TW200418763A - Synthesis of 4-amino-2-butenoyl chlorides and their use in the preparation of 3-cyano quinolines - Google Patents

Synthesis of 4-amino-2-butenoyl chlorides and their use in the preparation of 3-cyano quinolines Download PDF

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Sylvain Daigneault
Warren Chew
Silvio Iera
Scott Mason Duncan
Jianxin Ren
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Description

200418763 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於某些新穎4-胺基-2-丁烯醯基氯類，其製備方 法，及其作爲於醫藥上活性蛋白質激酶抑制劑之合成中之中 間物之用途。 【先前技術】 蛋白質激酶爲一種可催化磷酸根由ATP轉移至蛋白質之胺 基酸殘基上（如酪胺酸、絲胺酸、羥丁胺酸或組胺酸）之酵 素，此等蛋白質激酶之調節對於控制各種細胞事件（包括增 殖及轉移）爲必要的。特定蛋白質激酶牽涉包括癌症之不利 作用[Traxler， P. M·， Exp. Opin. Ther. Patents， 8， 1 599( 1 998); Bridges，A· J·，Emerging Drugs，3，279( 1 998)]、 再狹窄[Mattsson，E·，Trends Cardiovas. Med· 5，200(1995); Shaw，Trends Pharmacol. Sci. 16，401(1995)]、動脈硬化症 [Raines，E. W·，Bioessays, 18，27 1 ( 1 996)]、血管生成 [Shawver，L. K·，Drug Discovery Today, 2，50( 1 997)；
Folkman，J·，Nature Medicine，1，27( 1 995)]及骨質疏鬆症 [Boyce，J. Clin. Invest·，90,1 622(1 992)]。 於WO9843960(US 6,0〇2,008)中所述者爲3_氰基喹啉衍生 物之實驗室規模合成，其包括4-二甲基胺基-丁 - 2_烯酸[4-(3-氯-4-·-苯基胺基）-3 -氰基-7 -乙氧基-喹琳-6-基]-醯胺，爲使 用於癌症治療之蛋白質酪胺酸激酶抑制劑。 本發明提供適於此種化合物大規模製備之方法，此外，本 發明提供於此等方法中有用之中間產物。 200418763 【發明內容】 本發明提供一種能夠於大規模實驗性計畫生產之式（II)化 合物製造之合成方法：
R4 (II)
其包含於冷卻之式（I)化合物之醫藥上容許鹽懸浮液中加入 氯化劑；溫熱並攪拌懸浮液直到此氯化劑完全耗盡；冷卻此 懸浮液；逐滴將苯胺加至懸浮液中直到苯胺之濃度少於約 5 % ;將水性鹼加至懸浮液中獲得沉澱物；過濾並洗滌及乾燥 沉澱物以獲得式（11)化合物。
於本發明式（11)化合物之具體實施例中包含4 -二甲基胺基 -丁 - 2-烯酸[4-(3-氯-4-氟-苯基胺基）-3-氰基-7-乙氧基-喹啉· 6-基]-醯胺。於本發明式（II)化合物之另一具體實施例中包含 6_ (4-N，N-二甲基胺基巴豆醯基）醯胺基-4-(4-(2-吡啶基甲氧 基）-3 -氯）胺基-3-氰基-7·乙氧基喹啉。於本發明式（II)化合物 之再另一具體實施例中包含6-(4-N，N-二甲基胺基巴豆醯基） 醯胺基- 4-(4-苄氧基-3-氯）胺基-3-氰基-7-乙氧基喹啉。 本發明亦提供一種製備式（I)化合物之方法，其包含將4-溴巴豆酸酯與S1,S2-N-R反應，其中R爲H、三烷基矽烷基、 鹼金屬，且S,、S2各自獨立爲氫、烷基、烯基、炔基、芳烷 200418763 s '經取代或未經取代之芳基、環烷基、環烯基，或s i及S 2 一起與其附著之氮原子形成含氮之雜芳基；或其醫藥上容許 鹽’以獲得胺基巴豆酸酯；於鹼存在下水解4-SMS2-胺基巴豆酸酯；將H C 1加至化合物中；並以氯化劑氯化化合 物以獲得式（I)化合物。 本發明之一具體實施例中，Si&S2爲CH3且此化合物之製 備方法中包含將丁 -2-烯酸與氯三甲基矽烷反應獲得三甲基 矽烷基巴豆酸酯；將三甲基矽烷基巴豆酸酯以溴化劑溴化獲 得三甲基矽烷基-4-溴巴豆酸酯；將三甲基矽烷基-4-溴巴豆 酸酯與二甲基胺反應獲得4-二甲基胺基巴豆酸；以氯化劑氯 化4-二甲基胺基巴豆酸鹽酸鹽獲得（E)-4-(二甲基胺基）-2-丁 烯醯基氯。 於第一方面，本發明提供一種式（I)化合物：
0) 其中
Si及32各自獨立爲氫、環烷基、環烯基、烷基、烯基、炔 基、芳烷基、經取代或未經取代芳基或雜芳基，或S2~ 起與其附著之氮原子形成含氮之雜芳基或環雜烷基；或其酸 加成鹽。 在第二方面，本發明提供製備本發明化合物之方法，其包 含： .(a)將4-溴巴豆酸酯與SMS2-N-R反應，其中R爲H、三烷基 0 0200418763 砂院基或驗金屬，且Si及32如上定義，或其酸加成鹽，以獲 得對應之胺基巴豆酸酯； (b) 於鹼存在下水解步驟（a)之胺基巴豆酸酯；並呈 對應之鹽酸鹽分離；及 (c) 以氯化劑氣化步驟（b)之化合物以獲得本發明之化合 物。 於第三方面，本發明係關於一種製備本發明化合物之方 法，其中81及32爲CH3或其酸加成鹽，其包含： (a) 將丁 -2-烯酸與氯三甲基矽烷反應獲得三甲基矽烷基巴 豆酸酯； (b) 將步驟（a)之三甲基矽烷基巴豆酸酯以溴化劑溴化，獲 得三甲基矽烷基_4_溴巴豆酸酯； (c) 將步驟（b)之三甲基矽烷基_4_溴巴豆酸酯或4-溴巴豆酸 甲酯或乙酯與二甲基胺反應，獲得4-二甲基胺基巴豆酸；及 (d) 分離呈鹽酸鹽之步驟（c)化合物，並以氯化劑氯化以獲 得本發明之化合物，其中31及S2爲CH3。 於第四方面中，本發明提供一種製備式（11)化合物之方 200418763
r2 r3 r4 (II) 宜由 _ 其中 R1 ' L ' R3、Rj R。各自選自由_H、_CN、烷基、烷氧基、 乙嫌基、燦基、甲醯基、-CF3、-CC13、鹵化物、-C6H5、醯 胺、釀基、醋、胺基、硫烷氧基、膦基及其組合物組成之基 團； 或’ Rl及R2、1及1、R3及R4，或R4及R。一起，與其附著 之碳原子’形成可選擇經取代之雜芳基或環雜烷基；及 \及32各自獨立選自氫、烷基、烯基、炔基、芳烷基、經 取代或未經取代之芳基所組成之基群，或s i及s 2 一起與其附 著之氮原子形成含氮之雜芳基，其包含： U)將式（V)化合物之酸加成鹽之懸浮液冷卻； -10 - 200418763 s\n^^v^〇h 〇 s2 (V) 其中s2如上定義； (b) 將氯化劑加至步驟（a)之懸浮液中； (c) 溫熱並攪拌步驟（b)之懸浮液直到氯化劑完全耗盡；
(d) 冷卻步驟（c)中之懸浮液； (e) 將式（IV)之苯胺逐滴加至步驟（d)之懸浮液中直到苯胺 之濃度少於約5 % ;
Ri Η r2
Rs r4
其中R^、R2、R3、R4及R。如上定義； (f) 將水性鹼加至步驟（e)之懸浮液中獲得沉澱物；及 (g) 過濾並洗滌及乾燥步驟（f)之沉澱物獲得式（II)化合物。 於本發明之目的，雜芳基包含1至3個稠合環之雜環環系， 其中至少一個環可具有芳香族特徵，並含有1至4個相同或不 同之由S、N及Ο組成之基群中選出的雜原子，此環系之其餘 -11- 200418763 環可爲完全未飽和、部分飽和、或完全飽和，每一環包含3 至10個環員。較佳雜芳基基團爲噻吩、噻蒽、呋喃、哌喃、 異苯并呋喃、D克烯、岫、氧硫雜蒽、吡咯、咪唑、吡唑、異 噻D坐、異嘴D坐、耻Π定、吡哄、嚼D定、塔哄、吲哄、異吲哚、 吲哚、吲唑、嘌呤、喹畊、異喹啉、喹啉、呔畊、嘹啶、喹 喏啉、喳唑啉、喋啶、咔唑、啡啶、吖啶、口白啶、啡啉、啡 哄、啡噻畊、呋咕、啡噚畊及吡咯啶。雜芳基爲於一或多個 位置上可獨立經取代者，較佳取代基爲鹵素、院基、芳院基、
烯基、炔基、環烷基、羥基、胺基、硝基、锍基、亞胺基、 醯胺基、磷酸根、次磷酸根、羰基、羧基、矽烷基、醚、烷 硫基、磺醯基、醯基、醛、酯、環雜烷基、芳香族或雜芳香 族部分、-CN或Y。
如本文使用之環雜烷基係指具有1或2個雜原子之5至9員 飽和或未飽和單或雙環，雜原子選自N、N(C「C6烷基）、S或 〇者，較佳環雜烷基基團爲氧雜環戊烷、硫雜環戊烷、噚唑、 哌啶、哌畊及嗎啉。環雜烷基可獨立於一或多個位置上經取 代。較佳取代基爲鹵素、烷基、芳烷基、烯基、炔基、環烷 基、羥基、胺基、硝基、锍基、亞胺基、醯胺基、磷酸根、 次磷酸根、羰基、羧基、矽烷基、醚、烷硫基、磺醯基、酮、 醛、酯、環雜烷基、芳香族或雜芳香族部份及-CN。 當雜芳基經Y取代時，其中Y爲-NH、-0-、-S-或-NR-(其 中R爲具1-6個碳原子之烷基），於環上之一個位置上進一步 以（CH2)n-X，基團於-NH、-0·、-S-、或-NR-上取代。於本發 明之目的上，η爲0-1且”X’”爲3至7個碳原子之環烷基，其可 -12- 200418763
選擇經一個或多個1-6個碳原子之烷基取代；或其爲吡啶 基、嘧啶基或苯基環；其中吡啶基、嘧啶基或苯基環可選擇 經獨立選自下列取代基之單-、二-或三-取代，其取代基獨立 選自由鹵素、1-6個碳原子之烷基、2-6個碳原子之烯基、2-6個碳原子之炔基、疊氮基、1-6個碳原子之羥基烷基、鹵甲 基、2-7個碳原子之烷氧基甲基、2-7個碳原子之烷醯氧基甲 基、1-6個碳原子之烷氧基、1-6個碳原子之烷硫基、羥基、 三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子之羰烷氧基、 2_ 7個碳原子羰烷基、苯氧基、苯基、硫苯氧基、苄醯基、 苄基、胺基、1-6個碳原子之烷基胺基、2-12個碳原子之二 烷基胺基、苯基胺基、苄基胺基、1-6個碳原子之烷醯基胺 基、3-8個碳原子之烯醯基胺基、3-8個碳原子之炔醯基胺 基、苄醯基胺基、及- Q-(CH2)mAr，其中Q選自0、NH、N(C「C6 烷基）或S，m爲0、1或2，且Ar爲可選擇經1至3個獨立選自鹵 素、1-6個碳原子之烷基、2-6個碳原子之烯基、2-6個碳原子 之炔基、疊氮基、1-6個碳原子之羥基烷基、鹵甲基、2-7個 碳原子之烷氧基甲基、2-7個碳原子之烷醯氧基甲基、1-6個 碳原子之烷氧基、1-6個碳原子之烷硫基、羥基、三氟甲基、 氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子之羰烷氧基、2-7個碳原子 之類院基、苯氧基、苯基、硫苯氧基、；醯基、；基、胺基、 1-6個碳原子之烷基胺基、2-12個碳原子之二烷基胺基、苯 基胺基、苄基胺基、1-6個碳原子之烷醯基胺基、3-8個碳原 子之烯醯基胺基、3-8個碳原子之炔醯基胺基及苄醯基胺基 之部分所取代之苯基或吡啶基。 -13- 200418763 烷基、烷氧基、烷醯氧基、烷氧基甲基、烷醯氧基甲基、 烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、烷基磺醯胺基、羰烷氧基、羰 烷基、烷醯基胺基、胺基烷基、烷基胺基烷基、ν,ν-二環烷 基胺基烷基、羥基烷基、及烷氧基烷基取代基之烷基部份包 括直鏈以及分支鏈兩者之碳鏈。 Ν-環烷基-Ν-烷基胺基烷基及Ν，Ν-二環烷基胺基烷基取代 基之環烷基部分包括單純的碳環以及含烷基取代基之碳 Τ^- 壊。
烯基、烯醯氧基甲基、烯氧基、烯基磺醯胺基取代基之烯 基部份包括直鏈以及分支碳鏈及一或多個位置之未飽和。 炔基、炔醯氧基甲基、炔基磺醯胺基、炔氧基之炔基部分， 取代基包括直鏈以及分支鏈兩者及一或多個位置之未飽 和0 於本發明之目的上，三-烷基矽烷基應用於矽烷基基團之 烷基（如前文所定義）衍生物，R3 Si，其中R可爲相同或不同， 較佳之三-烷基矽烷基爲三甲基矽烷基。
羧基定義爲-C02H殘基。 2-7個碳原子之羰烷氧基定義爲-C02R”殘基，其中R”爲1-6 個碳原子之烷基殘基。 羰烷基定義爲- COR”殘基，其中R”爲1-6個碳原子之烷基殘 基。 烷醯氧基定義爲-OCOR”殘基，其中R”爲1-6個碳原子之烷 基殘基。 烷醯氧基甲基定義爲R"C02CH2殘基，其中R”爲1-6個碳原 -14- 200418763 子之烷基殘基。 烷氧基甲基定義爲R”OCH2殘基，其中R”爲1-6個碳原子之 烷基殘基。 ’’乙烯基”一詞定義爲CH2 = C Η及經取代形成之衍生物。 ”醯基π爲式-(C = 0)烷基或-(C = 0)過氟烷基之殘基，其中烷 基殘基或過氟院基殘基爲1至7個碳原子；較佳例包括（但未 限於）乙醯基、丙醯基、丁醯基、三氟乙醯基。
烷基亞磺醯基定義爲R”SO殘基，其中R”爲1-6個碳原子之 院基殘基。院基磺釀基定義爲R’’S02殘基，其中Rf’爲1-6個碳 原子之烷基殘基。烷基磺醯胺基、烯基磺醯胺基、炔基磺醯 胺基定義爲R”’S02NH殘基，其中R”’爲1-6個碳原子之烷基殘 基，2-6個碳原子之烯基殘基，或2-6個碳原子之炔基殘基。 N-烷基胺甲醯基定義爲R”NHCO殘基，其中R”爲1-6個碳原子 之烷基殘基。N，N-二烷基胺甲醯基定義爲R”R’NCO殘基，其 中R’’爲1-6個碳原子之院基殘基，R/爲1-6個碳原子之垸基殘 基，且R’及R”可爲相同或不同。
當X經取代時，其較佳爲單-、二-、或三-經取代，以單經 取代爲最佳。 L、R2、R3、尺4及R。之較佳取代基中至少一者爲氫，且其 最佳爲2或3者爲氫。 於本發明之目的上，I、R2、R3、114及R。各自獨立爲氫、 鹵素、1-6個碳原子之烷基、2-6個碳原子之烯基、2-6個碳原 子之炔基、2-6個碳原子之烯氧基、2-6個碳原子之炔氧基、 羥基甲基、鹵甲基、1-6個碳原子之烷醯氧基、3-8個碳原子 -15- 200418763 之烯醯氧基、3-8個碳原子之烷醯氧基、2-7個碳原子之烷醯 氧基甲基、4-9個碳原子之烯醯氧基甲基、4-9個碳原子之烷 醯氧基甲基、2-7個碳原子之烷氧基甲基、1-6個碳原子之烷 氧基、1-6個碳原子之烷硫基、1-6個碳原子之烷基亞磺醯 基、1-6個碳原子之烷基磺醯基、1-6個碳原子之烷基磺醯胺 基、2-6個碳原子之烯基磺醯胺基、2-6個碳原子之炔基磺醯 胺基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子 之羰烷氧基、2-7個碳原子之羰烷基、苯氧基、苯基、硫苯 氧基、苄基、胺基、羥基胺基、1-4個碳原子之烷氧基胺基、 卜6個碳原子之烷基胺基、2-12個碳原子之二烷基胺基、1-4 個碳原子之胺基烷基、2-7個碳原子之N-烷基胺基烷基、3-14個碳原子之N，N -二院基胺基院基、苯基胺基、平基胺基、 R5-CONH(CH2)p- R5、0/S —（C(R6)2)q—c〇nh(ch2)p- ， s ，
200418763
Re户8 >=< CONH(CH2)c Re R8 R8 CONH(CH2)p-
NH(CH2)p- r8 conh(ch2)p· R^=(R8 ，Z-(C(R6)2)qY_ ,CONH(CH2)p r6 ， CONH(CH2)p- 、(C(R8)2)r > r5hn (fW NH(CH2)p- NH(CH2)p- >-NH(CH 2)p 馨 R5〇\ ^-〇(CH2)p-
R5HN
o(ch2)p- 或 (R5)2^-o(ch2)p-
115爲1-6個碳原子之烷基，可選擇經1或多個鹵素原子取代 之烷基、苯基，或可選擇經1或多個鹵素、1-6個碳原子之烷 氧基、三氟甲基、胺基、硝基、氰基、1-6個碳原子之院基 基團取代之苯基； R6爲氫、1-6個碳原子之院基、或2-6個碳原子之嫌基； 1爲氯基或溴基； R8爲氫、1-6個碳原子之烷基、1-6個碳原子之胺基烷基、 2-9個碳原子之N-院基胺基院基、3-12個碳原子之N，N -一《兀 基胺基烷基、4-12個碳原子之N-環烷基胺基烷基、5-18個碳 原子之N-環院基-N -院基胺基院基、7-18個碳原子之N，N -一 -17- 200418763 環烷基胺基烷基、嗎啉基-N-烷基（其中烷基基團爲1-6個碳原 子）、哌啶基-N-烷基（其中烷基基團爲1-6個碳原子）、N-烷基 -哌啶基-N-烷基（其中烷基基團爲1-6個碳原子）、3-11個碳原 子之氮雜環烷基-N-烷基、1-6個碳原子之羥基烷基、2-8個碳 原子之烷氧基烷基、羧基、1-6個碳原子之羰烷氧基、苯基、 2-7個碳原子之羰烷基、氯基、氟基、或溴基；
Z爲胺基、羥基、1-6個碳原子之烷氧基、烷基胺基（其中 烷基部分爲1-6個碳原子）、二烷基胺基（其中每一烷基部分爲 1-6個碳原子）、嗎啉基、哌畊基、N-烷基哌畊（其中每一烷基 部分爲1-6個碳原子）、或吡咯啶基； m=l_4，q= 1 - 3，及 p = 0-3 ; 位於鄰接碳原子上之任一 I、R2、R3、R4或R。取代基可一 起成爲雙價殘基- 〇-C(r8)2-〇-。
較佳之Km、R2、R3、R4及R〇各自獨立選自由-H、-CN、烷 基、烷氧基、乙烯基、烯基、甲醯基、-CF3、-CC13、鹵化物、 -C6H5、醯胺、醯酯、胺基、硫烷氧基、膦基及其組合物組 成之基團。 於本發明之目的上，氮雜環烷基-N-烷基取代基係指含1個 氮原子之單環雜環上經一個直鏈或分支鏈烷基殘基取代。嗎 啉-N-烷基取代基爲嗎啉環上氮原子經直鏈或分支鏈烷基殘 基取代。哌啶-N-烷基取代基爲哌啶環上之1個氮原子經直鏈 或分支鏈烷基殘基取代。N-烷基-哌啶-N-烷基取代基爲哌啶 環上之1個氮原子經直鏈或分支鏈烷基殘基取代且另一個氮 原子經直鏈或分支鏈烷基殘基取代。 -18- 200418763
於本發明之目的上，”烷基” 一詞係指飽和脂族基團之殘 基，包括直鏈烷基基團、分支鏈烷基基團、環烷基（脂環）基 團、烷基經環烷基取代之基團，及環烷基經烷基取代之基 團。於較佳具體例中，直鏈或分支鏈烷基於其骨架上具有30 個或較少之碳原子，更較佳之烷基基團爲具有1至1〇個碳原 子之直鏈或分支鏈。同樣地，較佳環烷基於其環結構中具有 3-1〇個碳原子。此外，”烷基”一詞於說明書全文及申請專利 範圍中使用者意指包括”未經取代烷基”及”經取代烷基，，兩 者’後者係指院基部分於1或多個碳骨架上具有取代基置換 氫，此等取代基可包括，例如，鹵素、羥基、羰基（如竣基、 醋、甲酿基或醒）、硫鑛基（如硫酯、硫乙酸酯或硫甲酸酯）、 院氧基、磷酿基、磷酸根、次磷酸根、胺基、醯胺基、脒、 亞胺基、氰基、硝基、疊氮基、锍基、烷硫基、硫酸酯、磺 酸酯、胺磺醯基、磺醯胺基、磺醯基、雜環基、芳烷基或芳 族或雜芳族部分。彼等熟習此項技藝之人士應了解，若適合 的話，烴鏈上取代之部分本身可經取代，例如經取代烷基之 取代基可包括胺基、疊氮基、亞胺基、醯胺基、磷醯基（包 括磷酸根及次磷酸根）、磺醯基（包括硫酸酯、磺醯胺基、胺 磺醯基及磺酸酯）及矽烷基基團，以及醚、烷基硫、羰基（包 括酮類、醛類、羧酸酯類及酯類）、-CF、-CN等之經取代及 未經取代型式。較佳之烷基基團爲未經取代者。 於本發明之目的上’’’快基’’包括未飽和脂族基團於長度上 之類似物且可能經上述烷基取代，但其含有至少一個三鍵， 並包括2-6個碳原子之直鏈或分支鏈兩者。 -19- 200418763 於本發明之目的上，”烯基”定義爲含有至少1個碳-碳雙鍵 之脂族烴並包括2-6個碳原子之直鏈及分支鏈，於所有可能 組態異構物中，例如，順式及反式，並包括乙烯基、3 _己烯 -1-基等。示例之經取代烷基如下所述。如本文使用之”芳烷 基’’係指烷基基團經芳基基團取代（例如，芳族或雜芳族基 團）。 如本文使用之環烯基係指於環中具有至少1個碳-碳雙鍵 之3至10個碳原子之非芳族碳環。 於本發明之目的上，”芳基”一詞定義爲芳族碳環部分且可 經取代或未經取代，較佳芳基基團具有6至i 4個碳原子，特 別較佳之芳基基團爲苯基及萘基，芳族環可獨立選擇爲單 _、二-、三-或四-取代，較佳取代基選自鹵素、疊氮基、烷 基、芳烷基、烯基、炔基、環烷基、羥基、胺基、硝基、锍 基、亞胺基、醯胺基、磷酸根、次磷酸根、羰基、羧基、矽 院基、醚、烷硫基、磺醯基、磺醯胺基、酮、醛、酯、雜環 基、芳族或雜芳族部份及-CN。，，芳基，，一詞亦包括具有2或多 個環之多環環系，其中2或3個碳原子通常與2個環連結（此環 爲’’稠合”），其中至少一個碳環爲芳族，例如，其它環可爲環 院基、環烯基、環炔基，及/或芳基。 如本文使用之芳烷基，係指-烷基-芳基部分，其中芳基及 火兀基如前文定義，苄基爲較佳之芳烷基基團。 如本文使用之酯係指_0C(0)(Cl-C6烷基）基團。 於本發明之具體實施例中，烷基、烯基及炔基基團可經取 代基取代，此等取代基爲苯基、經取代苯基、羥基、鹵素、 -20- 200418763 烷氧基、硫烷基、羧基、烷氧基羰基及醯基。 本發明之化合物可包括於本文定義爲連結基團之π雙價基 團’’，例如，ch2ch2。
本發明之化合物可含有1或多個非對稱碳原子，且因此得 到立體異構物，如鏡像異構物及非對映異構物，儘管本發明 之化合物未顯示出相關之立體化學，其包括所有個別可能之 立體異構物，以及外消旋混合物及其它R及S立體異構物 (scalemic混合物，其爲非相等量之對映異構物之混合物）及 其醫藥上容許鹽。應注意到本發明之立體異構物於對掌中心 上具有相同相關的組態，然而可具有依據所指出之對掌中心 上之取代基而有指名爲不同之R及S。本發明之一些化合物可 含有一或多個雙鍵，於此情形，本發明之化合物包括此等可 能之組態異構物之每一者以及此等異構物之混合物。 本發明化合物之鹽類及中間產物可自有機及無機鹼形 成，例如，鹼金屬鹽：鈉、鋰或鉀，及N-四烷基銨鹽如N-四-丁基銨鹽。
當本發明之化合物或中間產物含有1個鹼基部分時，酸加 成鹽可自有機酸及無機酸形成，例如，可自乙酸、丙酸、乳 酸、檸檬酸、酒石酸、丁二酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、 丙二酸、苯乙醇酸、蘋果酸、酞酸、氫氯酸、氫溴酸、磷酸、 硝酸、硫酸、甲烷磺酸、萘磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、樟腦 磺酸，及相似之已知質子酸。於本發明之較佳具體實施例 中，酸加成鹽爲鹽酸鹽。 如本文中使用之”雜原子”一詞意指任一非爲碳或氫元素 -21- 200418763 之原子，較佳雜原子爲氮、氧、硫及磷。 如本文使用者，”硝基”一詞意指_ N 〇 2 ; ”鹵素，，一詞指名爲 -F、-C1、_以或-：[;，，锍基，，一詞意指_SH ;，，羥基，，一詞意指-〇H ;且”磺醯基”一詞意指_s〇_。 M胺”、”胺基”及”醯胺”被認可並係指爲未經取代及經取代 胺。 ’’院硫基”一詞係指如上定義之院基基團上具有硫殘基附 著，於較佳具體實施例中，”烷硫基，，部分代表烷基、 烯基、-S -炔基及-s -中任一者。代表性烷硫基包括甲硫基、 乙硫基等。 如本文中使用之”烷氧基，，係指如上定義之烷基基團上具 有一個氧殘基附著，代表性烷氧基基團包括甲氧基、乙氧 基、丙氧基、第三丁氧基等。”硫烷氧基”一詞係指如上定義 之烷氧基上具有一個硫殘基附著。 取代作用可用於烯基及炔基基團，而產生例如爲胺基烯 基、胺基炔基、醯胺基烯基、醯胺基炔基、亞胺基烯基、亞 胺基炔基、硫烯基、硫炔基、羰基-經取代烯基或炔基。
Me、Et、Ph、Tf、Nf、Ts、Ms及dba之縮寫分別代表甲基、 乙基、苯基、三氟甲烷磺醯基、壬氟丁烷磺醯基、p-甲苯磺 醯基、甲烷磺醯基及二苄叉丙酮。於本項技藝中熟習此藝之 有機化學家所使用者之更廣泛列表示於每一冊有機化學雜 誌之第一次發行中；此列表一般於標題爲縮寫之標準列表中 呈現，含於該列表之縮寫，及所有此項技藝中熟習此藝之有 機化學家所使用之縮寫在此並入參考文獻中。 -22- 200418763 應了解’’取代作用”或”經取代”包括隱含但書爲此等取代作 用係符合經取代原子及取代基之所允許價數，且此取代作用 造成穩定之化合物，例如，其不會自發進行轉變，如經再排 列、環化、排除等。
除非有特別指明，”經取代，，一詞意圖包括有機化合物之所 有可允許之取代基，於較廣方面，可允許取代基包括有機化 合物之無環及環，分支及未分支，碳環及雜環，芳香族及非 芳香族取代基。作爲例證之取代基包括，例如，彼等述於前 文者。可允許之取代基可爲一或多個且相同或不同於適當有 機化合物。於本發明之目的上，雜原子如氮可具有氫取代基 及/或任一可允許之本文所述有機化合物取代基可滿足雜原 子價數者。本發明無意以任何方式限制有機化合物之可允許 之取代基。 於本發明之具體實施例中，冷卻懸浮液發生於約-1 〇 °c至 約25°C。於較佳具體實施例中，此冷卻於約〇°C至約10°c下 進行。
於本發明之具體實施例中，溫熱懸浮液發生於20-3 0 °C。 於本發明之目的上，水性鹼或鹼可例如爲碳酸鈉、碳酸氫 鈉、氫氧化鈉、碳酸氫鉀及碳酸鉀等。 如本文使用之苯胺一詞係指芳基或雜芳基部分具有一個 胺基基團於環原子上，較佳地，胺基基團爲一級（NH2)。於 本發明之較佳具體實施例中苯胺爲： -23- 200418763
R 11 hr
R 12
R
R*I3 r14 (III)
其中，Rh、R12、R13、Ri4、Ri5係選自由H、CN、烷基、烷 氧基、乙烯基、烯基、甲醯基、CF3、CC13、鹵化物、C6H5、 醯胺、醯基、酯、烷氧基、胺基、硫烷氧基、膦基、及其組 合物組成之群； 其中當Rl1、Rl2、R13或R14爲0、N或S—起與其附著之碳及其 鄰接之碳形成經取代或未經取代之雜芳基。 於較佳具體實施例中，苯胺爲4_[4-苄氧基_3_氯]胺基_6_ 胺基-3-氰基-7-乙氧基喹啉。於本發明之另一具體實施例 中’苯胺爲[(4-(2-吡啶基甲氧基）_3_氯）胺基-3 —氰基乙氧 基睦啉。於本發明之再另一具體實施例中，苯胺爲[4_(3_氯 -4_氟-苯基胺基）-3-氰基-7-乙氧基-喹啉。 下列陳述之實驗詳細說明係爲幫助了解本發明，並無意且 不應以任何方式限制下文後所陳述之申請專利範圍。 【實施方式】 發明詳細說明 式Π化合物之製備描述於圖解I中，其中： 化合物A與4-(二甲基胺基）-2·丁烯醯基氯（鹽酸鹽）（1)於溫 -24- 200418763 度約由0°C至約24 °C之極性非質子溶劑中反應，獲得式（11) 化合物，於加入碳酸氫鈉水溶液後收集呈固體之式（II)化合 物。該固體自四氫呋喃（THF)-乙膪（CH3CN)之一再結晶獲得 > 95%純度之式（II)化合物及85%之回收。自四氫呋喃（THF)-乙腈（CH3CN)之桌一再結晶獲得> 98 %純度之式3化合物及 8 5 %之回收。 μλμμμ±ι 圖解1
-25 200418763
CeHnCljNO C25H21CIN4O2 MW 184.07 MW 444.92
6-<4->’,?<’-二甲基胺基巴豆釀基）醣胺-4-(4-苄 氣基-3-氯>胺基-3-氰基-7-乙氧基喹啉， WAY-17 782 0 〇3ΐΗ3〇〇ΙΝ50, MW 556.07
將4-N，N-二甲基胺基巴豆酸鹽酸鹽於乙腈之懸浮液及催 化量之DMF冷卻至0-10°C，逐滴加入草醯氯（〇.95eq)並將混 合物回暖至25-3 (TC，並攪拌直到此氯化劑完全耗盡。以HP LC 檢測此淡黃色溶液中草醯氯之完全耗盡，然後冷卻至0-1 〇 °C，逐滴加入4-[4-苄氧基-3-氯]胺基-6-胺基-3-氰基-7-乙氧 基噻啉於NMP之冷卻溶液（0-10°C )，並攪拌混合物直到£2% 之起始苯胺殘留。將此混合物加至飽和碳酸氫鈉水溶液，過 濾黃色沉澱物，並以水洗滌。此濕固體於乙腈中加熱至反 流，並經熱淨化至移除不溶物，將此溶液冷卻，過濾沉澱產 物，並以冷乙腈洗_，乾燥此產物（40-50°〇，1〇1111111^，24 小時）以獲得終產物。 應圖解例2 : -26- 200418763
4-N，N-二甲基胺基巴豆酸HCl CeH 12CIN02 MW 165.62 (COCI)2> DMF THF, 30 °C, 2h
+
4-(4-(2-¾啶基甲《基胺基 氰基-7-乙氣基喹啉 C24H20CIN5O2 MW 445.91 二甲基胺基巴豆酸《HCl ΟβΗ”α2ΝΟ MW 184.07 -胺基 1· NMP, 0°C, 16 h 2. NaOH(aq)
Eta 、.-,ν-二甲基胺基巴豆醯基>釀胺-(4-(2-¾啶基甲氣基>-3-氣 >胺基-3-氰基-7-乙氣基喹啉 CaoHaeCINeOg
將4-N，N-二甲基胺基巴豆酸鹽酸鹽於四氫呋喃（THF)之 懸浮液及催化量之二甲基甲醯胺（DMF )冷卻至0_5°C，逐 滴加入草醯氯（0.95 eq)並將混合物回暖至25 -3 0 °C，並攪拌直 到此氯化劑完全耗盡。以高速液體色層分析（HP LC )檢測 此橘色溶液中草醯氯之完全耗盡，然後冷卻至〇-5 °C，逐滴 加入4-[4-(2-吡啶基甲氧基）-3-氯]胺基-6-胺基-3-氰基-7-乙 氧基喹啉之溶液，並攪拌混合物直到$0.5%之起始苯胺殘 留。此反應以水終止並使混合物回暖至40 °C。加入水溶液氫 氧化鈉使pH至10-1 1，熱過濾生成之沉澱物並以水洗滌，濕 固體於乙腈：THF(1 :5: 1)中加熱至反流（70-75 °C )，並緩慢冷卻 此溶液至室溫，過濾產物並以乙腈：THF洗滌，乾燥產物（50 °C，l〇mm Hg，24小時）至 8 0- 8 5 %產率。 -27- 200418763 I應圖解例3 :
HCI 4-N，N-二甲基胺基巴豆酸ftHCl 4(4-氟-3-氣）苯基胺基-6-胺基-3-氰基-7- acid chloride HCI 乙氣基喹轉
CflH^^CIjNO MW 184.07
1^：甲某胺某-丁 - 2-烯酸「4-(3-氯-4-氟-苯某胺某）-3-氰基- 7- H某-瘅啉-6-某1醯胺 -(二甲基胺基）_2_ 丁烯醯基氯鹽酸韉 裝配有攪拌器、溫度計、添加漏斗、及氮保護之1 L多頸燒 瓶中灌注乙腈（〇.67kg，0.S5L)，隨後加入二甲基甲醯胺 (0.00086kg，0.91mL，d = 〇.9 44g/mL)。於周溫下，加入 4-二甲 基胺基巴豆酸鹽酸鹽（〇·070 9kg) ’並攪拌混合物直到成均質 狀。冷卻反應混合物至（〇-10 °C )並逐滴加入草醯氯（0.0473kg， -28- 200418763 0.03 25L，d=1.45g/mL)超過（20分鐘）於（0-10°C )，隨後以乙腈 洗滌（0.02kg，0.03 L)，維持溫度（0-10° C)約（20分鐘），此反應 混合物之溫度調整至（2 2 - 2 6 °C )超過（2〇分鐘）並維持超過（2 小時）。反應混合物之溫度調節至（40-45 °C )並維持約（5分 鐘）。冷卻此輕微懸浮液至約（20-25 °C )並以高壓液體色層分 析（HPLC)檢查反應之完成，當$15%之起始物質（4-二甲基胺 基巴豆酸鹽酸鹽）存在及/或$2%之草醯氯（偵測爲草酸二甲 酯）爲完成此反應。 B. 4-二甲基胺基-丁 - 2-烯酸「4-(3-氯-4-氟-苯基胺某V3-氰某 -7-乙氣基-晻啉-6-基1-醯胺（粗產物） 於裝配有攪拌器、溫度計、滴管、及氮保護之3L多頸燒瓶 中灌注N-甲基吡咯啶酮（0.77kg，0.75 L，d= 1.03 3 g/mL)，於周 溫下加入4-[3-氯-4-氟苯基]胺基-6-胺基-3-氰基-7-乙氧基喹 啉（0.0 74 8kg)，將此反應混合物加熱至40-45 °C，並維持約（15 分鐘）。將反應混合物冷卻至（0-10°C)，經由滴管加入4-(二 甲基胺基）-2-丁烯醯基氯鹽酸鹽於CH3CN之輕微懸浮液，及 正壓下，超過（3 0-45分鐘），維持溫度於（0-10乞）至少（2小 時）。以HPLC監測反應完成，當$2%之起始物質（4-[3-氯-4-氟苯基]胺基-6-胺基-3-氰基-7-乙氧基喹啉）存在爲完成此反 應。於裝配有攪拌器、溫度計、滴管、及氮保護之1 2L多頸 燒瓶中攪拌下注入水（2.61kg，2.61 L)及碳酸氫鈉（0.2 09kg)直 到獲得溶液，隨後冷卻至（20-24°C )並當含有夕％之起始物質 (4-[3-氯-4-氟苯基]胺基-6-胺基-3-氰基-7-乙氧基喹啉）時， 經由滴管及正壓下，移轉至上述反應混合物中，加至12L燒 -29- 200418763 瓶超過約（45-60分鐘），維持溫度於（20-24°C )，此溫度維持 於（2 0-24°C )至少（1小時），於布氏漏斗上過濾反應混合物， 以水洗滌（3 X 0.40kg，3 X 0.40L)，並維持吸力直到滴入停 止。於真空箱中約（50°C)及約（10mm Hg)乾燥產物約（28-30 小時），產率爲78.5g( 86%)，於79.7%濃度及12.3%之總雜質。 4-二甲某胺基-丁 -2-烯酸「4-(3-氯-4-氟-苯基胺某）-3-氰某- 7-甲氧某-藤啉-6-某1-醯胺（小規樽純化） 第1組： 於裝配有攪拌器、濃縮器、溫度探針、及氮保護之6L多頸 燒瓶中注入乙腈（3.l4kg，4.00L)隨後加入4-二甲基胺基-丁-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟-苯基胺基）-3-氰基-7-乙氧基-喹啉- 6-基]-醯胺（〇.16kg，0.167莫耳），加熱混合物至（75-8(TC)並維 持（1小時），冷卻混合物至（7 0-75 °C )並於矽藻土墊上過濾移 除無機鹽，以預熱至（70-75 °C)之乙腈洗滌此墊（2 X 0.24kg， 2x 0.3 0L)，於（2 0-3 0mm Hg)及最大溫度（4 0 - 4 5 °C )濃縮濾液 至（1.2L)之量。於濃縮液（漿液）中加入預過濾之四氫呋喃 (〇.5 3kg，0.60L)，加熱至（65 -70°C )以獲得完成的溶液，冷卻 此混合物至（40-45 °C )超過（0.3小時），加入晶種並連續冷卻至 (2 0 - 2 5 °C )超過（1小時），維持於（2 0 - 2 5 °C )最少時間（1 8小 時），於布氏漏斗上收集固體並以預過濾及預冷卻至（0-5 °C ) 之乙腈/四氫呋喃（2/1以體積計）（2 X .06kg，2 X 0.08L)混合物 洗滌收集之固體。於真空箱中（50 °C )及（10mm Hg)乾燥產物 (48小時）至於乾燥中損失之量少於（0.5%)。保存所有洗滌液 及濃縮液（母液）以進一步純化。 -30- 200418763 第二細：
於裝配有攪拌器、溫度探針、及氮保護之3L多頸燒瓶中注 入上述之母液及洗滌液，濃縮液於（20-3 0mm Hg)及最大溫度 (40-45 °C)蒸餾至（0.50L)之量，於布氏漏斗上收集固體並以 預過濾之乙腈（0.04kg，0.05L)洗滌此固體，於真空箱中（50 °C )及（10mm Hg)乾燥固體產物（18小時）。於裝配有攪拌器、 濃縮器、溫度探針、及氮保護之1 L多頸燒瓶中注入預冷卻乙 腈（0.47kg，0.60L)，並加熱呈懸浮液之收集固體至（70 — 75 °C) 超過（0·5小時）。加入預過濾四氫呋喃（0.03kg，〇.〇3L)至懸浮 液中，維持溫度於（70-75 t：)，冷卻溶液至（40-45 °C )並加入 種結晶。連續冷卻至（2 0 - 2 5 °C )超過（1小時）並維持（2小時）。 於布氏漏斗上收集生成之固體並以預過濾及預冷卻至（51 ) 之乙腈/四氫呋喃（2 0/1體積計）（2&0.〇21^，2 1〇.〇31〇之混合 物洗滌收集之固體，於（50 °C)及（10mm Hg)之真空箱中乾燥 收集之固體（24小時）至LOD少於（0.5%)，經高壓液體色層分 析（HPLC)之合倂產率爲 27.5g + 30.5g(73%)於 96.2-98.4%濃度 及1.5-1.7%總雜質。 4二二..甲基胺基-丁 - 2-盤酸「4-( 3-氯-4-氬-茏某按基卜3_氤某-7_ 甲氧基-喹啉-6-某1-醯胺（大規樽純化） 乙腈，實際上使用（34,0kg)及4-二甲基胺基-丁 _2_儲酸[4_ (3-氯-4 -氟-苯基胺基）-3 -氰基-7-乙氧基-喹啉基]_醯胺 (2.69kg粗生成物，1.53kg於100%濃度）被灌注至洗淨（1〇〇L) 反應器中’以乙腈，實際上使用（2.0kg)洗漏斗及瓶壁，使 用絕緣套於70至7 6°C加熱棕色懸浮液至溫度不超過以^，然 -31- 200418763
後維持於最後溫度至少4 5分鐘，不超過6 0分鐘。然後於溫熱 絕緣（7 0 - 7 6 C )之1 4 n A u r 〇 r a過爐器中過滤生成之懸浮液，維 持此組之溫度於70至76°C，經泵收集濾液至洗淨（l〇〇L)收集 器中，維持其溫度低於5CTC，然後矽藻土墊以溫熱（70至76 °C)之乙腈洗滌，實際量（3x2.5kg)。將（100L)收集器之濾液 及洗滌液冷卻至20至26°C，然後轉移至不鏽鋼轉筒中。使用 乙腈’實際量（2. Okg)作爲洗滌液，淸洗及洗淨兩瓶後，不鏽 鋼轉筒之內容物被轉移至（100 L)收集器中，使用乙腈，實際 量（2.0kg)作爲洗滌液。將此組於70至76°C加熱，不超過85 °C之絕緣溫度，經泵通過1 ·〇微米單一管濾器以過濾此組， 維持內容物於70至76 °C。使用溫熱（70-76 °C)乙腈，實際量 (4· Okg)作爲洗滌液以洗滌瓶子、過濾器、泵及管線，收集濾 液及洗滌液並維持低於50°C，調整此姐至10至16°C，然後經 真空蒸餾濃縮至28至33L體積：預期蒸餾溫度爲20至30。(：， 蒸餾液體積爲32至3 7L，將此懸浮液加熱至64至70 °C不超過 8 5 °C之絕緣溫度，將生成溶液冷卻至40至46°C，然後使用純 化之（〇·5 g)4-二甲基胺基-丁 -2-烯酸[4-(3-氯-4-氟-苯基胺 基）-3-氰基-7-乙氧基-喹啉-6-基]-醯胺接種晶，將此混合物 冷卻至20至26 °C超過1小時，然後於最後溫度下最少2小時， 然後將懸浮液冷卻於-3至3 °C超過1小時，然後維持最少1小 時。於16”布氏漏斗上收集固體產物，然後以冷（0_5艽）乙膪― 四氫呋喃（20-6 v/v)混合物（2 X 2.5kg)洗滌，由乙腈-四氫呋 喃（2 0-6 v/v)再結晶濕收集之固體多於1次至所欲之純度。首 先於35至45 °C (目標爲40°C )之真空箱中乾燥此物質4小時， -32- 200418763 液體環泵，然後45至55 °C (目標5(TC )4小時，高真空應用於 最後溫度後，直到LOD<0.5%(90°C，2小時，全真空），且乙 腈、四氫呋喃及1-甲基-2-吡咯啶酮每一者皆低於0.2%。將純 化之藥劑物質磨碎（Comil)，然後混合，產率爲 1.101^(70.1%，以起始物質校正），此物質之濃度爲98.3%且 總雜質爲1.2 7 %。
4-(二甲基胺基）-2-丁烯醯基氯（鹽酸鹽）（1)之製備述於圖 解II中，其中丁 -2-烯酸7與氯三甲基矽烷於吡啶得到三甲基 矽烷基巴豆酸酯8，其以溴化劑溴化，較佳爲N-溴琥珀醯亞 胺，於自由殘基條件下，光及過氧化物存於二氯甲烷、乙腈、 1，2-二氯乙烷、四氯化碳或乙酸乙酯，得到三甲基矽烷基-4-溴巴豆酸酯9。三甲基矽烷基-4-溴巴豆酸酯9與二甲基胺於 四氫呋喃於約0-5 °C之反應得到呈鹽酸鹽分離之4-二甲基胺 基巴豆酸10。或者，4-二甲基胺基巴豆酸10可經由4-溴巴豆 酸甲酯或乙酯11與二甲基胺於四氫呋喃之反應於0至10 °C製 備，得到4-二甲基胺基巴豆酸甲酯或乙酯1 2，其經水性鹼水 解，此水性鹼包括氫氧化鈉於甲醇呈共溶劑，於約40-45 °C， 得到4-二甲基胺基巴豆酸1〇，其經分離成含氯化氫之4-二甲 基胺基巴豆酸（鹽酸鹽）1 0於異丙醇之溶液，然後以氯化劑氯 化’較佳爲（但未限於）草醯氯於二氯甲烷、四氫呋喃（THF) 或乙腈，於催化量之N，N-二甲基甲醯胺存在下，得到4-(二 甲基胺基）-2-丁烯醯基氯鹽酸鹽2。 -33- 200418763
7 H Br
8 9 N(CH3)2 \ HCI 9
Br
11 12
V
Cl
4-(二甲基胺基）_2-丁烯醯基氯 2 三甲基矽烷某円豆酸酯
於室溫下將吡啶（138§，1.74111〇1)逐滴加至巴豆酸（1258, 1.45mol)及氯三甲基矽烷（189g 1.74mol)於乙醚（1.5 1)之攪 拌溶液中，於室溫隔夜攪拌此反應混合物且經過濾移除沉澱 物，濃縮濾液並於減壓下蒸餾殘餘物，產物部分於5 8-70 °C (25mmHg)收集，得到180g之標題化合物（79%)。GC-MS純度 爲9 3.4%，4 NMR與結構一致。 三甲基矽烷基-4-溴巴豆酸酯 於可見光下將三甲基矽烷基巴豆酸酯（131 g，0.82 8mol)、 N -溴琥珀醯亞胺（206g，1.16mol)、過氧化苄醯基（3.41g， -34- 200418763 〇.141mol)及四氯化碳（1L)之攪拌混合物加熱至反流（77°c )5 小時’冷卻此混合物至室溫，並經過濾移除沉澱之固體。將 濾液濃縮至成殘餘物，於減壓下蒸餾，於9 3 - 1 0 6 °C下（9 -15mmHg)收集產物部分，得到mg之標題化合物（65%)。 GC-MS純度爲83-89%，iHNMR與預期結構—‘致。 4-二甲某胺某巴豆酸
於〇-5°C之N2下，將211mL之二甲基胺（2M於四氫呋喃， 0.422莫耳）之溶液中逐滴加至50g三甲基矽烷基-4-溴巴豆酸 酯（0.211莫耳，75.9%經GC-MS)於2 5 0mL之四氫呋喃之溶液 中，於室溫攪拌反應混合物3 0分鐘，經過濾移除白色固體副 產物’並加入2mL水至濾液，隨後接種晶。過濾形成之結晶 並以乙醚洗滌，得到1 8 · 3 g(由兩組中）之呈灰白色固體之所欲 產物，產率67·2%(98%純度，經GC-MS，β NM與預期結構 一致）。 4-二甲某胺某R豆酸鹽酸鹽
氫氧化鈉（3.35g，0.083 8mol)於水（24mL)之溶液中加入4-二甲基胺基巴豆酸甲酯（12g，0.0838mol)於甲醇（lOOmL)之攪 拌溶液，將反應混合物加熱至40-45 °C 1小時，然後冷卻至室 溫，加入鹽酸（5N)使反應混合物之pH至1-2，於減壓下濃縮 反應混合物至濃稠油狀物。加入乙醇（無水，lOOmL)且經過 濾移除固體（氯化鈉），於減壓下濃縮濾液且產物沉澱經由加 入2-丙醇（50mL)誘導，收集得到之固體到所欲產物（7.0g， 5 0%)，GC-MS純度爲86%，4 NMR與預期結構一致。 4 -二甲基胺基R豆酸甲酯 -35- 200418763
於0-5°CN2下，於120mL二甲基胺（2M於四氫呋喃，0.24莫 耳）之溶液中逐滴加至20g4-溴巴豆酸甲基酯（8 5 %純度，0.095 莫耳）於150mL四氫呋喃之溶液，於室溫攪拌反應混合物15 分鐘，薄層色層分析（TLC)(9:1 CH2Cl2:MeOH含幾滴三乙胺） 顯示出殘餘的4-溴巴豆酸甲基酯。將此反應混合物加熱至 4 0-45 t 15分鐘，白色固體副產物經過濾移除，且揮發濾液 得到黃色油狀物（14g)。將此黃色油狀物溶解於100mL之 CH2C12，並以H20洗滌2次。以100ml CH2C12反提取此水溶液 層，合倂CH2C12層，於MgS04上乾燥並過濾，揮發濾液得到 呈油狀物之所欲產物，產率爲88%，iH NMR指出所欲產物含 微量4-溴巴豆酸甲酯。
4-二甲基胺某巴豆酸甲酯鹽酸鹽 於裝配攪拌器、溫度計、添加漏斗及氮保護之3L多頸燒瓶 中加入四氫呋喃（〇.71kg，0.80L)，於攪拌混合物中加入 (0.20kg，0.13L，d=l .522g/mL)含四氫呋喃（0· 1 8kg，0.20L)洗 滌液之4-溴巴豆酸甲酯，攪拌此反應混合物並將溶液冷卻至 (0-1 (TC )，以超過（1小時15分鐘）加入2.0M二甲基胺於四氫呋 喃之溶液隨後維持溫度（〇-1〇 °C )至少30分鐘。以TLC檢測反 應之完成，且當$2%可偵測之起始物質（4-溴巴豆酸甲酯）存 在時爲完成。於布氏漏斗上過濾冷反應混合物至3 L多頸燒瓶 中，以預冷卻（〇_l〇°C )四氫呋喃洗滌（2 X 0.18kg，2 X 0.20L)， 於減壓下揮發溶液（1 25-2 00mm H g)於最大溫度爲（40 °C )下， 至體積約爲（2〇〇mL)，加入異丙醇（〇.22kg, 0.28L)，並將混合 物冷卻至（〇-l〇°C )，以超過（45分鐘）添加10%w/wHCl於異丙 -36- 200418763 醇之溶液直到ρ Η値爲（2 · 0 - 3 · 0 )，添加維持溫度於（ο - 1 〇 °C )至 少（3 0分鐘）。於布氏漏斗上過濾此冷混合物，以異丙醇（2 x 〇· 12kg，2 X 0.15L)洗滌收集之固體，吸力乾燥，隨後於真空 箱中約（5〇°C )及約（l〇mm Hg)乾燥約（18_2〇小時）至乾燥之損 失少於（1%)，產率爲126g(74%)，濃度：97.6%。 4-二甲基胺基巴豆酸鹽酸鹽（小規樟） 於室溫中，逐滴加入氫氧化鈉溶液（3.35g於25mL之水， 〇·〇84莫耳）至12g之4-二甲基胺基巴豆酸甲酯（0.084莫耳）於 lOOmL甲醇之溶液，將反應混合物加熱至40-45 °C 1小時，然 後冷卻至室溫，以5N HC1將pH値調整至約1-2，將混合物濃 縮至濃稠油狀物，以脫水醇硏製形成固體，過濾此固體副產 物並揮發濾液至油狀物，以異丙醇硏製，得到7. Og之白色固 體產物。產率爲50%，純度86.3%，GC-MS。 4-二甲基胺基巴豆酸鹽酸鹽（大規樽） 於裝配有攪拌器、溫度計、添加漏斗及氮保護之2 L多頸燒 瓶中灌注乙醇（〇.39kg，0.50L)，隨後加入4-二甲基胺基巴豆 酸曱酯鹽酸鹽（〇.125kg)含最終乙醇洗滌液（〇.l〇kg， 0.1 25 L)，將攪拌懸浮液冷卻至（0-1 (TC )，並維持溫度，以超 過20分鐘力□入氫氧化鈉（50°/〇)(0.11kg， 0.072L， d=1.5 3g/mL)，溫度增加而觀察到放熱並使混合物轉成黃 色。將溫度維持至少15分鐘隨後加熱至（18-2 2°C )，維持溫度 至少（4小時）。反應之進展隨後經薄層色層分析（TLC)，當$2 % 可偵測起始物質（4-二甲基胺基巴豆酸甲酯鹽酸鹽）存在時完 成此反應，冷卻此反應混合物至約（〇“〇°C)，並維持溫度， 超過（40分鐘）加入1 1%w/wHC1於異丙醇溶液直到pH調整至 -37- 200418763
(2.0-3.0)。於布氏漏斗上過濾冷混合物至少3〇分鐘後，以乙 醇（〇_1〇°C )(2 x 〇.〇5kg，2 X 0.063L)洗滌濾塊，於最大溫度（40 °C)之減壓（50-l〇〇mm Hg)下濃縮濾液至約（i 60- 1 80mL)。於 濃縮液中加入異丙醇（〇.〇49kg，〇 〇63L)，將混合物加熱至 (3 5 -4 0°C )超過（10分鐘），加入丙酮（〇1〇kg，〇13L)超過（2〇分 鐘），維持溫度於約（35 _40 t;)，將混合物接種晶，然後冷卻 至周溫（20-25 °C )至少（12-1 8小時），冷卻混合物至（0-l(TC ) 並維持溫度最少（1小時）。製備異丙醇（〇.()49kg，〇.()63L)及丙 酮（〇.l〇kg，〇.i3l)之混合物，攪拌至均質化並冷卻至（〇-l〇°C)，於布氏漏斗上過濾冷混合物，以（0_1(rc )異丙醇/丙 酮（2 X 0.074kg，2 X 0.096L)洗滌，以吸力維持直到滴液停 止。於真空箱中約（50°C)及約（10mm Hg)乾燥產物約（18-20 小時）至乾燥之損失少於（1%)，產率爲47 g(41%)於92%濃度且 1.33%總雜質。
甲基胺基）-2-丁烯醯基氯鹽酸鹽 完全攪拌之懸浮液4-二甲基胺基巴豆酸鹽酸鹽（5.0g，30莫 耳）於冷（〇°C )THF(40mL)及DMF (微量滴管2滴）以草醯氯 (3.15mL，36莫耳）處理，於20-25°C攪拌3小時隨後至〇°C，並 維持3 0分鐘，於布氏漏斗上收集固體（於氮氈），以冷（0 °C )THF(3x5mL)洗滌濾塊，此固體於真空中乾燥（〜1 torr)於 40-50°C3小時得到4.0g之4-二甲基胺基巴豆醯氯鹽酸鹽，此 物質之特徵爲其甲基酯經固體以甲醇處理。 或者，4-(二甲基胺基）-2-丁烯醯基氯鹽酸鹽可於乙腈中製 備並於乙腈中爲懸浮液使用於下一反應。 38-

Claims (1)

  1. 200418763 拾、申請專利範圍：
    種式（I)化合物： Si
    (I) S2 其中 Si及S2各自獨立爲氫、環烷基、環烯基、烷基、烯基、 炔基、芳院基、經取代或未經取代芳基或雜芳基，或s i 及S2 —起與其附著之氮原子形成含氮之雜芳基或環雜烷 基；或 其酸加成鹽。 2 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中Si及s2爲ch3或 其酸加成鹽。 3 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中式（I )化合物爲 (E)-4-(二甲基胺基）-2 -丁烯醯基氯或其酸加成鹽。 4 ·如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中酸 加成鹽爲鹽酸鹽。 5 · —種製備如申請專利範圔第1至4項中任一項化合物之 方法，其包含： (a) 將4 -溴巴丑酸酯與S^S^N-R反應，其中R爲H、三院基 矽烷基或鹼金屬，且S2如申請專利範圍第1至4項之定 義，或其酸加成鹽，以獲得對應之4-Si，S2-胺基巴豆酸酯； (b) 於鹼存在下水解步驟（a)之4-Si，S2-胺基巴豆酸酯；並分 離呈對應之鹽酸鹽；及 -39 - 200418763 (c )以氯化劑氯化步驟（b )之化合物以獲得申請專利範圍第 1項之化合物。 6 .如申請專利範圍第5項之方法，其中於步驟（c )之氯化劑 爲草醯氯。 7 . —種製備如申請專利範圍第2項化合物之方法，其包含 (a) 將丁 -2-烯酸與氯三甲基矽烷反應獲得三甲基矽烷基巴 豆酸酯；
    (b) 將步驟（a)之三甲基矽烷基巴豆酸酯以溴化劑溴化，獲 得三甲基矽烷基溴巴豆酸酯； (Ο將步驟（b)之三甲基矽烷基-4-溴巴豆酸酯或4-溴巴豆酸 甲酯或乙酯與二甲基胺反應，獲得4 -二甲基胺基巴豆酸； 及 (d)分離呈鹽酸鹽之步驟（c)化合物，並以氯化劑氯化以獲 得如申請專利範圍第2項之化合物。 8 ·如申請專利範圍第7項之方法，其中溴化劑爲N_溴琥珀 醯亞胺。 · 9 ·如申請專利範圍第7項之方法，其中氯化劑爲草醯氯。 1 0 · 一種製備式（I I )化合物之方法： -40- 200418763
    R o R4 r3 (ii)
    其中 Ri、R2、R3、R4及RQ各自獨_1L選自由_H、_cN、院基、 院氧基、乙烯基、烯基、甲醯基、-CF3、-CC13、鹵化物、 -C0H5、醯胺、醯基、酯、胺基 '硫烷氧基、膦基及其組 合物組成之基團； 或 ’ RjR2、R2 及 R3、R3&R4，或 ^及]^—起，與其 附著之碳原子，形成可選擇經取代之雜芳基或壤雜院 基；及 ；兀 \及3 2各自獨立選自氫、烷基、烯基、炔基、凳 々屍基、 取代或未經取代之芳基所組成之基群，或\及3 〜 起與其 附著之氮原子形成含氮之雜芳基，其包含： 將式（V)化合物之酸加成鹽之懸浮液冷卻； -41- 200418763 Si OH
    〇 (V) 其中31及S2如上定義； (b) 將氯化劑加至步驟（a)之懸浮液中； (c) 溫熱並攪拌步驟（b)之懸浮液直到氯化劑完全耗盡；
    (d) 冷卻步驟（Ο中之懸浮液； (e) 將式（IV)之苯胺逐滴加至步驟（d)之懸浮液中直到苯 胺之濃度少於約5 % ; Ri Η r2 Rs
    r4 (IV) 其中、R2、R3、114及R。如上定義； (0將水性鹼加至步驟（e)之懸浮液中獲得沉澱物；及 (g)過濾並洗滌及乾燥步驟（0之沉澱物獲得式（II)化合物 11 ·如申請專利範圍第1 〇項之方法’其中式（I I )化合物係選 自由4 -二甲基胺基-丁 - 2-烯酸[4-(3 -氯-4-氟-苯基胺基 -42 - 200418763 )-3-氰基-7-乙氧基-睦啉-6-基]醯胺、6-(4-N，N-二甲基 胺基巴豆醯基）醯胺-4-(4-(2-吡啶甲氧基）-3-氯）胺基- 3-氰基-7-乙氧基喹啉、及6-(4-N，N_二甲基胺基巴豆醯基） 醯胺- 4-(4-苄氧基-3-氯）胺基-3-氰基-7-乙氧基喹啉。 12 .如申請專利範圍第10項之方法，其中冷卻係至-10〜25 °C 之溫度。 13 .如申請專利範圍第12項之方法，其中冷卻係至0〜10 °C之 溫度。
    14 .如申請專利範圍第10項之方法，其中溫熱係至20〜30 °C 之溫度。 1 5 .如申請專利範圍第1 0項之方法，其中鹼係選自碳酸鈉、 碳酸氫鈉、氫氧化鈉、碳酸氫鉀及碳酸鉀。 1 6 .如申請專利範圍第1 5項之方法，其中鹼爲碳酸氫鈉。
    1 7 .如申請專利範圍第1 〇項之方法，其中苯胺爲4 - [ 4 -苄氧 基-3-氯]胺基-6-胺基-3-氰基-7-乙氧基喹啉、4-(4-(2-吡 啶甲氧基）-3-氯）胺基-3-氰基-7-乙氧基喹啉、或[4-(3-氯 -4-氟-苯基胺基）-3-氰基-7-乙氧基喹啉。 1 8 .如申請專利範圍第1 〇項之方法，其中苯胺之濃度少於 1%。 -43- 200418763 柒、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（ ）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明： 本案無指定代表圖。
    捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式··
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Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA77200C2 (en) 2001-08-07 2006-11-15 Wyeth Corp Antineoplastic combination of cci-779 and bkb-569
CL2004000016A1 (es) 2003-01-21 2005-04-15 Wyeth Corp Compuesto derivado de cloruro de 4-amino-2-butenoilo o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo; procedimiento para preparar dicho compuesto, util como intermediario en la sintesis de compuestos inhibidores de proteina quinasa tirosina.
EP1694686A1 (en) 2003-12-19 2006-08-30 Takeda San Diego, Inc. Kinase inhibitors
GT200500008A (es) * 2004-01-16 2005-08-16 Intermediarios de quinolina como inhibidores de receptores de tirosina quinasas y la sintesis de los mismos
WO2006023931A2 (en) 2004-08-18 2006-03-02 Takeda San Diego, Inc. Kinase inhibitors
EP1812439B2 (en) 2004-10-15 2017-12-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
KR101313702B1 (ko) 2005-02-03 2013-10-04 와이어쓰 제피티니브 및/또는 에를로티니브 내성암 치료용 약제학적 조성물
CA2608394A1 (en) * 2005-05-25 2006-11-30 Wyeth Methods of preparing 3-cyano-quinolines and intermediates made thereby
CN101203494A (zh) * 2005-05-25 2008-06-18 惠氏公司 合成经取代3-氰基喹啉和其中间物的方法
WO2006127203A2 (en) * 2005-05-25 2006-11-30 Wyeth Methods of synthesizing 6-alkylaminoquinoline derivatives
US8119655B2 (en) 2005-10-07 2012-02-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
EP1942937A1 (en) 2005-11-04 2008-07-16 Wyeth Antineoplastic combinations with mtor inhibitor, herceptin, and/or hki-272
JP5688877B2 (ja) 2005-11-11 2015-03-25 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 癌疾患の治療用キナゾリン誘導体
SG158147A1 (en) 2006-10-09 2010-01-29 Takeda Pharmaceutical Kinase inhibitors
US8022216B2 (en) 2007-10-17 2011-09-20 Wyeth Llc Maleate salts of (E)-N-{4-[3-chloro-4-(2-pyridinylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl}-4-(dimethylamino)-2-butenamide and crystalline forms thereof
BRPI0914790A2 (pt) 2008-06-17 2015-10-20 Wyeth Llc uso de um composto de vinorelbina e um composto de hki-272, composição farmacêutica e produto e kit para o tratamento de neoplasma
US8669273B2 (en) 2008-08-04 2014-03-11 Wyeth Llc Antineoplastic combinations of 4-anilino-3-cyanoquinolines and capecitabine
WO2010048477A2 (en) * 2008-10-24 2010-04-29 Wyeth Llc Improved process for preparation of coupled products from 4-amino-3-cyanoquinolines using stabilized intermediates
CN102216256A (zh) * 2008-11-17 2011-10-12 诺瓦提斯公司 γ-氨基-α，β-不饱和羧酸衍生物的对映选择性合成
DK3000467T3 (da) 2009-04-06 2023-03-27 Wyeth Llc Behandling med neratinib mod brystkræft
US8779192B2 (en) * 2009-05-14 2014-07-15 Kolon Life Science, Inc. Process of preparing an alkylamine derivative
PT2451445T (pt) 2009-07-06 2019-07-10 Boehringer Ingelheim Int Processo para secagem de bibw2992, dos seus sais e de formulações farmacêuticas sólidas compreendendo este ingrediente ativo
CA2780332C (en) 2009-11-09 2018-01-30 Wyeth Llc Coated drug spheroids and uses thereof for eliminating or reducing conditions such as emesis and diarrhea
CN102731395B (zh) * 2011-04-15 2015-02-04 中国科学院上海药物研究所 抗肿瘤药物来那替尼的中间体及其制备与应用
US9242965B2 (en) 2013-12-31 2016-01-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of (E)-4-N,N-dialkylamino crotonic acid in HX salt form and use thereof for synthesis of EGFR tyrosine kinase inhibitors
CN104926669A (zh) * 2014-03-18 2015-09-23 江苏豪森医药集团连云港宏创医药有限公司 反式-4-二甲基胺基巴豆酸盐酸盐的制备方法
US9758471B2 (en) 2014-06-02 2017-09-12 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for the preparation of 4-dimethylaminocrotonic acid
CN105439879B (zh) * 2014-08-07 2018-08-10 天津法莫西医药科技有限公司 一种反式-4-二甲胺基巴豆酸盐酸盐的制备方法
CN105669479B (zh) * 2015-12-31 2018-04-13 重庆威鹏药业有限公司 一锅法制备高纯度反式‑4‑二甲基胺基巴豆酸盐酸盐的方法
ES2903416T3 (es) 2016-04-28 2022-04-01 Jiangsu Hengrui Medicine Co Método de preparación de un inhibidor de tirosina quinasa y de un derivado del mismo
WO2019076316A1 (zh) 2017-10-18 2019-04-25 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种酪氨酸激酶抑制剂及其中间体的制备方法
CN111217850B (zh) * 2019-01-31 2023-05-26 微宏先进材料公司 硅基酯类化合物制备方法、硅基酯类化合物、包含其的电解液及二次电池
CN112679473B (zh) * 2019-10-18 2024-03-05 四川科伦药物研究院有限公司 来那替尼中间体晶体、制备方法及其用途

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4194050A (en) 1976-04-30 1980-03-18 Sumitomo Chemical Company, Limited Process for producing an enamide
US4195021A (en) 1977-10-26 1980-03-25 Eli Lilly And Company 1,3-Disubstituted 2-azetidinone antibitotics
US4193983A (en) 1978-05-16 1980-03-18 Syva Company Labeled liposome particle compositions and immunoassays therewith
BE897134A (fr) 1983-06-24 1983-12-27 Solvay Dienes polysubstitues
US4478959A (en) 1983-09-29 1984-10-23 Air Products And Chemicals, Inc. Amino and amido divalent metal carboxylates useful as catalysts for polyurethane formulations
DE3347659A1 (de) 1983-12-31 1985-07-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Neue lackloesungen auf der basis von hydantoingruppen enthaltenden polymeren
US4664825A (en) 1984-10-25 1987-05-12 The Lubrizol Corporation Sulfurized compositions and lubricants containing them
AU634871B2 (en) 1990-03-20 1993-03-04 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted amine derivatives having anti-hyperlipemia activity
US6002008A (en) 1997-04-03 1999-12-14 American Cyanamid Company Substituted 3-cyano quinolines
UA73073C2 (uk) 1997-04-03 2005-06-15 Уайт Холдінгз Корпорейшн Заміщені 3-ціанохіноліни, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція
UA77200C2 (en) 2001-08-07 2006-11-15 Wyeth Corp Antineoplastic combination of cci-779 and bkb-569
CL2004000016A1 (es) 2003-01-21 2005-04-15 Wyeth Corp Compuesto derivado de cloruro de 4-amino-2-butenoilo o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo; procedimiento para preparar dicho compuesto, util como intermediario en la sintesis de compuestos inhibidores de proteina quinasa tirosina.

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