TW200424206A - Salts of tricyclic inhibitors of poly(ADP-ribose) polymerases - Google Patents
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Description
2004242 06 (1) 玖、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關8—氟一 2 - （4 一甲胺基甲基一苯基） 一 I，3，4，5-四氫—氮雜罩〔5，4，3— cd〕吲哚一 6 — 酮的鹽類’其爲一種可抑制聚（A D P —核糖）聚合酶的化 合物’其因而可滯緩DNA股損壞的修補；及有關製備此 等化合物的方法。本發明也有關此等化合物在可用以強化 抗癌治療法及抑制導致中風，頭部創傷，和神經變性疾病 的神經毒性所用藥學組合物和治療性治療中之用途。 【先前技術】 聚（ADP-核糖）聚合酶（PARPs)，在幾乎所有真 核生物細胞中都有的核酵素，係催化從菸鹼醯胺腺嘌呤二 核苷（NAD+)將ADP—核糖單位轉移到核受體蛋白質之 上的反應，且促成經蛋白結合的線型和分枝型均一 ADP -核糖聚合物之形成。PARP活化及所促成的聚（ADP —核 糖）的形成可經由在暴露於化學治療，離子輻射，氧自由 基，或氮氧化物（NO)之後的DNA股斷裂予以誘發。 因爲此種細胞ADP -核糖轉移程序係伴隨著對輻射療 法或化學療法所引起的DNA傷害所反應的DNA股斷裂之 修補，所以其可助成常對各種癌症療法所發展出的抗性。 因此，PARP的抑制可能滯緩細胞內DNA修補及增強癌症 療法的抗腫瘤效應。確實地，試管內（in vitro )和活體 內（in vWo )數據部顯示許多PARP抑制劑可增強離子化 (2) (2)2004242 06 輻射或胞毒性藥物例如DNA甲基化劑之效用。所以PARP 酵素的抑制劑可用爲癌症化療劑。 此外，業經證明者PARP的抑制可促進對於中風後腦 傷害的抗性（Endres et al.，"Ischemic Brain Injury is Mediated by the Activation of Poly ( ADP — Ribose ) Polymerase，’’ J· Cerebral Blood Flow Metab. 17 : 1143 — 115 1 ( 199 7 ) ; Zhang， ，，PARP Inhibition Results in
Substantial Ne uroprotection in Cerebral Ischemia，’’ Cambridge Healthtech Institute's Conference on Acute Neuronal Injury: N ew Therapeutic Opportunities, Sept. 18 一 24，1998，Las Vegas，Nevada) 。DNA 傷害所致 PARP 的活化據信在中風，腦創傷，和神經變性疾病所致細胞死 亡中起著作用。當NO合成酶酵素因爲從去極化神經終端 釋放出神經傳遞質榖胺酸所起始的一字列事件之結果而活 化時，超量NO即產生而傷害到DN A ( Co si et al·，"Poly (ADP-Ribose) Polymerase Revisited: A New Role for an Old Enzyme: PARP Involvement in Neurodegeneration and PARP Inhibitors as Possible Neuroprotecti ve Agents，’’ Ann. N. Y. Acad. Sci.，3 66- 3 7 9 )。細胞死亡據信是在 NAD+因酵素一催化PARP反應而消耗掉所致能量耗乏之 結果而發生的。所以，PARP酵素抑制劑爲導致中風，頭（ 創傷，和神經變性疾病的神經毒性之有用抑制劑。 再者，PARP的抑制應爲一種有用的作法，用以透過 PARP在DNA傷害的信號傳導中之角色，治療細胞衰老所 (3) (3)2004242 06 伴隨的狀況或疾病，例如皮膚老化。參閱，例如美國專利 第5,5 8 9,4 8 3號，其述及一種延長細胞壽命期及增生能力 之方法，包括在使得PARP活性受抑制之條件下給細胞投 服一治療有效量的PARP抑制劑。因此，PARP酵素抑制 劑爲皮膚老化的有用治療劑。於又另一應用中，PARP抑 制經以臨床水平探討對敏感性個體中胰島素依賴性糖尿病 發展之防止（Saldeen et al. ? ”Nicotinamide- inducedappoptosis in insulin producing cells in associated with cleavage of poly ( ADP-ribose ) polymerase，’， Mol. Cellular Endocrinol. ( 1998 ) ,139:99-107)° 戶斤以 PARP 抑 制劑應可用爲防止糖尿病的治療劑。 PARP抑制也是一種治療炎性狀況例如關節炎:的方法 (S 2 ab 〇 et al.， ” Protective effect of an inhibitor of poly(ADP-ribose)synthetase in arthritis, ’’ Portland Press Proc. ( 1 99 8)， 1 5 :2 8 0-2 8 1 ;Szabo， "Role of Poly(ADP- ribose) Synthetase in Inflammation，” E υ r. J ·
Biochem.(l 998), 3 5 0( 1 ) ·· l-19;Szabo et al./’Protection
Against Peroxynitrite-induced Fibroblast Injury and Arthritis Development by Inhibition of Poly(ADP-ribose)Synthetase5M Proc. Natl. Acad. Sci. USA(1998), 9 5 (7):3 8 67-72)。因此PARP抑制劑可用爲炎性狀況的治 療劑。 PARP抑制具有對抗心肌絕血和再注輸傷害之用途（ Z i n g a r e ] 1 i e t a ].; M P r o t e c t i ο n against myocardial ischemia (4) (4)2004242 06 and reperfusion injury by 3-aminobcnzaniide, an inhibitor of poly (ADP - ribose)synthetase5” Cardiovascular Research (1 9 9 7 ) 5 3 6 : 2 0 5 - 2 1 5 )。所以，P A R P抑制劑可用於心血管 疾病的治療中。 P A RP酵素族係廣大者。最近證明可結合到染色體尾 端蛋白質TRF — 1 ( 一種染色體尾端長度維持的負性調節 劑）之tankyrases具有一對PARP顯著同質（homologous )的催化性功能部位且經證明在試管內具有PARP活性。 業經提出者，人類細胞中的染色體尾端功能係由聚（ ADP —核糖基）化作用所調節。PARP抑制劑具有作爲硏 究此項功能的工具之用處。再者，由於染色體尾端活性受 tanhyrase所調節之結果，PARP抑制劑應具有作爲調節細 胞生命期的藥劑之用處，例如用於癌症治療中以縮短致命 性腫瘤細胞的壽命，或作爲抗老化治療劑之用處，因爲染 色體尾端長度經認爲係與細胞衰老相關聯之故。 PARP的競爭性抑制劑係已知者。例如 Banasik et al.(” Specific Inhibitor s of Poly (ADP-Ribose) Synthetase and Mono(ADP-Ribosyl) transferase，’’ J. Biol. Chem.( 1 992 ) 2 67·· 1 5 6 9- 1 5 7 5 )探討過 132 種化合物的 PARP—抑 制活性，其中最強力者爲4 一胺基一 1，8 —萘二甲醯亞胺 ，6(5H) -菲啶酮，2 -硝基一 6(5H) -菲啶酮，和1 ’ 5 —二羥基異喳啉。Griffin等人報告一系列苯甲醯胺化 合物的PARP -抑制劑活性（美國專利第5,7 5 6^10號： 也爹看 ” N 〇 v e 1 P 〇 t e n t I n h i b i t 〇 r s 〇 f t h e D N A R e p a i r (5) 2004242 06
Enzyme poly(ADP-ribose)polymerase(PARP)，’’Anti-Cancer Drug Design(1995), 10:507-514)和 quinalozinone 化合物 (國際專利公報第WO 9 8/3 3 8 02號）的活性。Suto等人 報告過一系列二氫異喹啉化合物的PARP抑制 ("Dihydroisoquinolines: The Design and Synthesis of a New Series of Potent Inhibitors of Poly(ADP-ribose) Polymerase，’’Anti-Cancer Drug Design (1991 ) ,7:1 0 7- 1 1 7) 。Griffen等人報告過曈唑啉類的其他PARP抑制劑 (M Resistance-Modifying Agents. 5. Synthesis and Biological Properties of Qinazoline Inhibitors of the DNA Repair Enzyme Pol y(ADP-ribose) Polymerase (PARP)，" J· Med. Chem·，ASAP Article 1 0.1 0 2 1 /j m 9 8 0 2 7 3 t S0022 -
26 23(98)00273-8; Web Release Date: December 1，1998) o 。即使如此，對於水溶性、小分子，作爲強力PARP抑制 劑的化合物仍有需要存在，特別是具有適於藥學應用的物 理和化學性質者。 【發明內容】 本發明係有關8 —氣一 2 — (4-甲胺基甲基一苯基） 一 1’ 3’ 4’ 5— 四氫一氮雜箪〔5，4，3—cd〕D引 D朵一 6 — 酮的鹽類，其可作爲強力聚（ADP -核糖基）$專移酶（ PARP )抑制劑，具有顯著的水溶解度且可用爲治療劑， 尤其是用以治療癌病及改善中風，頭部創傷，和神經變性 疾病的影響。作爲癌症治療劑，本發明化合物可與Dna -9- (6) (6)2004242 06 傷害丨生胞母劑’例如，t ο p 〇 t e c a η，依諾替康（i r i η o t e c a η )’或temozolomide，及/或輻射組合使用。 特別者’本發明係有關具有式（I )的8 -氟一 2 -（ 4 —甲胺基甲基一苯基）—1，3，4，5一四氫一氮雜箪〔5 ，4，3 — cd〕吲噪一 6 —酮的磷酸鹽：
本發明也有關藥學組合物，其包括一有效p A R P抑制 劑量的式I化合物之磷酸鹽加上一用於彼的藥物上可接受 的載劑。 本發明也有關一種在活體內抑制PARP酵素活性之方 法’包括將該酵素與一有效量的式（I )化合物水溶性鹽 ，較佳者磷酸鹽相接觸。本發明此等水溶性鹽都是強力 PARP抑制劑且較佳者具有對應於在pARP酵素抑制檢定 中爲100 // Μ或更低的Ki之PARP抑制活性。 本發明進一步有關一種增強胞毒性藥物所具胞毒性或 離子化輻射之方法，包括用一有效量的式（I )化合物之 水可溶鹽較佳者磷酸鹽組合一胞毒性藥物或離子化輻射接 觸細胞。本發明藥學可接受鹽較佳者具有對應於在胞毒性 強化檢定中至少1的PF5G之胞毒性強化活性。 本發明也提供對於PARP活性對患者有害的疾病或受 傷狀態爲恰當者之治療介入，該治療方法包括經由在患者 -10- (7) (7)2004242 06 的相關組織內投服式（I )的磷酸鹽以抑制parp酵素活 性。於本發明所提供的一此等治療介入法中，在治療性處 理過程中給-哺乳動物服用的胞毒性藥物或輻射療法所具 效用性給需要治療的哺乳動物給用一有效P ARP -抑制性 量的式（I )之碟酸鹽，搭配給用該胞毒性藥物或輻射療 法而獲得改良。 本發明提出的另一治療性介入方法係爲了延緩哺乳動 物與皮膚老化相關聯的細胞衰老之起始，該方法包括給該 哺乳動物的纖維母細胞服用一有效PARP -抑制量的式（I )磷酸鹽。本發明提出的又另一治療性介入方法爲一種用 以減低會導致中風，頭部創傷和神經變性疾病的神經毒性 ，該方法包括給該哺乳動物投服一有效量之式（I )碟酸 鹽。 本發明化合物提供一種治療炎性狀況之治療方法，包 括給有需要治療的哺乳動物投服一有效量的式（I )磷酸 臨 〇
JXCL 本發明提供的又另一種治療介入法爲一種保護哺乳動 物對抗心肌絕血和再注輸傷害之心血管治療法，包括給該 哺乳動物投服一有效量的式（1 )磷酸鹽。 【實施方式】 發明和較佳具體實例之詳細說明 PARP —抑制劑： 8 —戴—2 — （4 一甲胺基甲基一苯基）一1，3，4，5 -11 - (8) (8)2004242 06 一四氫一氮雜箪〔5 ’ 4，3 — c d〕吲哚一 6 —酮的合成經載 於美國專利第6,495,54 1號之中，其以引用方式倂於本文 。如本文所用者’術語包括（’’ C 〇 m p r i s i n g "和’’ i n c 1 u d i n g ’’ )係以彼等的開放，非限制性.意義用於本文之中。 術語”鹵素’’表氯、氟、溴或碘。術語”鹵基”表氯基、 氟基、溴基或碘基。 於呈固體的化合物，鹽或溶劑合物之情況中，諳於此 技者皆了解，本發明化合物、鹽、和溶劑合物都可呈不同 的結晶和多形體之形式，彼等全部都理應包括在本發明範 圔與所載式子之內。 於某些情況中，本發明化合物具有手徵中心（chiral c e n t e r )。在含有手徵中心之時，本發明化合物可存在爲 單一立體異構物，消旋物，及/或鏡像異構物及/或非鏡像 異構物的混合物。所有此等單一立體異構物、消旋物、和 彼等的混合物都據理包括在結構通式的廣義範圍之內（除 非另外不同指明）。不過，較佳者，本發明係以基本上光 學純形式使用（如語於此技者通常所了解者，光學純化合 物的具鏡像異構純性者）。較佳者，本發明化合物爲至少 9 0%的合意單一異構物（80%鏡像異構超量1，更佳者至 少 9 5 % ( 9 0 % e · e ·)，甚至更佳者至少 9 7 · 5 °/〇 ( 9 5 % e · e .) ，且最佳者至少99% ( 98 %e.e.)。 於某些情況中，該等化合物可呈互變異構形式。於此 等情況中，兩互變異構物於理亦涵蓋在該構造式之內。 (9) 2004242 06 藥學方法和組合物 本發明也有關一種抑制PARP酵素活性之 將該酵素與一有效量的式（I )水溶性鹽，例〗 磷酸鹽，或其水溶性鹽的溶劑合物相接觸。例 投服式（I )的水溶性鹽，例如磷酸鹽、或該 物而抑制哺乳動物體內的PARP活性。 ’’治療 "t r e a t i n g ” 或 ’’ t r e a t m e n t")意指減 乳動物，如人類（例如病人）的受傷或疾病狀 由抑制PARP活性所媒介者，例如經由強化抗 導致中風，頭部創傷，和神經變性疾病的神經 。治療類型包括：（a )哺乳動物的預防性用 該哺乳動物經發現傾向於具有疾病狀況但高未 罹患之時；（b )疾病狀況的抑制，及/或（c 的組和，全部或部份者。 一種治療方法包括在治療性治療過程中改 物施用的胞毒性藥物或輻射療法之效用性，包 動物服用一有效量的式I磷酸鹽搭配著給用胞 如，topotecan或依諾替康）或輻射療法。該另 抑制性磷酸鹽也可以有利地用於減低哺乳動物 中風，頭部創傷和神經變性疾病的神經毒性之 括給該哺乳動物服用一治療上有效量的式I磷 明PARP -抑制性鹽類也可用於一種延緩人類 關聯的細胞衰老的起始之方法中，包括給該人 細胞投服-有效PARP抑制量之式I磷酸鹽。 方法，包括 扣式（I )的 如，可經由 鹽的溶劑合 輕或緩和哺 況，其係經 癌療法或對 毒性之抑制 途*特別是 經診斷爲已 )疾病狀況 善給哺乳動 括給該哺乳 毒性藥物（ ：I PARP — 體內含導致 方法中，包 酸鹽。本發 皮膚老化相 類的纖維母 再者，該式 -13- (10) (10)2004242 06 i磷酸鹽也可以用於一種預防敏感性個體內發展出胰島素 依賴性糖尿病之方法中，包括給用一治療有效量的該鹽。 此外，式I磷酸鹽也可以用於一種治療哺乳動物炎性狀況 的方法中，包括給該哺乳動物投服一治療有效量的該鹽。 還有，該藥劑也可以用於一種治療哺乳動物心血管疾病的 方法中，包括給該哺乳動物投服一治療有效PARP抑制性 量的式I磷酸鹽。隨著技藝中有關P ARP抑制劑的治療角 色之知識的進展，本發明P ARP -抑制性鹽的其他用處即 變得明顯。 本發明化合物作爲PARP活性抑制劑的活性可經由技 藝中已知或可取用的任何適當方法，包括活體內與試管內 檢定，予以測量。活性測量的一適當檢定法例子爲在美國 專利第6,4 9 5,5 4 1號中所述PARP酵素抑制檢定法，其全 文以引用方式倂於本文供所有目的所用。 式I磷酸鹽或葡萄糖醛酸鹽的給用可根據技藝中可用 到的任何可接受之服藥方式來實施。適當給藥方式的示範 例子包括經口，經鼻，非經腸，局部，透皮，靜脈內和經 直腸投藥。經口與靜脈內投藥爲較佳的給藥途徑。 式（I )磷酸鹽，或其藥學上可接受的溶劑合物可用 諳於此技者公認爲適當的任何劑型呈現之藥學組合物投服 。適當的劑型包括固體，半固體，液體，或冷凍乾燥配製 品，例如錠劑，粉末，膠囊，栓藥，懸浮液，微脂粒，和 氣霧劑。本發明藥學組合物也可包括適當的賦形劑，稀釋 劑，媒劑，和載劑，以及其他的藥學活性劑（包括其他 -14- (11) (11)2004242 06 PARP抑制劑），取決於預期的用途。 製備藥學組合物的適當劑型之可接受的方法皆爲已知 者或可由諳於此技者以例常方式決定者。例如，可以採用 習用的藥劑化學家技術製備藥學製劑，包括下列諸步驟例 如需要錠劑形式時的混合，造粒，及壓縮，或視恰當處將 諸成分混合，塡充和溶解而得供經口，非經腸，局部，陰 道內，鼻內，支氣管內，眼內，耳內，及/或經直腸給藥 所用之合意產品。 固體或液體藥學可接受的載劑、稀釋劑、媒劑、或賦 形劑都可用於該藥學組合物中。範例固體載劑包括澱粉、 乳糖、硫酸鈣二水合物、白土、蔗糖、滑石、明膠、果膠 、阿膠、硬脂酸鎂、和硬脂酸。範例液體載劑包括糖漿、 花生油、橄欖油、食鹽水溶液、和水。載劑或稀釋劑可包 括適當的延長釋放物質，例如甘油基一硬脂酸酯或甘油基 二硬脂酸酯，單獨者或與蠟混合者。於使用液體載劑時， 該製劑可呈糖漿、酏劑、乳液、軟質明膠膠囊、無菌可注 射液體（如，溶液），或非水性或水性液體懸浮液。 一劑藥學組合物含有至少一治療有效量的PARP抑制 劑（如，式（I )磷酸鹽、或其溶劑合物），且較佳者含. 有一或多個藥學劑量單位。所選劑量可給哺乳動物，例如 人類患者含有需要治療經PARP活性抑制所媒介的狀況者 ，經由任何種已知的或適當的給用該劑量之方法服用，包 括：局部地，例如軟膏或乳膏形式；經口；經直腸，例如 栓藥形式；非經腸地經由注射；或連續地經由陰道內、鼻 -15- (12) (12)2004242 06 內 '支氣管內、耳內或眼內注輸。’’治療有.效量”意指-藥 劑的量，其在給有需要的哺乳動物給用時，足以促成對傷 害或PARP活性抑制所媒介的疾病之治療，例如用以增強 抗癌療法及抑制會導致中風，頭部創傷，和神經變性疾病 之神經毒性。具有治療效應的所給本發明化合物的量會依 多種因素而變異例如特別的化合物，疾病狀況及其嚴重性 ，有需要的哺乳動物之本質，該量可由技術員以例常方式 定出。 要了解者，本發明藥學組合物中所用PARP抑制劑的 實際劑量係根據所用的特別複合物，所配製的特別組合物 ，給用方式及特別部位，及所治療的宿主和狀況而選擇的 。對所給狀況組合的最優劑量可由諳於此技者使用習用的 劑量決定試驗予以確定。對於例如經口投服時，可以採用 的劑量爲從約0.001至約1 000毫克/公斤體重，以恰當的 時間間隔重複療程。 合成方法 本發明進一步有關合成PARP抑制劑之方法，包括例 如下文所述對本發明範例化合物所用的方法。於下面諸實 施例中，化合物的構造係以一或多種下列者予以確定：質 子磁共振光譜術，紅外線光譜術，元素微量分析，質譜分 析，薄層層析術，高性能液體層析術，和熔點。
元素微量分析係由 Atlantic Microlab Inc.( Norcross，GA)或 Galbraith Laboratories ( Nashville，TN -16- (13) 2004242 06 )所實施，且對所述元素得到在理論値的± 〇. 4 %內之結果 。快速管柱層析術係使用矽膠60 ( Merck Art 93 8 5 )竇施 的。分析型薄層層析術（TLC)係使用預塗覆的SilUa 60 F254片（Merck Art 5719 )實施的。熔點（mp )係在 M e It emp裝置上測定且未經校正。所有反應都在有隔板密 封的燒瓶內，於稍微正氬氣壓下進行，除非另外表明。所 有市售溶劑都是試藥級或更佳者且以供應形式使用。
於本文中使用下列縮寫：Et20 (乙醚）；DMF ( N， N—二甲基甲醯胺）；DMSO (二甲亞硕）；MeOH (甲醇 );EtOH (乙醇）；EtOAc (乙酸乙酯）；THF (四氫呋 喃）；A c (乙醯基）；M e (甲基）、E t (乙基）；和P h (苯基）。 下面所述通用反應程序可用來製備本發明化合物及檢 疋該等鹽的水溶液。
上同复形式的水溶解度 式1鹽形式 溶解度（毫克/毫升） 游離鹼 0.18 鹽酸鹽 1 .6 甲烷磺酸鹽 15.5 葡萄糖酸鹽 >128 . 酒石酸鹽 1 . 1 .. 乙酸鹽 8.8 葡萄糖醛酸鹽 89 磷酸鹽 2.8 -17- (14) (14)2004242 06 水溶度檢定 稱取約1 . 〇毫克的8 —氟一 2 — （ 4 一甲胺基甲基一苯 基）一 1，3，4，5 —四氫一氮雜罩〔5，4，3 — c d〕D引哚 一 6—酮（游離鹼）在一閃燦管瓶內，然後加入2.0毫升 Milli Q水。在室溫下攪拌樣品懸浮液3小時。將懸浮液 轉移到一 Eppendorf管瓶內且以14000rpm離心8分鐘。 之後以HPLC檢定上澄液。 稱取約5.0毫克的8—氟一 2— (4—甲胺基甲基一苯 基）一 1，3，4，5 —四氫一氮雜罩〔5，4，3— cd〕D引哚 - 6 —酮磷酸鹽或任何其他式I鹽到一閃燦管瓶內，然後 加入]·0毫升的Milli Q水。在室溫下攪拌懸浮液3小時 後。以1 4000/分離心8分鐘。同Mi】li Q水稀釋上澄液10 倍。之後以HPLC檢定最後溶液。 標準品製備： 準確稱取2，5 - 3.0毫克A G 0 1 4 4 4 7參比標準品到1 〇 毫升量瓶內，然後用Me 0H調到刻度體積。充分地混合。 -18- (15) 2004242 06 Η P L C條件： 緩衝液： 25mM磷酸銨緩衝液（pH2.5 ) 有機改質劑：乙腈（CAN) 波長： 管柱： 流速： 注射體積： 操作時間= 管柱溫度： 210奈米
Waters Symmetry C18,4.6x150 毫米，5 微米
1 . 0毫升/分 5微生 24分鐘 周溫 梯度： 時間 %緩衝液 CAN ( % ) 0 90 10 15 60 40 _ 20 60 40 20.1 90 10 24 90 10
計算： 樣品的溶解度係以面的方程式計算：
S=A/AsxCsxD 此處A爲樣品的峰面積：As爲標準品的峰面積；Cs 爲標準品溶液的濃度；D爲稀釋倍數。 -19- (16) (16)2004242 06 通用合成程序1
於反應程序1中，係使用多種酸在甲醇內處理胺卜 將所得鹽冷凍乾燥且於需要時以再結晶予以進一步純化。 實施例 Φ 實施例 A: 8—氟一 2— (4 —甲胺基甲基一苯基）一 1，3 ，4，5—四氫—氮雜箪〔5，4，3 — cd〕吲哚一 6—酮1甲院 磺酸鹽
將 8 —氟一 2一 （4 一甲胺基甲基—苯基）一 1，3，4 ，5 —四氫〜氮雜箪〔5，4，3— cd〕吲哚一 6 —酮（259 毫克’ 0.801毫莫耳）部分溶解於甲醇（5毫升）之中且 接者用甲院5負酸（1. 〇 μ甲醇溶液，〇 · 8 〇 1毫升）處理。經 由溫和加熱該溶液及使用加添量的甲醇（1 0毫升）使胺 完全溶解。將該溶液濾過棉以分離掉粒狀物。將該溶液於 真空中部分壤縮。將產物冷凍乾燥而得3 2 6毫克（9 7 °/〇 ) 爲鮮黃色固體：元素分析：（c2Gh22FN3 04 · 2H20 ) C，Η ，Ν 〇 -20 - (17) 2004242 06 實施 ，4 鹽 例B: 8 —氟一 2— (4 —甲胺基甲基一苯基）—1，3 5 —四氫—氮雜簞〔5，4，3— cd〕D引D朵—6 -酮鹽酸
甲胺 ，3 -HC1 一甲，4， 黃色 N。 實施，4， 鹽 以類似於實施例A所述方式，使用8 -氟一 2 -（ 4 一 基甲基一苯基）—1，3，4，5—四氫—氮雜箪〔5，4 - cd〕D弓丨哚一6 —酮（30毫克，0.093毫莫耳），和 (0·1 0M甲醇溶液，0.90毫升）得到 8—氟—2 -（ 4 胺基甲基—苯基）—1，3，4，5 -四氫·—.氮雜簞〔5 3 — cd〕D弓丨哚一6 —酮乙酸鹽，33毫克（99% )爲鮮 固體：元素分析：（Ci9H19FN3OC1.0.3H2O ) C，Η， 例 C : 8 —氟一2 - （ 4 —甲胺基甲基—苯基）一 1，3 5 -四氫一氮雜簞〔5，4，3 — cd〕吲哚一6 —酮乙酸
甲胺 Η F 以類似於實施例Α所述方式，使用8 -氟一 2 -（ 4 一 基甲基一苯基）一 1，3，4，5-四氫一氮雜箪〔5，4 -cd〕吲哚—6—酮（30.8毫克，0.09 5 2毫莫耳），和
-21 - (18) 2004242 06 HC1(1.0M甲醇溶液，0.952毫升）得到8 —氟一 2— (4 一甲胺基甲基一苯基）一 1，3，4，5—四氫一氮雜簞〔5 ，4，3 — cd〕D引哚一6 —酮乙酸鹽，36.1毫克（99% )爲 鮮黃色固體：元素分析：（C2丨H22FN3 03.1.5H20)C，H， N。 實施例 D: 8—氟一 2 — （4 一甲胺基甲基一苯基）一 1，3
，4，5 —四氫一氮雜箪〔5，4，3 — cd〕D引哚一 6 —酮葡萄 糖酸鹽 OH ΟΗ Ο
以類似於實施例A所述方式，使用8 —氟一 2 -（ 4 一 甲胺基甲基一苯基）一 1，3，4，5-四氫一氮雜箪〔5，4 ，3 — c d〕D引哚一 6 —酮（3 0 · 2毫克，0.0 9 3 4毫莫耳）.，.和 萄萄糖酸（2.5 5M水溶液，0.03 66毫升）得到8 —氟—2 一 （4 —甲胺基甲基一苯基）一 1，3，4，5—四氫一氮雜 箪〔5，4，3 - cd〕吲哚—6-酮葡萄糖酸鹽，47.5毫克（. 99%)爲鮮黃色固體：元素分析：（C25H3GFN308.1.9H20 )C，Η，N。 實施例Ε: 8—氟一 2— (4 —甲胺基甲基一苯基）一 1，3 ，4，5 —四氫一氮雜罩〔5，4，3 — c d〕D引哚一 6 —酮酒石 酸鹽 -22- (19) 2004242 06
以類似於實施例A所述方式，使用8 -氟一 2 -（ 4 -甲胺基甲基一苯基）一 1，3，4，5 —四氫一氮雜簞〔5，4 ，3— cd〕D引哚一6—酮（30.0毫克，0.0928毫莫耳），和 L一酒石酸（1 .0M甲醇溶液，0.0 92 8毫升）得到8 —氟— 2— (4—甲胺基甲基一苯基）—1，3，4，5—四氫—氮雜 箪〔5，4，3 — c d〕D引哚一6 —酮酒石酸鹽，4 2 · 7毫克（ 97% )爲鮮黃色固體：元素分析：（C23H24FN3 07.1.8 H20 )C，Η，N。 實施例 F: 8—氟一 2 — （4 —甲胺基甲基—苯基）一1，3 ，4，5 —四氫一氮雜簞〔5，4，3— cd〕D引哚一6 —酮葡萄 糖醛酸鹽
以類似於實施例A所述方式，使用8 -氟一 2 —（ 4 一 甲胺基甲基一苯基）一1，3，4，5 —四氫—氮雜罩〔5，4 ，3— cd〕D引哚一6 —酮（30.0毫克，0.0928毫莫耳），和 葡萄糖醛酸（0.5M水溶液，0.] 86毫升）得到8 -氟一 2 —(4 —甲胺基甲基一苯基）—1，3，4，5 —四氫一氮雜 >23- (20) (20) 2004242 06 簞〔5，4，3— cd〕吲哚一 6—酮葡萄糖醛酸鹽，47.9毫克 (100% )爲鮮黃色固體：元素分析··（ C25H28FN3O8.I 9H2O) C，Η，N。 實施例G: 8 —氟一 2— (4 -甲胺基甲基一苯基）一 1，3 ，4，5 —四氫一氮雜箪〔5，4，3— cd〕吲哚一 6—酮磷酸 鹽
以類似於實施例A所述方式，使用8 -氟一 2 -（ 4 — 甲胺基甲基一苯基）一1，3，4，5 —四氫一氮雜箪〔5，4 ，3 — c d〕D引哚一 6 —酮（4 2 · 〇毫克，〇 · 1 3 0毫莫耳），和 磷酸（0 · 5 Μ水溶液，〇 · 2 6 0毫升）而於冷凍乾燥和在〇 · 5 :ό · 5 : 3 Η 2 〇 :甲醇：C H 2 C12中再結晶之後得到8 —氟一2 一 （4 一甲胺基甲基一苯基）一 1，3，4，5 —四氫一氮雜 箪〔5，4，3 — c d〕吲哚一 6 —酮磷酸鹽，3 2 · 2毫克（5 8 % )爲鮮黃色固體：元素分析：（C]9H2】FN3 05P· 1 .9H2〇 ) C ，Η，Ν 〇 PARP酵素抑制檢定 本發明化合物的PARP酵素抑制活性係按.Simonin et al.， （J. Biol· C hem. ( 1 993 )，268: 8529- 8 5 35)和 Marsischky et a]. ( J. Biol. Chem.(1995)，270 : 3 247-3254 • 24- (21) (21)2004242 06 )所述，加入下述微小修改而檢定的。將含有20nM經純 化的PARP蛋白質，〗0微克/毫升經DNAse 1 —活化的牛 胸腺 DNA ( Sigma ) ，5 0 0 // Μ N A D +，0.5 // C i〔 3 2 P〕 NAD+，2%DMSO，與多種濃度的試驗化合物之樣品（5〇 微升）在樣品緩衝液（5 0 m Μ T r i s p Η 8 · 0，1 0 m Μ M g C12， ImM三（羧乙基）膦HC1)中在25它下溫浸5分鐘。於 此等條件下，反應速率呈線型到長達1 0分鐘的時間。於 樣品中添加等體積的冰冷4 0 %三氟乙酸以停止反應，其隨 即在冰上溫浸1 5分鐘。然後將樣品轉移到Bio-Dot微濾 裝置上（B i 〇 R a d )，滅過W h a t m a n G F / C玻璃纖維滤紙， 用150微升洗滌緩衝液（5%三氟乙酸，1%無機焦磷酸鹽 )洗三次，並乾燥。使用 Phosphorimager( Molecular Dynamics)和ImageQuant軟體定量分析經摻加到酸不溶 性物質中的〔32P〕ADP -核糖。使用競爭性抑制的速度 方程式經由非線性迴歸分析計算抑制常數（Ki ) ( Segel,
Enzyme Kinetics: Behavior and Analysis o f Rapid Equilibrium and Steady-State Enzyme Systems， John Wiley & Sons，Inc·，New York( 1 975 )，1 00- 1 25 )。於緊密 結合性抑制劑的情況中，使用5nM酵素且將反應置於25 °C下溫浸25分鐘。緊密結合性抑制劑的ΚΓ値係使用 Sculley et al·， 所述方程式計算的（8丨〇〇:1^111.8丨〇卩11}^· Acta(l 9 8 6)，8 74 : 44-53 )。 胞毒性強化檢定： -25- (22) (22)2004242 06 在實驗操作16至24小時之前，將 A5 4 9細胞（ ATCC? Rockville，MD )接種到 96-洞細胞培養板（Falcon 牌，Fisher Scientific，Pittsburgh, PA)。然後用試驗化合 物（或如所示的一組試驗化合物）以0 ·4 # Μ的濃度處理 細胞3天或5天。於處理結束時，以ΜΤΤ檢定或SRB檢 定測定相對細胞數目。對於ΜΤΤ檢定，係於板的每一洞 中加入0.2微克/微升的ΜΤΤ (3— (4，5-二甲基噻唑一 2 —基）—2，5 —二苯基四 D坐嗅，Sigma Chemical Co.，St· Louis, MO)，並將該板置於細胞培養保溫箱內培育4小 時。將每一洞中經代謝的 MTT搖動溶解在1 5 〇微升 DMSO( Sigma Chemical Co.)之中並使用 Wallac 1420 V i c t o r 板讀取器（E G & G W a 11 a c 5 G a i t h e r s b u r g 5 M D )方令 5 4 0奈米下予以定量分析。對於S R B檢定，係用1 0 %三氟 乙酸（S i g m a C h e m i c a 1 C 〇 )在4 °C下將細胞固定1小時。 於徹底洗滌之後，用 0 · 4 % s u r f o r h o d a m i n e B ( S R B，S i g m a Chemical C o ·)在 1 % 乙酸（S i g m a C h e m i c a 1 C o ·)染色經 固定的細胞3 0分鐘 未結合的S RB係用1 %乙酸洗掉。. 然後將培養物空氣乾燥，並用l〇mM未緩衝的Tris鹼（ Sigma Chemical Co·)搖動溶解化經結合的染料。用 Wallae Victor板讀取器在515奈米以光度分析法測量經 結合的染料。使用經化合物處理的培養液所得0D .(光密 度）値對經假處理的培養液所得〇 D値之比例，以百分比 表出’來定量分析化合物的胞毒性。促成5 0%胞毒性的化 合物濃度即稱爲IC 5G。要定量分析試驗化合物對 -26- (23) 2004242 06 top ote can或依諾替康所具胞毒性的增強作用時，係使用 一無單位參數PFw且經定義的topotecan或依諾替康單獨 者所得ICso對topotecan或依諾替康與試驗化合物組合時 所得icw之比例。對於本發明化合物，係以與t〇p〇tecan 的試驗來測定P F 5 〇値。
對範例本發明化合物所測定的抑制常數（KI•値）與 胞毒性增強參數（PFm値）都呈於下面的表i之中。若一 單一化合物有二個K i値時，意表該化合物的K i値係經試 驗二次。 表1 P ARP酵素抑制與胞毒性增強作用 化合物N 〇. 抑制常數Ki(nM) 胞毒性增強作用 PF5〇 式I，游離鹼 4.4 2.4
雖然本發明業經參照較佳具體實例與特定實施例予以 說明過，不過諳於此技者都可明察者，可以作出各種改變 和修飾而不違離本發明旨意和範圍。因此，對本發明應該 了解者爲其不受前述詳細說明所限制，而只由後附申請專 利範圍和彼等的等效物所界定。 本文引述的所有美國和外國專利，公開的專利申請， 及其他參考文獻都以彼等的全文以引用方式倂於本文。 -27-
Claims (1)
- (1) 2004242 06 拾、申請專利範圍 1· 一種 8 —氟一 2 — （4 一甲胺基E 3，4，5 -四氫—氮雜箪〔5，4，3一 〇 磷酸鹽。 2. —種如申請專利範圍第1項所 合物’其適合於經口投服且其包括一藥 請專利範圍第1項所述化合物與其藥學 3 · —種如申請專利範圍第1項所 合物，其適合於注射投服且其包括一藥 請專利範圍第1項所述化合物與其藥學 4 · 一種化學療法組合，其包括一 一氟一 2— (4 —甲胺基甲基一苯基）一 —氮雜罩〔5，4，3— cd〕D引D朵—6 —酮 諾替康（irenotecan) 、temozolamide 矛| 的化學治療劑。 5 ·如申請專利範圍第4項之化學 化學治療劑爲依諾替康。 6 ·如申請專利範圍第4項之化學 化學治療劑爲temozolamide。 7.如申請專利範圍第4項之化學 化學治療劑爲dacarbazine。 8 . —種用以改善胞毒性藥物或輻 療過程中的效用性之藥學組合物，該藥 P A RP -抑制有效量的如申請專利範圍多 P基—苯基）一 1 , d〕吲哚一 6 —酮的 述化合物的藥學組 學有效劑量的如申 可接受的載體。 述化合物的藥學組 學有效劑量的如申 可接受的載體。 藥學有效劑量的8 1，3，4，5 —四氫 磷酸鹽與一選自依 P dacarbazine 之中 療法組合，其中該 療法組合，其中該 療法組合，其中該 射療法在治療性治 學組合物包括：一 I 1項所述化合物 -28- (2) (2)2004242 06 搭配該胞毒性藥物或輻射療法。 9·—種用以對抗會導致哺乳動物心肌絕血或再注輸 的傷害之藥學組合物，其包括：一有效量的如申請專利範 圍第1項所述化合物。 1 0 · —種用以減低會導致哺乳動物中風、頭部創傷或 神經變性疾病的神經毒性之藥學組合物，其包括：一有效 量的如申請專利範圍第1項所述化合物。· 11· 一種用以延緩與哺乳動物皮膚老化相關聯的細胞 衰老的發生之藥學組合物，該藥學組合物包括：一 P ARP -抑制有效量的如申請專利範圍第1項所述化合物。 1 2. —種預防哺乳動物胰島素-依賴性糖尿病的發生 之藥學組合物，其包括如申請專利範圍第1項所述化合物 -29- 2004242 06 柒、指定代表圖： (一） 、本案指定代表圖為：無 (二） 、本代表圖之元件代表符號簡單說明：無捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式：4-
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