TW200920740A - Process for preparing 4-aminobut-2-enolides - Google Patents

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Jens-Dietmar Heinrich
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Description

200920740 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種用以製備4-胺基丁-2-烯酸内略之 方法’亦關於依據本發明之方法中所經歷或是所使用的對 應中間體和起始化合物。本發明另提供數種用以製備該等 對應中間體和起始化合物的方法。 【先前技術】 從EP 0 539 588 A1可得知特定之經取代4-胺基丁 烯酸内酯化合物為具有殺蟲活性的化合物。此外，國際專 利申請案 WO 2007/115644、WO 2007/115643 和 w〇 2007/115646述及具有殺蟲活性之相關4-胺基丁 _2_烯酸内 酉旨化合物。 一般而言，烯胺羰基化合物係依據下述流程1而從特 窗酸(tetronicacid)和一種胺合成出來。此一程序敘述於例 如 EP 0 539 588 A1 以及 Heterocycles Vol. 27, No.8,第 1907 至 1923 頁（1988)中。 ’
此-方法的特定缺點在於需要無水特窗酸作為一種 起始化合物’而無水特窗酸的製備不容易且耗費甚巨。 200920740 例如，特窗酸通常經由一溴化作用和後續氫化作用而 從乙醯乙酸乙醋製得（參見Synthetic Communication，11 (5)， 第385至390頁（1981))。從乙醯乙酸乙酯製成特窗酸的總 5 10 15 產率低於40%，使得該方法從產業角度而言較不具吸引 力。 瑞士專利第503 722號敘述另一種用於製備特窗酸、 方法。在此方法中，4-氣乙醯乙酸乙酯與一芳香胺進 應而得3-芳基胺基巴豆酸内酯，並隨後藉由利用無機=反 以處理而釋出特窗酸。此種方法的缺點在於特窗暖' 广= 藉由高真空昇華技術來單離，使得此方法從產業角^ ^ 太不具吸引力。 又而s ΕΡ 0 153 615 Α中敘述另一種用於製備特窗酸的 法’其中起始化合物為2,4-二氯乙醯乙酸酯。此種^、 於多階段且又複雜的方法亦同樣地僅以一為65%之中屬 總產率生成所欲化合物。 又
Tetrahedron Letters, No.31，第 2683 至 2684 頁 〇 中述及特窗酸和一對應烯胺羰基化合物的製備方法。、） 合成方法被重新繪示於下述流程2中。所使用的反 2述 丁炔二酸二甲醋。 ’、、為 20 200920740 co2ch3II co2ch3 RNH, .co2ch3 1 hrn’'co2ch3
LiAlH 4
.COXH, X HRN CH2〇H
HRN
此種方法的缺點在於30%之低總產率以及必須使用 諸如四氫化鋰鋁(LiAlH4)等高成本反應物作為試劑。 5 為先前技術所知悉的另一種方法是從特窗酸曱酯製 得 4-胺基丁-2-稀酸内酯（J. Heterocyclic Chem.，21，1753 (1984))。就此種方法而言，所使用的起始化合物為高成本 的4-溴-3-曱氧基丁-3-烯曱酸酯。 另一方法是令一種4-氯乙酿乙酸g旨與胺進行反應 ίο (Heterocycles，Vol· 27, No, 8, 1988,第 1907 至 1923 頁）。生 成胺基呋喃的反應係在單一步驟中進行。在此步驟中，胺 是與冰醋酸一同加入4_氯乙醯乙酸S旨配於苯内之溶液 中，並將所得混合物迴流加熱數小時。在此合成反應中， 4-曱基胺基-2(5H)-呋喃酮的產率僅有40%。 15 EP 0 123 095 A揭露一種方法，其中特窗酸醯胺是從 3-胺基-4-乙醯氧基巴豆酸酯製備出。3-胺基-4-乙醯氧基巴 豆酸酯成本昂貴且不易製備，因而此種方法不可能達成具 經濟可行性的合成程序。 另一種方法是從丙二酸酯和氯乙醯氯製備出特窗 酸，其載述於 J. Chem. Soc” Perkin Trans. 1 (1972), No. 5 20 200920740 9/10 ’第1225至1231頁。此種方法以43%之產率生成所 欲之標的化合物。 前述國際專利申請案WO 2007/115644敘述藉由令 4_[[(6-氯吡啶·3_基）甲基]胺基]呋喃_2(5H)_酮與3-溴-1，1-二氯丙-1-烯進行反應’而製備出諸如4_[[(6_氯吡啶基) 甲基](3,3-二氯丙-2-烯-1-基)胺基]咬喃_2(511)_酉同等4_胺基 丁-2-烯酸内酯的方法（參見製備例，方法2，實例。 10 15 20 PCT/EP 2007/00屬亦敘述藉由令氟乙基)胺基]吱 南2(5Η)酮與2·氣·5-氯曱基κ進行反應，而製備出諸 々口 4-[[(6-氯吼咬I基）甲基](3,3_二氯丙_2小 崎/-胺基丁— '化:料反錢佳為在具有鐘或鈉之 Γ而料通常成本高吊，同時基於安全理 而言’依據本發明之方法係使用 言較為容易操作的價廉驗類。 性的方法，以製備4_胺美叫供―種新穎且具經濟可行 種方法使用之起始化合物^⑽酸内自旨化合物以及供此 【發明内容】 用以製備具有通式(lva)或(Ivb) 因此，本發明提供—種 之化合物的方法 6 200920740
(IVa)
其中 A 為B比σ定-2-基或σ比咬-4-基，或為任擇地被氟、氯、溴、 甲基、三氟甲基或三氟甲氧基所6-取代的σ比σ定-3 -基， 或為任擇地被氣或甲基所6-取代的嗒畊-3-基，或為 吼畊-3-基，或為2-氯吼畊-5-基，抑或為任擇地被氯 或甲基所2-取代的1，3-噻唑-5-基，或是 Α 為一任擇地被氟、氯、溴、氰基、硝基、CrC4-烷基(任 擇地被氟及/或氣所取代）、CrCy烷基硫基(任擇地被 氟及/或氯所取代）或CrQr烷基磺醯基（任擇地被氟 及/或氯所取代）所取代的p密咬基、D比σ坐基、11塞吩基、 哼唑基、異呤唑基、1，2,4-噚二唑基、異噻唑基、1,2,4-三唑基或1,2,5-噻二唑基基團， 或是 15 Α 為一個
X 基團 7 200920740 其中 X 為鹵素、烷基或鹵烷基， γ 為齒素、烷基、鹵烷基、i烷氧基、疊氮基或氰基， R1為烷基、鹵烷基、烯基、函烯基、炔基、環烷基、環 烷基烷基、iS環烷基、烷氧基、烷氧基烷基、齒環烷 基烧基或芳烧基， R2為CVCu-烷基、C5-C8-芳基或芳烷基，較佳為CVC6-烷基，更佳為曱基或乙基，以及 Hal為氯、溴或碘， 10 該方法之特徵在於： 令具有通式（II)之4-鹵乙醯乙酸酯 〇 〇
其中R2和Hal各如前所界定者，
(a) 與一具有下式（Ilia)之胺進行反應，以得到式（IVa)化合 物， H、/R1 V (Hla) Η 其中R1係如前所界定者， 或是 (b) 與一具有下式（Illb)之胺進行反應，以得到式（IVb)化合 物， H2N-CH2-A (Illb) 其中A係如前所界定者。 8 20 200920740 本發明更提供一種用以製備具有通式（I)之4-胺基丁 -2-烯酸内酯的方法
0)， 其中 A和R1各如前所界定者， 該方法之特徵在於： 令具有通式（II)之4-_乙醯乙酸酯 〇 〇
Hal\^^0/R2 其中R2和Hal各如前所界定者， 10 (a)與一具有下式（Ilia)之胺進行反應， H、/R1 ΐ (ma) Η 其中R1係如前所界定者，以得到一具有下式（IVa)之化 合物
H、/R1 Ν Ο
Hai\^tA〇^R 〇 人 〇/R2 (IVa) 隨後令式（IVa)化合物在一溶劑的存在之下進行熱環化 反應，以得到一具有下式（Va)之化合物 9 15 200920740
以及在最終步驟中令式（Va)化合物與一具有下式(Via) 之化合物進行反應，以得到式（I)化合物 A-CH2-E (Via) 其中A係如前所界定者，且E為一離去基； 或是 (b)與一具有下式（mb)之胺進行反應， H2N-CH2-A (Illb) 10 其中A係如前所界定者，以得到一具有下式（IVb)之化 合物
H-n/CH2〇 H、n属-A
隨後令式（IV b)化合物在一溶劑的存在之下進行熱環化 反應，以得到一具有下式（Vb)之化合物
A (
N—Η 以及在最終步驟中令式（Vb)化合物與一具有下式(VIb) 之化合物進行反應，以得到式（I)化合物 10 15 200920740 R^E (VIb) 其中R1係如前所界定者’且E為一離去基。 可行的離去基E為氯、溴或碘等鹵素，或是甲續酸 鹽、甲苯續酸鹽或SC^Me等經活化之經基化合物。 5 10 令人意外地，在本發明之條件下可以極佳產率製備出 高純度之式（I) 4-胺基丁-2-稀酸内酯，致使依據本發明之 方法克服了先前所述之缺點。相較於經由4-氯乙醯乙酸酯 與胺進行反應來製造的習知方法（Heterocycles, V〇l. 27, Νο· 8, 19δ8, 1907-1923) ’依據本發明之方法的產率加倍。 相較於WO 2007115644中所述用以製備4-胺基丁-2-烯酸 内酯的方法（參見前述内容），依據本發明之方法的產率亦 顯著增加。 本發明更提供具有下式（IVa)或(IVb)之化合物
15 其中
Hal為氣，以及 R1、A和R2各如前所界定者。 11 200920740 +依_5本發明方法所製得的產物係總括性地以式⑴來 μ®巾所示基團的較佳、特佳和極佳取代基及 乾圍係闡述於後。 Α較佳為6-氟^定_3_基、6n定_3_基、6m^ 基:6_甲基°比咬_3·基、6-三氟甲基吡咬_3-基、6-三氟 :氧基吡啶-3-基、6-氯-1,4-嗒畊-3-基、6-甲基-1，4-合畊_3_基、2-氣-1，3_噻唑_5_基或2-甲基-1，3-噻唑-5-基:2_乳鳴°定·5'基、2_三氟曱基嘧咬-5-基、5,6-二氟 比°疋-3-基、5-氯_6_氟吡啶_3_基、5_溴_6_氟吡啶_3-基、 5+碘-6-氟吡啶_3_基、5_氟_6_氯吡啶_3_基、5,6_二氯吡 (3-基、5-H氯吡啶_3_基、5_峨_6_氯吡啶_3_基、 5-氟-6-溴吡啶_3_基、5_氯_6_溴吡啶_3_基、5,6_二溴吡 啶-3-基、5-氟-6-碘吡啶_3_基、5_氣_6_碘吡啶_3_基、 5:溴-6-碘吡啶_3_基、5_甲基_6_氟吡啶_3_基、孓甲基_6_ ，口比唆-3·基、5_甲基冬漠吡唆_3_基、5_曱基比 啶-3-基、5-二氟甲基_6_氟吡啶_3_基、5_二氟甲基_6_ 氯吼啶-3-基、5-二氟曱基_6_溴„比啶_3_基或5_二氟甲 基-6-蛾吡啶-3-基。 R較佳為任擇地被氟所取代之Q-C5-烷基、C2-C5-烯 基、Cs-Cs-環烷基、C3_C5_環烷基烷基或烷氧基烷基。 A更佳為6-氟吡啶-3_基、6_氣吡啶_3_基、6_溴吡啶 基、6-氯-1，4-嗒畊-3-基、2-氯-1,3-噻唑-5-基、2-氯嘧 啶-5-基、5-氟-6-氯啦啶_3_基、^二氯^比咬_3_基、 5-溴-6-氯吡啶-3-基、5-氟-6-溴吡啶-3-基、5-氣-6-溴 12 200920740 。比啶-3-基、5,6-二溴吡啶-3-基、5-甲基-6-氣吡啶-3-基、5-氯-6-碘吡啶-3-基或5-二氟曱基-6-氯吡啶-3-基 基團。
Rl更佳為甲基、乙基、丙基、乙烯基、烯丙基、炔丙基、 5 環丙基、烷氧基烷基、2_氟乙基、2,2_二氟乙基或2_ 氟環丙基。 10
A R1 取佳為6_敦吡啶-3-基、6-氯吡啶-3-基、6-溴吡啶-3-基、2-氯-l，3_噻唑_5_基、5_氟_6_氯吡啶_3_基、5_氟一& ，吡啶-3-基或5,6·二氯吡啶_3_基基團。 最佳為曱基、乙基、正丙基、正丙-2-烯基、正丙_2_ ^基、環丙基、甲氧基乙基、2_氟乙基或从二氣乙 依據本發明之方法可藉由下列流程3a及3b來表示： 15 流程3a
Η I
13 20 200920740 流裎3b
A
(Vb) ίο \ 15 就本發明而言，「烧基」係界定為直鏈或分支之c112 烷基，例如甲基、乙基、正-或異丙 _、昱_、一 或三級-丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、―正及壬 土正六基正十-基、正十二基及其他烧基；較佳者為 C!-6烷基，且尤以Ci4烷基為佳。 細基」係界定為具有至少—個雙鍵的直鏈或分支之 C2-12烯基，例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、異丙烯基、 = 丁烯基、3_ 丁稀基、u_ 丁二稀基、W烯基、 希土 3_戊烯基、4-戊稀基、1，3_戊二稀基、玉稀 3烯基、3-己烯基、4_己烯基、5_已烯基、M_已^基 ’較佳者為C2·6縣’且尤以C2·4埽基為佳。 、、土」係界定為具有至少一個三鍵且任擇地另外且 β美或二鍵的C3_12块基，例如乙炔基、1_丙块基、炔 土，二土，為C3_6炔基，且尤以Cp炔基為佳。 A、，南「ίίί」、「院氧基院基」、「鹵统基」、「環燒基烧 土」""衣，元基烷基」、「芳烷基」基團和類似基團中之各 個賴成部分係如同前述針對「烧基」所界 14 200920740 同樣地適用於含有i基或絲構成部分的基團。 每烧基」係界定為〜絲，例如環丙基 環戊基、環己基、環庚基、環辛基及類 佳土 ' C3-6環烷基。 ®奴佳者為 5 芳基」係界定為一具有6至14 團；較佳者為苯基。 個碳原子的芳族基 本基乙基或(X-甲基节 10
^'院基」係界定為例如苄基、 基；較佳者為苄基。 鹵素」係界定為氟、氯、溴或碘；較佳者為氟或氯。 这在「齒烷基」、「鹵烯基」、「鹵炔基」、「_環烷基」、「鹵 環烷基烷基」基團和類似基團中之各個齒素構成部分係如 同前述針對「鹵素」所界定者。 本發明所使用之4-齒乙酸乙酸酯為具有通式（H)的化 合物： (II) 其中R為CVC〗2-烧基、CVCs-芳基或烧芳基，較佳為crc6 烧基，更佳為曱基或乙基，以及Hal為a、Br或I，較佳 為C1或Br，更佳為C1。 遠4-鹵乙酸乙酸酯化合物係在商業上可購得或是可 藉由文獻所載方法而容易地製得（Organic Syntheses (1973)，53, 1882 ;美國專利第 4,468,356 號）。 該4-鹵乙醯乙酸酯可在一溶劑的存在下抑或是在塊 體的形式下與具有式（Ilia)或（Illb)的胺進行反應，而得到 15 20 200920740 具有式（IVa)或（IVb)的化合物。較佳為在一溶劑内進行該 反應。舉例而言，適用的溶劑係選自於由下列所構成之群 組中：脂族和芳族烴，例如正己烷、苯、曱苯和二曱笨， 其可被氟和氯原子所取代，例如二氯曱烧（methylene 5 chloride)、二氣曱烧（dichloromethane)、三氯曱烧、四氣化 碳、氟苯、氯苯或二氯苯；醚類，例如乙醚、苯醚、甲基 三級丁基醚、異丙乙醚、二啐烷、二曱氧乙烷或THF ;腈 類，例如甲腈、丁腈或苯腈；以及醇類，例如乙醇或異丙 醇。較佳的溶劑為甲苯或是由曱苯與乙醇所構成之混合 10 物。 式（Ilia)或（Illb)的胺係在商業上可購得或是可藉由文 獻所載方法而容易地製得（例如2-氟乙胺：美國專利第 4030994號（1977) ; 3-氟-正丙胺：美國專利第6252087 B1 號；3,3-二氟烯丙胺氳氣酸鹽：WO 2001/007414 Al ; 3,3-15 二氯烯丙胺：DE 2747814 ; 2-氯-2-氟環丙胺、2,2-二氯環 丙胺：K. R. Gassen，B. Baasner，J. Fluorine Chem. 49, 127-139, 1990 ;式（Ilia)或(Illb)化合物，其中R1為烷基、 一級胺：參見諸如 Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], vol. XI/1, 4th ed. 20 1 9 5 7, Georg Thieme Verlag Stuttgart, p. 648 ； M. L. Moore in “The Leuckart Reaction” in: Organic Reaction, vol. 5, 2nd ed. 1952, New York, John Wiley & Sons，Inc. London)。 式（IVa)或（IVb)化合物係呈E/Z混合物的形式。 16 200920740 H、/R1 _ Η、/R1
為使式(II)化合物與式(Ilia)或（Illb)的胺進行反應，可 任擇地添加一種路易士酸做為催化劑。該催化劑的實例為 5 乙酸、對曱苯石黃酸和三氟乙酸。較佳為使用乙酸。 式（III)的胺亦可以鹽之形式來使用。此舉可免除路易 士酸的添加或是降低其添加量。 式（II)化合物與式（Ilia)或（mb)之胺的反應可在減 壓、常壓或高壓下以及於-20°c至200°c之溫度下進行；較 ίο 佳為令該反應在常壓以及-20°C至60°C之溫度下進行，更 < 佳為在10 C至40 C，且尤以在1〇。〇至30°C之溫度下進行 為佳。因此，本發明亦提供一種用以製備式（IVa)或（Ivb) 化合物或是用以製備式（I)化合物的方法，其中式化合 物係在-20 C至60°C下與式（ma)之胺或（nib)之胺進行反 15 應。反應時間介於0·5至w小時之間；較長的反應時間 不會具有不良效果。溶劑可藉由蒸餾或在減壓下於加^至 35°C之溫度下進行處理而除去。 式（IVa)或（IVb)化合物環化成為式（va)或(vb)化合物 17 200920740 的反應可在一惰性溶劑内進行。舉例而言，適用的溶劑係 選自於由下列所構成之群組中：脂族和芳族炫，例如正己 烧、苯、曱笨和二曱苯’其可被氟和氣原子所取代’例如 二氯曱烷、二氯曱烷、三氯曱烷、四氯化碳、氟苯、氯苯 5 或二氟苯；峻類’例如笨曱基三級丁基醚、異丙乙醚、 二π号烧、二甲氧乙烧或THF ;腈類，例如甲腈、丁腈或苯 腈。較佳者為曱苯。 式（I Va)或（IVb)化合物環化成為式（Va)或（Vb)化合物 的反應可在減壓、常壓或高壓下以及於_2〇。(：至200°C且較 ίο 佳為於40°C至150°C之溫度下進行。因此，本發明亦提供 一種用以製備式⑴化合物的方法，其中在4CTC至150°C 下，式（IVa)化合物被熱環化成為式（va)化合物，以及式 (IVb)化合物被熱環化成為式(vb)化合物。反應時間介於1 小時至10小時之間；較長的反應時間不會具有不良效果。 15 式(Va)或(Vb)化合物係藉由結晶或藉由移除溶劑來單離。 式（I)之4-胺基丁-2-烯酸内酯係藉由令式（Va)化合物 k 與式（乂1&)化合物進行反應或是藉由令式(^5)化合物與式 (VIb)化合物進行反應來製備。 某些式（Via)化合物在商業上可講得，而某些則為習 2〇 知且可藉由習知方法來獲得（例如2-氯-5-氯曱基-1，3-噻 唑：DE 3 631 538 (1988)，EP 446 913 (1991)，EP 780 384 (1997)，EP 775 700 (1997)，EP 794 180 (1997)，WO 9 710 226 (1997) ; 6-氣-3-氯曱基吡啶：DE 3 630 046 A1 (1988)， EP 373 464 A2 (1990)，EP 373 464 A2 (1990)，EP 393 453 18 200920740 A2 (1990)，EP 569 947 A1 (1993) ; 6-氯-3-溴曱基吡啶：I. Cabanal-Duvillard et al., Heterocycl. Commun. 5，257-262 (1999) ; 6-溴-3-氯曱基吡啶、6-溴-3-羥基曱基吡啶：美國 專利第 5 420 270 A (1995); 6-氟-3-氯甲基吡啶：J. A. Pesti 5 et al.，J. Org. Chem. 65, 7718-7722 (2000) ; 6-曱基-3-氯曱 基口比咬：EP 302389 A2，E. v der Eycken et al., J. Chem. Soc” Perkin Trans 2 5, 928-937 (2002) ; 6-三氟曱基-3-氯曱基吡 啶：WO 2004/082616 A2 ; 2-氯-5-氯曱基吡畊：JP 05239034 A2)。 1〇 用以製備式（VI a)化合物的一般方法被重新繪製於流 程4如下： 流程4 A-CH 3 (E = Hal) A-CH 2·Ε (Via)
A-CHO |還原
A-CH3 —-► A-COOH -► A-GH2-〇H 氧化 還原 E = Hal，諸如氯、溴、碘；甲磺酸、曱苯磺酸或s〇2Me A =如前所界定 例如，雜環鲮酸(A_C〇〇H)可藉由文獻所載方法來轉 換成為對應的雜環羥曱基化合物(A_CH2_0H;)，再藉由文獻 所載方法來轉換成為經活化的雜環羥曱基化合物 19 15 200920740 (A-CH2-E，E =甲苯磺酸、甲磺酸）或雜環鹵甲基化合物 (A-CH2-E，E =Hal)。後者亦可利用文獻所揭露之適當鹵 化劑而從含有甲基的對應雜環化合物(A-CH3)製得。 某些式（VIb)化合物可在商業上購得（例如氯化二氟曱 5 烷、1-溴-2-氟乙烷、2-溴-1，1-二氟乙烷、2-溴-1-氯-1-氟乙 烷、1-溴-3-氟丙烷、3-溴-1，1-二氟丙-1-烯），或是藉由文 獻所載方法製得(例如3-溴-1,1-二氯丙-1-烯：WO 8800183 A1 (1988);通式(VIb)化合物，其中E為鹵素，例如氯、 溴和破：Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie， ίο vol. V/3, Georg Thieme Verlag Stuttgart, p. 503 and vol. V/4 p· 13, 517 ; E1 為曱磺酸：Crossland，R. K.，Servis，K. L. J. Org. Chem. (1970)，35, 3195 ; E 為甲苯磺酸：R00S, A. T. et al” Org. Synth.，Coll. Vol. I，（1941)，145 ; Marvel, C· S·， Sekera，V. C. Org. Synth” Coll. V〇l. in，（1955)，366。 15 合適的離去基E為在一般反應條件下具有適當離核 性的基團。舉例而言，諸如氣、溴或碘等鹵素或是甲磺酸、 甲苯磺酸或SC^Me被列舉為合適的離去基。較佳者為氣、 漠或曱續酸。 該反應較佳為在鹼的存在下進行。合適的鹼為常用於 Μ 此類反應的有機和無機鹼。舉例而言，較佳為運用選自於 下列所構成的群組中之鹼：鹼金族金屬或鹼土族金屬的氫 化物、氫氧化物、醯胺、烷氧化物、乙酸鹽、氟化物、磷 酸鹽、碳酸鹽和碳酸氫鹽。特佳者為胺化鈉、氫化鈉、二 異丙胺鐘、曱氧化納、三級丁氧化卸、氯氧化納、氯氧化 20 200920740 鉀、乙酸鈉、磷酸鈉、磷酸鉀、氟化鉀、氟化鉋、碳酸鈉、 碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸氮鈉和碳酸铯。絕佳者為氫氧化 鈉和氫氧化鉀。因此，本發明亦提供一種用以製備式⑴ 化口物的方法，其中在氫氧化鈉和氫氧化鉀的存在下，令 5 式（Va)化合物與式（VIa)化合物進行反應而得到式⑴化合 物W及令式(Vb)化合物與式(VIb)化合物進行反應而得到 式⑴化合物。三級胺亦為較佳者，例如三曱胺、三乙胺、 三丁胺、N，N-二甲笨胺、N，N_二甲苄胺、吡啶、諸如2_ 甲基-5-乙基t定等燒基„比唆、N_f基㈣、n_曱基吼略 1〇 酮：N，N_二曱基胺基料、二0丫二環辛貌(DABCO)、二口丫 二環壬烤(DBN)和二。丫二環十—稀(DBU)。 所使用的驗相對於式(Va)或(Vb)特窗酸酿胺的莫耳數 比為例如0.5-10’較佳為〇.9_6,更佳為1〇_2。原則上可 f用更為大里的驗，但其無法獲致—較佳具體例且基於成 15 本因素有不利之處。 所使用的式（VIa)或（VIb)烷基化劑相對於式（％)或 (2特窗酸醯胺的莫耳數比為例如〇 5_3，較佳為ο.、]， ^為1 ·〇1.5。原則上可使用更為大量的燒基化劑，但其 20 無法獲致—較佳具體例且基於成相素有^利之處。 20 如若適合，在式（Va)或（vb)特窗酸醯 ㈣成基化劑所進行的反射，可㈣-諸如1錢或= 化合物的相轉移催化劑。 一々式（Va)或(Vb)特窗酸醯胺可在塊體的形式下抑或是在 一溶劑的存在下與式(物)或(VIb成基化劑進行反應；較 21 200920740 佳為令該反應在一溶劑内進行，而該溶劑係選自於在一般 反應條件下呈惰性的習用溶劑。較佳者為脂族、環脂族或 芳族烴，例如石油醚、己烷、庚烷、環己烷、曱基環己烷、 苯、曱苯、二甲苯或十氫萘；鹵化烴，例如氯苯、二氯苯、 5 二氯曱烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷或三氯乙烷；醚類， 例如乙醚、異丙醚、甲基三級丁基醚（MTBE)、甲基三級 戊基醚、二呤烷、四氫呋喃、甲基-THF、1，2-二曱氧乙烷、 1,2-二乙氧乙烷或苯曱醚；腈類，例如乙腈、丙腈、正-或異丁腈或苯腈；醯胺，例如Ν,Ν-二曱基曱醯胺（DMF)、 ίο Ν,Ν-二曱基乙醯胺、Ν-甲基曱醯苯胺、Ν-甲基吡咯酮 (ΝΜΡ);或是此等之混合物。 式（Va)或（Vb)季酮酸醯胺與式（Via)或（VIb)烷基化劑 的反應可在減壓、常壓或高壓下以及於〇°C至150°C之溫 度下進行；較佳為令該反應在常壓下以及於l〇°C至90°C 15 之溫度下進行。反應時間介於1小時至30小時之間；較 長的反應時間不會具有不良效果。 式（I)之4-胺基丁 -2-烯酸内酯的最終純化係藉由習用 純化法來進行。較佳為藉由結晶來進行純化。 本發明另提供具有式（IVa)及(IVb)的化合物，其中Hal 20 為 Cl。 22 200920740 H、〆〇 H、〆
依據本發明之用以製備式（I)之4-胺基丁-2-烯酸内酯 的方法以及供此製備用之起始材料係敘述於後續實例 5 中，以進一步闡釋前載敘述内容。然而，這些實例不應從 限制性的角度來加以解讀。 【實施方式】 製備例 . 實例1 將20.8 ml的乙酸加入一由300克之4-氯乙醯乙酸乙 酯配於519 ml曱苯和200 ml乙醇内所構成的溶液中。在 10°C-30°C下，逐滴添加一由188.7克曱胺配於乙醇内所構 成的33%曱胺溶液，並施以冷卻。隨後，在室溫下將該混 15 合物攪拌8小時，並在減壓下以及低達35°C之溫度下移除 溶劑。得到328克的4-氯-3-(曱基胺基）丁-2-烯曱酸乙酯， 純度為91% (此相當於92%之產率）。 23 200920740 ]H NMR (CDC13, 298 K) δ: 1.25 t (3H), 3.01 d (3H), 4.00 s (1H), 4.10 q (2H), 4.67 s+ 4.96 s (1H) E/Z, 8.22 s (1H, NH) 5 實例2 將2 ml的乙酸加入一由30克之4-氯乙醯乙酸乙酯配 於90 ml曱苯和30 ml乙醇内所構成的溶液中。在 10°C-30°C下，逐滴添加8.9克之乙胺，並施以冷卻。隨後， 在室溫下將該混合物攪拌6小時，並在減壓下以及低達 ίο 35°C之溫度下移除溶劑。得到33.7克的4-氯-3-(乙基胺基) 丁-2-烯曱酸乙酯，純度為88% (此相當於98%之產率）。 NMR (DMSO d6, 298 K) δ: 1.16 m (6Η), 2.81 q + 2.96 q (2H) E/Z, 3.32 q (2H), 4.32 s (2H), 4.43 s + 4.70 s (1H) E/Z 8.3-9.3 broad (1H, NH) 15 實例3 \ 將7 ml的乙酸加入一由100克之4-氣乙醯乙酸乙酯 配於300 ml甲苯和100 ml乙醇内所構成的溶液中。在 10°C-30°C下，逐滴添加37.3克之正丙胺，並施以冷卻。 20 隨後，在室溫下將該混合物攪拌9小時，並在減壓下以及 低達35°C之溫度下移除溶劑。得到140.6克的4-氯-3-(正 丙基胺基）丁-2-烯曱酸乙酯，純度為76% (此相當於88% 之產率）。 !H NMR (DMSO d6, 298 K) δ: 0.92 t (3Η), 1.16 t (3H), 24 200920740 1.56 m (2H), 3.26 q (2H)，4.00 m (2H), 4.31 s (2H), 4.44 s + 4.72 s (1H) E/Z, 7.7-8.8 broad (1H, NH) 實例4 將7 ml的乙酸加入一由100克之4-氯乙醯乙酸乙酯 配於300 ml曱苯和100 ml乙醇内所構成的溶液中。在 10°C-30°C下，逐滴添加38.3克之異丙胺，並施以冷卻。 隨後，在室溫下將該混合物攪拌5小時，並在減壓下以及 低達35°C之溫度下移除溶劑。得到141.8克的4-氯-3-(異 丙基胺基）丁-2-烯甲酸乙酯，純度為70% (此相當於82% 之產率）。 ^NMR (DMSO d6, 298 Κ) δ: 1.16 t (3Η), 1.21 d (6H), 3.26 q (2H)，4·00 m (1H)，4.34 s (2H), 4.44 s + 4.69 s (1H) E/Z, 7.7-9.0 broad (1H, NH) 實例5 將6.7 ml的乙酸加入一由100克之4-氯乙醯乙酸乙 酯配於300 ml曱苯和1〇〇 ml乙醇内所構成的溶液中。在 10°C-3〇°C下，逐滴添加48.3克之正丁胺’並施以冷卻。 隨後，在室溫下將該混合物攪拌8小時，並在減壓下以及 低達35°C之溫度下移除溶劑。得到136.6克的4_氯3 (正 丁基胺基）丁-2-烯曱酸乙酯，純度為89% (此相當於94% 之產率）。 !H NMR (DMSO d6, 298 Κ) δ: 0.92 t (3H)，i 16 t (3H) 25 200920740 1.35 m (2H)? 1.52 m (2H), 3.29 q (2H), 4.01 m (2H), 4.44 s + 4.72 s (1H) E/Z, 7.7-8.5 broad (1H, NH) 實例6 5 將6.7 ml的乙酸加入一由100克之4-氯乙醯乙酸乙 酯配於300 ml曱苯和100 ml乙醇内所構成的溶液中。在 10°C-30°C下，逐滴添加47.4克之異丁胺，並施以冷卻。 隨後，在室溫下將該混合物攪拌8小時，並在減壓下以及 低達35°C之溫度下移除溶劑。得到140.8克的4-氯-3-(異 ίο 丁基胺基）丁-2-烯曱酸乙酯，純度為79% (此相當於86% 之產率）。 NMR (DMSO d6, 298 Κ) δ: 0.91 t (3Η), 0.93 t (3H), 1.17 t (3H), 1.78 m (1H), 3.12 t (2H), 4.02 q (2H), 4.31 s (2H), 4.44 s + 4.69 s (1H) E/Z, 8.0-8.5 broad (1H, NH) 15 實例7 ' 將6.7 ml的乙酸加入一由100克之4-氯乙酸乙酸乙 酯配於300 ml甲苯和100 ml乙醇内所構成的溶液中。在 10°C-30°C下，逐滴添加46.5克之2-曱氧基乙胺，並施以 20 冷卻。隨後，在室溫下將該混合物攪拌8小時，並在減壓 下以及低達35°C之溫度下移除溶劑。得到140.8克的4-氯-3-(2-曱氧基乙基胺基）丁-2-烯曱酸乙酯，純度為88% (此相當於95%之產率）。 NMR (DMSO d6, 298 Κ) δ: 1.16 t (3Η), 3.27 d (2H), 26 200920740 3.37 s (3H), 3.46 d (2H), 3.99 m (2H), 4.32 s (2H), 4.49 s + 4.72 s (1H) E/Z, 7.7-8.5 broad (1H, NH) 實例8 將6.7 ml的乙酸加入一由100克之4-氯乙醒乙酸乙 酯配於300 ml曱苯和100 ml乙醇内所構成的溶液中。在 10°C-3〇°C下，逐滴添加65.7克之苄胺，並施以冷卻。隨 後，在室溫下將該混合物攪拌8小時，並在減壓下以及低 達35°C之溫度下移除溶劑。得到157.8克的4-氯-3-(苄基 胺基）丁-2-烯曱酸乙酯，純度為50% (此相當於52%之產 率）。 lii NMR (DMSO d6, 298 Κ) δ: 1.11 t (3Η), 3.95 q (2H), 4.24 d (2H), 4.34 s (2H), 4.44 s + 4.72 s (1H) E/Z, 7.20-7.40 m (5H), 8.3-8.8 broad (1H, NH) 實例9 將0.15 ml的乙酸加入一由2.1克之4-氯乙酸乙酸乙 酉旨配於12 ml曱苯内所構成的溶液中。在l〇°c _30°C下， 逐滴添加被溶解於4 ml乙醇内的2克2-氯-5-(胺基曱基） 吡啶，並施以冷卻。隨後，在室溫下將該混合物攪拌8小 時，並在減壓下以及低達35°C之溫度下移除溶劑。得到 4.2克的4-氯-3-([[6-氯0比唆-3-基]曱基]胺基）丁-2-稀甲酸 乙酯，純度為86% (此相當於98%之產率）。 !H NMR (CDC13, 298 Κ) δ: 1.26 t (3Η), 3.98 s (2H), 27 200920740 4.13 q (2H), 4.56 d (2H), 4.79 s + 4.99 s (1H) E/Z, 7.35 d (1H), 7.64 d (1H), 8.35 d (1H), 8.5-8.7 broad (1H, NH) 實例l〇 5 將13.3 ml的乙酸加入一由197.2克之4-氯乙醯乙酸 乙酯配於1080 ml甲苯内所構成的溶液中。在urc-3(TC 下，逐滴添加被溶解於360 ml乙醇内的100克2,2-二氟乙 胺，並施以冷卻。隨後，在室溫下將該混合物攪拌8小時， 並在減壓下以及低達35。(：之溫度下移除溶劑。得到278 1〇 克的4-氯-3-(2,2-二氟乙基胺基）丁-2-烯甲酸乙酯，純度為 93% (此相當於98%之產率）。 ]H NMR (DMSO d6, 298 Κ) δ: 1.17 t (3Η), 3.73 m (2H), 4.04 q (2H), 4.36 s (2H), 4.84 s (1H), 6.03 t + 6.16 t + 6.31 t (1H, CHF2), 8.2-8.4 t (broad) (1H, NH) 15 實例11 ' 將328.8克之4-氯-3-(曱基胺基）丁-2-烯曱酸乙酯（實 例1)懸浮於519克之甲苯内，並將該懸浮液迴流加熱4小 時。隨後，令該懸浮液冷卻至20°C，將固體予以濾、除，並 20 利用150 ml曱苯及150 ml乙醇洗滌之。得到142克之4-(曱 基胺基）°夫喃-2(5H)-酮，純度為95% (此相當於71%之產 率）。 ]H NMR (DMSO d6, 298 Κ) δ: 2.71 d (3Η), 4.50 s (1H), 4.60 s (2H), 7.2-7.7 broad (1H, NH) 28 200920740 實例12 將37.5克之4-氯-3-(乙基胺基）丁-2-烯曱酸乙酯（實例 2)懸浮於86.5克之曱苯内，並予以迴流加熱2小時。隨後， 令該混合物冷卻至20°C，並在減壓下移除溶劑。得到25.5 5 克之4-(乙基胺基）呋喃-2(5H)-酮，純度為74% (此相當於 75%之產率）。 lR NMR (DMSO d6, 298 Κ) δ: 1.12 t (3Η), 3.07 m (2H), 4.51 s (1H), 4.60 s (2H), 7.4-7.7 broad (1H, NH) ίο 實例13 將140克之4-氯-3-(正丙基胺基）丁-2-烯甲酸乙酯（實 例3)溶解於216克之曱苯内，並將該溶液迴流加熱2小 時。隨後，令該混合物冷卻至20°C，並在減壓下移除溶劑。 得到100.3克之4-(正丙基胺基）呋喃-2(5H)-酮，純度為86% 15 (此相當於89%之產率）。 ^NMR (DMSO d6, 298 Κ) δ: 0.89 t (3Η), 1.51 m (2Η), 3.00 q (2H), 4.52 s (1H), 4.60 s (1H), 7.4-7.6 broad (1H, NH) 2〇 實例14 將50克之4-氯-3-(正丁基胺基）丁-2-烯甲酸乙酯（實 例5)溶解於86克之曱苯内，並將該溶液迴流加熱2小時。 隨後，令該混合物冷卻至20°C，並在減壓下移除溶劑。得 到40.7克之4-(正丁基胺基）呋喃-2(5H)-酮，純度為86% 29 200920740 (此相當於99%之產率）。 H NMR (DMSO d6, 298 Κ) δ: 0.89 t (3Η) 133 m Γ2Η^ broad (1H, NH) 5 實例15 將140克之4-氯-3-(異丁基胺基）丁 _2_稀曱酸乙酯（實 例6)溶解於216克之甲笨内，並將該溶液迴流加熱2小 時。隨後，令該混合物冷卻至2 0。(：，並在減壓下移除溶劑。 10 得到1〇4克之4_(異丁基胺基)呋喃-2(5H)-酮，純度為87% (此相當於92%之產率）。 H NMR (DMSO d6, 298 Κ) δ: 0.89 d (6Η), 1.79 m (1H), 2.84 t (2H), 4.52 s (1H), 4.61 s (2H), 7.4-7.7 broad (1H, NH) 15 實例16 將157克之4-氯-3-(苄基胺基）丁_2_烯曱酸乙酯（實例 8)溶解於259克之曱笨内，並將該溶液迴流加熱4小時。 隨後，令該混合物冷卻至2(TC，將固體予以濾除，並利用 100 ml甲苯洗滌之。得到1〇9克之4-(苄基胺基）呋喃 -2(5H)-酮，純度為92% (此相當於86°/❶之產率）。 ln NMR (DMSO d6, 298 Κ) δ: 4.27 d (2Η), 4.58 s (1H), 4.67 s (2H), 7.26-7.45 m (5H), 7.9-8.2 broad (1H, NH) 30 200920740 實例17 將18.8克之4-氯-3-([[6-氯吼啶-3-基]曱基]胺基）丁-2-烯曱酸乙酯（實例9)溶解於86克之曱苯内，並將該溶液迴 流加熱9小時。隨後，令該混合物冷卻至20°C，並在減壓 5 下移除溶劑。得到16.1克之4-([[6-氯吡啶-3-基]曱基]胺基) 呋喃-2(5H)-酮，純度為96% (此相當於87%之產率）。 ]H NMR (CDC13, 298 Κ) δ: 4.33 d (2H), 4.66 s (1H), 4.72 s (2H), 6.5-6.7 broad (1H, NH), 7.32 d (1H), 7.63 d (1H), 8.34 d (1H) 10 實例18 將280克之4 -氣-3-(2,2-二氣乙基胺基）丁-2-坤曱酸乙 酯（實例1〇)溶解於709克之曱苯内，並將該溶液迴流加熱 4小時。隨後，令該混合物冷卻至20°C，將固體予以濾除， 15 並利用l〇〇ml曱苯洗滌之。得到183克之4-(二氟乙基胺 基）呋喃-2(5H)-酮，純度為97% (此相當於96%之產率）。 lR NMR (DMSO d6, 298 Κ) δ: 3.44-3.59 m (2Η), 4.65 s (1H), 4.77 s (2H), 6.60 t + 6.14 t + 6.28 t (1H, CHF2), 7.4-7.9 broad (1H, NH) 20 實例19 在室溫下，先將30克之4-(甲基胺基）呋喃-2(5H)-酮 (實例11)饋入450 ml之二曱氧乙烷中。隨後，添加12.6 克之氫氧化鈉，並於40°C下，計量添加225克之2-氯-5-(氯 31 200920740 曱基）吡啶配於二曱氧乙烷内所構成的20%溶液。在50°C 下，將該混合物再攪拌6小時。在減壓下實質移除溶劑， 並將殘留物摻混於300 ml之水中。將固體予以濾除，利 用150 ml之水加以洗滌，並在減壓下乾燥之。得到58.7 5 克之4-([[6-氯吼啶-3-基]曱基](曱基）胺基）呋喃-2(5H)- 酮，純度為94% (此相當於87%之產率）。 NMR (DMSO d6, 298 Κ) δ: 2.88 s (3Η), 4.47 s (2H), 4.74 s (1H), 4.89 s (2H), 7.52 d (1H), 7.78 d (1H), 8.37 s (1H) 10 實例20
在室溫下，先將6.3克之4-(苄基胺基）呋喃-2(5H)-酮 (實例16)饋入75 ml之二曱氧乙烷中。隨後，添加1.1克 之氫氧化鈉，並於40°C下，計量添加25.5克之2-氯-5-(氯 15 曱基）吡啶配於二曱氧乙烷内所構成的20%溶液。在50°C 下，將該混合物再攪拌6小時。在減壓下實質移除溶劑， ' 並將殘留物摻混於50 ml之水和50 ml之二氯曱烷中。將 有機相予以移離，並利用50 ml之二氯曱烷再次萃取水 相。利用硫酸鈉來乾燥經併合的二氯曱烷相，並在減壓下 2〇 移除溶劑。得到8克之4-[苄基[(6-氯吼啶-3-基）曱基]胺基} 呋喃-2(5H)-酮（此相當於85%之產率）。 4 NMR (乙腈-d3) δ: 4.40 (s，4H), 4.71 (s, 1H) 4.87 (s, 2Η) 7.23 (d, J=7.37 Hz, 2H) 7.28-7.33 (m, 1H), 7.33-7.38 (m, 3H) 7.61 (dd, J=8.25, 2.64 Hz, 1H) 8.20 (d, 7=2.20 Hz, 32 200920740 1H) 實例21 在室溫下，先將6.3克之4-(苄基胺基）呋喃-2(5H)-酮 5 (實例16)饋入75 ml之二曱氧乙烷中。隨後，添加1.3克 之氫氧化鈉，並於40°C下，計量添加34.4克之2-氯-5-(氯 曱基）-1,3-噻唑配於二曱氧乙烷内所構成的15%溶液。在 50°C下，將該混合物再攪拌6小時。在減壓下實質移除溶 劑，並將殘留物摻混於50 ml之水和50 ml之二氯曱烷中。 1〇 將有機相予以移離，並利用50 ml之二氯甲烷再次萃取水 相。利用硫酸鈉來乾燥經併合的二氣曱烷相，並在減壓下 移除溶劑。得到6.9克之4-{苄基[(2-氯-1,3-噻唑-5-基）甲 基]胺基丨咬'3南··2(5Η)_酮（此相當於71%之產率）。 15 實例22 在室溫下，先將6.3克之4-(苄基胺基）呋喃-2(5Η)-酮 ν (實例16)饋入75 ml之二曱氧乙烷中。隨後，添加1.1克 之氫氧化鈉，並於40°C下，計量添加4克之苯曱醯氯。在 50°C下，將該混合物再攪拌7小時。在減壓下實質移除溶 20 劑，並將殘留物摻混於50 ml之水和50 ml之二氯甲烧中。 將有機相予以移離，並利用50 ml之二氣甲烷再次萃取水 相。利用硫酸鈉來乾燥經併合的二氯曱烷相，並在減壓下 移除溶劑。得到5.6克之4-(二苄基胺基）呋喃-2(5H)-酮（此 相當於68%之產率）。 33 200920740 【圖式簡單說明】 無 【主要元件符號說明】 5 無 34

Claims (1)

  1. 200920740 七、申請專利範圍： 1. 種用以製備式（IVa)或（IVb)之化合物的方法
    (IVa) H-n/CH2〇 H、/CH9-A N 2
    (IVb) 其中 A 為吡啶-2-基或吡啶-4-基，或為任擇地被氟、氯、溴、 曱基、三氟曱基或三氟曱氧基所6-取代的吡啶-3-基，或為任擇地被氣或曱基所6-取代的嗒畊-3-基， 或為吼畊-3-基，或為2-氯吼畊-5-基，抑或為任擇地 被氣或曱基所2-取代的1，3-噻唑-5-基，或是 A為一任擇地被氟、氯、漠、氰基、/5肖基、C! -C4-烧基(任 擇地被氟及/或氯所取代）、CrC3-烷基硫基(任擇地被 氟及/或氯所取代）或CrCy烷基磺醯基（任擇地被氟 及/或氯所取代）所取代的嘧啶基、吡唑基、噻吩基、 11号哇基、異哼σ坐基、1,2,4-哼二吐基、異嗟嗤基、1,2,4-三唑基或1,2,5-噻二唑基基團， 或是 Α 為一個 35 15 200920740
    基團 其中 X 為鹵素、烷基或鹵烷基， Y 為鹵素、烷基、齒烷基、鹵烷氧基、疊氮基或氰基， 5 R1為烷基、鹵烷基、烯基、i烯基、炔基、環烷基、 環烷基烷基、鹵環烷基、烷氧基、烷氧基烷基、鹵 環烧基烧基或芳烧基， R2為Ci_Ci2_烧基、C5-C8-芳基或芳烧基，較佳為C!-C6 烷基，更佳為曱基或乙基，以及 10 Hal為Cl、Br或I，較佳為C1或Br，更佳為C1， 該方法之特徵在於： 令具有通式（II)之4-_乙醯乙酸酯 〇 〇 (it) 其中R2和Hal各如前所界定者， 15 (a)與一具有下式（Ilia)之胺進行反應，以得到式（IVa)化 合物， H、/R1 ^ _) Η 其中R1係如前所界定者， 或是 20 (b)與一具有下式（mb)之胺進行反應，以得到式（ivb)化 36 200920740 合物， H2N-CH2-A (Illb) 其中A係如前所界定者D 2· 一種用以製備式（I)之4-胺基丁_2_烯酸内酯的方法 其中Α和R1各如申請專利範圍第1項中所界定者 該方法之特徵在於： 令具有通式（II)之4-鹵乙醯乙酸酯 (II) 10 其中 R2為CrCn-烷基' CVCV芳基或芳烷基，較佳為c 烧基’更佳為甲基或乙基，以及 Hal為a、Br或I，較佳為C1或Br，更佳為口， ⑷與一具有下式（IIIa)之胺進行反應， …’ H、〆 15
    | (IDa) Η 其中R1係如前所界定者， 之化合物 以知到具有—具有下式(IVa) 37 200920740
    隨後令該式（I Va)化合物在一溶劑的存在之下進行熱 環化反應，以得到一具有下式（Va)之化合物
    以及在最終步驟中令該式（Va)化合物與一具有下式 (Via)之化合物進行反應，以得到式（I)化合物 A-CH2-E (Via) 其中A係如前所界定者，且E為一離去基； 或是 10 (b)與一具有下式（mb)之胺進行反應， H2N-CH2-A (Illb) 其中A係如前所界定者，以得到一具有下式（IVb)之 化合物
    隨後令該式（IVb)化合物在一溶劑的存在之下進行熱 環化反應，以得到一具有下式（Vb)之化合物 38 15 200920740
    以及在最終步驟中令該式(Vb)化合物與一具有下式 (VIb)之化合物進行反應，以得到式⑴化合物 R、E (VIb) 5 其中R1係如前所界定者，且E為一離去基。 3. 如申請專利範圍第1或2項之方法，其特徵在於，該式 (II)化合物係在-20°C至60°C下與式（Ilia)之胺或式（Illb) 之胺進行反應。 4. 如申請專利範圍第2或3項之方法，其特徵在於，在40 ίο °匚至150°C下，該式（IVa)化合物被熱環化成為式（Va)化合 物，以及式（IVb)化合物被熱環化成為式(Vb)化合物。 5. 一種式（IVa)之化合物 HYR 〇 HYR
    其中 Hal為氯， R1為Ci-Ci2-烧基、鹵烧基、稀基、ή稀基、快基、環 烷基、環烷基烷基、i環烷基、烷氧基或ifi環烷基 烷基，以及 R2為CVC^-烷基、C5-C8-芳基或芳烷基，較佳為CVC6 39 200920740 烷基，更佳為曱基或乙基。 6. 一種具有下式（IVb)之化合物 CH2-A η、/CH2-A Ν Ο N
    (IVb)， Hal^^A〇/R2 其中 ,5 Hal為氯， R2為CrC12-烷基、C5-C8-芳基或芳烷基，較佳為CrC6 烷基，更佳為曱基或乙基， A 為°比σ定-2-基或σ比σ定-4-基’或為任擇地被亂、氯、漠、 曱基、三氟曱基或三氟甲氧基所6-取代的吼啶-3-1〇 基，或為任擇地被氯或甲基所6-取代的嗒畊-3-基， 或為吼畊-3-基，或為2-氯吼畊-5-基，抑或為任擇地 被氯或曱基所2-取代的1,3-噻唑-5-基，或是 Α 為一任擇地被氟、氯、溴、氰基、硝基、CrC4-烷基 (任擇地被氟及/或氯所取代）、CrCV烷基硫基（任擇 15 地被氟及/或氯所取代）或CrC3-烷基磺醯基(任擇地 被氟及/或氯所取代)所取代的嘧啶基、吡唑基、噻吩 基、崎唑基、異噚唑基、1，2,4-畤二唑基、異噻唑基、 1,2,4-三唑基或1,2,5-噻二唑基基團， 或是 20 A 為一個 40 200920740 Υ
    其中 X 為鹵素、烷基或鹵烷基， Υ 為鹵素、烷基、鹵烷基、鹵烷氧基、疊氮基或氰基。 41 200920740 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： 無
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