TW200804380A - Chromane derivatives - Google Patents

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200804380 九、發明說明： L發明所屬之^技領域；j 發明領域 本發明係有關咬11 完衍生物。 發明背景 本發明係相關於咬烷衍生物。這些化合物具有選擇性 酸幫浦抑制劑活性。本發明亦相關於一種醫藥組成物、治 療方法與用途，包含以上述衍生物治療由於酸幫浦調節活 10 性，尤其是酸幫浦抑制活性，產生之疾病症狀。 目前已知質子幫浦抑制劑(PPIs)為前驅藥物，可進行酸 催化化學重排，該重排使其可藉由共價性鍵結至其半胱胺 酸殘基上’而抑制 H+/K+-ATPase(Sachs，G· a/·，㈣/ve Diseases M Sciences, 1995, 40, 3S-23S ； Sachs et. al., Annu 15 P/mrmaco/ 7bxzco/，1995，35，277-305·)。然而，不像 PPIs，酸幫浦拮抗劑會經由可逆之H+/K、ATPase鉀-競爭性 抑制，而抑制酸分泌。SCH28080為此種可逆抑制劑之一， 其已被廣泛研究。其他較新之試劑（瑞發帕贊（revaprazan)、 索拉帕贊（soraprazan)、AZD-0865與CS-526)已進入臨床試 20 驗，確認其在人體内之藥效(Pope, A·; Parsons, M·，7>^2心Μ Pharmacological Sciences, 1993,14, 323-5; Vakil, N.? Alimentary Pharmacology and Therapeutics, 2004， 19, 104M049)。一般而言，已發現酸幫浦拮抗劑可用於治療各 種疾病，包括胃腸疾病、胃食道疾病、胃食道逆流症 5 200804380 (GERD)、咽喉逆流症、消化性潰瘍、胃潰瘍、十二指腸潰 瘍、NSAID-誘發潰瘍、胃炎、幽門螺旋桿菌感染、消化不 良、功能性消化不良、洛林格愛立森症候群（z〇llinger-Ellison syndrome)、非糜爛性逆流症(NERD)、内臟疼痛、 5 癌症、胃灼熱、σ惡心、食道炎、呑σ燕困難、唾液分泌過渡、 呼吸道疾病或氣喘（此後稱之為“ΑΡΑ症”，Kiljander，Toni 0, American Journal of Medicine，2003，115(Suppl· 3A)， 65S-71S; Ki-Baik Hahm et al.? J. Clin. Biochem. Nutr., 2006,38，（l)，l-8)。 10 WO 99/55705、WO 99/55706 與 WO 04/046144 揭示了 一群可作為酸幫浦拮抗劑之化合物。它們為具有咪唑[1，2-α] 吡啶結構之化合物。 目前需要一種新的酸幫浦拮抗劑，其為良好之藥物候 選物，並可滿足以PPIs治療疾病之需求。尤其是，較佳之 15 化合物應有效結合至酸幫浦上，而對於其他受器則僅具有 些許親和性，並顯示胃中酸分泌抑制劑之功能活性。它們 應被腸胃道良好吸收、穩定代謝，並具有良好之藥物動力 性質。它們應不具毒性。此外，理想之藥物候選物應以穩 定、非吸濕性且容易配製之物理形式存在。 20 【發明内容】 發明概要 在本發明中’已發現有一群新的化合物，呈有σ克烧片 段與咪唑[1，2^]吼啶結構，在第3位置之甲基上經取代（裡 基，或可在體内轉換為羥基之片段），顯示酸幫浦抑制活 6 200804380 性’以及作為藥物候選物之較佳特性，因此可用於治療由 於酸幫浦抑制活性所產生之疾病症狀，如APA症。 本發明係提供一種具下式(I)之化合物：

或其醫藥上可接受之鹽類，其中： -A-B-代表-〇-Ch2-或 _CH2_〇 ; R代表一羥基，或一可於體内轉換為羥基之片段； R2代表一 CrC6烷基； 10 R與11獨立地代表烧基或C3-C7環烧基，該 Q-C6烷基與該c^C：7環烷基可未經取代，或經丨至3個取基取 代，該取基獨立地選自於由南素原子、經基、CVM氧基， 以及CVC7環院基組成之族群；或化3與R4與其上所連結之氮 原子共同形成-4至7元雜環基，其未經取代或經⑴個取 15基取代，該取基選自於由經基、Ci_Q烧基、Ci_c6烧氧基， 以及羥基-CrC6烷基組成之族群；以及 烷基。 同木;ra也’本發明亦提供一種醫藥組成物，包含如式 20之化合物或其醫藥上可接受之鹽類，每一者皆如此所述， 7 200804380 以及该化合物一醫藥上可接受之載體。 同樣地，本發明亦提供—種醫藥組成物，包含如式⑴ 之化合物或其醫藥上可接受之鹽類，每一者皆如此所述， 更包含其他醫藥活性試劑。 5 同樣地，本發明亦提供一種治療哺乳動物體中由於酸 幫浦調節活性產生之症狀之方法，其包含投以需要此種治 療之哺乳動物醫療有效劑量之式⑴化合物，或其醫藥上可 接文之鹽類，每一者皆如此所述。 由酸幫浦調節活性所產生之病症範例包括，但不侷限 10 於，APA症。 此外’本發明提供使用式(I)化合物或其醫藥上可接受 之鹽類，以製造一藥物之用途，該藥物可治療由於酸幫浦 (add pump)抑制活性所產生之症狀。 此外’本發明亦提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之 15 鹽類，使用作為一藥物。 較佳為’本發明亦提供使用式⑴化合物或其醫藥上可 接叉之鹽類，如此所述，以製造一藥物之用途，該藥物治 療一疾病，選自APA症。 本發明化合物可顯示良好之酸幫浦抑制活性，較低之 20毒性、良好之吸收、良好之分佈、良好之溶解度、對於其 他酸幫浦較低之蛋白質結合親和性、較低之藥物_藥物交互 作用，以及良好之代謝穩定性。 t 較佳實施例之詳細說明 8 200804380 在本發明之化合物中： 其中 R2、R3、R4、R5、R6、R、R8為 CrC6烧基，此CrC6 烷基可為直鏈或分支碳鏈基團，具有丨_6個碳原子，範例包 括’但不偈限於’甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異 5 丁基、第二-丁基、第三-丁基、戊基、1-乙基丙基與己基。 在這些化合物中，crc2烷基為較佳；甲基為較佳。 其中R3與R4為(：3_〇7環烷基，此代表具有3-7個碳原子之 環烧基，範例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基與環庚 基。在這些化合物中，C3_C5環烷基為較佳；環丙基為更佳。 10 其中R3與R4之取基為CrC6烷氧基，此代表該crc6烷基 上有氧原子取代，範例包括，但不侷限於，甲氧基、乙氧 基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、茗二-丁氧基、 I三-丁氧基、戊氧基與己氧基。在這些化合物中，Ci_C4 烧氧基為較佳；Ci-C2烧氧基為較佳；甲氧基為更佳。 15 其中R3與R4與其上所連結之氮原子共同形成一4至7元 雜環，此4至7元雜環代表一飽和雜環，具有3至6個環原子， 選自碳原子、氮原子、硫原子與氧原子，除了該氮原子之 外，範例包括，但不侷限於，吖丁啶基、吡咯烷基、味唾 琳基、吼唾烧基、略唆基、旅嗓基、六氫吖庚因基 20 六氫二吖庚因基(hexahydrodiazepinyl) 、嗎啉基、硫基嗎啉基與高嗎啉基。在這些基團中，吖丁 啶基、吡咯烷基、嗎啉基與高嗎啉基為較佳；嗎啉基為更佳。 其中44至7元雜環之取基為羥基_(^-(^6烧基，此代表 ^CrC6院基經一經基取代，範例包括，但不侷限於，經基 9 200804380 甲基、2-羥基乙基、：U羥基乙基3-羥基丙基、2-羥基丙基、 2- 羥基-1-甲基乙基、扣羥基丁基、3-羥基丁基、2-羥基丁基、 3- 羥基-2-甲基丙基、3-羥基_ι_甲基丙基、5-羥基戊基與6_ 羥基己基。在這些基團中，經基-CrC3烧基為較佳；經基甲 5基為更佳。 其中R5、R6、R7與R8為鹵素原子，可為氟、氣、溴或 碘原子。在這些原子中，氟原子與氯原子為較佳。 其中“可於體内轉換為羥基之片段，，係指一片段，可在 體内藉由如水解及/或酵素如酯酶，轉換為羥基基團。該片 10 段範例包括，但不侷限於，酯類與醚類基團，其可於體内 輕易地被水解。此片段具有此技術領域者已知之“前驅片 段，，，如 “Design of Prodrugs” by H· Bundgaard(Elsevier，1985) 中所描述。可於體内轉換為羥基之較佳片段為，如 氧基、CrC6烷基-羰基-氧基，以及CrC6烷基_羰基-氧基-甲 15 基-氧基。 其中-A-B·為-〇-CH2-，-A-對應於-〇-，且-B-對應於-CH2-。 其中-A_B-為-CH2-O- ’ _A-對應於-CH2_ ’且-B-對應於-〇-。 術語“處理，，與“治療，，，使用於此，係指治癒、減輕與 預防治療，包括逆轉、減輕、抑制病程，或預防此術語應 20用之疾病或病症，或此疾病或病症之一或多種症狀。 本發明之較佳化合物群為式(I)化合物，或其醫藥上可 接受之鹽類，每一者皆如此所述，其中·· (a) -A-B-為-〇_CH2-或-CH2-〇-; (b) -A-B-為-CH2-〇-; 10 200804380 (c) R1為減、说氧基，或氧基； (d) R1為羥基； (e) R2 為 CrC6 烷基； 烧基； 5 (g)R2為甲基； (h) R3 為 CrC6 烷基； (i) R3 為 CVC2 烷基； (j) R3為甲基； (k) R4為(^⑽基，未經取代或經取基取代，該取基選自於 10 由經基與Ci_C6烧氣基組成之族群· (l) R為CVC^基’未經取代或經取基取&，該取基選自於 由^基與C1-C4烧氧基組成之族群· (m) R為(^-(：2烧基，未經取代或經羥基取代； (n) R4為甲基、乙基或2-經基乙基； 15 «與RV與R4共同與其上所連結之I原子結合，形成一 吖丁啶基、吡咯烷基、嗎啉基或高嗎啉基，該吖丁啶基、 該吡咯烷基、該嗎啉基與該高嗎啉基未經取代，或經i 至3個取基取代，該取基選自於由羥基、Ci_c6烷基、Ci_C6 烧氧基，及經基_CrC6烧基組成之族群； 20 (P)R3與r4r3與R4共同與其上所連結之氮原子結合，形成一 吡咯烷基、嗎啉基或高嗎啉基，該吡咯烷基、該嗎啉基 與該高嗎啉基未經取代，或經取基取代，該取基選自於 由羥基、c^c：6烷基、C]_C6烷氧基，及羥基-Ci_c6烷基組 成之族群； 11 200804380 (q) R5、R6、R7與R8係獨立地為一氫原子、鹵素原子或CrG 烧基； (r) R5、R6、R7與R8係獨立地為一氫原子、鹵素原子或CrC2 烧基； 5 (s)R5、R6、R7與R8係獨立地為一氫原子、氟原子、氯原子， 或甲基； (t) R5、R6、R7與R8係獨立地為一氳原子、氟原子或甲基； (u) R5為一氫原子、氟原子或甲基； (v) R6為一氫原子； 10 (w)R7為一氫原子或氟原子；以及 (x)R8為一氫原子； 在這些化合物族群中，較佳為（a)至(X)之任一組合。 本發明較佳之化合物為如式⑴之化合物或其醫藥上可 接受之鹽類，每一者皆如此所述，其中： 15 (A)-A-B-為_0-CH2_或-CH2_0- ; R1 為一羥基，或一可體内 轉換為羥基之片段；R2為CrC6烷基；R3與R4獨立地為 CrC6烷基或C3-C7環烷基，該CrC6烷基與該C3-C7環烷基 可未經取代，或經1至3個取基取代，該取基獨立地選自 於由鹵素原子、羥基、CrC6烷氧基，以及C3-C7環烷基組 20 成之族群；或R3與R4與其上所連結之氮原子共同形成一4 至7元雜環基，其未經取代或經1至3個取基取代，該取基 選自於由羥基、CVC6烷基、C「C6烷氧基，以及羥基-CrC6 烷基組成之族群；以及R5、R6、R7與R8獨立地為一氫原 子、鹵素原子或CVC6烷基； 12 200804380 ⑼-a-b-為射h2_或鳥〇_;Rl為—㈣R2、R3邮 5 10 獨立地狀心⑦基；狄與作其切連狀氮原子 形成嗎縣；R5與R7獨立地為氫原子、«原子，或C1、c 烧基；以㈣㈣獨立地為氫原子或岐原子；/心 =Α-Β·㈣偶_;Ri為經基；r2、r3與⑽立地為％ 觀獨立地為氫原子、_素原子或基；以 及R與R獨立地為氫原子或齒素原子；以及 (D)m〇偶· ； Rl為祕；R2、R^R4每—者皆為甲 基；R5與R7獨立地為氫原子、氟原子或甲基；以及r6^8 獨立地為氫原子或氟原子。 含有-或多個不對稱碳原子之式⑴化合物可存在有二 或多個空間異構物。 本發明範嗶包括式(I)化合物之所有空間異構物與幾何 異構物，包括具有一種以上異構化種類之化合物，及其一 15或多種混合物。亦包括酸添加鹽類，其中該反離子 (counterion)具光學活性，如，D-乳酸鹽或L-離胺酸，或其 外消旋物，DL-酒石酸鹽或DL-精胺酸。 本發明之一實施例係提供一種化合物，選自於由 (5>(-)-3-(經基甲基)_W2-三甲基_8-[(5·甲基-3,4-二氫-2//-20 咬烯-4·基)胺基]味唑[1，2-介比啶-6-羧醯胺；（+)冬(3,4·二氫 嘵烯-4-基胺基)-3-(羥基甲基)-W2-三甲基咪唑[1，2-α] 吡啶-6-羧醯胺；〇S>(-)-8-[(5,7_二氟-3,4-二氫-2//-咬烯-4-基） 胺基]-3-(羥基甲基）_Λ^ν，2-三甲基咪唑[ι，2-βρ比啶-6-羧醯 胺；以及㈠各[(5_氟-3,4-二氫-2丹_咬烯-4-基)胺基]-3-(羥基 13 200804380 甲基)-7\^，2_三甲基口米。坐以，2_小克 上可接受之鹽類組成之族群。 吼啶-6-羧醯胺；或其醫 藥 式⑴化合物之醫藥上可接受之鹽類包括其酸添加鹽類 (包括二鹽）。 5 料之_加鹽_成自可形成非毒性㈣之酸。範 例包括醋酸鹽、己二酸鹽、天門冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯 續酸鹽、石炭酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、喊鹽、掉 腦績酸鹽、擰檬酸鹽、環韻鹽、乙4酸鹽、乙績酸鹽、 甲酸鹽、反丁稀二酸鹽、葡庚糖酸鹽'葡萄糖酸鹽、葡糖 1〇醛酸鹽、六氣碟酸鹽、海苯酸鹽（hibenzate)、氫率酸鹽/氣 化物、氫漠酸鹽/漠化物、氫碘酸鹽/蛾化物、乙基磺酸鹽、 乳酸鹽、蘋果酸鹽、反丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、 甲基硫酸鹽、萘酸鹽(naphthylate)、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、 硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、撲酸鹽(pam〇ate)、 15磷酸鹽/磷酸氲鹽/磷酸二氫鹽、焦榖胺酸鹽、蔗糖鹽、硬脂 酉文鹽、琥ί ή酸鹽、單寧酸鹽、酒石酸鹽、對甲苯績酸鹽 (tosylate)、二氟醋酸鹽與xinofoate鹽類。 為了回顧適當之鹽類，請參照“Handb〇〇k 〇f

Pharmaceutical Salts: Properties，Selection，and Use” by 20 Stahl and Wermuth(Wiley-VCH? Weinheim, Germany, 2002) 。式（I)化合物之醫藥上可接受鹽類，可快速地以混合式(I) 化合物溶液與所希望之適當酸或驗而製備。鹽類會自溶液 中沈澱出，並藉由過濾收集，或可將溶劑揮發而回收。鹽 類之離子化程度可由完全離子化變化至幾乎非離子化。 200804380 本發明化合物之醫藥上可接受鹽類包括未媒合與媒合 二形式。術語“媒合物，，於此使用係描述一分子錯合物，包 含本發明之化合物與一或多種醫藥上可接受溶劑分子，例 如，乙醇。術語“水合物，，係用於當該溶劑為水時。 5 n明之*藥上可接受媒合物包括水合物與媒合物， 其中結晶之溶劑可經同位素取代，如〇2〇、私丙明、 心-DMSO 〇 錯合物亦包含於本發明範脅中，如籠合物、藥物-主體 (host)内涵體錯合物，其中，相對於前述媒合物，該藥物與 10主體_t)為化學計量或非化學計量。本發明_亦包含藥 物錯合物’含有二或更多有機及/或無機成分，其為化學計 量或非化學計量。所得錯合物可為離子化、部分離子化或 非離子化。為了回顧此類錯合物，請參照Jpharmsci 64⑻， 1269-1288 by Haleblian(August 1975)。 15 /式(I)化合物可以一或多種結晶形式存在。這些多晶 形，包括其混合物，亦落於本發明範疇中。 含有-或多個不對稱碳原子之式⑴化合物，可存在有 二或多個空間異構物。 本發明範嘴包含式⑴化合物所有的空間異構物，包括 20具有-種以上空間異構化之化合物，及其_或多種混合物。 本發明包括式⑴化合物之所有醫藥上可接受同位素標 記化合物，其中一或多個原子經具有相同原子數，但原子 量或質量數與通常在自然界巾發現者不同之原子取代。 適用内含於本發明化合物中之同位素範例包括，氫之 15 200804380 同位素如2H與3H、碳之同位素如UC、13c與14c、氯之同位 素如36α、氟之同位素如、碘之同位素如I23；[與I25；[、氮之 同位素如13n與15n、氧之同位素如15〇、17〇與18〇、磷之同 位素如32p，以及硫之同位素如35S。 5 某些經同位素標記之式⑴化合物，如，加入放射活性 同位素者，可用於藥物及/或受質組織分佈之研究。放射活 性同位素氚，即3H，與碳-14,即14C，特別適用於此目的， 由於其容易加入，且已有偵測裝置。 以較重同位素氘，即2H取代，可提供某些醫療上之優 10點’得自較佳之代謝穩定性，舉例而言，可增加體内之半 衰期或降低藥劑需求，因此在某些情況下較佳。 以正子發射同位素如18F、150與13N取代，可用於 正子斷層知瞒(PET)研究，以檢驗受質受器佔有率。 經同位素標記之式⑴化合物，通常可以此技術領域者 15所知之叙技術，或類似於後述範例所描述之方法製備， 並可使用經適當同位素標記之試劑，取代先前所使用之未 經同位素標記之試劑。 式(I)之所有化合物可以下述一般方法製備，或以範例 與製備-節中所述之特定方法製備，或其_般修飾方法。 20本發明亦包含這些製備式⑴化合物方法之_或多者，除了 於此使用之任_新賴中間物外。 一般合成_ 月化合物可以各種已知製備此種類型之化合物之 方法製備，如方法A中所示之範例。 200804380 除非另有指出，下列方法中之R1、R2、R3、R4、R5、 R6、R7、r8、A與B皆如上述定義。下列一般合成中之戶斤有 起使材料皆為商業上可購得，或可由此技術領域者以一般 方法獲得者，如WO 99/55706與WO 02/20523所揭示者，該 份揭示在此併入本案以作為參考資料。

方法A

於此示範式(la)化合物之製備，其中R1為OH。 反應流程A

10 在反應流程A中，Ra為羧基保護基；Lv為離去基；此 後亦如此使用。 術語“離去基”，使用於此，代表一基團，可經親核性 基團取代’如經基、胺或碳陰離子’此離去基之範例包括 鹵素原子、烷基磺基，及苯基磺基。在這些試劑中，溴原 15 子、氣原子、峨原子、曱基石黃基、三氟甲基石黃基’以及4- 17 200804380 甲基苯基石黃基為較佳。 在此步驟中，式(iv)化合物係以式(η)化合物進行親核 ^生取代而製備，式(π)化合物為商業上可購得，或可以描述 5於WO 99/557〇6與WO 02/020523之方法，使用式（III)化合物 製備’其為商業上可購得或可以描述於W〇 2〇〇〇/〇7851之方 法製備。 反應一般且較佳在溶劑存在下完成。對於所使用之溶 劑性質並無特別限制，只要對於反應或參與之試劑無副作 10用，且其可溶解試劑，至少某些程度。適當之溶劑範例包 括·醚類如四氫呋喃（THF)、乙二醇二甲醚與二噁烷；醯胺， 如二甲基甲醯胺(DMF)、二甲基乙醯胺(DMA)，以 及尽甲基-2-吼咯酮(NMP);腈類，如乙腈；酮類，如丙酮； 醇類，如2-甲基-2-丙醇、1-丁醇、μ丙醇、2-丙醇、乙醇與 15甲醇；以及亞砜，如二甲基亞砜(DMSO)。在這些溶劑中， 醯胺、酮類與醇類為較佳。丙酮為更佳。 反應可使用或不使用鹼進行。同樣地，對於所使用之 鹼之特性並無特別限制，任何一般用於此類型反應之鹼皆 可使用於此。此類鹼之範例包括：鹼金屬烷氧化物，如甲 20 氧化鈉、乙氧化鈉與I三-丁氧化鉀；鹼金屬碳酸鹽，如碳 酸鋰、碳酸鈉(Ν々(：03)、碳酸铯與碳酸鉀(k2C〇3);鹼金屬 碳酸氫鹽，如碳酸氫鈉(NaHC03)與碳酸氫鉀；以及有機胺， 如三乙基胺、三丙基胺、三丁基胺、二環己基胺、二 異丙基乙胺、界甲基哌啶、厚甲基嗎啉、1，8-二吖雙環[5.4.0] 18 200804380 十-_7，(DBU)，以及 1，5-二。丫雙環[4.3.0]*_5,(DBN)。 在這些試劑中，碳酸鉀為較佳。 該反應可使用或不使用碘進行。此類碘之範例包括· 碘化鈉、碘化鉀與碘化鉋。當然，碘化鈉與碘化鉀為較件 该反應可於廣範圍溫度下進行，確切之反應溫产並非 本發明關鍵。較佳之反應溫度取決於數種因素，如溶劑特 眭，以及起始材料。然而，一般而言，較方便於溫度約 至約250°c進行反應。反應需要之時間範圍亦相當廣，取決 於許多因素，值得注意的是反應溫度與所使用之起始材料 1〇與溶劑之特性。然而，該反應會在上述較佳條件下完成， 時間約5分鐘至約72小時通常已足夠。 步驟A2 在此步驟中，式(VI)化合物係由（A2al)將步驟A1製備 之式（IV)化合物水解，之後，（A2a2)與式(v)化合物進行縮 15合’或(A2b)將式(IV)化合物以式(V)化合物進行取代反應， 而製備。 (A2al)水解反應 該反應一般且較佳在溶劑存在下完成。對於所使用之 溶劑性質並無特別限制，只要對於反應或參與之試劑無副 20作用，且其可溶解試劑，至少某些程度。適當之溶劑範例 包括：醚類如四氫呋喃與二噁烷；醯胺，如^_二甲基甲 醯胺；醇類，如乙醇與甲醇；以及水；或其混合溶劑。在 這些溶劑中，甲醇、四氫呋喃與水為較佳。 該反應係於鹼存在下進行。同樣地，對於所使用之鹼 19 200804380 之特性並無特別限制，任何一般用於此類型反應之鹼皆可 使用於此。此類鹼之範例包括··鹼金屬氫氧化物，如氫氧 化鋰(Li0H)、氫氧化鈉(NaOH)與氫氧化鉀(KOH)。在這也 試劑中，氫氧化鈉為較佳。 5 該反應可於廣範圍溫度下進行，確切之反應溫度並非 本發明關鍵。較佳之反應溫度取決於數種因素，如溶劑特 性，以及起始材料。然而，一般而言，較方便於溫度約〇它 至約100°C進行反應。反應需要之時間範圍亦相當廣，取決 於許多因素，值得注意的是反應溫度與所使用之起始材料 10與溶劑之特性。然而，該反應會在上述較佳條件下完成， 時間約5分鐘至約12小時通常已足夠。 (A2a2)縮合反應 該反應一般且較佳在溶劑存在下完成。對於所使用之 溶劑性質並無特別限制，只要對於反應或參與之試劑無副 15作用，且其可溶解試劑，至少某些程度。適當之溶劑範例 包括：鹵化烴類，如二氯甲烷、氣仿與丨，〉二氯乙烷；醚類， 如四氫呋喃與二噁烷；醯胺，如^_二甲基甲醯胺與况尽 二甲基乙醯胺，以及腈類如乙腈。在這些溶劑中，鹵化烴 類與醯胺為較佳。二氣甲烷與二甲基甲醯胺為更佳。 20 該反應係於縮合試劑存在下進行。同樣地，對於所使 用之縮合試劑之特性並無特別限制，任何一般用於此類型 反應之縮合試劑皆可使用於此。縮合試劑之範例包括··偶 氮二羧酸二-低級烷基酯-三苯基膦，如二乙基偶氮二羧酸-三苯基膦，鹵素低級燒基吧。定鑌鹵化物，如2-氣小甲 20 200804380 基°比°定鏘埃化物與2-溴-1-乙基吼α定鑌四氟侧酸鹽(BEP);二 芳基磷疊氮物，如二苯基磷疊氮(DPPA);氯化甲酸鹽，如 乙基氣化甲酸鹽與異丁基氣化甲酸鹽；氰化磷酸鹽，如二 乙基氰化填酸鹽(DEPC);咪唑衍生物，如W-羰基二咪唑 5 (CDI);碳二亞醯胺衍生物，如％二環己基碳二亞醯胺 (DCC)與1-(3-一甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞醯胺氯化氫 (EDCI);亞胺陽離子鹽類，如2-(1//-苯並三唑小基)_ι，ι，3,3-四甲基脲鑌六氟磷酸鹽(HBTU)，與四甲基氟甲醯胺鑌六氟 磷酸鹽（TFFH);以及鱗鹽，如苯並三唑4-基氧基三（二甲 10基胺基)鱗六氟磷酸鹽（BOP)，及溴-三-π比咯烷基-鱗六氟磷 酸鹽(PyBrop)。在這些試劑中，EDCI與HBTU為較佳。 試劑，如4-(A^V-二甲基胺基)吡啶(DMAP)，以及尽羥 基苯並三唑(HOBt)，可使用於此步驟中。在這些試劑中， HOBt為較佳。 15 反應可使用或不使用鹼進行。同樣地，對於所使用之 驗之特性並無特別限制，任何一般用於此類型反應之鹼皆 可使用於此。此類驗之範例包括：胺，如TV"-甲基嗎琳 '三 乙基胺、二異丙基乙基胺、7V-甲基哌啶與吡啶。在這些試 劑中，三乙基胺與π甲基嗎啉為較佳。 20 該反應可於廣範圍溫度下進行，確切之反應溫度並非 本發明關鍵。較佳之反應溫度取決於數種因素，如溶劑特 性’以及起始材料。然而，一般而言，較方便於溫度約〇 C 至約80°C進行反應。反應需要之時間範圍亦相當廣，取決 於許多因素，值得注意的是反應溫度與所使用之起始材料 21 200804380 與溶劑之特性。然而’該反應會在上述較佳條件下完成， 時間約5分鐘至約24小時通常已足夠。 (A2b)取代反應 該反應可藉由加熱反應物於純胺基化合物或惰性溶劑 5中，在標準條件下進行。對於所使用之溶劑性質並無特別 限制，只要對於反應或參與之試劑無副作用，且其可溶解 試劑，至少某些程度。適當之溶劑範例包括：醚類，如乙 二醇二甲醚、四氫呋喃與二噁烷；醯胺，如祝尽二甲基甲 酿胺與W-二甲基乙醯胺；腈類，如乙腈；以及醇類，如 10 2_甲基-2-丙醇、1-丁醇、1-丙醇、2_丙醇、乙醇與甲醇。在 這些溶劑中’醚類與醇類為較佳。四氫呋喃為更佳。 該反應可使用或不使用催化劑進行。同樣地，對於所 使用之催化劑之特性並無特別限制，任何一般用於此類型 反應之催化劑皆可使用於此。此類催化劑之範例包括：氰 15化鈉或氰化鉀。在這些試劑中，氰化鈉為較佳。 该反應可於廣範圍溫度下進行，確切之反應溫度並非 本發明關鍵。較佳之反應溫度取決於數種因素，如溶劑特 性，以及起始材料。然而，一般而言，較方便於溫度約4〇 C至約200°c進行反應。反應需要之時間範圍亦相當廣，取 20決於許多因素，值得注意的是反應溫度與所使用之起始材 料與溶劑之特性。然而，該反應會在上述較佳條件下完成， 時間約30分鐘至約24小時通常已足夠。 步麻A3 在此步驟中，所希望之式(Ia)化合物係由步驟八2所製 22 200804380 備之式（ιν)進行羥基甲基化而製備，使用甲醛、三聚甲醛或 1，3,5-三°惡烧。 該反應係於溶劑存在或不存在下進行。對於所使用之 溶劑性質並無特別限制，只要對於反應或參與之試劑無副 5 作用，且其可溶解試劑，至少某些程度。適當之溶劑範例 包括：脂肪烴類，如己烷、庚烷與石油醚；i化烴類，如 二氯甲烷、氯仿與1，2-二氯乙烷；醚類，如二乙基醚、二異 丙基醚、四氫呋喃與二噁烷；芳香烴類，如苯、甲苯與硝 基苯；醯胺，如甲醯胺、二甲基甲醯胺、MTV-二甲基 10 乙醯胺與六甲基磷酸三醯胺；胺，如7V-甲基嗎啉、三乙基 胺、三丙基胺、三丁基胺、二異丙基乙基胺、二環己基胺、 甲基哌啶、吡啶、4-吡咯烧基吡啶、二甲基苯胺與 MiV-二乙基苯胺；醇類，如甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇與 1-丁醇；腈類，如乙腈與苯甲腈；亞颯，如二甲基亞砜與 15 環丁砜；以及水。在這些溶劑中，乙腈與水為較佳。 該反應係於試劑存在下進行，如酸或鹼。同樣地，對 於所使用之酸或鹼之特性並無特別限制，任何一般用於此 類型反應之酸或鹼皆可使用於此。 此類酸之範例包括：魏酸，如醋酸與丙酸；無機酸， 20 如氫氯酸與硫酸；有機酸，如尺甲苯磺酸與三氟醋酸；以 及路易士酸，如 BF3、A1C13、FeCl3、AgQ、Znl2、Fe(N03)3、 CF3S03Si(CH3)3、Yb(CF3S03)3與SnCl4。在這些試劑中，醋 酸為較佳。 此類驗之範例包括：驗金屬醋酸鹽，如醋酸鋰、醋酸 23 200804380 鈉、氫氧化钟與醋酸铯；驗金屬氫氧化物，如氫氧化鋰、 氫氧化鈉與氫氧化鉀；鹼金屬烷氧化物，如甲氧化鈉、乙 氧化鈉與第三-丁氧化鉀；鹼金屬碳酸鹽，如碳酸鋰、破酸 鈉與碳酸鉀；驗金屬碳酸氫鹽，如碳酸氫經、碳酸氫鈉與 5 碳酸氫鉀；以及胺類，如7V-甲基嗎啉、三乙基胺、三丙基 胺、三丁基胺、二異丙基乙基胺、二環己基胺、尽甲基哌 啶、吡啶、4-吡咯烷基吡啶、甲基ϋ比啶、二曱基胺 基）°比σ定、2,6-一（弟二-丁基)-4-甲基。比咬、唆琳、一曱 基苯胺、从尽二乙基苯胺、DBN、1，4-二吖雙環[2.2.2]辛烷 10 (DABCO)、味唾與DBU。在這些試劑中，醋酸鈉為較佳。 該反應可於廣範圍溫度下進行，確切之反應溫度並非 本發明關鍵。較佳之反應溫度取決於數種因素，如溶劑特 性，以及起始材料。然而，一般而言，較方便於溫度約01 至約25(TC進行反應。反應需要之時間範圍亦相當廣，取決 15於許多因素，值得注意的是反應溫度與所使用之起始材料 與溶劑之特性。然而，該反應會在上述較佳條件下完成， 時間約5分鐘至約72小時通常已足夠。 步驟A2與步驟A3之順序可對調。例如，位置3經經基 甲基取代之式（IV)化合物（其中該化合物命名為化合物 20 (IVa)) ’可藉由將式(IV)化合物進行經基甲基化而製備，使 用甲酸、三聚甲駿或u，5_三魏，如步驟八3所述，之後， 式⑴化口物係藉由將化合物(IVa)與式⑺化合物反應而製 備，如步驟A2所述。

方法B 24 200804380

於此示範式(la)化合物之製備。 反應流程B

(XI) 在反應流程B中，Hal為ii素原子；此後亦如此使用。 5 步驊B1 在此步驟中，式(VIII)化合物係以式(VII)化合物之鹵化 作用製備’其為商業上可購得，或可以描述於US2199839 之方法製備。 10 該反應一般且較佳在溶劑存在下完成。對於所使用之 溶劑性質並無特職制，卩絲於反減參狀試劑無副 作用’且其可轉試劑，至少某些程度。適當之溶劑範例 包括·鹵化如二氣甲燒、氯仿、四氯化碳與二氯 乙烷；醚類，如二乙基醚、二異丙基醚、四氫呋喃、環戊 基甲鍵與二°惡燒；芳香煙類，如苯、甲苯與石肖基甲苯；醯 胺’如取-甲基甲醯胺H二甲基乙醯胺與六甲基石舞 二Si&胺’腈犬員’如乙腈與苯甲猜；以及魏酸，如醋酸；或 其混合溶劑。在這些溶射，環絲甲醚為較佳。 25 15 200804380 該反應係於_化試劑存在下進行。同樣地，對於所使 用之鹵化試劑之特性並無特別限制，任何一般用於此類型 反應之鹵化試劑皆可使用於此。齒化試劑之範例包括··氯、 演、尽氣化玻拍Si&胺、7V·>臭化號轴酿胺(NBS)、四-w-丁基 5三溴化銨與1，3_二溴_5,5-二曱基乙内醯脲。在這些試劑中， 7V-溴化琥珀醯胺為較佳。 該反應可於廣範圍溫度下進行，確切之反應溫度並非 本發明關鍵。較佳之反應溫度取決於數種因素，如溶劑特 性，以及起始材料。然而，一般而言，較方便於溫度約〇它 10至約C進行反應。反應需要之時間範圍亦相當廣，取決 於許多因素，值得注意的是反應溫度與所使用之起始材料 與溶劑之特性。然而，該反應會在上述較佳條件下完成， 時間約10分鐘至約8小時通常已足夠。 步驄B2 15 在此步驟中，式(X)係藉由將式(vm)化合物與式(IX) 化合物環化而製備，其為商業上可購得。 讜反應一般且較佳在溶劑存在或不存在下完成。對於 所使用之溶劑性質並無特別限制，只要對於反應或參與之 試劑無副作用，且其可溶解試劑，至少某些程度。適當之 2〇溶劑範例包括：鹵化烴類，如二氣甲烷、氯仿、四氯化碳 與1，2-二氯乙烧；喊類’如二乙基醚、二異丙基醚、四氫呋 喃與二噁烷；芳香烴類，如苯、甲苯與硝基甲苯；醯胺， 如从iV-二甲基甲醯胺、MAA-二甲基乙醯胺與六甲基磷三醯 胺；酮類，如丙_與2-丁酮；醇類，如甲醇與乙醇；羧酸， 26 200804380 如醋酸；以及腈類，如乙腈與丙腈；或其混合溶劑。在這 些試劑中，丙腈為較佳。 該反應係於試劑，如酸或鹼存在或不存在下進行。同 樣地，對於所使用之酸或驗之特性並無特別限制’任何一 5般用於此類型反應之酸或鹼皆可使用於此。此類酸之範例 包括：羧酸，如醋酸與丙酸；無機酸’如氫氯酸、硫酸、 氫溴酸與;^甲苯磺酸。在這些試劑中，P甲苯磺酸或無酸存 在為較佳。此類驗之範例包括·驗金屬碳酸氫鹽’如碳酸 氫鈉與碳酸氫鉀；鹼金屬碳酸鹽，如碳酸鈉與碳酸鉀；胺 10 類，如三乙基胺與二異丙基乙基胺。在這些試劑中，二異 丙基乙基胺或無鹼存在為較佳。 該反應可於廣範圍溫度下進行，確切之反應溫度並非 本發明關鍵。較佳之反應溫度取決於數種因素，如溶劑特 性，以及起始材料。然而，一般而言，較方便於溫度約2〇 15 °C至約150°C進行反應。反應需要之時間範圍亦相當廣，取 決於許多因素，值得注意的是反應溫度與所使用之起始材 料與溶劑之特性。然而，該反應會在上述較佳條件下完成， 時間約3小時至約120小時通常已足夠。 步驟B3 在此步驟中，式(IV)化合物係以將式(χ)化合物與式(χι) 化合物交聯搞合而製備，其為商業上可構得，或可由下列 方法C所述之方法製備。該反應係於w ▲ c/_我 1996, 7215所述之相同條件下進行。 該反應-般可於溶劑存在或不存在下完成。典型之溶 27 200804380 劑為芳香烴，如苯與曱苯。 該反應可錄存在下進行。典蠢為第三_丁氧化納， 如同上述引用之文獻中所述。 該反應可於催化劑存在下進行。該催化劑係由把來源 5組成’如三(二苯亞甲基丙酮）二把㈣仙如，以及一配位 基，如三(〇_甲苯基）膦、U，-雙萘-2,2，-二基雙（二苯基 科)(BINAP)’以及1，1 雙(二苯基膦基)二茂鐵(DppF)。在這 些試劑中，Pd2(dba)3細NAP之組合為較佳，依據上述引 用之文獻。 10 該反應通常於阶至UKTC範圍中進行。該反應所需之 時間範圍變異相當大，取決於數種因素如所使用之反應溫 度，以及所使用之起始材料與催化劑之特性。然而，該反 應可於上述杈佳條件下完成，期間約為丨小時至約小時通 常即可滿足。 15 步驟B4 在此步驟中，式(vi)化合物係以將式(IV)化合物水解， 之後與式(v)化合物進行縮合反應，或將式(IV)化合物以式 (V)化合物進行取代反應，而製備。反應可於方法a之步驟 A2所述之相同條件下進行。 2〇 步驟B5 在此步驟中，所希望之式幻化合物係以步驟B2製備 之式(VI)化合物進行經基甲基化而製備，使用甲酸、三聚甲 醛或1，3,5-三噁烷。反應可於如方法A步驟A3所述之相同條 件下進行。 28 200804380 步驟B4與步驟B5之順序可對調。例如，位置3經經基 甲基取代之式（IV)化合物（其中該化合物係命名為化合物 (IVa))，係以式(IV)化合物進行羥基甲基化而製備，使用甲 酸、三聚甲酸或1，3,5·三噁烧，如方法a步驟A3所述，之後， 5 式（la)係以反應式(IVa)與式(V)化合物而製備，如方法A步驟 A2所述。 式（lb)化合物，其中R1非OH，可以此技術領域者所知 之一般方法製備，描述於“Design of Prodrugs” by

Bundgaard(Elsevier，1985)。

10 方法C 於此示範式(XIa)化合物之製備，其中A為CH2。

反應流程C

在反應流程C中，R5a、1163與1173為一氫原子、CrC3烷基或 15 氟原子；R8a為氫原子或氟原子。 步驟C1 29 200804380 在此步驟中，式(χιν)化合物係以式(XII)化合物，其為 商業上可購得’與式⑽)化合物，其為商業上可購得 行加成反應而製備。 10 73又且較佳在溶劑存在下完成。對於所使用 貝並無特別限制’只要對於反應或參與之試劑無 作用’且其可溶解試劑，至少某些程度。適當之溶劑範 包括·鹵化_，如二氯甲烧、氣仿、四氯化碳與1上二氯 乙烧員如一乙基&|、二異丙基_、四氫ϋ夫喃與二嗓 烷’方香烴類’如苯、甲苯與硝基甲苯；醯胺，如 甲基甲醯胺”·二甲基乙醯胺與六甲基填三軸；胺類， 如TV-甲基嗎琳、三乙基胺、三丙基胺、三丁基胺、二異内 基乙基胺、I甲基哌啶、D比啶、4-σ比咯烷基吡啶 甲基苯胺，以及二乙基苯胺；醇類，如甲醇、乙醇、 丙醇、2-丙醇與丁醇；猜類，如乙猜與苯甲猜；亞石風類， 15如二甲基亞石風與環丁石風；以及嗣類，如丙明與二乙綱。在 這些溶劑中，乙腈與四氫呋喃為較佳。 該反應係於驗存在下進行。同樣地，對於所使用之仏 之特性並無特別限制，任何_般用於此類型反應之驗皆可 使用於此。此類鹼之範例包括：鹼金屬氫氧化物，如氫氧 20化經、氫氧化納與氫氧化卸；驗金屬氮化物，如氯化鐘、 氫化鈉與氫化鉀；驗金屬垸氧化物，如甲氧化納、乙氧化 納與第二丁氧化鉀；驗金屬碳酸鹽，如碳酸鋰、碳酸納與 碳酸鉀，·驗金屬碳酸氫鹽，如碳酸氫锂、碳酸氫鈉與碳酸 氫鉀；胺類，如尽甲基嗎啉、三乙基胺、 三丙基胺、三丁 30 200804380 基胺、二異丙基乙基胺、TV-曱基哌啶、吡啶、二甲 基月女基）比σ疋，以及DBU，以及四烧基氟化銨，如四•丁基 氟化銨(TBAF)。在這些試劑中，tbaF為較佳。 該反應可於廣範圍溫度下進行，確切之反應溫度並非 5本發明關鍵。較佳之反應溫度取決於數種因素，如溶劑特 性，以及起始材料。然而，一般而言，較方便於溫度約〇它 至約10(TC進行反應。反應需要之時間範圍亦相當廣，取決 於許多因素，值得注意的是反應溫度與所使用之起始材料 與溶劑之特性。然而，該反應會在上述較佳條件下完成， 10時間約5分鐘至約72小時通常已足夠。 步驟C2 在此步驟中，式(XV)化合物係以將式(XIV)化合物氫化 而製備。 該反應一般且較佳在溶劑存在下完成。對於所使用之 15溶劑性質並無特別限制，只要對於反應或參與之試劑無副 作用，且其可溶解試劑，至少某些程度。適當之溶劑範例 包括：芳香烴類，如甲苯；醇類，如甲醇與乙醇；以及幾 酸，如醋酸。在這些溶劑中，醇類與羧酸為較佳。 該反應可於氫氣環境下，並在催化劑存在下進行。同 20樣地，對於所使用之摧化劑特性並無特別限制，任何1 用於此類型反應之催化劑皆可使用於此。此類催化劑之^ 例包括：附於碳上之飽、始與雷賴。在這些催化劑中，& 附於碳上之免為較佳。 若（在反應流程C中取代基為“Hal，，之）氫脫齒素化 31 200804380 (hydrodehalogenation)為一嚴重問題，該反應可於添加物存 在下進行’其會降低所使用之催化劑活性。該添加物係選 自於會對催化劑產生某些毒害程度之物質。此類添加劑範 例包括：画素離子源，如四基溴化銨與溴化鈉；以及 5亞砜，如二甲基亞砜。在這些試劑中，溴化鈉為較佳。 該反應可於廣範圍壓力下進行，確切之反應壓力並非 本發明關鍵。較佳之反應壓力取決於數種因素，如起始材 料’以及溶劑特性。然而，_般而言，較方便於壓力約以瓜 至約lOatm下進行。該反應可於廣範圍溫度下進行，確切之 1〇反應溫度並非本發明關鍵。較佳之反應溫度取決於數種因 素，如溶劑特性，以及起始材料。然而，一般而言，較方 便於/皿度約G C至約坑進行反應。反應需要之時間範圍亦 相當廣，取決於許多因素，值得注意的是氫氣壓力、反應 ’皿度與所使用之起始材料與㈣之特性U，該反應會 述幸乂仏條件下完成，時間約3〇分鐘至約12小時通常已 步驟C3 製備。，驟中’式(XVI)化合物係以環化式(XV)化合物而 20 應1且較佳在酸存在下完成，該酸之功能為溶 =7:所使用之酸性質並無特別限制，只要對於 广*劑無副作用’ ^其可溶解受f，至少某些 :中二=軸:硫酸與三氣甲基確酸。在這些 L T基~酸為較佳。 32 200804380 "亥反應可於廣範圍溫度下進行，確切之反應溫度並非 本發明關鍵。較佳之反應溫度取決於數種因素，如溶劑特 I*生以及起始材料。然而，一般而言，較方便於溫度約〇它 至約150°C進行反應。反應需要之時間範圍亦相當廣，取決 5於卉夕因素，值得注意的是反應溫度與所使用之起始材料 /、溶鈉之特性。然而，該反應會在上述較佳條件下完成， 曰寸間約30分鐘至約5小時通常已足夠。 在此步驟中，式(XVIII)化合物係以將式(XVI)化合物進 10行還原胺化反應而製備，使用式(XVII)化合物，其為商業 上可講得。若使用式（XVII)之光學活性化合物，所得之式 (XVIII)化合物可以光學活性化合物方式獲得。 該反應一般且較佳在溶劑存在下完成。對於所使用之 洛劑性質並無特別限制，只要對於反應或參與之試劑無副 作用’且其可溶解試劑，至少某些程度。適當之溶劑範例 包括：函化烴類，如二氣曱烷與丨，2_二氣乙烷；醚類，如二 乙基醚、二異丙基醚、四氫呋喃與二噁烷；芳香烴類，如 笨與甲苯；醯胺，如曱醯胺、二甲基曱醯胺、^_二 甲基乙醯胺與六甲基磷三醯胺；胺類，如#•甲基嗎啉、三 20乙基胺、三丙基胺、三丁基胺、二異丙基乙基胺、二環己 基胺、尽甲基哌啶、吡啶、4_吡咯烷基吡啶、厦二甲基 笨胺，以及二乙基苯胺；以及醇類，如甲醇、乙醇、 兩醇、2-丙醇與丁醇。在這些溶劑中，四氫α夫喃為較佳。 該反應係於除水劑存在或不存在下進行。同樣地，對 33 200804380 於所使用之除水劑特性並無特別限制，任何一般用於此類 型反應之除水劑皆可使用於此。此類除水劑之範例包括： ’、丙氧化鈦(IV)、硫自曼鎂與分子篩。在這些試劑中，異丙氧 化鈦(IV)為較佳。 5 /反應係於還原劑存在下進行。同樣地，對於所使用 ，還原劑特性並無特別限制，任何—般用於此類型反應之 退原劑皆可使用於此。此類還原劑之範例包括：金屬棚氳 化物如石朋氫化納與氰领氫化納；氫供應劑之組合，如氮 氣與甲酸銨；催化劑，如附於碳上之把、翻與雷尼鎳；金 10屬組合物，如鋅與鐵；酸，如氫氣酸、醋酸與醋酸氣化錢 錯合物；氫化物，如鋁氫化鋰、溴氫化鈉，與二異丁基氫 化鋁；以及硼烷試劑，如硼烷_四氫呋喃錯合物、硼烷_ 一曱基硫錯合物（BMS)，以及9-蝴二環[3,3，1]壬烧 (9-BBN)。在這些試劑中，硼氫化鈉為較佳。 15 該反應可於廣範圍溫度下進行，確切之反應溫度並非 本發明關鍵。較佳之反應溫度取決於數種因素，如溶劑特 性，以及起始材料。然而，一般而言，較方便於溫度約_4〇 它至約20°C進行反應。反應需要之時間範圍亦相當廣，取 決於I午多因素’值付注思的疋反應溫度與所使用之起始材 2〇 料與溶劑之特性。然而，該反應會在上述較佳條件下完成， 時間約30分鐘至約24小時通常已足夠。 步驟C5 在此步驟中，式(XIa)化合物係以式(XVIII)化合物之氯 解而製備。 34 200804380 °亥反應身又且較佳在溶劑存在下完成。對於所使用之 溶劑性質並無特觀制，只雜於反應或參與之試劑無副 作用：且其可溶解試劑，至少某些程度。適當之溶劑範例 包括.醚類’如二乙基醚、二異丙基醚、四氫呋喃與二噁 烧，芳香㈣，如笨與甲苯；醇類，如甲醇、乙醇、丙醇、 2-丙醇與謂4及_，如_ ;或上聽敎混合物。 在這些溶劑中，甲醇為較佳。 該反應可於氫供應劑與催化劑存在下進行。同樣地， 對於所使用之氫供應劑與催化劑特性並無特別限制，任何 10 -般用於此類型反應之氫供應劑與催化劑皆可使用於此。 此類氫供應劑之範例包括氫氣與甲酸敍。在這些試劑中， 氫氣為較佳。此類催化劑範例包括··附於碳上之鈀、氫氧 化鈀與氣化鈀。在這些試劑中，附於碳上之鈀為較佳。 该反應可於廣範圍壓力下進行，確切之反應壓力並非 15本發明關鍵。較佳之反應壓力取決於數種因素，如溶劑特 性，以及起始材料。然而，一般而言，較方便於壓力約la如 至約lOatm下進行。該反應可於廣範圍溫度下進行，確切之 反應溫度並非本發明關鍵。較佳之反應溫度取決於數種因 素，如溶劑與起始材料特性。然而，一般而言，較方便於 20溫度約20°C至約100°C進行反應。反應需要之時間範圍亦相 當廣’取決於許多因素，值得注意的是反應溫度與所使用 之起始材料與溶劑之特性。然而，該反應會在上述較佳條 件下完成，時間約30分鐘至約12小時通常已足夠。 單獨鏡相異構物之製備/分離，可依一般方式進行，如 35 200804380 2當之光學單純前驅物，其依據方法c製備，進行不對稱 =，或外消旋物之解析（或鹽類或衍生物之外消旋物），使 用如不對稱高壓液相層析法(Hplc)。 匕外外狀物(或外消旋前驅物)之光學解析方法， ^當地選自-般流程’例如，優先結晶法，或在式_ 口之驗性片段與適當之光學活性酸如酒石酸之間形成之 非鏡相異構物鹽類之解析。 气⑴化a物卩及上述製備方法之中間物，可以一般 方法分離出並純化，如_、再結晶或層析純化。 本發明化合物傾向於醫療用途，可投以結晶形或非晶 顧物。它們可為，如，固體栓劑、粉末或薄膜，藉由如 沈歲、結晶、冷洗賊、賴乾燥，或揮魏燥。微波或 無線電頻乾燥亦可用於此目的。 它們可單獨投藥，或與一或多種本發明其他化合物組 15合，或與-或多種其他藥物組合(或其任一組合物）。一般而 言，它們可以醫藥組成物或製劑形式投藥，與一或多種醫 蕖上可接受之載體之載劑或輔藥組合。術語“載體，，或‘‘輔 某使用於此，係描述除了本發明化合物以外之成分。載體 或辅藥之選擇大部分取決於因素如特定投藥模式、輔藥對 20於溶解度與穩定度之影響，以及藥劑形式之特性。 適用於傳送本發明化合物之醫藥組成物，以及其製備 方法’為此技術領域者可立即知曉。此類組成物與其製備 方法可見於，如“Remington’s Pharmaceutical Sciences，，，19th

Editi〇n(Mack Publishing Company，1995)。 36 200804380 口服投藥 本發明化合物可口服投藥。口服投藥可涉及呑嚥，使 得化合物進入胃腸道，或口内，或舌下投藥，使化合物由 口中直接進入血液’皆可使用。 5 適用於口服投藥之配方包括固體製劑，如藥錠、含顆 粒之膠囊、液體或粉末、菱形錠（包括液體填充者）、口嚼膠、 多重與奈米顆粒、凝膠、固體溶液、微脂體、薄膜（包括黏 膜附著劑）、卵形錠、喷霧與液體配方。 液體配方包括，例如，懸浮液、溶液、糖漿與酏劑。 10 此種配方可使用作為軟或硬膠囊之填充物，一般包含一載 體，如，水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、曱基纖維素，或 適當之油類，以及一或多種乳化劑，及/或懸浮劑。液體配 方亦可以固體重製方式製備，如自一藥袋中。 本發明化合物亦可使用於快速溶解、快速崩解之藥劑 15 形式中，^Expert Opinion in Therapeutic Pntent^ U(6), 981-986 by Liang and Chen(2001)所描述者。 就藥錠藥劑形式而言，取決於劑量，該藥物量可為藥 劑形式之約1 wt%至約80wt%，更常為藥劑形式之約5Wt%至 約60wt%。除了藥物之外，藥錠一般會包含分解劑。分解 20劑之範例包括澱粉乙醇酸鈉、羧基甲基纖維素鈉、羧基甲 基纖維素鈣、交聯羥基甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、聚乙 烯基吡咯_、曱基纖維素、微結晶纖維素、低級烷基-取代 之羥基丙基纖維素、澱粉、預明膠化澱粉與海藻酸鈉。一 般而言’該藥物形式可包含分解劑約lwt%至約25wt%，較 37 200804380 佳約5wt%至約20wt%。 黏著劑一般用於提供藥錠配方之黏著特性。適當之黏 著劑包括微結晶纖維素、明膠、蔗糖、聚乙二醇、天然與 合成膠、聚乙烯基吡咯酮、預明膠化澱粉、羥基丙基纖維 5 素與羥基丙基甲基纖維素。藥錠亦可包含稀釋劑，如乳糖 (單水合物、喷霧乾燥單水合物、無水物，以及類似物）、甘 露糖醇、木糖醇、右旋醣、山梨糖醇、微結晶纖維素、澱 粉與二鹼基磷酸鈣二水合物。 藥錠亦可選擇性地包含界面活性劑，如月桂酸硫酸鈉 10 與聚山梨醣醇酯80，以及助流劑，如二氧化矽與滑石。當 存在時，該藥錠可包含界面活性劑約0.2wt%至約5wt%，該 藥鍵可包含助流劑約〇.2wt%至約lwt%。 藥錠一般亦包含潤滑劑，如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬 脂酸辞、硬脂富馬酸鈉，以及硬脂酸鎂與月桂酸硫酸鈉之 15 混合物。藥錠一般包含約0.25wt%至約10wt%，較佳約 0 · 5wt%至約3wt%之潤滑劑。 其他可能之成分包括抗氧化劑、增色劑、香味劑、防 腐劑與遮味劑。 示範性藥錠包含至多約80%藥物、約10wt%至約90wt% 20 黏著劑、約Owt%至約85wt%稀釋劑、約2wt%至約10wt%分 解劑，以及約0.25wt%至約1 Owt%潤滑劑。 藥錠摻合物可直接獲藉由滾輪壓製，形成藥錠。藥錠 摻合物或摻合物之部分可為濕式、乾式，或熔融-顆粒化、 熔融凝結，或打錠前擠出。最終配方可包含一或多層，且 38 200804380 可為包覆或未包覆；甚至可製成膠囊。 藥旋配方儀討論於“pharmaceutical Dosage F〇rms: Tablets，Vol V\ by H. Lieberman and L. Lachman, Marcel Dekker，N.Y·，Ν·Υ·，1980(ISBN 0-8247-6918-X)。 5 用於口服投藥之固體配方可配製為立即及/或經修飾 釋放。經修飾釋放可包含延緩-、持續-、暫停-、經控制-、 靶式-與程式化釋放。 用於本發明目的之適當經修飾釋放配方係描述於美國 專利號6，106,864。其他適當之釋放技術細節，如高能量分 政與/參透與包覆顆粒’請見於Verma w a/，Pharmaceutical I^hnolPSY On-line, 25(2)，1_14(2001)。使用 口嚼膠以達到 控制釋放，係描述於WO 00/35298。 #經腸胃将_ 本毛月化5物亦可直接投至血液中、肌肉或内臟器 15 S。適當之非經腸胃投藥方法包括靜脈内、動脈内、腹膜 内、勒内、室内、輸尿管内、胸骨内、顧内、肌肉内與皮 下投口藥。非經腸胃投藥之適當裝置包括針頭（包括微針頭） 注射器、無針頭注射器與灌入技術。 非、、二腸胃衣劑通常為水性溶液，含有賦形劑如鹽類、 2〇 f水化合物以及緩衝劑(較佳ΡΗ為3至9)，但就某些應用而 5，它們更適合製備為無菌非水性溶液或乾㈣式，與適 當之载體搭配，如無«、不含致熱原之水。 _二腸月之丨在無_狀態下，如冷;東乾燥，可立 利用此領域習知之標準顏技航製。 39 200804380 用於非經腸胃溶液製劑之式(1)化合物之溶解度，可經 由使用適當的配方技術而增加，例如加入溶解度^進劑、。二 非經腸胃之投藥可製備為立即及/或經修飾釋放。經修 飾釋放配方包減緩-、持續…暫停_、經控制與程 5式化釋放。因此，用於本發明之化合物可製備為用於投藥 之固體、半固體或搖溶性液體，作為活性化合物經修飾釋 放之植入儲存。此類製劑範例包括藥物包覆支架與pGLA微 球體。 局部投藥 10 本發明之化合物亦可用於局部投藥至皮膚或黏膜上， 意即，皮下或經皮。一般用於此目的之製劑包括凝膠、水 膠、乳液、溶液、乳霜、油膏、粉末、敷藥、泡;末、薄膜、 皮膚貼片、糯米紙、植入物、海綿、纖維、繃帶與微乳劑。 亦可使用微脂體。一般的載體包括醇類、水、礦物油、液 15體礦脂、白礦脂、甘油、聚乙二醇與丙二醇。可加入穿透 增強劑_請見，如6W，88(10), 955-958 by Finnin and Morgan(October 1999) ° 其他局部投樂之方法包括電破法傳送、電離子導入、 超音波導入、聲波導入與微針或無針注射(如Powderject™ 20 、Bi〇jectTM等）。 局部投藥之製劑可製備為立即及/或經修飾釋放。經修 倚釋放配方包括延緩-、持續_、暫停_、經控制-、乾式-與程 式化釋放。 堂入/鼻内投藥 40 200804380 用於本發明之化合物可鼻内或吸入投藥，一般而言為 乾粉形式(可為單獨或混合物，如與乳糖之乾轉合物，或 混合成份顆粒如與磷脂質如磷脂醯膽鹼混合），來自乾燥粉 末吸入器，或來自加壓容器、馬達、噴霧器、霧化器（較佳 5為使用電液動力製造微細氣霧)噴出之氣霧或喷霧器，具 有或不具適當之推進劑，如四氟乙院或mm3· 七敦丙烧。就鼻内使用而言，該粉末可包含生物黏著劑， 如曱殼素或環糊精。 I各為、幫浦、喷務态或霧化器可含有本發明化合 10物之溶液或懸浮物，其包含，如，乙醇、水性乙醇或適當 之替代試劑，用於分散、溶解、或延長活性成分之釋放、 作為溶劑之推進劑，以及選擇性界面活性劑，如三油酸山 梨醣酯、油酸或寡乳酸。 在使用乾燥粉末與懸浮製劑前，藥物係微製至適於吸 Μ入傳it之大小（通常小於5微米）。這可以任何適#之研磨方 法達成，如螺旋喷射研磨、流體床喷射研磨、超流體加工 以形成奈米雛、高M均質化或嘴霧乾燥。 用於吸入益或吹藥器之膠囊(如由明膠或Η·。製 成）' 氣泡罩或藥Ε ’可被製備為含有本發明化合物之粉末 2〇混合物，適當之粉末基底包括乳糖或殿粉，以及表現度修 飾劑如/-白胺酸、甘露醇或硬脂_。乳糖為無水或單水合 7式為後者。其他適用之賦形劑包括右旋聽、葡 萄醣、麥芽醣、山梨醣醇、 畔禾糖醇、果醣、蔗糖與海藻醣。 於电/夜動力噴霧裔之適當溶液配方可製造微細氣 200804380 霧，每一次驅動含有lpg至20mg之本發明化合物，每次驅 動體積為Ιμΐ至1〇〇μ1。一般製劑可含有本發明之式(I)化合 物、丙二醇、無菌水、乙醇與氣化納。可取代丙二醇之其 他溶劑包括甘油與聚乙二醇。 5 適用之香料，如薄荷醇與左薄荷醇，或甜味劑如糖精 或糖精鈉，可加入本發明吸入/鼻内投藥之製劑中。吸入/ 鼻内投藥製劑可製備為立即及/或經修飾釋放，如使用聚 (dl_乳酸共葡萄糖）酸(PGLA)。經修飾釋放配方包括延緩 _、持績-、暫停-、經控制-、起式-與程式化釋放。 10 若為乾粉吸入器與氣霧，劑量單位係以可傳送經測定劑 量之閥裝置決定。本發明劑量通常是投以經測定劑量或 “一吹”，含有約1至約10(Vg之式(I)化合物。總每日劑量通常 為約50pg至約20mg，係為單一劑量，或，通常一曰分為數個 劑量。 15 直腸/陰道内投藥 本發明之化合物可直腸或陰道投藥，例如，為栓劑、 陰道藥栓、灌腸藥形式。可可亞油為傳統栓劑基底，但亦 可使用其他適當之替代物。 直腸/陰道投藥製劑可製備為立即及/或經修飾釋放。經 20 修飾釋放配方包括延緩-、持續_、暫停-、經控制-、靶式-與程式化釋放。 其他技術 本發明化合物可與可溶性巨分子體結合，如環糊精與 其適當衍生物，或含聚乙二醇之聚合物，以增進前述投藥 42 200804380 生物可利用性及/或穩 模式之溶解度、轉速率、遮味度、 定性。 藥物，環糊精錯合物為，如…般多數使狀劑量形式 =樂途#。内涵與非内涵錯合物皆可使用。作為直接與 =錯合之替代方法’環糊精可使用作為輔助添加物，即 /、稀釋劑或助溶劑。最常躲此目的者為α·、β_或γ-5衣糊精’範例係如W〇9_2、w〇9勸 98/55148 。 1部分 1〇、么姐可能會希望投以活性化合物之組合，例如，用於 治療特定疾病或病症之用途時，在本發明範脅中，二或多 種組成物，其中至少一種含有本發明化合物，可方便地组 合為適用於該組成物共投藥之套組形式。 口此’本發明之套組包含二或更多種單獨之醫藥組成 /、中至）一含有本發明式⑴化合物，以及分別保存該 、’士成之4置’如-谷|g、分離之航子，或分離之紹猪包 裝。此套組範例之—為熟悉的氣泡罩Μ，祕包褒藥鍵、 膠囊及類似物。 本發明套組特別適用於投以不同之藥劑形式，如，口 20服與非經腸胃，在不同投劑間隔點上投以個別之組成物， 或可互相滴定(titrating)個別之組成物。為了增進順從度， 該套組-般包含用藥指示，並可提供所謂的記憶輔助物。 劑量 若投至人類病患中，本發明化合物之每日總劑量一般 43 200804380 範圍為約0.05mg至約500mg，取決於，當然，投藥模式， 較佳範圍為約(Umg至約4〇〇mg，更佳範圍為約〇 5mg至約 300mg。例如，口服投藥需要之每日劑量為約lmg至約 300mg，而靜脈内需要劑量為約〇.5mg至約l〇〇mg。每曰總 5劑量可單次或多次投藥。 這些劑量係以人類病患，具有平均體重約65kg至約 7〇kg者為基準。醫師可立即決定劑量，若病患體重落於此 範圍外，如嬰兒與老人。 組合物 10 如上所述，本發明化合物具有酸幫浦抑制活性。本發 明之酸幫浦拮抗劑通常可與另一醫療活性化合物結合，或 與一或多種其他醫療活性化合物，尤其是用於治療胃食 道逆流疾病之藥物。例如，酸幫浦拮抗劑，尤其是式⑴化 合物或其醫藥上可接受之鹽類，如上所定義，可同時、依 15序或分別地與一或多種試劑組合投藥，該試劑選自： ⑴組織胺H2受器拮抗劑，如雷尼替定(ranitidine)、拉福替定 (lafutidine)、尼札替定(nizatidine)、塞美替定(cimetidine) 、法莫替定(famotidine)與羅沙替定(roxatidine); (ii) 質子幫浦抑制劑，如歐莫培唾(omeprazole)、依索培唾 20 (esomeprazole)、潘塔培峻（pantoprazole)、拉賓培口坐 (rabeprazole)、坦納妥培吐（tenatoprazole)、依拉培口坐 (ilaprazole)與藍索培峻（lansoprazole); (iii) 口服抗酸劑混合物，如馬洛克斯(Maalox®)、阿魯左克 斯(Aludrox®)與佳維康（Gaviscon®); 44 200804380 (iv)黏膜保護劑，如普拉平鋅（p〇iaprezinc)、依卡倍特鈉 (ecabet sodium)、雷巴米平（rebamipide)、替普瑞酮 (teprenone)、西曲酸酯（cetraxate)、硫糖鋁（sucralfate)、 氯匹林-銅（chloropylline-copper)與普勞諾托(plaunotol); 5 (v)抗胃酸劑，如抗胃泌素疫苗、依曲固邁(itrighimide)與 Z-360 ； (νί)5_ΗΤ3拮抗劑，如多拉司瓊（dolasetron)、帕洛諾司瓊 (palonosetron)、愛洛司 ί复(alosetron)、愛札司瓊(azasetron)、 拉蒙司瓊(ramosetron)、邁徹司平(mitrazapine)、貴尼司瓊 10 (granisetron)、妥匹司瓊(tropisetron)、E-3620、昂登司瓊 (ondansetron)與印地司瓊(indisetron); (vii)5-HT4協同劑，如替加色羅（tegaserod)、莫沙比得 (mosapride)、西尼比得（dnitapride)與歐克曲普坦 (oxtriptane)； 15 (viii)瀉藥，如 Trifyba®、Fybogel®、Konsyl®、Isogel®、 Regulan㊣、Celevac^Normacol㊣； (ix) GABAB協同劑，如貝可分(baclofen)與AZD_3355 ; (x) GABAb拮抗劑，如GAS-360與SGS-742 ; (xi) 約離子通道阻斷劑，如阿雷地平(aranidipine)、雷西地平 20 (lacidipine)、法羅地平（falodipine)、阿折地平 (azelnidipine)、克林地平（clinidipine)、洛美利嗪 (lomerizine)、地提亞仁(diltiazem)、戈洛帕米（gallopamil)、 依佛尼地平(efonidipine)、尼索地平(nisoldipine)、愛羅地 平（amlodipine)、洛坎地平（lercanidipine)、貝凡洛爾 45 200804380 (bevantolol)、尼卡地平（nicardipine)、依拉地平 (isradipine)、班尼地平(benidipine)、維拉帕米(verapamil)、 尼全地平（nitrendipine)、巴尼地平（barnidipine)、丙分酮 (propafenone)、梅尼地平(manidipine)、貝匹地(bepridil)、 尼非地平(nifedipine)、尼哇地平(nilvadipine)、尼莫地平 (nimodipine)與法蘇地(fasudil); (xii) 多巴胺拮抗劑，如腹寧朗（metoclopramide)、朵佩東 (domperidone)與左旋舒必利（levosulpiride); (xiii) 速激肽(Tachykinin，NK)拮抗劑，尤其是NK-3、NK-2 與NK-1拮抗劑，如尼帕渡疼（nepadutant)、沙里渡疼 (saredutant)、妥寧疼(talnetant)、（aR，9R)-7-[3,5-雙（三氟 甲基）苄基]-8,9，10，11-四氫-9-甲基-5-(4-甲基苯 基）-7Η-[1,4]二氮芳辛[2，l-g][l，7]萘啶-6-13-二酮 (TAK-637)、5_[[(2R，3S)-2-[(lR)-l-[3,5-雙（三氟甲基）苯 基]乙氧基-3-(4_氟苯基）-4-嗎啉]曱基]-1，2-二氫 -3Η-1，2,4·三唾-3-酮（MK_869)、拉尼匹疼（lanepitant)、打 匹疼(dapitant)與3-[[2-甲氧基-5-(三氟甲氧基）苯基]甲基 胺基]-2-苯基-哌啶(2S，3S); (xiv) 幽門螺旋桿菌（Helicobacter pylori)感染試劑，如克紅黴 素(clarithromicyn)、羅紅黴素(roxithromycin)、羅他黴素 (rokitamycin)、氟紅黴素（flurithromycin)、泰紅黴素 (telithromycin)、安莫西林（amoxicillin)、安倍西林 (ampicillin)、替莫西林（temocillin)、巴胺西林 (bacampicillin)、阿撲西林（aspoxicillin)、舒他西林 46 200804380 (sultamicillin)、派普西林（piperacillin)、里拿西林 ((lenampicillin)、四環黴素（tetracycline)、美徹唾 (metronidazole)、比司麻檸檬酸鹽(bithmuth citrate)與比 司麻驗式水楊酸鹽(bithmuth subsalicylate); 5 (xv) —氧化氮合成酶抑制劑，如GW-274150、替精胺酸 (tilarginine)、P54、胍乙基二硫化物與硝基氟普芬 (nitroflurbiprofen)； (xvi) 辣椒素受器1拮抗劑，如AMG-517與GW-705498 ; (xvii) 毒簟鹼(muscarinic)受器拮抗劑，如曲司銨(trospium)、 10 索力分辛（solifenacin)、托特羅定(tolterodine)、噻托銨 (tiotropium)、西托銨(cimetropium)、氧托銨(oxitropium)、 異品托銨（ipratropium)、替σ奎鈹（tiquizium)、達力芬辛 (dalifenacin)與咪達芬辛(imidafenacin); (xviii) 攜約素(calmodulin)拮抗劑，如角鯊胺(squalamine)與 15 DY-9760 ； (xix) 鉀離子通道協同劑，如u比那地爾（pinacidil)、替利洛爾 (tilisolol)、尼可地爾（nic〇randil)、NS-8 與瑞替加濱 (retigabine)； (χχ)β-1協同劑，如同多巴酴丁胺（dobutamine)、地諾帕明 20 (denopamine)、札莫特羅（xam〇terol)、地諾帕明 (denopamine)、多卡巴胺（docarpamine)與札莫特羅 (xamoterol)； (χχί)β-2協同劑，如沙丁胺醇（salbutamol);特普他林 (terbutaline)、福莫特羅（arformoterol)、美盧群 47 200804380 (meluadrine)、馬布特羅(mabuterol)、利托君(ritodrine)、 非諾特羅(fenoterol)、克倫特羅(cienbuterol)、福莫特羅 (formoterol)、波卡特羅（procaterol)、土 伯特羅 (tulobuterol)、佩布特羅（pirbuter〇l)、班布特羅 5 (bambuterol)、土 伯特羅（tui〇buter〇l)、多巴酚丁胺 (dopexamine)與左沙布它莫（ievosaibutamol); (χχϋ)β協同劑’如異丙腎上腺素(iSOpr〇teren〇i)與特布它林 (terbutaline); (xxiii) oc2協同劑，如克羅尼定（clonidine)、米地托定 10 (medetomidine)、羅芙西定（lofexidine)、莫索尼定 (moxonidine)、替尼定(tizanidine)、脈法辛（guanfacine)、 脈本辛（guanabenz)、他力匹索（talipexole)與右美托味口定 (dexmedetomidine)； (xxiv) 内皮素A拮抗劑，如邦斯坦（b〇nsetan)、阿斯坦 15 (atrasentan)、安比斯坦（ambrisentan)、克佐斯坦 (clazosentan)、西他斯坦（sitaxSentan)、方朵斯坦 (fandosentan)與達如斯坦（darusentan); (xxv) 鴆片驗協同劑’如嗎啡(morphine)、吩坦尼（fentanyi) 與17各旅丁胺（loperamide); 20 (xxvi)牙鳥片驗拮抗劑’如納洛酮（naloxone)、似普羅非 (buprenorphine)與愛維莫平（alvimopan); (xxvii) 月罐動素協同劑’如紅徽素(erythr〇mycin)、麥頓新 吞若(mitemcinal)、SLV-305與阿莫丁（atilmotin); (xxviii) ghrelin協同劑，如caproinoreiin與TZP-101 ; 48 200804380 (xxix) AchE釋放刺激物，如Z-338與KW-5092 ; (xxx) CCK-B拮抗劑，如依曲固米（itriglumide)、YF-476與 S-0509 ； (xxxi) 高血糖因子拮抗劑，如NN-2501與A-770077 ; 5 (xxxii)派普西林(piperacillin)、里拿西林（（lenampicillin)、 四環黴素(tetracycline)、美徹唑(metronidazole)、比司麻 檸檬酸鹽（bithmuth citrate)與比司麻鹼式水楊酸鹽 (bithmuth subsalicylate)； (xxxiii) 高血糖因子類似胜肽-1(GLP_1)拮抗劑，如 10 PNU-126814 ； (xxxiv) 小導電性鈣離子活化之鉀離子通道(SK-3)拮抗劑， 如阿帕明（apamin)、地闊林（dequalinium)、阿撤庫 (atracurium)、潘庫寧(pancuronium)與箭毒鹼(tubocurarine); (xxxv) mGhiR5拮抗劑，如ADX-10059與AFQ-056 ; 15 (xxxvi)5-HT3協同劑，如普磨司（pumosetrag)(DDP733); (xxxvii)mGluR8協同劑，如（S)-3,4-DCPG與mGluR8-A。 評估生物活性之方法： 本發明化合物之酸幫浦抑制劑活性與其他生物活性， 係以下列流程決定。各符號係使用其通用意義：mL(毫升）、 20 μί(微升）、Kg(公斤）、g(克）、mg(毫克）、叩(微克）、pmol(微 微莫耳濃度）、mmol(毫莫耳）、Μ(莫耳濃度(m3/m〇l))、mM(毫 莫耳濃度）、μΜ(微莫耳濃度）、quant·(大量產率）、ηιη(奈米）、 分鐘（分鐘）、Cat#(貨號）、mv(微伏特）、ms(微秒）、i.p.(腹 膜内）。 49 200804380 由新鮮豬胃中製備胃囊泡 豬胃中H+/K+-ATPase抑制實驗之豬胃囊泡，係製備自 新鮮豬胃中之黏膜’以密合（tight-fitted)聚四氟乙歸 (Teflone®)均質機，於4°C之0.25M蔗糖中均質化。粗沈搬物 5以20,000g離心30分鐘移出。之後上清液於i〇〇,〇〇〇g離心恥 分鐘。所得沈澱物重新懸浮於0.25M蔗糖中，之後進行密度 梯度離心，於132,000g離心90分鐘。胃囊泡由含有7〇/。 Ficoll™ PM400(Amersham Biosciences)之0.25M荒、糖層介 面收集。此流程係於冷房中進行。 10 離子漏出型（Ion-leaky)諸胃H+/K+-ATPase之抑制作用 離子漏出型豬胃H+/K+-ATPase之抑制作用係依據 少，1988, 22, 2231-2236 中所述之方 法修改而進行。 分離出之胃囊泡係經冷凍乾燥，並維持於深冷凍室中 15 備用。在酵素試驗方面，經冷凍乾燥之胃囊泡係以含有 ]\^8〇4之4〇111]^18丨8-1：1^(口116.4，於37。〇重新配製。 酵素反應係以 5mM KCn、3mM Na2ATP、3mM MgS04 與l.Ogg重製胃囊泡，靜置於37°C，30分鐘而進行，最終為 60μ1反應混合物(40mM Bis-tris，pH 6·4)，並具備或不具備 20 待測化合物。酵素反應係以加入10%十二烷基硫酸鈉（SDS) 而終止。由ΑΤΡ釋放出之無機磷酸鹽係以靜置於一份之 35mM鉑酸銨四水合物之15mM醋酸鋅水合物，與4份之10% 抗壞血酸(pH 5.0)之混合溶液中測量，其會產生磷鉬酸鹽， 在750nm時具有光學密度。所有範例化合物皆顯示具有強效 50 200804380 之抑制劑活性。 離子密封型（Ion-tight)諸胃H+/K+-ATPase之抑制也在 離子密封型豬胃H+/K+-ATPase之抑制作用係依據 叹y，1988,12, 2231-2236所述之方法 5 修改而進行。 分離出之胃囊泡係經冷凍乾燥，並維持於深冷凍室中 直至使用。就酵素試驗而言，經冷凍乾燥之胃囊泡係以含 有3mMMgS04之5mMTris(pH7.4，於37。〇稀釋。 酵素反應係以 150mM KC1、3mM Na2ATP、3mM 10 MgS〇4、15μΜ纟頡氨霉素(valinomycin)與3.0pg胃囊泡，靜置 於37°C，30分鐘而進行，最終為60μ1反應混合物（5mMTris， pH 7.4)，具備或不具備待測化合物。酵素反應係以加入ι〇% SDS而終止。由ATP釋放出之無機磷酸鹽係以靜置於一份之 35mM鉬酸銨四水合物之15mM醋酸鋅水合物，與4份之1〇% 15抗壞血酸(ρΙί 5‘0)之混合溶液中測量，其會產生碟鉬酸鹽， 在750nm時具有光學密度。 下列範例化合物之IC%抑制活性係列於表1。 51 200804380 表1 · 範例編號 Ι〔5〇(μΜ) 1-1 1-2 0.084 1-3 0.089 2-1 0.075 2-2 0.061 2-3 0.067 3-1 3-2 0.037 3-3 0.041 4-2 0.029 4-3 0.030 6-2 0.043 6-3 0.061 7-1 0.140 7-2 0.096 7-3 0.110 8-1 0.055 8-2 0.040 8-3 0.052 9-1 0.047 9-2 0.072 9-3 0.061 所有測試化合物皆顯示具酸幫浦拮抗劑活性。 犬腎Na+/K+-ATPase抑制作用 粉末狀犬腎Na+/K+-ATPase(Sigma)，係以含3mM 5 MgS04之40mM Tris(pH 7.4，37°C)重製。酵素反應係以 1 OOmM NaC卜 2mM KC1、3mM Na2ATP、3mM MgS04與 12pg 酵素，靜置於37°C，30分鐘而進行，最終為60μ1反應混合 物(40mM Tris，pH 7.4)，具備或不具備待測化合物。酵素 反應係以加入10% SDS而終止。由ATP釋放出之無機鱗酸鹽 52 200804380 係以靜置於一份之35mM鉬酸銨四水合物之15mM醋酸鋅水 合物，與4份之10%抗壞血酸(PH 5.0)之混合溶液中測量，其 會產生磷鉬酸鹽，在750nm時具有光學密度。 内腔漕流大鼠之冒醴分泌抑制作用 5 胃内腔灌流大鼠之胃酸分泌抑制作用係依據Watanabe 等人[Watanabe K et al·，J·尸/^ζ·〇/· (paris) 2000; 21:111-116] 所述之測量。雄性Sprague-Dawley大鼠，8週大，在實驗前 禁食18小時’自由供應飲水，以尿烧(11如]^1^)(1々/]^，4.) 麻醉並切開氣管。中腹切開後，二聚乙烯管係插入前胃中， 10 並於胃中灌入生理食鹽水(37°c，pH 5.0)，速率為lml/分 鐘。灌洗液中之酸輸出係於間隔每5分鐘測定，以〇β〇2Μ NaOH滴定至pH 5.0。在30分鐘之基礎酸液分泌測定後，以 連續靜脈内注入胃泌素（16pg/kg/h)之方式刺激酸液分泌。 經刺激之酸液分泌達到高原相後，以靜脈内丸藥注射或十 15 二指腸投藥方式投予待測化合物。投藥後監測酸液之分泌。 該活性係評估投藥後0小時至1.5或3.5小時之總酸液分 泌抑制量，或投藥後之最大抑制量。 範例1-9之化合物係顯示具有良好之抑制活性。 廉氏小胃（Heidenhain pouch)犬之胃酸分泌抑制作用 20 使用具有海氏小胃之雄性Beagle犬，重量為7-15kg [Heidenhain R：Arch Ges Physiol. 1879 ； 19:148-1 67]。在實 驗前’動物係於術後恢復至少三週。動物係維持於12小時 光暗週期下，並單獨置放。牠們接受標準食物，每日一次， 於11 : 00a.m.，任意飲水，並在實驗前禁食整夜，自由供應 53 200804380 飲水。胃液樣本係於整個實驗過程中收集，使用重力排出 法，每15分鐘一次。胃液之酸度係以滴定測量，終點為pH 7.0。酸液分泌係以連續靜脈注入組織胺（80pg/kg/h)而刺 激。待測化合物之口服或靜脈丸藥投藥，係於組織胺注入 5 90分鐘後完成。投藥後監測酸液分泌。活性係評估其最大 抑制量，並相對於控制組之值。 人類多非力特(dofetilide)之結合 人類乙醚舞蹈樣紊亂相關基因（ether a-go-go related gene(HERG))，係轉染於HEK293S細胞，並於室内成長。表 10 現HERG產物之HEK-293細胞沈積物，可懸浮於i〇_倍體積 之50mM Tris緩衝液中，並於25°C時以含有ImM MgCl2、 10mM KC1之2M HC1調整為pH 7.5。細胞係使用p〇iytrol^ 質機均質化（最大功率20秒），並於4°C，48,000g離心20分 鐘。沈澱物係重新懸浮、均質並以相同方式再一次離心。 15所得之上清液丟棄，最終沈澱物係重新懸浮（10-倍體積之 50mM Tris緩衝液），並以最大功率均質化2〇秒。膜均質物 係分裝，並儲存於-80°C備用。其中一分裝液用於蛋白質濃 度測定，係使用 Protein Assay Rapid Kit(wak〇)，及咖伽 max微盤儀讀取(Wallac)。所有操作、儲存液與裝置皆全程 20維持於冰上。在飽和試驗方面，試驗係以總體積200μ1進 行。飽和度係以36μ1之[3.多非力特，與16〇μ1之膜均質物 (20，g蛋白質每孔），於室溫下靜細分鐘，並於1〇_多 非力特存在或不存在下達到最終濃度㈣後，分別測量其 總結合或非特異性結合。所有反應終止於快速真空過滤步 54 200804380 驟，係通過PEI浸泡之玻璃纖維濾紙，並使用skatron細胞收 取儀，之後以50mM Tris緩衝液(pH 7.4，25°C)清洗二次。 受器-結合之放射線活性係以液體振盪技術法決定，並使用 Packard LS計數儀。 5 就競爭試驗而言，化合物係稀釋於96孔聚丙烯盤中， 係半對數形式之4-點稀釋。所有稀釋皆首先於DMSO中進 行，之後轉移至含有ImM MgCl2、10mM KC1之50mM Tris 緩衝液中（pH 7.4，25°C)，使得最終DMSO濃度等於1%。化 合物於試驗盤(4μ1)上三重複處理。總結合與非特異性結合 10 係設置於6孔中，分別為載體，以及最終濃度為ι〇μΜ之多 非力特。放射性配位基係製備為5·6χ最終濃度，此溶液係 加入每一孔中（36μ1)。該試驗以加入YSi聚離胺酸SPA微 珠(50μ1 ’ lmg/well)與膜（ΙΙΟμΙ，20pg/well)而起始。持續靜 置於室溫下60分鐘。微盤於室溫下繼續靜置3小時，直至微 15 珠沈降下來。受器-結合之放射線活性，係使用Wallac MicroBeta微盤計數儀定量。

Caco-2通透度

Caco-2 通透度係依據 Shiyin Yee，jP/mrmacewiica/ 7?以從厂(^,763(1997)所述方法測量。 20 Caco-2細胞係生長於滤紙支樓物上（Falcon HTS多孔 置入系統）14天。移除頂部與底部之培養基，單層物係預先 靜置於預熱之〇.3ml頂部緩衝液與1.0ml底部緩衝液〇.5小 時，於37°C下，於搖晃器水浴中，速率為50圈/分鐘。頂部 緩衝液係由Hanks平衡鹽類溶液、25mM D-葡萄糖單水合 55 200804380 物、20mM 2_嗎淋乙烧磺酸(MES)生物緩衝液、i .25mM CaCl2與〇.5mM MgClXpH 6.5)組成。底部緩衝液係由Hanks 平衡鹽類溶液、25mM D_葡萄糖單水合物、2〇mM 2-[4-(2-羥基乙基）-1-哌嗪基]乙烷磺酸（HEPES)生物緩衝液、 5 i.25mM CaCl2與〇.5mM MgClJpH 7.4)組成。在預平衡終點 時，移除培養基，並將含待測化合物溶液（1〇μΜ)之緩衝液 加入頂部部分。插入組件係移至含有新鮮底部緩衝液之孔 中1小時。緩衝液中之藥物濃度係以LC/MS分析測量。 流動速率(F，質量/時間）係由接收面受質累積量之斜率 10 而算出，而表面通透係數(Papp)則由下列方程式算出。

Papp(cm/sec)=(FxVD)/(SAxMD) 其中SA為傳輸表面積（〇.3cm2)、VD為供給體積 (0.3ml)、MD為t=0時之供給面藥物總量。所有資料皆代表2 插入物之平均值。單層整體性係以Lucifer Yellow transport 15 決定。 A類肝臟徽赦艚之丰衰期(HLM) 待測化合物（ΙμΜ)係靜置於含3.3mM MgCl2與 〇.78mg/mL HLM(HLIOI)之 100mM磷酸鉀緩衝液(pH 7.4)， 於37°C，96-深孔盤中。反應混合物分成兩組，非-P450與 20 P45〇組。NADPH僅加入至P450組之反應混合物中。P450組 樣本之分液係於0、10、30與60分鐘時間點收集，其中0分 鐘時間點代表該時間NADPH加入P450組之反應混合物 中。非P450組樣本之分液係於-ίο與65分鐘之時間點收集。 收集之分液係以含有内標準品之乙腈溶液萃取。蛋白質以 56 200804380 旋轉離心方式沈降(2000rpm，15分鐘）。上清液中之化合物 濃度係以LC/MS/MS系統測定。 半衰期係由化合物/内標準品相對於時間之尖峰面積 比例之自然對數繪圖獲得。各點最密合之直線所產生之斜 5 率即代表其反應速率(k)。並可由下列方程式轉換成半衰期值: 半衰期=ln 2/k hERG旗片射(patch clamp)試驗 為了測量化合物抑制hERG通道之潛力，故選殖快速激 活型延遲整流鉀電流蛋白（rapidly inactivating delayed 10 rectifier potassium current; IKr) ° 穩定地表現hERG通道之HEK293細胞係用於全細胞膜 片鉗電生理實驗，係於室溫下(26·5-28·5°〇進行。穩定轉染 此通道於ΗΕΚ293細胞中之方法可見於別處(Zhou等人199 8， Biophysical Journal，74, pp230_241)。實驗中使用之溶液為 15標準細胞外溶液，具下列組成(mM):NaCl，137 ; KC1，4 ;

CaCl2，1.8 ; MgCl2，1 ; Glucose，10 ; HEPES，10 ; pH 7·4±0·05 ’以NaOH/HCl調整；以及標準細胞内溶液，具下 列組成(mM) : KC1，130 ; MgCl2, 1 ; HEPES，10 ; EGTA，5 ; ]\^八丁？，5 4117.2士0.05，以〖011調整。施加電壓之流程係 20設計可活化hERG通道，並允許測量藥物阻斷該通道，如下 所示。首先’該膜電位係由維持電位_80mv升高至+3〇mv， 時間為Is。之後降低電壓，速率為0.5111¥/1118，回到維持電 位-80mV，係測量回復極化期間之尖峰流出電流。此流程 每4秒鐘重複一次(0·25Ηζ)。建立穩定之基準線期間之後， 57 200804380 在載體存在下(o.i%v/vDMSO)，待測化合物之四個增加濃 度隨後依序加人，直狀應到達穩定態，或·鐘(不論何 者先發生）。10微莫耳/L多夫力特係用每一實驗之終點作 為内部陽性對照組，以定義最大阻斷值。 5 火鼠中之生物可獲得性 係使用Spragne-Dawley之成熟大鼠。在實驗前一至二 日，所有大鼠於麻醉狀態下進行右頸靜脈插管。管子外露 於於頸背。靜脈注射或口服投予待測化合物後，間隔至多 24小時由頸靜脈處採集血液樣本(〇 2-〇 3mL)。樣本冷;東保 10存備用。生物可獲得性之評估，係計算口服或靜脈注射投 藥後血漿濃度曲線(AUC)下面積之商數。 犬之生物可獲得性 係使用成年之Beagle犬。血液樣本(〇e2-〇e5inL)係於靜 脈注射或口服投藥待測化合物後由頭部靜脈採集，間隔至 15多24小時。樣本冷凍保存備用。生物可獲得性之評估，係 以計算口服或靜脈注射投藥後，血漿濃度曲線(AUC)下面積 之商數。 血菝I白之結合 待測化合物（ΙμΜ)之血漿蛋白結合係使用平衡透析法 20 測量，使用96-孔盤裝置。Spectra-Por®再生纖維素薄膜（阻 斷分子量12,000-14,000，22mmxl20mm)係整夜浸於蒸餘水 中，之後浸於30%乙醇中，最後浸於透析緩衝液(Dulbecc〇，s 磷酸鹽緩衝液生理食鹽水，ρΗ7·4)中15分鐘。使用人類、 Sprague-Dawley大鼠與Beagle犬之冷床血浆。透析裝置組裝 58 200804380 後，加入150μί含濃度遞增化合物之血漿至每孔之一側，並 加入150μΕ之透析緩衝液至每一孔之另一側。靜置於37°c， 150r.p.m，4小時後，進行血漿與緩衝液之分裝。血漿中之 化合物與緩衝液係以含有内標準品之300μί乙腈萃取，以供 5 分析。化合物濃度係以LC/MS/MS分析。 未結合化合物之部分係以下式計算： fu=l_{([血漿]eq-[緩衝液]eq)/([血漿]eq)} 其中[血漿]eq與[緩衝液]eq分別為血漿與緩衝液中之化合物。 水溶液溶解度 10 培養基(a)_(c)中之水溶液溶解度係以下列方法決定··

Whatman mini_UniPrep小槽（Clifton，NJ，USA)，含有大 於0.5mg之化合物與〇.5mL之各培養基，於室溫下搖晃隔夜 (大於8小時）。所有樣本於分析前經〇·45μηι聚偏氟乙烯 (PVDF)薄膜過濾至Whatman mini_UniPrep活塞。濾液係以 15 HPLC分析。 <培養基>(a)模擬不含酵素之胃液(SGN)，pH 1.2 :溶解2.〇g 之NaCl於7.0mL之l〇M HC1與足量之水中，形成lOOOmL; (b) 磷酸鹽緩衝液生理食鹽水（PBS)，pH 6·5 ··溶解6.35g之 KH2P04、2.84g 之 Na2HP04 與 5.50g 之 NaCl於足量水中，形 20 成1000mL’調整PH至6·5 ; (c)3.94mg之牛磺膽酸鈉(NaTC)， 與1.06mg之1 -棕櫚基-2·油基-L-磷脂膽鹼(POPC)溶於1 mL 之 PBS(pH6.5)中。 赴·用人類肝jgj^代謝穩定性評估肝鏟清除率（heDatic clearance) 59 200804380 待測化合物（ΙμΜ)係與人類肝細胞靜置於37°C，95%空 氣/5% C〇2，標的細胞密度為〇·5χ1〇6細胞如卜總體積為 50μί。於每一時間點加入冰冷之乙腈(Acn)終止反應。樣 本分液係與含有内標準品之10% CAN混合以進行 5 LC/MS/MS分析。樣品以超音波震盪1〇分鐘後，於2,〇〇〇rpm 離心15分鐘，之後上清液轉移至其他盤上，用於分析。上 清液之化合物濃度係以LC/MS/MS系統測量。 待測化合物之消失速率，係以繪出化合物/内標準品尖 峰面積比例相對於時間之對數而決定。各點間之最佳適性 10 線斜率，即為代謝速率(ke)。此數值可配合肝細胞、肝臟與 體重產生内在清除值(CLint)，單位為ml/分鐘/kg，如程式1 所示。肝臟清除率（CLh)係由此内在清除值預測，係利用方 程式2之平行模式。所預測之清除率除以肝臟血流(Qh)，可 得一提取比例(Eh)(方程式3)。 15 方程式1 : kex(g肝臟/kg體重)x(ml靜置液/靜置細胞數目） x(細胞/g肝臟） 方程式2 : CLh=Qhx{l-exp(-CLint/Qh)} 方程式3 : Eh=CLh/Qh 其中“g肝臟/kg體重，，為21，“細胞/g肝臟”為1·2χ108，“ml靜 20 置液/靜置細胞數目，，為2·0χ1(Γ6，以及Qh為20ml/分鐘/kg。 假設肝臟代謝為藥物清除之主要途徑，則口服投藥後 之系統性暴露量(AUCp。)計算方式如方程式4。 方程式4 : AUCp()=劑量 x(l-Eh)/CLh 範例 60 200804380 下列範例係用於更進一步說明，並非限制本發明。在 下列範例中除非另有指出，一般實驗條件如下：所有操作 皆於室溫下進行，亦即，範圍為18-25°C ;溶劑之揮發係使 用迴旋濃縮儀，在減壓下進行，水浴溫度至多60°C ;反應 5係以薄層層析法(TLC)監測，反應時間僅用於說明；熔點(mp) 未經校正（多晶形會導致不同熔點）；所有分離出化合物之結 構與純度，係以下列至少一技術確認·· TLC(Merck矽膠 6OF254預塗佈之tlc片或Merck NH2凝膠（一種胺塗佈之石夕 膠)Fws預塗佈之TLC片）、質譜法、核磁共振光譜(NMR)、 10 紅外線吸收光譜(IR)，或微分析。產率僅用於說明。快速管 柱層析法係使用 Biotage KP-SIL(40-63pm)、Biotage KP-NH (胺塗佈之矽膠)(4〇-75μΜ)，或Wako矽膠300ΗΟ(40-60μΜ) 。製備級TLC係使用Merck矽膠60F254預塗佈TLC片（0.5或 1.0mm厚）進行。所有質譜之數據係由低解析度質譜(ESI)資 15 料獲得，使用ZMD™或ZQTM(Waters)，以及質譜。NMR數 據係於270MHz(JEOL JNM-LA 270光譜儀）或 300MHz (JEOL JNM-LA300光譜儀）測定，使用氘化氣仿（99·8%)，或 一甲基亞職(99.9%)作為溶劑，除非另有指出，相對於四甲 基矽烷(TMS)，其為内標準品，單位為百萬分之一(ppm); 20 一般使用之縮寫為：s=單峰、d=雙峰、m=多峰、dd=雙峰 之雙峰、sep=七重峰、br.s=寬單峰、br.d=寬雙峰，等。IR 光谱係以傅立葉轉換紅外線光譜測定（Shimazu FTIR-8300)。方疋光度係使用IM020數位偏光儀測定（japan Spectroscopic CO, Ltd·)。粉末X-光繞射(PXRD)圖樣係使用 61 200804380

Rigaku RINT-TTR粉末X·光繞射儀，裝配有自動樣品交換 器、2theta-theta測角器、光分散狹縫、二級單光儀與振盈 技術器。供分析樣本係以裝載該粉末至鋁樣本承載器上而 製備。樣本旋轉速率為60.00rpm，以4。/分鐘掃晦，於室溫 5 下，使用Cu-ka射線。 範例1 3-(羥基甲基)_7VJV.2_三甲基-8-丨(5-甲基# -4-基)胺基1咪唑丨1,2-α1吡啶-6-羧醢胺

步驟1 · 4-乱_5_甲基咬烧 亞硫醯氣（81mL, l.lmol)之乙鱗溶液（370mL)，係於0 C加至5-甲基咬-4-醇（61g，370mmol，所.， 1997, <5, 3059·)與吡啶（1.4mL)之乙醚（80mL)與氯仿（200mL) !5 溶液之混合物中。反應混合物於室溫下攪拌13小時。待混 合物真空揮發後，殘餘物倒入冰水中，並以乙酸乙酯萃取 (500mLx2)。合併之萃取物係以濃鹽水清洗、以硫酸鎂乾 燥，並真空濃縮，得如標題化合物，為黃色油狀物(68g， 大量產率）。 20 ]H NMR(CDC13? 300MHz)5:7.21-7.04(m5 1H)9 6.86-6.62(m? 2H)，5.36-5.17(m，1H)，4.59-4.43(m，1H)，4.43-4.30(m，1H)， 62 200804380 2.41(s，3H)，2.57_2.24(m，2H)ppm。 步驟2 異丙某8-胺基-2-甲某咪唑Π，2-α1吡嘧-6-羧酸酯 在異丙基5,6-二胺基菸鹼酸酯（65g，333mmol)之環己 酮溶液中（500mL)，於室溫下加入溴化丙酮(51g，333mmol)。 5 反應混合物於95°C攪拌2小時。待混合物冷卻至0°C，所得 沈澱物經過濾，並以正己烷(5〇〇mL)與二異丙醚（500mL)清 洗。固體溶解於二氯甲烷（l〇〇〇mL)與飽和之碳酸氫鈉溶液 (800mL)中。有機層係分離出，以硫酸鎂乾燥，並真空濃縮。 殘餘物係經矽膠管柱層析法純化（二氯甲烷/乙酸乙酯=1/1 10 為沖提液），得如標題之化合物，為棕色糖漿(43g，55%)。 !H NMR(CDC13, 270MHz) δ : 8.30(d，/=1·3Ηζ，1H)，7.33(s， 1H)，6.84(d，J=1.3Hz，1H)，5.35-5.15(m，1H)，4.60-4.39(m， 2H)，2.45(s，3H)，1.37(d，/=6.0Hz，6H)ppm。 MS(ESI) m/z : 234(M+H)+。 15 步驟3 :異丙基 2_ 曱某 _8-「(5-甲某-3,4-二氫 胺基1咪唑Π ,2-α1吡啶-6-羧酸酯 異丙基8-胺基-2·甲基口米峻[ι，2·α]。比唆-6_綾酸酉旨（43g， 183mmol，步驟2)、蛾化納（i4g，91mmol)與碳酸鉀（88g， 640mmol)之丙酮(480mL)混合物中，於45°C加入4-氯-5-甲基 20嘵烷(5〇g，274mmol，步驟1)之丙酮（80mL)溶液，混合物於 56°C攪拌15小時。冷卻至室溫後，混合物以水(3〇〇mL)中止 反應，並以二氯甲燒萃取(5〇〇mLx2)。合併之萃取物係以硫 酸鎂乾燥，並真空揮發。殘餘物以正己烷(3〇〇mL)、2_丙醇 /二異丙S€(20mL/200mL)與甲醇(8〇mL)清洗，得如標題化合 63 200804380 物，為黃色固體(30g，43%)。 ]H NMR(CDC13? 300MHz) 5:8.26(s? 1H)? 7.31(s? 1H)? 7.12(t? J=8.1Hz，lH)，6.85-6.68(m，3H)，5.36-5.21(m，2H)，4.78-4.67(m，1H)，4.33-4.15(m, 2H)，2.39(s，3H)，2.35-2.00(m， 5 5H)，1.40(d，J=5.9Hz，6H)ppm。 MS(ESI)m/z : 380(M+H)+。 步驟4 : 2-甲某-8-「(5-甲基-3,4-二氪嬌-4-基）胺基1咪 哇「1,2-(2>比唆-6-藉酸 異丙基2-甲基-8-[(5-甲基-3,4_二氫-2//-咬烯-4-基)胺基] 10 咪唾[1，2-α]σΛσ定-6-魏酸S旨（8.6g，23mmol，步驟3)與2M氫氧 化鈉溶液(34mL)之甲醇（15mL)，以及四氫呋喃（15mL)混合 物，係於60°C攪拌0.5小時。冷卻至室溫後，混合物以2M鹽 酸(34mL)中和。所得沈澱物係以過濾收集，並乾燥，得如 標題化合物，為白色固體(7.5g，98%)。 15 'H NMR(DMS0^6? 270MHz) 5:8.52(s? 1H)? 7.72(s? 1H)? 7.13(t，/=7·9Ηζ，1H)，6.83-6.66(m，3H)，5.71-5.62(m，1H)， 4·86-4·75(ηι，1H)，4.30-4.06(m，2H)，2.28(s，3H)，2.20-1.85 (m，5H) ppm.(-COOH未觀察到） MS(ESI) m/z : 338(M+H)+，336(M-H)·。 20 兔驟5 ·· M见2-三甲基-8_『(5_甲某-3·4_二譜咭嬌-4-基)胺· 基l·7米唑Π,2-α1吡啶-6-羧醯胺 在2-甲基-8-[(5-甲基-3,4_二氫克烯-4-基）胺基]咪 唾[1，2-α]吡啶各羧酸(7.5g，22mmo卜步驟4)、尽甲基甲胺 氣化氫(2.7g，33mmol)、1-羥基苯並三唑水合物(HOBt)(4.1g， 64 200804380 27mmol)與三乙基胺（9.3mL，67mmol)之二氯甲烧（1 l〇mL) 混合物中，於〇°C加入1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞 醯胺氣化氫(EDCI)(5.1g，27mmol)，反應混合物於室溫下 攪拌1天。在反應混合物中加入水，並以二氯曱烷萃取。 5 萃取物係以濃鹽水清洗、以硫酸鈉乾燥，並真空揮發。殘 餘物係經矽膠管柱層析法純化（二氯甲烷/乙酸乙酯=1/2至 1/3，作為沖提液），得如標題化合物，為白色固體(8.1g， 大量產率）。 ^NMRCCDCls, 300MHz) δ： 7.63(s? 1H), 7.27(s? 1H), 7.12(t5 10 /=8·1Ηζ，1H)，6.75(t，/=8·1Ηζ，2H)，6.26(s, 1H)，5.36(d， /=6·6Ηζ，1H)，4.69-4.61(m，1H)，4.31-4.17(m，2H)，3.13(s， 6H)，2.38(s，3H)，2.32-2.15(m，4H)，2.12-1.95(m，lH)ppm。 MS(ESI) m/z : 365(M+H)+，363(M-H)-。 步驟6: 3-(羥基甲基三甲基-8-Γί5·甲某-3,4-二 15 吱嬌-4-基）胺基1咪唑吡啶-6-羧醯胺ί範例Μ) Λ^，2-三甲基-8-[(5-曱基-3,4-二氫咬烯-4-基)胺基] ' 口米嗤[1，2-α] °比咬-6-魏醯胺（8.1g，22mmol，步驟5)、甲酸 37wt%水溶液（18g，222mmol)、醋酸(3_2mL，56mmol)與醋酸 納(4.6g，56mmol)之乙腈(220mL)混合物，係於80°C加熱1.3 20 小時。冷卻至室溫後，加入飽和碳酸氫鈉溶液(200mL)至反 應混合物中，並以乙酸乙酯萃取(200mLx2)。合併之萃取物 係以濃鹽水清洗、以硫酸鈉乾燥，並真空揮發。殘餘物係 經矽膠管柱層析純化(二氯甲烷/甲醇=20/1，為沖提液），得 如標題化合物，為白色固體(8.4g，95%)。 65 200804380 ]H NMR(CDC13, 300MHz) 5:7.77(s5 1H)? 7.12(t? J=8.1Hz? 1H)，6.75(t，J=8.1Hz，2H), 6.35(s，1H)，5.38(d, J=6.6Hz, 1H)， 4.88(s，2H)，4.72-4.62(m，1H)，4.33-4.16(m，2H)，3.13(s，6H)， 2.37(s，3H)，2.31-2.14(m，4H)，2.14-1.98(m，1H)，1.88-1.78 5 (m，lH)ppm o MS(ESI) m/z : 395(M+H)+，393(M-H)·。 步驟7 : 羥基甲基VTVU-三甲基-8-「(5-甲某-3,4- 二鼠·2//· 口克細-4·基）月安基1 口米〇坐f 1,2-alp比唆-6-竣S盛胺（分液

_ 1)，iX 10 (幻-(+)-3-(羥基甲基風風2-三曱基-8-「(5-曱基-3,4-二氫 -2//-吱烯-4-基）胺基1咪唑Π，2-α1吡啶-6_羧醯胺（分液-2) 該分液-l(2.46g)與分液-2(2.39g)係製備自外消旋3-(羥 基甲基)-W2_三甲基-8_[(5-甲基_3,4_二氫-2//-啖烯-4_基） 胺基]味嗤[1，2_(3]°比°定-6-魏醯胺(5.98)，使用11?1^0流程如下。 15 管柱：CHIRALPAK® OD-H(20mm I.D.x250mm， DAICEL) 動相：正己烷/乙醇/二乙基胺（85/15/0.1) 流速：18.9mL/分鐘 (y>-(_V3_(羥基甲基 三甲基-8-「(5-甲基-3,4-二氢-2//- 20 吱烯-4-基)胺基1咪唑吡啶-6-羧醯胺（分液-1K範例1-2) NMR:光譜資料與外消旋物相同 旋光度·· [a]D22=-5.3°(O1.03，甲醇） 滯留時間：8分鐘 羥基甲基 WVJV,2-三甲基-8-「(5-曱基-3,4-二氫-2//- 66 200804380 立加-4-基)胺基半丄^1吡啶_6_羧醯胺（分液_2K範例i_3) NMR:光譜資料與外消旋物相同 旋光度：[a]D21：=+6.0°(C=1.08，甲醇） 滯留時間：14分鐘 5 範例2 二軋基胺基）_3-(羥基甲基三甲 基咪峻丨1，2-^1卜比唆_6-_雄8^

步驟1 :異两某8-(3,4-二氤-2从吱烯-4-基胺基)-2-甲基咪唑 10 Π，2-α1吡啶-6-羧酸酯 如標題化合物，產率為93%(10.2g，oil)，係製備自4-氯 n^^(7.6g5 45mmol? Indian Journal of Chemistry, Section B, 1981，人1063)與異丙基8-胺基_2-曱基咪唑[1，2〜]口比 啶-6-羧酸酯（7.0g，30mmol，範例1之步驟2)，以範例1步驟3 15 所述之相同方法。 !H NMR(CDC13? 300ΜΗζ) δ ： 8.26(s? 1Η)? 7.37-7.17(m5 3Η)5 6.98-6.82(m，2Η)，6.77(s，1Η)，5.47-5.38(m，1Η)，5.35-5.21 (m，1H)，4.87-4.76(m，1H)，4.33-4.23(m，2H)，2.40(s，3H)， 2.30-1.95(m，2H)，1.39(d，/=5.9Hz，6H)ppm。 20 MS(ESI) m/z : 366(M+H)+。 步驟2 :異丙基8-(3,4-二氫-2//-吱烯-4-基胺某V3彳斑< 甚甲 67 200804380 基)-2-甲基口米唾Π,2·α>比哈-6_羧酸酯 如標題化合物，產率為63%(7.0g，白色固體），係製備 自異丙基8_(3,4_二氫-2//-烯冰基胺基）_2-甲基咪唑[1，2义] 吱吡啶-6-羧酸酯（l〇.2g，27.9mmol，步驟1)，以範例1步驟6 5 之相同方式。 ln NMR(CDC13? 300ΜΗζ) δ ： 8.37(s? 1Η), 7.40-7.14(m? 2H)? 6.95-6.81(m，3H)，5.44-5.37(m，1H)，5.36-5.22(m，1H)，4·97 (d，J=5.1Hz，2H)，4.88-4.79(m，1H)，4.33-4.24(m，2H)，2.42 (s，3H)，2.30-2.20(m，2H)，1.4〇(d，J=6.6Hz，6H)ppm。（-OH未 10 觀察到） MS(ESI) m/z:396(M+H)+。 步驟3 : 8-(3,4-二氫-2从吱烯-4-基胺基)-3-(羥基甲基)-2·甲 基口米吐「1，2_α1ρ比咬-6_幾酸 如標題化合物，大量產率(4.8g，黃色固體），係製備自 15 異丙基8-(3,4-二氫-2//-咬烯冬基胺基)-3_(羥基甲基)-2-甲 基咪唑[1，2-α]吡啶-6-羧酸酯（5.1g，12.9mmo卜步驟2)，以範 例1步驟4之相同方式。 lU NMR(DMSO-i/6? 300ΜΗζ) δ ： 13.2-12.9(m? 1Η)9 8.35(s? 1Η)，7.31-7.07(m，2Η)，6.93-6.68(m，3Η)，6.20-5.90(m，1Η)， 20 5.30-5.13(m? 1H)，5.08-4.90(m? 1H)，4.84-4.66(m，2H), 4.36-4.13(m，2H)，2.32(s，3H)，2.24-2.01(m，2H)ppm。 MS(ESI) m/z : 354(M+H)+，352(M-H)、 步驟4: 8-(3,4-二氫-2//-吱嬌-4-基胺基羱某甲基M2-三曱基咪唑吡啶-6-羧醯胺（範例2-Π 68 200804380 在攪拌之8-(3，4-二氫-2迅咬烯基胺基）_3_(羥基甲 基)·2·曱基咪唑[1，2-小比啶-6-羧酸(76〇mg，步驟3)與甲基 甲胺氯化氫(370mg，4.5mmol)與三乙基胺(〇 84mL，6e0mm〇1) 之一甲基甲酿胺（15mL)混合物中，於〇加入仏苯並三0坐 5 _1·基-7V,W,A^四甲基脲六氟磷酸鹽（HBTU)(llg， 3.0mmol)。反應混合物於室溫下攪拌3小時。在反應混合物 中加入水，混合物以乙酸乙S旨萃取。萃取物以濃鹽水清洗、 以硫酸鈉乾燥，並真空揮發。殘餘物係經矽膠管柱層析純 化（甲醇/二氯甲烧=1/20，作為沖提液），得如標題化合物， 10 為白色固體(344mg)。 lU NMR(CDC13, 300MHz) δ ： 7.75(s? 1Η)? 7.34-7.16(m? 2Η)9 6.94-6.82(m，2H)，6.30(s，lH)，5.52(d，J=6.6Hz，lH)，4.93-4.82(m，2Η)，4.81-4.72(m，1Η)，4.33-4.22(m，2Η)，3.10(s， 6H)，2.46-2.10(m，5H)ppm。（-0H未觀察到） 15 MS(ESI) m/z : 381(M+H)+，379(M-H)_。 步.驟5 : (+)-8-(3,4-二氫-27/-味烯-4-甚fl安基）-3-(經基甲 基）-W，2-三甲基口米吐「1,2-<21吼咬-6-羧酼胺（分液-1)，以及 -二氮-2//-咬你-4-基月安基）-3-(爹曼基甲基）-TV,A^2-三 甲基咪唑吡啶-6-羧醯胺（分液_2) 20 分液_l(132mg)與分液-2(130mg)係製備自外消旋 8-(3,4-二氫_2//-咬細-4-基胺基)-3-(經基甲基)-7^，7\^,2-三甲基 咪唑[1，2-α]吡啶-6-羧醯胺（335mg)，使用HPLC，如下流程。 分離條件 管柱：CHIRALPAK® OD-H(20mm I.D.x250mm，DAICEL) 69 200804380 動相：正己烷/乙醇/二乙基胺（85/15/0.1) 流速：18.9mL/分鐘 (+)-8-(3,4 -二乱-2//-口克嫌-4-基月安基)·3_(每基甲基W,A^，2_三 曱基咪唑「1,2-α1吡啶-6-羧醯胺（分液-1K範例2-2) 5 NMR :光譜數據與外消旋物相同 旋光度：[a]D21=+12.3°(00.20，曱醇） 滞留時間：8分鐘 (_)_8_(3,4-二乳-2//-口克細-4-基月安基)-3-(每基曱基W,7V，2肇三 甲基咪唑「1,2-d吡啶-6-羧醯胺（分液-2)(範例2-3) 10 NMR :光譜數據與外消旋物相同 旋光度：[a]D21=-10.0o(C=0.27，曱醇） 滯留時間：13分鐘 範例3 8-【(5,7-二氟-3,4-二氫-2丑-吱媾-4-基）胺基卜3-(羥基甲 15 基)-7V,M2-三甲基咪唑丨1,2·α1吡啶-6_羧醢胺

步驟1 : 5,7-二氟吱-4-醇 在攪拌之5,7-二氣-2,3-二氫-4//-吱烯-4-酮（2.0g， 11111111〇1，1)8 2005038032)之甲醇溶液中（301111^)，於0°〇加入 20 溴氫化鈉（0.49g，13mmol)，混合物於室溫下攪拌20小時。 待混合物真空揮發後，殘餘物以水(20mL)處理，並以乙酸 70 200804380 乙酯萃取(30mLx2)。合併之萃取物係以濃鹽水清洗、以硫 酸鎂乾燥，並真空濃縮，得如標題化合物，為白色固體(2.0g， 97%) 〇 NMR(CDC13, 270MHz) δ : 6.50-6.33(m，2H)，5.07-4.95(m， 5 1H)，4·36-4·18(χη，2H)，2.16-1.94(m，2H)ppm。（·ΟΗ未觀察到） 步驟2 : 4-氣-5二氟哧烷 如標題化合物，大量產率(2.1g，黃色油狀物），係製備 自5,7-二氟咬-4-醇(2.0g，llmmol，步驟1)，以範例1步驟1 之相同方式。 10 4 NMR(CDC13, 300ΜΗζ)δ : 6.56-6.30(m，2H)，5.45-5.25(m， 1Η)，4·62-4·33(πι，2H)，2.53-2.20(m，2H)ppm。 步驟3:異丙基8-「(5,7-二氟-3,4-二氫吱烯-4·基)胺基1-2- 曱基口米唾f 比ρ定-6-魏酸酉旨 如標題化合物，產率為82%(2.8g，黃色固體），係製備 15 自異丙基8-胺基-2-甲基口米嗤[1，2-“] °比ϋ定-6_魏酸酉旨（1.6g， 7.0mmol，範例1步驟2)，與4-氯-5,7-二氟咬烷（2.1g， llmmol，步驟2)，以範例1步驟3之相同方式。 4 NMR(CDC13, 300MHz) δ : 8.28(s，1H)，7.32(s，1H)，6.78(s， 1H)，6.48-6.34(m，2H)，5.37-5.20(m，2H)，4.98-4.89(m，1H)， 20 4.38-4.23(m，2H)，2.41(s，3H)，2.36-2.24(m，1H)，2.21-2.01 (m，1H)，1.39(d，J=6.6Hz，6H)ppm。 MS(ESI) m/z ·· 402(M+H)+。 步驟4: 8-「(5，7-二氣-3,4-二氮-2//-咬嫌-4-基)胺基i-2-甲基口米 唾「1,2-(2>比口定-6-幾酸 71 200804380 如標題化合物，產率64%(1.5g，黃色固體），係製備自 異丙基8-[(5,7-二氟_3,4_二氫-2//-嘵烯-4-基)胺基>2-甲基咪 唑[1，2·α]吡啶-6-羧酸酯（2.8g，6_8mmo卜步驟3)，以範例1 步驟4之相同方式。 5 ^NMRCDMSO-^, 300ΜΗζ) δ ： 8.37(s? 1H)? 7.66(s? 1H)? 6.83-6.67(m，2H)，6.67-6.48(m，1H)，6.02(d，J=7.3Hz，1H)， 4.99-4.86(m，1H)，4.37-4.15(m，2H)，2.27(s，3H)，2.17-1.83 (m，2H)ppm。（-COOH未觀察到） MS(ESI) m/z : 360(M+H)+。 10 步驟5 : 8-「(5,7-二氟-3,4-二氧-2/f-吱媾-4-基）胺基 1-Λϋν·2-三曱基咪唑『1,2-α1吡啶-6-羧醯胺 如標題化合物，產率為92%(0.79g，白色固體），係製 備自8-[(5,7-二氟-3,4-二氫-2H-吱烯-4-基)胺基]_2_甲基咪唑 [l，2-a]吡啶-6-羧酸(0.80g，2.2mmo卜步驟4)，以範例1步驟5 15 之相同方式。 NMR(CDC13? 300 MHz) δ ： 7.64(s, 1Η)? 7.27(s, 1Η)9 6.50- 6.33(m，2Η)，6.26(s，1Η)，6.35(d，《/=5.8Hz，1Η)，4·91-4·80(ηι， 1H)，4.36-4.25(m，2H)，3.12(s，6H)，2.40(s，3H), 2.34-2.20(m， 1H)，2.08-1.91(m，lH)ppm。 20 MS(ESI) m/z : 387(M+H)+。 步驟6 : 8-[(5,7-二氟-3.4二 吱淹土胺基 1，3_(叛基 甲基)三甲基咪唑「1,2-αΙ吡啶胺（範例3二1-). 如標題化合物，產率為94%(〇.79g，白色固體），係製 備自8-[(5,7-二氟-3,4-二氫-2//-吱烯-4-基)胺基]_W2·三甲 72 200804380 基口米嗤[1，2-“]°比咬-6-魏醯胺（0.79g，2.0mmol，步驟5)，以 範例1步驟6之相同方式。 4 NMR(CDC13, 270MHz) δ : 7.76(s，1H)，6.52-6.25(m，3H)， 5.40(d，J=5.9Hz，1H)，4.97-4.76(m，3H)，4.41-4.18(m，2H)， 5 3.12(s，6H)，2.34(s，3H)，2.32-2.12(m，2H)，2.11-1.91(m， lH)ppm 〇 MS(ESI) m/z : 417(M+H)+。 步驟 7 : (i〇_(+V8_『(5,7-二氟-3,4-二氫 吱烯-4-基）胺 基1-3-(羥基甲基三甲基咪唑吡啶-6-羧醯胺 10 (分液-1)，以及 (5VM-8-「(5,7-二氟-3,4·二氫-2//-吱烯-4-基）胺基 1-3_(羥基 甲基)-AUV,2-三甲基咪唑「1，2-α1吡啶-6-羧醯胺（分液-2) 分液- l(0.25g)與分液-2(0.26g)，係製備自外消旋 8-[(5,7_二氟-3,4-二氫-2//-咬烯冰基）胺基]-3_(羥基甲 15 基）-W2-三曱基咪唑[1，2-α]吡啶-6-羧醯胺（0.78g)，使用 HPLC，如下流程。 分離條件 管柱：CHIRALPAK®AD-H(20mmI.D.x250mm， DAICEL) 20 動相：正己烷/2-丙醇/二乙基胺（90/10/0.1) 流速：18.9mL/分鐘 (扪-(+V8-「(5J-二氟-3,4-二氫-2//-吱烯-4-基）胺基 1_3-(羥基 曱基）-AUV,2-三甲基咪唑「1，2-α1吡啶-6-羧醯胺（分液-1K範 例 3-2) 73 200804380 NMR ：

NMR ··光譜數棱斑外治杜^、 旋光度：[cx]D 滯留時間·· 13分鐘

例 3-3、 1吱、_ _4-其)胺基羥基 吡哈丄铋醢胳（分液-2减 NMR ： NMR:光譜數據與外消旋物相同 旋光度：[a]D24=-4W(c吐01，曱醇) 滯留時間·· 18分鐘

mp ： 186°C PXRD圖樣角度(2-Theta。）： 1〇·6, 13.0, 14.4, 16.7, 19.7, 22.6, 26.5 範例4 g^(5-氣-3·4_二备· -2迅嘵嬌-4_基、胺某卜3_(羥某甲 15基三甲基咪唑丨！，2_α1吡啶-6_钕醢脖

步驟1 : 5·Ι.畤_4_醇 如標題化合物，為黑色油狀物，大量產率，係製備自 5-氟-2,3-二氫-4//-嘵烯-4-酮(GB 2355264)，以範例3步驟j 2〇 之相同方式。 lu NMR(CDC13, 300ΜΗζ) δ ： 7.25-7.ll(m? 1Η), 6.75-6.6〇(m? 74 200804380 2H)，5·13·5·02(ιη，1H)，4.40-4.18(m，2H)，2.25-1.95(m，3H)ppm。 步驟2 : 4-氯-5-氟吱烷 如標題化合物，大量產率（15g，橘色油狀物），係製備 自5-氟嘵-4-醇（13g，77mmo卜步驟1)，以範例丨步驟丨之相同 5 方式。 4 NMR(CDC13, 270MHz)· δ:7·24-7·1〇(πι，1H)，6.71-6.56 (m，2Η)，5.43-5.33(m，1Η)，4.58-4.32(m，2Η)，2.50-2.19(m， 2H)ppm 〇 步驟3 : 10蓋丙基8-「(5-氟-3,4-二氫-2//-咬烯-4_基）胺某ι·2-甲基喃n坐 吡啶-6-羧醢酷 如標題化合物，產率61%(12g，黃色固體），係製備自 4-氯-5-氟咬烷（14g，77mmol，範例4步驟2)與異丙基8-胺基 -2-甲基口米口坐[1，2-α]σ比口定-6-羧酸醋（2.2g，7.1mmol，範例1步 15 驟2)，以範例1步驟3之相同方式。 ^NMRCCDCls, 270MHz) δ ： 8.27(s? 1H)? 7.31(s? 1H)? 7.24-7.10(m，1H)，6.80(s，1H)，6.74-6.57(m，2H)，5.40-5.21(m， 2H)，5.04-4.93(m，lH)，4.36-4.25(m，2H)，2.40(s，3H)，2.36-2.23(m，1H)，2.19-1.97(m，1H)，1.39(d，J=5.9Hz，6H)ppm。 20 MS(ESI) m/z : 384(M+H)+。 步驟4 : 8_「(5-氟-3,4-二氫-2//_崎嬌_4-某）胺基甲基咪唑 [1，2-<2>比咬-6_游醅 如標題化合物，產率為98%(9.5g，白色固體），係製備 自異丙基8-[(5-氟-3,4-二氫-2//-咬烯-4-基）胺基l·2·甲基咪 75 200804380 唑[1，2-α]吡啶-6-羧酸酯（ug，28mmo卜步驟3)，以範例1步 驟4之相同方式。 4 NMR(DMSO人 300MHz) δ ·· 8.51(s，1H)，7.72(s，1H)， 7.32-7.16(m，1H)，6.78-6.64(m，3H)，6.12(d，/=7·3Ηζ，1H)， 5 5.06-4.94(m，1H)，4.35-4.15(m，2H)，2.29(s，3H)，2.16-1.93 (m，2H)ppm。（-COOH未觀察到） 步驟5:8-「(5-氟-3,4-二氫-27/-吱烯-4-基)胺某1-见见2-三甲基 咪唑「1,2·α1吡啶-6-#醯胗 如標題化合物，產率99%(0.67g，白色固體），係製備 10自8-[(5_氟-3,4-二氫克烯-4-基)胺基]-2-甲基咪吐[1，2-α] σ比唆-6-魏酸(0.64g，1.9mmol，步驟4)，以範例1步驟5之相 同方式。 iH NMR(CDC13, 270MHz) δ : 7.63(s，1H)，7.33-7.23(m, 1H)， 7.24-7.10(m，1H)，6.76-6.55(m，2H)，6.27(s，1H)，5.43(d， 15 /=5·8Ηζ，1H)，4.97-4.84(m，1H)，4.36-4.23(m，2H)，3.12(s， 6H)，2.39(s，3H)，2.32-2.22(m，1H)，2.11_1.93(m, lH)ppm。 MS(ESI) m/z : 369(M+H)+。 步驟6: 8-ΙΪ5-氟·3,4-二氫-2//-咬嫌-4-基）胺基i-见见2-三甲篡 咄崦Π.2α1吡啶-6-羧醯胺（分液-1)與（分 20 該分液-U〇.25g)與分液-2(0.25g)係製備自外消旋8-[(5- 氟_3,4_二氫-2//-吱稀-4-基）胺基]-W2-三甲基咪唑 吡啶-6-羧醯胺（〇.66g)，使用HPLC，如下流程。 管柱：CHIRALPAK®OD-H(20mmI.D.x250mm， DAICEL) 76 200804380 動相：正己烷/EtOH/二乙基胺（80/20/0.1) 流速：20mL/分鐘 8-「(5-氟-3,4_二氬-2//-吱嬌-4-基、胺某1-见从2-三^^1：^ 唆-6_魏酿胺（分液-Π 5 NMR :光譜數據與外消旋物相同 滯留時間：7分鐘 MS(ESI) m/z ： 369(M+H)+ 8-「(5·氣- 3,4_二氮-2//-咬嫌-4-基）胺基1-W2-二甲某_ 吡啶-6·羧醯胺（分液-2) 10 NMR :光譜數據與外消旋物相同 滯留時間：11分鐘 MS(ESI) m/z ·· 369(M+H)+ 〇 步驟7: (0-8-R5-氟-3·4-二氤-2//-吱烯二4-基 1駿基羥基ι 基三甲基咪4 |Ί 吡啶-6-羧醯腹L範例4_2) 15 如標題化合物，產率為93%(0.13g，白色固體），係製 備自8-[(5-氟-3,4·二氫吱烯_4_基)胺基]_W2-三甲基咪 唑[1，2-α]吡啶-6·羧醯胺（0.13g，〇.35mmol，步驟6之分液 -1)，以範例1步驟6之相同方式。 ^NMRCCDCls, 300ΜΗζ) δ ： 7.78(s? 1H)9 7.25-7.12(m? 1H)5 20 6.73-6.55(m，2H)，6.36(s，1H)，5.42(d，c/ = 5.8 Hz，1H)， 4.97-4.82(m，3H)，4.36-4.20(m, 2H)，3.13(s，6H)，2.38(s，3H)， 2.32-2.20(m，1H)，2.12-1.92(m，1H)，1.80_1.65(m，lH)PPm。 MS(ESI) m/z ·· 399(M+H)。 旋光度·· [a]D23=-49.7o(c=1.01，甲醇） 77 200804380 步驟8 : (+V8-IY5·氟·3,4-二I·2私嗦烯_4:基)-胺基1冬(良基 甲某)H2-三曱基口米嗤「1，^1^1°比咬-6-魏醮被（範例4-3) 如標題化合物，產率為94%(0.13g ’白色固體），係製 備自8-[(5-氟-3,4-二氫-2//-。克烯·4_基)胺基]-^，2_三甲基味 5唑[1，2-α]吡啶-6-羧醯胺（0.13g，〇.35mmo卜步驟6之分液 • -2)，以範例1步驟6之相同方式。 4 NMR(CDC13, 300MHz) δ : 7.78(s，1H)，7.24-7.10(m，1H)， 6.73-6.56(m，2H)，6.36(s，lH)，5.42(d，J=5.8Hz，lH)，4.97-4.83(m，3H), 4.36-4.19(m，2H)，3.13(s，6H)，2.39(s，3H), 10 2.34-2.21(m，1H)，2.12-1.92(m，1H)，1.69-1.53(m，lH)ppm。 MS(ESI) m/z : 399(M+H)+。 旋光度·· [a]D24=+54.3°(c=1.01，甲醇） 範例5 (5V3_(羥基甲基)-7VJV.2-三甲某-8-丨(5-甲基-3,4-二氪-2及·吱 15 烯-4-基)胺某1咪唑丨1,2-d吡啶-6-羧醢胺

步驟1 :甲基3-Γ2-氦-5-曱基茉氣某）丙嬌酸酯 2-氯_5-甲基紛（10.(^，70.1111111〇1)與丙酸甲酉旨（5.951111^ 71.5mmol)之乙腈溶液（3〇mL)，係於室溫下加入攪拌中之 20 TBAF之THF溶液（1.0M之購得溶液，14mL，14mmol)，歷時 1小時。添加完成後，攪拌持續1小時。反應混合物係以甲 78 200804380 苯稀釋（50mL)，並以水清洗二次(5〇mL+25mL)。分離出之 有機層減壓濃縮，得如標題化合物，為棕色油狀物（17.2g， >99%，6 ·· 4順與反式異構物混合物，ca· 10wt%甲苯），其可 用於下一步驟而不需進一步純化。 5 lH NMR(CDC13，300MHz，）δ : 7.71(d，J=12.5Hz，〇·4Η)， 7.30(m，1H)，6·98-6·93(ηι，2H)，6.74(d，J=7.3Hz，0.6H)，5.47 (d，J=12.5Hz，0.4H)，5.20(d，J=7.3Hz，0.6H)，2.77(s，1·8Η)， 3.73(s，1.3H)，2.34-2.33(二單峰，3H)ppm。 龙:曱基3-(2·氩-5_甲某茉氫某）丙酸酯 10 甲基3-(2-氣-5-甲基苯氧基）丙烯酸酯（i.〇〇g， 4.41mmol，步驟 1)、溴化鈉（l〇mg，〇.〇97mmol)與 1〇〇/0附於 碳上之鈀(50mg)之甲醇(5mL)混合物，係於室溫氫氣（latm) 環境下攪拌整夜。反應混合物經Celite®墊過濾，催化劑以 甲苯（10mL)潤洗。合併之濾液以水(5mL)清洗，並減壓濃 15 縮，得如標題化合物（963mg，95%)，為橘色油狀物，可使 用於下一步驟而不需進一步純化。 4 NMR(CDC13，300MHz) δ : 7.21(d，J=8.1Hz，1H)，6.78 (b〔s，1H)，6.73(br.d，/=8·8Ηζ，1H)，4.30(t, ·7=6·6Ηζ，2H)， 3.74(s，3H)，2.86(t，J=6.6Hz，2H)，2.32(s，3H)ppm。 20 生邏丄：8_氣-5·甲某-2丄二fi-4//-吱烯-4-酮 甲基3-(2-氯-5-甲基苯氧基）丙酸酯（43〇mg， 1.88mmol,步驟2)與三氟甲烷磺酸(〇.86mL，2mL/g受質）之 混合物，係於80°C攪拌40分鐘。於室溫下冷卻後，反應混 合物以水稀釋，產物以甲苯萃取。有機層連續以KfO3水溶 79 200804380 液與水清洗，減壓濃縮，得如標題化合物（355mg，96%)， 為淡棕色固體，可使用於下一步驟而不需進一步純化。 4 NMR(CDC13, 300MHz) δ ·· 7.41(d，J=8.1Hz，1H)，6.76 (d， /=8·1Ηζ，1H)，4.61(t，/=6·6Ηζ，2H)，2.85(t，J=6.6Hz，2H)， 5 2.61(s，3H)ppm。 步驟4: (46V8-氳_5·甲某U(15V1-茉基乙某1嘵-4-胺4-甲& τ基石黃酸酉旨 8-氯-5-甲基-2,3_二氮克稀-4-嗣（1.97g，lOmmol，步 驟3)之四氫呋喃（4mL)溶液中，係於22°C加入〇S>l-苯基乙 10 基胺（1.64mL，13mmol)與異丙氧基鈦（IV)(4.44mL， 15mmol)。黃色溶液係於22°C攪拌18小時。反應完全後（以 W-NMR確認），混合物以甲醇稀釋(20mL)，並冷卻至約_30 °C。在此溶液中加入2.0M溴氫化鈉之三乙二醇二甲醚 (triglyme)溶液(2.5mL，5mmol)，歷時30分鐘（内部溫度維持 15 於-20至-25°C)，在氮氣環境下。反應混合物於-2(TC攪拌30 分鐘，之後加入10%w/v檸檬酸鈉水溶液(35mL)。此黃色混 合物於22°C劇烈攪拌5分鐘，之後加入乙酸以酯（60mL)。所 得混合物於22°C攪拌15小時，二層分離。有機層以5% w/v 氯化鈉水溶液清洗(20mL)，並濃縮。粗產物（69.8%，使用 20 HPLC碟認）係溶於甲醇（65mL)中，溶液回溫至70°C(外部溫 度）。在此黃色溶液中滴加入4-甲基节基石黃酸單水合物 (2.47g，13mmol於15mL水中）之水溶液，歷時1〇分鐘。加入 額外之水(45mL)，混合物緩慢冷卻至22°C，並於22°C攪拌 至隔曰（12小時）。過濾後，白色固體以乙酸乙酯（2〇mL)清 80 200804380 洗，之後於50°C真空乾燥2小時，得如標題化合物（2.82g， 59%，99.3%de)，為白色固體。 4 NMR(DMSO-4 300MHz) δ : 8.98(br.s，1H)，8.71 (br.s， !Η)? 7.65(d，J=6.6Hz，2H)，7.49-7.46(m，5H)，7.39(d， 5 J==8.1Hz，1H)，7.12(d，J=7.3Hz，2H)，6.87(d，J=8.1Hz，1H)， 4.72-4.68(m，2H)，4.42-4.32(m，2H)，2.40(s，3H)，2.29(s，3H)， 分析條件(HPLC) 管柱：Xterra MS C18 3·5μηι(2·1ηιπι I.D.xl50mm， 1〇、ters)。 溫度：40°C 偵测：UV(230nm) 動相：CH3CN(A)，lOmM CH3COONH4(B)。梯度表如下。 時間 (分鐘） %A %B 流速(mL/分鐘） 0.0 20 80 25.0 95 5 0.3 30.0 95 5 0.3 分液1 : 21·8分鐘（不希望之非鏡像異構物） 滯留時間 分液2 : 22.6分鐘(希望之非鏡像異構物） 甲基吱基_4_胺氣 ^ (45^8_氯甲基-’[(b)·1-苯基乙基]咬基-4-胺4-曱基 #基、酸酯（2.37g，5.0mmol，步驟4)之乙酸乙酯（19mL)懸浮 、中，於22C加入1M氫氧化鈉水溶液（1〇mL)。該懸浮液係 ;22 C劇烈擾拌10分鐘。二層分離。有機層以水清洗 81 200804380 (5mL)，並濃縮，得自由胺，為無色油狀物。自由胺溶於甲 醇(20mL)中，溶液於10%附於碳上之鈀(31mg)存在下，於 50°C氫氣環境下（latm)氫化3小時。反應混合物冷卻至22°C 後，催化劑以Celite®墊過濾，並以甲醇清洗。濾液濃縮， 5 得如標題化合物（l.OOg, 100%，99.4%ee)，為白色固體。 4 NMR(DMSOW6，300MHz) δ : 8.52(br.s，3H)，7.17(t， /=8·0Ηζ，1H)，6.79(d，/=7·0Ηζ，1H)，6.70(d，J=8.0Hz，1H)， 4.55(s，1H)，4.32(d，J=10.3Hz，2H)，2.39(s，3H)，2.30(d， /=14.7Hz，1H)，2.05-2.20(m，lH)ppm。 10 分析條件(HPLC) 管柱：CHalRALPAK® AD-H 溫度：40°C 偵測：UV(230nm) 動相：正己烷/乙醇/二乙基胺（90/10/0.1) 15 流速：l.OmL/分鐘 滯留時間 分液1 : 8.0分鐘異構物） 分液2 : 9.6分鐘(S-異構物） 步驟6 :異丙基2-甲基幻-5-曱基-3,4-二氫-2//-吱烯-4-20 基1胺基丨咪唑『1,2_α1吡啶-6-羧酸酯 步•驟ό-l •異丙基ό -胺基_5_>臭基於驗酸S旨 在500mL含有異丙基6-胺基菸鹼酸酯（14.9g，82.5mmol) 之環戊基甲醚(CPME)(150mL)懸浮液之3-頸瓶中，於22°C分 七次加入NBS(2.93gx7，整體為116mmol)，間隔為10分鐘。 82 200804380 攪拌15分鐘後，反應係以3%硫代硫酸鈉(Na2S2〇3X150mL) 與5% NaHC〇3水溶液（i5〇mL)中止。在此混合物中加入甲苯 (300mL)，混合物攪拌1〇分鐘。分離出之有機層係減壓濃 縮’溶劑係以2-丙醇替代(9〇mLx2)，部分濃縮至75mL。混 5合物於室溫下攪拌15小時，之後於0°C下攪拌5小時。所得 固體經過濾，並以冰冷之2-丙醇(30mL)清洗，得如標題化合 物(16.4g，63.3mmol，77%)，為黃棕色固體。 'HNMRCCDCIb, 300MHz) δ ： 8.66(s? 1H)9 8.24(s? 1H), 5.40 (br.s, 2H)? 5.22(sep? J=6.6Kz, 1H)? 1.35(d? 7=6.6Hz? 10 6H)ppm o 童驟6-2 ·異丙基8_>臭-2-甲基味唾 異丙基6·胺基-5-漠基於驗酸g旨（15.0g，57.9mmo卜步驟 6-1)、氯丙酮（14.0mL，174mmol)與丙腈（150mL)之混合物， 係於100°C攪拌。攪拌71小時後，加入氣丙酮（4.7mL， 15 58mm〇l)，於相同溫度下持續攪拌24小時。之後加入另一部 份之氯丙酮(4.7mL，58mmol)與丙腈(60mL)。攪拌9小時後， 反應混合物冷卻至室溫，之後以0.5M NaOH溶液（116mL) 與水(34mL)中止反應。在此混合物中加入甲苯（i5〇mL)，混 合物攪拌15分鐘。分離之有機層係減壓濃縮，溶劑以混合 20 溶劑替代(庚烷··乙酸乙酯=1 : 1，50mLx2)。殘餘物以1 : 1 庚烷與乙酸乙酯之混合物（300mL)稀釋，並加入矽膠(3〇g)。 攪拌10分鐘後，混合物經過濾，並以1 : 1庚烧與乙酸乙酯 之混合物清洗（150mLx2)。濾液減壓濃縮。溶劑以2-丙醇替 代（150mLx2)，並部分濃縮至約20mL。加入庚烧(70mL)， 83 200804380 混合物於室溫下攪拌1小時，之後於0°C攪拌3小時。所得固 體經過濾，並以19 : 1之庚烷與2-丙醇混合物清洗二次 (30mL) ’得如標題化合物（8 3g，28mmol，48%)，為淡牛奶色 棕色固體。 5 巾 NMR(CDC13, 300MHz) δ : 8.78(d，/=1·4Ηζ，1H)，7.96(s， 1Η)，7.50(s，《/=8Ηζ，1Η)，5.28(sep，>5·8Ηζ，1Η)，2.52(s，3Η)， 1.39(d，J=5.8Hz，6H)ppm。 步驟6·3 :異丙基2-甲某-8-(ΙΥ4Α-5-曱基二氤歸 -4-基1胺基丨球唾π·2-α1吼咬-6-羧酸酯 10 裝置有迴流濃縮器之二頸圓底瓶（20mL)，係注入

Pd2(dba)3(3.7mg，0.004mmol)與BINAP(5.6mg，〇.〇〇9mmol) ’並以氮氣清洗。加入甲苯（lmL)，混合物於22°C攪拌5分 鐘，產生不均勻之紫色溶液。（45>5-甲基基-4-胺氯化咬氫 (80mg，〇.4mmol，步驟5)，係加入廣三-丁氧基鈉（85mg， 15 0.88mm〇l)與曱苯（lmL)，混合物於60°C攪拌5分鐘。係加入 異丙基8-溴-2-甲基咪唑[1，2-α]吼唆-6-羧酸酯（ii9mg， 0.4mmol，步驟6-2)與甲苯(lmL)，之後混合物於8(TC攪摔5 小日守。反應混合物冷卻至22 C ’並以二異丙基喊稀釋 (3mL)。所得懸浮液經Ceiite®墊過濾，濾液減壓濃縮。粗產 20 物經矽膠管柱層析純化(庚烷：乙酸乙酯=4 : 1)，得如標題 化合物（118mg，78%)，為淡粉紅色粉末。 巾 NMR(CDC13, 300MHz) δ: 8.26(s，1H)，7.32(s，1H), 7.12(t， /=8·1Ηζ，1H)，6·78-6·72(ιη，3H)，5.32-5.24(m，2H)，4.73(br 1H)，4.27-4.19(m，2H)，2.39(s，3H)，2.29(d，>15·0Ηζ，1H)， 84 200804380 2.22(s，3H)，2.14-2.09(m，1H)，1.40(d，/=5·8Ηζ，6H)ppm。 步驟7:2-甲..基_8-{『(4外5-甲某-3,4-二氮-2//-吱烯-4-暮^^ 咪唑吡啶-6-羧醅 如標題化合物係製備自異丙基2-甲基-8-{[(45>5-甲基 5 -3,4_二氫-2从吱晞冰基]胺基}味唑[1，2-十比啶-6-羧酸醋 ' (步驟6-3)，以範例1步驟4之相同方式。 ' 步驟8 ·· 三曱基-8-{「(4几5-甲某-3·4-二氤-2//- 基1胺基丨咪嗤[1,2_α1ρ比啶-6-藉醢脸 如標題化合物係製備自2-甲基-8-{[(45>5-甲基-3,4-二 10 氫-2//-咬烯_4_基]胺基}咪唑[ΐ，2-β]吡啶-6-羧酸（步驟7)，以 範例1步驟5之相同方式。 步驟9 : 3·(羥基甲基）H2_三甲基-8-川4义_5-甲基-3.4-二 風-2//-咬稀-4-基1胺基p米唾Π·2-α1ρ比咬-6-藉酿胺 如標題化合物係製備自W2_三甲基-8-{[(4S)-5_甲基 15 -3,4-二氫-2/7•咬浠-4-基]胺基}。米唾[ι，2_α] σ比唆-6-羧醯胺 (步驟8)，以範例1步驟6之相同方式。 範例6 [j二f基-8_丨(5-甲基-3,4_二氫·2私吱媾-4-基）胺基1-6_(喝啉 -4·基羰基)咪唑丨1·2-α〗吡啶_3_基1甲醉

步驟1 · 2-曱基-尽(5-甲基-3,4-二氡-2//-咬烯-4-基)-6-(嗎淋 85 200804380 二4_基幾基)喷4『〗·2-α"Κί:^-8-脸 攪拌之2_曱基-8-[(5-甲基-3,4-二氫-2//-吱烯_4_基)胺基] 味唾[1，2义]吡啶-6-羧酸(0.60g，1.8mmo卜範例1之步驟4)與

嗎琳(0.31g，3.6mmol)之二氯甲烷(8.〇mL)混合物，係於〇°C 5加入羥基苯並三唑水合物(HOBt)(0.36g，2.7mmol)與1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞醯胺氯化氫(EDCI)(0.51 g， 2.7mmol)，反應混合物於室溫下授摔2〇小時。反應混合物 係以飽和碳酸氫鈉中止，並以二氯甲烧萃取(3〇mLx2)。合 併之萃取物以濃鹽水清洗二次，以硫酸鈉乾燥，並真空揮 10 發。殘餘物經矽膠管柱層析純化（己烷/乙酸乙酯= 1/2，為沖 提液），得如標題化合物，為白色固體(〇.73g，大量產率）。 4 NMR(CDC13，300MHz) δ : 7.64(s，1H)，7.28(s，1H)， 7.18-7.07(m，1H)，6.80-6.69(m，2H)，6.21(s，1H)，5.41(d， /=5·8Ηζ，1H)，4.70-4.60(m，1H)，4.34-4.17(m，2H)，3.81-15 3.61(m，8H)，2.38(s，3H)，2.22(s，3H)，2.31-1.95(m，2H)ppm。 MS(ESI) m/z : 407(M+H)+。 步驟2 : 2_ 甲某甲基-3,4-二 烯-4-基V6·(嗎啉 -4-基羰基)咪唑吡啶-8-胺（分液-1輿分液-2) 該分液-l(0.27g)與分液-2(0.28g)係製備自外消旋2-甲 20 基-Λ45-甲基-3,4-二氫-2//·吱烯-4-基)-6-(嗎啉-4-基羰基)咪 唑[1，2_α]吡啶-8-胺(0.72g)，使用HPLC，如下流程。 分離條件 管柱：CHIRALPAK®OJ-H(20mmI.D.x250mm， DAICEL) 86 200804380 動相：正己烷/乙醇/二乙基胺(65/35/0.1) 流速·· 20mL/分鐘 2-甲臬-#-(5-甲基-3·4-二氤-2//-吱嬌-4-某）-6-(噁啉-4-基羱 篡V半唑Π，2_α1吡啶-8-胺（分液-1) 5 NMR :光譜數據與外消旋物相同 MS(ESI) m/z ： 407(M+H)+ 滯留時間：8分鐘 2-甲某U5-甲基_3,4-二氫-2//吱烯-4-某噁啉-4-基羱 基）咪唑「1比啶-8-胺（分液-2) 10 NMR :光譜數據與外消旋物相同 MS(ESI) m/z : 407(M+H)+。 滯留時間：14分鐘 盘驟3 : 甲基-8-ΙΪ5-甲基-3,4-二氤-2//-吱烯冬基）胺 基]-6-(嗎啉-4-某羰基）咪唑吡啶-3-某1甲醇（範例6-2) 15 2-甲基善(5-甲基-3,4_二氫_2乐咬烯_4_基)-6-(嗎啉冬 基罗厌基）味唾[1，2_«]°比唆-8-胺（0_22§，0.55111111〇1，分液-1(^ 步驟2)、37wtQ/〇甲醛之水溶液(0.45g，5.5mmol)、醋酸(0.78mL， 1.4mm〇l)與醋酸鈉（〇.ng，丨4mm〇1)之乙腈（5mL)混合物，係 於7〇°C加熱3小時。待冷卻至室溫後，反應混合物係以1M 2〇氫氧化鈉中止反應，並以乙酸乙酯萃取(20mLx2)。合併之 萃取物係以濃鹽水清洗、以硫酸鈉乾燥，並真空揮發。殘 餘物係經矽膠管柱層析（二氯甲烷/甲醇=15/1，為沖提液)與 NH减膠（乙酸乙酯，為沖提液)純化，得如標題化合物，為 白色固體(0.18g，76%)。 87 200804380 lR NMR(CDC13? 300MHz) δ ： 7.76(s? 1H)? 7.13(t5 J=8.1Hz? 1H)，6.81-6.69(m，2H)，6.30(s，1H)，5.46(d，/=6·6Ηζ，1H)， 4.91- 4.78(m，2H)，4.70-4.60(m， 1H)，4.33-4.17(m，2H)， 3.87-3.60(m，8H)，2.49-2.38(m，1H)，2.33(s，3H)，2.21(s，3H)， 5 2.29-2.15(m，1H)，2.15-1.97(m，lH)ppm。 MS(ESI) m/z : 437(M+H)+。 旋光度：[a]D23=_12.0°(c=1.01，甲醇） 步驟4 : (+M2-甲基-8_「(5-甲基-3,4-二氫-2//•吱烯-4-基）胺 基1-6-(嗎啉-4-基羰基）咪唑口吡啶-3-基1甲醇（範例6-3) 10 如標題化合物，產率為73°/〇(0.18g，白色固體），係製 備自2-甲基-TV-(5-甲基-3,4-二氳-2//-吱烯-4-基)-6-(嗎啉-4-基魏基)口米唾[1，2-(2]。比咬-8-胺(0.23g，0.56mmol，步驟2之分 液-2) ’以範例6步驟3之相同方式。 NMR(CDC13, 300MHz) δ : 7.76(s，1H)，7.13(t，J=8.1Hz， 15 1H)，6.81-6.69(m，2H)，6.30(s，1H)，5.46(d，J=6.6Hz，1H)， 4.91- 4.78(m，2H)，4.70-4.60(m，lH)，4.33-4.17(m，2H)，3.87-3.60(m，8H)，2.81-2.64(m，1H)，2.33(s，3H)，2.21(s，3H)， 2.29-2.15(m，1H)，2.15-1.97(m，lH)ppm。 MS(ESI) m/z ·· 437(M+H)+。 20 旋光度·· [a]D24=+11.8°(c=1.01，甲醇） 範例7 [8-(3,4-二氫-2及-吱烯-4-基胺基)-2-甲基-6-(嗎啉-4-基羰基） 咪唑丨1,2-al吡啶-3-基1甲醇 88 200804380

龙#1 :『8-(3，_4_-孑氫^基)_2-甲某-6_^馬__4-基矣基)味11 坐『L_?:alpl^g>3·基1甲星£範例7_】） 在攪拌之8-(3，4-二氳揽咬烯+基胺基)_3_(經基甲 5基)-2-甲基口米唾[1，2,啦咬-6_竣酸(2 4g，6 9腿〇1，範例2之 步驟3)、嗎琳(1.8g，2lmm〇l)與三乙基胺（144紅，1〇麵〇1) 之二甲基甲醯胺(70mL)混合物中，係於叱加入〇_苯並三峻 -1-基四甲基脲鹽六氟磷酸鹽（ΗΒτυ)(3·% 10mm〇1)。反應混合物係於室溫下_3小肖。反應混合物 H)係加入水，混合物係以乙酸乙酉旨萃取。萃取物係以濃鹽水 清洗，以硫酸納乾燥，並真空揮發。殘餘物係以石夕膠管柱 層析法純化（乙酸乙醋/甲醇為沖提液），得如標題化 合物，為白色固體（1.6g，53%)。 ]H NMR(CDC13, 300MHz) δ ： 7.78(s9 1Η)5 7.33-7.16(m9 2Η)? 15 6·94-6·82(τη，2Η)，6.25(s，1Η)，5.57-5.50(m，1Η) 4 94-4 86 (m，2H)，4.80-4.70(m，1H)，4.32-4.23(m，2H)，3.80-3.60(m， 8H)，2.40(s，3H)，2.30-2.15(m，2H)ppm。（·〇η未觀察到） MS(ESI) m/z : 423(Μ+Η)+，421(Μ-Η)_。 步驟2 ··(-)-『8-(3,4-二氫-277-咬細-4-基庵基)_2•甲基_6_(嗎啦 20 -4·基羰基）咪唑吡啶-3-基1 ^醇（分液-丨）以及 (+V「8_(3,4-二氫-2/ί-吱烯-4-基胺基 嗎嘥 _4-篡藉 89 200804380 基)咪唑吡啶-3-基1甲醇（分液-2) 該分液-l(570mg)與分液-2(570mg)係製備自外消旋 [8-(3,4-二鼠克坤-4-基胺基)-2-甲基-6-(嗎琳-4-基幾基) 咪唑[1，2-α]吡啶-3·基]甲醇（1.4g)，使用HPLC，如下流程。 5 分離條件 管柱：CHIRALPAK®AD-H(20mmI.D.x250mm， DAICEL) 動相：正己烷/2-丙醇/二乙基胺（85/15/0.1) 流速：18.9mL/分鐘 10 (-M8_(3,4-二氫-2//-吱烯-4-基胺基)_2_甲基_6彳嗎啉-4-基羰 基)咪唑「1，2〜1吡啶-3-基1甲醇（分液-1K範例7-2) NMR:光譜數據與外消旋物相同 旋光度：[a]D24=-3.21°(01.00，甲醇） 滯留時間：16分鐘 15 (+)-『8-(3,4-二乳-2//-咬細-4-基月安基)-2_曱基-6-(嗎淋-4-基罗炭 基)咪唑吡啶-3-基1甲醇（分液-2K範例7-3) NMR:光譜數據與外消旋物相同 旋光度：[a]D25=+4.21°(C=0.9卜甲醇） 滯留時間：19分鐘 20 範例8 [8-丨(5/7_二氟-3,4-二氩-2/Γ·吱烯-4-基)胺基卜2-甲基-6-(嗎啉 -4-基羰基)咪唑丨1,2-a丨吡啶-3-基1甲酵 90 200804380

步驟 1: ΛΑ-(5.7-二氟-3,4-二氤-2//-4.烯-4-某)-2-甲基-6-(嗎啉 -4-基魏基)味嗤[1咬-8-胺 如標題化合物，產率為75%(4.49g，白色固體），係製 5 備自8-[(5,7-二氟_3,4_二氳-2H·嘵烯-4_基)胺基]-2-曱基咪唑 [1，2-“]吼咬-6-魏酸(5.00g，13.9mmol，範例3之步驟4)，以範 例6步驟1之相同方式。 4 NMR(CDC13, 300MHz) δ ·· 7.64(d，/=1·3Ηζ，1H)，7.27(s， 1H)，6.47-6.36(m，2H)，6.22(s，1H)，5.40(d，J=6.6Hz，1H)， 10 4.95(m，1H)，4.35-4.23(m，2H)，3.71(m，8H)，2.39(s，3H)， 2.30-2.22(m，1H)，2.09-1.95(m，lH)ppm。 MS(ESI) m/z : 429(M+H)+。 步驟2 ·「8-「(5,7-二氣-3,4-二氮-2//-咬煉-4-基)月安基1-2-曱基 _6-(嗎啉-4-基羰基）咪唑吡啶-3·基1甲醇（範例8-1) 15 如標題化合物，產率為97%(4.68g，白色固體），係製 備自#-(5,7_二氟-3,4-二氫-2//-嘵烯-4-基）_2甲基-6-(嗎啉 -4-基羰基)咪唑[1，2·α]吡啶-8-胺(4.49g，10.5mmo卜步驟1)， 以範例6步驟3之相同方式。 4 NMR(CDC13, 300MHz) δ : 7.76(s，1H)，6.45-6.35(m，2H)， 20 6.30(s，1H)，5.48(d，/=6·6Ηζ，1H)，4.86(s，3H)，4.92-4.85(m， 1H)，4.38-4.22(m，2H)，3.71(m，8H)，2.33(s，3H)，2.33(m， 91 200804380 1H)，2.10-1.95(m，lH)ppm。 MS(ESI) m/z : 459(M+H)+。 步驟3 : (+M8-『(5,7-二氟-3,4-二氫_2//-吱烯-4-基)胺基1-2-甲基 •6·(嗎淋-4-基夢炭基)口米嗤f 1，2-α]ρ比口定-3-基1甲醇（分液-1)以及 5 (-Μ8·「(5,7-二氟-3,4-二氫_2从吱嬌-4_基）胺基1-2-曱某 - -6-(嗎啉-4-基羰基)咪唑「1，2-α1吡啶-3-基1曱醇（分液-2) - 該分液- l(〇.49g)與分液-2(0.48g)係製備自外消旋 [8-[(5,7-二氟·3,4_二氫-2//-吱烯-4-基)胺基]-2-甲基-6-(嗎啉 -4-基羰基)咪唑[1，2-α]吡啶-3-基]甲醇（1.50g)，使用HPLC， 10 如下流程。 分離流程 管柱·· CHIRALPAK®AD-H(20mmI.D.x250mm， DAICEL) 動相：正己烷/乙醇/二乙基胺（85/15/0.1) 15 流速：18.9mL/分鐘 (+)-Γ8_Γ(5,7_二乱-3,4-二氮-2//·口克嫌-4-基)月安基 1-2-曱基-6-(嗎 ， 啉-4-基羰基)咪唑「1，2-α1吡啶-3-基1甲醇（分液-1K範例8-2) NMR:光譜數據與外消旋物相同 旋光度：[a]D23=+54.2°(c=1.20，甲醇） 20 滯留時間：11分鐘 二氟-3,4-二氫-2//-吱嬌 _4_ 基）胺基 1-2-甲某 -6-(嗎啉-4-基羰基）咪唑Π,2·α1吡啶-3-基1甲醇（分液-2K蓺 例 8-3) NMR:光譜數據與外消旋物相同 92 200804380 方疋光度：[a]D24=-51.2°(c=1.34，甲醇） 滯留時間：18分鐘 範例9 [8-[(g二氟二氳-2丑-吱烯-4_基、胺篡1-2•甲篡-6-(嗎啾-4二 5 基叛基)咪唑丨1.2_小比咬-3-基1甲辞

步驟1 : Κ5-ΙΓ3Ί4-二氫-2//•吱嬌冰某V2-甲基_6-(嗎啉士 基幾基米唾Π·2-α"|ρι^咬-8-胺 如標題化合物，產率為96%(4.5g，淡棕色固體），係製 10 備自8-[(5-氟_3,4-二氫-2//-咬稀-4-基）胺基]-2-甲基咪ϋ坐 [1，2·α]吡啶-6-羧酸(3.9g，llmmo卜範例4之步驟4)，以範例 6步驟1之相同方式。 ^NMRCCDCls, 300ΜΗζ) δ ： 7.64(s? 1H)9 7.35-7.10(m? 2H)5 6.78-6.57(m，2H)，6.29(s，1H)，5.80-5.68(m，1H)，5.00-4.85 15 (m，1H)，4.40-4.27(m，2H)，3.88-3.61(m，8H)，2.39(s，3H)， 2.33-1.84(m，2H)ppm。 MS(ESI) m/z : 411(M+H)+。 步驟2 :「8-「(5-氣-3,4-二氫-2//-咬嫌-4-基）胺基~|_2-甲華 -6·(嗎琳-4-基幾基)味唾「1,2·α~Ι0比咬-3-基1曱醇（範例n) 20 如標題化合物，產率為93%(4.4g，白色固體），係製備 自^"-(5-氟-3,4-二氫-2//-咬烯-4·基)-2-甲基-6-(嗎琳_4_基罗炭 93 200804380 基）口米唾[1，2-α]σ比咬-8-胺（4.5g，llmmol，步驟1) ’以範例6 步驟3之相同方式。 4 NMR(CDC13, 270MHz) δ : 7.77(s，1H)，7.24-7.12(m，1H)， 6.72-6.57(m，2H)，6.32(s, 1H)，5.50-5.45(m，1H)，4.94-4.84 5 (m，3H)，4.37-4.22(m，2H)，3.81-3.61(m，8H)，2.35(s，3H)， • 2.30-2.20(m，1H)，2.12-1.98(m，lH)ppm。（-0H未觀察到） . MS(ESI) m/z : 441(M+H)+。 步驟3 : (+M8-R5-氟-3,4-二氪-2//-畤锍-4-基）胺基 -6-(嗎啉_4-基羰基)咪唑「1,2-α1吡啶-HI甲醇（分液 10 ί-ν「8-Γ(5-氟-3,4-二氪-2//-4 嬌-4-基）胺臬 1-2-曱基 -4-基羰基）咪唑吡啶-3-某1甲醇（分液-21 該分液-l(〇.59g)與分液-2(0.61g)係製備自外消旋 [8-[(5-氟-3,4-二氫-2//-咬烯-4-基）胺基]-2-甲基-6_(嗎琳-4-基羰基)咪唑[l，2-β]吡啶-3_基]甲醇（l·5g)，使用HPLC’如下 15 流程。 ' 分離流程 ， 管柱·· CHIRALPAK®AD-H(20mmI.D.x250mm， DAICEL) 動相··正己烧/2-丙醇/二乙基胺（80/20/0.1) 20 流速：20mL/分鐘 (+V「8-「(5-氟 -4-基羰基)咪唑「1，2-α1°比咬-3-某1甲醇f分浚-1)(範企 NMR:光譜數據與外消旋物相同 旋光度：[a]D24=+51.7〇(c=1.04，甲醇） 94 200804380 滯留時間：7分鐘 (-Μ8-ΙΪ5-氟-3.4-二氫-2//-吱烯-4-基）胺基1-2-甲基-6-(嗎啉 -4-基羰基）咪唑「1，2-〇|吡啶-3-基1甲醇（分液-2K蓺例9-3) NMR:光譜數據與外消旋物相同 5 旋光度：[a]D24=-53.1°(c=1.04，甲醇） 滯留時間：10分鐘 所有文獻，包括，但不侷限於，已准許專利、專利公 開案與期刊文章，在此申請案中引用者，在此併入本案以 作為參考資料。雖然本發明已以上述實施例描述，熟習此 10 技術領域者可立即瞭解到，特定之實驗細節僅用於說明本 發明。應瞭解到可進行各種修飾，而不脫離本發明精神範 疇。 L圖式簡單說明3 (無） 15 【主要元件符號說明】 (無） 95

Claims (1)

1. 200804380 十、申請專利範圍： 1. 一種如式（I)之化合物：

   或其醫藥上可接受之鹽類，其中： 5 -A-B-代表-0-CH2-或-CH2-0-; R1代表一羥基，或一可於體内轉換為羥基之片段； R2代表一 CVC6烷基； R3與R4獨立地代表一CVC6烷基或C3-C7環烷基，該CrC6 烷基與該C3-C7環烷基可未經取代，或經1至3個取基取 10 代，該取基獨立地選自於由鹵素原子、羥基、Q-C6烷 氧基，以及C3-C7環烷基組成之族群；或R3與R4與其上 所連結之氮原子共同形成一4至7元雜環基，其未經取代 或經1至3個取基取代，該取基選自於由羥基、CrC6烷 基、CrC6烷氧基，以及羥基-CrC6烷基組成之族群；以及 15 R5、R6、R7與R8獨立地代表一氫原子、鹵素原子或CVC6 烧基。 2·如申請專利範圍第1項之化合物或醫藥上可接受之鹽 類，其中： R1為羥基、CrC6烷氧基或CrC6烷基-羰基-氧基；以及 96 200804380 R3與R4係獨立地為CrC6烷基或C3-C7環烷基，該(^-(：6烷 基與該C3-C7環烷基未經取代，或經1至3個取基取代，該 取基獨立地選自於由i素原子、羥基、CrC6烷氧基與 C3_C7環烷基組成之族群；或R3與R4與其上所連結之氮原 5 子共同形成一吖丁啶基、吼咯烷基、嗎啉基或高嗎啉 基’該17丫丁ϋ定基、該σ比洛烧基、該嗎琳基與該南嗎琳基 未經取代，或經1至3個取基取代，該取基選自於由羥 基、CrC6烷基、Q-C6烷氧基，及羥基-CrG烷基組成之 族群。 10 3.如申請專利範圍第1項之化合物或醫藥上可接受之鹽 類，其中： -Α_Β·為-CH^-O·， R1為羥基； R2、R3與R4係獨立地為CrC6烷基； 15 R5與R7係獨立地為氫原子、鹵素原子或Ci-G烷基；以及 R6與R8係獨立地為氫原子或鹵素原子。 4.如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受之鹽 類，該化合物選自於： 〇SK-)-3-(羥基甲基)三甲基-8-[(5_甲基-3,4_二氫 20 -2//·咔烯-4-基）胺基]咪唑[1，2·α]吡啶-6_羧醯胺； (+)-8-(3,4-二氳-2//-咔烯-4-基胺基)-3-(羥基甲基)-M7V，2-三甲基咪唑[1，2-〇] 口比啶-6-羧醯胺；〇S>(-)-8-[(5,7-二氟 -3,4·二氫-2//-咔烯-4-基)胺基]-3-(羥基甲基)-W2-三甲 基口米哇[1，2_α]°比ϋ定-6-竣酿胺，以及㈠-8_[(5 -氣_3,4_二鼠 97 200804380 -2//-叶細-4-基）胺基]-3_(控基曱基）-7V，7V，2-三甲基σ米0坐 [1，2^]°比咬-6-魏酸胺；或其醫藥上可接受之鹽類。 5. —種醫藥組成物，其包含如申請專利範圍第1-4項中任 一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽類，以及一醫藥上 5 可接受之載體。 6. 如申請專利範圍第5項之醫藥組成物，更包含其他醫藥 活性試劑。 7. —種使用如申請專利範圍第1-4項中任一項之式（I)化合 物或其醫藥上可接受之鹽類以製造一藥物之用途，該藥 10 物可治療由於酸幫浦（acid pump)之抑制活性所產生的 症狀。 8·如申請專利範圍第7項之用途，其中該症狀為胃腸疾 病、胃食道疾病、胃食道逆流症（GERD)、咽喉逆流症、 消化性潰瘍、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、NSAID-誘發潰 15 瘍、胃炎、幽門螺旋桿菌感染、消化不良、功能性消化 不良、洛林格愛立森症候群（Zollinger-Ellison syndrome)、非糜爛性逆流症(NERD)、内臟疼痛、癌症、 胃灼熱、σ惡心、食道炎、吞σ燕困難、唾液分泌過渡、呼 吸道疾病或氣喘。 98 200804380 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（）圖。（無) (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：