TW200467B - - Google Patents

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經濟部中央橾準局A工消f合作社印¾. ^ο〇46>1 五、發明説明（） 本發明愾關於新潁苯基顋唑啶_，其具枝氣管擴張及 抗發炎活性，及可用做治療氣喘疾病。 氣喘是一種疾病，其係因氣道窄小産生呼吸困難。這 種窄小産生是因由1)在氣道周圍呼吸平滑肌的急性收縮 及2)肺你中之慢性發炎。枝氣管痙擊的取消及肺發炎的 預防，為重要的解除氣喘徽狀的方法。 一種取消枝氣管痙孿及抑制發炎的方法是提高細胞間 腺苷琛3’ ：5’-單磷酸鹽（cAMP)於呼吸平滑肌及發炎細胞 的濃度。化合物腺苔琛3’ ：5’_單磷酸鹽被定義為"第二 信使”因為它諏節由貨爾蒙執行的一些作用，賀爾蒙為 ”第一倍使”。其為調節枝氣管舒張重要的角色之一。 [Sutherland e t a 1 . , Circulation, 37, 2 7 9 (1968)] 。鈍化琿AMP的酵素機轉己被知道了一段時間〔 Butcher等·， Pharmacologist 1, 63 (1957)]及對應鈍 化的酵素被鑑定為镁侬附雔酸二酯酶。後者是可水解琿 A Μ P至腺苔單磷酸锂。後來研究已確立，基於黃曛昤素枝 氣管舒張薄！.例如茶齡（theophylline)及®茶鹺 (aminophyllUe),經由抑制琛AMPS5酸二酯醸（PDE)調節 它們枝氣管舒張活性[Lancet 1 970, 1 1 1 9 ]。升高平滑肌 cAN P潘度引道快速枝氣管舒張及抑制由活化白血球之發 炎調節子的藥劑〔Ha「dnar·於Smooth Muscle, An Assessment of Current Knowledge.德州大學出版，（ 1981)；及 Nielson等.American Review of Respiratory A G n 6 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本页) 裝. 線. 本紙張尺度iAW中B鼷家櫺準（CNS)〒4規格（2U1X2(J7公J±) 經濟部中央檁準局貝工消#合作社印製 Λ. _HG_ 五、發明説明（） Disease, 137, 25 (1988)〕。以其雙傾作用機轉，如此 化合物可作用為有效抗氣喘蕖。 在活細胞琛AMP的潺度是由其腺苔琛化酶合成速率及 其由磷酸二酯酶（PDEs)裂解速率來決定。因此，刺激腺 ¥琛化酶或抑制PDEs於肺組嫌可抗氣喘。最有效抗氣喘 蕖為其證實抑制專一 PDE的活性，經常稱之PDE IV,其涝 擇性地代謝cAMP及其為調節鳥嗦昤核苔琿3’： 5’-單磷酸 鹽（cGMP)及鈣的作用不敏感。PDE在呼吸平滑肌及發炎 細胞被發現.及已被證實在這些組嫌為c AMP的主要調節 子(TorphyS Cieslinski, Molecular Pharmacology, 37~U1;, 206 (1990)及 Dent等.，British Journal of Pharnacology, 90, 163P (1990)]。更重要，一些磷酸 二酯酶的問功_已由枝氣管平滑肌分離出〔Silver等， Eur J. Pharmaol., 150， 85 (1988)]及其動力學已被 使用一些抑制劑研究。 本發明的化合物不只是抑制肺 組鏃PDE IV, 亦抑制白血球進入枝氣管組嫌的流入。造種流人是發炎 的結果其慢性氣喘，及可導致肺水睡〔Hseuli等.，Ann Allergy, 60, 379 (2988)〕因為本發明化合物抑制白 血球流人枝氣管輿肺泡洗出.其可使用預防發炎開始為 慢性氣嘣狀況的待性。因此.本發明的化合物為枝氣管 舒張及抗發炎，及其在過敏及非過敏的動物棋式氣喘為有 效的。然而.因為本發明的化合物較佳地抑制PDE IV同 -4 - 本紙尺度逍用中S B家標率（CNS) T4規格（210X29丫公龙） (請先閲讀背面之注意I項再填寫本页) 裝. - 五、發明説明（a ) 13 6 功酶，它們為比目前用以治療氣喘例如茶鹼之非選擇性 PDE抑制劑更有§擇性及抗氣喘為更安全。 本發明提供下式新穎化合物 R4
N—N
其中R1 是氫或低级烷基； R 2 是C3 - 7院基或C3-7環院基； R 3 是氫，低级烷基，羧低级烷基，低级烷氣羰基 ，低级烷氣羰基低级烷基，芳基，芳烷基或 CO N Η 2 ,
4 是氫，C -(CH2)nA Y II 烷基，-C-B-R 5或 -〇R6; (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部屮央榀準而β工消#合作社印製 B 是一δ! , 或 0 ; Υ是0或S ; Λ是一鍵或-C= C-; η 是 0 - 5 ; R 5是低级烷基，C 3 . 8琛烷基 基；芳烷基.收代的芳烷基 ;芳蕋；収代的芳 .芳烯基，芳烯烷 5 - 各紙张尺度边用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公龙） 81. 5. 20,000⑻ Λ 6 13 6 〇〇〇4G'7 五、發明説明O ) 基或-(CH2)nA-^^~R6 ; (請先閱讀背面之注意事項再璜寫本頁)
、N 及當B是NH, R5可表氫； R 6 是氫或鹵素； 虛综表可為雙鍵；及 其藥學上可接受鹽。 名詞"低级烷基’'及"低级烷氣基”偽關於碩鍵上有1至 6個碩原子。名詞”芳基"偽關於芳香部份有6至1 0値碳 原子，而"芳烷基’'偽關於芳香核有7至1 6個碩原子及附 屬烷基键。名詞"芳烯基"傜關於芳香核有8至1 6痼碳原 子及附屬烯基鍵，而’‘芳烯烷基"傜芳烯基"部份其烯基 鏈更進一步附上低级烷基鐽。名詞"鹵素"傜指氟、氣及 溴。使用名詞"取代"以連接芳基及芳烷基意味由一或更 多基或基圃的取代作用，其為相同或不同，使用於藥物 化學包括齒素，低级烷基，低级烷氣基，羥基，胺基， 硝基，氣基，醯基（例如低级烷醯基），醯基胺（例如 低级烷醛基胺），羧基，低级烷氣羰基，胺基羰基，低 级烷基胺，二低级烷基肢，氫硫基。 持別好的化合物具下式 經濟部屮央揲準，^β工消#合作社印製
-6 - 81. 5. 20,000(H) 本坻张尺度边用中國困家楳準（CNS)*f 4規格（210x297公龙） 2004价 Λ 6 13 6
五、發明説明（r) 其中 R 1 是 C 1 — R 2 是 C 4 - R 3是C工 0 II 3院基； S烷基或C S - 6環烷基 3烷基或芳烷基； R 4 是-C - β - R s ； Β是一鍵或ΝΗ ; R5是氫當Β是ΝΗ;或芳烷基或 -(CH# VR6 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) Α是一鍵或-η是Q - 2 ;及 R 6 是氫或鹵素 最佳化合物具下式 裝· 訂 R4
N一N
線· 經濟部屮央橾準局β工消#合作社印31 其中 R 1是低级烷笠； R 2是正-丁基或琛戊越； R 3是甲基； 本认汝尺度通用中國困家梂準（CNS)·甲4規格（210x297公处) 81. 5. 20.000(H) Λ 6 13 6 五、發明説明u) ο ιι
是-C - N H R 是氫，芳院基或 -dtl R 6是氫或鹵素。 本發明化合物可由基本反應順序製備，其中歆始步琎 為異番草轻（isovanillin)衍生物與適當含R2的衍生物 反應，以産生異香草醛衍生物的中間産物具適當取代的 羥基：
HO ^ .CHO 0 R2〇 八.CHO 二甲基甲醯胺/ △
Rl〇’ Rl〇y 後者然後在"比啶及诚啶存在下輿丙二酸反應産生肉桂 酸中間産物.其然後與阱水合物反醮産生吡唑啶酮中間 産物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R2X / K2C03
•CHO CH2(COOH)2
吡啶 R2Q 哌啶 R_l〇
ο CH=CHCOF 經濟部中央榀準局β工消赀合作社印製 η2ννη2 · η2ο Η Η Ν—Ν
81. 5. 20.000(H) 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公龙) Λ 6 13 6 2004^ 五、發明説明（7 ) 其中化合物之R3是低級烷基可以使用適當的取代脒水合 物經由上述途徑製備：
在替代次序，吡唑啶嗣中間物與氫化鈉反應，接下來 與適當R3衍生物在有機溶劑内反應： (請先閱讀背面之注意事項再蜞寫本頁)
裝- .\5 ' R 3 -取代吡唑啶酮化合物亦為製備各種R 4 -取代吡唑 啶酮衍生物终産物的中間物。下面流程圖列示使用順序 以製備本發明的化合物： 線_ 經濟部屮央櫺準局β工消仰合作社印製 81. 5. 20.000(H) 本尺度通用中a Β家棋毕（CHS)'甲4規格(210x297公龙) Λ fi Π 6
五、發明説明（< ) 〇5* Ic=y I I
N—N Μ濟部屮央榀準而Π工消赀合作社印9i
(請先IVJtf背而之注意事項# 本頁) 裝. 訂 線 本紙5fc尺度边用中a S家详準（〔Ν5ΙΉ«ΙίΜ2Κ1χ297公放) Λ 6 Β 6 五、發明説明（9 ) (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 具有二* -4唑Β»琛的化合物製備方法類似由下列順序 之R3取代毗唑啶酮中間物： Ο
經濟部+央榀準而Α工消#合作社印製 當然，其它製備方法，其將由先行抆铥人士發展，亦 可使用於製備本發明的化合物。 上述製備途徑所梗用的歆始物質可講得，或是根據化 學文獻的教導製備。 本發明有一些化合物擁有順-反異構物及對翥性及因 一 1 1 - 81. 5. 20.000(H) 本畝張尺度通用中國困家標毕（CNS>甲4規格（2丨Οχ297公放） Λ (i 15 () 經濟部中央楳準局貝工消#合作杜印製 五、發明説明（） 此本發明不僅有外消旋混合物，亦有個別的異構物。異 構物命名是使用根據E/Z条統及R/S糸統規則。 本發明的化合物，其可抑制肺組嫌3': 5’-琛AMP磷 酸二酯酶（PDE IV)及抑制白血球流入肺及肺腔，為枝氣 管舒張劑及抗發炎物，其可用於治療急性及慢性枝氣管 氣喘及其相關病理。 本發明的化合物包含_性氡可形成_學上可接受鹽， 包括橥學上可接受有機及無機酸，例如鹽酸、溴酸、碘 酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、醋酸、檸樺 酸、反式丁烯二酸、順式丁烯二酸、琥珀酸及其類似物。 當本發明的化合物被使用於治療急性或慢性枝氣管氣 喘，它們可調製備成口服劑型例如錠劑、驂囊劑及其類 似物。這化合物可單獨使用或與傳統載劑混合，例如磺 酸硬脂酸灰石，耱，乳糖，果膠，糊精，澱粉 ，明睡，黃蓍膠，甲基鐵維素，羧甲基鐵維素納，低熔 點蠟，可可油及其類似物。稀釋劑，芳香劑，溶解劑， 潤滑劑，懸浮劑，黏合劑，錠Μ崩散劑及其可使用劑。 化合物可非經腸注射，在這個例子可使用為滅菌溶液包 括其它溶質，例如足夠鹽水或葡萄糖以使溶掖具等張性 。以吸入或吹入法，化合物可被調製成水性或部份水溶 性溶液，其可使用為氣睡。化合物亦可調製成乾氣睡吸 入配方。 所需劑量與所使用持殊組成物、给镇途徑、出現擻 -12- 本紙5S·尺度边W中a Η家標準（CNS) ΤΜ規怙（210 X 297公址） (請先閲讀背面之注意事項再填寫木頁) 裝· 訂 2004^1^ Λ 6 Β 6 五、發明説明（ιι ) 狀的睹重性及所治療持別病人有關。通常以小劑量小於 化合物的理想劑量開始治療。因此劑置被增加至到速成 理想效果。普通，本發明的化合物最理想是在设有産生 任何傷害或變鳆副作用下的嫌度下給藥，及可以單一劑 量給藥，或如有鼐要，在一天的適合次數劑董可被分成 方便次單位給藥。 本發明化合物之PDE IV抑制作用可以檫準藥理步驟證 實.在之後的實施例描述的很淸楚。這些步驟可由乳枝 氣管分離的PDE IV被抑制證實本發明化合物。 下列實例表示本發明化合物製備法及其蕖理實拜。 例1 5 -「·？-(頊戊甚氩）-4 -甲氩荣甚1 - 3 -卅邮啶羽 3-環戊基m-4-甲氣肉桂酸（7.3克，30毫莫耳）於甲 苯（25毫升）的S浮液加入水合肼（2. 91毫升，60¾莫 耳）。反應混合物被加熱至1 〇 〇 ° (水浴溫度）2 4小時 〇甲苯是被部份移涂及小心地加入乙K ,及産物任其结 晶。固醴被過S得祖産物（6克）β由氨仿-己垸結晶得纯 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 装. .π_ 線- 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 産 物 (5 克 )熔 鲇 1 8 5 - 18 6 0 0 1 Η N M R ( C D C I Ξ Λ S 7.0 2 (i e, s 1 N H -C 0 ) ) 6 .8 8 ( 3 H 芳香 ), 4 . 7 3 ( 2H ，1 ，甲醇酸 及 苄 酸 ), 4 . 28 ( 1 H， in , Η ), 3 • 84 ( 3 H I s , C H 3 0 -), 2 .7 9 (2 H 1 d， -C Η 2 C0 ), 1 . 9 (5 H , tfl , 環戊基 C - H) t 1 . 6 1 (3 H， m， 環 戊 基 C- H); I R (K Br) ,3420, 3 2 2 0 1 3 1 6 0， 2 9 6 0 » -1 3 - 本紙張尺度边用中國國家樣準(CNS)甲4規格(210x297公龙) 81. 5. 20.000(H) 2004G^ Λ 6 B 6 五、發明説明（ι>) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印奴 17 0 0 ,16 6 0 C ιπ _ι » Μ S m / ζ 2 7 6 (Μ )- 分 析 ：Cl£ Η 20 N 2 0 3 計 算 值： c, 6 5 . 2 2 > Η , 7.29; VI ,1 0 . 14 發 現 值： c, 6 5 . 4 5 •’ Η , 7:30; s Q Q ) O · u 7 . &L ζ 5 - r ( 環 rl? 華 氧 ) -4 -甲氛荣S = - 1 _甲基- 3 -卅睞 Df ϋ_ 3 - 環戊 基 氣 -4 -甲氧肉 !桂酸 (6 • 3芫， 2 ·}毫莫耳）於甲 苯 ( 1 5毫 升 ) 的 m 浮 液 ,加入 Ν - 甲基羿 (3.9 毫升， 7 2 毫莫 耳）, α在加溫其慢慢溶解形成沉箱 〇 混合 物保持 於 10 0 至 1 0 5 0 ( 水 浴 溫 度 )2 4小 時 。在真空下溶劑披移除 I 及 其殘 JH3 田 分 佈 在 喆 酸 乙酯-水之閗， 有 機抽 取物被 乾 燥 及 溶劑 被 移 除 以 産 生 祖産物 (7 .5秃） 0 绖由 矽膠（ 10 0 克 ) 過滅 於 5 0 % m m 乙 脂/己 院 及以7 0 - 8 0 % 醋酸乙 脂 / 己 烷冲 洗 得 纯 産 物 U克）。 熔 .¾ 1 ： 5 -1 1 6 ° 1 Η N M R (Η E 2 ；S 〇 - d ^ ；)；<5· 9 . 4 4 (13, S ，NHC0) , 6 .9 δ (1 Η , d , 芳 香 ), 6 .8 8 (2 H , m > 芳香； J 4.76 (1 Η， m , 甲 醇 m ), 3 .8 1 (1 Η , t ,苄酸 ), 3 . τ 1 ( 3 Η , s， C Η 三 0 ) > 2 . 7 6 ( 1 Η 1 , - C Η C0 )，2.3 0 (35. S， C Η 3 丨 Ν ) , 2 .3 3 (1 Η , m , -C H G 〇 ) » 1 . 8 6 (2 Η , !3 , 環戈 基 -G Η ) ,1.69 (4 Η， m , 環 戊 基 -C Η) » 1.55 ( 2 Η .a , 環 戊基 -CH); I R (Κ Β r ')；3 4 2 δ , 3 16 0 , 2 9 6 0 , 1 6 9 0 , 16 0 0 cm" 1 . HS ΠΙ / ζ 2 9 0 on+ * 2 2 2 ( Η - c = s Η Β ) + » 1 : 7 (M -(C , S H 9 + -14- (請先閱請背面之注意事項再填窝本頁) 裝. .可 本紙張尺度遑用中S Η家樣準(CNS)甲4規格（210x297公龙) 81. 5. 20.000(H) Λ 6 Β6 經濟部中央標準局员工消f合作杜印製 五、發頊説明（6) C Η 4 S' 2 ) ) * · 分折：c ：3 Η 22 •'f 2 0 3 計算值：C , 6 6 · 2 0 ; Η，7 · 5 8 ; Μ , 9 · 6 5 g ^ ： C , 6 6.0 5; Η , 7.74; Ν , 9.64. 例2 . 5-'3-(頊戊某氢）-4-甲筮荣某1-1.?-二甲甚-3-卅 邮汔33 . 繭彳h慑 己烷-洗過氫化納（〇 · 1 7 6克，4 . 4毫莫耳，6 0 %懸浮 掖）的》浮液，在乾四氫呋喃（14毫升），加入5-〔3-(漯戌基氣）-4 -甲氣苯基〕-3 -吡唑啶酮（1.1克，4毫 莫耳）3在室溫氮氣下怒浮液被攪拌，在Q . 5小時後， 氫氧出現及混合沩變混濁溶液。碘甲烷（0 . 9 6毫升，1 6 毫莫耳I在室溫加入，及混合物在室溫攪拌，6小時β 反S以水中止，及移除溶。/殘留物懸浮在含小量醋 酸乙篚的水。在大約攪拌2 Q分鐘後，固體被過濾掉，以 産生粗産物（Q.S克）。由甲醇-乙醚的2痼结晶産生純 樣 S ( 3 · 3 4 克）熔點：1 9 2 5 - 1 9 3 ° 。 1 3 S M R ( M e 2 S 0 - d 6 ) <S 7.25 ( 2H , ra ,芳香），7.12 (I Ξ , d ,芳番），5 _ 5 7 ( 1 Η , q ,苄酸），4 . 8 6 ( 1 H，in， 甲諄® ) , 3 . 3 ( 3 H， s， 0 - C H 3 ) 3 · 7 6 ( 1 H， m， - C H C 0 ) ,3.37 (3 Η , s , C H a N- ) , 3.19 ( 1 Η , q, CHCO)，2.94 (3H, s, -CH3 ?Π， 1.93 (2H， m，環戊基-CH)， 1.70 (4 3 , a ,環戊基-C H ) , 1 · 5 7 ( 2 Η , in ,環戊基-C H ) ; I R -1 5 - (請先另讀背面之-意事項再填窝本頁) 本紙張尺度逍用r «薦家《準(CNS)T4規格(210X297公龙） 81. 5. 20,000(3) Λ 6 Β 6 發明説明 (KBr ), 3 4 6 0, 2370,： 7 δ 0 , 16 10 (Η + 1 ) + ,2 4 5 (H-C 2 Η -:2 + 1 ) + 分析 ： C 17 Η 24 Ν 2 〇 Ξ 計算值 :C , 4 7 .23; Η ， 5.33; Ν, 發現值 :C , 4 7 .18; H f 5.^1; Ν， 例4 5 - Γ 3 -(環戍基氯）-4 -田氧苯基]-.Ί -氬-1 -卅睥啶龉 敌申酷 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 己烷-洗過氣化筘（〕.2 S 4克，6 . S毫莫耳，6 0 %懸浮 液）於四氫呋喃（1 〇毫升！的懸浮液，加入5 -〔 3 -(環 戊基氣）-4 -甲氧苯基：-3-批唑啶31 (1.66克，6毫莫 耳）。混合物保持於50° 30分》。在瑄混濁溶液中，加, | 入溴醋酸甲酯（1·53克，10毫莫耳）於四氫毗喃（5毫i 升）溶液。反應混合物保持在60-70°遇夜。移除溶液及 殘留物分佈於蘸酸乙酯-水之間。有機抽取物被乾烽，及 溶劑被揮發。所得産物（2克）在矽膠（60克）於40% 獮酸乙酯/己烷上《析。 所得産物以5 0 - 3 Q % Sf衾乙酯-己烷冲洗産生産物（ 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 1 . 12 克 ) m 點 :1 1 ： . -.w 3 由氮.仿· 己烷 <,± 晶 産 生纯産 物 ( 0 . 93克 ) 熔點 :113-1 1 6 3 〇 1 Η Ν Μ R (Μ e 2 S 0 - c 1 i ) ; d 3 . 4 7 ( 1 Η , s , Ν Η )， 6 .98 (1 Η， d ) 芳 香 ),6 . .82 ( 2 3 » πι ,芳香 ),^ 1 . 7 5 (1 H , πι , 甲 醇 酸 ) 4 . 2 6 (1 Η , ,3 ,节 敢 ),3.7 (3 Η ,s ) C Η 3 〇 ) > -16- 本紙張尺度遑用中Η國家標準（CNS)甲4規格（210x2d!t) 81. 5. 20,000(H) 2004 的 Λ 6Β6 五、發明説明（>〇 3 . 6 7 ( 1 Η， d , - C Η C 0 ), 3 .8 ( 3 H , s , 0 -C H 3 ) 3.45 (1 Η， d ，** c HC 0 ) » η 〇 0 1 ( 1 H , q , - C Η C0 ), 2 • l 3 (1 Η , q， - C Η C0 ); I R (κ B r )， 3 230, 3140, 2 9 3 〇 , 1 7 5 〇 , 17 3 5 > 16 8 5 C Π1 "J L . J Μ S 3 / Z 3 4 8 ⑴ + * 2 8 9 ( Η- C00CH3 ) » 2 8 0 (Μ - C 5 Η 3 ) » 2 2 1 ( 2 8 0 - C 0 0 C Η 3 )+ ο 分 析 : C 13 H 24 N 2 ：0 -: 計 算 值 :C， 6 2 . 0 6 B , 6 .89; N , 8 . 0 4 發 現 值 ：C， 6 1 . 4 5 Η , 6 .82; N , 7 . 9 9 • 例 5 5 - Γ 3 - (環 it 棊 氧 ) 一 4 -申氬荣甚1 - 3 - 氧 -1 -批唑啶羧 1L 胺 5 - C 3-( 環 戊 基 S ) -4 -甲氣苯基〕 - 3 - 吡 唑 啶 m ( 1 . 1克， 4毫 莫 耳 ) 四 氫 呋喃的懸浮 液 披 冷 卻 至 -3 0 °C 〇 加 入 異氰 酸 三 氯 乙 醏 酯 (0 · 59毫升 • 5 毫 某 耳 )及邃 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 鑛攪拌4 5分鐘，在那時反應物被加溫至室溫。加入《在 乙臍（5毫升）的飽和溶液及繼鑛檯拌過夜。移除溶剤 ，及殘留物分佈在醋酸乙酯-水之間，乾燥及攆發溶_ 。所得殘留物（1 . 3克）通遇矽驂（30克）於60%醋酸乙 酯/己烷及産物以100%醋酸乙酯-20%甲酵/醋酸乙酯 沖洗得純化合物（8.5克）。由甲醇-乙_的2個結晶 得分析樣品〇溶點11 5 - 11 7 ° 。 MMR (Me2SO-d3);d 6.96 (1Η, d,芳香），6.87 (1 Η , ci，芳香），6 . S 2 ( 1 Η , q ,芳香），6 . 4 7 ( 2 Η , b， -1 7 - 本紙張尺度遑用中困鷓家楳準（CNS)甲4規格（210x297公龙） 81. 5. 20.000(H) 20046? Λ 6 Β 6 經濟部中央標準局貝工消#合作社印製 五、發明説明（4) ΝΗ2), 5.49 (1Η, d,苄酸），4.76 (1Η，IB,甲醇酸）， 3.72 (33, S, O-CHa ), 3.16 (1H, q, -CHCO), 2.18 (1 H , d , - C 3 C 0 ) , 1 · 3 0 ( 2 H , m ,環戊基-C H ) , 1 . 7 0 (4H, m,環戊基-CH), 1.56 (2H, m,環戊基-CH); IH (K B r) , 3.3 8 0, 3 1 8 0, 2 9 4 0, 1 6 6 0 - 1 7 0 0 cm·1 . MS m / z 3 19 (M) * , 2 7 6 (M-C 0 N H 2 + 1 ) + , 2 0 8 [M-C 0 N H 2 + Cs Hg )+1]-。 分析：C2 H2! N 3 0 4 計算值：C , 6 0 . 1 9 ; H , 6 . 5 8 ; N , 1 3 . 1 7 發現值·· C，6 G . 1 8 ; H , 6 . 1 2 ; N , 1 2 · 8 3 · 例8 5-「.？-(頊戊甚氩）-4-甲氩笼甚]-.?-気-1-11汗邮啶羧酿申酷 5-〔 3-(環戊基氣）-4 -甲氧苯基〕-3 -批唑啶鋼（ 0.552克，2毫莫耳）於四氫呋喃（3毫升）及三乙胺（ 0 . 3毫升，2 . 2毫莫耳）的冰冷懸浮液加入氣甲酸酯（ 0.2毫升，2. 6毫莫耳）。混合物在（Γ攪拌及任其遽至室 溫。在2小時後，加入更多氛甲酸酯（0 . 1毫升，1 . 3毫 莫耳），5:爱拌持頜g 2小時，反應以水中止，溶劑移 除，及殘萤物分佈介於醑酸乙酯-水之間。有機層被乾 燥，及溶割移除以得粗産物（0.6克），此在矽膠（20克 )1 : 1醋該乙酯-己烷上纯化。産物以6 Q - 8 0 %醋酸乙酯 -己烷冲洗得純産物（〇 . 4 5克）。由醋酸乙酯-己烷结晶 -1 8 _ -··-r--背云之-¾ 事1，2|="骂) 本紙張尺度逍用中《家《準(CNS)甲4規格（210x297公;¢) 81. 5. 20,000(=) 得分 析樣 品 (0 .3 4克） 熔點 :10 6 -10 7° ο 1 Η N M R (Η e 2 S 0 - d 6 )ί 6 . 9 2 ( 1 Η，d， 芳香），6 .8 (2 Η , in , 芳 香） ,5.4 (1 Η , q，苄 酸）， 4.74 ( 1 Η , d， -C H C 〇 ), 3 . 6 3 (3 Η， s ,0 - C Ha), 3.64 (3 Η， s , 1 〕-C Η 3 ) 經濟部中央標準局员工消#合作社印製 ，3.29 ( 1 Η, q , -CHCO)，2.22 (1 Η, d , -CHCO ) , 1.86 (2H, ιη,環戊基- CH), 1.7 (4Η, ιη,環戊基- CH), 1.54 (2 Η , m，環戊基-C Η ) · I R ( Κ Β r ) ; 3 5 7 Ο , 2 3 3 Q , 1 6 8 Ο , 17 10, cm'1 . MS m / ζ ; 3 3 4 (Μ)+ , 2 6 6 (Μ -C Β Η 8 )+ . 分析·· C r? Η 22 Ν 2 〇 5 計算值：C , 6 1 · Ο 8 ; H , 6 · 5 9 ; Ν , 8 . 3 8 § 現值：C , 6 1 . 2 9 ; H , 6 _ 7 9 ; Ν , 8 . 4 9 . 例7 5-「·Ί-(ίΐΓΫ甚氩）-4 -甲氢荣甚]-.1-氣-1-3咏睞啶筠 5-〔 3-(環戊基氯）-4 -甲氣苯基〕-3 -氣-1-吡唑啶 菝酸甲酯（Q. 636克，2毫莫耳）於甲醇（4毫升）溶液 舆2 . 5 N氫氧化納溶液（1 . 2毫升，3毫莫耳）混合。反應 混合物保持4 !TC過夜。溶劑被移除，及殘留物分佈於醋 諉乙酯/水之間，乾燥及揮發溶_。殘留物（〇 . 7克） 任其结晶在醋酸乙酯/乙醚得固體（0.29克）熔點： 1 3 7 - 1 3 3 ° 。由醋酸乙酯/乙醚结晶得分析樣品熔點： 136-137° 〇 -1 9 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 線< 本紙張尺度这用中a B家標準（CNS)甲4規格（210x297公龙) 81. 5. 20.000(H) Λ 6 Β 6 經濟部中央橾準局员工消費合作社印製 五、發明説明（'？） 1 Η N Μ R (Η e 2 S 0 - d 〇 ) ;δ 9 . 3 8 ( 1 Η ,寬 * Ν Η ),7 .0 2 (1 Η , d « y·* 香 )， 6.89 (2 Η , π ，芳 香 ),4 .I 5 (1 Η , Π1 1 甲 m m ), 4 .2 7 (1 H , q ,苄諉 ),3 Γ» 2 ( 3 3 S ,〇 - C Η )， 3 .6 0 (1 Η , d ，-CHC 0),3. 3 7 ( 1 Η ,d , - CHC0 ), 3 . 0 4 / 1 Η ) q， - C H C 0 ), 2.25 (1H , q ，~ c H C 0.) ,1 · 88 (2 Η , in 1 環 戊 基 -cm， 1.70 ( 4 Η , m , 環C?基- CH), 1 . 5 6 ( 2 Η 〇ϊ , 環戊基- CH) , IR (KBr) , 3 2 1 Q , 2 9 4 〇, 2 4 5 0 1 17 10 16 3 0 , 15 10 cm-; 1 〇 MS m I Z i 3 3 5 (M + 1 ) + . 分 祈 ： Ci7 Η 22 N 2 〇 5 計 算 值 ； C , 6 1 . 0 8 ; H， 6.59; Ν , 8 . 38 發 現 值 ； C , 6 1 . 18; H , 6.68; Ν , 8 . 0 2. 例 8 r 3 - ( 環 戊 革 氛）-4 -甲氣荣甚1 一 2 -田 甚 -5 -氣- 吡 m of 转 胺 氣 JL· 氧 5 - c 3 - ( 環 戊 基氣） -4 -甲氣苯基： -1 - 甲 基 -3 -批唑 啶 31 ( 0 . 58克 > 2毫奠耳）溶於四氫咲喃 :3 毫 升） t 及 造 溶 液 冷 卻 於 至 -301C c >慢慢加入異氰敢三氣乙醯酯 ( 0 . 3毫升， 2 5奄莫耳 ),及 在1 小 時内 這 反 應混 合 物 被 攪 拌 及 至 速 至 室溫， 加入® 於乙 m (7 毫 升 )的 混 合 溶 液 此 溶 液 及 持 鑛攪拌 3小時 〇移 除 溶劑 » 及 殘留 物 分 佈 在 醋 酸 乙 酯 / 水，乾 燥及揮 發溶 劑 〇殘 留 物 (0. 9克） 放 在 矽 0 ( 13克）在 醋酸乙 酯/ 己 烷及 産 物 以40 -5091 2 0- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 •5Τ* 線_ 本紙張尺度逍用中困國家楳準（CNS〉甲4規格（210x297公;¢) 81. 5. 20.000(H) 20046? Λ 6 Β 6
五、發明説明（叼） 醏酸乙酯/己烷沖洗，得無色油純産物（0.67克）。産 物懸浮於乙醚（〜3豪升）及加入2H甲醇酸（3毫井）及 此混合物攙拌10分鐘。移除溶劑，殘留物以乙_研磨， 及過濾得白色固體（0.61克）。由甲酵/乙醚結晶得分析上純物質（0.42克）熔黏：1 42- 143° 。 -H NMR (He 2 SO-d 6 ) ； 7.39 ( 2H , m NH 2 ) , 6.97 (1 H , d ,芳香），6 · 9 i ( 1 Η , d ,芳香），6 · 8 4 ( 1 Η , q， 芳香），4.71 (1H, m,甲醇酸），4.36 (1H， π,苄酸）， 3.70 (3H, s, O-CHa ), 3.64 (1H, m, -CHC0), 2.72 (3H, s, N-CH3 ), 2.64 (1H, a, -CHCO), 1.85 (2H, m，環戊基-C H ) , 1 · 6 7 ( 4 H，m，環戊基-C H ) , 1 . 5 4 ( 2 H (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局员工消費合作社印^ ΙΠ , 環 戊基- CH) ; I R (KB Γ ) ,3 3 8 0, 3 2 5 0 , 2 9 6 0 » 2 5 5 0 ,1 7 9 0, 1 7 3 0, 15 9 0 cm -1 MS m / Z， 3 3 4 (M) + , 2 9 1 (Μ -CON Η 2 + 1 ) + 分 析 ：C 1? Η 23 N 3 0 4 - H C 1 計 算 值： C , 5 5.21; Η , 6 . 4 7 ；s, 1 1 . 3 7 發 現 值： C , 5 5.12; Η , 6 . 4 3 ；s' , 1 1 . 3 0 . 例 9 3 - Γ 3 - (ίΐ re 甚《 > -A -甲 氧 ' -甲 甚-R- 氧 -Μ -甲 華 -1 -枇 半水 δ. 5 - C 3 -(環 戊基氣 ) -4 - 甲 氣笨 基〕 -1 - 甲基胃 3 - 吡唑 啶 m (0 • 5 1克 ,1.75 毫 莫耳） 懸浮於四氫 呋喃 (3 毫升 ) 〇 異氡酸甲 醋（Q . 13 毫升， 2.2 毫莫 耳） 慢慢 地 加入 -21- 本成?長尺度通用中a田家樣準(CNS)甲4規格(2K1XM7公龙〉 81. 5. 20，_⑻ 2〇〇收? Λ 6 Β6 經濟部中央標準局貝工消f合作杜印製 五、發明説明（><=〇 於此混合物中β反應攪拌整夜β加入更多異氰酸甲酯（ Q.Q65毫升，1.1毫莫耳：，及混合物被！§拌4小時。溶 劑波移除，及殘留物分Λ介於醏酸乙酯/水之間，乾燥 及溶劑被揮發。殘留物·： 〇 · 7克）通過矽膠（2 0克）於 30 %醋酸乙酯/己烷。莒窃以40至60 %醋酸乙酯/己烷 沖洗得純樣品（〇 . 5 8克：為灰棕油β這油（Q . 3克）在 乙醚（4毫升）被取到及加入2Ν甲醇酸HC1(2毫升）。 混合物攪拌10分鑪及移除溶劑。殘留物以乙醚研磨及 過濾得固體（〇 · 4克）。由甲醇/乙醚结晶得純樣品（ 0 · 2 3克）熔點1 4 5 - 1 4 7 T。在真空下乾燥3天於6 Q°C産 生低熔點固體（Q.2克），熔點：65-68°Ce 1 H NMR (M e 2 S 0 -d 6 ) ; d 7.81 ( 1H, q , N H) , 6.94 (1H, d,芳香），6.89 (IH, d,芳香），6.83 (1H, q, 芳香），4 . 7 3 ( 1 H , π ,甲 g 盏），4 . 3 S U H , π，苄酸）， 3.71 (3 H , d , O-CH 3 ), 3.63 ( 1 Η , π , - C H C 0 ) , 2.73 (3 H , s , N-C H a )，2.68 (3 H, d, N-C H 3 ), 2.62 ( 1 H , m, -CHC0), 1.84 (2H, 3,環戊基-CR), 1.62 (6H, m， 環戊基-CH). MS m/z 2 9 0 ( M - C 0 NH C Η Ξ + 1)， 分析：C1SH25N3 〇 4 . i.5 3 2 〇 計算值：C , 6 0 . 6 7 ; H , 7 . 3 0 ; N , 1 1 · 8 發現值：C, 60.75; H, 7.28; N, 11.7.例1 0 -2 2 - (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 本紙張尺度逍用中國國家楳準（CMS)甲4規格（210x297公.2:) 81. 5. 20,000(H) soΟ46? Λ 6 ΰ 6 經濟部中央櫺準局员工消赀合作杜印製 五、發明説明（> ) 5-Γ3-〔瑗戊基氣）-4 -甲Μ荣甚1 -1_ ?-二氩-1-田甚 -.Ί Η -卅睞-3 -芜 在一磁珠S拌名液加入5 -〔 3 -(環戊基氣）-4 -甲氣 苯基〕-1-甲基- 3-^1比睡萌觸（68.88毫Μ.耳，20.0克） 於乾四氦呋喃（ 300¾升）於01C,經由管子加人懸浮 液 2, 3 -二氛-5，6-二氣基-1. 4-苯醌（DDQ, 68·88 毫 莫耳，15.64克）於200毫升乾四氬呋喃。所得不均勻混 合物慢慢地由至室溫過夜。溶剤在真空移除及紅棕殘 留物以二氛甲烷研磨。不溶解黃色固體經由吸取移除及 窠除。濾液在真空被濃縮以産生棕色泡沫其由快速層析 純化（Si02梯度由15%醏酸乙酯/二氡甲烷至30%醣酸 乙酯/二氮甲烷）。在典空濃縮得軽椋固髏其在真空 501C整夜乾燥得擦題化合物（ 22.54毫莫耳，6.50克， 32.7% )。 1 Η N H R (D M S 0 -d = , 4 0 0 Μ H z) ί 9.58 (s , 1H) ; 6.93 (m , 3H); 5.53 (s, 1H); 4.83 (a, 1H); 3.77 (s, 3 H ) ; 3 . 6 0 ( 5 . 3 3 ); 1.90 (m, 2 H) ; 1,70 ( m , 4 H ); 1.55 ( m , 2 fl ) , I?· ( K 8 r , cm-1 ), 3 4 4 0, 2 9 5 0, 2 8 3 0, 19 5 0， 1 a 00 , ： 5 ： ' , 1 4 8 3, 1 3 1 0 , 1 2 5 2, 1 2 3 5, 1 1 6 5 , 1135, 1020, 770. MS (El, □/e [%) } 2 S 8 (6 , M + ) ; 2 2 0 ( 3 8); 1 8 5 ( 5 6 ) ;1 6 8 ( 2 8 ); 1 5 3 ( 2 9 )； 1 4 3 ( 3 3 ); 1 2 7 ( 1 0 0 )； 115 (38); 77 (12). -2 3 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙5)t尺度边用中8 8家樣準（〇5)甲4規《(：：:0><297公没） 81. 5. 20.000(H) '_B6_ 五、發明説明（v) 分析：C 13 3 2C Ν' 2 〇 3 計算值·· C , 5 6 · 6 4 ; Η ,〗.9 9 ; ?ί， 9 . 7 2 · 發現值：C , 3 6 · 2 3 ; Η， 3 · 6 2 ; Ν , 9 5 3 · 例1 1 3 - 13-(¾¾基氬）-4 -曰氣呆甚 Ί - 2 . 5 -二氣-2-审甚 -5 -氢-1 Η -圯S采-1 -筠舔柃 在〇=(：光氣溶液（8.75毫莫耳，4.61毫升；1_9^{溶液於 甲苯）在乾四氫呋喃（3]毫升>_滴滴加入5 -〔 3 -(環戊基 氧）-4 -甲氧苯基]-1, 2 -二氫-1-甲基- 3Η -吡唑-3-酮 (7.Q毫莫旦，2. Q2克）於乾四氫呋喃（15毫升）超過 2 0分鐘。所潯濁溶液在Q =C攪拌1 0分鐘及在室溫1小時 後獲得均匀溶液》反應涅合物於卻〇 °C及加入一部份六 二矽氨烷（17.5毫莫耳，2.82克；3.64毫升）於乾四氫 呋喃（1 5毫升）。所得愨浮液在室溫攪拌1小時及然後 在真空揮發物被移除。殘留物是分佈在2%水性醋酸（ 200毫升）舆醋遨乙酯（2 QQ毫升）及水相以醋酸乙酯（ 150毫升）3取。混合的芎捷相以H2 0(100毫升）洗， 乾燥（N’a2S34),及在真空中濃縮得黃褐固體。此物質 (請先"讀背面之注意事項再填寫大二貝) 經濟部中央櫺準局员工消费合作社印製 ¾) 乾 ％ 8 空 7 真； 在克 , Q 1·^S~yt- -i ;遊謾 乙固 以色 白 為 物 合 化 的 標 得 p ο 6 時 小
3 /V 本紙張尺度边用中a a家樣準(CSS)甲4規格(210x297公及} 81. 5. 20.000(H) 200467 Λ 6 Β 6 經濟部中央櫺準局貝工消#合作社印製 五、發明説明（w) ;1.70 (a, 4H); 1.56 (m, 2H). IR (KBr, οι'1), 3400, 3300, 3200, 2950, 1760, 1500, 1330, 1250, 1 1 3 0 . MS (+FAB, m/e (%)) 332 (90, M+H); 289 (100); 220 (40). 分析：C 二 H 2i N 3 0 4 計算值：C , 6 1 · 6 2 ; H , 6 · 3 9 ; N , 1 2 · 6 8 · 發現值：C , 6 1 . 6 7 ; H , 6 · 3 5 ; N , 1 2 . 3 0 · 例1 2 戊甚氩）-4 -甲 g 荣甚 Ί 5-二 M-? -田甚 -Β - - Ν - ( ? - ΒΗ;虛甲某）-1 Η - PH; - 1 -斑酷胺 上逑洌11相同的方法，5-〔 3-(環戊基氣）-4 -甲氣 苯基〕-1, 2 -二氫-1-甲基- 3H -吡唑-3-酮（0.8¾莫耳 ,0.230克）於四氫呋喃（5毫升）與光氣（1.00毫莫耳 ,0 . 5 2 S毫升；1 · 9 Μ溶液於甲苯）在四氫呋喃（5毫升） 反應及在這溶液被加入2-(胺甲基）-吡啶（1.QQ毫莫 耳，0.1(]8克；（].1()3毫升）及吡啶（2.00毫莫耳，0.158 克；0.1S2毫升）於四氫呋喃（5毫升）在0°C。所得黃 色.愍浮寇在室溫既拌1小時，及所得暗红反應混合物是 分佈介於醋酸乙酯（1QQ毫升）及水（1QQ毫升）^水相 以醋酸乙酯（10Q毫升）抽取，混合有機層以水（1Q0毫 升）洗，乾燥（Na2S04),及在真空濃縮以得暗棕殘留 物。這物質以快速層析（Si02 : 1)二氯甲烷；2)5 %醋 -2 5 - (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· .νφ _ 線- 表紙朱尺度通用中a a家《罕（CNS)肀4規格（210x297公龙〉 81. 5. 20.000(H) 2
0046V Λ 6 B 6 五、發明説明（ 經濟部中央櫺準局员工消费合作社印製 m 乙 §a / 二 氛 甲 院 : 3 ) 10 %醋酸乙 酯/二 氛 甲 院 ) 得淡 掠 油 0 以 乙 m 及 甲 3Γ3 a? m H C 1處理得 標題化 合 物 二 氯 化氫 m 其 在 真 空 6 0 °C 乾 澡 2 小 蒔1 ί 1 G 0毫克；2 5 % ) 〇 1 Η N Μ R (D MS 0 - d 5 J 4 0 0 Μ Η ζ ) ί 8 .75 ( d ϊ 1 Η J = 5 Hz ) t 8 . 5 2 (t， 1 Η , J =5 Hz) ；8 • 33 ( t , 1 Η， J =7 Hz) ； Ί · 7 6 (a , 2 Η) i 7 . 0 2 ( m , 3 Η ),6 . 13 ( s， 1 Η) j 4 . 8 6 (in t 1Η); 4 .5 8 (d S 2 Η J = 6 Hz); 3.78 (s i 3 Η )； 3 · 7 3 ( s , 3 Η) » 1 . 8 8 (πι , 2 Η ) ; 1 . 7 2 ( m , 4 Η) ； 1 . 5 5 (πι ， 2 Η ). I R (κ B r * cm -1 )3 4 0 0 , 3 2 2 5 , 2 9 5 0 » 2 5 75 , 2 4 0 0 * 178 0 > 17 5 0 1 16 15 ,1 3 9 5 , 1 3 6 0.， 1 2 5 5 MS ( r F A B * π / e (%)) 4 2 3 (1 0，Μ + H ) ; 2 8 9 (100); 13 5 (4 0 ) 分 析 ： C23 Η 26 N 4 r 0 4 • 2 H C 1 • 0 . 3 5 H 2 〇 計 算 值 ： C， 5 5 _ 0 6 ； Η , 5 .77 ；N , 11.17. 發 現 值 ： C， 5 5 . 0 8 1 Η , 5 .7 4 ；N , 11.20. 例 13 (fS )- 3 - 〇 ( if 戊 蓽 氧 ) -4 - 申a荣甚ί - 1 - 甲 華 -Η -Γ 1 - ί 1 - 甲 "丨 華 ) 2L 基 1 -5 - m-1 - 锊 醯 W 5 - 3 - ( 環 戊 基 -4 -甲 氧苯基〕-1 - 甲 基 -3 -吡唑 啶 m ( 2 . 0毫莫耳， 0 • 5 8 0 克） 於乾 四氫呋 喃 ( 1 0毫 升） 於 0 3C 拌 加 入 纯 的 異 氡 m ( S) - ( + )-1-( 1 - 基 ) 乙酯 〇 得 到 没 顔 色 溶 液 在 室 溫 攪拌整晚 及在真 空 移 除 揮 發物 〇 殘 留 物 分 佈 在 醑 酸 乙 酯 (200毫升）及水 (200毫升） (請先-請背面之'-!意事項Η· 一.·填寫本頁) 本紙張尺度逍用中國S家標準（CNS)甲4規格（210x297公没) 81. 5. 20r0Q0(H) _B6_ 五、發明説明 之間，及水相以醋酸乙51 (lx 1QQ毫升）油取。混合的 有機層乾燥（Na2 SO4 )¾在真空漤縮。殘萤窃以快速層 析純化（Si02 : 1)二氯甲烷；2)2%醋謗乙馥/二氨甲 烷；3 ) 5 %醋酸乙酯/二氛甲烷） 得非對玦（立證） 異構純産物為白色固體。在這痼實驗，一茴擭得Q. 4 50 克（4 6 % )的高R f非對映（立體）異溝物及0 . 4 6 0克 (4 7 % )的低R f非對映（立體）異構物。 A)高！^非對映（立疆）異構物 1 Η Ν Η R (DMSO-“，400 Μ Η z ) ί 8.38 ( d , i Η , J = 8 Hz );8.12 (d, 1Η, J=8 Hz); 7.96 (dd, 1H, J=8, 1.5
Hz); 7.85 (t , 1H , J = 5 Hz); 7.55 ( m , 23), 7.49 (d, 2H, J=4.5 Hz); 6.97 (d, 1H, J=2 Hz); 6.89 ( d, 1 H , J = 8 Hz); 6.84 (d d , 1H, J = 8 , 2 Hz); 5.71 (p, 1H, J = 7 Hz); 4.72 (in, 1H)； 4.38 (a, 1H); 3.72 (s , 3 H) ; 3.65 (m, 1H) ; 2.72 (s, 3 H) ; 2.70 ( a , 1H) ; 1.88 (m, 2 H) ; 1.67 (m, 4 H) ; 1.55 ( a , 5 H }. I R ( K B r , cm'1 ) 3 4 0 0 , 3 3 0 0 , 2 9 5 0 , 1 7 1 5, 1 7 0 0， 1505, 1300, 1250, 1220, 770. MS ( + F A B , in / e ( % ) 4 3 3 ( 1 0 , M + H ) ; 3 13 ：.'：0); 291 經濟部中央標準局员工消费合作社印31 (100); 177 (25); 155 (90). 分析：C29H23N3 〇4 計算值：C , 7 1 · 4 4 ; H , 6 · 8 2 ; N , 8 · 6 2 發現值：C , 7 1 . 1 0 ; H , 6 . 8 9 ; N , 8 . 2 6 . 31. 5. 20.000(H) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙乐尺度逍用中8國家榣竿(CNS) T4規格(210x297公龙) 200467 Λ 6 Β 6 五、發明説明 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 光 學 _ C 旋 9 轉（M 〇 eO Η ,1 0 . 1 π g / Μ L ) a = :-0 • 05 3 ° | a 1 D B ) 0 低 • L R F 非對 映 (光 學） 異構物 1 Η Ν Μ R ( D Η SO- d 6 ,4 0 0 MHz ) i 8 .4 4 (d ，1 H， J =8 Hz )； 8 .1 2 (d , 1 Η ,j =8 Η z ) ; 7 . 9 5 (d , 1 H ，J = 8 H 2 ); 7 . 8 3 ( d , 1 Η ,j =8 Ηζ ); 7.55 (3 , 2 H ); 7.44 (m ，2H) ) 6 . 9 0 (d , 1Η , J = 2 Ηζ) ; 6 . 8 4 ( d , 1H, J = 8 Hz ); 6 . 7 9 (dd , 1 Η , J = 8 ,2 Hz); 5 • 75 (P .1 Η , J = 7 Hz); 4.38 (m, 1H); 3.72 (m, 1H); 3.68 (s, 3H); 2.76 (s, 3H); 2.63 (m, 1H); ;1.70 (m, 1H); 4 . 5 0 ( m , 1 Η )；Λ 1,5 7 ( d ,3H , J= 7 Hz); 1.49 (m ，5H) > 1 . 3 4 (m , 1Η) ,1 • 23 (π , 1 H ). I R (KB r , c la -1 ), 3 4 0 0 * 3 3 0 0, 2 9 6 0, 1 7 1 5 , 19 6 5 , 15 0 5 , 1 2 5 0, 1 2 2 0 . MS ( Cl ,m / e (%)) 488 (1 5 , M + 3) ；4 4 5 (60 ); 2 9 1 (1 0 0 ); 19 7 (95); 15 5 (98 ). 分 析 ·· C 29 Η 33 ι 0 4 計 算 值 ：c, 7 1. 4 4; Η , 6.82; X , 8 . 6 2 . 發 現 值 ：C, 7 1. 2 1; Η , 6.81; N , 8.5 δ . 光 學 旋 轉（M e 0 Η， 9 . 2 h g /ML) a =t 0.3 3 7° 1 a 1 D = + 9 1 . 0 0 例 14 N - Τ 苯 -·?- Γ 3 - (環 戊莘 M ) - 4 -H 氢关某 1-2^ 甲 » - R- 氩-1 - gH：邮啶筠醣胺氣化氤 5-〔3-(環戊基氧）-4 -甲氣苯基）-1-甲基-3-吡唑 啶酮（2.06毫莫耳，0.600克）溶於乾氛仿（10毫升） -2 8 ~ 本紙張足度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格(210X297公龙) 81. 5. 20.000(H) (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) Λ 6 Β 6
2〇〇46V 五、發明説明（>)) 於氣。於室溫逐滴加人純異氮酸丁酯（5.15毫奠耳； 0.583毫升）。埴樣品迴流4小時在那時由TLC證實沒有 啓始物質。樣品被揮發産生清；3其溶於乙謎。在此溶液 加入乙醇酸HC1及這樣品披攪拌15分鐘及在真空揮發産 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 1 7 6 0. M S (ΕI， m/e) 3 8 9 (Μ + ) ; 2 9 0. 經濟部中夬漂準局员工消费合作社印31
分 析 • C21H31N3 〇4 · HC 1 計 算 值 :C , 5 9.2 2; Η , 7 . 5 7; N , 3.36 - 發 現 值 :C , 5 8.9 2; Η , 7 . 6 8; N , 3.72 * 例 1 5 3 - Γ 3 - (ίΐ re 甚 « ) -4 -甲 fi关甚' -N - ?*‘甚-田甚-5- 氣 -1 -批邮啶锪酷踣氩化氣 接 箸 例1 4的步驟及使 用異氰_乙 酯産 生4 Q %標題化合 物 〇 熔 點：1 Q 6 ° - 1 1 1 °C -29- 生 固 zar §2 ， 其 由氯 仿及 己 院再結晶 AB 題化 合 物為 έ 丨色固 體 ( 0.4 9 5毫克； 5 6 % .) 熔點：1 1 5 3 -12 2 °C (分解 ), 1 Η Ν Μ R (D M S 0 - d s , 4 0 0 Μ Η z ) c? 8.3 (s， 1 Η); 7 .9 1 (t ) 3 Η， J = 5.7 Hz ); 6 .95 ( d , 1 H , J= 1 . 3 Hz ); 6.89 (d t 1 Η， J = 8.3 Hz ); 6 .81 ( d d , 1 H , J = 8 .3 ,1 . 6 Ηζ ); 4 . 6 8 (ΓΠ ,1 Η); 4.35 ( d , 1 H , J = 5.6 Hz ) 3.69 (s , 3 Η )； 3 . 15 (m , 2 H ); 2 .7 3 ( s , 3 H ); 1 . 8 4 (m , 2 Η ); 1 . 6 8 (m ，3 Η ); 1.54 ( hi , 2 H ); 1.40 ( in-, 2 Η); 1 .23 (m » 3 Η ) ;〇 .8 5 (t , 2 H ,J = 7 . 3 Hz). I R (K Β r , C π _1 ) 81. 5. 20.000(H) 本泜5fc尺度逍用中01國家楳準(CNS)甲4規格(210X297公龙) ο〇〇4^>-_五、發明説明（w) 經濟部中央櫺準局貝工消费合作社印製 1 Η Ν Μ ?· (DM 3 0 - d 6 ，4 0 0 Μ Η z ) ί 7.91 (t , 3 H , J = 5.7 Hz ); 6 . 3 5 (d 1 1H , J= 1 . 6 Hz ); 6.89 U , 1H , j = 8.3 Hz)； 6 . 3 3 (d d , 1 H ，J = 8 . 3 , 1 . 6 Hz )； 4.69 ( m , 1H); 4.36 U ,IS, J =6 Hz); 3,69 (s ，3 H ) ；3 . 17 (m ，2H) ；2 · 7 2 (s , 3 H) ;1 .6 8 ( m , 2 H ); 1.66 (m , 3 H )； 1.53 (π , 2 Η ) .r a (K Br , c B -1 ) 1 7 7 0, 17 2 0 • MS (El, a / e ) 3 6 1 (M + ) ; 2 9 0 . 分析 :C 13 H 23 N 3 〇 4 • H C 1 · H 2 0 計算 值： C , 5 4 _ 73 ; H, 7.49; N , 10.0 7 . 發現 值： C，5 4 . 8 9 ; H , 7.18; N , 10.0 5 . 俐1 fi 3- Γ 3 - I *1 rt 華 氧） -4 -甲《 5^甚 1 ~ 2 - 甲甚 -5- 氣 -N - 甚-1 -吡 M_ {fc Μ 接 箸另i 4的 步 驟及使用異気酸苯酯産 生0 · 8 5 0克 (93%) 的白 色標s化 合 物。 熔點：1 3 4 ° -1 4 2 °C (分解 ) 1 Η N Μ R (D M S 0 - d e ,4 0 0 MHz ) <5· 9.95 (s， 1H) ； 7.50 (d , 2 Η， J = 3 Hz); 7.32 ( e , 2 H， J = 7 Hz ); 7 . 0 8 (t， 1 Η , J = 7 2z ); 7 .00 (s， 1H) ; 6.90 ( m ，2 H )； 4 . 7 0 (m ,1 Η )； 3 . S 3 (s ,3 H ) ; 2.80 ( in , 4H); 1.8 2. ( m， 2 H )； 1.64 (a ,3 a) j 1.4 7 (in , 2H) . I R (KB Γ , C m ) 1 7 6 0, 1 7 3 0. MS ( + F Λ B , i/e) 4 10 ( M + H ). Μ 1 7-30- 本紙張尺度逍用中國a家边孚（CNS)甲4規格(210x297公龙) 81. 5. 20.000(H) (請^"^讀背一""一十-事項再填寫本頁}
Λ 6 Β 6 三、發明説明（β) 經濟部中央標準局员工消#合作社印31 3 - f 3 - ( 環戊 « * ) -4 -甲 氛苦 革1 -2 -甲 蓽 -5 -® - Η -.( 苯 華 甲 華 )-1 -吡 m w m m m. 化気 接 著 例 1 4的 步驟及使 用異 氡酸苄 酯， 産 生 0 . 2 7 5克 (35 % )的技 》黃色固饅 的標題化 合物 ,Μ ?點 :6 7 ° - 7 2 3C (分 m ) Η Μ Μ R (D M S 0 - d 6 ， 4 0 0 Μ Hz) δ 8 • 36 (πι 9 1 Η )； 7 . 2 6 (Ώ 5 Η )； 6.9 5 ( s， 1 Η )； 6 • 86 (m ,2 Η); 4 .6 5 (π , 1 H )； 4 ·. 3 7 (m , 3 Η ) ; 3 . 7 0 (s ，3 Η); 2 . 7 4 (S 3 Η ), 1 . 8 0 (m， 2 Η ) ;1 • 64 ( ni , 3 Η ); 1 . 5 0 (m , 2 Η ) - I R (K B r t c m -1 ) 17 6 0 , 17 2 0 . Μ 5 ( El 1 m / e ) 4 2 3 ( Μ + ). 分 析 C 24 Η 29 N 3 〇 4 * 0.5 Η C 1 計 算 值 ： C， 6 5 . 6 8 ; Η , 6 . 6 〇 ; Ν , 9.4 9 . 發 現 值 ; C , 6 5 . 6 8 ; Η , 6 . 7 6 ; Ν， 9 , 3 6 _ 洌 1 6 Ν - 環 P, 華 -3- Γ 3- (ί!戊甚 S ) -4- 申氣荣 華 1 -? -甲 華 -5 ~ ffl - 1 - 晗雄醅昤 氣化 氩 接 著 例 1 4的 步認又使 用異 気酸環 己酯， 産 生 0 . 2 7 0 克（ 16 % )白色固證標 題化合物_ ο 熔 點： 10 5 ° -1 10 °C (分 解） 二 Η Ν Μ R (D M S 0 - d 6 ， 4 0 0 Μ Hz) S 7 .88 (d ， 1 Η * J = 7 Hz )； 6 .9 4 (d， 1H , J = 2 Hz ) ； 6 . 8 9 (d， 1 Η J = 8 Hz ) ； 6 . 8 1 ( dd ,1H ,J =8 , 2 Hz ) ；4 .6 7 (Πΐ ，1 Η) 4 . 3 6 (d , 1 Η t J = 7 Hz ); 3 . 6 9 ( s ,3 Η )； 2 . 4 8 ( πι , 4 Η )； 1 • 70 -31- 本又度这用中國國家標竿（CNS)甲4規格（210x297公址) 81. 5. 20.000(H) (請先閱讀背.面之注意事項再塡寫本頁) - 五、發明説明ο。) Λ 6 Β 6 (m 13 Η ); 1 . 2 6 ( m , 5 e) .IS U Br， c a 1 ) 1 7 6 0 , 17 20 • MS ( El ,m / e ) 4 16 ( M + ). 分 析 ： C 23 Η 3B N 3 〇 4 • Q . 5 HC ： L 計 算 值 ：c， 6 3.68; a, · .66; N， 9 . 6 8 發 現 值 :c, 6 3.06; Η , ' • 77; N， 9 . 4 8 • 例 1 9 3- Γ 3 - (m T 甚氬） -4-Ξ氢荣 革 ]- Ν - ( 4 - 甲 M甚- 芣 革 ) -l _甲甚- 5 - ffi - 1 接 著 例1 4 的 步驟及 使甩 異m酸4 -甲 氧 苯 si * 産生0 .525 克 (7 0 % )白 色 固體標 題化 合物, ,炫 ?點 12 3 ° - 1 2 5 °C 1 Η N Μ R ( C D C 1 3 , 4 0 0 Η a ζ) (? 9 . 98 (s I 1 H )； 7.42 (d t 2 Η ，J = 9 Hz ) ; 7 .26 (s ,： m ; 7 .0 0 (d 1 H , J =2 Hz )； 6 .87 (m ,3H); 4 . ' 3 ( □ ，1 Η ); 1 η .3 9 (b Γ s , 1H) 1 3 . 8 2 (S， 3 H ) ; 3 . 7 9 ( s，3 Η ); 1 . 8 3 ( in , 6 H) ; 1 .58 (ΙΠ j 2 Η )· I R (KBr , C IS β1 )IT； 2 0, 17 10 Η S ( + FΑΒ , ra/e) 4 4 0 ( Μ - Η). (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝. 線_ 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 29Η ， ， 24C C C : : 值 值 析算現 分計發Μ Η Η
本紙張尺度边用中a a家橒準(CNS〉甲4規格(210x297公龙) 81. 5. 20.000(H) 〇〇〇4^'· 五、發明説明（〜） 接箸例14的步® ,異氰酗4-«苄基酯産生0.146克（19%
)的白竺固護漂題化合物。熔點：4 8 ° - 5 1 °C
1 Η ΝΜΞ (C D C 1 Ξ , 4 0 0 MHz) <5 10.38 (s, 1H); 7.28 (m， 2 Η ；; 7.18 ( s，1 H) ;7.02 (t , 2 H, J = 8 Hz ); 6.8- 【（3， 2 3); 4.82 ( d ，3H , J=5 Hz); 4.43 (m, 1H )；3.33 (s, 3H); 1.88 (in, 5E); 1.60 (in, 3H). I R ( I i ： 3 , c a -1 2 ) 1 7 0 0 . MS ( + F Λ B , a /e) 4 5 8 ( M + H ).
分析：：：K H 古 F N 3 0 3 S 計算值：C , 6 3 . 0 0 ; H , 6 . 17 ; N , 9 . 1 8 . 發現值：C , 6 3 · 1 3 ; Ei , 6 · 2 5 ; N , 9 · 4 5 . 例” 經濟部中央標準局员工消#合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 甚氛）-4 -甲氩笼某Ί -Ν-Γ (4 -申氬荣甚 )-甲甚-2 -甲苺-5 - ~S - 1 -吡睥啶筠硫醅胺
接著另1 4的步驟及便用異氡酸4 -甲氣苄酸酯’，産生 0 . 4 3 3克（S 3 % )黃色固證標題化合物。熔點：5 2 ° - 5 5 °C 2 Η N H R ： D Η S 0 - d 6 , 4 0 0 Μ H z ) 0' 10.28 ( m , 1 H ) ; 7.22 (d , 2 H , J = 9 Hz); 7.13 ( d , 1 H , J = 2 Hz); 6.88 ( in , 4 H) ; 4 . ： (a , 2 H ) ; 4.43 ( d , 1 H , J = 3 Hz); 3.70 (s, 3Ξ；; 3.69 (s, 3H); 1.72 (m, 7H). IR (KBr, era·2) ： '0 0 . MS ( + J A 3 , a/e) 4 7 0 ( M + H ).
分析：C 二—3 二 N 3 0 4 S -3 3 - 本紙張尺度遄用中3H家锿导（CNS)甲4規格（210x297公没） 81. 5. 20,000(H) S〇〇讲 Λ 6 Β 6 五、發明説明（^) 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 計 算 值 ：c, 6 3.0 0; Η , 6 . 8 3 ；N , 9 . 1 8 . 發 闪ί 現 〇 〇 值 ：G , 63.94; Η , 6 . 5 3 ；N , 3 . 8 8 . iZIL 3- Γ 3 - (環 -4·-申 氣 i基、 N ~ ( -1 - 苄 2 - 甲 革 -5 - ffi - "1 - dH;邮 接 著 例1 4的步驟， 異氡酸4 -氣苯 裔 酯産生 0 . 3 7 5克 (43 % )白色針步 t標題化合物。 熔 點：1 2 3 3 - 1 2 4 3C 0 Η Ν Μ R ( C D C 1 a , 4 00 MHz) ^ 1 0 . 0 6 (s , 1 3) ; 7 . 5 0 (m 1 2 Η )；7 • 26 ( s， 1H); 7 . 0 2 U I 3 3); 6 .8 6 (m , 2 Η ) * 4 . 7 7 (in , 1H) ； 4 . 3 9 (η 1 1H); 3 . 8 2 ( s , 3 Η) ；3 • 5.0 (丑 I 1 Η ) ; 2 .90 ( in , 4Η); 1 . 8 5 (in t 5 Η ) , 1 .5 8 (1Π , 3 Η )· I R (K B r ,cm'1 ) 1 7 2 0, 1 7 10. MS ( Cl ，m / e) 4 2 8 ( Μ + Η ). 分 析 ： Czb H 25 F N 3 0 4 計 算 值 :c， 64.78; Η , 5 . 9 1 ；N , 9 . 8 5 . * 發 現 值 ：c, 64.45; Η , 6 . 2 0 ；N , 9 . 6 7 . 例 2 3 3 - Γ 3 - (環 戊* M ) -4 -甲 氧 芏某7 _ 5-S -2 (杗甲 甚 -1 -叶 m w m m 3 - C 3-( 環戊基氣 )-4 - 甲 氧苯基〕 -1-( 苯 甲 基） 吡唑啶® ( Ο · 9 9 4克，2 . 7 1毫莫耳）溶於四氫呋喃（4.07毫升）及在氮氣下冷至〇°C^加入異氰酸三氮乙證 酯（0.42毫升，3. 39毫奠耳，1.25當量）及攪拌此溶液 -34 本紙張尺度边用中困圉家《準（CNS)甲4規格（210x297公世） 81. 5. 20.000(H) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂 線. 2,00^ · 五、發明説明（w) 酯 乙 醋 乙以 於物 氨 S田 和殘 飽 。 入除 加移 is空 室真 在在 ，劑 除溶 移後 浴時 冰小 後 2 時。 小 } 1 升 〇 毫 酯産酯 乙祖乙 酸。酸 醋燥醋 以乾： 相上垸 水 4 己 ο ( 〇 S 洗2 1 3 : • \J· r--- 升在 ， 毫s?_ 45機 3· ( 有 , 水合.1 以混 4 及及 ， 釋取垸 稀抽己 Γ/ \1/ \1/ 升升析 毫毫層 5 5 : 4 4 被 {丨物 物 合 晶克 結47 再.7 及(0 化C 題9° —4* 標 1 體8-__,4 固 1 色 ： 白點 得熔 以 ， 丨 ％ -·/· 烷 3 III , \ 耳 垸莫 甲毫 氛82 Η /HV- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) • · 值 值 析算現 分計發 27 Η 23 c Η Η 1: 甚 0 基fi 田. -_5¾ 甲 基 甲 經濟部中央標準局员工消费合作杜印製 一 苯 在甲 於 氣 光p 莫 毫 升 毫 液 溶 喃 xl·^ 氫 四 乾 於 ο鐘 -分 耳10 荑拌 毫tt 克 這 胺 乙 三 純 入 加 升 毫 在 5 液4. 浮 ( 懸胺 得 甲 所啶 及吡- ). 3 升'< 毫加 20液 6浮 ο懸 © p 耳 荚 毫 本纸法尺度遑用中a國家標準（CNS)甲4規格（210x297公没) 81. 5. 20.000(H) 經濟部中央檫準局员工消t合作社印製 〇n〇46'V B6 WU 丨 w 丨, . …丨丨 — ' . I ...- 五、發明説明（^) ，0.490克；0.430毫升）及三乙胺（4. 50毫莫耳， 0.450克；Q. 620毫升）於乾四氫吡喃（1Q毫升）於一部 份及反應混合物在-1 5 3C擬拌3 Q分潼。接箸，加入5 -〔 3-（環戊基氧）-4 -甲氧苯基：-1-甲基-3-批唑啶銅（ 3.0毫莫耳，0.3了0究）於乾四氫呋晡（7毫升）於-15。〇 及反應混合物溫至室溫整夜。反應以水（2Q毫升）中止 ，在真空移除擇§窃，及殘音物分佈介於醋酸乙酯（ 1 5 0毫升）及水（1 5 Q毫升）之間。有機層乾燥（N a 2 S 0 4 ) 及在真空得黃褐固證《這物質以快速層析純化（S i 0 2 :1 ) 5 0 %醋酸乙篚/己烷；2 ) 1 0 0 %醋酸乙酯；3 ) 5 %甲 醇/醋酸乙酯）得啓始物質混合物及産物其以乙醚研磨 。白色固體標題it合物（0.158克；12%)。啓始_酮 與標題化合物（〇 · 5 1 1克）的混合物亦分離。 1 Η-N M R ( D M S 0 - d 5 , 4 0 0 Μ Η z) d 8.45 (m, 3 Η ) ; 7.65 (d t , 1H , J = 8 . 0 , 1.6 Hz); 7.22 (d d d , 1 H , J = 8 . 0 , 5.0, 0.7 Hz); 6.94 (d, 1H, J=2.0 Hz); 6.88 (d, 1H, J=8.0 Hz); 5.S2 (dd, 1H, J=8.0, 2.0 Hz); 4.63 ( m , 1 H ) ; 4.38 U, 3 H ) ; 3.70 ( s , 3 H ) ; 3.65 (in , 1 H ) ; 2.74 ( 5 , 3 H ) ; 2.65 ( in , 1 H ) ; 1.79 ( m , 2 H );1.63 ( m , 43); 1.49 ( b , 2 H ) . I R ( K B r , cm'1) 3 4 2 0, 3 3 2 0 , 2 9 5 0, 1 7 3 0, 1 7 1 5, 1 5 3 0, 1 5 1 5, 1 2 3 5 , 1 1 3 5 . MS (Cl, in/e (%)) 4 2 5 (M* , 5 5 ), 2 9 1 ( 1 0 0 ), 1 3 5 -3 3 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂 線· 本紙張尺度边用中a a家標準（CNS)甲4規格(210X297公世) 81. 5. 20,000(H) 20046? Λ 6 Β 6 五、發明説明
: 值 值 析算現 分計發M 2S Η 23 c Η Η Ν 氬 甚 戊0 甚 荣 a 甲 基 田 甚 田
水 二0 S5 啶 唑 «U 物} 礦氧 於基 佈戊 分環 % ( ο - 6 3 克 t 4 I 1i li"D ο至 ί 入 鈉加 化} 氳量 當 . 甲 1X― 1X >- 耳 'J 莫基 毫苯 5 -」 . 氧 3 甲 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ¾ 唑¾ 入 ( Π > 2 力 克 < 滴 ο胺。 (lisa 甲分 基 2 甲拌二¾ 3 I t _ S 溫 基，室 耳 莫 毫 Ν 在 2 水物 4 無合 ， 於混克 S 5 量.5cnl 當5.ί ο ’氣 1液基 ’溶甲 之啶 )% 升3-毫 裝· 1 拌 ,摄 耳溫 莫室 毫在 於 \1/ 量 當 時 小 物甲 合氨 混二 得在 所窃 , 留 按殘 ϋ 及 甲除 基移 甲空 二真 Ν-在 ，劑 TU1 溶 訂- 以 取 被 烷 於 溶 其 及 克 燥 7 酯 乾 ο 乙 後得¾ 然析諳 ¾1由4上。 制PSI 次矽甲 _ 在及 ，酯} 次乙升 1 酸毫 洗醋 9 納 \ ο 化烷丨 氣己C1 氫以卩 線. 經孖部中央榣準局貝工消費合作社印製 得ϊ 7 結丨 再氣 與基 發戊 揮環-3 烷 ί ) 甲 3 基 氯 r_、 甲 二5-啶 克 基合 苯水 氧二 甲酸 4-® -酮 —啶 唑 ¾
為比定Τ 3 塔 ί 證 -固V色基 白 甲 、—S _ IX % I ¾ 熔 71 Η 81. 5. 20.000(H) Λ 6 B6 經濟部中央標準局员工消赀合作杜印製 五、發明説明 (d j J = 2 Η ζ 1 1 Η ),6 • 63 (d , J =8 Η z ，1 Η ), 4 . 3 6 ( AB q u a r t e t , J =1 6 Hz, 1 Η ) ,4 . 3 2 (is , 1 Η ) ,4 _ 5 9 (A B q u a r t e t， J = 1 6 Hz, 1 Η ) .4 . 0 6 (m , 1H) ,3 • 70 (S， 3 Η )， 3 .1 1 (HI 1 1 Η ),2 • 63 (3 , 1 a) , 2 .53 (S ,3 Η)， 1 . 8 7 -1 .4 8 (m » 8 Η ). I R U 3 cm"1 )3 4 2 0 ,3 0 0 5 , 2 9 4 2 i 2 9 2 0 2 5 8 0 , 2 2 3 ： , 1 7 2 5 , 16 0 0, 15 4 0, 15 1 〇， 14 6 0 i 13 5 5 13 3 5 , 12 4 ：,1 15 7 . MS y m / e (相對強度） 3 3 1 ( Μ - ,5 5) ，2 8 9 (10 〇 ), 2 2 1 (5 4 ) 15 0 (5 8 ) * 分 析 ： Ca H 32 Cl N 3 0 S 計 算 值 ； C , 5 8 . 34 ; H , '.12 t N , 9 . 2 7 . 發 /ηι 現 〇 a 值 * c, 5 7 . 7 2; H , 6.43 I N , 9 . 0 5 . w\ 5 - jLL· r 3 - ( ίΐ 戊 華 氧） -4 - 3 S 苯 基1 - 2-庚基 -1 - 甲甚 -3 - 哔 D? m 鞒 酔 接 箸 例 2 5 普 通 方法 ,5 »溴庚烷（ 0.6 5毫 升， 4.1 毫 莫 π t 1 . 2當量） 於二甲 1曱 xa? ία 胺，以己 烷/醋 酸乙 酯 在 矽 膠 上 層 析 得 0 . 7克；由 ，其 偽 i容於2 N Η C 1 (〇. 9毫升） 及 甲 醇 ο 由 醋 m 乙酯 及E茕揮發及再 结晶得 0.5 6克 (43 % ) 白 色 固 體 鑑 定為 5 _ ，3 (琛戊基 氧） -4 -甲 氧苯 基 ] -2 _庚基- 1 - 甲 基-3 -吡 :¾淀 m 鹽酸： 熔 點 :1 1 3-11 7 °C 1 Η S Μ R (d 6 -D MS0， 4 Q ]Μ Η ζ) δ 6.96 (s ，1 Η), 6 . 8 3 (Π1 * 2 Η )， 4 .7 4 (ΙΠ , 1H) ，4 . 0 6 (m , 1Η) ,3 1.71 (s， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂 線. 本紙浪尺度边用中as家搮準（CNS)甲4規格(210x297公81. 5. 20.000(H) 五、發明説明（―乃 Λ 6 Β 6 3 Η ), 3.54 (d t , J = ^ J , 14 Hz ,1 H )，. 3.10 ( a， 1 H )， 3.03 (dd , J = 7 , 16 H τ、 1H) ,2.52 (s , 3 H ) , 2.50 (m , 1 Η ), 1.84 (m , 2 H ), 1 . 7 0 ( ra , 4 H ) , 1.51-1.42 (a , 4 Η ), 1.18 (m , 8 H)， 0 . 8 3 ( t， .J = 7 Ξ :， 3 H ) . I R (K B r , cm-1 ) 3 4 2 0, 2 9 4 0 , 2 9 1 9, 2 S 4 0 , '： '： 2 0 , 1 7 3 0, 經濟邶中央標準局员工消費合作社印製 1 7 1 0, 1 6 0 0, 1 5 3 2, 1 5 1 Q , 1 4 4 0 , 1 2 6 0, 1 1 5 0, 1 1 4 0. M S m / e (相對強度）3 8 8 ( :、! ’ ， 1 D Q ) , 2 Z〕 （ 1 6 )， 1 了 7 (85), 150 (59). 分析：CisHbvCIN〗〇 3 計算值：C , 6 5 . 0 0 ; Η , 8 · 7 7 ; N， 6 . 5 3 . 發現值：C , 6 5 . (Η ; Η , 8 . 6 6 ; Ν , 6 . 5 3 . 例27 2 -「 （ 5 -淖--附啶茌）甲甚Ί - 5 - — 2 卞甚氛）-4 -甲泵笼甚〕-1 -申甚--卅盹啶淛發活 A . 5 - ?$ - .1 -(漳甲甚）批啶 5 - ·;臭-3 -吡啶甲醇溶液〔K a u f f in a η , : .及？ i s c h e r , H · ( 1 9 7 3 ) Chea ,......β並 1 ϋ 6， 2 2 0 - 2 2 7 ] : : . 5 2 5 克，2.73 毫Η耳）於二冡甲垸（2 . 6毫升）於]=C ：： a $啶（0 . 2 6 毫升，3 . 2 1毫莫耳）然後甲辑葱氣：3 . ί毫升，3 . 2 3毫 莫耳）。在擬拌2小時後，加入K 2 C 0 Ξ 」· S 3克，6 . 3 7 毫莫耳）。持缦攪拌1小時及移除冰浴。涅合物以二氣 甲垸移除及以绝和水性N a H C 0 3洗。有捷I在S: a 2 S 0 4 上乾燥及揮發至钻稠殘留物（>Q . 6克）。殘萤物溶於二氣 -3 9 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 線· 本紙5t尺度逍用中a國家標準（CHS)甲4規格(210x297公世） 81. 5. 20.000(H) Λ 6 Β6 經濟部中央標準局员工消#合作杜印製 fiQQ砂 五、發明說明（从’） 甲垸ί 3,8毫升）及四氫呋喃（4.4毫升）沒有更進一步 纯化或逄定。導入i· i B r粉（0 . 4 S克，5 . 5 3毫莫耳）及反 應是3在油浴（3 (TC ) 1小時。粗混合物披濃縮及以醋酸 乙酯寻溶解。任何留下殘留物是被磨成粉狀及以二氛甲 垸潤S ^混合有镜％在N a 2 S (3 4上乾燥及揮發至固體 (I) .了 克，2 · 7 9 毫荑耳；1 0 0 % ) 0 1 Η N M R ( C D C 1 3 ， 300MHz)o8.65 (s. 1H), 8.55 (s, 1H), 7.90 (s, 1H )，4.45 (s , 2 H). B . ?·- z ( 5-淳-3-卅啶甚）甲甚Ί -Η- Γ (環rf甚気） -4 -田氛荣甚]-甲甚-3 -吡邮啶涵騎歃 5-： 3-(環戊基氣）-4 -甲氧苯基）-1-甲基-3-吡唑 啶羽（0.81克，2. 79毫莫耳）於二甲基甲醯胺（16毫升 ).於室溫加人NaH (0.11克，60%. 2.75毫契耳。在攪 拌1 5分鐘後，加入5 -溴-3 -(溴甲基）吡啶（0 . 7 0克， 2 · 7 9毫莫耳）及溶夜浸於油浴（7 5 °C )。在2 0小時後，二 甲基甲鏜胺在真空中移除。粗物質（0.9克）被層析（ 1 : 1己烷：醋菡乙酯，然後2 : 1醋酸乙酯：己烷）及溶 於甲浣（1 0毫升），然後加入〇 · 7毫升2 N H C 1。所得混 合饬凉揮發及再；容1?(甲諄.）二次得鹽（ϋ . 6 5克，1 · 3 1 毫莫瓦，47 % )。在二氨甲烷/醋酸乙酯再結晶得0 . 1 2 克固證標題化合物。（熔點：1 6 3 - 1 6 4 ° ) 1 H NMR ( D M S 0 - d ; , 400ΜΗζ)<5 8.60 ( s , 1 Η ) , 8.50 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 6.80 (d, J=8.2 Hz, 1H), -40- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 線 本紙張尺度逍用中國S家標準（CNS)甲4規格（2:0x297公龙) 81. 5. 20.000(H) 五、發明説明卜9) 5 5 S /_\ Λ 6 Β 6 析 分
2£ Η 22 C 值 算 計 值 現 發 Μ S 甚 戊 0
基 杗 氛 S 甚 甲 自'- (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝· 3Ϊ1 -? 脾 由理 {處 氣苯 基於 龄胺 菸is il甲 5-基 1甲 反二 » \ m 氛 步51 通 ！早 普以 25其 例 , 著酸 接鹼 克 溴 毫 訂_ 耳後氧 莫晶基 喃色 块白 ,i 3 S! - : S % :: 'Jz21¾¾ 彳ί 苯熔 量克氧 ： 當 .甲33 ft Ty I 啶 哩 itt 得 基 甲 及為溴 烷定5-己瑤 ί 由證Ζ-, 固
结戊 再環 烷丨 甲 3 氣 C 基 羧 啶 ¾ 線.
5C 經濟部中央標準局员工消费合作杜印製 本紙張尺度边用中a ®家標準（CNS)甲4規格(210x297公度)
/IV 7 '_1 7 1 81. 5, 20.000(H) ^0°46' Λ6 B6 五、發明説明 y 1 . 9 2 -1.4 8 (m 1 8 Η ). I R ( K B r , cm"1 )3 4 2 0 , 2 9 4 0 1 7 5 5 > 16 6 0 1 1 6 0 0 ,1 5 10, 1 4 3 0, 1 丨4 3 ,1 3 2 〇 , 12 5 δ ) 12 3 0 115 0 • MS tn / e (相 對 強 度 )4 7 5/473 (8/7 ) M - ),4 0 7/ 4 0 5 (7 /5 ), 2 8 9 ( 3 0 ), 2 2 1 ( 1〇〇), 1 8 6 / 1 ί i 4 (1 7/2 1 ), 1 5 0 (4 9 ) . 分 析 C22 Η 24 B r N 3 〇 4 計 算 值 ：c, 5 5 . 7 1 ；Η , 5.10 ；Ν , 8 · 3 6 * m 現 值 ：C , 5 5 . 3 4 ；Η , 5.05 ；Μ , 8 · ,30 例 29 5 - 广 Xz (m 華 氧 )-4 -甲*S 笼甚Ί • Ί - 曰甚- ? - i Γ ^ _ ( 3 - 咄 華） 丙 莘 Ί -·ί -卅盹啶 Ν3 1 / 4 一 ψ 5 - r L 3-( 環 戊 基 氯） -4 -甲 氣-苯 基 ： -i -甲 基- 3 - 吡 唑 啶 酮 ( 1.10 克 » 3 . 7 3毫 莫耳） ,Ν a Η (0 • 15克 ,6 0 7〇 , 3 . 7 5 毫 莫耳 ) • 及 二甲 基甲韹胺（ 1 5毫 升）溶液 加 入 1 - 溴 -3 一 (3 -吼啶基） 丙货 芒溶液 (Μ i ο q u e t Μ ., 及G a u t i e r j . A • ( 1 3 6 1) C .R . H e b d . Sean c e s A c a a d .S c i (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝- 訂 線- 經濟部中央標準局貝工消费合作杜印製 252, 2416.] (1.66克，8.3 0毫其耳）於二甲基甲睡胺（ 3毫升）。反蒽是浸在油浴（S 5 °C )。在2 0小時後二甲 基甲惹胺在真空移除，殘留物在二氛3垸稀擇，以飽和 水性NaHCOs洗及在Na2 S〇4上乾燥。産物被濃縮及層 析（Si02 1)1: 1醋酸乙酯：己烷；2)2: 1醋酸乙酯： 己烷；3)醋酸乙酯4)3 %甲醇：醋酸乙酯）得0.85克（52 -4 2 - 各紙51尺度il用中國S家標準(CHS)甲4規格(210X297公龙) 81. 5. 20.000(H) 五、發明説明U1) % )油。 1 Η S Μ K (D MS 0 - d 〇 ,4 0 0 Μ Hz) d 8 . 4 0 (πι ,2 a ), 7.5 5 (m 1 1 Η ), ' .2 5 (in ,1Η), 6 _ 9 5 (s » 1 Η ) ,5 . 3 5 (πι , 1 Η ), 5 ·" 5 (S * 0 . 5 Η )4.70 (m , 1 Η) 4.0 0 ( m » 1 Η ), 3 . 7 0 (s , 3 Η) 3 . 6 0 ( in , 1H) * 3 . 10 (Ώ ,1Η ), 2 . 5 5 (S » 3 Η ), 2 .4 5 (Μ ,4 Η ) 1 • 75 ( Μ , 4 Η ), 1 . 5 5 (ΠΙ , 4 Η ) 1 1 . 5 0 ( s , 2 H) I R ( Κ Β r ,c m L ) 1 6 8 5 (c = 0 ) MS t ra/ 2 4 1 0 (M * )· 分 析 ·· C24 Η 31 N 3 0 3 ·0.2 5 C H 2 c 1 2 計 算 值 ： C , 6 7 . 6 2 ；Η , 7 . 37 ; N , 9 . 7 5 . 發 現 值 ’· C , 6 7 . 5 0 ;Η , 7 · 2 4; N , 9 . 5 δ . 例 3 0 P,- r (R )- 3 - ( 5 - if m 華） _ 2 - 丙 &Μ ：- 5 ~ Γ ί 環 it 華 氣 ) -4 -甲氩荣甚） -1 - 甲 革 -3 -枇 半 （ 甲 ) A , 3 - ( 5 * 潭 -3 -叶 啶甚）丙 -2- 烯 -1 -醇 在 m 氣 下 氫 化 二 異丁鋁 (D IBAL- Η , 8 . 82毫 升 ,1 . 54Μ 於 甲 笨 ) 於 乙 醚 ( 50毫升） 溶 液 冷 卻 至- 78t： ο 3-( 5 - (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 溴-3-顋啶基）-2-丙烯酸乙酯溶液〔Nishikawa, Y·,等（ 1989 ) ~U2 ； J . Med . Chea . 32, 583-593 ]( 1.54克，6.00毫莫耳）於乙_ ( 50毫升）。在1小 時後移除乾冰/丙酗浴及以二氛甲烷稀霉混合物.在Na2S〇4上乾燥，揮發，及層析（1: 1¾¾乙酯：己烷 -4 3 - 本紙張尺度逍用中81家標羋(CNS)甲4規格(210父297公龙） 81. 5. 20.000(H) 五、發明説明卜夂） Λ 6 Β 6 接著2 : 1醋菡乙酲··己烷）産生1 · a 8克油（8 4 % )。 -Η H S (DM 3 0, 3 0 ΰ Η Η ζ ) d 8 . 6 Q ( s , 1 Η ) , 8.50 ( s , .15 (s, 13)， 6.S0 (m， 2Η), 5.00 (s, 1)，及 (d , J = 3 . 8 3 z , 2 H ). !‘ 5 - ;f - 3 -卅淀甚）-1 -氡丙-?-统 (5 -溴-3 -吡淀基）丙-2 -烯-1 -醇（0 _ 8 5克，3 . 9 7 以二氯甲浣（20毫升）稀釋。加入亞硫醛二氛 2 7毫升，9 7 % 1 e q )於室溫β 1小時後加入第二痼墓二雾；。反S以飽和水性N a H C 0 3在g 1小時後中 以二氨甲烷^有璣層在Ma2S04上乾燥及揮發 了 0 克油（7 6 % ) 3 N y R ( C D C 1 3 , 3 0 0 Η Η z ) <? 8.90 ( s , 1 Η ) , 8.70 ( s 3·40 (s, ΙΗ), 6.70 (m， 2Η),及 4.30 (d, J= 3 2 , 2 H ). 1 Η )， 毫莫 (0 . 亞硫 和及 得〇 · 1 Η 1 Η ), (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 線· 二氧申烷 經濟部中央標準扃员工消费合作社印製 攪洋的溶液5 - : 3 - ί環戊基氧）-4 -甲氧苯基〕-1 -甲 基- i-社哇啶調（i.i2克，3.86毫箕耳）於二甲基甲ϋ 胺ί i 3毫升）及a Η ( ϋ . 1 S克，6 0 % , 4 · Q毫荚耳）加入 3- (5 -溴-3-吡啶基）-1-氛丙-2-烯（0.85克，3. 66毫 其耳）。在真空移除二甲基甲醯胺。殘留物以二氰甲烷 稀釋，以筢和水性H C 0 5洗，在N a 2 S 0 4上乾燥，濃 -4 4 _ 本紙張尺度逍用中S S家«率(CNS)甲4規格(210X297公龙) 81. 5. 20,000(H)
、Ί Λ 6 _ Β 6 五、發明説明（々Ο 經濟部中央標準局员工消费合作杜印製 .缩 t 及 筲 (s i ϋ 2 • 1 ) 己 院； 2 )1:1 醋 酸 乙 酯 :己烷； 3 ) 2 : 1 11 乙 酯 己 ; 4)4 ： 1醋酸 乙 Si ; 己 院； 5)醋 酸 乙 5a ,·% \ 3 ; α . 1 醋 酸 乙 Si :甲醇）得 0 . 5 0 克 (2 8 % )油。 1 Η S Μ ?: (D MS 0 , Μ D 5 〇 , 4 0 0 Μ Η z ) cJ 8 .5 5 P P m (m， 2H)， 8 · i 0 ( 3 , 3) j 6 . 9 5 ( s , 1 Η ), 6.85 ( s , 1 Η) ，6 • 55 (d ) J = 1 3 0 Η τ、 1 H) ) 6 . 4 5 (d of t » j = 17 .1 Hz ,j '= 5 . 5 Hz j 1 Η ), 5 .7 5 (S i 1 Η) I 4.65 (m * 1 Η ), 4.35 (ΠΪ 1 Η ；, i .0 5 (Π1 » 1 Η ), 3.95 (m , 1 Η )， 3 .7 Q ( s , 3 Η ), 3 .1 ] (3 1 Η ), 2 .5 5 (s , 3 H) , 2 .4 5 (Hi 9 1H) I 1 . 6 0 ( 3 , 6 Η ) 1 1 . 4 5 (In , 2 Η ). I R ( C Η Cl 3 1 cm"3 1 ) 1 6 9 0 / ：= 〇) M S » ϋϊ / 4 8 6 (Μ + )· 分 析 : 24 3 23 Ν 3 0 彐 • 0 . 5 C Η 2 C 1 2 計 算 值 ： G , 5 5 . 6 4 Η , 5 .52 ; N , 7 . 9 4 • 發 現 值 'C , 5 5 . 8 2 ； Η , 5 .7 8 ; N， 7 _ 9 4 * ®L XI ?、- 7 -ι 一 (頊戊甚気 ) -4 -甲 氣 苯 華1 -1 -甲 甚-3- 映 茕 5 - 〆 .、 ( res 基 氯 ) -4 -甲 氯 笨基〕 - 1 - 甲 基 -3 - 吡唑 啶 31 - 5 ΰ 0克） 溶於醋酸酐 ( 1 5毫升） 〇 所得溶 液加 溫 回 •Λ 小 時 1 冷 至 室 溫 及在真空濃 缩 得 一 油 。殘留物 溶 於 乙 m 及 以 乙 醇 酸 Η C 1處理 在 室溫。 所得固體IS 拌4小 時 在 室 '27 •-U » 15 收 集 及 在 真空乾燥得 白 色 粉 標 題化合物 -45- (請先閱讀背靣之注意事項再填寫本頁) 本紙51尺度逍用中a a家这準(CHS)甲4規格(210x297公龙) 81. 5. 20.000(H) C2,V) 五、發明説明 B 6 克 點 溶 \ly % ,c R Μ /1» Η 2 m /ίν R Ti E : 值值 i析算現 Ms分計發Μ. 24 Η Η (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) 基 戊 環 甚 ίκ- 氛 甲 Μ 甲 啶禅甚）-gH；盹啶酮半水合 菘酸（0.60克，4.87毫莫耳）於苯（5毫升）及二甲 基甲酵胺（0.05毫升，0.646毫莫耳）的溶液加入草醛 氣（Q . 4 6毫升，5 · 2 7毫莫耳）於室溫。2 Q小時後，粗混 合物揮發至Q. 7克物質β粗産物加入5-〔3-(環戊基氧 )-4 -甲氧基-苯基〕-1-甲基-3-3比唑啶酮（0.70克， 2.41毫其耳>,^11(0.1克，60%,2.5毫莫耳>,及 經濟部中央標準局员工消费合作杜印製 升除 N 毫移性 5 中水 ί空和 胺真飽 鏗在以 甲 〇 -基時釋 甲小稀 二20烷 及 p 二 以 物 (6留 浴殘 ϋ 〇 在按 S 0 ¾甲 反基 〇 甲 拌甲 搜氯 縮 2 濃得 是晶 物结 産再 。烷 燥 乾 在 及 洗 乙 酸 醋 /ίν 析 層 0 固 色 白 的 克 毫 燥 乾 烷 甲 氨二 由 及 點 熔 % °c 己 本紙張尺度逍用中a a家標毕（CNS)甲4規格（210X297公龙) 81. 5. 20.000(H) Λ 6 Β 6 五、發明説明 1 Η N M R ( D Μ S Ο - d 5 , 4 0 0 Μ Η ζ ) d 8 . 7 Ο ( a , 2 Η ) , 7.90 (m j 1 Η ), 7 .6 5 (πι ,1 Η) I 7.05 (s，1 a) * 6 . 9 5 (s , ! )， 4 .7 5 (m j 1 Η )， 4 . 4 0 (m , 1 Η ),；. 7 0 ( S , 3 Η), 3 . 4 5 ( m， 1 Η) * 2. 8 5 (a 1 1H)， 2.73 (s j 3 H ), 1.85 (ΙΠ S 2 Η )， 1 .7 0 (m ，4 Η) 1 1.55 (a , 2 5 ) * I R ( Κ Β r , cm -1 ) 17 6 0 ) 16 6 5 (C =0 ). MS , a / ζ 3 9 5 ( M + ) 分 析 ： C22 Η 2Β Ν 3 0 4 * 1 /2 (Η 2 .〇 ) 計 算 值 ； C , 6 5 . 3 3 ;Η i 6 . 4 8 ; N , 1 3 . 3 9 • 發 現 值 ； C， 6 5 . 18 ;Η , 6 . 0 8; -V , 1 ϋ . 2 S • 例 2 - γ (R )- 3 - ( 5 - m -3 - 吡 of 革） -1 - S - 0 _ 丙 烯 蓽 ]-η - 3 - ( m 戊 華 氧 ) -4 -申 氧 苯 甚1 -1 -曰甚- ?- 3ft, 呻 啶羽 1 - ( 3 - 二 甲 胺 丙 基） - 3 - 乙羧 亞g s m m ( 1 . 2 0毫莫 耳 I 〇. 2 3 0克） t 1 -羥 苯 並 三唑 水合 i . 2 0 毫 莫 耳‘， Ο · 1 6 2克）及3 - ( 5 -丨臭-3 -吡啶基）丙话_ ( 1 . 2 Ο毫莫耳 ，0.274克 CNishikawa等，J . Med. C h 〇 a . 3 2, 5 3 3 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- .3Τ, 線. 經濟部中央標準局员工消f合作社印製 (1 3 8 3 )〕混憨浮在乾二氛甲烷（2 3毫升）於室溫及摄拌 2小時。這懸浮液被加入5 -〔 3 -(環犮基氧）-4 -甲氧苯 基〕-1 -甲基-3 -吡哇啶添1 ( 1 · 2 0毫莫5 , IK 3 4 0克；S $ 乾二氛甲烷（1Q毫升）及所得混合窃在室溫披攪拌整晩 整箸迴流2 4小時。這均勻溶液被冷部至室溫及揮發物在 真空被移除。殘留物分佈在醋酸乙篚（5Q毫升）及1N N a Ο Η ( 5 0毫升），水相以醋酸乙酯；5 Q毫升）抽取及混 -4 7 - 本紙張疋度逄用中國國家樣準(CNS)甲4規格(2)0x29?公龙) 81. 5. 20,000(H) Λ 6 Β6 經濟部中央標準局员工消货合作社印製
合有 物 以 水 ( 5 0毫 升） 洗及乾燥 (Sa 2 SO 4 在 真空 得 白 色 泡 沫 ,其 莛由快速層析 (Si 〇 2 ： 濃度 梯 度從 5 °/〇醋酸乙酯/ '二氛甲垸 至 i 5 % gg酸乙酯/二氣甲炫 E ) 得白 色 固 證 m 題 化合 物其以傜以乙 醚及 己烷 碾製 及 在真 空5 0 3C 乾 得 分 析上 纯之杉 3 質（0 . 5 2毫 莫耳 ，〇. 2 6 〇克 ,5 2 % ) 1 H- N Μ R (α MS 0 - d 6 ， 4 0 0 MHz) cJ 8 .82 (d , 1 Η , J = 1.7 Hz); 8 .6 6 (d ) 1H , J = 1 .7 Hz ) ; 8 • 41 (t , 1Η); 7 • 71 (d , 2 Η y J = 2 . 4 Hz); 6 . 9 8 (d , 1 Η ，J = 1 . 5 Hz ); 6 .89 (m , 2 Η )； 4 .7 0 (Μ , 1 Η ) j 4.47 ( dd , 1 Η , J = 0.6 s 1.7 Hz); 3 .7 0 (S 1 3H); 3 . 6 5 (π，1 Η )；2 • 84 (S， 3 Η )； 2.77 ( 道， 1 fl) 1 1.80 ( f 2Η) ; 1 . 6 2 ( in , 4 H); 1 . 4 9 (Π1 , 2 Η ). I R (K Br， C 3 ^ ) 3 4 6 0, 2 9 4 0 ，2 8 6 0 , 17 48 , 16 6 0 ) 16 2 3 » 15 15, 14 4 5， 1 4 3 5, 14 2 5 ,13 2 6 , 12 6 0, 12 3 5 12 0 8 1 11 5 0， 113 〇， 10 15, 9 9 0 , 9 6 2 ,84 8， 680 分析 ： C24 Η 26 B r N a 〇 4 計算 值 ： c, 5 7 . 6 1; Η , 5 . 2 4; Ν , 8.40 • 發現 值 ： c, 5 7 . 3 9; Η， 5 . 4 6; Ν , 8.31 • M R- Γ 3- ( 1 JX. 莘 m.) -d - 甲 気苦甚Ί (苯 田甚 ) 二 L 氫化鈉（〇 . 41克的6 Q %分散液於礦物油，1 0 . 3毫莫耳 ,1.1當最）被加入於5-〔3-(璟戊基氧）-4 -甲氣苯基〕 -48- 本紙張尺度边用中B钃家《準（CNS)甲4規格(210X297公龙) 81. 5. 20.000(H) (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝- .一-ίι 線. Λ 6 B 6 經濟部中央標準局员工消费合作社印31 五、發明説明为 -3 -吡唑啶羽（2 . 6克，9 . 4毫莫耳，1 . 0當量）於無水Ν,Ν-二甲基甲藍按（20毫升），及反應混合物在室溫攪 拌20分鏞。逐滴加人笨醯溴（I·〗毫升，9. 3毫其耳，10當置）於Η, H-二甲基睡胺及在70¾所得混合物被檯拌60 小時。溶_在真空移除及殘留物在二氮甲烷抽取，以水 洗一次，及在N a 2 S Q 4乾燥。在以己烷/醋酸乙酯在矽 膠層析，以己烷及醋酸乙酯碾製1.5克固體得Ι.ΰ克（29 % )白色固證浯定為5-〔3-(環戊基氧）-4 -甲氧苯基 〕-卜（苯甲基-3 -吡唑啶酮。熔點：1 0 8 - 1 1 0 °C。 1 H NMR (d 5 -D H S Ο , 400 Μ Η ζ) ί 9.50 (s , 1 Η) , 7.37- 7.21 ( a , 5 Η) , 6.3 9 - 6.7 9 (π, 3 Η) , 4.70 (π, 1 Η), 4.17 ( d d , J = 5 , 8 Η ζ , 1 Η ) , 3.97 ( A Β quartet, <1=13 Hz, 1 Η) , 3.80 (A3 quartet, J = 13 Hz, 1 Η) , 3.69 ( s ,3 Η ) , 2.99 ( d d , -J = 8 , 16 Η ζ , 1 Η ) , 2.17 ( d d , J = 5 , 16 Η ζ , 1 Η ) , 1.91-1.49 ( m , 8 Η ) , I R ( Κ Β r , cm'1) 3420, 3150, 3020, 2960, 2860, 1690, 1590, 1515, 1450, 1430, 1375, 1340, 1260, 1230. Μ S , in / e (钼對強度）3 6 S ( 1 9 , Μ + )， 2 Ο 7 ( 2 8 ) , 1 7 5 (4 1 ) , 1 5 ( 3 了），i 3 5 U 7 )，9 1 U Ο Ο ) · 分析：C 22 3 23 2 ΰ 3 計算值：C， 了 2 . 1 1 ·, Η， 7 · 1 5 ; Ν , 7 · 6 4 . 發現值：C , 7 2 . Ο 6 ; Η， 5 · 3 6 ; Ν , 7 · 6 3 . 例：^ -49- (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝· 訂 線· 表紙張尺度边用中a a家《準(CNS)甲4規格(210X297公龙) 81. 5. 20.000(H) 〇〇〇46^ Λ 6 Β 6 五、發明説明（4·.?) 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 5- 「3-(環戊基氣） -4 -甲 5宋甚~1 - \ - V. ^ - ilff, 1¾^ [ff l 接箸例34普通步認，舆溴乙烷（13.7毫升，9.4毫莫耳 ,11當量）反應，以己烷/醋發乙酯在矽瘳上層析後 得〇 . 3 5克固體，其由己烷及證裔乙酯再结晶得0 . 2 5克 (3 . S % )白色固體,鑑定為5-〔3-(環戊基氣）-4 -甲氣苯 基）-1-乙基-3-吼唑啶羽。瑢點：144-148T： 1 Η N M R (d 6 DM SO, 4 0 0 MHz) i 9.53 (s, 1H) , 6.94 ( π, 1H), 6.87 (m, 2H), 4.75 (a, 1H), 4.03 (t, J=8 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.87 (dd, J=8, 16 Hz, 1H) ,2.71 ( d q , J = 7 , 12 H z , 1 H) , 2.53 ( d q , .1 = 7, 12 H z , 1H) , 2.21 (d d , J = 8 , 16 Hz, 1 H) , 1.9 2 - 1.4 8 ( m, 8H), 0.98 (t, J = 7 Hz, 3H). IR (KBr, cm-1) 3420, 3160, 2960, 1680, 1590, 1515, 1445, 1430, 1380, 1350, 1255, 1230. M S，ra / e (相對強度）3 Q4 ( 2 2 , M - )，2 3 6 ( 8 )， 1 7 7 (100), 150 (78), 135 (40}. 分析：C17H24N2 〇3 計算值：C , 6 7 . 0 8 ; H , 7 . S 5 ; Ν’，』9 · 2 0 . 發現值：C , 6 6 · 7 ; H , 7 . 5 3 ; S , 3 · i 2 . 例2ft 匣用下列實驗以評估本發明化合物抑制p D E I V的能力 -50- 本紙Λ尺度遑用中国國家楳準(CNS)甲4規格(210X297公没) 81. 5. 20.000(H) (請先閱讀背面之注意事項再塡窝本頁) Λ 6 Β 6 qQQ妒 五、發明説明（49) 由狗枝氣管肌肉裂痗含？ D Ε I V溶液如下： (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 狗（由IV注射戊巴比妥（Nembutal )33/毫克/ 公斤）以過量麻醉使安樂死。移除枝氣管肌肉，清除結 缔組織，及剁碎完全。：；g^Polytronn將3至4克组織 在T r i s - H C 1缓衝液（p Η _ . 3 )均勻化。均化物然後在 2 5 , 0 0 0 g ( 4 °C )離心+3 ] _了達。傾倒上傾液及濾過4層規 ,及倒入4 Q公分X 2公：^ D Ξ A E -瓊脂瑭管柱其係以T r i s -H C 1缓衝液（p Η 7 · 8 )平卖。管柱然後以另外2 4 0毫升缓衝 液以移除未缠附蛋白質3使用45Q毫升Tris-HCl缓衝液 含直線梯度(80毫升/小時）沖洗PDE ,及收集7 · 5毫升部份s每一部份檢驗c A Μ P -及c G Μ P -代 謝PDE活性。部份洗脱：:fractions eluting)於大約Q.6M 醋酸鈉，及倒入含c ? ·3不含c G Μ P代謝活性及使用P D E 儲備液以分析P D Ε IV抑旬活性。
PDE IV 活性分析：如Thompson 等 Advances in C y c? I i c Nucleotide Research 10， 63 ( 1 9 7 9 ) 〕於 30oC
在反應混合物含：1 〇 3 Μ T r i s - H C 1 ( P H 7 · 8 )， 5 ai M
M g C 1 a ， 1 mM /3 -迓基：II， 1 # Μ Ξ H - c A Μ P， 1 0 a M C I 經濟部中央標準局员工消#合作社印91 -9 3 0 , P D E I V儲備液，及所欲測試化合物。C I - 9 3 i]為環 A Μ P -敏感，環A Μ P -敏S ? D Ξ ( P D E ΙΠ )抑制劑其偽存在P D E IV儲備溶液當如上述方S裂備。試驗化合物活性抑制 P D E IV由測定減低C A Η ?弋謝測定由測試化合物産生及由 1 0 Α Μ Γ ο 1 i p r a m引導以Ξ分比減低表示，強力抑制劑 本紙5fc尺度通用中a國家櫺準（CHS)甲4規格(210x297: 2；) 81. 5. 20.000(H) 五、發明説明（h) Λ 6 Β 6 PDE IV 、Beavo, Advances in S p. c η n d Messerger and Phosphoprote in Research . 2 2 . 1 ( 1 9 8 8 )] 〇 測該化 合物的I C a為測試化合物抑制P D E IV的濃度e 當在這實驗測試，本發明化合物得下列結果^ 表 1 實施例 化合物 經濟部中央標準局员工消t合作社印製 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 A 13 B 14 15 16 17 18 19 20 21 22 -52 本咸張尺度边用中8 S家《準(CNS)甲4規格(210x297公货)
6.8 X 10·7 8.2 X 10-7 4.4 X 10-7 39% (10-5) 52% (10-5) 39% (10-5) 1.6 X 10·7 4.6 X 1〇·7 3.1 X ΙΟ·7 3.8 X 1〇-7 4.2 X 10-7 1.2 X 10-8 1.8 X 10-8 2.6 X 1〇*7 4.9 X 10-8 48% (10-5) 3.6 X 1〇-8 1.0 X 10-7 1.2 X 10-7 6.5 X 1〇-8 5.3 X 10-8 2.1 X 10-7 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝.
1T 線· 81. 5. 20.000(H) 五、發明說^ 表 m Λ 6 Β 6 實施例 化合桡 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 I C汰的 ..\
^DE IV (其耳） 3.2 X 10-7 8.5 X 10-8 1.5 X 10-6 1.7 X ΙΟ·7 9.4 X ΙΟ-7 3.5 X 10·7 1.6 X 10-7 5.0 X 10-8 9.8 X 10-7 3.4 X 10-7 8.1 X 10-8 5.8 X 10-8 4.1 X 1〇-6 測試化会饬表示在抑制P D E IV有意義之活性。 (請先,¾讀背面之注意事項再填窝本頁) t. τ 經濟部中央標準局员工消#合作社印3i -53 本紙張尺度逍用中a钃lUSA(CNS)甲4規格(210x297公Λ) 81. 5. 20,000(Η)

Claims (1)

  1. 〇〇0^' I修正 81.12. 2 4 _本”日 A7 B7 C7 D7 . 六、申請專利範圍 第81103280號「苯基毗唑啶酮為枝氣管擴張劑及抗發炎劑 」專利案 （81年12月條正） 1. 一種具下式化合物 R4 其中R 1 R 2 R 3 N一N
    是C3 - 7院基或C3 - 7環院基； 是氫，低级烷基，狡基低级烷基，低级烷氣羰 基，低级烷氧羰基低级烷基，芊基或 或 COMH 2 4 是氫， 院基， Y n C - B - R 或 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) —裝. -(CH2)nA -Or6; 訂. 經濟部中央櫟準局Λ工消费合作杜印製 -(CH2)nA. B是一鍵，N H或0 ; Y是0或S ; A是一鍵或-C = C -; η 是 0 - 5 ; R5是低级烷基，- β琛烷基，笨基；笨基被 鹵素或低级烷氣基取代；苯烷基，苯烷基被鹵 或低级烷氣基取代；或 -C>; 本纸張尺度適用中國《家櫺準<CNS)甲4规格（210 X 297公釐） ο η Λ 7 Β7 C7 DT 六、申：且當Β是ΝΗ時，R5可亦為氫； r 5 是氫或i素； 虛综表可窆擇性雙鍵；及其藥學上可接受強 2 ·如申諳專利範圍第1項之化合物，其中 R4 N—N
    其中R 1是C R 2是C R 3是C 烷基或C s _ s環烷基； 院基或午基；. 0 II 4 是-C - B - R 5 是一鍵或NH ; 當B是NH時，R5是氫.苯烷基或 A是一鍵或-C = C -; η 是 0 - 2 ;R匕是S或齒素。如申諳專利範圍第1項之化合物，其中 81. 1. 5.000(H) "叫先β-背云之----事項再邋艿冬百) *訂， -^. ;〇〇46 η AT B7 C7 D7 R4 N一N
    其中R 1是低级烷基： R2是正-丁基或環c?基； R 3是甲基； R R (-先；？锘背*之注意事項五：溪"本百) 是-C-N HR 5 ; 是重，笨院基或 R 6是氫或鹵袤。 4. 如申請專利範圍第1項之化合物，其名稱為5-〔3-( 環戊基氣）-4 -甲氧苯基〕-3 -吡唑啶 5. 如申請專利範圍第1項之化合物，其名稱為5-〔3-( 環戊基氯）-4 -甲氣苯基〕-1-甲基-3-吡唑啶詷。 6二如申諳專利範圍第1項之化合物，其名稱為5-〔3-( 環戊基氣）-4 -甲氯苯基〕-1, 2 -二甲基-3-吡唑啶嗣 ，碘化氬。. 7.如申請專利範圍第1項之化合物，其名稱為5-〔3-( 環戊基氣）-4 -甲氣苯基〕-3 -氣-1-吡唑啶醋酸甲酯 ir〇"R6 •如申謓專利範圍第1項之化合物，其名稱為5-〔 5 6 木紙瓜尺度通川_|，阀W«伞（CNS) 说格（210X297公义） 81. 1. 5.000 (H) ATO〇0^'_'__ 六、申锖4十丨苑30 氧專氣 基|1基 戊申戊 環如環 氧物氣 - - 3 合 3 _ 化 _ J 之、，' 基 J基 項 苯15朴本 氣1氯 第 3 甲 甲 I 圍 I 4 4 IIG| 〇 - 酯 胺1:3甲 0 - 酸 羧 δ 羧 w冉 ntt Mtt T 其 T 為 稱 名 其 物 合 化 之 項 TX 第 圍 1C 利 專 II 申 如 第 圍 7·範 .) 利 氧專 基請 戊申 環如環胺 (· ( 0 )S 氣化 基氛 戊 ， S 苯 氧 甲 項 氣物 3 合 _ 化 }之 基 苯 氣 甲 基 甲 酸 羧 啶 唑 比 TJ 為 稱 名 其 羧 啶 唑 批 - 氧 C基 3 甲 為N-稱-名 其7 ，基 物甲 合2-化-之丨 項 1 第 圍 範7· 利 — 專氣 請基 申戊 如環 按 0 羧 啶 唑 Btt 基 0 苯合 氣水 甲半 氣 「-¾^背5<:--M, 1--..填寫.尽百 .^. 專氧 請基 申戊 如環 第 圍 IG 基 苯 氣 甲 3-基 為甲 稱1-名-其 物 合 化 之 項 氫 唑 Btt 如琿 為 稱 名 其 物 合 化 之 項 1 第 圍 範 ο 調專 3-請 -Φ .訂- 氯 基 苯 。 氯胺 甲S 4-羧 I - 11 、.； * 0 矬 基吡 戊H- 基 甲 - 2 - 氫 锼濟部中央橾準局員工消贽合作it印1i 氣 第 圍.ffi 7 利 ) 專 I». II基 申戊 如琛 合 化 之 項 基 苯 氧 甲 基 甲 ΤΗ 唑 fltt 第-圍 } 範氣 利基 專戊 請環 申ί - 5 物 合 化 之 項 基 苯 氣 甲 其 氳 3-基 為甲 稱2-名- 為 I N 〇 稱 -胺名基 甦其甲 羧.2- .綠. 木认瓜尺;i逋川十m闲卞G :;Mc:彳S) T 4说格（2丨Ο X 297公艾） 81. I. 5.000 (H) 六、申Ύ办has1-伸葉基）乙基〕-5 -氯- ：!-吡唑啶。 第 圍 15 利 專 5S¢ 如 氣 基 戊 環 物基 合苯 化氣 之甲 項4- 基 丁- • N 為 0 名 其 _m- 5- 基甲 氫 氛 胺0 羧 啶 唑 3tt 為 稱 名¾ 合 化 之 項 r—ί 第 圍- 4 範 利 } 專氣 諳基 申戊 如環 基 苯 氧 甲 氧-δ I 基曱 - 2 I 基 乙 胺0 羧 啶 唑¾ 合 水 氫 化 氣 為 稱 名 其¾ 合 化 之 項 1 第 圍 範 利 專 請 甲 如 基 苯 〇 氣氫 甲化 4-氣 -胺 I 0 羧 啶 唑 批 氣 基 戊 環 基 苯 IS I0-5 I 基曱 (請先閱筇背面之注意事項再溪^本百 申戊 如環 第 圍4 範 -利 } 專氣 請基 基 J 氫 基化 苯氛 氣胺 甲醯 4-羧 -啶 丨唑 ¾ 為 0 名5 其 I ，基 物甲 合 2 化 -J 之 項 S k. 第 圍 範 利 專 請Φ 如 } 氫 氣化 基氛 戊胺 環M { 羧 3-啶 Γ、 唑3-批 I I 基-1 為 02 名-其 ： ,基 物苯 合氣 化甲 之 4 項' 基 甲 甲 己氣 苯 環δ- •打· 如環基.( 甲 專氣 請基 申戊 範 II 經濟部中失漂;;1十局3工消费合作it印义 專氣 0 基 申戊 如環 基 甲 3tt範 為基 m 笨 名a 其3j. —-^ (合 N- 化 0 之S]3S 1 4本羧 氯 第 W 圍-唑 第 圍 化 之 項 基 苯 氣 甲 第T圍 «範5 利-專 諳申 如 合 3-基 C 甲 - CO .). 為基 ¾苯 名氧 其'-· 按 硫 羧 啶 唑 批 為 稱 名 其 物 合 化 之 項 本紙瓜尺度適川(CNS) w AU格⑵Ο X 297公兌） 31. 1. 5.000(H) 纪-韶中夫樣芊局員工消費合作仆印览 2^04、” Λ：Β7CT_______DT _ 六、申3戽.丨，丨見3〇 (環戊基氧）-4 -甲氣苯基〕-Ν-〔 （·} -甲氣苯基）甲 基]-2 -甲基-5-氧-1-吡唑啶羧硫藍按。 25. 如申諳專利範圍第1項之化合物，其名稱為3-〔3-(環戊基氯）-4 -甲氧苯基〕-Ν- (4 -氟苯基）-2 -甲 基-5 -氣-1 -吡唑啶羧窗胺。 26. 如申請專利範圍第1項之化合物.其名稱為3-〔3-(環戊基氣）-4-申氧苯基〕-5-氣-2-(苯甲基）-1- 吡唑啶羧藍胺。 27. 如申請專利範圍第1項之化合物，其名稱為3-〔3-(環戊基氧）-4 -甲氣苯基〕-2 -甲基-5-氣-N- (3 -批 啶甲基）-1-吡唑啶羧皙胺〇 28. 如申請專利範圍第1項之化合物，其名稱為5-〔3-(環戊基氧）-4 -甲氧苯基〕-1-甲基-2- (3 -吡啶甲 基）-3 -吡唑啶酮氯化氫二水合。 23.如申請專利範圍第1項之化合物，其名稱為5-〔3-(環戊基氣）-4 -甲氧苯基〕-2 -庚基-1-甲基-3-吡唑 啶困氨化氫。 30. 如申請專利範圍第1項之化合物，其名稱為2-〔（5 -溴-3-吡啶）甲基〕-5-〔3-(環戊基氣）-4 -甲氣 苯基〕-卜甲基-3 -吡唑酮氛化氫。 31. 如申諳專利範圍第1項之化合物，其名稱為5-〔3-(環戊基氣）-4 -甲氧苯基〕-1-甲基-2- (5 -溴-3-吡 啶羰基）-3 -吡唑啶酮》 ’ -5 9 - (-先5:¾背面之注意事項再滇窝本頁 •'A· •訂· 木紙诋尺度逋;丨1 tWW孓標苹（CNS)f'UJJ格（210x29?公&) 81. 1. AT B7 C7 D7 經濟部中夬樣芈局貝工消費合作4t印u 六、申 32. 如申謓專利範圍第1項之化合物，其名稱為5-〔3-(環；5基氧）-4 -甲氣苯基〕-1 -甲基-2 -〔 3 - ( 3 - Btt 啶）污基）-3 -毗唑啶詷1/4二氛甲烷。 33. 如丰謓專利範圍第1項之化合物，其名稱為2-〔 (E ) - 3 - ( 5 -溴-3 -毗啶）-2 -丙烯基1〕- 5 -〔 3 -(環戊 基氣）-4 -甲氣苯基]-1-甲基-3-吡唑啶酮半（二氛 甲烷）》 34. 如申請專利範圍第1項之化合物，其名稱為2 -乙趦 基-5-〔3-(環戊基氣）-4 -甲氣笨基〕-1-甲基-3-吡 唑啶围氣化氫<· 35. 如白謓專利範圍第1項之化合物，其名稱為5-〔3- (環戊基S ) - 4 -甲龛苯基〕-1 -甲基-2 - ( 3 -1¾啶羰 基）-3-¾唑啶围半水合β 36. 如申謓專利範圍第1項之化合物，其名稱為2-〔 (Ε ) - 3 - ( 5 -溴-3 -吡啶）-1 -氧-2 -丙烯基〕-5 -〔 3 -( 頊基荽）-4 -甲氣苯基〕-1-甲基-3-毗唑啶酮。 37. 知白謓專利範圍第1項之化合物，其名稱為5-〔3-(環C2SS) -4 -甲氣苯基〕-1-(苯甲基）-3 -吡唑 38. 如申謓專利範圍第1項之化合物，其名稱為5-〔3-(環戊基氣）-4 -甲氣苯基〕-1 -乙基-3 - Btt唑啶酮。 -60- 木紙诅尺度iAmS^〇(aS)nMAU^(2!〇x297Atf) 81. 1. 5.000(H) (Jt-T先5?請背面之注意事項再填寫本百 *\^^^,5**-**··---^^?^* •訂· -¾.
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