÉGABALINE AND METHODS OF TREATING PAIN |
| CA3099775A1 (en) | 2018-05-14 | 2019-11-21 | Xgene Pharmaceutical Inc. | Process for making 1-(acyloxy)-alkyl-carabmate drug conjugates of naproxen and pregabalin |
| CN116999560A (zh) * | 2022-04-30 | 2023-11-07 | 武汉思瓴生物科技有限公司 | 可治疗疼痛的药物组合及其应用 |
| EP4648757A4 (en) * | 2023-02-17 | 2026-01-07 | Ovid Therapeutics Inc | USE OF (S)-3-AMINO-4-(DIFLUOROMETHYLENYL)CYCLOPENT-1-ENE-1-CARBOXYLIC ACID FOR THE TREATMENT OF GASTROINTESTINAL TRACT DISORDERS AND AS AN IMMUNOMODULATING AGENT |
Family Cites Families (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE634102A (zh) | ||||
| DE1963925C3 (de) | 1969-12-20 | 1975-07-10 | Desitin-Werk, Carl Klinke Gmbh, 2000 Hamburg | Verfahren zur Herstellung von N hoch 3-Carbalkoxyderivaten des 5,5-Diphenylhydantoins |
| JPS54110334A (en) | 1978-02-16 | 1979-08-29 | Fuji Chem Ind Co Ltd | Novel compounded anodyne and antiiinflammatory agent |
| US4158581A (en) | 1978-04-14 | 1979-06-19 | Westinghouse Electric Corp. | Method of making magnetic component for direct current apparatus |
| JPS61221121A (ja) | 1985-03-27 | 1986-10-01 | Nitto Electric Ind Co Ltd | テ−プ製剤 |
| US4694010A (en) | 1985-08-16 | 1987-09-15 | New York University | Anticonvulsant compositions and method |
| JPH02502546A (ja) | 1987-12-22 | 1990-08-16 | ファーカニー、ジョン ダブリュ | 抗ひきつけ剤組成物および方法のためのデキストロルファン相乗的協力剤 |
| AU9137091A (en) | 1990-11-27 | 1992-06-25 | Northwestern University | Gaba and l-glutamic acid analogs for antiseizure treatment |
| GB9108362D0 (en) | 1991-04-18 | 1991-06-05 | Radoslavov Alexander | A pharmaceutical composition suitable for alleviation of headaches,migraine and other painful conditions |
| HU222776B1 (hu) | 1992-05-20 | 2003-10-28 | Northwestern University | (S)-(+)-4-amino-3-(2-metil-propil)-butánsav előállításának új hexánsav- és butándisav-származék köztitermékei és ezek előállítása |
| US5234929A (en) | 1992-07-20 | 1993-08-10 | William Chelen | Method of treating motion sickness with anticonvulsants and antitussive agents |
| JPH06100468A (ja) | 1992-09-25 | 1994-04-12 | Kibun Food Chemifa Co Ltd | 徐放性組成物 |
| US5321012A (en) | 1993-01-28 | 1994-06-14 | Virginia Commonwealth University Medical College | Inhibiting the development of tolerance to and/or dependence on a narcotic addictive substance |
| JPH06227969A (ja) | 1993-02-02 | 1994-08-16 | Masayasu Sugihara | 薬品の腸溶性改善方法およびそれにより得られた薬品組成物 |
| US5420270A (en) | 1993-10-07 | 1995-05-30 | G. D. Searle & Co. | Aryl substituted dibenzoxazepine compounds, pharmaceutical compositions and methods of use |
| US5352638A (en) | 1994-02-22 | 1994-10-04 | Corning Incorporated | Nickel aluminosilicate glass-ceramics |
| CZ60697A3 (cs) | 1994-09-02 | 1998-02-18 | Virginia Commonwealth University | Farmaceutický prostředek |
| GB9420784D0 (en) * | 1994-10-14 | 1994-11-30 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| CN1046199C (zh) | 1994-12-13 | 1999-11-10 | 凌吉安 | 复方消炎止痛霜剂 |
| WO1998007447A1 (en) * | 1996-08-23 | 1998-02-26 | Algos Pharmaceutical Corporation | Anticonvulsant containing composition for treating neuropathic pain |
| SE9603408D0 (sv) * | 1996-09-18 | 1996-09-18 | Astra Ab | Medical use |
| WO1998017627A1 (en) * | 1996-10-23 | 1998-04-30 | Warner-Lambert Company | Substituted gamma aminobutyric acids as pharmaceutical agents |
| US6127418A (en) * | 1997-08-20 | 2000-10-03 | Warner-Lambert Company | GABA analogs to prevent and treat gastrointestinal damage |
-
1998
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