NL1025842C2 - Zouten van tricyclische remmers van poly (ADP-ribose) polymerasen. - Google Patents
Zouten van tricyclische remmers van poly (ADP-ribose) polymerasen. Download PDFInfo
- Publication number
- NL1025842C2 NL1025842C2 NL1025842A NL1025842A NL1025842C2 NL 1025842 C2 NL1025842 C2 NL 1025842C2 NL 1025842 A NL1025842 A NL 1025842A NL 1025842 A NL1025842 A NL 1025842A NL 1025842 C2 NL1025842 C2 NL 1025842C2
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- mammal
- parp
- compound
- administering
- fluoro
- Prior art date
Links
- 229920000776 Poly(Adenosine diphosphate-ribose) polymerase Polymers 0.000 title claims description 52
- 102000012338 Poly(ADP-ribose) Polymerases Human genes 0.000 title description 60
- 108010061844 Poly(ADP-ribose) Polymerases Proteins 0.000 title description 60
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title description 22
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 45
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 30
- -1 4-methylaminomethylphenyl Chemical group 0.000 claims description 24
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 22
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 22
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 17
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 13
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 11
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 10
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 10
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 claims description 9
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 claims description 9
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 9
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 claims description 7
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 claims description 7
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 7
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 claims description 7
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 claims description 7
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims description 7
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 6
- JBXRLVPILRXPNH-UHFFFAOYSA-N indol-6-one Chemical compound O=C1C=CC2=CC=NC2=C1 JBXRLVPILRXPNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 claims description 6
- 230000032677 cell aging Effects 0.000 claims description 5
- 230000009759 skin aging Effects 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 claims description 4
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 claims description 4
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 claims description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 3
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims description 3
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 claims description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 3
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 claims description 2
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 claims 4
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 claims 2
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 claims 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 239000012661 PARP inhibitor Substances 0.000 description 12
- 229940121906 Poly ADP ribose polymerase inhibitor Drugs 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 9
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 8
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 6
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 6
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 5
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BAWFJGJZGIEFAR-NNYOXOHSSA-N NAD zwitterion Chemical group NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 BAWFJGJZGIEFAR-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 5
- 108091026813 Poly(ADPribose) Proteins 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 229950006238 nadide Drugs 0.000 description 5
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 4
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 4
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012901 Milli-Q water Substances 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 229940124650 anti-cancer therapies Drugs 0.000 description 3
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 3
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PWJFNRJRHXWEPT-UHFFFAOYSA-N ADP ribose Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(O)C(O)C(O)C=O)C(O)C1O PWJFNRJRHXWEPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 2
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical class OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 2
- 102000011724 DNA Repair Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108010076525 DNA Repair Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 description 2
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 2
- 231100000002 MTT assay Toxicity 0.000 description 2
- 238000000134 MTT assay Methods 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004535 Tankyrases Human genes 0.000 description 2
- 108010017601 Tankyrases Proteins 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 2
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 2
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 2
- HMABYWSNWIZPAG-UHFFFAOYSA-N rucaparib Chemical compound C1=CC(CNC)=CC=C1C(N1)=C2CCNC(=O)C3=C2C1=CC(F)=C3 HMABYWSNWIZPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 description 2
- IOEPOEDBBPRAEI-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroisoquinoline Chemical class C1=CC=C2CNC=CC2=C1 IOEPOEDBBPRAEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBGJVRZTCVBQRF-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(6-fluoro-3,10-diazatricyclo[6.4.1.04,13]trideca-1(13),4,6,8-tetraen-2-yl)phenyl]-N-methylmethanamine Chemical compound FC1=CC=2C3=C(C(NC3=C1)C1=CC=C(C=C1)CNC)CCNC=2 IBGJVRZTCVBQRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150082072 14 gene Proteins 0.000 description 1
- AVRPFRMDMNDIDH-UHFFFAOYSA-N 1h-quinazolin-2-one Chemical class C1=CC=CC2=NC(O)=NC=C21 AVRPFRMDMNDIDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOOMXAQUNPWDLL-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(diethylamino)-3-(diethyliminiumyl)-3h-xanthen-9-yl]-5-sulfobenzene-1-sulfonate Chemical compound C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1S([O-])(=O)=O IOOMXAQUNPWDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGPUHRSBWMQRAN-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(1-carboxyethyl)phosphanyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)P(C(C)C(O)=O)C(C)C(O)=O SGPUHRSBWMQRAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSCPDZHWVNUUFI-UHFFFAOYSA-N 3-aminobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(N)=C1 GSCPDZHWVNUUFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSMIFVHARFVINF-UHFFFAOYSA-N 4-amino-1,8-naphthalimide Chemical compound O=C1NC(=O)C2=CC=CC3=C2C1=CC=C3N SSMIFVHARFVINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009062 ADP Ribose Transferases Human genes 0.000 description 1
- 108010049290 ADP Ribose Transferases Proteins 0.000 description 1
- 230000005730 ADP ribosylation Effects 0.000 description 1
- SRNWOUGRCWSEMX-TYASJMOZSA-N ADP-D-ribose Chemical compound C([C@H]1O[C@H]([C@@H]([C@@H]1O)O)N1C=2N=CN=C(C=2N=C1)N)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O SRNWOUGRCWSEMX-TYASJMOZSA-N 0.000 description 1
- SRNWOUGRCWSEMX-KEOHHSTQSA-N ADP-beta-D-ribose Chemical compound C([C@H]1O[C@H]([C@@H]([C@@H]1O)O)N1C=2N=CN=C(C=2N=C1)N)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SRNWOUGRCWSEMX-KEOHHSTQSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000004254 Ammonium phosphate Substances 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- 230000033616 DNA repair Effects 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N Gluconic acid Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 239000005104 Neeliglow 4-amino-1,8-naphthalimide Substances 0.000 description 1
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N Nitrogen oxide(NO) Natural products O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUAIVYYSUOHVKH-UHFFFAOYSA-N P(=O)(O)(O)O.N1=CC=C2C=CC(C=C12)=O Chemical compound P(=O)(O)(O)O.N1=CC=C2C=CC(C=C12)=O GUAIVYYSUOHVKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 108010017842 Telomerase Proteins 0.000 description 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 description 1
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000148 ammonium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019289 ammonium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 230000003712 anti-aging effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PASHVRUKOFIRIK-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O PASHVRUKOFIRIK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000012830 cancer therapeutic Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003727 cerebral blood flow Effects 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 125000003790 chinazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000006957 competitive inhibition Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N diammonium hydrogen phosphate Chemical compound [NH4+].[NH4+].OP([O-])([O-])=O MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- CHCVONSEJKYYBG-UHFFFAOYSA-N indol-5-one Chemical compound O=C1C=CC2=NC=CC2=C1 CHCVONSEJKYYBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- LFUJIPVWTMGYDG-UHFFFAOYSA-N isoquinoline-1,5-diol Chemical compound N1=CC=C2C(O)=CC=CC2=C1O LFUJIPVWTMGYDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 238000009740 moulding (composite fabrication) Methods 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 1
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 1
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- CMFNMSMUKZHDEY-UHFFFAOYSA-N peroxynitrous acid Chemical compound OON=O CMFNMSMUKZHDEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000028617 response to DNA damage stimulus Effects 0.000 description 1
- 239000012723 sample buffer Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229930188929 simonin Natural products 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 231100000338 sulforhodamine B assay Toxicity 0.000 description 1
- 238000003210 sulforhodamine B staining Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 108091035539 telomere Proteins 0.000 description 1
- 102000055501 telomere Human genes 0.000 description 1
- 210000003411 telomere Anatomy 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000002723 toxicity assay Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/06—Peri-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
1 .' · ZCültJm_2ian_tricyclische remmare van_polyfADP- riboseï polymeraaen 5
Gebied van de uitvinding
De uitvinding. heeft betrekking op de zouten van 8-fluor-2-(4-methylaminomethyl-fenyl)-1,3,4,5-tetrahydro-10 azepino[5,4,3-cd]indool-6-on, een verbinding die poly(ADP-ribose)polymerasen remt en daarmee het herstel van schade aan DNA-strengen vertraagt, en op werkwijzen voor de bereiding van dergelijke verbindingen. De uitvinding heeft ook betrekking op het gebruik van dergelijke verbindingen 15 in farmaceutische preparaten en therapeutische behandelingen die bruikbaar zijn voor het versterken van antikanker-therapieën en het remmen van neurotoxiciteit als gevolg van beroerte, hóofdletsel en neurodegeneratieve ziekten.
. 20 Achtergrond van de uitvinding
Poly(ADP-ribose)polymerasen (PARP's), nucleaire enzymen die in bijna allé eukaryotischè cellen worden aangetroffen, katalyseren de overdracht van ADP-ribose - eenheden van nicotinamideadeninedinucleotide (NAD*) op nucleaire ac-25 ceptoreiwitten, en zijn verantwoordelijk voor de vorming van eiwitgebonden lineaire en vertakte homo-ADP-ribose-polymeren. Activering van PARP en daaruit voortvloeiende vorming van poly (ADP-ribose) kan worden geïnduceerd door breuken, in DNA-strengen na blootstelling aan chemothera-30 pie, ioniserende straling, zuurstofradicalen of stikstofoxide (NO) .
Omdat dit cellulaire $DP-riboseoverdrachtsproees ge- • * * w · associeerd is met het herstel van breuken in DNA-strengen als respons op DNA-schade veroorzaakt door radiotherapie . 35 of chemotherapie, kan het bijdragen aan de resistentie die zich vaak ontwikkelt tegen verschillende typen kankertherapieën. Bijgevolg kan remming van PARP intracellulair V;-1.025-64 2 , v; ; V . _ 2 .. · · . DNA-herstel vertragen en de antitumoreffecten van kanker-therapie versterken. In vitro en In vivo gegevens tonen namelijk aan dat veel PARP-remmers de effecten van ioniserende straling of cytotoxische geneesmiddelen zoals DNA-5 methylerende middelen versterken. Daarom zijn remmers van het PARP-enzym bruikbaar als kankerchemotherapeutica.
Bovendien is aangetoond dat remming van PARP de weerstand tegen hersenletsel na beroerte bevordert (Endree et al.,, " Is chemie Brain In jury is Mediated by the Activation 10 of P.oiy (ADP-Ribose) Polymerase," J. Cerebral Blood Flow Me-tab, 17;1143-1151 (1997)? Zhang, "PARP Inhibitioh Results in Subtantial Neuroprotection in Cerebral Ischemia," Cam~ bridge Healthtech Jnstitute's Conference on Acute Neuronal Injurys New Therapeutic Opportunities, 18-24 september 15 1998, Las Vegas, Nevada). De activering van PARP door DNA- beschadiging speelt naar men aanneemt een rol in de cel-dood als gevolg van beroerte, hoofdletsel en neurodëgene-ratieve ziekten. DNA wordt beschadigd door overmatige hoe- . 4 . .
veelheden NO dat wordt geproduceerd wanneer het NO-20 synthese-enzym wordt geactiveerd als gevolg van een reeks gebeurtenissen die op gang wordt gebracht door het vrijkomen van de neurotransmitter glutamaat uit gedepolariseerde zenuwuiteinden (Cosi et al., "Poly(ADP-Ribose) Polymerase Revisited; A New Role for an Old Enzymes PARP Involvement 25 in Neurodegeneration and PARP Inhibitors as Possible Neu-roprotective Agente," Ann. N,Y. Acad. Scio, 366-379). Ajan-·.·.
.genomen wordt dat. celdood optreedt als gevolg van energie-uitputting omdat NAD+ wordt geconsumeerd door de enzymgeka-talyseerde PARP-reactie. Remmers van het PARP-enzym zijn 30 daarom bruikbare remmers van neurotoxiciteit als gevolg van beroerte, hoofdletsel en neurodegeneratieve ziekten.
Verder zou remming van PARP een bruikbare benadering moeten zijn voor de behandeling van aandoeningen of ziekten geassocieerd met celveroudering, zoals huidveroude-35 ring, via de rol van PARP in het signalen van DNA-beschadiging. Zie bijvoorbeeld Amerikaans octrooi . 5.589.483, dat een werkwijze beschrijft voor het verlengen .
1025/84 2 3 van de levensduur en proliferatieve capaciteit van cellen, omvattende het toedienen van een therapeutisch effectieve hoeveelheid van een PARP-remmer aan de cellen onder zodanige omstandigheden dat PARP-activiteit wordt geremd. Rem-5 mers van het PARP-enzym zijn daarom bruikbare, therapeutica voor huidveroudering.
In nog eën andere toepassing wordt PARP-remming op klinisch niveau onderzocht ter voorkoming van ontwikkeling van insulineafhankelijke diabetes mellitus bij daarvoor 10 gevoelige personen (Saldeen et al., "Nicotinamide-induced apoptosis in insulin producing cells in associated with cleavage of poly(ADP-ribose )polymerase,.t' Mol. Cellular En-docrinol. (1998), 139:99-107). PARP-remmers zouden daarom bruikbaar moetèn zijn als diabëtes-preventietherapeutica.
15 PARP-remming is ook een benadering voor de behande ling van ontstekingsaandoeningen zoals arthritis (Szabo et al., "Protective effect of an inhibitor of poly(ADP-ribose) synthetase in collagen-induced arthritis," Portland Press Proc. (1998), 15:280-281; Szabo, "Role of Po-20 ly (ADP-ribose) Synthetase in Inflammation," Enr. J. Bio-chem. (1998), 350(1):1-19; Szabo et al., "Protection
Against Peroxynitrite-induced Fibroblast Injury and
Arthritis Development by. Inhibition of Poly(ADP-ribose) Synthetase," Proc. Na tl. Acad. Sci. USA (1998), 25 95(7):3867-72). PARP-remmers zijn daarom bruikbaar als therapeutica voor ontstekingsaandoeningen.
Remming van PARP is bruikbaar voor bescherming tegen ischemie van de hartspier en reperfusieschade (Zingarelli et al., "Protection against myocardial ischenda and reper-30 fusion in jury by 3 -aminobenzamide, an inhibitor of poly (ADP-ribose) synthetase," Cardiovaseular Research (1997), 36:205-215). Daarom zijn PARP-remmers bruikbaar bij de therapie van Cardiovasculaire ziekten.
. De PARP-familie van enzymen is uitgebreid„ Onlangs is 35 aangetoond dat tankyrasën, die binden aan het telomare eiwit TRF-1, een negatieve regulator van instandhouding van de lengte van telomeren, een katalytisch domein hebben dat · • 1 025 84 2 · · ' ' .4.
opvallend homoloog is met PARP, en aangetoond is dat ze ia vitro PARP-activiteit hebben. Voorgesteld is dat telomeer-. functie in menseïijke cellen wordt gereguleerd door poly (ADP-ribosyDering. PARP-remmers zijn bruikbaar als in-5 strumenten voor bestudering van deze functie. Verder zouden als . gevolg van regulering van telomerase-activiteit door tankyrase PARP-remmers bruikbaar moeten zijn als middelen voor de regulering van de levensduur van cellen, bijvoorbeeld voor gebruik in kankertherapie voor het ver-10 korten van de levensduur van onsterfelijke tumorcellen,· of als antiverouderingstherapeutica, omdat aangenomen wordt dat telomeerlengte geassocieerd is met celveroudering.
Competitieve remmers van PARP zijn bekend. Bijvoorbeeld Banasik et al. ("Specific Inhibitors of Poly(ADP-15 .Ribose) Synthetase and Mono (ADP-Ribosyl) transferase, n «7. Biol o Chem. (1992) 267s 1569-1575) onderzochten de PARP-, remmende activiteit van 132 verbindingen, waarvan dé krachtigste 4-amino-l,8-naftalimide, 6(5H) -fenantridon, 2-nitro-6(5H) -fehantridon, en 1,5-dihydroxyisochinoline wa-20 ren. Griffin et al. rapporteerden de PARP-remmende activiteit voor een reeks benzamideverbindingen (Amerikaans octrooi 5.756.510; zie ook "Novel Potent Inhibitors of the DNA Repair Enzyme poly(ADP-ribose)polymerase (PARP)," Anti -Cancer Drug Design (1995), 10:507-514) en chinazolinon-25 verbindingen (Internationale publicatie WO 98/33802). Suto èt al. rapporteerden PARP-remming door een reeks dihydro-i sochinol inevèrbindingen ("Dihydroisoquinolines: The De sign and Synthesis of a New Series of Potent Inhibitors of Poly (ADP-ribose) Polymerase," Anti-Cancer Drug Design .30 (1991), 7:107-117). Griffin et al. hebben andere PARP- remmers van de .chinazolineklasse vermeld ("Resistance-Modifying Agents. 5. Synthesis and Biological Properties of Quinazoline Inhibitors of the DNA Repair Enzyme Poly (ADP-ribose) Polymerase. (PARP).," J. Med. Chem., ASAP Ar-35 tikel 10. 1021/jm980273t S0022-2623(98)00273-8; Web Release Datum: 1 december 1998).
1025842 5 · ' ’ · .
Desondanks is er nog steeds behoefte aan in water oplosbare, uit kleine moleculen bestaande verbindingen die krachtige PARP-remmers zijn, in het bijzonder die wélke fysische en chemische eigenschappen hebben die wenselijk 5 zijn voor farmaceutische toepassingen.
Samenvatting van de uitvinding
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op zouten van 8-fluor-2-(4-methylaminomethyl-fènyl)-1,3,4,5-tetra-10 hydro-azepino[5,4,3»cd]indool-6-on die fungeren als krachtige remmers van poly(ADP-ribosyl)transferase (PARP), een aanzienlijke oplosbaarheid in water hebben en bruikbaar zijn als therapeutica, in het bijzonder bij de behandeling van kankers en de verlichting van de effecten van beroer-15 te, hoofdletsel en neurodegeneratieve ziekten. Als kanker-therapeutica kunnen de verbindingen van de uitvinding worden gebruikt in combinatie met DNA-beschadigende cytotoxische middelen, bijvoorbeeld topotecan, irinotecan of temo-zolomide en/of straling.
20 In het bij zonder, heeft de onderhavige uitvinding be trekking op het fosfaatzout van 8-fluor-2=(4-methylamino-methyl-fenyl)-l,3,4,5-tetrahydro-azepino[5,4,3=cd3indool» 6-on met formule (I) : 25 ^ 'N- ;/·'1025 8.4 2...
;'35 ’·....· ''··.
. ' 6 . De. onderhavige uitvinding heeft ook betrekking op farmaceutische preparaten die een effectieve PARP-remmende hoeveelheid van een fosfaatzout van een verbinding met formu-. Ie I samen met een farmaceutisch aanvaardbare drager daar-5 voor omvatten.
De onderhavige uitvinding heeft ook betrekking op een werkwijze voor het remmen van PARP-enzymactiviteit in vi-vo, omvattende het in contact brengen van het enzym met een effectieve hoeveelheid van een in water oplosbaar 10 zout, bij voorkeur een fosfaatzout, van een verbinding met formule (I). Deze in water oplosbare zouten van de uitvinding zijn krachtige PARP-remmers en hebben bij voorkeur een PARP - remmende activiteit overeenkomend met een Ki van 1Ó0 μΗ of minder in de PARP-enzymremmingstest.
15 De onderhavige uitvinding heeft verder betrekking op een werkwijze voor het versterken van de cytotoxiciteit van een cytotoxisch geneesmiddel of ioniserende straling, omvattende het in contact brengen van cellen met een effectieve hoeveelheid van een in water oplosbaar zout, bij 20 voorkeur een fosfaatzout, van een verbinding met formule (I), in combinatie met een cytotoxisch geneesmiddel of ioniserende straling. De farmaceutisch aanvaardbare zouten van de uitvinding hebben bij voorkeur een cytotoxiciteits-versterkende activiteit overeenkomend met een PPB0 van ten 25 minste 1 in de cytotoxiciteitsversterkingStest.
De uitvinding voorziet ook in therapeutische interventies die geschikt zijn bij ziekte- of letseltoestanden waarbij PARP-activiteit schadelijk is voor een patiënt,, welke therapeutische werkwijzen het remmen van PARP-30 enzymactiviteit in het relevante weefsel van de patiënt omvatten dóór toediening van een fosfaatzout van formule (I) . In één dergelijke therapeutische interventiewerkwijze verschaft door de onderhavige uitvinding wordt de effectiviteit van een cytotoxisch geneesmiddel of radiotherapie . 35 toegediend aan een zoogdier tijdens therapeutische behandeling verbeterd door toediening aan het zoogdier dat behandeling nodig heeft van een effectieve PARP - remmende 1025842 7 hoeveelheid van een fosfaatzout van formule (I) in combi-, . natie met de toediening van het cytotoxische geneesmiddel of radiotherapie.
Een andere therapeutische interventiewerkwijze ver-5 · schaft door de onderhavige uitvinding is het vertragen, van het begin van celveroudering geassocieerd met huidveroude-ring bij een zoogdier, omvattende het aan fibroblastcellen in het zoogdier toedienen van een effectieve PARP-remmende hoeveelheid van een fosfaatzout van formule (I) . Nog een 10 andere therapeutische interventiewerkwijze verschaft door de onderhavige uitvinding is een werkwijze voor het reduceren van de neurotoxiciteit. als gevolg van beroerte, hoofdletsel en neurodegeneratieve ziekten bij een zoogdier door toediening van een effectieve hoeveelheid van een 15 fosfaatzout van formule (I) aan het zoogdier.
De verbindingen van de onderhavige uitvinding verschaffen een therapeutische benadering van behandeling van ontstekingsaandoeningen,. omvattende het- toèdienen van een effectieve hoeveelheid van een fosfaatzout van formule (I) 20 aan een zoogdier dat behandeling nodig heeft.
Nog een andere therapeutische interventiewerkwijze verschaft door de onderhavige uitvinding is een cardiovasculaire therapeutische werkwijze voor bescherming tégen ischemie van de hartspier en reperfusieschade bij een 25 zoogdier, omvattende het aan het zoogdier toedienen van een effectieve hoeveelheid van een fosfaatzout van formule (I). ' \ . Gedetailleerde_heschriisdlag_seêüx. de_uitvinding en 30 VQQrkeureuitvoerlngflVQrmen PARP-remmende middelen;
De synthese van 8 - f luor- 2 - (4 -methylaminomethyl - fenyl)-1,3,4,5-tetrahydro-azepirioï5,4,3-cd]indool-6-on werd beschreven ini Amerikaans octrooi 6„49S „541, hier als 35 referentie opgenomen.
: 'f0.25 84 2 ·:·· : 8
Zoals hierin gebruikt worden de termen "omvattende1'1 en "bevattende" gebruikt in hun open, niet-beperkende betekenis.
De term "halogeen" betekent chloor, fluor, broom of 5 jood.
In het geval van verbindingen, zouten of solvaten die vaste stoffen zijn, is het voor deskundigen duidelijk dat . de verbindingen, zouten, en solvaten van de uitvinding kunnen voorkomen in. verschillende kristallijn© of polymorfe 10 vormen, die alle vallen onder de beschermingsomvang van de onderhavige uitvinding en gespecificeerde formules.
In sommige gevallen zullen de verbindingen van de uitvinding chirale centra hebben. Wanneer chirale centra aanwezig zijn, kunnen de verbindingen van de uitvinding 15 voorkomen als afzonderlijke stereoisomeren, racematen en/of mengsels van enantiomeren en/of diastereomeren.. Al dergelijke afzonderlijke stereoisomeren, racematen en mengsels daarvan vallen onder de brede strekking van de algemene structuurformules (tenzij anders aangegevén). Bij .20 voorkeur echter worden de verbindingen van de uitvinding gebruikt in nagenoeg optisch zuivere vorm (zoals algemeen bekend is voor deskundigen is èen optisch zuivere verbinding een verbinding die eiiantiomeer zuiver is) .. Bij voorkeur bestaan de verbindingen van de uitvinding voor ten 25 minste 90% uit de gewenste afzonderlijke isomeer (80% enantiomere overmaat), liever ten minste 95% (90% e.e.), nog liever ten minste 97,5% (95% e.e.) en liefst ten min- .
. ste 99% (98% e.e.).
In sommige gevallen kunnen verbindingen voorkomen in 30 tautomere vormen. In dergelijke gevallen is het de bedoeling dat de structuurformules beide tautomeren omvatten.
...
Farmaceutische werkwijzen en preparaten;
De uitvinding heeft ook betrekking op een werkwijze 35 voor het remmen van PARP-enzymactiviteit, omvattende het in contact brengen van het enzym met een effectieve hoeveelheid van een in water oplosbaar zout van formule (I) , 1025842 9 bijvoorbeeld een fosfaatzout van formule (I), of een sol-vaat. van het. in Water oplosbare zout daarvan. PARP-activiteit kan bijvoorbeeld in zoogdierweefsel worden geremd door toediening van een in water oplosbaar zout van 5 formule (I), bijvoorbeeld een fosfaatzout, of solvaat van die zouten daarvan.
"Behandelen" of "behandeling" betekent de verlichting van een verwonding of een ziekte in een zoogdier, zoals een mens (bijvoorbeeld een patiënt), die wordt, gemedieerd. IQ door de remming van PARP-activiteit, zoals door versterking van antikankertherapieên of remming van neurotoxici-teit als gevolg van beroerte, hoofdletsel en neurodegene-ratieve ziekten. Typen behandeling omvatten: (a) profylactische toepassing bij een zoogdier, in het bijzonder wan-15 neer het zoogdier vatbaar blijkt te zijn voor het hebben van de ziekte maar nog niet gediagnosticeerd is als hebbende de ziekte; (b) remming van de ziekte; en/of (c) verlichting, geheel of gedeeltelijk, van de ziekte.
Eén behandelingswerkwij ze omvat het. verbeteren van de 20 effectiviteit van een cytotoxisch geneesmiddel of radiotherapie toegediend aan . een zoogdier tijdens therapeutische behandeling, omvattende het aan het zoogdier toedienen van een effectieve hoeveelheid van een fosfaatzout van formule 1 in combinatie met toediening van het. cytotoxi-25 sche geneesmiddel (bijvoorbeeld topotecan of irinotecan) of radiotherapie. De PARP-remmende fosfaatzouten van formule 1 kunnen ook goed worden gebruikt in. een werkwijze voor het reduceren van neurotoxiciteit als gevolg van beroerte, hóofdletsel en neurodegeneratieve ziekten bij een 30 zoogdier door toediening van een therapeutisch effectieve hoeveelheid van fosfaatzouten van formule- l aan het zoogdier. De PARP-remmende zouten van de uitvinding kunnen ook worden gebruikt in een werkwijze voor het vertragen van het begin van celveroudering geassocieerd met huidveroude-35 ring bij een mens, omvattende het aan fibroblastcellen bij de mens toedienen van een effectieve PARP - remmende hoeveelheid van de fosfaatzouten van formule 1. Verder kunnen : 10 25 84 2 ; : • 10 ' de fosfaatzouten van formule 1 ook worden gebruikt, in een werkwijze voor het helpen voorkomen van de ontwikkeling van insuiineafhankelijke diabetes mellitus bij een daar-, voor gevoelige. persoon, omvattende het toedienen van een 5 .therapeutisch effectieve hoeveelheid van het zout. Boven dien kunnen de fosfaatzouten van formule 1 ook worden gebruikt in een werkwijze voor het behandelen van een ont-. stekingsaandoëning bij een zoogdier, omvattende het toedienen van een therapeutisch effectieve hoeveelheid van 10 het zout aan het zoogdier. Bovendien kunnen de middelen ook worden gebruikt in een werkwij ze voor het behandelen van cardiovasculaire ziekte bij een zoogdier, omvattende het aan het zoogdier toedienen van een therapeutisch effectieve hoeveelheid van een PARP-remmend fosfaatzout van 15 formule 1. Naarmate de kennis met betrekking tot de thera-.... peutische rollen van PARP-remmers in de techniek voortschrijdt, zullen andere toepassingen van de PARP-remmende zouten van de uitvinding .duidelijk worden.
De activiteit van de verbindingen van de uitvinding 20 als remmers van PARP-activiteit kunnen worden gemeten met elk van de geschikte werkwijzen die bekend of beschikbaar zijn in de techniek, waaronder met in vivo en is vitro bepalingen. Een voorbeeld van een geschikte bepaling voor meting van activiteit is de PARP-enzymremmingstest be-25 schreven in Amerikaans octrooi 6.495.541, hier in zijn geheel voor alle doeleinden als referentie opgenomen.
Toediening van de fosfaat- of glucuronaatzouten van formule 1 kan worden uitgevoerd volgens elk van de aanvaarde wijzen van toediening die beschikbaar zijn in de '30'. techniek. Illustratieve voorbeelden van geschikte wijzen van toediening omvatten orale, nasale, parenterale, topi-.sche, transdermale, intraveneuze en rectale toediening. Orale en intraveneuze toediening zijn vóorkeursroutes van toediening.
. 35 De fosfaatzouten van formule (I) of een farmaceutisch aanvaardbaar solvaat daarvan kunnen worden toegediend als farmaceutisch preparaat in elke farmaceutische vorm. die 1025842 11 door de vakman als geschikt kan worden gezien. Geschikte farmaceutische vormen omvatten vaste, halfvaste, vloeibare of gevriesdroogde preparaten, zoals tabletten, poeders, capsules, suppositoria, suspensies, liposomen en aêroso-5 len. Farmaceutische preparaten van de uitvinding kunnen ook geschikte excipiënten, verdunningsmiddelen, dragers alsook andere farmaceutisch actieve middelen (waaronder andere PARP-remmende middelen) bevatten, afhankelijk van het beoogde gebruik.
10 Aanvaardbare werkwijzen voor de bereiding van ge schikte farmaceutische vormen van de farmaceutische preparaten zijn bekend of kunnen op gebruikelijke wijze worden bepaald door deskundigen. Farmaceutische preparaten kunnen bijvoorbeeld worden bereid volgens gebruikelijke technie-15 ken van de farmaceutisch chemicus onder gebruik van stappen zoals mengen, granuleren en zonodig, persen voor ta= bletvormen, of mengen, vullen en oplossen van de bestanddelen naar behoefte ter verkrijging van de gewenste producten voor orale, parenterale, topisehe intravaginale, 20 intranasale, intrabronchiale, intraoculaire, intra-aurale en/of rectale toediening.
Vaste of vloeibare farmaceutisch aanvaardbare dragers, verdunningsmiddelen of excipiënten kunnen in de farmaceutische preparaten worden gebruikt.. Voorbeelden van 25 vaste dragers omvatten . zetmeel, lactose, calciumsulfaat-dihydraat, terra alba, sucrose, talk, gelatine, pectine, acacia, magnesiumstearaat en stearinezuur. Voorbeelden van vloeibare dragers omvatten siroop, arachideolie, olijfolie, zoutoplossing en water. De drager of het verdun-30 ningsmiddel kan een geschikt materiaal voor langdurige afgifte omvatten, zoals glycerylmonostearaat of glyceryldis-tearaat, alleen of met een was. Wanneer een vloeibare drager wordt gebruikt, kan het preparaat de vorm hebben van een siroop, elixer, emulsie, zachte gelatinecapsule, ste-35 riele injecteerbare vloeistof (bijvoorbeeld oplossing) of een niet-waterige of waterige.vloeibarè suspensie.
1025842 · 12
Een dosis van het farmaceutische preparaat bevat ten minste een therapeutisch effectieve hoeveelheid van een PARP-remmend middel (dat wil zeggen een fosfaatzout van formule (I) of een solvaat. daarvan) en bevat bij voorkeur 5 één of meer farmaceutische doseer eenheden. De gekozen dosis kan aan een zoogdier, bijvoorbeeld een menselijke patiënt, dat behandeling nodig heeft van een aandoening ge-medieerd door remming van PARP-activiteit, worden toegediend met elke békende of geschikte werkwijze voor toedie-10 ning van de dosis, waaronder? topisch, bijvoorbeeld als zalf of crème; oraal; rectaal, bijvoorbeeld als supposito-rium; parënteraal door middel van injectie; of continu door intravaginale, intranasale, intrabronchiale, intra-aurale of intraoculaire infusie. Een "therapeutisch effec-. 15 tieve hoeveelheid" betekent de hoeveelheid van een middel die bij toediening, aan een zoogdier dat daaraan behoefte heeft, voldoende is om behandeling voor schade of ziekte gemedieerd door remming van PARP-activiteit te bewerkstelligen, zoals voor versterking van antikankertherapieên en 20 remming van neurotoxiciteit als gevolg van beroerte, hoofdletsel en rieurodegeneratieve ziekten. De hoeveelheid . van een gegeven verbinding van de uitvinding die therapeutisch effectief ’ zai zijn, zal variëren afhankelijk van factoren zoals de specifieke verbinding, de ziekte en de 25 ernst daarvan, de identiteit van het zoogdier dat daaraan behoefte heeft; welke hoeveelheid als routine kan worden bepaald door deskundigen. .
Hét zal duidelijk zijn dat de feitelijke doseringen van de PARP - remmende middelen gebruikt in de farmaceut!-30 sche preparaten van deze uitvinding zullen worden gekozen afhankelijk, van het gebruikte specifieke complex, het specifieke geformuleerde preparaat, de wijze van toediening en de specifieke plaats, en de behandelde gastheer en aandoening . Optimale doseringen voor een gegeven stel omstan-35 dighedèn kunnen worden vastgesteld door deskundigen onder gebruik van gebruikelijke doseringsbepalingstests. Voor orale toediening is een dosis die kan worden gebruikt, 1025842 .13 bijvoorbeeld ongeveer 0,001 tot ongeveer 1000 mg/kg li chaamsgewicht, waarbij behandel ingskuren. met geschikte, tussenpozen worden herhaald.
5 Synfchesewerkwlj zen ♦
De onderhavige uitvinding heeft verder betrekking op werkwijzen voor het synthetiseren van dë PARP-remmende middelen met werkwijzen zoals die welke hieronder worden gegeven voor voorbeeldverbindigen van de uitvinding. In de 10 volgende voorbeelden werden de structuren van de verbindingen bevestigd met één of meer van de volgende technieken? proton-kernspinresonantiespectroscopie, infrarood-spectroscopie, element-microanalyse, massaspectrometrie, dunnelaagchromatografie, vloeistofchromatografie mét groot ' 15 scheidend vermogen, en smeltpuntsbepaling.
. Element-microanalyses werden uitgevoerd door Atlantic Microlab Ine. (Norcross, GA) of Galbraith Laboratories . (Nashvillé, TN), en gaven resultaten voor. de genoemde elementen binnen ± 0,4% van de theoretische waarden. Flash-20 kolomchromatografie werd uitgevoerd onder gebruik van si-licagel 60 (Merck art. 9385). Analytische dunnelaagchromatografie (TLC) werd uit gevoerd onder gebruik. van voorbeklede platen silica 60 Fa5)j (Merck art. 5719). Smeltpunten (snip) werden bepaald op een MelTemp inrichting en zijn on-25 gecorrigeerd. Alle reacties werden uitgevoerd in met een septum afgesloten kolven onder een lichte positieve argon-druk, tenzij anders opgemerkt. Alle commerciële oplosmiddelen waren van rèagenskwaliteit of beter en werden gebruikt, zoals ze werden, geleverd.
30 De volgende afkortingen kunnen hierin worden ge bruikt? EtaO (di ethyl ether); DMF (N, N-dimethyl f ormamide); DMSO (dimethyl sul f oxide); MeOH (methanol) ; EtOH (ethanol); EtOAc (ethylacetaat); THF (tetrahydrofuran); Ac (acetyl); . Me (methyl); Et (ethyl); en Ph (fenyl).
35! · De algemene hieronder beschreven reactieprotocollen kunnen worden gebruikt voor de bereiding van de verbindin- . · · - *.
! ,10.25-8:42 .
14 gen van de uitvinding en het bepalen van de oplosbaarheid . .
in water van de zouten.
_Oplosbaarheid in water van verschillende zoutvormen
Zoutvorm van formule 1_Oplosbaarheid (mg/ml)_·
Vrije base _0,18__ ' \
Hydrochloride ___ 1,6__
Mesylaat_;__15,5___ :
Gluconaat_____>128_|_ · '' .
Tart raat_ 1,1__ .
Acetaat_8,8__'
Glucuronaat_89_· _
Fosfaat___2,8_' _ .5.
Bepaling van oplosbaarheid in water
Weeg ongeveer 1,0 rag 8-fluor-2-(4-methylaminomethyl-fenyl)-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indool-6-on (vrijè base) af in een scintillatieflesje en voegt vervol-10 gens 2,0 ml Milli Q water toe. De monstersuspensie werd 3 uur bij kamertemperatuur geroerd. De suspensie werd overgebracht in een eppendorf flesje en 8 minuten gecentrifugeerd bij 14000 rpm. De bovenstaande oplossing werd vervolgens geanalyseerd met HPLC.
15 Weeg ongeveer 5,0 mg 8-fluor-2-(4-methylaminomethyl- fenyl)-1,3,4,5-tetrahydroazepino [5,4,3-cd] indool-6-onfosfaat of een willekeurig ander zout van formule 1 af in een scintillatieflesje en voeg vervolgens 1,0 ml Milli Q water toe. De suspensie werd 3 uur bij kamertemperatuur 20 geroerd en vervolgens 8 minuten gecentrifugeerd bij 14000. rpm. De supematant werd 10 maal verdund met Milli Q water. De uiteindelijke oplossing werd vervolgens geanalyseerd met HPLC.
25 Standaardbereiding
Weeg nauwkeurig 2,5-3,0 mg AG014447 referentiestan-daard af in een maatkolf van 10 ml en breng vervolgens' op volume met MeOH. Meng grondig.
, 1025842, . : 15 HPLC-omstandigheden s
Buffer: . 25. mM ammoniumfosfaatbuffer (pH 2,5)
Organische Modifier: Acetonitril (ACN)
Golflengte: 210 nm
Kolom: Waters Symmetry C18, 4,6x150 mm, 5 μια
Stroomsnelheid: 1,0 ml/minuut
Injec.tievolume: . 5 μΐ
Looptijd: ' . 24 minuten
Kolomtemp: Omgeving
Tijd _% Buffer_ ACN (%)_ . 0 _ 90_ 10_ 15 60 40______ 20 60 40 · 20,1 90 _ 1Ó 24 190 110 .5 Berekeningen:
De oplosbaarheid van het monster wordt berekend met . de onderstaande vergelijking:
S « A/As X Cs x D
waarin A het piekoppervlak van het monster is; As het 10 piekoppervlak-van;, de. standaard is; Cs de concentratie van de standaardoplossihg is; D de verdunningsfactor is.
15 · . H
jfTJ) aaar» MÖ®. · _ χ Θ 20. 1 Af@ 1025 84 2/; 16
In schema 1 werd het amine 1 behandeld met diverse zuren in methanol. Het verkregen zout werd. gevriesdroogd en verder zonodig gezuiverd door middel van herkristalli-satie. .
5
Voorheeld At 8-fluor-2- (4-methyl amjnomethyl-fenvl) ° i^A. ^^JS^jSi^ahydro-azepirio f5 . 4.3-rdl indaol-S-onmesylaafc 10 15 ; ‘ .
8-Fluor-2-(4-rmethylaminomethyl-feriyl)-1,3,4,5-tetra-hydro-azepino[5,4,3-cd]indool-6-on (259 mg, 0,801 mmol) 20 werd gedeeltelijk opgelost in methanol (5 ml) en werd vervolgens behandeld met methaansulfonzuur (1,0 M methanol!-sche oplossing, 0,801 ml). Het amine werd volledig opgelost door de oplossing voorzichtig te verwarmen en door . gebruik van een aanvullende hoeveelheid methanol (10 ml) .
25. De oplossing werd gefiltreerd door katoen om eventuele deeltjes te scheiden. De oplossing werd onder vacuüm gedeeltelijk geconcentreérd. 1 ml gedeioniseerd water werd toegevoegd en het. methanol werd onder vacuüm volledig verdampt. Het product werd gevriesdroogd, waarbij 326 mg.
30 (97%). werd verkregen als een helder gele vaste stof; Anal.
(CaoH33PNj04.2I^O) C, Η, N.
1025842 ·.· . 17
Moorbeald Bj-B - Fluor-2--^l4.=Tnet- hyl amlnomp.thyl -fenyl) - 1-3.,4.5-tetrahvdrQ-.a2ePi.no Γ5.4.3-CdH ndonl -6-nn-hyrironhl or-i de ' 5 .
» •f
H
10 · ,ΝτΜβ
h H
15 Op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor voorbeeld A werden 8-fluor-2-(4-methylaminomethyl-fenyl)- 1.3.4.5- tetrahydro-azepino[5,4,3-cd3 indool-ë-on (30 mg, 0>093 mmol) en HC1 (waterige 0,10 M oplossing, 0,90 ml) gebruikt voor het verkrijgen van 8-£luer-2-(4-methylamine- 20 methyl-fenyl)-1,3,4,5-tetrahydro-azepino[5,4,3-cd)indool- .
6-on-hydrochloride, 33 mg (99%) als een helder gelé vaste stof: Anal. (C„HieFN3OCl.O,3HaO) C, Η, N.
Voorbeeld C; 8-FTnor-2- (4-methvlaminomethvl-fenvll^ 25 1 3.4 r 5-tetrahydror-azepino (5^4.3-cdl indool - g--onacetaafc 30 Λ^Η/tl
.· JT
35.. Op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor voorbeeld A werden 8-fluor-2- (4-methylaminomethyl-fenyl) - 1.3.4.5- tetrahydro-azepino(5,4,3-cd)indool-5-on (30,8 mg, 1025842 '..18 0,0952 rnmol) en azijnzuur (methanolische 1,0 M oplossing., 0,952 ml) gebruikt voor het verkrijgen van 8-fluor-2™ (4-methylaminomethyl-fenyl)-1,3,4,5-tetrahydro-azepino [5,4,3-cd] indool-6-onacetaat, 36,1 mg (99%) als een helder gele 5 valste stof: Anal. (C31H33FN903.1,51^0) C, Η, N.
Voorbeeld D; 8-Fluor-2°J.4-methylaminomefchyl-fenyl) - T-3.4. 5-J^etrahydro-azenincj5^4,Jl-c^lindoo3 -6-onalnconaat 10 · ·
OH OH O
h . HONXk1ArA0© 0aY y OH OH · N-Ms
15 H Η H
Op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor voorbeeld A werden 8-fluor-2-(4-methylaminomethyl-fenyl)- 1,3,4, 5-tetrahydro-azepino [5,4,3-cd] indool“6·=·on (30,2 mg, 20 0,0934 inmol) en gluconzuur (waterige 2,55 M oplossing 0,0366 ml) gebruikt voor het verkrijgen van 8-fluor-2“(4-methylaminomethyl-fenyl)-1,3,4,5-tetrahydro-azepino[5,4,3-cd} indool - 6-ongluconaat, 47,5 mg (98%) als een helder gele vaste stof:. Anal„ (C3SH30FNjP8.ί,91^0) C, Η, N.
25
Ifoorheeld E- 8-fluor-2-f4-methylaminomethyl-fenyll° 1.3.4.5-tetrahydrQ^azepinQJ^AΛJL·J^dlΛχl^dml^^pnfcar¢xaaj;
: AV
/ OH 0 35
Op een wijzè vergelijkbaar met die beschreven voor voorbeeld A werden 8-fluor-2- (4-methylaminomethyl-fenyl) - 1025 84 19 1.3.4.5- te.trahydro-azepino[5,4,3-cd]indool-6-on (30,0 -.mg, 0,0928 inmol) en L-wijnsteenzuur (methanolische 1,0 M oplossing, 0,0928 ml) gebruikt voor het verkrijgen van 8-fluor-2-(4-methyl aminomethyl-fenyl.) -1,3,4,5-tetrahydro- 5 azepino[5,4,3-cd]indool-6-ontartraat, 42,7 mg (97%) als een helder gele vaste stof: Anal. (C23Ha4FN307.1,81^0) C,. H, N.
Voorbeel d F; ft - f 1 nor- 2- (4 -methyl aminomethyl - f enyl) - 10 1 r 3.4.5-tetrahydm-azepinoT5.4.3-cdl indool-6-onglucuronaat QH 0 ΗΟγ^ΛοΘ wry°
Jl J oh f^h -
Op een wijze vergelijkbaar met die beschreven voor 20 voorbeeld A werden 8-fluor-2-(4-methylaminomethyl-fenyl)- 1.3.4.5- tetrahydro-azepino[5,4,3-cd]indool-6-on (30,0 mg, O, 0928 mmol), en glucuronzuur (waterige 0,5 M oplossing, 0,186 ml) gebruikt voor het verkrijgen van 8-fluor-2-(4-methylaminomethyl-fenyl)-1,3,4,5-tetrahydro-azepino[5,4,3- 25 cd) indool-6-onglucuronaat, 47,9 mg (100%) als een helder gele vaste stof: Anal. (C3sH3BFN3Oe.l,91^0) C, Η, N.
Voorbeeld (3: 8-flnor-2-(4-methylaminomethyl°fenyl1- 1-3.4.5-J^etrahsadro^azepino TS. 4.3-odl jndool -onfosfaat .
30,
35 " HU
v1025 84 2 20 .
Op een wijze vergelijkbaar met die .beschreven voor voorbeeld A werden 8-fluor-2- (4-methylaminomethyl-£enyl) - 1,3,4,5-tetrahydro-azepino[5,4,3-cd]indoól-6-on (42,0 mg, 0,130 mmol), en fosforzuur (waterige 0,5 M oplossing, 5 0,260 ml) gebruikt voor het verkrijgen van 8-fluor-2-(4- methylaminomethyl-fenyl)-l,3,4,5-tetrahydro-azepino[5,4,3-cdjindool-6-onfosfaat na vriesdrogen en he'rkristallisatie in 0,5ϊ6,5;3 Ha0; methanol s CHaCla, waarbij 32,2 mg (58%) werd verkregen als een helder gele vaste stof? Anal. 10 (C19HalFN303P. 1,9HaO) C, Η, N.·· PARP — en zy mrexnmmgataet-s-
De PARP-enzymremmende activiteiten van de verbindingen van de uitvinding werden bepaald zoals beschreven door 15 Simonin et al. (J. Biol. Chem. (1993), 268ί8529-8535) en Marsischky et al. (J. Biol. Chem. (1995)., 270s3247-3254) met de volgende ondergeschikte modificaties. Monsters (50 μΐ) bevattende 20 nM gezuiverd PARP-eiwit, 10 /xg/ml DNAse I-geactiveerd kalfsthymus-DNA (sigma), 500 μΜ NAD*, 0,5 /iCi 20 [ïaP]NAD% 2% DMSO, en diverse concentraties testverbindin-gen werden 5 minuten bij 25°C geïncubeerd in monsterbuffer (50 mM Tris pH 8,0, 10 mM MgCl2, 1 mM tris (carboxyethyl) -fosfine.HCl). Onder deze omstandigheden was de reactiesnelheid lineair gedurende tijden tot 10. minuten. De reac-25 tie werd gestopt door toevoeging van een gelijk volume ijskoud 40% trichloorazijnzuur aan de monsters, die vervolgens 15 minuten op ijs wérden geïncubeerd. De monsters werden vervolgens overgebracht in een Bio-Dot microfiltra-tieinrichting (BioRad), gefiltreerd door Whatman 6P/C 30 glasvezelfiltreerpapier, driemaal gewassen met 150 μΐ wasbuffer (5% trichloorazijnzuur, 1% anorganisch pyrofosfaat) en gedroogd. Inbouw van [3aP]ADP-ribose in het in zuur onoplosbare materiaal werd gekwantificeerd onder gebruik van een Phosphorlmager (Molecular. Dynamics) en ImageQuant . 35 software. Remmingsconstanten (K^) werden berekend met niet-lineaire regressieanalyse onder gebruik van de snelheids-vergelijking voor competitieve remming (Segel, Enzyme Ki- 1025842 21 netics: Behavior and Analysis of Rapid Eguilibritmi and Steady-State Enzyzne Systems, John Wiley & Sons, Ine., New York (1975), 100-125). In het geval van sterk bindende remmers werd 5 nM enzym gebruikt en werd het reactiemeng-5 sel 25. minuten geïncubeerd bij 25°C. Kj-waarden voor sterk bindende remmers.werden berekend met behulp van de vergelijking beschreven door Sculley et al. (Biocbim. Biophye. Acta (1986), 874:44-53).
10 C^otoxiciteitaveraterkingategt: A549-cellen (ATCC, Rockville, MD) werden uitgezet in celkweekplaten met 96 putjes (Falcon brand. Fisher Scien-tific, Pittsburgh, PA) 16 tot 24 uur voor experimentele manipulatie. De cellen werden vervolgens 3. of 5 dagen be-15 handeld met een testverbinding (of waar aangegeven een combinatie van. testverbindingen) in een concentratie van 0,4 μΜ. Aan het eind van de behandelingen werd het relatieve aantal cellen bepaald met de MTT-bepaling of de SRB-bepaling. Voor. de MTT-bepaling werd 0,2 ^g/μΐ MTT (3-(4,5-20 . dimethylthiazool-2-yl)-2,5-difenyltetrazoliumbromide, Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) aan elk putje van een plaat toegevoegd en de plaat werd 4 Uur geïncubeerd in een . celkweekincubator. Gemetaboliseerd MTT in elk putje werd onder schudden opgelost in 150 μΐ DMSO (Sigma Chemical 25 Co.) en gekwantificeerd met een Wall ac 1420 Victor plaat-lezer (EG&G Wallac, Gaithersburg, MD) bij 540 nm. Voor de SRB-bepaling werden cellen een uur bij 4®C gefixeerd met . 10%: trichloorazijnzuur (Sigma Chemical Co).. Na uitvoerig wassen werden gefixeerde cellen 30 minuten gekleurd met 30 0,4% sulforhodamine B (SRB, Sigma Chemical Co.) in 1% azijnzuur (Sigma Chemical Co). Ongebonden SRB werd weggewassen met 1% azijnzuur. Daarna. werden de kweken aan de lucht gedroogd en gewonnen kleurstof werd onder schudden gesolubiliseèrd met 10 mM ongebufferde Tris-base (Sigma 35 Chemical Co). De gebonden kleurstof werd fotometrisch gemeten. met de Wallac Victor plaatlezer bij: 515 nm. De verhouding van de OD-waarde (optische dichtheid) van een met 1025-84.2 . ' ' • 22 verbinding behandelde kweek tot. de 0D-waarde van een qua- . si-behandelde kweek, uitgedrukt als përcentage, werd gebruikt om de cytotoxicitèit van een verbinding te kwantificeren. De concentratie waarbij een verbinding 50% cyto-5 toxiciteit veroorzaakt, wordt, aangeduid als ICS0. Om de versterking van de cytotoxicitèit van topotecan of temozo-lomide door. testverbindingen te kwantificeren wordt een dimensieloze parameter PFS0 gebruikt die is gedefinieerd als de verhouding van de IC50 van topotecan of temozolomide 10 alleen tot de ICS0 van topotecan of temozolomide in combinatie met een testverbinding. Voor de verbindingen van de uitvinding werden PF50-waarden bepaald door testen met topotecan.
Remmingsconstanten (Ki-waarden) en cytotoxiciteitsver-15 sterkingsparameters (PF50-waarden) zoals bepaald voor vóórheel dverbindingen van de uitvinding, zijn gepresenteerd in onderstaande tabel 1. Als er twee Kj-waarden voor één enkele verbinding zijn, betekent dit dat de van de verbin-. ding tweemaal werd getest.
·. ' · 20 · : · _' _
Tabel 1· PARP-enzymremming ën' versterking van cytotoxicitèit_
Verbinding no. Renaingsconstante Versterking van ______' · ' _Kt (nM)_ cytotoxicitèit
Formule 1, vrije base 4,.4 _ . 2,4_
Hoewel de uitvinding is beschreven aan de hand van voorkeursuitvoeringsvormen en specifieke voorbeelden, zullen deskundigen inzien dat diverse veranderingen en modi-25 ficaties kunnen worden aangebracht zonder af te wijken van de geest en beschermihgsomvang van dè uitvinding. De uitvinding moet dus worden opgevat als niet beperkt door de voorgaande gedefinieerde beschrijving, maar als gedefinieerd door de bijgevoegde conclusies en hun equivalenten.
30 Alle Amerikaanse en buitenlandse octrooien, gepubli ceerde octrooiaanvragen en andere hierin geciteerde referenties zijn hier in hun geheel als referentie opgenomen.
10258.42
Claims (10)
1. Fosfaatzout van 8-fluor-2-(4-methylaminomethyl-f enyl j -1,3,4,5 -1 etrahydroazepi.no [ 5,4,3 - cd] indool - 6-on.
2. Farmaceutisch preparaat van de verbinding volgens 10 conclusie 1, dat geschikt is voor orale toediening en dat een farmaceutisch effectieve dosis van de verbinding volgens conclusie 1 en een farmaceutisch aanvaardbare drager daarvan omvat.
3. Farmaceutisch preparaat van de verbinding volgens 15 conclusie 'l, dat geschikt is voor toediening door middel van injectie en dat een farmaceutisch effectieve dosis van de verbinding volgens conclusie 1 en een farmaceutisch aanvaardbare drager daarvan omvat.
4. Chemotherapeutische combinatie van een farmaceu-20 tisch effectieve dosis 8-fluor-2-(4-methylaminomethyl- fenyl)-1,3,4,5-tetrahydro-azepino[5#4,3-cdJindool-6-on-fosfaat en een chemotherapeutisch middèl gekozen uit iri-notecan, temozolomide en dacarbazine. . 5. Chemotherapeutische combinatie volgens conclusie 25 4, waarbij het chemotherapeutische middel irinotecan is.
6. Chemotherapeutische combinatie volgens conclusie 4/ waarbij het. chemotherapeutische middel temozolomide is.
7. Chemotherapeutische combinatie volgens conclusie... . -4,. waarbij het chemotherapeutische middel dacarbazine is. 30,8. Werkwijze voor het verbeteren van de effectiviteit van. een cytotoxisch geneesmiddel of radiotherapie toegediend aan een zoogdier tijdens therapeutische behandeling, welke werkwijze omvat; het aan het zoogdier toedienen van een effectieve PARP-remmende hoeveelheid van de verbinding. 35 volgens, conclusie 1 in combinatie met de toediening van het. cytotöxische geneesmiddel of radiotherapie. 1025 842 r .....^
9. Werkwijze voor het beschermen tegen schade als gevolg van hartspierischemie of reperfusie bij .een zoogdier, omvattende? het aan het zoogdier toedienen van een effectieve hoeveelheid van de verbinding volgens conclusie 1.
10. Werkwijze voor het reduceren van neurotoxiciteit al gevolg van een beroerte, een hoofdletsél of een neuro-degeneratieve ziekte bij een zoogdier, omvattende? het aan het zoogdier toedienen van een effectieve hoeveelheid van de verbinding volgens conclusie 1.
11. Werkwijze voor het vertragen van het begin van celveroudering . geassocieerd met huidveroudering bij een zoogdier, omvattende? het aan fibroblastcellen in· het zoogdier toedienen van een effectieve . PARP-remmende hoeveelheid van de verbinding volgens conclusie 1.
12. Werkwijze voor het voorkomen van het begin van insulineafhankelijke diabetes bij een zoogdier, omvattende het aan het zoogdier toedienen van de verbinding volgens conclusie 1. 20 ft · 1025842 ' . . "
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US45943303P | 2003-03-31 | 2003-03-31 | |
| US45943303 | 2003-03-31 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL1025842A1 NL1025842A1 (nl) | 2004-10-01 |
| NL1025842C2 true NL1025842C2 (nl) | 2005-11-15 |
Family
ID=33131884
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL1025842A NL1025842C2 (nl) | 2003-03-31 | 2004-03-29 | Zouten van tricyclische remmers van poly (ADP-ribose) polymerasen. |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20040248879A1 (nl) |
| EP (1) | EP1611137A1 (nl) |
| JP (1) | JP2006522088A (nl) |
| AR (1) | AR043950A1 (nl) |
| BR (1) | BRPI0408996A (nl) |
| CA (1) | CA2520997A1 (nl) |
| MX (1) | MXPA05010563A (nl) |
| NL (1) | NL1025842C2 (nl) |
| PA (1) | PA8598801A1 (nl) |
| TW (1) | TW200424206A (nl) |
| UY (1) | UY28245A1 (nl) |
| WO (1) | WO2004087713A1 (nl) |
Families Citing this family (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SI1660095T1 (sl) | 2003-07-25 | 2010-05-31 | Cancer Rec Tech Ltd | Triciklični parp inhibitorji |
| EP1793830A2 (en) * | 2004-09-22 | 2007-06-13 | Pfizer, Inc. | Therapeutic combinations comprising poly(adp-ribose) polymerases inhibitor |
| EP1799685B1 (en) * | 2004-09-22 | 2012-03-28 | Pfizer Inc. | Polymorphic forms of the phosphate salt of 8-fluoro-2-{4-[(methylamino)methyl]phenyl}-1,3,4,5-tetrahydro-6h-azepino[5,4,3-cd]indol-6-one |
| DK1794163T3 (da) | 2004-09-22 | 2010-04-12 | Pfizer | Fremgangsmåde til fremstilling af poly(ADP-ribose)polymeraseinhibitorer |
| CN101133061B (zh) * | 2004-09-22 | 2011-09-07 | 辉瑞有限公司 | 8-氟-2-{4-[（甲基氨基）甲基]苯基}-1,3,4,5-四氢-6H-氮杂卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮的磷酸盐的多晶型物和非晶物 |
| CA2615374A1 (en) | 2005-07-18 | 2007-01-25 | Ernest Kun Kun | Treatment of cancer |
| ME02121B (me) * | 2006-01-17 | 2014-06-30 | Abbvie Ireland Unlimited Co | Kombinovana terapija sa parp inhibitorima |
| JP2010502730A (ja) | 2006-09-05 | 2010-01-28 | バイパー サイエンシズ，インコーポレイティド | 癌の治療法 |
| CA2662337A1 (en) | 2006-09-05 | 2008-03-13 | Bipar Sciences, Inc. | Inhibition of fatty acid synthesis by parp inhibitors and methods of treatment thereof |
| CN103169973A (zh) | 2007-11-12 | 2013-06-26 | 彼帕科学公司 | 使用4-碘-3-硝基苯甲酰胺化合物与抗肿瘤剂组合治疗乳腺癌 |
| GB0804755D0 (en) | 2008-03-14 | 2008-04-16 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic compounds |
| WO2011058367A2 (en) | 2009-11-13 | 2011-05-19 | Astrazeneca Ab | Diagnostic test for predicting responsiveness to treatment with poly(adp-ribose) polymerase (parp) inhibitor |
| EP2534153B2 (en) | 2010-02-12 | 2024-05-22 | Pfizer Inc. | Salts and polymorphs of 8-fluoro-2-{4-[(methylamino}methyl]phenyl}-1,3,4,5-tetrahydro-6h-azepino[5,4,3-cd]indol-6-one |
| WO2014045101A1 (en) | 2012-09-21 | 2014-03-27 | Cellzome Gmbh | Tetrazolo quinoxaline derivatives as tankyrase inhibitors |
| CA2909091C (en) * | 2013-04-09 | 2021-11-02 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Tumor-selective combination therapy |
| KR102803917B1 (ko) | 2014-08-22 | 2025-05-07 | 파르마＆ 슈바이츠 게엠베하 | 루카파립의 고 용량 강도 정제 |
| CN104592232A (zh) * | 2015-03-02 | 2015-05-06 | 中国药科大学 | 8,9-二氢-2,4,7,9a-四氮杂苯并薁-6(7H)-酮类衍生物 |
| JP6457696B2 (ja) | 2015-07-23 | 2019-01-23 | アンスティテュ・キュリＩｎｓｔｉｔｕｔ Ｃｕｒｉｅ | 癌を処置するためのＤｂａｉｔ分子とＰＡＲＰインヒビターとの組合せの使用 |
| GB201519573D0 (en) | 2015-11-05 | 2015-12-23 | King S College London | Combination |
| US10874641B2 (en) | 2016-07-28 | 2020-12-29 | Mitobridge, Inc. | Methods of treating acute kidney injury |
| AU2017355402A1 (en) | 2016-11-02 | 2019-05-30 | Health Research, Inc. | Combination treatment with antibody-drug conjugates and PARP inhibitors |
| WO2018122168A1 (en) | 2016-12-29 | 2018-07-05 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Combinations of bub1 kinase and parp inhibitors |
| US10875870B2 (en) | 2017-01-24 | 2020-12-29 | Assia Chemical Industries Ltd. | Solid state forms of rucaparib and of rucaparib salts |
| WO2018162439A1 (en) | 2017-03-08 | 2018-09-13 | Onxeo | New predictive biomarker for the sensitivity to a treatment of cancer with a dbait molecule |
| WO2018197461A1 (en) | 2017-04-28 | 2018-11-01 | Akribes Biomedical Gmbh | A parp inhibitor in combination with a glucocorticoid and/or ascorbic acid and/or a protein growth factor for the treatment of impaired wound healing |
| JP2021501771A (ja) * | 2017-11-03 | 2021-01-21 | サンド・アクチエンゲゼルシヤフト | 三環系ポリ（ａｄｐ−リボース）ポリメラーゼ阻害剤の結晶性塩 |
| KR20200121800A (ko) | 2018-01-05 | 2020-10-26 | 싸이브렉사 1, 인크. | 산성 또는 저산소성 질환에 걸린 조직에 관련된 질환의 치료를 위한 화합물, 조성물 및 방법 |
| KR20200130856A (ko) | 2018-03-13 | 2020-11-20 | 옹쎄오 | 암 치료에서 획득한 내성에 대한 디베이트 분자 |
| CN114341162B (zh) | 2019-07-10 | 2025-10-17 | 赛博克萨2公司 | 作为治疗剂的细胞毒素的肽缀合物 |
| TW202116356A (zh) | 2019-07-10 | 2021-05-01 | 美商斯布雷克薩三號公司 | 作為治療劑之微管靶向藥劑之肽結合物 |
| WO2021018298A1 (zh) * | 2019-08-01 | 2021-02-04 | 南京明德新药研发有限公司 | 作为parp抑制剂吲哚并七元酰肟化合物 |
| WO2021148581A1 (en) | 2020-01-22 | 2021-07-29 | Onxeo | Novel dbait molecule and its use |
| WO2021156140A1 (en) | 2020-02-03 | 2021-08-12 | Sandoz Ag | Polymorph of rucaparib mesylate |
| EP4143182B1 (en) | 2020-04-28 | 2024-12-11 | Rhizen Pharmaceuticals AG | Novel compounds useful as poly(adp-ribose) polymerase (parp) inhibitors |
| EP4182318B1 (en) | 2020-07-14 | 2025-08-27 | Assia Chemical Industries Ltd. | Solid state forms of rucaparib salts |
| WO2022090938A1 (en) | 2020-10-31 | 2022-05-05 | Rhizen Pharmaceuticals Ag | Phthalazinone derivatives useful as parp inhibitors |
| IL307339A (en) | 2021-04-08 | 2023-11-01 | Rhizen Pharmaceuticals Ag | Poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors |
| WO2023137060A1 (en) | 2022-01-11 | 2023-07-20 | Assia Chemical Industries Ltd. | Solid state forms of rucaparib tosylate |
| KR20260030809A (ko) | 2023-06-21 | 2026-03-06 | 테트라곤 바이오사이언시스 엘티디 | Hr 능숙형 암을 치료하는 방법에 사용하기 위한 데옥시시티딘 유도체 및 parp 억제제를 포함하는 조합 |
Family Cites Families (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3883590A (en) * | 1971-06-01 | 1975-05-13 | Universal Oil Prod Co | Preparation of n-alkylarylcarboxamides |
| DE2322434A1 (de) * | 1973-05-04 | 1974-11-21 | Bayer Ag | 2-trifluormethylimino-1,3-dithioloeckige klammer auf 4,5-b eckige klammer zu -chinoxaline, verfahren zu ihrer herstellung, sowie ihre verwendung als insektizide, akarizide und fungizide |
| US4033960A (en) * | 1973-07-31 | 1977-07-05 | Bayer Aktiengesellschaft | 2-Mercaptoquinoxaline-di-N-oxide products and a method for their preparation |
| US3978066A (en) * | 1973-11-06 | 1976-08-31 | Ayerst, Mckenna And Harrison Ltd. | Certain 4,6-dihydropyrrolotriazoline-quinoline derivatives |
| US3950343A (en) * | 1973-11-06 | 1976-04-13 | Ayerst, Mckenna And Harrison Ltd. | Pyrroloisoquinoline derivatives |
| US3900477A (en) * | 1973-11-06 | 1975-08-19 | Ayerst Mckenna & Harrison | 5-amino-and 5-hydrazinodihydropyrroloisoquinoline derivatives |
| US5215738A (en) * | 1985-05-03 | 1993-06-01 | Sri International | Benzamide and nicotinamide radiosensitizers |
| US4910193A (en) * | 1985-12-16 | 1990-03-20 | Sandoz Ltd. | Treatment of gastrointestinal disorders |
| GB9117987D0 (en) * | 1991-08-20 | 1991-10-09 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
| US5342946A (en) * | 1992-12-02 | 1994-08-30 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Phosphonoalkylquinolin-2-ones as novel antagonists of non-NMDA ionotropic excitatory amino acid receptors |
| US5572143A (en) * | 1993-10-19 | 1996-11-05 | Mac Tools, Inc. | Circuit testing device |
| US5587384A (en) * | 1994-02-04 | 1996-12-24 | The Johns Hopkins University | Inhibitors of poly(ADP-ribose) synthetase and use thereof to treat NMDA neurotoxicity |
| GB9404485D0 (en) * | 1994-03-09 | 1994-04-20 | Cancer Res Campaign Tech | Benzamide analogues |
| JPH08111047A (ja) * | 1994-10-12 | 1996-04-30 | Hitachi Ltd | 磁気記録再生装置 |
| US5589483A (en) * | 1994-12-21 | 1996-12-31 | Geron Corporation | Isoquinoline poly (ADP-ribose) polymerase inhibitors to treat skin diseases associated with cellular senescence |
| US5659082A (en) * | 1995-04-03 | 1997-08-19 | Centaur Pharmaceuticals, Inc. | Nitro- and aminobenzamide compounds for neurodegenerative disorders |
| US5756548A (en) * | 1995-04-03 | 1998-05-26 | Centaur Pharmaceuticals, Inc. | Acetamidobenzamide compounds for neurodegenerative disorders |
| OA11749A (en) * | 1999-01-11 | 2005-07-19 | Agouron Pharma | Tricyclic inhibitors of poly(adp-ribose)polymerases. |
| BR0110877A (pt) * | 2000-05-15 | 2003-03-11 | Celgene Corp | Métodos de tratamento de câncer primário, de aumento da dosagem de um inibidor de topoisomerase, de redução ou prevenção de um efeito adverso associado com quimioterapia e com terapia de radiação, de aumento da eficácia terapêutica de um inibidor de topoisomerase, e de proteção de um paciente canceroso dos efeitos adversos associados com a administração de uma droga anti-câncer, composição farmacêutica, forma de dosagem, e, kit para uso no tratamento de câncer |
| SI1660095T1 (sl) * | 2003-07-25 | 2010-05-31 | Cancer Rec Tech Ltd | Triciklični parp inhibitorji |
| EP1799685B1 (en) * | 2004-09-22 | 2012-03-28 | Pfizer Inc. | Polymorphic forms of the phosphate salt of 8-fluoro-2-{4-[(methylamino)methyl]phenyl}-1,3,4,5-tetrahydro-6h-azepino[5,4,3-cd]indol-6-one |
-
2004
- 2004-03-19 MX MXPA05010563A patent/MXPA05010563A/es unknown
- 2004-03-19 CA CA002520997A patent/CA2520997A1/en not_active Abandoned
- 2004-03-19 WO PCT/IB2004/000915 patent/WO2004087713A1/en not_active Ceased
- 2004-03-19 EP EP04721967A patent/EP1611137A1/en not_active Withdrawn
- 2004-03-19 BR BRPI0408996-0A patent/BRPI0408996A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-03-19 JP JP2006506393A patent/JP2006522088A/ja active Pending
- 2004-03-25 TW TW093108164A patent/TW200424206A/zh unknown
- 2004-03-25 PA PA20048598801A patent/PA8598801A1/es unknown
- 2004-03-29 NL NL1025842A patent/NL1025842C2/nl not_active IP Right Cessation
- 2004-03-29 AR ARP040101037A patent/AR043950A1/es unknown
- 2004-03-29 US US10/811,513 patent/US20040248879A1/en not_active Abandoned
- 2004-03-29 UY UY28245A patent/UY28245A1/es not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NL1025842A1 (nl) | 2004-10-01 |
| WO2004087713A8 (en) | 2005-01-20 |
| MXPA05010563A (es) | 2005-11-23 |
| EP1611137A1 (en) | 2006-01-04 |
| US20040248879A1 (en) | 2004-12-09 |
| TW200424206A (en) | 2004-11-16 |
| AR043950A1 (es) | 2005-08-17 |
| WO2004087713A1 (en) | 2004-10-14 |
| UY28245A1 (es) | 2004-11-08 |
| BRPI0408996A (pt) | 2006-03-28 |
| PA8598801A1 (es) | 2004-11-26 |
| CA2520997A1 (en) | 2004-10-14 |
| JP2006522088A (ja) | 2006-09-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL1025842C2 (nl) | Zouten van tricyclische remmers van poly (ADP-ribose) polymerasen. | |
| CN103237799B (zh) | 杂环衍生物、制备方法及其药学用途 | |
| CN104903321B (zh) | 作为激酶抑制剂的经取代三环苯并咪唑 | |
| TWI361188B (en) | Quinazolinone derivatives as parp inhibitors | |
| JP4093448B2 (ja) | ポリ（ａｄｐ−リボース）ポリメラーゼの三環系阻害剤 | |
| TWI393566B (zh) | 作為週期素依賴性激酶之新穎吡唑并嘧啶 | |
| NL1029596C2 (nl) | Nieuwe piperidylderivaten van chinazoline en isochinoline. | |
| EP1590352B1 (en) | 4-AMINOTHIENO [2,3-d] PYRIMIDINE-6-CARBONITRILE DERIVATIVES AS PDE7 INHIBITORS | |
| JP5403709B2 (ja) | 新規なトリサイクリック誘導体またはその薬学的に許容可能な塩、それらの製造方法およびそれらを含む薬学的組成物 | |
| CN102627645A (zh) | 用作细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的新的吡唑并嘧啶化合物 | |
| CN1880317B (zh) | 作为细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的吡唑并嘧啶 | |
| JP7701403B2 (ja) | 遺伝毒性ストレスにより誘導されるＩＫＫ／ＮＦ－κＢ経路の選択的阻害剤 | |
| KR20190099209A (ko) | 8,9-디하이드로이미다졸[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤계 화합물 | |
| WO2014040549A1 (zh) | 炔杂芳环化合物及其应用 | |
| JP4680897B2 (ja) | Ｇｓｋ−３阻害薬としてのピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン類 | |
| CN101573363A (zh) | 作为细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的新颖的吡唑并嘧啶 | |
| TW200922591A (en) | Quinazolinedione derivatives, their preparation and their therapeutic applications | |
| WO2018128720A1 (en) | Uracil containing compounds | |
| TW200412966A (en) | Novel pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors | |
| TW201038539A (en) | Therapeutic applications of quinazolinedione derivatives | |
| EP3440070B1 (en) | Mdr-reversing 8-hydroxy-quinoline derivatives | |
| JP2008526817A (ja) | 新規のピロロジヒドロイソキノリン | |
| Xie et al. | Design, synthesis and bioevaluation of 1 H-indole-4-carboxamide derivatives as potent poly (ADP-ribose) polymerase-1 inhibitors | |
| EP1433789A1 (en) | Pyrrolopyrazines and their use as selective apoptosis inducers | |
| Cao et al. | Poly (ADP-Ribosyl) polymerase 1 inhibitors: A patent review |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| AD1A | A request for search or an international type search has been filed | ||
| RD2N | Patents in respect of which a decision has been taken or a report has been made (novelty report) |
Effective date: 20050912 |
|
| PD2B | A search report has been drawn up | ||
| VD1 | Lapsed due to non-payment of the annual fee |
Effective date: 20081001 |