TW200529887A - Method for making pharmaceutical multiparticulates - Google Patents

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200529887 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種製備包含懸浮於一載劑中之結晶藥物 之多顆粒之方法，該載劑可維持多顆粒中藥物之預期結晶 形式。 【先前技術】 衆所周知，某些藥物可以幾種不同結晶形式存在。一可 以幾種結晶形式中的一種形式存在之藥物之特定實例係阿 爾奇黴素（azithromycin)，目前已蓉明其至少有13種不同結晶 形式。參見，共同擁有之美國專利公開申請案第20030162730 號。 亦衆所周知，藥物之不同結晶形式具不同特性。舉例而 言，不同結晶形式在水溶性、物理穩定性（該形式維持其 結晶或非晶態之程度）、化學反應性及治療效能方面不 同。 結晶藥物可以多顆粒形式投與。多顆粒包含大量粒子， 其總量代表一藥物之預期治療有效劑量。多顆粒之其他實 例揭示於（例如）Multiparticulate Oral Drug Delivery (Marcel Dekker， 1994)及 Pharmaceutical Pelletization Technology (Marcel Dekker，1989)中。 一製備多顆粒之特別有效方法係藉由一熔解-凝結製 程。該製程包括：形成一包含呈結晶形式之藥物及一載劑 之熔融混合物，霧化該混合物以形成液滴，及冷卻該等液 滴以形成多顆粒。當使用一熔解-凝結製程形成多顆粒時 97376.doc 200529887 產生之-問題係，藥物之初始結日日日形式易於自期望結晶形 式轉變爲另一較不理想之形式。 阳y 出於數種原因中任一原因’於形成多顆粒之製程期間藥 物自一結晶形式至另一結晶形式之轉化皆不甚合意。呈一 結晶形式之藥物可具有較另一結晶形式之特：：佳之： 性，例如一種結晶形式與另一種結晶形式相比可具更高之 水溶性。或者’當藥物轉變爲非晶態或另-結晶形式：， 其可能具更差之化學敎性；舉例而t，非晶態形式或其 減曰曰日形式較預期結晶形式更易與载劑起反應或更易發^ 氧化。此外，某些結晶形式可具不同生物利用度。 ，此，所需者係一種製備含藥物之多顆粒之方法，其中 將樂物向另一結晶形式或非晶態形式之轉化保持在可接受 之較低水平上。 【發明内容】 ^些結晶藥物形式包括呈結晶結構之揮發性物質。此等 結晶形式及其相應揮發性物質之實例包括：納人水之水合 物’納入 >谷劑之溶劑合物；及納人能轉化爲—揮發性物質 之抗衡離子之鹽形式，例如醋酸鹽或鹽酸鹽。呈結晶二水 合物形式之阿爾奇黴素係—包括揮發性物質水之結晶形式 實二-納人能轉化爲_揮發性物質之抗衡離子之鹽形式 結晶藥物之實例係鹽酸西替利嗓（cetirizine㈣耐㈣抝，其 包括作爲—揮發性㈣之氣抗衡離子。在料·凝結製程 中可引起某些藥物改變形式之—機理係藥物之結晶形式失 去此揮發性物f並自最初或所需結晶形式轉化爲另一結 97376.doc 200529887 晶形式或非晶態形式。 本發明係-種用於製備含一呈結晶形式藥物之多顆粒之 改良型炫解-凝結製程，其中該藥物結晶形式包括一揮發 性物質，即，⑴在炼融混合物形成期間或⑻在其形錢 滴期間或（iii)在⑴及⑴）-去置門 (风⑻―者期間，向藥物與載劑之炫融混 “勿或-與該熔融混合物相接觸之氣氛中添加揮發性物 質。較佳地，添加足夠量之揮發性物質以使揮發性物質在 4融混合物及/或氣氛中之活度等於或大於揮發性物質在 炫解-凝結製程之最高運作溫度下在結晶形式藥物中之活 度。藉由添加揮發性物質，使結晶藥物形式向其他形式之 不期望轉變保持在可接受之水平上，此可使炼融混合物或 ^融混合物相接觸之氣氛中或上述二者中之揮發性物質 :有效地保持較焉活度，藉此保持對揮發性物質自所需結 晶形^中失去之較低驅動力，此反過來可在多顆粒形㈣ 門使藥物維持在所需結晶形式，從而形成其中藥物大致以 其結晶形式存在之多顆粒。 、在一早獨具體實施例巾’使用-包含下述步驟之熔解_ 製私裝備多顆粒：（勾提供一能以結晶形式存在之藥 物’其包括於一運作溫度T下具至少0.01大氣壓之蒸氣壓 2揮發性物質；⑻在相同溫度T下’形成-包含該藥物 1 —載劑之溶融混合物；（C)自該炼融混合物形成液滴； 添 是、α ’丨貝中凝固該等液滴以形成包含該藥物與該载 天夕顆粒，及（e)在步驟（b)、（C)及（d)中至少一個步驟中 '、、 疋里揮發性物質。該藥物最初可呈下述形式：（1)結 97376.doc 200529887 晶藥物形式、（2)結晶藥物曰人 ，、物形式之此&物、（3)非晶態藥物 :、⑺或（3)之任—組合。與使用-對照法製備之多 «相比’步驟（e)中所添加之揮發性物質之量足以提供至 y 1 · 1的藥物結晶度相對。 又艮私度忒對照法與上述方法 相同，但其不添加揮發性物質。 【實施方式】 劑 藉由本發明方法製備之多顆粒包含―結晶藥物及一載 術口〇 y顆粒」係指一包含大量顆粒之劑量形式，直整 體表示藥物之預期治療有效劑量。一般而言，該顆粒二一 自約至約3，_微米之平均直徑，較佳自⑽至則，刪 微米之平均直徑’且最佳自約1〇〇至約3〇〇微米之平均直 徑。儘管多顆粒可具任何形狀及紋理，但較佳者係呈球形 且具一平滑表面紋理。該等物理特性可改良流動性、增強 「口感」、易於吞咽及易於獲得均勻塗佈（若需要卜 本發明所用術語「約」係指蚊值之規定值±咖。 藥物 藉由本發明方法製備之多顆粒包括―藥物。舉例_ (而不具限制性)’本文所用術語「藥物」包括任何可㈣ ，中產生局邛或全身效應之生理或藥理活度物質。術語 「動物」係意欲包括哺乳動物，其包括人類及其他動物。 存在於藉由本發明方法製備之多顆粒中之至少7〇重量％ ,藥物應係呈所需結晶形式。該組合物中之藥物較佳係 大致、I。曰曰」，意指多顆粒中呈所需結晶形式之藥物之量 97376.doc 200529887 至少約爲8 0重督 結晶」，意指多顆=組合物中之藥物更佳係「幾乎完全 爲9〇重量％…呈所需結晶形式之藥物之量至少約 意指多顆"呈ΓΓ中之藥物最佳係「基本上結晶」， %。 而結晶形式之藥物量至少約爲95重量 黑物可係任何一夕 且其中所需結晶开Μ:夕顆粒中以結晶形式投與之藥物， 係水或-溶劑/ a—揮發性Μ。該揮發性物質可 子。一化鱗發性形叙抗衡離 ^ Q，该揮發性物質之揮發性應足夠高，若姓曰 条物形式在熔解_凝結 、、口曰曰 口容器中，則經_八 度下保持在-開 丄 I 77鐘可失去相當-部分揮發性物質。 解I二指游離形式之揮發性物質之蒸氣壓力在溶 ί之捏^ ,最高運作溫度下係至少ΙΟ1 ;"生物f之蒸氣廢力較佳係至少G.G5 atm且Α更佳 係至少0.1 atm。 八 Μ乍爲揮發性物質之例示性結晶形式係藥物水合 :如單水合物、二水合物、半水合物、倍半水合物 :。能以含水結晶形式存在之藥物實例包括二水合阿爾奇 Μ素、—水合威而剛（sild_fii)、單水合強力黴素 (y yclme)、單水合鹽酸齊拉西（hydrachl〇ride ziprazid〇ne)、四 夂a苄星月黴素G(penicillin G benzathine)、三水合阿莫西 林（am〇xlclnm)及二水合阿托伐他丁鈣⑷_as如 calcium)。 其他揮發性物質之實例係存在於溶合結晶結構中之溶 97376.doc -10- 200529887 劑。此等溶劑包括7 e ,. 乙醇、正丙醇、異丙醇、丙二醇十 烷、四虱呋喃、丙酮 衣己 種揮發性溶劑、哎一 i& α j j匕括兩或多 次或多種揮發性溶劑和水。能以a s ^ 劑合物形式存在之薤从+ A 此以結日日洛 产己η人未物之貫例包括單水合阿爾奇黴素/單 單水合阿爾奇黴料乙料劑合物、 爾奇黴素/單四氫^溶劑合物、單水合阿爾奇 磁素/半士㈣溶劑合物及鹽酸強力黴料水合物半-乙 醇合物。 ，揮發性物質之另一實例係氯抗衡離子，其可與驗性藥物 形成鹽酸鹽。在某些處理條件下，該鹽酸鹽可自藥物晶體 中移除，釋放鹽酸並改變藥物之晶體結構。包含氣離子且 能以結晶形式存在之藥物之實例包括鹽酸西替利嗪、鹽酸 齊拉西、鹽酸假麻黃鹼、鹽酸舍曲林HO)、鹽 酸呱唑嗪、鹽酸杜尼匹次（d〇nepezil Ηα)、鹽酸強力黴= 半水合物半-乙醇合物及鹽酸多塞平（doxepin Hci)。 揮發性物質之再一實例係醋酸抗衡離子，其可與鹼性藥 物形成醋酸鹽。在某些處理條件下，該酷酸鹽可自藥物結 晶中移除，釋放醋酸並改變藥物之晶體結構。包含醋酸離 子且能以結晶形式存在之藥物之實例包括醋酸甲地孕酮 (megstrol acetate)、醋酸氟氫可的松（fludr〇c〇rtis〇ne 以⑽⑷、 醋酸績胺米隆（mafenide acetate)、醋酸炔諾酮（norethindr〇ne acetate)及醋酸可的松（cortisone acetate)。 較佳藥物種類包括（但不限於）抗高血壓藥、抗焦慮劑、 抗凝血劑、鎮痙攣藥、降血糖劑、減充血劑、抗組胺藥、 97376.doc 11 - 200529887 止咳藥、抗腫瘤藥封阻劑、_、抗精神病劑、辦 知增強劑、抗動脈粥樣硬化劑、膽固醇降低劑、抗肥胖 劑：自體免疫性疾病治療藥劑、陽萎治療藥物、抗細菌劑 及抗真囷劑、安眠藥、帕金森氏症（Parkinsonism)治療 藥、阿兹海默氏病⑷zheimer，s disease)治療藥、抗生素，、 抗抑鬱藥、抗病毒劑、糖原魏化酶抑制劑及膽固醇醋轉 移蛋白抑制劑。 供本發明使用之較佳藥物係阿爾奇黴素。阿爾奇黴素係 藥物9a_|L-9a-甲基冬去氧如高紅黴素A(其係一衍生自紅 黴素A(erythr〇mycin A)之廣譜抗菌化合物）之普通名稱。 故，阿爾奇黴素及其某些衍生物可用作抗生素。阿爾奇黴 素可以多種結晶形式存在，包括多種水合物、溶劑合物及 鹽形式。本發明適於所有此等形式，其中結晶形式包含一 如上所述之揮發性物質。結晶阿爾奇黴素之各種多晶形體 揭示於2003年8月28曰公開之美國專利公開申請案第 20030162730號；美國專利第 6,365,574號及第 6,245,903 號； 2001年11月29曰公開之美國專利公開申請案第 20010047089號及2002年8月15日公開之美國專利申請公開 案第20020111318號；及國際公開申請案第〜〇〇1/〇〇64〇號、 第 WO 01/49697號、第WO 02/10181 號及第WO 02/42315號中。在一 較佳具體實施例中，阿爾奇黴素係呈如美國專利第 6，2 6 8，4 8 9號中所述之結晶二水合物形式。 熔解-凝結製程 使用一包含下述三個基本步驟之熔解-凝結製程形成多 97376.doc -12 - 200529887 + ::⑴形成&含結晶藥物與載劑之熔融混合物.⑵ r㈣混合物以形成液滴；及⑺凝㈣等液滴以开= 多顆粒。本發明之發 滴以形成 保持藥物夕地球从 在一烙解-凝結製程中 ^之j望、·、σ晶形式之關鍵係在 該炼解混合物接觸 m 口物中或在與 札 之虱汛及/或流體中或在混合物盥混入 物之氣氛二者中皆保持揮發性物質之高活 ：二 溶融混合物及/或氣氛中揮發性物質之活度使其等;：= 於樂物之期望結晶形式中揮 5 荜物之钍曰#彳士 貝之活度。如此可確保 :、务之、、.。曰曰形式中所含揮發性物質與溶融混合物及/或氣 風保持平衡，藉此阻止揮發性物質自藥物之預期 至熔融混合物及/或氣氛之損失。 、°阳^式 本文所用結晶藥物中揮發性物質之「活度」係—揮發性 物質處於一特定狀態時其自由能 對置度，其等於與 、”曰樂物中揮發性物質相平衡之揮發性物質之逸堡除以在 處理條件下純揮發性物質之逸昼得出之比率。簡令之，活 度係標準化成下列之揮發性物質濃度：⑴純液體：純固體 揮發性物質之濃度或（ii)與該純固體或純液體揮發性物質 :衡之揮發性物質之蒸氣壓力，其端視溫度而定。在許多 情況下，揮發性物質之活度可藉由與結晶藥物中揮發性物 =相平衡之揮發性物質之分壓除以在處理條件下揮發性物 質之飽和蒸氣壓力得出之比率趨近。舉例而言，參見

Lewis 等人之 Thermodynamics (1961)。 在處理條件下結晶藥物中揮發性物質之活度可藉由（例 如）如下動恶蒸氣吸收試驗以實驗方式確定。將一包含揮 97376.doc -13- 200529887 晶藥物樣品置於一室中，該室包含-在處理 』間所用之溫度及絕對壓力下用揮發性物質飽 發性= 度及絕對壓力’在降低室内氣氛中揮 刀壓的同時，對結晶藥物樣品之重量予以t =當室_發性物質之分歸至低於結㈣物= :::水平時，因揮發性物質自晶體結構中損失，樣 η始下降。自該等數據可確定處理條件下結晶藥物 +軍u物質之活度。熟諳此項技術者會認識到，在此一 ”子估期間務必小心確保計及不屬於結晶藥物結構一部分之 =質發)性物f(例如吸附或凝結於表面藥物晶體上之揮 ^測疋處理條件下結晶藥物中揮發性物質活度之方法 物藥物結晶態之變化作爲熔融混合物中所含揮發性 旦貝里之函數量測。製備一系列結晶藥物、載劑及不同 :之揮發性物質之摻合物，並將其置於密封容器内。缺 度下用於形成多顆粒之處理溫度，並於此溫 … 又1，例如90分鐘。在此期間，可採集容器 (:二之二品(即’容器之「頂部空間」），並使用標準技術 口孔相層析法）量測頂部空間中揮發性物質之分壓。然 容器，並使用標準技術確定每-樣品中所需結晶 曰濃度，如下所述。然後將樣品中藥物之期望結 ;二：濃度對包括於摻合物中之揮發性物質之量或對頂 ^中所切發性物質之濃度作圖。自料數據可確定 97376.doc -14- 200529887 處理條件下結晶藥物中揮發性物質之活度。 樣品及多顆粒中所需結晶形式藥物之量可使用粉末騎 線繞射（PXRD)分析確定。在一例示性程序中，pxRD分析 可在一Bruker AXS D8 Advance繞射儀上實施。在該分析 中，將約500毫克樣品緊壓於Lucite樣品杯中，並使用—顯 微鏡載玻片平整樣品表面，以提供一與樣品杯頂部齊平之 均勻光滑樣品表面。在φ平面以一3〇轉/分之速率旋轉樣品 以使晶體定向效應降至最低。χ-射線源（S/B 入=154 埃）係在45千伏電壓及4〇毫安電流下運作。在約川至的分 鐘之時間内，在約⑴斯步之掃插速度及—GW。/步之 步長下以連續檢測器掃描模式收集每-樣品之數據。在4。 至30°之2Θ範圍内收集繞射圖。 測試樣品之結晶度藉由與由兩或多種由結晶藥物和載劑 之物理混合物組成之校準標樣相比來確定。每一物理混入 ,物皆在-擾流混合機上摻混15分鐘^使關器軟體，㈣ 祀圍使用-線性基線求繞射圖曲線下面積。該積分範圍包 括除載劑相關峰外盡可能多之藥物特性峰。自校準標樣產 生結晶藥物百分數對繞射圖曲線下面積之線性標定曲線。 然錢用該等校準結果及測試樣品曲線下之面積確定測試 樣。口之、、σ曰曰度。結果記錄爲以晶體質量計之藥物結晶度平 均百分數。 如上所述，熔融混合物及/或與熔融混合物相接觸之氣 氛中揮發性物質之活度較佳等於或大於製備多顆粒時結晶 形式樂物中揮發性物質之活度。用以使揮發性物質自結晶 97376.doc 15 200529887 藥物之損失降至可接受水平之待添加揮發性物質之量較佳 可由上述測試確定。與溶融混合物相接觸之任何氣氛中^ 發性物質之分屋較佳應等於或大於結晶藥物樣品重量開始 降低或結晶形式改變時之分壓。 然而’爲降低期望結晶形式轉化成一不理想形式之速 $，在其製備期間或在其形成液滴以製備多顆粒期間，僅 需要=高溶融混合物或與熔融混合物相接觸之氣氛中揮發 性物質之活度。添加至溶融混合物或有關氣氛中之揮Μ 物質之量可低於溶融混合物或有關氣氛中揮發性物質中活 =斤需之量以與結晶形式中之活度相等。即使熔融混合物 =:氛中揮發性物質之活度可不等於結晶形式藥物中 揮毛性物質之活度，但該活度應提高至^ 式之損失降至一可接受水平。 以一 借2情形係，與使用—不添加揮發性物質之對照製程製 士夕顆粒相比，所添加揮發性物f之量應^ 晶形式之藥物的量。該對照製程與用於製備 =:製程相同’但其中除結晶形式自身外不再添加揮 發性物質。叛彻；丄丄 坪 之，程期門夭 一用於製備包含水合物之多顆粒 一…月間添加水，而在對照製程t不添加水。 量於評價溶解_凝結製程期間待添加揮發性物質之 對照晶度改良之相對程度，其意指⑴使用- 萨 、之夕顆粒中呈不理想結晶形式之藥物量與(2) 措由本發明方法製借 y 量之比至 備之夕顆粒中呈不理想結晶形式之藥物 率。呈不理想結晶形式之藥物量可看作晴量％ 97376.doc -16- 200529887 減去呈期望結晶形式之藥物量。舉例而言，若藉由對照製 程製備之多顆粒中呈期望結晶形式之藥物量係75重量％， 且藉由本發明方法製備之多顆粒中呈期望結晶形式之藥物 量係80重量％，則結晶度改良之相對程度係（1〇〇重量 重量％)/(100重量％_80重量％)或125。

在熔解-凝結製程中，可向熔融混合物或製程氣氛中添 加額外量之揮發性物質之，該添加量足以使結晶度改良I 相對程度大於i，較佳至少U，t佳至少125，尤佳至少 1 ·5 ’甚至更佳至少2，且最佳至少3。

瓜而a，揮發性物質之添加量取決於藥物結晶形式^ 性質、熔融混合物中之賦形劑及處理條件。在向一製程桌 氛中添加揮發性物質之情況下，則所添加揮發性物質之， 係處理條件下有關氣氛中飽和蒸氣屋力之游。、观或淳 達100%或更高。在向熔融混合物中添加揮發性物質之惰 况下’所添加揮發性物質之量係處理條件下熔融混合物中 揮發性物質溶解度之30%、50%或高達⑽％或更高。對於 某些結晶形式而言’添加更少量之揮發性物質即可使所得 夕顆粒中呈期望結晶形式之藥物達到可接受水平。 存在於炼融混合物及/或製程氣氛中之揮發性物質之量 。應足夠高，以使多顆粒中至少7G重量％，更佳至少80重量 /〇,且尤佳至少90重量％之藥物係呈期望結晶形式。 炼解凝結製程之第一步係混合藥物與載劑以形成-炫 =!。5所用「炼融混合物」係指-懸浮於-載劑 、貫貝一枭物顆粒之懸浮液，其受到充分加熱以致混 97376.doc -17- 200529887 二ΐ流動性高至可將混合物製成液滴或霧化。炼融混合 物：務化：使Μ述任一霧化方法實施。-般而言，混合 以下意義上具㈣性，即，當對其施加—或多個諸如 •機-剪刀力或離心力等的力(例如由-離心或轉盤式噴 務枝鈿加之力）時其將流動。 私般而言’當一熔融混合物之黏度低於約20,000厘泊、 人私低於勺15,000厘泊且最佳低於約1〇，_厘泊時’該混 I而對於霧化而言流動性已足夠高。通常，在载劑充分結 二，-相對高之炫點之情況下，當在高於一或多種載劑 2k點之溫度下加熱混合物時，混合物開始轉；或， :载劑組份係非晶態時，加熱溫度高於一或多種载劑組份 A—by在此等狀況下’―部分藥物可炫解於流體載劑 平且一部分載劑仍保持固態。 事實上，可使用任何方法製備炼融混合物。一種方法涉 及在一槽内加埶載劑直苴、ώ .、 /、，爪動，Ik後向該熔融載劑中添 σ丰物。一般而言，將該载劑加埶古 、 溫度約lot或以上之溫度。卷 :、八開始机動之 々士 田或夕種载劑組份呈結晶形 ϋ溫度通常高於最低炼點载劑材料之炫點約阶或 以上。當該載劑包含載劍 劑結合時，將該載劑選賦形劑與* 劑或載劑之熔點約心上::;合㈣低炫點職形 小 飞以上之溫度。實施該方法以使至 乂 一部分給料在喷霧前保持流體狀態。 -旦載劑已開始流動’可即刻向流體載劑或「 ;小加藥物。儘管本文所用術語「溶解」通常特指一結晶材 97376.doc '18· 200529887 料自其結晶能趙纟# 融」通常^Γΐ 此於其炫點下發生，且「溶 兩術語皆可材料呈其流動狀態，但在本文中該 熱任何材用。術語「…指充分加 έ士曰材料一 / & σ勿以使其在可以類似於流動狀態 二:二方式經栗送或霧化的意義上變得流動。類似 料二物」係指任何處於此一流動狀態之材料或材 样中L口1 一選擇爲’藥物及固體载劑二者皆添加至 才曰中並加熱該混合物直至制變得流動。 m私載^已^解並已添加藥物’則混合給料混合物以確 =物在您融混合物中均勾分佈。通常使用機械裝置完成 此口 ’例如頂置式混合器、磁力驅動混合器及授摔棒、行 ^混合器及均質器。視情況’槽之容納物可經系送離開該 =通過一線上靜態混合器或擠製機後返回該槽。用於混 合該熔融混合物之剪切力的量應足夠高以確保藥物均勻 佈於炫融載劑中。由於希望使藥物保持晶態，故努切力較 ，不應高至使藥物形式發生改變，即’造成非晶態藥物之 量增加或藥物之結晶形式改變。亦較佳者係，剪切力不應 兩至降低藥物晶體之粒度。該熔融混合物可混合數分鐘至 數小時，混合時間取決於熔融混合物之黏度、藥物之溶解 度及載劑中任何可選賦形劑。 當使用此槽系統製備熔融混合物時，藉由確保熔融混合 物中揮發性物質之活度高致使藥物晶體中揮發性物質不會 因溶解於熔融混合物中而被移除，可使藥物保持其最初結 晶形式。此一目的可藉由以下達成，即向熔融混合物 R Try 、‘ 結 97376.doc -19- 200529887 晶藥物或同時h 得炼融混人物^ 額外量之揮發性物質，由此獲 σ为中揮發性物質之高活度。舉例而言， 之結晶形式係_ ,人L 右桌物 劑接觸時，复:ί 當該結晶水合物與乾燥炫融載 物不因水合而=另一結晶形式。一種確保結晶水合 給料中添加少爲另一結晶形式之方法係向炫融 式之損失。水，以確保有足夠水來避免結晶水合物形 第體實施例中，該溶融混合物與第一氣氛接觸。該 為空氣、氮氣、氦氣、氬氣、二氧化碳及諸如 、Α等狀況下，可向該第-氣氛中添加額外量之揮 發性物質，使得該第-氣氛中揮發性物質之活度足=揮 以致藥物晶體中揮發性物質不會因蒸發至第一氣氛^被 移除。向該第一氣氛中添加額外量之揮發性物質亦有助於

保持溶融混合物中揮發性物質之較高活度，此亦限制揮發 性物質自藥物晶體之損失。 I 另-選擇爲’在揮發性物質係—非水溶劑之情況下，向 有關氣氛及/或炫融混合物中添加額外溶劑。在揮發性物 質係-抗衡離子之情況下，可向一處理氣氛 物質之氣相形式。舉例而言，在抗衡離子係氯離子之情、兄 下，有關氣氛可包含Ηα。另一選擇爲，可添加呈溶㈣ 式之抗衡離子之離子形式。舉例而言，可向熔融混合物中 添加HC1之水溶液。 作爲自藥物之穩定結晶形式向較不穩定形式之不期 變之特定實例，本發明之發明者已發現，當最敎結晶二 97376.doc •20- 200529887 水合阿爾奇黴素在势 與乾燥炫融載劍及第' /結製程用炫㈣合物期間 徽素之其他較不穩定結=觸Γ其通常轉化爲阿爾奇 t曰曰二水合阿爾奇黴素不因損失結 I -種確保 穩定結晶形式之方法# σ 化爲另一較不 、<石决係濶濕該第一 合期間潤濕混合槽中+ ]如，藉由在混 擇爲，在處理溫;下間來潤濕該第-氣氛。另-選 牧蜒埋/皿度下，可向混合

溶解度之呢_重量％)，以確保有㈣量水 Τ爾奇黴素結晶形式之損失降至最低。 ㈣槽頂部空間及炫融現合物二者中添加水 同

中：ΓΓ合物之另—替代方法係使用兩個槽，於-槽 弟一賦形劑’於另一槽中炫解一第二賦形劑。向 槽之一添加藥物並如上所述予以混合。對於此一 /糸、、先，應採取關於槽中揮發性物質活度之相同預防措 Τ然後將兩種溶體經由一直列式靜止混合器或擠製機泵 製備一將進行下述霧化製程之單一熔體混合物。當賦 形刎之一與藥物反應時或當賦形劑間相互反應時（例如當 >個賦形劑係可與第二個賦形劑反應生成一交聯多顆粒之 聯背丨時）’此一雙系統具有優勢。後者之一實例係使用 一離子交聯劑和海藻酸作爲賦形劑。 用於製備熔融混合物之另一方法係使用一連續攪拌槽系 、’充。在該系統中，向裝備有連續攪拌構件之加熱槽中不斷 4加藥物及載劑，同時將熔融混合物不斷地自槽中移除。 加熱槽之容納物以使容納物之溫度高於使混合物變得流動 97376.doc -21 - 200529887 =度約⑽或以上。所添加藥物與载劑 ::::融混合物具期望成份。藥物通常以固體形式添:: 活=、、力口至槽中前預熱。該藥物應於具足夠高揮發性物質 … 避免揮發性物質自結晶形式損失及 /k後该結晶形式至另一結曰 ▲ 、 、 、口日日/式或至非晶態形式之轉變。 該㈣亦可在添加至連續授拌槽系統前預熱甚至熔解。各 口方法可與此-系統一起使用，例如彼等上述方法， ^以保持載劑及與熔融混合物接觸之槽之第一 氛中揮發性物質之較高活度’藉此保持藥物之結晶形式:、 一製備熔融混合物之太、佔古、、土及—， 機」係指一㈣一=!ΓΓ 擠製機。「擠製 禋次批可稭由加熱及/或剪切力生成一炼融 擠出物及/或自一固體及/或液㈣ 體（例如，熔融）給料製備均 勾一出物的裝置。此等裝置包括(但 ㈣桿播製機，包括共轉、反轉、喃合及)=: 製機，夕螺扣擠製機；柱塞式擠製機，其由一加熱筒及一 用於擠出炫融給料之活塞組成；齒輪系擠製機，I由可同 時加熱及栗送炫融給料且通常反轉之加熱齒輪泉組成；及 輸送擠製機。輸送㈣機包含—用於運輸固體及/或 給料之輸送構件（例如，—螺桿輸送機或氣動輸送機）:一 栗。將輸送構件中至少一部分加熱至一足夠高之溫度以生 融混合物。視情況’在送入一栗前（該果可將溶融混 &物达入-謂器）’可先將㈣融混合物送入一累積 槽。視情況’在該栗前後可使用一直列式混合器，以確保 炫融混合物大體上係均質的。在每一該等擠製機中，皆對 97376.doc -22- 200529887 熔融混合物實施混合以形成一均勻混合之擠出物。此混合 可藉由各種機械及處理構件（包括混合元件、捏合元件及 藉由逆流之剪切混合）達成。因此，在此等裝置中，將組 合物加至擠製機，其可生成一可送入喷霧器之熔融混合 物。 在一具體實施例中，該組合物可以一固體粉末、固體粒 子或固體顆粒形式加至擠製機。可使用此項技藝中習知之 方法製備固體給料以獲得具高容納物均一性之粉末狀混合 物。參見，Remington、Pharmaceutical Sciences (16th Ed. 1980)。一般而言，藥物及載劑之粒徑較佳相近以獲得一 均勻摻合物，儘管對成功實施本發明而言此並非必需。 用於製備該摻合物方法之一實例如下所述。若需要，首 先研磨載劑，以使其粒徑與藥物粒徑大致相同；接下來， 於一 V型調合機中混合藥物及載劑2〇分鐘；然後消除所得 混合物中之糰粒以去除大粒子並最終再混合4分鐘。在某 些情況下，因許多該等材料往往係蠟狀物且在研磨過程中 所産生之熱量能黏住研磨設備，故彳艮難將載劑研磨至所需 粒裣。在此等狀況下，如下所述，可使用一熔解或喷霧_ 凝結製程形成載劑之小粒子。然後可將所得經凝結之载劑 粒子與藥物混合以生成擠製機用給料。 製備迗至擠製機之給料之另一方法係在一槽中熔解載 劑，如上文針對槽系統所述混合藥物，然後冷卻該熔融混 合物，以製備一藥物與載劑之凝固混合物。然後將該凝結 混合物研磨至一均句粒徑並加至擠製機。 97376.doc -23- 200529887 亦可使用雙給料擠势趟 統中，載劑及結晶筚二？，融混合物， 或不同給料π加至擠製吊—皆呈粉末形式）通過相同 另-選擇爲，可通：第。Γ就不需要混合各組份。 ,^^^ k一弟一輸送口將呈固體形式之載劑 機，使擠製機炫解該載劑。然後通過一 長ί中間部位之第二給料輸送口向炫融載劑中添加藥 猎此可減少樂物與該熔融載劑接觸之時間。第 輸送口距擠製機出口越近， ^ ^ 近枭物在擠製機中之停留時間就 田、^包含不止一種賦形劑時，可使用多給料擠製 機。 、 在另-例示性方法中，當加至擠製機時，該組合物呈更 大固體粒子或硬塊形式而非粉末形式。舉例而言，可如上 所述製備一凝固混合物，然後將其模製以適應一柱塞式擠 製機筒，並不加研磨直接使用。 、在另一方法中，可首先將該載劑熔解於（例如）一槽中， 並以炫融形式加至擠製機。然後通過相同或不同的用來向 擠製機供應载劑之輸送口將結晶藥物（通常呈粉末形式德 入擠製機。該系統具下述優點：將載劑溶解步驟與混合步 驟分開，降低藥物與熔融載劑接觸之時間。 〆 於每一上述方法中，擠製機之設計方式皆應使其可生成 其中藥物晶體分佈於載劑中之熔融給料。通常，擠出物之 溫度應高於藥物/載劑混合物變得流動時之溫度約10它或 以上。在載劑係一單一結晶材料之狀況下，該溫度通常高 於載劑熔點約1 0°C或以上。應使用此項技藝中習知之程序 97376.doc -24- 200529887 將擠製機中各區加熱至適宜溫度， n以 以獲侍所需擠出物溫度 及所需混合或剪切程度。如上文針 訂對械械混合所述，應使 用一充分剪切力以製備一大致均句 J J β蛐混合物；然而， ^剪切力不應過高以免藥物結晶 ^ 日日形式改變或形成非晶態藥 物。 。上文針對其他方法所述，理想情形係保持揮發性物質 在溶融混合物中之較高活度，以使揮發性物質自藥物結晶 形式之損失降至可接受水平。此一目的可藉由以下達成： ⑴向擠製機給料中添加揮發性物質或⑼藉由將受#量之 揮發性物質定量供應至—單獨給料輸送σ可向擠製機 :射揮發性物質或(iii)同時使用⑴及(ii)e在任何狀況下， 皆應添加足量揮發性物質以確保揮發性物質之活度高至足 以維持結晶藥物之所需形式。 舉:列而言，當藥物係一結晶水合物形式時，理想情形係 將與藥物接觸之任何材料之水活度保持在介於3G%至⑽％ 間之相對濕度_範圍内。此一目的可藉由確保炫融混合 物中水之濃度介於最大處理溫度下炫融混合物中水溶解度 之30%至1GG%間達成。在某些狀況下，可向混合物中添加 少許過量水超過100%水溶解度極限。 一旦熔融混合物已形成，即刻將其輸送至一可將熔融給 料分解成小液滴之喷霧器。實質上，可使用任何方法將熔 融混合物輸送至喷霧器，包括使用泵及各種類型之氣動裝 置，例如壓力容器或帶柱塞的槽。當使用一擠製機來形成 熔融混合物時，擠製機自身可用於將熔融混合物輸送至噴 97376.doc -25- 200529887 霧器。通常，在將熔融混合物輸送至喷霧器時，使混合物 保持在高溫下以免混合物凝固並使溶融混合物保持流動。 通常，霧化可以數種方式之一發生，包括（1)藉由「壓 · 力」或單流體喷嘴；（2)藉由雙流體喷嘴；（3)藉由離心或 轉盤式喷霧器；（4)藉由超音波喷嘴；及（5)藉由機械振動 喷嘴。喷霧過程之詳盡說明參見Lefebvre，Atomization and

Sprays (1989)或 Perry’s Chemical Engineers’ Handbook (7th

Ed· 1997)中。 壓力喷嘴有多種類型及設計，其通常係在高壓下輸送、溶⑩ W /1* a物至〗孔溶1^混合物以細絲或分解成細絲之薄 片1式離開小孔’繼而分解成液滴。端視溶融給料黏度、 小孔大小及多顆粒之預期尺寸，壓力喷嘴兩端之操作壓降 介於1巴至70巴之間。

在雙流體喷嘴中，炫融、、曰人札I 格成此合物暴露於一以高速度流動之 氣體（通常係空氣或氮翁、、、六士 虱軋）机中。在内部混合構造中，熔融

混合物及氣體在通過嘖喈I 、贺^小孔釋放前於喷嘴内混合。在外

部混合構造中，噴嘴外却 A 、 σ卩之向速氣體與熔融混合物接觸。 雙流體噴嘴兩端之氣體壓降 土降通㊉介於0·5巴至10巴之間。 在此雙流體噴嘴所用氣體φ ^ 孔體中之揮發性物質之活度應保持較 南，以使藥物之期望結晶开彡 、 - ^式之知失降至可接受水平。 在離〜噴務裔（亦稱爲旋 中，將熔融混合物加至：噴務器或轉盤式噴霧器) 心力使溶融混合物散開1 2上’在錢轉表面上離 形式之實例包括平盤、#、^面可呈數種形式’該等 阳葉風及槽輪。亦可加熱該盤 97376.doc -26- 200529887 表面以促進形成多顆粒。端視熔融混合物至盤之流動、盤 $轉速度、盤直徑、給料黏度及給料之表面張力及密度而 定：可觀察到平盤及杯式離心噴霧器有數種霧化機製。在 低抓速下，熔融混合物沿盤表面散開，且當其接近盤邊緣 時形成-離散液滴，該液滴然後自盤抛出。當炫融混合物 至盤之流動加快時，混合物趨向於以細絲而非以離散液滴 形式離開盤。該細絲隨後分解成大小相當均勻之液滴。在 甚至更呵之流速下，熔融混合物以連續薄片形式離開盤邊 緣:隨後分解成不規則尺寸之細絲及液滴。端視多顆粒之 ,月2尺寸而疋，该旋轉表面之直徑通常介於2公分至％公 分之間，旋轉速度介於500轉/分至高達1〇〇,〇〇〇轉/分之 間。 在超音波喷嘴中，該熔融混合物係通過或經由一在超音 波頻率下振動之轉換器和喇叭給料’以將該熔融混合物霧 化成小液滴。在機械振動喷嘴中，㈣融混合物係通過一 在控制頻率下振動之針給料，以將㈣融混合物喷霧成小 ::。在兩種情況下，所產生之粒徑皆可藉由液體流速、 超音波或振動頻率及小孔直徑確定。 办在-較佳具體實施例中，該噴霧器係—離心或轉盤式喷 霧器，例如由 Niro A/S (Soeb〇rg，Denmark)製造之 ρχι ⑽ 毫米旋轉喷霧器。 將包含藥物及一載劑之熔融混合物輸送至上述噴霧製程 在綾、、Ό如，較佳將该熔融混合物先溶解至少5秒鐘， 更仏至V 1 〇衫釦，且最佳至少丨5秒鐘以確保結晶藥物實質 97376.doc 200529887 2勻分佈於載劑中。炫融混合物保持溶融狀態之時間亦 孝乂仏不超過約2〇分鐘，更佳 佳起過15分鐘，且最佳不超過 二刀‘里，以限制藥物與炫融混合物接觸之時間。當使用一 私製機來製備熔融混合物時， 制 T上述4間係指自材料進入擠 衣機時至熔融混合物凝結時 — <十均打間。此專平均時間可 2由此項技術中習知之⑽確定n示性方法中，春 製機在標稱條件下運行時，向給料中添加少量染料或: ，化合物。然後隨時間收集凝結多微粒並對染料實施 分析’自此測定平均時間。 、在-具體實施例中，在霧化製程期間，使熔融混合物之 ，滴與:第二氣氛接觸。該第二氣氛可係空氣、氮氣、氦 =、氬氣、二氧化碳及諸如此類。在此等狀況下，可向該 =二氣氛中添加額外量之揮發性物質以使氣氛中揮發性物 之活度足夠回’攸而使藥物晶體中之揮發性物質不因蒸 發至該第二氣氛中而被移除。 …、 —旦該溶融混合物已經霧化，即刻使液滴凝結，通常藉 由與-凝結介質(例如一氣體或液體)在一低於液滴凝固溫 度之溫度下接觸。-般而言’較佳情形係使液滴於低於約 60秒鐘之時間内凝結，較佳於低於㈣秒鐘之時間内凝 結’更佳於低於約i秒鐘之時間内凝結。凝結步驟通常於 一封閉空間内發生以簡化多顆粒之收集。通常將一冷卻氣 體或液體加入該封閉空間中以維持 爲維持藥物之結晶形式並阻止揮發性物質:度失及阻止 轉化爲其他結晶形式，凝結介質中揮發性物質之活度應保 97376.doc -28- 200529887 持足夠高以避免揮發性物質之損失，如上所述。舉例而 言，在結晶形式係一水合物之情況下，凝結介質之濕度應 保持在30% RH或更高以維持藥物之水合結晶形式。 包含下述步驟之溶解 在一個別具體實施例中，使用 凝結製程製備多顆粒：（a)提供一能在運作溫度T下以一結 晶形式存在之藥物，該藥物包含一蒸氣壓力爲至少001大 氣壓之揮發性物質；⑻在相同溫度Ττ，製備―包含該藥 物及-載劑之溶融混合物；⑷自溶融混合物製備液滴； ⑷在-凝結介質中凝固該液滴以製備包含該藥物及該載劑 之多顆粒；及⑷在步驟⑻、⑷及⑷中至少一個中添加一 定量之揮發性物質。該藥物最初可呈下述形式：⑴結晶藥 物形式、（2)結晶藥物形式之混合物、(3)非晶態藥物或 ⑷⑴、（2)或（3)之任-組合。與使用_對照方法製備之多 顆粒相比，在步驟⑷中添加揮發性物質之量應足以提供係 至少1」之藥物結晶度之相對改良程度。該對照方法基本 上與上述方法相同，但其不添加揮發性物質。用於製傷炼 融混合物之藥物不必呈所需結晶形式，而可呈任何形式， 包括其他結晶形式、非晶態藥物或結晶及非晶態藥物之混 合物。在一較佳具體實施例中，用於製備溶融混合物之藥 物令至少一部分呈所需結晶形式。與未添加揮發性物質之 製程相比’在製備多顆粒之製程期間，添加揮發性物質可 增加多顆粒中呈所需結晶形式之藥物之量。 ' 炫解-凝結製程之額外詳細情況更完整地揭示於2〇〇3年 12月4曰提出申請且共同讓與之美國專利申請案第 97376.doc -29· 200529887 60/527244號（「藉由熔解-凝結製程製備之改良阿爾奇黴素 多顆粒劑量形式（Improved Azithromycin Multiparticulate Dosage Forms by Melt-Congeal Processes)，」代理人案號 PC25015)及第60/5273 15號（「用於形成化學性質穩定之藥 物多顆粒之擠出製程（Extrusion Process for Forming Chemically Stable Drug Multiparticulates),」代理人案號 PC25122)中。 載劑 該多顆粒包括一醫藥上可接受之載劑。「醫藥上可接 受」係指該載劑必須與組合物之其他成份相容且對患者無 害。該載劑用作多顆粒之基質且其可影響藥物自多顆粒之 釋放速率。該載劑可係單一材料或兩或多種材料之混合 物0 X夕顆粒之總質量，該載劑通常可占多顆粒之自約i 〇 重量％至約95重量％，較佳占多顆粒之自約20重量％至約 9 〇重量％ ’且更佳占多顆粒之自約4 〇重量％至約量 %。該载劑較佳在約贼之溫度下係固體。本發明之發明 者!現’若載劑在40°c時並非一固體，則組合物之物理 特徵可隨時間改變，特別是當儲存於高溫（例如靴）下 時。該載劑較佳在約抓之溫度下係—固 約之溫度下係一固體。 ^佳地在 、、六 〜丨月仏係逵载劑熔解或變成 ^，L 溫度不應太高。該載劑之H^

或筚物” LkL圭不超㉟約20(TC …、勿之烙點，無論哪個的溶點更低。在 間，在過高之處理溫度下，筚物 " 高，佶^ 枭物於載劑中之溶解度可較 使〉谷入炫融混合物中藥物之百分比較大，此通常可使 97376.doc -30- 200529887 於所得多顆粒中形成非晶態藥物。因此 不超過约wt之炼點，更佳 ^载㈣佳具- 佳不超過约I3〇t之熔點。 〜、、’、i5〇C之熔點，且最 適合用於本發明多顆粒令的裁劑 成蠟、微晶蠟、石犧、巴^㈣ ’例如合 甘油單油酸酯、甘油單硬脂酸西t 鼠’甘油酉曰，例如 ^ r.A ^ 曰甘油棕櫚酸硬脂酸酯， 萬广化說麻油衍生物、氫化植物油、甘油單 二“旨、甘油三硬脂酸酯、甘油三棕橺酸醋：:二 例如硬脂醇、十六烷 鍵％類， 卞，、烷％及聚乙二醇；及其混合物。 可選賦形劑 視情況’多顆粒可包括賦形劑，以有助於 影響阿爾奇黴素自多顆粒之釋放二：叔’ 習知之其他目的。 以一戈用於该項技藝中 兄，該等多顆粒可包括—溶解增強劑。溶解增 :::樂物自載劑之溶解速率。通常，溶解增強劑係兩性 口物且其通常比載劑更親水。溶解增強劑通常可 粒總質量之約〇·丨至約3〇重詈 顆 ,s 重里/°。溶解增強劑之實例包括醇 ^例如硬脂醇、十六烧醇及聚乙二醇；表面活性劑，例 。洛沙姆（例如泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊 咖及泊洛沙姆術）、杜克酸鹽、聚氧伸乙基烧基醚、聚 :伸乙基萬麻油衍生物、聚山梨醇酯、聚氧伸乙基烷基 酯、月桂基硫酸納及山梨糖醇針單酯；糖類，例如葡= 糖、薦糖、木糖醇、山梨醇及麥芽糖醇；鹽類，例如氣化 鈉、氯化鉀、氯化鋰、氯化鈣、氯化鎂、硫酸鈉、硫酸 97376.doc 31 200529887 卸、礙酸鈉、硫酸似錢鉀；絲_，例如丙胺酸及 甘胺酸；及其混合物。溶解增強劑較佳係-表面活性劑， 且〉谷解增強劑最佳係一泊洛沙姆。 多顆粒中視情況可包括之另一有用賦形劑類包括用於調 即形成多顆粒㈣融混合物減之材料。該㈣混合物之 黏度係獲得具一窄粒徑分佈多顆粒之關鍵變量。根據多顆 粒之總質*’黏度調節賦形劑通常占多顆粒之。至25重量 %。通常，當㈣-轉盤式熔解凝結製程時，熔融混合物 之黏度較佳係至少約較約i厘泊且小於約1〇,〇〇〇厘泊；更 ，係至少50厘泊且小於約酬厘泊。若溶融混合物具—該 等較佳範圍外之黏度’可添加一黏度調節賦形劑以獲得處 於該較佳黏度範圍内之㈣混合物。黏度降低賦形劑之實 例包括硬脂醇、十六烧醇、低分子量聚乙二醇(小於約 1000道爾頓）、異丙醇及水。黏度增加賦形劑之實例包括 微晶蠟、石蠟、合成蠟、高分子量聚乙二醇(大於約5000 道爾頓）、膠狀一氧化石夕、石夕酸鎮、糖類及蹄。 可添加其他賦形劑以調節多顆粒之釋放特性或改良處 理，根據多顆粒之總量，該等賦形劑通常占多顆粒之0至 二〇重！ ％。舉例而言，端視藥物及其他賦形劑之性質而 疋，可使用酸或鹼以減緩或加速藥物釋放。可包括於組合 檬酸鈉、經 物中=驗之實例包括磷酸二納及三鈉、璘酸氫約及破酸 鈣、單、二及三乙醇胺、碳酸氫鈉、二水合檸 胺官能化之甲基丙烯酸聚合物及共聚物(例如購自Rohm GmbH之刪RAGIT E i 〇〇)及其他氧化物、氫氧化物、石舞酸 97376.doc -32- 200529887 鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽及檸檬酸鹽，包括此項技術中習知 之各種水合及無水形式。 亦可添加其他賦形劑以減少多顆粒中之靜電荷；此等抗 靜電劑之實例包括滑石粉及膠狀二氧化矽。 亦可添加食用香料、著色劑及其他賦形劑，其量係用於 其常用目的之常用量。 、在-具體實施例中，該載劑及—或多種可選賦形劑可形 成固洛體，其係指該載劑及一或多種可選賦形劑可形成 一單一熱力學穩定相。在此等狀況下，可使用一在低於約 4〇°C之溫度下不爲固體之賦形劑，其限制條件爲該载劑/ 賦形劑之混合物在高於約4(rc之溫度下係固體。此將取決 於所用賦形劑之㈣及包括於組合物中之載劑之相對量。、 通常’在4(TC下仍使一載劑維持固相之情況下，賦形劑之 熔點越高，向組合物中添加之低熔點賦形劑之量越大。 在另-具體實施财，該載劑及—或多種可選賦形劑並 不形成一固溶體’其係指該载劑及-或多種可選賦形劑可 形成兩或多個熱力學穩定相。在此等情況下，該載劑/賦 形劑之混合物在用於形成多顆粒之處理溫度下完全呈炫融 狀態’或一材料係固體而另一材料呈溶融狀態，形成—種 材料懸浮於該熔融混合物中之懸浮液。 當該載劑及-或多種可選賦形劑不形成—固溶體但期望 (例如）獲得-特定受控釋放態型時，該組合物中可包括— 賦形劑以生成一包含载劑、該-或多種可選賦形劑及 〆第—賦形劑之固溶體。舉例而言，理想情形係使用—包 97376.doc 200529887 含微晶蝶及-泊洛沙姆之載劑以獲得—具所需釋放態型之 多顆粒。在此等狀況下未形成一固溶體，此部分是由微晶 纖之疏水性質及該泊洛沙姆之親水性質造成。藉由在調配 物中包括少量一篦：r如/八/ ^ , 弟一、、且伤（例如硬脂醇），可獲得一固溶 體，由此獲得具所需釋放態型之多顆粒。 藥物較佳在熔融載财具低溶解度，其中溶解度定義爲 在形成溶融混合物之處理條件下，溶解於載劑中之藥物質 量除以載劑及所溶解藥物之總質量。低溶解度可使在多顆 粒形成期間非晶態藥物之形成降至最低。藥物於載劑中之 溶解度較佳低於約20重量％，更佳低於㈣重量％，且尤 低；4 5重里/β。藥物於炼融載劑中之溶解度可藉由下 述方法量測：向载劑之炼融樣品令緩慢添加結晶藥:，並 目測^由定量分析技術（例如光散射），確定藥物不再溶 樣品I:?:點。另-選擇爲，可向炼融载劑之 、:二::：過里結晶樂物以生成一懸浮液。然後可將該懸 或離心以移除任何不溶解結晶藥物，並可使用標 相層析法（HPLC))量測溶解於液相 接觸：葡”里。如上文所述，當實施該等測試時，藥物所 =之载劑、氣氛或氣體中之揮發性物質之活度應保持足 夠:’以使藥物之結晶形式在測試期間不發生改變。 二面，多顆粒係呈「非崩解基質」形式，其意指在向 二使：環境中引入多顆粒後，至少-部分載劑不溶解 :…在此等狀況下’藥物及視情況一或多種載劑(例 σ /奋解增強劑）藉由溶解作用自多顆粒釋放。當使用 97376.doc -34- 200529887 環境係活體内時，至少_ 口丨刀载劑不溶解或崩解並可被排 洩出，或當使用環墁係、、壬鲫 兄係/舌脰外時，其仍懸浮於測試溶液 中0就此而言，載劑較祛仫 仏係在水性使用環境中具一低溶解 度。水性使用環境中哉添丨、— T載W之〉谷解度較佳低於約1毫克/毫 升更佳低於、、、勺〇」笔克/毫升，且最佳低於約毫克/毫 升。“合適之低溶解度載劑之實例包_，例如合成蟻、微 晶虫、石％、棕櫚虫鼠及趁勝· 既叹蜂臘，甘油酯，例如甘油單油酸 酯、甘油單硬脂酸酯、4 甘油杈櫚酸硬脂酸酯、甘油單、二 或二桌酸S旨、甘油二麻；»；# * —更月曰酉曰、甘油三棕櫚酸酯；及其混 合物。 在-具體實施例中，以多顆粒總質量計，多顆粒包含約 20至約75重量％之藥物、約25至約⑽重量％之載劑及約 至約30重量％之溶解促進劑。 在一較佳具體實施例中，多顆粒包含約35重量％至約55 重量％之藥物；約40重量％至約65重量％之選自下述物質 之賦形劑··蝶，例如合成壤、微晶蝶、石4、巴西掠搁虫鼠 及蜂臘；甘油酯，例如甘油單油酸酯、甘油單硬脂酸酯、 甘油棕櫚酸硬脂酸酯、聚乙氧基化g麻油衍生物、氫化植 物油、甘油單、二或三蘿酸酯、甘油三硬脂酸酯、甘油三 棕櫚酸酯；及其混合物；及約〇1重量％至約15重量％之選 自下述物質之溶解促進劑··表面活性劑，例如泊洛沙姆、 聚氧伸乙基烷基醚、聚山梨醇酯、聚氧伸乙基烷基酯、月 桂基硫酸鈉及山梨糖醇酐單酯；醇類，例如硬脂醇、十六 烷醇及聚乙二醇；糖類，例如葡萄糖、蔗糖、木糖醇、山 97376.doc -35- 200529887 梨醇及麥芽糖醇；鹽類，々丨 斤 ^ ^ 顯例如氯化鈉、氯化鉀、氯化鋰、 氣化妈、氣化鎮、硫酸麵、☆ m &酸鉀、碳酸鈉、硫酸鎂及磷 酸鉀；胺基酸類，例如％ 缺 列如丙胺酸及甘胺酸；及其混合物。在 另一具體實施例中，藉由太淼 稽由本發明方法製備之多顆粒包含·· ω結晶藥H具至少_含至少16個碳原子之烧基化 取代基之甘油醋載劑；及⑷聚氧伸乙基聚氧伸丙基後段 共聚物(泊洛沙姆）。多顆粒中至少7 〇重量％之藥物係晶 體。選擇該㈣定載劑朗_在大釋放速率範圍内精確 控制藥物之釋放速率。甘油醋載劑與泊洛沙姆之相對量之 微小改k即可導致藥物釋放速率發生較大改變。這樣藉由 4擇藥物、甘油s旨㈣及泊洛沙姆之合適比率可精確控制 藥物自多顆粒之釋放速率。該等基質材料具可自多顆粒釋 放幾乎所有藥物之額外優點。此等多顆粒更全面地揭示於 2003年12月4曰提出申請且共同讓與之美國專利申請案第 60/527329號（「具控制釋放態型之多顆粒結晶藥物組合物 (Multiparticulate Crystalline Drug Compositions Having Controlled Release Profiles)，」代理人案號pC25〇2〇)中。 劑量形式 多顆粒藉由簡單地標定劑量形式中粒子之質量使之符合 動物體重即適合用於根據有治療需要個體體重標定劑量形 式。多顆粒可使用任何習知劑量形式投與，包括：粉劑或 顆粒，其可在乾燥狀態或藉由添加水或其他液體予以重構 以形成一膏劑、漿料、懸浮液或溶液之狀態下經口投與； 錠劑；膠囊；一單位劑量封包，在該項技術中有時係指一 97376.doc -36- 200529887 某囊」或一「配藥用口服粉劑」（〇pc);及丸劑。各種 外、加可與本發明之組合物一起混合、研磨或造粒以形成 一適於上述劑量形式之材料。 藉由本發明方法製備之多顆粒設計用於在引入一使用環 浼後藥物之控制釋放。本文所用「使用環境」係指動物

(例如哺礼動物且特定而言人類）之活體内環境：胃腸道、 真皮下、鼻内、口腔、鞘内、眼、耳内、皮下、陰道、動 脈=靜脈血管、呼吸道或肌内組織；或_測試溶液之活體 卜袠扰例如一模擬胃緩衝液（GB)、磷酸鹽缓衝鹽（pBs) 浴液或一模擬禁食十二指腸（MFD)液。

夕顆粒亦可經後處理以提高多顆粒之藥物結晶度及/或 穩疋性。在-具體實施例中，該等多顆粒包含藥物及至少 -種載劑’其中該載劑具一熔點T，c ;該等多顆粒藉由以 下處理方法中的至少_種處理：⑴加熱多顆粒至_至少約 C且低於、、、勺（Tmc-10 C)之溫度；及⑼將多顆粒暴露於 *動增強劑中。該後處理步驟可導致多顆粒中藥物結晶 度增加，且通常可改良多顆粒之化學穩定性、物理穩定性 及/合解穩疋性中的至少一種。後處理方法更全面地揭示於 2003年12月4日提出中請且共同讓與之美國專利中請案第 術527245號（「具改良穩定性之多顆粒組合物 (Multiparticulate ComrmsiHmn。 τ 案號PC卿）中。1mP職d議ty)，」代理人 本^明亦提供一種藉由南一古、Λ # $ 稽田向有治療需要之患者投與一治 療有效篁之醫藥組合物來Λ 木療忒患者之方法，該醫藥組合 97376.doc -37 - 200529887 物包含藉由本發明方法制 χ脊之έ樂物多顆粒。術語「串、 者」意欲包括各種動物，句 ^ 匕括哺乳動物及人類。待投盥 藥物量必然將根據孰拉屮了5 u 像热0日此項技術者所熟知之原則發生改 變’其中計及諸如待治瘆庄、广+ χ 蜃疾病或病症之嚴重程度及患者之 重量與年齡等因专。呈辦 ^ 干㈣京具體而言，投與藥物以獲得一有效劑 量，該有效劑量自藥物已知之投與安全及有效範圍喊定。 自下述實例可明顯看出本發明之其他特徵及具體實施 例’下述實例用於闡述本發明而非限制其預期範圍。 實例1 如下確定在藉由一熔解-凝結製程製備多顆粒的同時保 持阿爾奇黴素二水合物形式所需之水量。多顆粒之組合物 係50重量％之二水合阿爾奇黴素、牝重量％之基質賦形劑 COMPRITOL 888 ΑΤΟ(— 13至21重量％之甘油單蘿酸酯、 40至60重1 %之甘油二蘿酸酯及約35重量％之甘油三蘿酸 酯之混合物，購自新澤西paramuS2Gattef〇ss0&司）及4重 量％之泊洛沙姆溶解增強劑PLURONIC F127(聚氧伸乙基_ 1氧伸丙基嵌段共聚物’購自新澤西Mt· Olive之BASF公 司）。製備含有不同水里之g亥專材料混合物並藉由PXRD對 其實施分析。 爲製備各混合物，向一水夾套不銹鋼密封容器中添加 100克二水合阿爾奇黴素、92克COMPRITOL 888 ΑΤΟ及8 克PLURONIC F127。向各混合物中添力口不同量水以獲得不 同水濃度。一旦密封，即刻在水夾套内循環加熱至90°C之 水，且該容器及取樣線封閉於一保持90°C之恒溫箱中。搜 97376.doc -38- 200529887 拌各容器之容納物同時保持90°C之溫度，結果形成二水合 阿爾奇黴素懸浮於熔融載劑中之懸浮液。攪拌各容器90分 鐘後，在一玻璃瓶中收集容器容納物之樣品。給瓶封蓋 後，將其自恒溫箱取出，然後置於一液氮浴中約5分鐘以 凝固該樣品。平衡樣品至室溫並將其研磨成粉末。藉由 PXRD分析該粉末樣品，藉由與對照樣品比較確定二水合 阿爾奇黴素晶體之濃度。粉末之水含量藉由卡爾費希爾 (Karl Fischer)滴定法確定。該等測試之結果見表1，其揭 示混合物中需要至少約2.2重量％之水才能保持熔體中較高 水平之二水合阿爾奇黴素結晶度。 表1 熔融樣品中水(重量％) 二水合阿爾奇黴素結晶度(重量％) 3.08 95 2.22 93 1.88 91 0.45 68 0.35 57 實例2 如下製備包含50重量％之二水合阿爾奇黴素、47重量％ 之 COMPRITOL 888 ΑΤΟ及 3重量％之 PLURONIC F127 的多 顆粒。首先，在一雙層混合器中將492克二水合阿爾奇黴 素、462克 COMPRITOL 888 ΑΤΟ及 30克 PLURONIC F127混 合20分鐘。然後於3000轉/分下使用Fitzpatrick L1A磨機消 除該混合物之糰粒，使用一 0.065英吋篩網刮下。在一雙 層混合器中再次混合該混合物20分鐘，形成預混合給料。 以124克/分鐘之速率將該預混合給料輸送至一 B&P 19毫 97376.doc -39- 200529887 米雙螺杆擠製機（具一 25 L/D比率之MP19-TC，購自B&P Process Equipment and Systems, LLC，Saginaw，MI)。以一 3·7克/分鐘之速率將液態水泵送至擠製機。進入擠製機之 水派度相當於預混合給料之約3重量％。如實例1中所例 示’此係足以在90°C下保持阿爾奇黴素之結晶二水合物形 式之水量。在一約90°C之溫度下，該擠製機生成二水合阿 爾奇黴素懸浮於 COMPRITOL 888 ATO/ PLURONIC F127 中 之熔融給料懸浮液。阿爾奇黴素在雙螺杆擠製機中之停留 時間爲約60秒鐘，且阿爾奇黴素暴露於熔融懸浮液中之總 平均時間爲低於約3分鐘。將該給料懸浮液輸送至一轉盤 式喷霧器之中心。 該轉盤式噴霧器（其係定做的）由一直徑爲1〇1公分（4英 吋）之碗形不銹鋼盤組成。使用一位於盤下方之薄膜加熱 器將該盤表面加熱至約9(rc。將該盤安裝在一可以高達約 10,000轉/刀之速度驅動盤之馬達上。整個組件封閉在—直 位，，，勺8央尺之塑料袋中以容許凝結並捕獲藉由喷霧器生成 之微顆粒。自-該盤下面之開口引人线，以於凝結時冷 卻多顆粒’並使該袋膨脹至其展開大小及外形。當形成阿 爾奇黴素多顆粒時，轉盤式喷霧器表面保持在約9代且該 盤以5500轉/分旋轉。 一與該轉盤式噴霧器相當之合適市售産品係由Niro A/S(Soeborg，Denmark)製 ， 器。 …X1 100毫米旋轉式喷霧 藉由轉盤式喷霧器製傷 之多顆粒於環境空氣中凝結

97376.doc -40· 200529887 收集到561克多顆粒。藉由PXRD評價該等多顆粒之樣品， 結果顯示多顆粒中93±6%之阿爾奇黴素係呈結晶二水合物 形式。 對照1 對於對照1(C1)，如實例2中所述生成多顆粒，變量記錄 於表2中，但不向擠製機中添加水。 表2 實例 編號 調配物(阿爾奇黴素 /COMPRITOL 888 ATO/PLURONIC F127，重量/重量/重量） 預混合給 料速率 (克/分鐘） 給水速率 (克/分鐘） 盤轉速 (轉/分） 盤溫 度(°c) 批量 大小 (克） 2 50/47/3 124 3.7 5500 90 984 C1 50/47/3 140 0 5500 90 5000 藉由PXRD評價C1之多顆粒樣品，結果顯示多顆粒中73土 7%之阿爾奇黴素係呈結晶二水合物形式。 綜合來看，實例2及對照1之數據顯示，與不添加水相 比，在熔融混合物中保持僅3重量％之水濃度即可使多顆 粒中更穩定結晶二水合物形式之百分比更高。特定而言， 向熔融給料中添加水可産生（100重量％-73重量％)/(100重 量％-93重量％)或3.9之結晶度相對改良程度。 實例3 使用下述熔解-凝結程序製備包含40重量％之二水合阿爾 奇黴素及60重量％之微晶蠟之多顆粒。首先，向一裝備有 一機械混合攪拌槳之密封夾套不銹鋼槽中添加150克微晶 蠟及5克水。使97°C之熱流體在槽夾套内循環。約40分鐘 後，混合物已熔解並具一約94°C之溫度。接下來，向熔體 中添加100克已預熱至95°C及且100% RH之二水合阿爾奇 97376.doc 41 200529887 Μ素及2克水並於一 37〇轉/分之速度下混合乃分鐘，獲得 一二水合阿爾奇黴素料於微晶射之給料懸浮液。 然後使用一齒輪泵將該給料懸浮液以一 250立方公分/ 分鐘之速率泵送至實例2之以75〇〇轉/分旋轉之轉盤式喷霧 器中心，並使該噴霧器表面保持在10(TC。藉由轉盤式喷 霧器形成之粒子在環境空氣中凝結。使用一 Horiba LA-910粒徑分析儀確定平均粒徑爲17〇微米。亦藉由評 價多顆粒樣品，結果顯示多顆粒中93土 1〇%之阿爾奇黴素 係呈結晶二水合物形式。 對照2 如實例3製備與實例3之多顆粒具相同之成份之多顆粒， 只是在環境相對濕度下將二水合阿爾奇黴素預加熱至 °C，且當阿爾奇黴素與熔融微晶蠟混合時，不向給料槽中 額外添加水。使用一 Horiba LA-910粒徑分析儀確定平均 粒徑爲180微米。亦藉由PXrd評價多顆粒樣品，結果顯示 多顆粒中僅67%之阿爾奇黴素呈結晶狀，且二水合物與非 二水合物結晶形式皆存在於多顆粒中。 綜合來看，實例3及對照2之數據顯示，即使向炫融給料 中添加少量揮發性物質水，亦可在多顆粒中保持結晶_水 合物之較高百分比。添加水可産生（1〇〇重量6 窃 %)/(100重量。/〇_93重量％)或4.7之結晶度相對改良程户。 實例3 使用下述程序製備包含50重量％之二水合阿爾奇徵素 47 重量 ％ 之 COMPRITOL 888 ΑΤΟ 及 3 重量 〇/0之、、6 〜/日洛沙姆 97376.doc •42- 200529887 407(環氧乙烷和環氧丙烷之嵌段共聚物，市售爲 PLURONIC F127 或 LUTROL F127)。首先，稱重 140 公斤二 水合阿爾奇黴素，並使其通過一具900轉/分磨製速度之 Quadro Comil 196S。該磨機裝備有一2C-075-H050/60號篩 網（特別圓，0.075英吋）、一 2F-1607-254號葉輪及一在葉 輪及篩網間之0.225英吋之間隔層。接下來，稱重8.4公斤 LUTROL F127 且然後稱重 131.6 公斤 COMPRITOL 888 ΑΤΟ，使其通過一 Quadro 194S Comil磨機。將該磨機速度 設定爲650轉/分。該磨機裝備有一 2C-075_R03751號篩網 (〇_〇75英吋）、一 2C-1601-001號葉輪及一在葉輪及篩網間 之0.225英忖間隔層。使用一於1〇轉/分下旋轉之Gal lay 38 立方英尺不銹鋼牽引混合器混合該混合物40分鐘（總共400 轉），形成一預混合給料。 以約20公斤/小時之速率將該預混合給料輸送至一 Leistritz 50毫米雙螺杆擠壓器（型號ZSE50，美國Leistritz Extruder公司，Somerville, NJ)。該擠製機以共旋轉模式在 約100轉/分下運作，且其與一熔解/喷霧-凝結單元連接。 該擠製機具五個分段式桶區及一20螺杆直徑（1.0米）之總擠 製機長度。以6.7克/分鐘之速率向2號桶中注射水（2重量 %) °調節該擠製機之擠出速率，以在約9〇°c之溫度下生成 二水合阿爾奇黴素懸浮於COMPRITOL 888 ATO/ LUTROL FI27中之熔融給料懸浮液。 將該給料懸浮液輸送至實例2之以6400轉/分旋轉之經加 熱轉盤式噴霧器，並使其保持在一約90°C之溫度下。阿爾 97376.doc -43- 200529887 可儒il素暴露妒w »校％辟、; 於产口你、『心〉予液中之最大總時間小於10分鐘。在 於産卩口收集室内循環冷 由轉盤下，冷卻並凝結藉 破…务爾之顆粒。使用-Mawern粒徑分析儀 確疋千均粒徑爲約200微米。

一 ^^步_處理如此製備之多顆粒：將-樣品置於 =内然後將該密封桶置於一 4〇°C的受控氣氛室中 藉由PXlHf價經後處理之多顆粒樣品，結果顯示 夕顆粒中約99%之阿爾奇黴素係呈結晶二水合物形式。 上述次明書巾採用之術語及表達式在本文中用作闡述術 語且不具限制意義，使用此等術語及表達式並不欲排除所 示及所闡述特倣之等效物或其_部分。應瞭解，本發明之 祀圍僅藉由隨附申請專利範圍界定及限制。

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Claims (1)

1. 200529887 十、申請專利範圍： 1· 一種製備多顆粒之方法，其包含提供一能以結晶形式存 在之藥物，該藥物包括於一運作溫度T下具至少〇 大氣 壓之瘵氣壓力之揮發性物質，之後實施下述步驟：；； ⑷在該溫度T下’形成一包含該藥物與一載劑之熔融混 合物； (b)自該熔融混合物形成液滴；及 ⑷在-凝結介質中凝結該液滴以形成包含該藥物與該 載劑之多顆粒， 其中在步驟⑷、⑻及⑷至少之一中添加該揮發性物 2. 如：求項1之方法，其中在步驟⑷中向熔融混合物添加 足讀發性物質’以使其在熔融混合物中之活度 等於或大於該揮發性物f在該呈結晶形式藥物中之“ 3·如請求項1之方法，苴中在牛k 八中在步驟⑷中向一與該熔融混. 尋之第一氣氛中添加足量揎 性物質在令第…里揮觸質’以使該· 性物〜以一錢中之活度維持爲等於或大於該揮, 貝°亥呈結晶形式藥物中之活度。 之第月ί項1之方法，其中在步驟⑻中向一與該液滴接* 在μ乳氛中添加足量揮發性物質，以使該揮發性物隻 在㈣Γ曰氣开氛^之活度維持爲等於或大於該揮發性物突 %日日形式藥物中之活度。 4項1之方法’其中在步驟（C)中向該凝結介質中添 97376.doc 200529887 加足量揮發性物 之活度維持爲等 藥物中之活度。 質，以使該揮發性物質在該凝結介 於或大於該揮發性物質在該呈結曰曰 質中 形式 6. 如請求項1，士、本 、 /，其中步驟⑷之該熔融混合物$ 包含一溶解增強劑。 初礎一步 7. 如請求項1至6中任_馆—+丄 一與藉^切M該揮魏物質係以 f備之，fih 、之方法步驟⑷至⑷之對照方 氣備之多顆粒相比，足 万去所 良度之量添加。 …八1之相對樂物結晶改 8. 9. 如請求項1至6中任—項之方法 70重置％之該藥物呈結晶形式。 如請求項1至6中任—項之方法 合物。 其中在該多顆粒中至少 其中該結晶形式係一水 其中該結晶形式係一溶 10 ·如請求項1至6中任—項之方法 劑合物。 11. 12. 13. 如請求項1至6中任一項 貝 < 方法，其中該結晶形 鹽形式，且該揮發性物質係一抗衡離子。 ’、一 月求頁11之方法，其中該抗衡離子係—氯離子。 如請求項2之方法，复中 ^ /、中將忒揮發性物質注射至一—. 该炫融混合物之擠製機中。 匕3 其中該揮發性物質呈一 其中該揮發性物質呈一 14_如請求項】至6中任一項之方法 蒸氣形式。 15·如請求項丨至6中任一項之方法 液體形式。 97376.doc 200529887 1 6.如請求項1至6中任一項之方法，其中該藥物係阿爾奇黴 素。 1 7.如請求項16項之方法，其中該結晶形式係二水合阿爾奇 黴素，且該揮發性物質係水。 97376.doc 200529887 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： (無） 97376.doc