TW200940545A - 3-methyl-imidazo[1,2-b]pyridazine derivatives - Google Patents

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TW200940545A TW098106564A TW98106564A TW200940545A TW 200940545 A TW200940545 A TW 200940545A TW 098106564 A TW098106564 A TW 098106564A TW 98106564 A TW98106564 A TW 98106564A TW 200940545 A TW200940545 A TW 200940545A
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ylmethyl
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Pascal Furet
Clive Mccarthy
Joseph Schoepfer
Carsten Spanka
Melanie Stang
Frederic Stauffer
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Novartis Ag
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Description

200940545 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於下文所予之式（I) 3-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒畊 衍生物以及其鹽；式（I)化合物之應用於治療人類或動物 身體之方法中，特別是關於增生疾病；式（I)化合物製造藥 劑以治療此種疾病之用途；包含式①化合物之醫藥組合物， 視情況於組合配對物存在下；製備式（1)化合物之方法。 【先前技術】 ❹ #細胞生長因子受體，本文中稱為oMet，係為已被言正實 在多種惡性病症中過度表現及/或於基因上改變之受體酪 胺酸激酶，a月確吕之，基因放大作用及許多突變型係 破發現於各種固態腫瘤中，參閱，例如w〇2〇〇7/i26799。再 者，受體酪胺酸激酶c_Met係涉及潛移、侵入及形態發生之 過程，其係伴隨胚胎發生與組織再生。c-Met亦涉及轉移之 過程。數條証據已顯示^河过係在腫瘤發病原理中扮演一項 角色。於oMet中之功能增進胚細胞系突變係與遺傳性乳頭 狀腎細胞癌（PRCC)之發展有關聯。於oMet中之放大作用或 犬變亦已在PRCC之偶發形式、頭部與頸部鱗狀細胞癌、胃 癌、胰癌及肺癌中被報告。此種改變已在經選擇之情況中 被言正實會賦予腫瘤對_之依賴性及/或對其他標的療法 之抗藥性。高含量之c他，伴隨著其獨特配位體恥卿， 係在高頻下，於多種臨床上有關聯之腫瘤中被發現。在辦 加表現與疾病進展、轉移與病患死亡率間之關聯性已料 告於數種癌症中，包括膀胱、乳房、鱗狀細胞癌及胃癌， 138210 200940545 以及平滑肌肉瘤與神經膠質母細胞瘤。 係揭示某些稍合雜環族衍生物，其可用於 治療HGF所媒介之疾病D w〇 2()_13673係揭示稠合雜環族 衍生物作為Lck抑制劑，其可作為免疫壓抑劑使用。 EP0490587係揭示某些吡唑并嘧啶類，其可作為血管收縮素 Π拮抗劑使用。 因此，本發明之目的係為提供會調制（特別是抑制）c-Met 及/或顯示良好代謝安定性之其他化合物。 〇 【發明内容】 目則已發現下文所予之式①化合物具有有利之藥理學性 質且抑制例如c_Met。已進一步發現下文所予之式①化合 物顯示經改良之代謝安定性。因此，式⑴化合物係適合例 如被使用於治療依賴c_Met活性之疾病，尤其是固態腫瘤或 自其何生之轉移。經過c_Met之抑制，本發明化合物亦具有 作為消炎劑之利用性，例如用於治療由於感染所致之炎性 症狀。 於第一方面’本發明係關於式①化合物， R1\A 人 R3T~R2 R3' R (I) 其中 表示未經取代或經取代之雜環基、未經取代或經取代 之芳基、未經取代或經取代之環烷基、未經取代或經 取代之院基、未經取代或經取代之烷氡基、氰基、缓 138210 200940545 醯胺或_素； R2 R3 R3 R3 A1 ❹ 表不未經取代或經取代之雜環基、未經取代或經取代 之芳基； 表示Η、氘、低碳烷基，且R3’表示H、氘、低碳烷基、 鹵素、經基，或 表示鹵素，且R3’表示鹵素，或 與R3和彼等所連接之碳原子一起表示環烷基或乙烯 基； 表示直接鍵結、_S〇2 -基團或以下基團 R5 R5、
、'A2 N-
I R4 其中 經標示*之鍵結係連接至R1， n 表示0或1 ; m 表示 〇, 1，2, 3, 4 或 5 ; r4 表示Η或未經取代之烷基； R5，R5互相獨立表示η或未經取代之烷基； Α2 表示Ο或NR4 ; 或其鹽。 本發明可參考下文說明而更充分地明瞭’包括下文術語 詞彙解釋與最終實例。為簡潔起見，在本專利說明書中所 引用刊物之揭示内容均併入供參考。於本文中使用之"包括I，、 ”含有"及”包含”術語，係以其開放、非限制性意義使用於 本文中。 138210 200940545 文所予之任何化學式係 _ ㈣構之化合物，以及某些變型=有^結構式所描 所予任何化學式之化人物可目式。特定言之，本文 同對掌異構形式存在:若至中心，因此係以不 (I)化合物中，則此種化 、不對輪碳原子存在於式 構物之混人私、/ 、 ° °以光學活性形式或以光學異 />； 〇物形式，例如以外消 有光學異構物及^入札 物之形式存在。所 Μ 匕5物’包括外消旋混合物，係為本發 明之一部份。因此， 视保為本發 φ 示夕卜㈣物 所予之任何特定化學式係意欲表 W—或多種對掌異構形式、—或多種非對映異 r式、-或多種非向性異構形式及其混合物。再 :=1以幾何異構物(意即順式與反式異構物）、以互變 二籌以非向性異構物存在。此外，本文所予之任何化 二：：：：表示此種化合物之水合物、溶劑合物及多晶型 物，以及其混合物。 本文所予之任何化學式亦意欲表示化合物之未經標識形 ❹及以同位素方式標識之形式。以同位素方式標識之化 。物具有藉由本文所予化學式騎之結構，惟—或多個原 子係被具有經選擇原子質量或質量數之原子置換。可被併 入本，明化合物中之同位素之實例，包括氫、碳、氤、氧、 碟、敗及氯之同位素，譬如個別為2H、3H、nc、13c i4c mmP、35s、36ci、叫。各種以同位素標 識之本發明化合物，例如於其中併入放射性同位素譬如 、 及€者。此種以同位素方式標識之化合物可用於 代謝研究（較佳係以14C)，反應動力學研究（以例如或 138210 200940545
)或早一光子發射計算之局部乂射線檢法（spect)，々 藥物::受質組織分佈檢測，或病患之放射性治療。特：言 之’ 18F或經標識化合物對於PET或SPECT研究可為特佳: 再者，以較重質同位素取代，譬如氘(意即2h)，可提 於較大代謝安定性所造成之某些治療利益，例如增加之活 體内半生期或降低之劑量需要量。以同位素方式標識之本 發明化合物及其前體藥物可—般性地藉由進行下文所述圖 式中或實例與製備中所揭示之程序製成，其方式是以容易 取得之以同位素方式標識之試劑取代未以同位素方式 之試劑。 再者，以較重質同位素取代，特別是氘（意即&或切， 可提供由於較大代謝安定性所造成之某些治療利益，例如 增加之活冑内半生期或降低之劑量需要量或在治療指數上 之改σ應明瞭的是，關於此點，氘係被認為是式①化合 物之取代基。此種較重質同位素（特別是氘）之濃度，可藉 由同位素濃縮因子界定。於本文中使用之"同位素濃縮因子” 一列’係意謂在所指定同位素之同位素豐度與天然豐度間 之比例。若在本發明化合物中之取代基係表示I，則此種 化合物具有對各指定氘原子之同位素濃縮因子為至少3500 (52.5%說併入，在各指定氘原子上），至少侧（6〇%氘併入）， 至少4500 (67.5%氣併入）’至少纖（75%氛併入），至少55〇〇 (82.5%氣併入），至少麵（9〇%氖併入），至少6333 3 (95%氣 併入），至；6466.7 (97%氘併入），至少66〇〇 (99%氘併入）， 138210 200940545 Ϊ::(99·5%氣併入)。在本發明化合物十，未明確指 同位辛疋5位素之任何原子係意欲表示該原子之任何安定 同位素。除非另有述及，否則木 _ 否則虽一個位置被明確指定為”η，， 4風a，，應明瞭該位置 占了 m 八有虱，在其天然豐度同位素組 成下。因此，於本發明化人 何原W $化5物中，經明確指定為氖⑼之任 二：“欲表示例如在上文所予範圍内之氘。 二指稱本文所予之任何化學式時，得自關於所指定變數 之可能物種清單之特定\ ®於出規1心團之選擇，並不意欲界定關 ^一 u 之邛伤基團。換言之，在變數出現超 過一-人之情況下，得自所扣仝、主„〇 >仏 ^ 于自所扣疋清早之物種選擇係與關於化 予式中別處之相同轡齡夕榀 η _㈣之物種選擇無關（其中在上文或下 文破特徵鑒定為較佳之豆# 勹罕乂住之具體實施例中之一或多個，至高達 I:更—般措辭，可被更特定之定義置換，因此個別導致 本發明之更佳具體實施例）。 在使用複數形式（例如此等化合物、此等鹽）之情況下， Ο其係包括單數（例如單-化合物、單-鹽）。”-種化合物，. 並未排除（例如在醫藥配方中）超過一種式①化合物（或其 鹽）係存在。 式⑴化合物之酸加成鹽較佳為藥學上可接受之鹽。此種 鹽係為此項領域中所已知。 下述-般定義將適用於本專利說明書中，除非另有指明： 齒素（或齒基）係表示說、溴、氯或破，特別是氟、氣。 鹵素取代之基團與部份基團，譬如被鹵素取代之烷基(鹵烷 基），可被單-，多-或全·鹵化。 138210 200940545 雜原子為C與Η以外之原子，較佳為氮（N)、氧（〇)或硫（s)。 含碳之基團、部份基團或分子係含有丨至8個，較佳為^ 至6個，更佳為1至4個，最佳為丨或2個碳原子。含有任何 非環狀碳而具有超過i個碳原子之基團或部份基團係為直 鏈或分枝狀。
”烷基"係指直鏈或分枝鏈烷基，較佳係表示直鏈或分枝 鏈Cm烷基，特佳係表示直鏈或分枝鏈Ci_7烷基；例如甲 基、乙基、正-或異丙基 '正、異，第二或第三丁基、正 j基、新-戊基、正-己基、正-庚基、正_辛基' 正壬基、正 夭基、正-十一基 '正·十二基，其中特佳為甲基、乙基、 正-丙基、異丙基及正_ 丁基與異丁基。烷基可為未經取代或 經取代。舉例之取代基包括但不限於經基、烧氧基、幽素 及胺基。經取代烧基之實例為三氟曱基。環絲亦可為對 烷基之取代基。此種情況之實例為部份基團（烷基）-環丙基 或烷二基-環丙基’例如偶_環丙基。Ci_c7烷基較佳為烷 2，具有從（且包含）i至高達（且包含）7，較佳為從（且包 含）1至高達（且包含）4，且係為線性或分枝狀；低碳院基 較佳為丁基’譬如正-丁基、第二-丁基、異丁基、第三-丁 基’丙基，譬如正-丙基或異丙基，乙基，或較佳為甲基。 ”其他基團，例如"烷氧基”、，，烷氧烷基”、”烷氧幾基"、 ”烷氧羰基烷基”、，，烷基磺醯基，，、，，烷基亞磺醯基"、"烷 胺基”、”鹵烷基”之各烷基部份，係具有如上文所提及”烷 基，’定義中所述之相同意義。字首”低碳”或"Ci_c7"係表示 具有至高且包含最大為7個’尤其是至高且包含最大為4個 138210 200940545 二原子之基團，於討論中之基團係為線性或分枝狀，具有 單一或多重分枝。 ”垸二基’•係指#由兩個不同碳原子結合至部份基團之直 鏈或分枝鏈院二基，i較_ 签/、权仏係表不直鏈或分枝鏈Cl_12烷二 基’特佳係表示直鏈或分枝鏈ChU例如甲烧二基 (_CH2-)、l，2-乙烷二基(偶偶）、u乙炫二基卿(碑)_)、 1’1-’ 1，2-’ 1，3-丙烷二基及u_，u_，以，M 丁烷二基其中特佳 為甲院二基、UH基、u•乙院二基、u丙烧二基、 1，4-丁烷二基。 ’’烯二基”係指藉由兩個不同碳原子結合至分子之直鏈或 刀枝鏈稀—基’其較佳係表*直鏈或分枝鏈&I稀二基； H ^ -CH=CH- ^ -CH=C(CH3)- ^ -CH=CH-CH2- ^ -C(CH3 )=CH-CH2 - ^ -CH=C(CH3)-CH2- . -CH=CH-C(CH3)H-，-CH=CH-CH=CH-.
-C(CH3)=CH-CH=CH- ^ -CH=C(CH3)-CH=CH- ^ t # ^ ^ -CH=CH αν ' eH=(：H_CH=CH_。烯二基可為經取代或未經取代。
’’環院基’’係指飽和或部份飽和、單環狀、祠合多環狀或 螺多環狀碳環’每碳環具有3至12個環原子。環院基之說明 例包括下列部份基團：環丙基、環丁基、環戊基及環己基。 環烧基可為未經取代或經取代；舉例之取代基係提供在關 於烷基之定義中。 "芳基”係指芳族同環族環系統，具有ό或更多個碳原子； 芳基較佳為芳族部份基團，具有6至14個環碳原子，更佳係 〃有6至1〇個環碳原子，譬如苯基或莕基，較佳為苯基。芳 基可為未經取代，或被一或多個，較佳為至高三個，更佳 138210 -10- 200940545 如兩個取代基取代，取代基獨立選自下列組成之組群： 咯臭，^連之未經取代或經取代之雜環基，尤其是四氫峨 吡口1其言如四氣峨D各并’綱基四氯说略基’譬如嗣基四氫 咯Λ，链Cl<V烧基，氫吡咯基，2,5-二成1-(：7烷基）四氫吡 苯^譬如2’5-二-(Cl_C7烧基)_四氫⑭并’四氫吱喊基、硫 =土、q-CV燒基四氫峨録、m、Ci_c厂炫基六氯峨 疋土 '、氫吡啶基，被胺基或N-單-或Ν，Ν·二-[低碳烷基、笨 ^ Cl<：7-烷醯基及/或苯基-低碳烷基]-胺基取代之六氫吡 土 、座由環碳原子結合之未經取代或N-低碳燒基取代之 六虱⑽基’六氫㈣基、低碳烧基六氳㈣基、嗎福淋 基、硫代嗎福啉基、S_酮基-硫代嗎福啉基或s，s二酮基硫代 嗎福啉基；ci_c7-烷基、胺基-Q-CV烷基、n-Ci-C7-烷醯胺基 -CiA-烧基、N_Ci_C7^磺醢基胺基_Ci_C7_烧基、胺甲醯基 -C7 基、[N_單_或N，N_二_(Ci _c7烧基）胺曱醯基]七1 A _ 烷基' Ci-C：7-烷亞磺醯基-q-C：7-烷基、Cl_c7_烷磺醯基·Ci_c7_ β 烷基、苯基、莕基，單-至三-[Ci-C7-烷基、鹵基及/或氰基]_ 苯基’或單-至三-[q -c7 -烷基、鹵基及/或氰基]-萘基；c3 _c8 _ 環烧基、單-至王偏必-烧基及/或經基]_C3_C8_環烧基；鹵 基、羥基、低碳烷氧基、低碳烷氧基-低碳烷氧基、（低碳烷 氧基）-低碳烷氧基-低碳烷氧基、_基-Ci-C^-烷氧基、苯氧 基、莕氧基、笨基-或莕基-低碳烷氧基；胺基-C! -c7 -烷氧基、 低碳院醯氧基、苯甲醢氧基、茶曱醯氧基、曱醯基（CHO)、 胺基、N-單-或Ν,Ν-二-(CrCV院基）-胺基、q-CV烧醯胺基、 烷磺醯基胺基、羧基、低碳烷氧基羰基，例如；苯基_ 138210 -11 - 200940545 或萘基-低碳烷氧基羰基，譬如苄氧羰基；q-c^-烷醯基， 譬如乙醯基、苯甲醯基、莕甲醯基、胺曱醯基、N-單-或N，N-二取代之胺甲醯基，譬如N-單-或Ν,Ν-二取代之胺甲醯基， 其中取代基係選自低碳烷基、（低碳烷氧基）-低碳烷基及羥 基-低碳烷基；曱脒基、胍基、脲基、毓基、低碳烷硫基、 苯基-或莕基硫基、苯基-或莕基-低碳烷硫基、低碳烷基-苯硫基、低碳烷基-萘基硫基、鹵素-低碳烷基Μ基、磺酸基 (-S03H)、低碳烷磺醯基、苯基-或莕基-確醯基、苯基-或莕 © 基-低碳烷基磺醯基、烷基苯基磺醯基，鹵素-低碳烷基磺醯 基，譬如三氟甲烷磺醯基；磺醯胺基、苯并磺醯胺基、疊 氮基’璺氣基-Cl -C7 -烧基，尤其是疊氮基甲基、Cl -C7 -烧石黃 醯基、胺磺醯基、N-單-或Ν,Ν-二-(Ci -C7-烷基）-胺磺醯基、嗎 福啉基磺醯基、硫代嗎福啉基磺醯基、氰基及硝基；其中 上文所提及作為經取代烷基（或亦為本文中所提及之經取 代芳基、雜環基等）之取代基或取代基之一部份之各苯基或 莕基（亦在苯氧基或莕氧基中）係本身為未經取代，或被一 ◎ 或多個，例如至高三個，較佳為1或2個取代基取代，取代 基獨立選自鹵基，鹵基低碳烷基，譬如三氟甲基，羥基、 低碳烷氧基、疊氮基、胺基、N-單-或N，N-二-(低碳烷基及/ 或Q -C7 -院酿基）-胺基、琐基、叛基、低碳烧氧基幾基、胺 甲醯基、氰基及/或胺磺醯基。 ”雜環基”係指雜環基團，其係為不飽和（=帶有最高可能 之共軛雙鍵數在環中，於此種情況中雜環基係替代地被敘 述為雜芳基）、飽和或部份飽和，且較佳為單環狀，或於本 138210 -12- 200940545 發明之較廣義方面，為雙環狀、三環狀或螺環狀環；及具 有3至24個，更佳為4至16個，最佳為5至1〇個，而最佳為5 或6個環原子；其中一或多個，較佳為一至四個，尤其是— 或兩個碳環原子係被雜原子置換，結合環較佳係具有4至12 個，尤其是5至7個環原子❶雜環基（雜環基）可為未經取代， 或被一或多個，尤其是1至3個取代基取代，取代基獨立選 自下列組成之組群：上文關於經取代烷基或芳基所定義之 取代基及/或一或多個下列取代基：酮基（=〇)、硫代羰基 β (=S)、亞胺基（=ΝΗ)、亞胺基-低碳烷基。再者，雜環基係尤 其是選自下列所組成組群之雜環基，環氧乙烷基、一氮三 園基、氮丙啶基、1,2-氧硫伍園基、嘧吩基（=硫苯基）、呋 喃基、四氫呋喃基、哌喃基、硫代哌喃基、嘧嗯基、異苯 并呋喃基、苯并呋喃基、咣烯基、2Η-峨咯基、吡咯基、二 氫被嘻基、四氫峨σ各基' 咪唾基、四氫咪嗤基、苯并咪唾 基、吡唑基、吡畊基、四氫吡唑基、嘍唑基、異噻唑基、 二p塞唆基、$ °坐基、異号嗤基、峨咬基、峨ρ井基、喷。定基、 ® 六氫吡啶基、六氫吡畊基、嗒畊基、嗎福啉基、硫代嗎福 ρ林基、（S-_基或S，S-一 _基）-硫代嗎福p林基、w .p井基、一氣 七圜烷基’二氮七圜烷基’尤其是丨，4_二氮七圜烷基，異峋 哚基、3H-峭哚基、吲哚基、苯并咪唑基、香豆基、吲唑基、 三唑基、四唑基、嘌呤基、4H-喹畊基、異喳啉基、喳啉基、 四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、八氫異喳啉基、 苯并呋喃基、二苯并呋喃基、苯并硫苯基、二苯并苯硫基、 °太P井基、峰α疋基、唆吟基、P套唾U休基、峻唾(!林基、嗓P林基、 138210 •13- 200940545 喋啶基、咔唑基、尽咔啉基、啡啶基、吖啶基、呕啶基、 啡啉基、呋咕基、啡畊基、啡屢畊基、号吩基 '吭烯基、 異咣基、咬基、苯并[1，3]二氧伍園烯_5_基及2,3二氫苯并⑴4] 二氧陸圜烯-6-基’此等基團之每一個係為未經取代，或被 一或多個，較佳為至高三個取代基取代，取代基選自上文 關於經取代芳基所提及者，及/或選自一或多個下列取代 基：酮基（=0)、硫代幾基㈣）、亞胺基(=NH)、亞胺基-低碳 烷基。
’’芳烷基”係指經由烷基譬如曱基或乙基結合至分子之芳 基’較佳為苯乙基或辛基，特別是爷基。同樣地，環燒基 院基與雜環基烧基表示經由燒基結合至分子之環燒基，或 經由烷基結合至分子之雜環基。於各情況中，芳基、雜環 基、環烷基及烷基可如上文定義經取代。 "鹽"（其意義為"或其鹽類.，或者"或其鹽"，可單獨或與 自由態式(I)化合物混合存在）較佳為藥學上可接受之鹽。此 種鹽係由具有鹼性氮原子之式(1)化合物形成，例如作成酸 加成鹽，較佳係與有機或無機酸類，尤其是藥學上可接受 之鹽。適當無機酸類係為例如齒酸類’譬如鹽酸，硫酸或 秘S文。適當有機酸類係為例如羧酸類或磺酸類，譬如反丁 烯二酸或甲烧績酸。對於單離或純化目的而言可使用 藥學上無法接受之鹽’例如苦味酸鹽或過氣酸鹽。對奸 療用途，僅採用藥學上可接受之鹽或自由態化合物(在醫藥 製劑形式可適用之情、又下八 Α 之匱，兄下），且此等因此為較佳。鑒於呈自 由態形式之新穎化合物與呈其鹽形式者間之密切關係，係 138210 -14· 200940545 包括可作為中間物使用之鹽，例如在新颖化合物之純化或 確認上，應明瞭對前文與後文之自由態化合物之任何指 稱，亦指其相應之鹽，按適當與權宜方式。 ❹ ❹ ”⑽嗔激酶所媒介之疾病"係為尤其是對於抑制 蛋白質酪胺酸激酶，尤其是抑制C-Met激酶，會以有利方式 (例如改善-或多種病徵、延遲疾病之展開、達到自疾病之 暫時或充分治癒)回應之病症。此等病症包括增生疾病，邀 如腫瘤疾病，特別是固態腫瘤及其所衍生之轉移，例如遺 傳性乳頭狀腎細胞癌（PRCQ、pR(X之偶發形式、㈣㈣ 部癌、鱗狀細胞癌、胃癌、騰癌、肺癌、膀耽癌、乳癌、 平滑肌肉瘤、神經膠質母細胞瘤、黑色素瘤 '肺胞柔軟部 份肉瘤。此等病症係進一步包括炎性症狀，譬如由於感半 所致之炎性症狀。 、 療i括預防（防止）與治療處理以及延遲疾病、病 症或症狀之進展。 組合"係指在—個劑量單位形式中之固定組合，或供合 并技藥之配件套組’其中式①化合物與組合配對物（例如， 如下文解釋之另-種藥物，亦被稱為”治療劑,,或·，共藥 可獨立地同時或個別地在時間間隔内投予，尤其是在 時間間隔允許組合配對物顯示協力（例如增效）作用 下。，，共同投藥，·或||合併投藥，·或其類似術語，當於本文7 使用時，係意謂涵蓋經選擇組合配對物對有需要之 患（例如患者）之投藥，且係意欲包括治療服用法，其中華 劑未必藉由相同投藥途捏或同時投藥。於本文中使用之，，醫 138210 •15- 200940545 集、、口 3，係意謂由超過一種活性成份之混合或合併所 &成之產物，且包括活性成份之固定與非固定組合兩者。" 固定組合，，一飼总立冲、 "j係思明活性成份’例如式①化合物與組合配 對物，呈單 _ SbS) ·+、ΑΙ Θ A體或劑1形式，同時被投予患者。”非固定 組D 判係意謂活性成份，例如式（I)化合物與組合配對 物〜係以個別實體被投予患者，Θ時、共同或相繼，未有 ]限制’其中此種投藥係提供兩種化合物在病患身 ❹ 一 〜療上有效含量。後者亦適用於雞尾酒療法，例如 二種或更多種活性成份之投藥。 在較佳具體實施例中，其係獨立地、共同地或在任何組 合或亞组_人由也 、。甲為較佳，本發明係關於呈自由態鹼形式或呈 成風形式之式①化合物，其中取代基均如本文定義。 在—項具例中，本發明係關於式(ia)化合物
其中取代基均如關於式(I)化合物所定義。 〆 施例中’本發明係關於式（IB)化合物
(B) 其二取代基均如關於式(I)化合物所定義。 實施例中，本發明係關於式⑽化合物 、Ν· 豆 -R2 (1C) 其中取代基均如關於式（I)化合物所定義 138210 -16- 200940545 於進一步知例中’本發明係關於式（ID)化合物 -R2 (ID) 其中取代基均如關於式（I)化合物所定義。 於進H5體實，本發明係關於式（IE)化合物 -R2
'ν·^^ν^ν r4 R R3' (IE) ❹ 其中R1表不未經取代或經取代之環烧基；*經取代或經取 代之烧基’且，〜，仏政^尺^/’均如本文定義。 於進具I?實施例中，本發明係關於式（if)化合物 ΊΤ
R2 R3 R3' 其中R表不未經取代或經取代之雜環基、未經取代或經取 代之芳基，且圮，尺3，圮’均如本文定義。 ❹
，幾 其中 (ΙΗ) 戈基均如關於式（I)化合物之定義。 於進一斗 夕具體實施例中，本發明係關於式（IJ)化合物 138210 -17- 200940545
其中取代基均如關於式（I)化合物所定義 於進具貫施例中，本發明係關於式（IK)化合物
其中取代基均如關於式①化合物所定義。 Ο
本發明之較佳化合物係為其中…為直接鍵結，意即其中 r π伤基m係直接結合至咪唾并tl，2_b]4 _雙環狀系統者。 R1較佳係表示未經取代或經取代之雜環基； 其中該雜環基係選自不飽和、飽和或部份飽和雜環， 其係為單環狀、雙壤狀、三環狀或螺環狀，且具有* 至16個環原子，其中一至四個雜原子係存在； 其中該取代基係獨立選自一或多個，較佳為一至四個 下列部份基團：鹵基、羥基、氰基、確基、叛基、Ci_C7_ 烧基、even-環-燒基、笨基_Ci_C7貌基、齒基七〗々-炫基、經基-q-cv烧基、胺基_Ci<：7院基、NCi_C7烧 醯胺基-C! -CV烷基、N-C! -C：7·烷磺醯基_胺基_Ci_c7_烷基、 四氫峨洛基-Ci -(V院基、酮基-四氫吡咯基_Ci _c7烷基、 六氫峨。定基-c〗-CV烧基、六氫吡畊+基_Ci _c7烷基， ‘(Ci-cv烷基、q-cv烷氧基-CpC^烷基、鹵基_Ci_C7 烷基或C：3 -C! 〇 -環院基）-六氫峨畊+基_Ci _c厂烷基，4_(胺 基-CrC：7-院基）-六氫P比啡-1-基-C丨<：7·烧基、4-[N-單-或 138210 -18- 200940545 N，N_二-(ci _c7-燒胺基 -c7-烧基]-六氫说 p井-1-基-Q -C7- 烷基、嗎福啉基-C7-烷基、硫代嗎福啉基-C7-烷基、 S-單-或s，s-二酮基-硫基嗎福啉基_Cl _c7-烷基、胺甲醯基 -CVCV烷基、[N-單-或N，N_二_(Cl_c7_烷基胺曱醯 基HVC7-烧基、C】-C7-院亞磺醢基-(^-07-炫基、（VC7-烷磺醯基-Ci-cv烷基、q-cv烷氧基、i基-CVC7-烷氧 基、胺基、N-單-或N，N-二-(q-CV烷基）-胺基、CVCV烷 醯胺基、N-CVQ-^醯基-N-CVCy-烧基-胺基、Ci-CV烷 © 氧羰基-胺基、N-C! -C7-院氧羰基-N-q -C7-烷基-胺基、四 氫吡咯基、酮基-四氫吡咯基、六氫吡啶基、六氫吡畊 -1-基’ ‘(q-C7-烧基、〇^-〇7-烧氧基-C^-C；-烧基、鹵基 -C^-Cy-炫基或C3-C10-環院基）-六氩？比啡_1_基，4-(胺基 -C! -C7 -烷基）-六氫吡畊-1-基、4-[N-單-或 N，N-二-(q -C7 -烷 胺基）4 -C7 -炫基]-六氫P比唯-1-基、嗎福！7林基、硫代嗎福 啉基、S-酮基-或S，S-二酮基硫代-嗎福啉基、c! -C7 -烷磺 醯基胺基、胺甲醯基，N-單-或N，N-二-(Ci -C7-烷基、Ci -C7-® 烷氧基-C] -C7 -烷基、胺基-C7 -烷基及/或（Ν'-單-或1^，1^ 二-(C「C7 -烧基）-胺基-C7 -统基)-胺曱醯基，q -C7 -烧羰 基、Q-Q-烷氧羰基、曱醯基、q-c；-烷羰基、胺基-羰 基、胺基·Ά -C7 -烧基-幾基、鹵基-C7 -烧炭基、鹵基 -CVG；-烷氧羰基、N-CVC7-烷醯胺基-q-Cy-烷羰基、四 氫吡咯-1-羰基、六氫吡啶-1-羰基、六氫吡畊-1-羰基、 4-CC! -C7 -烷基）六氫吡畊-1-羰基' 嗎福啉-1-羰基、硫代嗎 福啉-1-羰基、S-酮基-或S，S-二酮基硫代-嗎福啉-1-羰 138210 •19- 200940545 R1 Ο ❹ 酸基、Cl_c7^俩基、％烧基_亞相基、 1_CV烧硫基、胺磺酿基、N-單-或N’N-二-(Cl_C7i基） 胺續醮基、嗎料基俩基1代嗎料基俩基/ 喊⑷如⑶或__〇(-))或Ci 6燒二基。 ， 特佳係表*未絲代或經取代之雜環基； 其中該雜環基係選自下列組成之奏且群：氫辟基”比。各、 -虱t各、四氫峨略、十坐、二氫咐唾、四氫峨啥、 咪唑、二氫咪唑、四氫咪唑、三唑、三唑啉、三唑啶、 四唑、呋喃、二氫呋喃、四氫呋喃、呋咕(呤二唑）、 二氧伍圜、嘧吩、二氫嘧吩、四氫噻吩"号唑、噚唑 啉、四虱呤唑、異呤唑、異噚唑啉、異嘮唑啶、嘍唑 喧唾L坐。定、異心坐、異心琳、1 二唾、喳二唑啉、，塞二唑啶、峨咬、六氫吡啶、。答啡、 吡：、六氫吡畊、三呼、哌°南、四氫哌喃、硫代哝口南、 四風硫代唆哇、井、，塞口井、二氡陸園稀、嗎福琳、 嘌呤、喋呤，及其相應之苯并環結雜環，例如W哚、異 笥木香豆素、香豆酮唓琳、異峻琳、峻淋、硫茶，且 其中該雜環基係被一或多㈤，較佳為—至三個部份基 團取代，取代基獨立選自下列組成之組群：_基、= 基、氰基、確基、叛基、胺基_幾基、Ci_c7_院基確酿 基胺基、ever烧基，（胺基、Cl_C7-烧基_胺基、Ci_C7_ 二烷基-胺基）-Cl-C7-烷基，（胺基' Ci_C7_烷基-胺基、 q-C：7·二烷基-胺基）_Ci_C7_烷氧基，齒基_Ci_C7烷基、 N-Ci -C7 -燒酿胺基_Ci A _燒基、N_Ci -C? _烧磺酿基-胺基 138210 -20- 200940545 -Ci -C7-烷基、四氫吡咯基_Ci _c7 _烷基、酮基-四氫吡咯 基-Cl -C7-烧基、六氫吡咬基-C7-烧基、六氫p比呼-1-基-Ci-C·；-烧基 ’ 4-((^-07-烧基、C^-C；-烧氧基-Q-Cy-燒 基、鹵基-(VQ-烷基或C3-C10-環烷基）-六氫吡啡-1-基 -(：1-(：7-烷基，4-(胺基-(：1-(：7-烷基）-六氫吡畊-1-基-(：1-(：7-烷基、4-[N-單-或N，N-二-(C! -C7 -烧胺基)-(：! -C7 -烧基]-六氫 峨畊-1-基-q -C7-烧基、嗎福啉基-C7-烧基、硫代嗎福 p林基-Q-Ο；-院基、S-皁-或S,S-二酿I基-硫代嗎福ρ林基 〇 -C1_C7-烷基、胺甲醯基-CVC7-烷基、[N-單-或N，N-二 -(ci -C7 -烧基）-胺甲醯基]-c! -C7 -烧基、Ci -C7 -烧亞績酿基 -Cl -C7 -烷基、q -c7 -烷磺醯基-c7 -烷基、q -C7 -烷氧基、 胺基、N-單-或N，N-二-(Ci -C7 -烧基）-胺基、C] -C7 -烧酿胺 基、四氫吡咯基、酮基-四氫吡咯基、六氫吡啶基、六 氫说畊-1-基’ 4-((ν(：7-烷基、CVCV烷氧基-Cl-C7-烷基、 鹵基-C〗-C7 -烧基或C3 〇 -環烧基）-六氫p比_ _ι_基、4-(胺 基-Ci -C7 -烧基）-六氫吡畊-1-基、4-[N-單-或 N，N-二-(Ci -C7 - ’ 烧基-胺基）-C] -〇7 -院基]-六氫'^ p井-1-基、嗎福u林基、硫 代嗎福p林基、S-酮基-或S，S-二酮基-硫基嗎福淋基、q ~ 烧績醯基胺基、胺甲醯基、N-單-或N，N-二-(q -C7-烧基、 Q-CV烷氧基-q-C：7-烷基、胺基-CVC7·烷基及/或（N，j_ 或N ,Ν’-工 -(C〗-C7 -烧基）-胺基-C! -C7 -烧基）-胺甲酿基、四 氫吡咯小羰基、六氫吡啶-1-羰基、六氫吡畊小幾基、 4-(C〗-C7 -烧基）六氫吡畊-1-羰基、嗎福啉-1-幾基、硫代嗎 福啉-1-羰基、S-酮基-或S，S-二酮基硫代嗎福淋小数基、 138210 •21 - 200940545 只馱基、Cl_C7_烷磺醯基、Ci_C7_烷亞磺醯基、胺磺醢 ，Ν·單-或N’N-二-(CVC7-烧基）_胺磺醯基、嗎福啉基_ 石冥醯基、硫代嗎福啉基磺醯基、甲烷二基、乙烷二基 及酮基。 凡一土 R1 ❹ ❹ R1 極特佳係表示未經取代或經取代之雜環基； 其中該雜環基係選自下列組成之組群：吡咯、二氫吡 咯:四氫峨洛、峨唾、二氯峨哇、四氯峨嗤、味嗤、 口二氫咪唑、四氫咪唑、三唑、三唑啉、三唑啶、四唑、 夫南一氫呋喃、四氫呋喃、呋咕、二氧伍圜、噻吩、 二氫嘆吩、四氫，塞吩"号唾、噚嗤琳、四氯十坐、異 T唑、異呤唑啉、異噚唑啶、噻唑、嘍唑啉”塞唑啶、 I塞唾、異m異嗟㈣n ”塞二唾淋、 : 咬 <咬、六氫咐咬n咕P井、六氫峨p井、 0〇_„ 底南、四氫哌喃、硫代哌喃、四氫硫代哌喃、 、嘍畊、二氧陸圚烯、嗎福啉、嘌呤、喋呤，及 /、應之苯并環結之雜環，例如十朵、異十朵、香豆 素、香豆酮哮啉、異喳啉、喳啉、硫荅，且 園中為雜環基係被-或多個，較佳為一或兩個部份某 燒基C 列組成之組群:齒基、Μ η 各基-C 「土 1 C4'烧氧基、齒基-C]-C4-烧基、四氫吡 :^ I. 2-貌基、六氫,比咬基_Ci_C2烧基、_基。 佳係表示未經取代或經取代之芳基； ^该芳基係選自芳族部份基團，具有6至14個環碳 138210 -22- 200940545 其中該取代基係獨立選自一或多個，較佳為一或兩個 下列部份基團：鹵基、羥基、氰基、硝基、羧基、Ci_c7_ 烷基、C3-C12-環烷基、苯基-q-cv烷基、鹵基-q-cv 烷基、羥基-CVCV烷胺基-Ci-C：7-烷基、N-CVCV烷醯胺 基-C1-C7-烷基、N_Cl_c7_烷磺醯基-胺基-c厂c7_烷基、四 風p比洛基-Ci -〇7 -烧基、嗣基-四氯p比洛基-Ci -C7 -烧基、 六鼠吨β定基-C! -C7-烧基、六氫I»比p井-1-基-Ci -C7-烧基， 4-(Ci-C7-烧基、C1-C7-烧氧基-C1-C7-炫》基、鹵基-C^-Cj-❹ 炫*基或C；3 -C] 〇 -環烧基）-六氫p比p井-1-基-C7 -烧基，4-(胺 基-Cl -C：7 -烷基）-六氫吡畊_1_基_〇：〖-〇7 -烷基、4-[N-單-或 n，n-二-(q -C7 -烷胺基-C7 -烷基]-六氫吡畊-1-基-c7 - 烷基、嗎福啉基-q-C；-烷基、硫代嗎福啉基-Ci-C；-烷 基、S-單-或S，S-二酮基-硫基嗎福啉基-Ci-Cy-烷基、胺甲 醯基-Ci -C7 -烧基、[N-單-或N，N-二-(Ci -C7 -烧基）-胺甲醢 基]-C〗-C7-烧基、Q-C7-烧亞績醯基-C7-烧基、q-Ο；-烷磺醯基-q-c：7-烷基、q-cv烷氧基、函基-eve；-烷氡 ® 基、胺基、N-單·或N，N-二-(Ci-CV烧基）-胺基、Ci-C7-院 酿胺基、N-C! -〇7_炫I酿基-N-Ci -〇7 -烧基-胺基、C〗-〇7 -烧 氧羰基-胺基、N-CVQ-烷氧羰基-N-CVCy-烷基-胺基、四 氫p比洛基、酮基-四氫'略基、六氫P比咬基、六氫P比U井 -1-基’ 4-(Ci-C7-烧基、烧氧基-(^-(^-炫基、鹵基 -Ci-C7-烧基或C3-C]〇-環烧基）-六氫p比p井_1_基，4_(胺基 -C7 -烷基）-六氫吡畊-1-基、4-[N-單-或 N，N-二-(Ci -C7 -烧 胺基）-C! -Cy -烧基]-六氫p比〃井-1-基、嗎福4基、硫代嗎福 138210 -23- 200940545 淋基、S-酮基-或S，s-二酮基硫代-嗎福啉基、c! -c7-烷磺 醯基胺基、胺甲醯基，N-單-或N，N-二-(Ci-CV烷基、Ci-C/-烷氧基-c! -C7-烷基、胺基-Ci -C7-烷基及/或（Ν'-單-或Ν·，Ν'-二-(C〗-C7 ·烷基）-胺基-C〗-C7 -烷基）-胺甲醯基，q -c7 -烧羰 基、Ci -C7-炫·氧羰基、甲醯基、q -C7-院羰基、胺基-幾 基、胺基-CrCy-烷基-羰基、產基烷基-羰基、鹵 基-C7 -烧氧基-幾基、N-Ci -C7 -烧醯基-胺基-C! -C7 -烧羰 基、四氫吡咯-1-羰基、六氫吡啶-1-羰基、六氫吡畊小 ❹ 羰基、-Ο；-院基）-六氫吡畊-1-羰基、嗎福啦小羰基、 硫代嗎福啉-1-羰基、S-酮基-或s，s-二酮基硫代-嗎福啉 -1-羰基、磺酸基、Crq-烷基磺醯基、Ci-C;-烷基亞磺 酿基、C〗-〇7 -院硫基、胺磺醯基、N-單-或N，N-二-(Ci -C7 - 院基）-胺磺醯基、嗎福啉基磺醯基、硫代嗎福啉基磺醯 基。 R 更特佳係表示未經取代或經取代之苯基或茶基，取代 〇 基係選自一或多個，較佳為一至三個部份基團，獨立 選自下列組成之組群：鹵基、羥基、氰基、硝基、胺 基％基、Ci-cv烧基磺醯基胺基、Ci_C7_院基，（胺基、 C1-C7-烷基-胺基、C】-C：7-二烷基-胺基yq-CV烷基，（胺 基、Cl-C7-；^基-胺基、Ci _c7_二烷基_胺基)烧氧基， 鹵基-C〗-C7 -烷基、N-q -c7 -烷醯胺基-Ci -c7 -烷基、N-q -C7 -烷嶒醯基-胺基-q-C：7-烷基、四氫吡咯基_Ci_c7_烷基、 酮基-四氫吡咯基-Cl -C7-烷基、六氫吡啶基-C! -c7-烷 基、六氫吡畊-1-基烷基，Mq-cv烷基、q-cv 138210 -24- 200940545 烷氧基-q-cv烷基、i基-cvcv烷基或c3-c10-環烷基）-六氫吡畊-1-基-c! -C7 -烷基，4-(胺基-c! -C7 -烷基）-六氫吡 p井-1-基-Ci-C〗-炫* 基、4-[N-早-或 N，N-二-(C1-C7-院胺 基）-(：! -C7-烷基]-六氫吡畊-1-基-c7-烷基、嗎福啉基 -CVQ-烷基、硫代嗎福啉基-CVC7-烷基、S-單-或s，s-二 酮基-硫代嗎福啉基-Ci-C；-烷基、胺甲醯基-Ci-C^-烷基、 [N-单-或N，N-二-(Ci-C·；-院基）-胺甲酿基]-Q-C7-烧基、 Ci -C7 -炫•亞確酿基-Ci -C7 -烧基、Ci -C7 -统確酿基-Ci -C7 - © 烷基、c]-c7-烧氧基、胺基、N-單-或N，N-二-(q-CV院基）- 胺基、q -C7-烧酿基-胺基、四氫p比0各基、_基-四氫p比 咯基、六氫吡啶基、六氫吡畊-1_基，4-((^-07-烷基、q-CV 烷氧基-q-cv烷基、鹵基-q-cv烷基或c3-c】〇-環烷基)-六氫吡畊-1-基’ 4·(胺基-C7 -烷基）-六氫吡畊-1-基、4-[N-單-或N，N-二-(C〗-C7 -烧胺基）-(：! -C7 -烧基]-六氫吡畊-1-基、 嗎福啉基、硫代嗎福啉基、s__基-或S，S-二酮基-硫代 嗎福啉基、C! -C7-烷磺醯基胺基、胺甲醯基，N-單-或 ❹ N’N-二-(Ci-Cr烷基、Ci_c7_烷氧基_Ci_c7•烷基、胺基 -q-c：7-規基及/或（Νι_單-或Ν，，Ν·•二_(Ci_C7_烷基）_胺基 -c! -C：7 -烧基）-胺甲醯基，四氫吡咯小羰基、六氫吡啶小 幾基、六氫吡畊-1-羰基、4-((^ -C7 -烧基）-六氫吡4 -1-羰 基、嗎福淋小羰基、硫代嗎福啉-1-羰基、S-酮基-或s，s-二酮基硫代嗎福啉小羰基、磺酸基、Cl-C7-烷磺醯基、 Q -C7-烧亞磺醯基、胺磺醯基、N_單-或ν,ν—二 _(Ci_c7_ 燒基）-胺績酿基、嗎福啉基磺醯基、硫代嗎福啉基磺醯 138210 -25- 200940545 基。 R1 R1 R1 R1 R1 〇 R1 R2 ❹ =係表示特別是當基團a1為直接鍵結時。特 ^之’ R1在此項具體實施例中為氣基。 更佳係表示Cl-C7錢基，例如乙氧基。 更佳係表示c】-c7-烷基、r r上
Cl-C7湞烷基或03毛12環烷基。 更佳係表示c! -C7-烷氧其、s w 軋基鼠基、羧醯胺或鹵素。 更特佳係表示q -c4十其 〇 70 土、C】-C4-氟烷基或c5-c8環烷 基0 、正-或異丙基、正-，異-， 、新-戊基、三氟甲基、環 更極特佳係表示甲基、乙基 第二-或第三-丁基、正_戊基 戊基、環己基、環辛基。 較佳係表料經取代或經取代之料基或未經取代或 經取代之芳基； 其中該雜環基係選自不飽和、飽和或部份飽和雜環， 其係為單環狀、雙環狀、三環狀或螺環狀，且具有4 至16個環原子，其中一至四個雜原子係存在； 其中該芳基係選自芳族部份基團，具有6至14個環碳 原子； 其中该取代基係獨立選自一或多個，較佳為一至四個 下列部份基團：鹵基、羥基、氰基、硝基、羧基、Cl _c7 _ 炫基、胺基-q-C7-烧基、鹵基-C^-C；-烧基、N-Cj-C；-院 醯胺基-q -〇7 -烧基、N-q -Ο/ -烧績醯基-胺基4 -C7 -炫基、 四胤峨p各基-CrC；-烧基、酮基-四氫p比洛基烧 基、六氫吡啶基-Ci -C：7·烧基、六氫P比哜小基-c7-烧 138210 • 26 · 200940545 基，‘(cvcv烷基、cvc7-烷氧基-q-cv烷基、鹵基-q-cv 烧基或C3 -C! 〇 -環烧基）-六氫p比《»井-1-基-C〗-C7 -烧基，4-(胺 基_Ci-C7-烧基）-六鼠p比p井-1-基-Ci-C7-烧基、4-[N-單-或 N，N-二-(Q -C7 -烷胺基）& -C7 -烷基]-六氫吡畊-1-基-C7 -烷基、嗎福啉基-〇7-烷基、硫代嗎福啉基—c! -C7-烷基、 S-單-或S，S-二酮基-硫代嗎福淋基-C! -C7 -烧基、胺曱醯基 -Cj-C：7-烷基、[N-單-或N，N-二-(q-CV烷基）-胺曱醯 基]-Q-Cy-院基、Ci-Cj-烧亞橫醯基基、C^-Cy-© 烧績酿基-Ci -Ο/ -烧基、Ci -C7 -烧氧基、胺基、N-單-或n，N- 二-(Ci -Ο；-烧基）-胺基、C〗-C7 -烧酿基-胺基、四氫峨略基、 酮基-四氫吡β各基、六氫P比咬基、六氫被畊_1_基， 々-(Ci-C;-烧基、Cj-Cy-烧氧基-C^-C;-烧基、鹵基-C^-Cy-烧基或Q3 -Ci 〇 -環烧基）-六氫p比p井-1-基，4-(胺基-Ci -C7 -烧 基）-六氫吡畊-1-基、4-[N-單-或N，N-二-((VCy-烷胺 基）-Cl -C7 -烧基]-六氫P比畊-1-基、嗎福琳基、硫代嗎福淋 基、S-酮基-或S，S-二酮基硫代-嗎福P林基、c] -C7 -院績醯 ® 基胺基、胺甲醯基’ N-單-或Ν,Ν-二-(Ct-C；-烧基、CVC7- 烷氧基-Ο；-烷基、胺基-C7 -烷基及/或（N，-單-或n'，N，-一 -(Cl _〇7 -烧基）-胺基-Ci -〇7 -烧基）-胺甲醢基，Q -C7 -烧擬 基、Q-Ο；-烧氧幾基、胺基-幾基、胺基-c〗-C7-烧幾基、 鹵基-CrCV烷羰基、齒基-CVC7-烷氧羰基、N-C^C；-烷 醯基-胺基-C! -Cy -烧幾基、四氫P比略_1_幾基、六氫p比咬 -1-幾基、六氫吡畊-1-羰基、4-CCi -c7-烧基）六氫吡畊-1-羰基、嗎福淋-1-羰基、硫代嗎福淋_1_徵基、S-酮基-或 138210 27 - 200940545 s，s-二酮基硫代嗎福啉-i-羰基、磺酸基、Ci-cv烷磺醯 基、Q -Q-烷亞磺醯基、胺磺醯基、N_單-或N，N_: ’ di-C7- 烷基）-胺磺醯基、嗎福啉基-磺醯基、硫代嗎福啉基磺 醯基及酮基（c=0或N( + )-0㈠，假若R2表示雜環基）。
R特佳係表示未經取代或經取代之雜環基或未經取代戈 經取代之芳基； S 具Τ S亥雜環基或芳基係
茶基、氫辟基、，比0各、三氫吨洛、四氫吨洛、吡嗤、 二氫吡唑、四氫吡唑、咪唑、二氫咪唑、四氫咪唑、 三嗤、三。坐淋 '三。坐咬、四唾、咬鳴、二氣咬口南、四 氯吱味”夫咕卜号二嗤)、二氧伍園”塞吩、二氫口塞吩、 四氫峰吩"号嗤、十坐淋、四氣口号唾、異号唾、異号 唑琳、異吟唾咬”塞唾”塞唾琳”塞嗤m坐= 異噻唑啉、異噻唑啶、嘧二唑、噻二唑啉、噻二唑啶、 吡啶、：氫吡啶、嗒畊、吡畊、六氫吡畊、三畊、哌 南四氫味喊、硫代味响、四氯硫代派喃"号啡、口塞 ::、:二氧陸圜烯、嗎福啉、嘌呤、喋呤，及其相應之 本并％結之雜環，例如啕哚、異钊哚、香豆素、香豆 酿I唓啉、異喹啉、唓啉，且 ，、中°亥雜％基或芳基係被—或多㈣，較佳為-至三個 P伤基團取代，取代基獨立選自下列組成之組群：歯 ，1基、乱基、硝基、羧基'胺基羰基、Ci_c7烷基 石黃醯基胺基、Γ p 1· 7-院基，（胺基、Cl_c7_烧基_胺基、Ci_c7- —烧基-胺基p p f )rCV虎基，（胺基、Ci_c7_烧基胺基、 ^8210 -28- 200940545 q-cv二烷基-胺基）_Cl_C7_烷氧基，函基-c^-cv烷基、 N-C! -C7 -烷醯胺基-c7 -烷基、N-C! -C7 -烷基-磺醯基-胺 基-Ci -C7 -烧基、四氫卩比洛基-C7 -院基、酮基-四氫p比 咯基-q-cv烷基、六氫吡啶基-CVCV烷基、六氫吡畊-1-基-c! -C7 -烷基，4-% -c7 -烷基、Ci -C7 -烷氧基-C7 -烷基、 鹵基·Α-〇7-烷基或c3-c1()-環烷基）-六氫吡畊-1-基-q-cv 烷基’ 4-(胺基-C】-c7 -烷基）-六氫吡呼-1-基-C! -C7 -烷基、 4-[N-單-或N，N-二-(c] -C7-烷胺基）-(：! -C7-烷基]-六氫吡畊 -1-基-C! -C7 -烧基、嗎福4基-C! -C7 -烧基、硫代嗎福4基 -q-CV烷基、S-單-或S，s-二酮基-硫代嗎福啉基-Ci-CV 烷基、胺曱醯基-Ci-CV烷基、[N-單-或Ν,Ν-二-((VC7-烷 基）-胺曱酿基]-C! -C"7 -烧基、C! -C7 -烧亞續酿基-Cl -〇7 -烧 基、C]-C7-烷基-確醯基-CVCV烷基、q-c；-烷氧基、胺 基、N-單-或N，N-二-(Ci -C7 -烧基）-胺基、C丨-C7-烧醯胺基、 四氮？比嘻基、嗣基-四氯P比洛基、六氯p比咬基、六氣n比 p井-1-基’々-(Ci-Cy-炫基、C^-C^-统氧基-C^-C；-烧基、鹵基 _Ci-C7-烧基或C3-C1()-環烧基）-六氫p比p井-1-基，4-(胺基 -C7 -烧基）-六氫吡畊-1-基、4-[N-單-或 N，N-二-(Ci -C7 -炫 胺基）-Q -C7 -烧基]-六氫ρ比p井-1-基、嗎福淋基 '硫代嗎福 啉基、S-酮基-或S，S-二酮基硫代嗎福啉基、q -c7 -烷磺 醯基胺基、胺曱醯基，N-單-或N，N-二-(Ci -c7-烷基、Ci -C7-烧氣基-Ci -C7 -烧基、胺基-Ci -C7 -院基及/或（N1-單-或Ν’,Ν1-二-(Ci -C7 -烧基）-胺基-C! -C7 -烧基）-胺甲酿基，四氫？比π各 小羰基、六氫p比咬-1-幾基、六氫峨11 井-1-幾基、4-(ί^ -C7- 138210 -29- 200940545 烷基）六氫吡畊-1-羰基、嗎福啉-1-羰基、硫代嗎福啉-1- 羰基、S-酮基-或S，S-二酮基硫代嗎福啉-1-羰基、磺酸 基、Ci -C7 -烷磺醯基、Ci -c7-烷基-亞磺醯基、胺磺醯基、 N-單-或N，N-二-(q-Ο；-烧基）-胺磺醯基、嗎福啉基磺醯 基、硫代嗎福啉基磺醯基及酮基（假若R2表示雜環基）。 極特佳係表示苯基或雜環基，選自下列清單
R2
〇 或多個取代基取代，該 成被 氣基、氯基、溴基、,·甲f下列組成之組群： + r如）、羥基、胺基、胺基 138210 '30. 200940545 土氰基、q-c4-炫基（特別是甲基、乙基）、乙稀基、 :氧基(特別是甲氧基)、甲醯基、Ci_c4姻基 (特別…，）、經基_Cl_C4_烧基(特別是經甲基、2· 羥乙基、乙烧-i，2-二醇）、南基_燒基（特別是％)、 q-cv烷氧基_Cl_C4_烷基（特別是甲氧基甲基）、Ci_q_ 烷基嶒醯基胺基（特別是甲磺醯基胺基）。 R2 在一項特佳具體實施例中，係關於下列清單之部份基 團： ❹ ❹ 舌
·〇
<>f -cP '炉 ο ο ο
-- -ο-
ο ο-
-C -C -C -ΖΛ-i
138210 -31 200940545
R3 較佳係表示Η、曱基、乙基、正-或異丙基、鹵基_Cl_c7_ 138210 -32- 200940545 R3 R3 R3 © 烷基（特別是CFO ’且r3,較佳係表示H、甲基、乙美、 正-或異丙基 '氟基、氣基、羥基，或 土 與R3’表示兩者均為氟基或氣基，或 與和彼等所連接之碳原子表示環丙基。 R3 R3， Η H D D Η F Η OH Η ch3 ch3 「ch3 ch3 OH F F 環丙基 R4 R5 較佳係表示Η、Ci-CV烷基（特別是H)。 ❹ 5,較佳係表示h、Ci_C7_烷基（特別是H)。 R5較佳係表示Η、CVCV烧基（特別是H)。 11較佳係表示0或1。 η 特佳係表示〇。 m較佳係表示0, 1或2。 m 特佳係表示〇。 A2較佳係表示氡。 本：明係進—步關於式(1)化合物 :。本發明係進-步關於娜合物之藥J二體樂 代謝產物。 7心樂予上可接受新陳 138210 •33- 200940545 本發明尤其是關於實例中所予之式⑴化合物，以及其中 所述之製造方法。 式（I)化合物具有有價值之藥理學性質，如敎與後文所 述。 於第一方面，本發明係提供—種治療c Met相關病症或症 狀之方法。欲被治療之病症或症狀較佳為增生疾病，譬如 癌症，或火性症狀。式（I)化合物進一步可用於治療不期望 之細胞，特別是與c-Met相關症狀有關聯之細胞。 © A:增生疾病：式①化合物特別可用於治療-或多種下列 增生疾病： 式①化合物可用於治療癌症，其中癌症係選自下列組成之 組群：腦癌、胃癌、生殖器癌、尿道癌、前列腺癌、膀胱 癌（表面與肌肉侵入性）' 乳癌、子宮頸癌、結腸癌、結腸 直腸癌、神經膠質瘤（包括神經膠質母細胞瘤、星細胞退變 瘤、募星細胞瘤、寡樹突膠質瘤）、食管癌、胃部癌、胃腸 0 癌、肝癌，肝細胞癌（HCC)，包括童年Hcc，頭部與頸部癌 (已括頭邛與頸部鱗狀細胞癌、鼻咽癌）、許德莢氏細胞癌、 上皮癌症、皮膚癌、黑色素瘤（包括惡性黑色素瘤）、間皮 瘤、淋巴瘤、骨髓細胞瘤（包括多發性骨髓瘤）、白血病、 肺癌（包括非小細胞肺癌（包括所有組織學亞型：腺癌 '鱗 狀細胞癌、枝氣管肺胞癌、大細胞癌及腺鱗狀混合類型）、 小細胞肺癌）、卵巢癌、胰癌、前列腺癌、腎臟癌（包括但 不限於乳頭狀腎細胞癌）、腸癌、腎細胞癌（包括遺傳性與 偶發性乳頭狀腎細胞癌、類型I與類型II及透明細胞腎細胞 138210 •34· 200940545 癌）；肉瘤，特別是骨肉瘤、透明細胞肉瘤及柔軟組織肉瘤 (包括肺胞與胚胎橫紋肌肉瘤、肺胞柔軟部份肉瘤）；甲狀 腺癌（乳頭狀及其他亞型）。 式（I)化合物可用於治療癌症，其中癌症為胃、結腸、肝臟、 生殖器、尿道、黑色素瘤或前列腺。在一項特定具體實施 例中，癌症為肝臟或食管。 式（I)化合物可用於治療結腸癌，包括轉移，例如在肝臟中， 與非小細胞肺癌。 〇 式（I)化合物亦可用於治療遺傳性乳頭狀腎癌（Schmidt，L.等 人，Nat. Genet· 16, 68-73, 1997)及其他增生疾病，其中c-Met係被 過度表現或於構成上藉由突變被活化（Jeffers與Vande Woude. Oncogene 18, 5120-5125, 1999 ;及其中所引用之參考資料）或染 色體重排（例如 TPR-MET ; Cooper 等人，Nature 311，29-33, 1984 ; Park.等人，Cell 45, 895-904, 1986)。 式（I)化合物進一步可用於治療其他如本文中所提供或此項 技藝中所已知之癌症與症狀。 ® B :炎性症狀：式（I)化合物係特別適用於治療一或多種炎 性症狀。 於進一步具體實施例中，炎性症狀係歸因於感染。於一項 具體實施例中，治療方法係為阻斷病原感染。在一項特定 具體實施例中，感染為細菌感染，例如存為:#戌磨j感染。 參閱，例如Shen等人，Cell 103 : 501-10, (2000)，而其中細菌表 面蛋白質會經過結合至受體之胞外功能部位而活化c-Met 激酶，藉以模擬同源配位體HGF/SF之作用。 138210 -35- 200940545 匕合物進-步可心治療其他如本文中所提供或此項 技藝中所已知之炎性病症與症狀。 c:組合療法：在某此1贈音> 體貫細例中，任何上述方法係涉 及進一步投予化學治療劑。 於=關具體實施例中，化學治療劑為抗癌劑。特定組合係 被提供於整個本申請案中。 ’' ❹ Ο 於進一步相關具體實施例中，任何上述方法係涉及進一步 投予途徑I之抑侧。龍專—之抑㈣可為化學治療 劑，或可為生物製劑，例如抗體。途徑專一之抑制劑包括 但不限於 EGFR、Her_2、Her_3、VEGFR、RQn、咖项、ρι 3Κ mTOR ' Raf之抑制劑。 在對數種上述方法之進一步相關具體實施例令，於投予 病患或接觸細胞之後’此等方法可進一步涉及觀察癌症之 發展或轉移之改善或阻滯。 因此，於一項具體實施例中，本發明係關於_種治療 ⑽相關病症或症狀之方法’其係涉及對有需要之病串投 予有效量之任何式（I)化合物。 又 於進-步具體實施例中，本發明係'關於式①化合物或举 學上可接受之鹽’作為藥⑹供作為藥劑使用，特別是用於 治療一或多種c_Met酪胺酸激酶所媒介之疾病。 、 於進-步具體實施例t，本發明係關於式①化合物或藥 學上可接受之鹽於藥劑上作為活性成份之用途，特別是用 於治療一或多種C-Met酪胺酸激酶所媒介之疾病。疋 於進—步具體實施例中，本發明係關於式（1)化合物或藥 138210 •36- 200940545 學上可接焚之鹽作為藥劑之用途，特別是用於治療一或多 種C-Met酪胺酸激酶所媒介之疾病。 於進一步具體實施例中，本發明係關於式①化合物或藥 學上可接受之鹽於藥劑製造上之用途’該藥劑係用於治療 一或多種C-Met酪胺酸激酶所媒介之疾病。
❹ 於進-步具體實施例中，本發明係關於式①化合物或此 種化合物之藥學上可接受鹽，供使用於治療有需要之病患 之方法中，尤其是用於治療c_Met酪胺酸激酶所媒介之疾 病，敢特別疋在需要此種治療之病患中。 於進-步具體實施例中，本發明係關於—種治療對C-驗 酪胺酸激酶抑制有回應之疾病或病症之方法，其包括對需 要此種治療之溫血動物投予式①化合物或其藥學上可接2 之鹽’其中基團與符號均具有如上文所定義之意義，尤其 是以有效抵抗該疾病之量。 ^ 於進-步具體實施例中’本發明係關於一種醫藥組合物， 其包含式（I)化合物作為活性成份，伴隨著至少一種醫藥載 劑或稀釋劑。此種組合物可以習用方式製造。 於進-步具體實施例中，本發明係、關於—種在需要治療 之病患中治療-或多種c_Mem胺酸激酶所媒介疾病之方 法’其包括對此種病患投予治療上有效量之式(1)化合物。 於進-步具體實施例中，本發明係關於醫藥組合：，其 包含：⑻有效量之式(1)化合物’及其藥學上可接受之醆、 蔡學上可接受之前體藥物及醫藥活性新陳代謝產物；^) 一戒多種藥學上可接受之賦形劑及/或稀釋劑。 〃 138210 -37- 200940545 於進一步具體實施例中’本發明係關於一種在溫血動物 包括人類中用於治療疾病例如固態或液態腫瘤之醫藥組合 物’其包含有效治療該疾病之劑量之如上述式⑴化合物， 或此種化合物之藥學上可接受鹽，伴隨著藥學上可接受之 載劑（=載劑物質）。 ❹
於第三方面’本發明係提供一種醫藥製劑（組合物），其 包3如本文疋義之式（I)化合物，或此種化合物之藥學上可 接又鹽’或其水合物或溶劑合物，及至少一種藥學上可接 受之載劑及/或稀釋劑及視情況選用之一或多種其他治療 劑0 本發明化合物可藉任何習用途徑投予，特別是以非經腸 方式，例如呈可注射溶液或懸浮液形式，以經腸方式，例 如口服，例如呈片劑或膠囊形式，以局部方式，例如呈洗 劑、凝膠、軟膏或乳膏形式’或呈鼻或栓劑形式。局部投 藥係例如對皮膚。局部投藥之其他形式係對眼睛。包含2 發，化合物而伴隨著至少—種醫藥可接受之載劑或稀釋劑 之醫藥組合物，可以習用方式，經由與藥學上可接受之載 劑或稀釋劑混合而製成。 本發明亦關於醫藥組合物，其包含有效量，尤其3有， 治療上文所提及其中—種疾病（=病症）之量之式①化合物A 或其藥學上可接受之鹽，伴隨著一或多種藥學上可接受之 載^其係、適用於局部、經腸，例如σ腔或直腸^經 腸投藥，且其可為無機或有機、固體或液體。可用於口、 投藥者’尤其是片劑或明膠膠囊，其包含活性成份：： 138210 •38- 200940545 者稀釋劑’例如乳糖、右旋糖、甘露醇及/或甘油及/或 滑劑及’或聚乙二醇。片劑亦可包含黏合劑，例如矽酸： 銘，殿粉，譬如玉蜀黍、小麥或稻来澱粉，明膠、甲基纖 維素、羧甲基纖維素鈉及/或聚乙烯基四氫<_，及^需 要則包含崩解劑’例如澱粉、瓊脂、海藻酸或其鹽，譬： 海漂酸鈉及/或起泡混合物，或吸附劑、染料、橋味劑及増 甜劑。亦可使用本發明之藥理學活性化合物呈以非經腸方 ❹ 投予組合物形式或呈灌注溶液形式。醫藥組合物可被 滅菌’及/或可包含賦形劑，例如防腐劑、安定劑、潤濕化 合物及/或乳化劑、增溶劑、調節滲透壓之鹽及/或緩衝劑。 本發明醫藥組合物’若需要則其可包含其他具藥理學活性 之物質，係以本質上已知之方式製成，例如利用習用混合、 粒化調製、溶解或象乾方法，且包含大約1%至，尤 其是大約1%至大約20%活性成份。 欲被施用至溫血動物之活性成份之劑量係依多種因素而 〇 定，包括病患之類型、物種、年齡、體重、性別及醫療症 狀，欲被治療症狀之嚴重性；投藥途徑；病患之腎與肝功 月b ,及所採用之特定化合物。一般熟練之醫師、臨床家或 獸醫可容易地決定及開立為防止、抗衡或遏制症狀進展所 需要藥物之有效量。在達成會產生功效而未具有毒性之範 圍内之藥物濃度上之最適宜精確性，係需要一種以藥物有 效性對標的位置之動力學為基礎之服用法。這涉及藥物之 刀佈平衡及消除之考量。欲被投予溫血動物，例如大約 7〇公斤體重人類之式（1)化合物或其藥學上可接受鹽之劑 138210 •39· 200940545 置，係較佳為每人每天大約3毫克至大約5克，更佳為大約 川毫克至大約1.5克，較佳係區分成}至3個單一劑量，其可 例如具有相同大小。通常，兒童係接受成人劑量之一半。 於第四方面，本發明係關於式①化合物與一或多種其他 治療活性劑之組合。因此，式①化合物可單獨或併用一或 多種其他治療劑投藥，可能組合療法採用固定組合之形式， 或本發明化合物與一或多種其他治療劑之投藥係交錯或互 相獨立地給予，或固定組合與一或多種其他治療劑之合併 H 投藥。 式（I)化合物可此外或另外特別針對腫瘤治療而被投予， 且併用化學療法、放射療法、免疫療法、手術介入或此等 之組合。長期治療在如上述其他治療策略之環境中係同樣 地可為辅助療法。其他可能治療法係為於腫瘤退化之後維 持病患狀態之療法，或甚至是化學預防療法，例如在處於 危險之病患中。 Q 因此，式（I)化合物可與其他抗增生化合物併用。此種抗 增生化合物，包括但不限於芳香酶抑制劑；抗雌激素劑； 拓樸異構酶I抑制劑；拓樸異構酶π抑制劑；微管活性化合 物，烧基化化合物；組織蛋白脫乙醯酶抑制劑；引致細胞 分化過程之化合物；環氧化酶抑制劑；ΜΜρ抑制劑；mT〇R 抑制劑；抗贅瘤抗代謝物；鉑化合物；瞄靶/降低蛋白質或 曰負激_:活性之化合物；抗血管生成化合物；猫乾、降低 或抑制蛋白質或脂質碟酸酶活性之化合物；促性腺激素釋 放因子催動劑；抗雄性激素劑；甲硫胺酸胺基肽酶抑制劑； 138210 -40- 200940545 雙膦酸鹽；生物回應改變劑；抗增生抗體；乙醯肝素酶抑 制劑；Ras致癌基因異構重組物之抑制劑；調聚酶抑制劑； 蛋白質降解體抑制劑；用於治療血液學惡性病症之化合物； 瞄靶、降低或抑制Flt-3活性之化合物；Hsp90抑制劑；激動 素紡錘體蛋白質抑制劑；MEK抑制劑；甲醯四氫葉酸；EDG 結合劑；抗白血病化合物；核糖核苷酸還原酶抑制劑；S-腺苷曱硫胺酸脫羧酶抑制劑；制血管類固醇；皮質類固醇； 其他化學治療化合物（如下文定義）；光敏化化合物。 〇 再者，替代或另外，其可與其他腫瘤治療途徑合併使用， 包括手術、電離輻射、光動態療法、植入物，例如使用皮 質類固醇、激素，或其可作為放射敏化劑使用。 於本文中使用之芳香酶抑制劑"一詞，係關於抑制雌激 素製造之化合物，意即受質雄烯二酮與睪酮之個別轉化成 雌酮與雌二醇。此術語包括但不限於類固醇，尤其是阿塔 美斯坦（atamestane)、約克美斯烧（exemestane)及弗美斯焼* (formestane)，且特別是非類固醇，尤其是胺基導眠能 (aminoglutethimide)、洛果乙酸胺（roglethimide)、卩比咬并苯乙成咬 酉同、三洛斯坦（trilostane)、睪丸内脂、酮基康β坐（ketokonazole)、 波羅 °坐（vorozole)、發德羅嗤（fadrozole)、安那史 °全（anastrozole) 及列特羅°坐（letrozole)。約克美斯烧（exemestane)可例如以其被 銷售時之形式投藥，例如以商標AROMASIN。弗美斯烷 (formestane)可例如以其被鎖售時之形式投藥，例如以商標 LENTARON。發德羅峻（fadrozole)可例如以其被銷售時之形式 投藥，例如以商標AFEMA。安那史唾（anastrozole)可例如以其 138210 -41 - 200940545 被銷售時之形式投藥，例如以商標ARIMIDEX。列特羅唑 (letrozole)可例如以其被銷售時之形式投藥，例如以商標 FEMARA或FEMAR。胺基導眠能（aminoglutethimide)可例如以其 被銷售時之形式投藥，例如以商標ORIMETEN。包含芳香酶 抑制劑之化學治療劑之本發明組合，特別可用於治療激素 受體陽性腫瘤，例如乳房腫瘤。 於本文中使用之”抗雌激素劑”一詞，係關於在雌激素受 體層次下拮抗雌激素作用之化合物。此術語包括但不限於 〇 他摩西吩（tamoxifen)、弗爾威斯傳（fulvestrant)、瑞洛西吩 (raloxifene)及瑞洛西吩（raloxifene)鹽酸鹽。他摩西吩（tamoxifen) 可例如以其被銷售時之形式投藥，例如以商標NOLVADEX。 瑞洛西吩（raloxifene)鹽酸鹽可例如以其被銷售時之形式投 藥’例如以商標EVISTA。弗爾威斯傳（fulvestrant)可按US 4,659,516中所揭示者進行調配，或其可例如以其被銷售時之 形式投藥，例如以商標FASLODEX。包含抗雌激素劑之化學 治療劑之本發明組合，特別可用於治療雌激素受體陽性腫 瘤，例如乳房腫瘤。 於本文中使用之"抗雄激素劑”一詞，係關於能夠抑制雄 激素之生物學作用之任何物質，且包括但不限於二卡如醯 胺（bicalutamide) (CASODEX)，其可例如按 US 4,636,505 中所揭示 者進行調配。於本文中使用之”促性腺激素釋放因子催動劑" 一詞’包括但不限於阿巴瑞利斯（abarelix)、郭捨瑞林（goserelin) 及郭捨瑞林醋酸鹽。郭捨瑞林係揭示於US 4，100,274中，且 可例如以其被銷售時之形式投藥，例如以商標ZOLADEX。 138210 -42- 200940545 阿巴瑞利斯（abarelix)可例如按US 5,843,901中所揭示者調配。 於本文中使用之"拓樸異構酶I抑制劑"一詞，包括但不限 於拓波提肯（topotecan) '吉馬提肯（gimatecan)、伊利諾提肯 (irinotecan)、喜樹驗及其類似物、9-硝基喜樹驗及巨分子喜樹 鹼共軛物PNU-166148 (W099/ 17804中之化合物A1)。伊利諾提 肯（irinotecan)可例如以其被銷售時之形式投藥，例如以商標 CAMPTOSAR。拓波提肯（topotecan)可例如以其被銷售時之形 式投藥，例如以商標HYCAMTIN。 〇 於本文中使用之"拓樸異構酶II抑制劑"一詞，包括但不 限於蒽環素，譬如多克索紅菌素（包括微脂粒配方，例如 CAELYX)、道諾紅菌素、表紅菌素、依達紅菌素與内莫紅 菌素（nemombicin)、蒽g昆絲裂黃酮（mitoxantrone)與洛索山酮 (losoxantrone)，及鬼臼素衣托糖甞（etoposide)與天尼甞（teniposide)。 衣托糖芬（etoposide)可例如以其被銷售時之形式投藥，例如 以商標ET0P0PH0S。天尼嘗（teniposide)可例如以其被銷售時 之形式投藥，例如以商標VM 26-BRISTOL。多克索紅菌素可 〇 例如以其被銷售時之形式投藥，例如以商標ADRIBLASTIN 或ADRIAMYCIN。表紅菌素可例如以其被銷售時之形式投 藥，例如以商標FARMORUBICIN。依達紅菌素可例如以其被 銷售時之形式投藥，例如以商標ZAVEDOS。絲裂黃酮 (mitoxantrone)可例如以其被銷售時之形式投藥，例如以商標 NOVANTRON 。 ’’微管活性化合物”一詞係關於微管安定化、微管去安定 化化合物及微管素聚合抑制劑，包括但不限於紅豆杉烧 138210 -43- 200940545 類，例如培克里他索（paclitaxel)與多謝他索（docetaxel)，長春 花植物驗，例如長春花驗，尤其是長春花鹼硫酸鹽，長春 新驗，尤其是長春新驗硫酸鹽，以及威諾賓（vinorelbine)、迪 斯可得内S旨（discodermolide)、胭脂素及艾波希酮（epothilone)及 其衍生物，例如艾波希酮B或D或其衍生物。培克里他索 (paclitaxel)可例如以其被銷售時之形式投藥，例如紅豆杉醇 (TAXOL) 〇多謝他索（docetaxel)可例如以其被銷售時之形式投 藥，例如以商標TAXOTERE。長春花鹼硫酸鹽可例如以其被 Ο 銷售時之形式投藥，例如以商標VINBLASTIN R.P.。長春新鹼 硫酸鹽可例如以其被銷售時之形式投藥，例如以商標 FARMISTIN。迪斯可得内酯（discodermolide)可例如按US 5,010,099中所揭示者獲得。亦包括者為艾波希酮衍生物，其 係揭示於 WO 98/10121，US 6，194，181，WO 98/25929, WO 98/08849, WO 99/43653, WO 98/22461 及 WO 00/31247 中。尤佳者為艾波希 酮A及/或B。 於本文中使用之"烷基化化合物”一詞，包括但不限於環 磷醯胺、依發斯醯胺（ifosfamide)、笨丙胺酸氮芥或亞硝基脲 (BCNU或Gliadel)。環磷醯胺可例如以其被銷售時之形式投 藥，例如以商標CYCLOSTIN。依發斯醯胺（ifosfamide)可例如 以其被銷售時之形式投藥，例如以商標HOLOXAN。 ”組織蛋白脫乙醯酶抑制劑"或"HDAC抑制劑”術語，係關 於會抑制組織蛋白脫乙醯酶且具有抗增生活性之化合物。 這包括揭示於WO 02/22577中之化合物，尤其是N-羥基 -3-[4-[[(2-羥乙基）[2-(1Η-嘀哚-3-基）乙基]-胺基]甲基]苯基]-2E-2- 138210 200940545 丙稀S篮胺、N-經基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-17?丨p朵-3-基）-乙基]-胺基] 甲基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺及其藥學上可接受之鹽。其進一 步尤其是包括癸二醯基醯基苯胺異羥肟酸（SAHA)。瞄靶、 降低或抑制組織蛋白脫乙醯酶（HDAC)抑制劑活性之化合 物，譬如丁酸鈉與癸二醯基醯基苯胺異羥肟酸（SAHA)，會 抑制被稱為組織蛋白脫乙醯酶之酵素活性。專一 HDAC抑制 劑，包括MS275、SAHA、FK228 (以前為FR901228)、三氯制菌 素（Trichostatin) A及US 6,552,065中所揭示之化合物，特別是N-© 羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基）-乙基]-胺基]-甲基]苯 基]-2E-2-丙烯醢胺或其藥學上可接受之鹽，與N-羥基-3-[4-[(2-羥乙基）{2-(1Η-β哚-3-基）乙基]-胺基]曱基]苯基]-2E-2-丙烯醯 胺或其藥學上可接受之鹽，尤其是乳酸鹽。 ”抗贅瘤抗代謝物” 一詞，包括但不限於5-氟尿嘧啶或 5-FU、卡配西塔賓（capecitabine)、真西塔賓（gemcitabine)、DNA 去曱基化化合物，譬如5-氮胞替，與得西塔賓（decitabine)、 胺曱嗓呤及伊達催克沙特（edatrexate)，以及葉酸括抗劑，譬 〇 如佩美催西得（pemetrexed)。卡配西塔賓（capecitabine)可例如以 其被銷售時之形式投藥，例如以商標XEL0DA。真西塔賓 (gemcitabine)可例如以其被銷售時之形式投藥，例如以商標 GEMZAR ° 於本文中使用之''鉑化合物"一詞，包括但不限於碳氣胺 鉑、順氯胺鉑、順氯胺鉑及草酸鉑。碳氯胺鉑可例如以其 被銷售時之形式投藥，例如以商標CARBOPLAT。草酸鉑可 例如以其被銷售時之形式投藥，例如以商標EL0XATIN。 138210 •45· 200940545 於本文中使用之”瞄靶/降低蛋白質或脂質激酶活性"；或 ”蛋白質或脂質磷酸酶活性之化合物"；或”其他抗血管生成 化合物”術語，包括但不限於·· c-Met酪胺酸激酶及/或絲胺 酸及/或蘇胺酸激酶抑制劑，或脂質激酶抑制劑，例如： a) 瞄靶、降低或抑制血小板衍生之生長因子受體（PDGFR) 活性之化合物，譬如瞄靶、降低或抑制PDGFR活性之化合 物，尤其是抑制PDGF受體之化合物，例如苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如愛馬汀尼伯（imatinib)、SU101、SU6668及 〇 GFB-111 ； b) 瞄靶、降低或抑制成纖維細胞生長因子受體（FGFR)活性 之化合物； c) 瞄靶、降低或抑制似胰島素生長因子受體I (IGF-IR)活性 之化合物，譬如瞄靶、降低或抑制IGF-IR活性之化合物， 尤其是會抑制IGF-I受體之激酶活性之化合物，譬如WO 02/092599中所揭示之化合物，或以IGF-I受體或其生長因子 之胞外功能部位為標的之抗體； ❹ d) 瞄靶、降低或抑制Trk受體酪胺酸激酶族群活性之化合 物，或也弗林（ephrin)激酶族群抑制劑； e) 瞄靶、降低或抑制Axl受體酪胺酸激酶族群活性之化合 物； f) 瞄靶、降低或抑制Ret受體酪胺酸激酶活性之化合物； g) 瞄靶、降低或抑制Kit/SCFR受體酪胺酸激酶活性之化合 物，例如愛馬汀尼伯（imatinib); h) 瞄靶、降低或抑制C-kit受體酪胺酸激酶-(PDGFR族群之 138210 -46- 200940545 一部份）活性之化合物，譬如瞄靶、降低或抑制c-Kit受體酪 胺酸激酶族群活性之化合物，尤其是會抑制c-Kit受體之化 合物，例如愛馬、汀尼伯（imatinib); i) 瞄靶、降低或抑制c-Abl族群成員，其基因稠合產物（例 如BCR-Abl激酶）及突變體活性之化合物，譬如瞄靶、降低 或抑制c-Abl族群成員及其基因融合產物活性之化合物，例 如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如愛馬汀尼伯（imatinib)或尼洛 提尼伯（nilotinU3) (AMN107) ; PD180970 ; AG957 ; NSC 680410 ; ® PD173955，得自 ParkeDavis ;或達沙汀尼伯（dasatinib) (BMS- 354825)； j) 瞄靶、降低或抑制蛋白質激酶C(PKC)成員與絲胺酸/蘇 胺酸激酶之 Raf 族群，MEK、SRC、JAK ' FAK、PDK1、PKB/Akt 及Ras/MAPK族群成員及/或環素依賴性激酶族群（CDK)成員 活性之化合物，且尤其是US 5,093,330中所揭示之星形孢素 衍生物，例如米多星孢素；其他化合物之實例，包括例如 UCN-01、沙吩果（safingol)、BAY 43-9006、布里歐制菌素 1、 培利弗辛（Perifosine);依莫弗辛（Ilmofosine) ; R0 318220 與 R0 320432; GO 6976; Isis 3521; LY333531/LY379196;異喹啉化合物， 譬如 WO 00/09495 中所揭示者；FH ; PD184352 或 QAN697 (P13K 抑制劑）或AT7519 (CDK抑制劑）； k) 瞄靶、降低或抑制蛋白質-酪胺酸激酶抑制劑活性之化 合物，譬如瞄靶、降低或抑制蛋白質-酪胺酸激酶抑制劑活 性之化合物，包括愛馬汀尼伯（imatinib)甲烷磺酸鹽（GLEEVEC) 或色磷素。色磷素較佳為低分子量（Mr < 1500)化合物或其藥 138210 -47- 200940545 學上可接受之鹽，尤其是選自苯亞曱基丙二腈種類或s-芳 基笨丙二腈或雙受質喳啉種類化合物之化合物，更尤其是 任何選自下列所組成組群之化合物，色磷素A23/RG-50810 ; AG 99 ;色磷素AG 213 ;色填素AG 1748 ;色磷素AG 490 ;色 磷素B44;色磷素B44(+)對掌異構物；色磷素AG 555; AG494; 色磷素八0 556、八0 957及金鋼磷素化(1&?11〇8行11)(4-{[(2,5-二羥苯 基）甲基]胺基卜苯甲酸金鋼烷酯；NSC 680410、金鋼磷素 (adaphostin))； 〇 1) 瞄靶、降低或抑制受體酪胺酸激酶之表皮生長因子族 群(EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4為同種-或異種二聚體）及其 突變體活性之化合物，譬如瞄靶、降低或抑制表皮生長因 子受體族群活性之化合物，其尤其是會抑制EGF受體酪胺 酸激酶族群成員例如EGF受體、ErbB2、ErbB3及ErbB4，或結 合至EGF或EGF相關配位體之化合物、蛋白質或抗體，且特 別是以下之化合物、蛋白質或單株抗體，其係一般性地且 明確地揭示於W0 97/02266，例如實例39化合物，或EP 0 564 409, WO 99/03854, EP 0520722, EP 0 566 226, EP 0 787 722, EP 0 837 063, US 5,747,498, WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983及尤其是W0 96/30347 (例如稱為CP 358774之化合物）， W0 96/33980 (例如化合物ZD 1839)及W0 95/03283 (例如化合物 ZM105180);例如搓史圖諸馬伯（trastuzumab) (HerceptinTM)、些 圖西馬伯（cetuximab) (ErbituxT M)、愛瑞沙（Iressa)、塔西發（Tarceva) 、OSI-774、CI-1033、EKB-569、GW-2016、El.l、E2.4、E2.5、 E6.2、E6·4、E2·ll、E6·3或E7.6.3及7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生 138210 -48- 200940545 物，其係揭示於WO 03/013541中；及 m)瞄靶、降低或抑制c-Met受體活性之化合物，譬如瞄靶、 降低或抑制c-Met活性之化合物，尤其是會抑制C-Met受體之 激酶活性之化合物，或以c-Met之胞外功能部位為標的或結 合至HGF之抗體。 η) 瞄靶、降低或抑制Ron受體酪胺酸激酶活性之化合物。 其他抗血管生成化合物，包括對其活性具有另一種機制 之化合物，例如與蛋白質或脂質激酶抑制不相關，例如酞 Ο 胺哌啶酮（THALOMID)與 TNP-470 〇 n瞄靶、降低或抑制蛋白質或脂質磷酸酶活性之化合物” 一詞，包括但不限於磷酸酶1、磷酸酶2A或CDC25抑制劑， 例如奥克達（okadaic)酸或其衍生物。 ”引致細胞分化過程之化合物"一詞，包括但不限於例如 視黃酸、7-或母育酌·或〇：- r-或5-母育三烯盼。 於本文中使用之”環氧化酶抑制劑••一詞，包括但不限於 例如Cox-2抑制劑、5-烷基取代之2-芳胺基苯基醋酸及衍生
Q 物，譬如塞拉庫西比（celecoxib) (CELEBREX)、羅費庫西比 (rofecoxib) (VIOXX)、依托庫西比（etoricoxib)、維德庫西比 (valdecoxib)或5-烧基-2-芳胺基苯基醋酸·，例如5-甲基-2-(2'-氣基 -6'-氟基苯胺基）苯基醋酸，魯米庫西比（lumiracoxib)。 於本文中使用之"雙膦酸鹽"一詞，包括但不限於衣利宗 (etridonic)、可洛宗（clodronic)、太魯宗（tiludronic)、帕米宗 (pamidronic)、阿連宗（alendronic)、愛邦宗（ibandronic)、利些宗 (risedronic)及卓列宗（zoledronic)酸。"衣利宗（etridonic)酸”可例 138210 -49- 200940545 如以其被銷售時之形式投藥，例如以商標DIDRONEL。'，可 洛宗（clodronic)酸''可例如以其被銷售時之形式投藥，例如以 商標BONEFOS。"太魯宗（tiludronic)酸”可例如以其被銷售時 之形式投藥，例如以商標SKELID。”帕米宗（pamidronic)酸·’ 可例如以其被銷售時之形式投藥，例如以商標AREDIATM。 "阿連宗（alendronic)酸''可例如以其被銷售時之形式投藥，例 如以商標FOSAMAX。”愛邦宗（ibandronic)酸”可例如以其被銷 售時之形式投藥，例如以商標BONDRANAT。”利些宗（risedronic) 〇 酸"可例如以其被銷售時之形式投藥，例如以商標 ACTIONEL。”卓列宗（zoledronic)酸"可例如以其被銷售時之形 式投藥，例如以商標ZOMETA。 "mTOR抑制劑一詞，係關於會抑制雷帕黴素之哺乳動物 標的（mTOR)且具有抗增生活性之化合物，譬如喜洛利莫斯 (sirolimus) (Rapamune®)、約洛利莫斯（everolimus) (CerticanTM)、 CCI-779 及 ABT578。 於本文中使用之”乙醯肝素酶抑制劑”一詞，係指瞄靶、 〇 降低或抑制肝素硫酸鹽降解之化合物。此術語包括但不限 於 Π-88。 於本文中使用之”生物回應改變劑”一詞，係指淋巴細胞 活素或干擾素，例如干擾素7。 於本文中使用之nRas致癌基因異構重組物（例如H-Ras、 K-Ras或N-Ras)之抑制劑'’一詞，係指瞄靶、降低或抑制Ras 致癌基因活性之化合物，例如”法呢基轉移酶抑制劑”，例 如 L-744832、DK8G557 或 P115777 (Zamestra)。 138210 -50- 200940545 於本文中使用之”調聚酶抑制劑”一詞，係指瞄靶、降低 或抑制調聚酶活性之化合物。瞄靶、降低或抑制調聚酶活 性之化合物，尤其是抑制調聚酶受體之化合物，例如調聚 制菌素。 於本文中使用之”甲硫胺酸胺基肽酶抑制劑”一詞’係指 瞄靶、降低或抑制曱硫胺酸胺基肽酶活性之化合物。瞄靶、 降低或抑制曱硫胺酸胺基肽酶活性之化合物，係為例如印 度大麻醢胺或其衍生物。 © 於本文中使用之"蛋白質降解體抑制劑’’ 一詞，係指瞄 靶、降低或抑制蛋白質降解體活性之化合物。瞄靶、降低 或抑制蛋白質降解體活性之化合物，包括例如Bortezomid (VelcadeTM)與 MLN 341 〇 於本文中使用之''間質金屬蛋白酶抑制劑"或（"MMP抑制 劑”）一詞，包括但不限於膠原擬肽與非擬肽抑制劑、四環 素衍生物，例如異羥肟酸酯擬肽抑制劑貝替制菌素 (batimastat)及其口服生物可利用類似物，馬利制菌素 ❹ (marimastat) (BB-2516)、普利諾制菌素（prinomastat) (AG3340)、美 塔制菌素（metastat) (NSC 683551) BMS-279251、BAY 12-9566、 TAA211、MMI270B 或 AAJ996 〇 於本文中使用之”用於治療血液學惡性病症之化合物'1 一 詞，包括但不限於似FMS酪胺酸激酶抑制劑，例如瞄靶、 降低或抑制似FMS酪胺酸激酶受體（Flt-3R)活性之化合物； 干擾素、1-b-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶（ara-c)及雙硫凡 (bisulfan);與ALK抑制劑，例如猫把、降低或抑制造形淋巴 138210 -51 - 200940545 退變瘤激酶之化合物。 ”瞄靶、降低或抑制似FMS酪胺酸激酶受體（Ht-3R)活性之 化合物”一詞，尤其是為抑制Flt-3R受體激酶族群成員之化 合物、蛋白質或抗體，例如PKC412、米多星孢素、星形孢 素衍生物、SU11248及MLN518。 於本文中使用之"HSP90抑制劑"一詞，包括但不限於瞄 靶、降低或抑制HSP90之内在ATPase活性之化合物；經由泛 素蛋白質降解體途徑降解、瞄靶、降低或抑制HSP90委託蛋 〇 白質之化合物。瞄靶、降低或抑制HSP90之内在ATPase活性 之化合物，係為尤其是抑制HSP90之ATPase活性之化合物、 蛋白質或抗體，例如17-烯丙基胺基、17-脫甲氧基吉丹那黴 素（17AAG、17-DMAG)、吉丹那黴素（geldanamycin)衍生物；其 他吉丹那黴素相關化合物；根生黴素及HDAC抑制劑； IPI-504、CNF1010、CNF2024、CNF1010，得自 Conforma 治療劑； 天莫洛醯胺（temozolomide) (TEMODAL®)、AUY922，得自 Novartis ° W 於本文中使用之"抗增生抗體"一詞，包括但不限於搓史 圖諸馬伯（trastuzumab) (HerceptinTM)、搓史圖諸馬伯（Trastuzumab)-DM1、耳必圖（erbitux)、貝發西馬伯（bevacizumab) (AvastinTM)、 利圖西馬伯（rituximab) (Rituxan® )、PR064553 (抗-CD40)及 2C4 抗 體。所謂抗體係意指例如製自至少2種完整抗體之完整單株 抗體、多株抗體、多專一性抗體，及抗體片段，只要其顯 示所要之生物學活性即可。 •’抗白血病化合物"一詞，包括例如Ara-C，嘧啶類似物， 138210 -52- 200940545 其係為脫氧胞苷之2'- α-羥基核糖（阿拉伯糖:y：)衍生物。亦 包括者為次黃嘌呤之嘌呤類似物、6-巯基嘌呤（6-MP)及弗達 拉賓（fludarabine)填酸鹽。對於急性髓樣白jk病（AML)之治療， 式（I)化合物可併用標準白血病療法，尤其是與用於治療 AML之療法併用。特定言之’式（I)化合物可與例如法呢基 轉移酶抑制劑及/或可用於治療AML之其他藥物合併投藥， 譬如道諾紅菌素、亞德里亞黴素、Ara-C、VP-16、天尼苷 (Teniposide)、絲裂黃酮（Mitoxantrone)、依達紅菌素、破氣胺鉑 ❹ 及 PKC412。 於本文中使用之"生長激素釋放抑制因子受體拮抗劑"， 係指瞄靶、治療或抑制生長激素釋放抑制因子受體之化合 物，譬如歐克催利得（octreoride)與SOM230。 "腫瘤細胞傷害途徑”係指譬如電離輻射之途徑。上文與 後文所指之”電離輻射’’一詞，係意謂以電磁射線（譬如X-射線與r射線）或粒子（譬如α與yS粒子）所發生之電離輻 射。電離輻射係被提供但不限於放射療法中，且為此項技 〇 藝中已知。參閱Heilman,放射療法之原理，癌症，在磨廣學 及湮房實彦中，Devita等人編著，第4版，第1卷，第248-275 頁（1993)。 於本文中使用之"EDG結合劑”一詞，係指調制淋巴細胞 再循環之免疫抑制劑種類，譬如FTY720。 ”激動素紡錘體蛋白質抑制劑”一詞係為此項領域中所已 知，且包括 SB715992 或 SB743921，得自 GlaxoSmithKline，戊烷 脒 / 氣丙 p井（chlorpromazine)，得自 CombinatoRx ; 138210 -53- 200940545 ”MEK抑制劑’’ 一詞係為此項領域中所已知，且包括 ARRY142886，得自 Array PioPharma，AZD6244，得自 AstraZeneca， PD181461，得自Pfizer，曱醢四氫葉酸。 ”核糖核苷酸還原酶抑制劑"一詞，包括但不限於嘧啶或 嘌呤核苷類似物，包括但不限於弗達拉賓（fludarabine)及/或 阿拉伯糖胞苷（ara-C)、6-硫基鳥嘌呤、5-氟尿嘧啶、克拉利 賓（cladribine)、6-疏基嘌呤（尤其是併用ara-C抵抗ALL)及/或戊 托制菌素（pentostatin)。核糖核嘗酸還原酶抑制劑係為尤其是 © 羥基脲或2-羥基-1H-異啕哚-1，3-二酮衍生物，譬如Nandy等人， Acte Owcofo幻;，第33卷，第8期，第953-961頁（1994)中所提及之 PL-1、PL-2、PL-3、PL-4、PL-5、PL-6、PL-7 或 PL-8。 於本文中使用之”S-腺苷曱硫胺酸脫羧酶抑制劑”一詞，包 括但不限於US 5,461，076中所揭示之化合物。 亦包括者特別是VEGF/VEGFR之化合物、蛋白質或單株抗 體，其係揭示於WO 98/35958中，例如1-(4-氯基苯胺基）-4-(4-吡啶基甲基）呔畊或其藥學上可接受之鹽，例如琥珀酸鹽， ❹ 或在 WO 00/09495, WO 00/27820, WO 00/59509, WO 98/11223, WO 00/27819 及 EP 0 769 947 中；如由 Prewett 等人，Omcer /?咚第 59 卷，第 5209-5218 頁（1999);丫仙11等人，/>似:撕^及£：以&!_[/5乂，第 93 卷，第 14765-14770 頁（1996) ; Zhu 等人，Cancer 7?邙第 58 卷， 第 3209-3214 頁（1998);及 Mordenti 等人，Pai/wZ,第 27 卷， 第1期，第14-21頁（1999)所描述者；在W0 00/37502與WO 94/10202中；制血管生成素，由O’Reilly等人，仏第79卷，第 315-328頁（1994)所描述；内抑制素，由01^办等人，（^仏第 138210 -54- 200940545 88卷，第277-285頁（1997)所描述；鄰胺基苯曱酸醢胺類； ZD4190 ; ZD6474 ; SU5416 ; SU6668 ;貝發西馬伯（bevacizumab); 或抗-VEGF抗體或抗-VEGF受體抗體，例如rhuMAb與 RHUFab，VEGF 阿普塔體（aptamer)，例如馬古功（Macugon); FLT-4 抑制劑、FLT-3抑制劑、VEGFR-2 IgGl抗體、血管酵素（RPI 4610) 及貝發西馬伯（Bevacizumab) (AvastinTM)。 於本文中使用之”光動態療法"，係指利用某些稱為光敏 化化合物之化學品以治療或預防癌症之療法。光動態療法 Ο 之實例’包括以譬如VISUDYNE與波非莫（p〇rfimer)納之化合 物治療。 於本文中使用之••制血管類固醇"，係指阻斷或抑制血管 生成之化合物，譬如恩尼可塔維（anecortave)、氟羥脫氫皮質 甾酵、氫基可體松、11- α-表氫皮質固醇、11_脫氧皮醇、π <2-羥孕留酮、皮質酮 '去氧皮質酮、睪酮、雌酮及地塞米 松。 於本文中使用之"皮質類固醇"’包括但不限於譬如膚輕 w 松、地塞米松之化合物；特別是呈植入物形式。 ”其他化學治療化合物"，包括但不限於植物鹼、激素化 合物及拮抗劑；生物回應改變劑’較佳為淋巴細胞活素或 干擾素，反有意義寡核嘗酸或募核与:酸衍生物；shRNA或 siRNA ;或雜項化合物或具有其他或未知作用機制之化合 物。 式（I)化合物亦可與一或多種其他藥物合併使用，該藥物 選自消炎藥物，抗組織胺藥物，枝氣管擴張藥物、NSAID ; 138210 •55- 200940545 化學細胞活素受體之拮抗劑之組群。 本發明之化合物亦可作為共治療化合物，與此種其他藥 物合併使用，特別是在治療炎性疾病上，譬如前文所提及 者，例如作為此種藥物之治療活性之強化劑，或作為降低 此種藥物所需要服藥量或潛在副作用之一種方式。本發明 之化合物可與此種其他藥物混合在固定醫藥組合物中，或 其可個別地投藥（意即於其他藥物之前、與其同時或於其 後）。因此，本發明包括式（I)化合物與一或多種其他藥物之 〇 組合，該藥物選自消炎藥物；抗組織胺藥物；枝氣管擴張 藥物、化學細胞活素受體之NSAID拮抗劑之組群；該式（I) 化合物與該藥物係在相同或不同醫藥組合物中。
適當消炎藥物包括類固醇，特別是皮質糖類固醇，譬如 布蝶松化物、貝可美塞松(beclamethasone)二丙酸鹽、丙酸福 路替卡松(fluticasone propionate)、西列松奈得（ciclesonide)或糠酸 莫美塔松，或在 WO 02/88167、WO 02/12266、WO 02/100879、 WO 02/00679 (尤其是實例 3, 11，14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51，60, 67, ® 72，73, 90，99 及 101 者）、WO 03/035668、WO 03/048181、WO 03/062259、WO 03/064445、WO 03/072592 中所述之類固醇，非 類固醇類皮質糖受體催動劑，譬如在WO 00/00531、WO 02/10143、WO 03/082280、WO 03/082787、WO 03/104195、WO 04/005229中所述者；LTB4拮抗劑，譬如LY293111 、 CGS025019C、CP-195543、SC-53228、BIIL 284、ΟΝΟ 4057、SB 209247及在US 5451700中所述者；LTD4拮抗劑，譬如蒙帖路 卡斯特（montelukast)與雜咬路卡斯特（zafirlukast) ; PDE4抑制 138210 • 56- 200940545 劑，譬如西若米拉斯特（cilomilast) (Ariflo® GlaxoSmithKline)、洛 弗拉斯特（Roflumilast) (Byk Gulden) ' V-11294A (Napp)、BAY19-8004 (Bayer)、SCH-351591 (Schering-Plough)、阿洛非林（Arofylline) (Almirall Prodesfarma) 、 PD189659/PD168787 (Parke-Davis)、
AWD-12-281 (Asta Medica)、CDC-801 (Celgene)、SelCID(TM) CC-10004 (Celgene) ' VM554/UM565 (Yernalis)' T-440 (Tanabe) ' KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo)，及在 WO 92/19594、WO 93/19749、WO 93/19750、 WO 93/19751、WO 98/18796、WO 99/16766、WO 01/13953、WO 〇 03/104204、WO 03/104205、WO 03/39544、WO 04/000814、WO 04/000839、WO 04/005258、WO 04/018450、WO 04/018451、WO
04/018457、WO 04/018465、WO 04/018431、WO 04/018449、WO
04/018450、WO 04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/019944、WO 04/019945、WO 04/045607 及 WO 04/037805 中所揭
示者；A2a 催動劑，譬如在 EP 409595A2、EP 1052264、EP
1241176、WO 94/17090、WO 98/28319 ' WO 99/24449 ' WO 99/38877、WO 99/41267、WO 99/67265 ' WO 99/67266 ' WO 00/78774、WO 01/23399、WO 01/60835、WO 01/94368、WO
96/02543 ' WO 99/24450 > WO 99/67263、WO 00/23457、WO 01/27130 ' WO 02/00676 、WO
96/02553 ' WO 99/24451、WO 99/67264、WO 00/77018、WO 01/27131、WO 02/22630 ' WO
02/96462 ' WO 03/086408 ' WO
04/039762 > WO 04/039766 > WO 04/045618及WO 04/046083中所揭示者；A2b拮抗劑，譬如在 WO 02/42298中所述者；及/3-2腎上腺素受體催動劑，譬如舒 喘寧（albuterol)(羥曱第三丁腎上腺素（salbutamol))、間丙特瑞 138210 -57· 200940545 醇（metaproterenol)、間羥第三丁腎上腺素（terbutaline)、沙美特 酵（salmeterol)芬忒醇、普魯卡特羅（procater〇i)，及尤其是弗莫 特醇（formoterol)及其藥學上可接受之鹽，以及w〇 0075114之 式I化合物（呈自由態或鹽或溶劑合物形式），此文件係併於 本文供參考，較佳為其實例之化合物，尤其是下式化合物
ch3
及其藥學上可接受之鹽，以及WO 04/16601之式I化合物（呈 自由態或鹽或溶劑合物形式），以及WO 04/033412之化合物。 適當枝氣管擴張藥物包括抗膽鹼能或抗蠅蕈鹼化合物， 特別是溴化依普拉搓品（ipratropium bromide)、漠化奥克西搓品 (oxitropium bromide)、提歐多平（tiotropium)鹽與 CHF 4226 (Chiesi) 及胃長寧（glycopyrrolate)，以及在 WO 01/04118、WO 02/51841、 WO 02/53564 ' WO 03/00840 ' WO 03/87094 ' WO 04/05285 > WO 02/00652、WO 03/53966、EP 424021 ' US 5171744、US 3714357、 WO 03/33495 及 WO 04/018422 中所述者。 適當化學細胞活素受體包括例如CCR-1、CCR-2、CCR-3、 CCR-4、CCR-5、CCR-ό、CCR-7、CCR-8、CCR-9 及 CCR10， CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5，特別是 CCR-5 拮 抗劑，譬如 Schering-Plough 拮抗劑 SC-351125、SCH-55700 及 SCH-D，Takeda拮抗劑，譬如氯化N-[[4-[[[6,7-二氫-2-(4-曱基苯 基）-5H-苯并環庚烯-8-基]羰基]胺基]苯基]-曱基]四氫-N，N-二 曱基-2H-哌喃-4-銨（TAK-770)，及描述於US 6166037 (特別是請 138210 -58- 200940545 求項 18 與 19)、WO 00/66558 (特別是請求項 8)、WO 00/66559 (特 別是請求項9)、WO 04/018425及WO 04/026873中之CCR-5拮抗 劑。 適當抗組織胺藥物包括西替利哨1 (cetirizine)鹽酸鹽、乙醯 胺吩（acetaminophen)、克列馬斯汀（clemastine)反丁烯二酸鹽、 異丙_ (promethazine)、若拉提定（loratidine)、地斯若拉提定 (desloratidine)、苯海拉明（diphenhydramine)及非克索吩拿定 (fexofenadine)鹽酸鹽、阿提維斯灯（activastine)、阿斯特米β坐 Ο (astemizole)、阿皆拉斯、;丁（azelastine)、也巴斯汀（ebastine)、衣平 那斯汀（epinastine)、米0坐拉斯丁（mizolastine)及特吩那定 (tefenadine)，以及在 WO 03/099807、WO 04/026841 及 JP 2004107299 中所揭示者。 供可能組合用之治療劑，係為尤其是一或多種抗增生、 細胞抑制或細胞毒性化合物，例如一或數種藥劑，選自下 列組成之組群（但不限於）多胺生物合成之抑制劑、蛋白質 激酶之抑制劑，該激酶尤其是絲胺酸/蘇胺酸蛋白質激酶， 譬如蛋白質激酶C，或酪胺酸蛋白質激酶，譬如EGF受體酪 胺酸激酶，例如Iressa®，VEGF受體酪胺酸激酶，例如PTK787 或阿威斯汀（Avastin®)，抵抗配位體VEGF之抗體，或PDGF受 體酪胺酸激酶，例如STI571 (Glivec®)，PI3K (譬如BEZ235，得 自Novartis)，及mToR抑制劑，譬如雷帕黴素，RAD001，細胞 活素，負生長調節劑，譬如TGF-/3或IFN-yS，芳香酶抑制劑， 例如列特羅 σ坐（letrozole) (Femara®)或安那史。坐（anastrozole)，SH2 功能部位與磷醯基化蛋白質交互作用之抑制劑、抗雌激素 138210 -59- 200940545 劑，拓樸異構酶i抑制劑，譬如伊利諾提肯（irin〇tecan)，拓樸 異構酶Π㈣劑，微管活性劑，例如培克里他索（padit_ 或艾波希嗣（epothiione) ’燒基化劑，抗增生抗代謝物，譬如 真西塔賓（gemcitabine)或卡配西塔賓（capedtabine)，鉑化合物， 言如奴氣胺鉑或順氯胺鉑，雙膦酸鹽，例如AR£dia@或 ZOMETA，及單株抗體，例如針對册幻，譬如搓史圖諸馬 伯（trastuzumab) 〇 藉由始、碼編號、總稱或商標名所確認之活性劑結構，可 © 取自標準綱要，術ck索引，，之實際版本，或取自資料庫，例 如國際專利（例如IMS世界公報）。其相應之内容係據此併入 供參考。 ❹ 上文所提及之化合物，其可併用式（1)化合物，可按此項 技藝中所述製備與投藥，譬如上文引述之文件中所述。、 因此，本發明於進—步具體實施例中係關於一種組合（特 別=醫藥組合物），其包含治療上有效量之呈自由態形式或 呈藥學上可接受鹽形式之式(1)化合物，與第二種治療活性 劑’供同時或相繼投藥。該其他治療劑較佳係選自下列組 成之組群：抗癌劑；消炎劑。 +發明係進一步關於 ’丨主…"T、叫w IW驭吸激：0每有回 應之疾病或病症之方法，尤其是增生病症或疾病，特別是 癌症’該方法包括對有需要之病患，尤其是人類，投予； 效量之藥劑組合，其包含：（a)式⑴化合物；與(b) 一或多 醫藥活性劑。 本發明係進一步關於藥劑組合之用途，此組合包含··⑻ 138210 -60- 200940545 式σ)化合物；與（b) —或多種醫藥活性劑’用於治療對c_Met 路胺酸激酶有回應之疾病或病症，尤其是增生病症或疾 病’特別是癌症。 本發明係進一步關於藥劑組合於藥劑製造上之用途，此 組合包含：⑻式（I)化合物；與(b) 一或多種醫藥活性劑，該 藥劑係用於治療對C-Met酪胺酸激酶有回應之疾病或病症， 尤其疋增生病症或疾病，特別是癌症。 Ο
本發明係進一步關於醫藥組合物，其包含⑻式①化合 物，與(b)醫藥活性劑；及⑷藥學上可接受之載劑；其中至 少一種醫藥活性劑為抗癌治療劑。 本發明係進一步關於一種市售包裝或產物，其包含：⑻ 式（I)化合物；與(b)醫藥活性劑之醫藥配方，供同時、共同、 個別或相繼使用；其中至少_種醫藥活性劑為抗癌治療劑。 兩種或多種相！塵、個別及同時投藥之組合亦為可能，較 佳係致使組合成份藥物顯示共同治療作用，其係超過當组 合成份藥物在時間間隔下獨立地使用時所發現之作用，此 共同治療作用係如此大，以致無法發現對於其治療效率之 相互作用，增效作用係為尤佳。 於本文中使用之"進展之延遲"一詞係意謂組合在欲被治 療疾病之第-個表象或復發之初期或Μ中對病患之投 樂，其中病患，例如相應疾病之預先形式係經診斷，或該 病患係在一種狀態中，例如在醫療處理期間，或由於意外 事故所造成狀態，在此狀態下可能會發展出相應疾病。 』地具治療活性”或"共同治療作用”術語係意謂化 138210 >61 - 200940545 可在其#x佳仍顯示（較 作用)之此種時間曰效)父互作用（共同治療 類中個別地給予（以日4 被治療之溫血動物尤其是人 式）。共㈣㈣w間錯開m其是财專—性方 示兩種化合物至少在#是藉由追縱血液含量而測定，顯 人類之血液中。在特定時間間隔期間均存在於欲被治療 藥學上有效”—詞 ❹ ❹ «防上有效抵抗如本文中在較寬廣意義中 義，，配件套組，.，：咅義或·，產物，，術語係尤其是定 地或利用且有巴：:疋上文定義之成份⑻與⑼可獨立 音即二成份⑷與⑼之不同固定組合服藥， :; =、同時點下。再者，此等術語包括-種市售 产著關“ 3 (尤其疋合併)成份⑻與(b)作為活性成份，伴 P“關於其同時、相繼(在時間上錯開，：？ 序，優先地）或（非較佳）個別使用 ‘順 治療之說明書。然後，可將配件㈣之延遲進展或 同時或在時間上錯開，意即在不同時點下，如 謂 專或不同時間間隔。時間間隔極佳係瘦 H以致在諸部份之合併使用中對於經 ^ 係大於僅利用任一種組合配對物⑻與_獲得m 作用 可根據標準方法所測得朴欲在合併製劑中被乍用（如 配對物⑻對組合配對物⑼之總量之比例可以改二：：合 應付欲被治療病患亞個體群之需求或 '以 不同需求可歸因於病患之特定疾病、年齡、::广^^ ί王方j、體重等。 138210 -62- 200940545 較佳為有至少一種有利作 與⑼之作用，特別是大於加二相=组合配對物⑷ 劑量之各合併藥物 肖’其因此可個別以較低 組合治療之情、兄中目較於在以僅個別藥物而未使用 副作用，、或之=他有利作用，例如較少 增效作用。仙，且極佳為組合配對物⑻與⑻之強
❹ :使用成份⑻與⑼之組合及市售包裝之情況中，同時、 ^及個別使用之任何組合亦為可能，意Μ份⑻與⑼可 主個寺間點下同k投予，接著僅投予一種具有較低宿主 毋性之成份，在稍後時間點下以慢性方式，例如超過34週 之每曰服藥’接著在又稍後時間點下另一種成份或兩種成 份之組合（在後續藥物組合治療過程中，以達最適宜作 用），或其類似方法。 於進一步方面，本發明係關於製造式（I)化合物及其中間 物之方法。式（I)化合物可藉由一些方法製成，雖然該方法 迄今並未被應用於其中其因此形成新方法之本發明新穎化 合物上，但其係為本質上已知。下文圖式係說明關於此種 製備之方法。圖式1係提供合成策略之一般概論，以獲得式 (I)化合物 138210 -63- 200940545 圖式1
Ο) (II) Ο 圖式2係提供上文所概述步驟a)之細節，提供合成策略之 概論，以獲得較佳式（ΙΑ)、（IB)及（1C)化合物。 圖式2
圖式3係提供關於替代合成策略之細節，以獲得較佳式 138210 •64· 200940545 (ffi)化合物。
步驟 1. EtMgBr 2. HCO-R2 步驟k Ο X1 HO(VI ΙΑ) N R1-A1-X2 (VI) 步驟e a1 XXf 1. EtMgBr 2. HCO-R2
R2 步驟j ^ HO R1
A1 N (IB) (XIV)圖式4係提供關於替代合成策略之細節，以獲得較佳式 (1C)化合物。 圖式4 ❹ R2 步驟 I W N \_r2 步驟 e A. - \_r2 R1 (VIIB) (IC)圖式5係提供關於合成策略之細節，以獲得較佳式（ID)與 (IG)化合物。 HO (VIIA) 138210 65- 200940545 圖式5 、騎2 H3c 十 R2
OH a (IG)
R1-A1-X= (VI) 步驟<
步驟q
步驟P
❹ 圖式6係提供關於(XVI)與(XVII)化合物藉由移除保護基p 之去除保護，以獲得式（I)化合物之概論。 圖式6
(xvii) R3’ 因此，本發明於進一步方面係關於式（I)化合物之製程（製 以方法），其包括-方法A -使式（II)化合物 138210 -66- 200940545
其中取代基均如本文定義 轉化成式（I)化合物，或-方法Β-
使式（VII)化合物 -N
(νπ)
其中取代基均如本文疋義’且X1表示脫離基，譬如曱笨石黃 酸鹽、甲烷磺酸鹽或鹵基’特別是氣化物，與式（VI)化合物 反應 R1 -A1 -X2 (VI) 其中X2表示氬或鹼金屬’ R]與Α1均如本文定義，以獲得式 (I)化合物，及若需要，則 使根據方法A)或方法B)所獲得之式（I)化合物轉化成不同之 式Φ化合物，及/或使式（I)化合物之可獲得鹽轉化成其不同 鹽，及/或使可獲得之自由態式（I)化合物轉化成其鹽，及/ Ο 或使一種式（I)化合物之可獲得異構物與一或多種不同之可 獲得式（I)異構物分離。 本發明於進一步方面亦關於式（IA)化合物之製造方法，其 包括
步驟al :使式（II)化合物 -N
(Π) 其中取代基均如本文定義，與1，2-乙烷雙硫醇’視情況於反 138210 -67· 200940545 應助劑譬如三氟化蝴醋酸複合物存在下反應’以獲得式（XI) 化合物
其中取代基均如本文定義，與 Ο 步驟a2 :使經如此獲得之式（XI)化合物與氟化劑譬如 DAST，視情況於反應助劑譬如NBS存在下反應，以獲得式 (IA)化合物， 及若需要’則使所獲得之式（IA)化合物轉化成不同之式 (IA)化合物，及/或使式（IA)化合物之可獲得鹽轉化成其不同 鹽，及/或使可獲得之自由態式（IA)化合物轉化成其鹽，及/ 或使一種式（IA)化合物之可獲得異構物與一或多種不同之 可獲得式（IA)異構物分離。 本發明於進一步方面亦關於式（IB)化合物之製造方法，其 包括 步驟a3 :使式（II)化合物
❹ 其中取代基均如本文定義，與還原劑譬如氫化硼反應，以 獲得式（IB)化合物， 及若需要，則使所獲得之式（IB)化合物轉化成不同之式（IB) 化合物，及/或使式（ffi)化合物之可獲得鹽轉化成其不同鹽， 及/或使可獲得之自由態式（IB)化合物轉化成其鹽，及/或使 138210 -68· 200940545 一或多種不同之可獲 一種式（IB)化合物之可獲得異構物與 得式（IB)異構物分離。 包括 本發明於進一步方面亦關於式（IC)化合物之製造方法，其 步驟a4 :使式（IB)化合物
其中取代基均如本文定義，與還原劑譬如矽烷或低磷酸與 碘之混合物反應，或 步驟a5 :使式（Π)化合物
其中取代基均如本文定義，與還原劑譬如氫，於氫化觸媒 存在下反應，以獲得式（1C)化合物， 及若需要’則使所獲得之式（1C)化合物轉化成不同之式（工匚) Q 化合物，及/或使式（1C)化合物之可獲得鹽轉化成其不同鹽， 及/或使可獲得之自由態式（1C)化合物轉化成其鹽，及/或使 一種式（1C)化合物之可獲得異構物與—或多種不同之可獲 得式（1C)異構物分離。 本發明於進一步方面亦關於式（IB)化合物之製造方法，其 包括 步驟i :使式（XI)化合物
(XI) 138210 -69- 200940545 其中X1表示鹵素’特別是氣基’且XI*表示鹵素，特別是溴 基’首先與Gringnard類型之Mg-化合物，特別是EtMgBr反應， 接著與式（XII)醛反應 HCO-R2 (XII) 其中R2係如本文定義，與 步驟e:使所獲得之式（VIIA)化合物（其係為式（VII)化合物， 其中R3表示氫，且R3’表示經基）
〇 (VI ΙΑ) 其中R2係如本文定義，與化合物（VI)反應 R1 -A1 -X2 (VI) R1 -A1 -X2(VI)較佳為二羥基硼烷或酯，於鈀觸媒（Suzuki反應） 存在下反應；或者脂族或芳族胺，或含有親核性雜原子之 另一種化合物，藉由親核性芳香族取代進行反應，其中取 代基均如本文定義，而得式（I)化合物；或
步驟k :使式（XIII)化合物
其中R1與A1均如本文定義，與鹵化劑譬如NBS反應，與 步驟j :使所獲得之式（XIV)化合物
其中R]與A1均如本文定義，且X1 *表示鹵素，特別是溴基， 首先與Gringnard類型之Mg-化合物，特別是EtMgBr反應，接 138210 -70- 200940545 著與式（XII)醛反應 HCO-R2 (XII) 其中R2係如本文定義， 及若需要，則使所獲得之式（IB)化合物轉化成不同之式（IB) 或（1C)化合物，及/或使式（IB)化合物之可獲得鹽轉化成其不 同鹽，及/或使可獲得之自由態式（IB)化合物轉化成其鹽， 及/或使一種式（IB)化合物之可獲得異構物與一或多種不同 之可獲得式（IB)異構物分離。 Ο 本發明於進一步方面亦關於式（1C)或（Iii)化合物之製造 方法，其包括 步驟1:使式（VIIA)化合物
(VIIA) 其中取代基均如本文定義，與還原劑譬如低磷酸與碘之組 合反應，以提供式（VIIB)化合物
X1 (VIIB) 其中取代基均如本文定義 然後， 使該式（VIIB)化合物與式R1 -A1 -X2化合物以類似步驟e反應， 以獲得式（IQ化合物，或者且較佳為，其中A1 =鍵結。 本發明於進一步方面亦關於式（ID)或（IJ)化合物之製造方 法，其包括 步驟m :使式（VIIA)化合物 138210 -71 - 200940545
其中取代基均如本文定義，與氧化劑譬如Dess-Martin過蛾烧 或2-碘氧基苯曱酸反應，以獲得式（IIX)化合物
R2 (ΠΧ) 接著，
步驟η:使式（IIX)化合物與低烷基鎂Grignard試劑譬如曱基鎂 Grignard反應，以獲得式（VIIC)化合物
R2 OH (VIIC) 接著， 步驟〇 :使式（VIIC)化合物與還原劑譬如低填酸與峨之組合 反應，或 步驟p :使式（VIIC)化合物與無機酸反應，以獲得式（XV)化 合物
接著步驟q :使所獲得之式（XV)化合物與還原劑譬如氫，於 氫化觸媒存在下反應， 以獲得式（VIID)化合物 138210 •72- 200940545
(VIID) 然後 使該式（VIID)化合物與式Ri _Αι _χ2化合物以類似步驟e反應， 以獲得式（ID)化合物，或者且較佳為（IJ)，其中M =鍵結。 (ID)
R2 h3c 本發明於進一步方面亦關於式（IG)或（IK)化合物之製造 方法，
(IG) 其包括 Ο 使式（VIIC)化合物
R2 (ΥΠΟ 與式Ri-A^X2化合物以類似步驟e反應，其中取代基均如本 文定義，以獲得式（IG)化合物，或者且較佳為（IK)，其中A1 =鍵結。 其 本發明於進一步方面亦關於式（I)化合物之製造方法， 包括步驟r中之去除保護，其方式是使式（χνι)化合物
138210 -73- (XVII), 200940545 其中p為保護基， 或式（XVII)
P R2 其中P為保護基， 與無機或強有機酸反應’以提供式①化合物。 反應條件
在溫度於前文或後文中給予之情況下，必須加上"約”， 作為自所予數值之少許偏差，例如±10%之變異，係為可容 許。所有反應均可於一或多種稀釋劑及/或溶劑存在下進 行。起始物質可以等莫耳量使用；或者，化合物可以過量 使用，例如充作溶劑，或轉變平衡，或一般性地加速反應 速率。反應助劑，譬如酸類、鹼類或觸媒，可以適當量添 加，正如此項領域中所已知，反應所需要，及與一般已知 之程序一致。 Q Buchwald 反應 此反應’亦稱為Buchwald胺化作用或Buchwald-Hartwig反應， 係為此領域中一般已知。此反應係藉過渡金屬催化，特別 是Cu或Pd錯合物或鹽；於一或多種鹼性化合物（譬如胺或 驗金屬烧氧化物）及—或多種稀釋劑（譬如極性非質子性稀 釋劑）存在下進行。
Suzuki反應 此反應係為此領域中一般已知。Suzuki反應係為藉鈀錯合 138210 -74- 200940545 物所催化之芳基-或乙烯基-二羥基硼烷與芳基-或乙烯基-鹵化物之有機反應。 進一步細節可參閱實例。 還原作用 羰基、羥基還原反應係為一般已知。適用於如本文中所 述方法之典型條件為：使用硼氫化鈉之羰基還原作用，例 如在’'硼氫化鈉"，有機合成試劑百科全書（編著：L. Paquette) 2004, J. Wiley & Sons, New York中所述者。芊基醇類之還原作 〇 用，使用三乙基矽烧，於TFA存在下，例如在Tetrahedron Letters, 1993, 34, 1605-1608中所述者；或使用次亞磷酸與碘之組合， 例如在 Tetrahedron Letters, 2001，42, 831-833 中所述者，此等文件 之内容係併入供參考。 氟化作用 使羰基與羥基轉化成其相應氟基化合物之方法係為一般 已知。適用於此方法之典型條件係描述於例如J. Org. Chem.， 1986, 51，3508-3513 或 J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 4189-4192 中；其 Ο 内容係併入供參考。 烷基化作用 羰基可在其相應之烷基化羥基中，使用Grignard反應轉 化。適用於此方法之典型條件係描述於例如Synthesis, 1981， 585-604中。再者，羰基可在其相應之二烷基化化合物中， 使用多步驟擬案轉化，例如在Chem. Ber.，1985, 118, 1050-1057 中所述者。又再者，羰基可在其相應之螺環丙烷化合物中， 於兩步驟中轉化，其方式是Wittig烯化作用，例如在Chem· 138210 -75- 200940545
Rev” 1989, 89, 863-927中所述者，及後續環丙烷化作用反應， 例如 Simmons-Smith，如在 〇rg. React，2〇〇1，58, 1-415 中所述者； 上述文件之内容係併入供參考。 保護基 若一或多個其他官能基，例如羧基、羥基、胺基、氫硫 基或其類似基團，在如本文中所述之起始物質或任何其他 先質中係被或必須被保護，因其不應參與反應或擾亂反應， 則此等係為譬如經常被使用於肽化合物，以及頭孢菌素與 〇 青黴素，以及核酸衍生物與糖類之合成中之基團。保護基 為一旦其被移除，即不再存在於最後化合物中之基團，然 而仍然留下作為取代基之基團在此處所使用之意義下並非 保護基，其係為在起始物質或中間階段下添加，且被移除 以獲侍最後化合物之基團。而且，在式①化合物轉化成不 同式（I)化合物之情況中，保護基可被引進與移除，若可用 或需要時。 Q 保5蔓基可能已經存在於先質中，且應保護所關切之官能 基以防止不想要之副反應，譬如醯化作用、醚化作用、酯 化作用、氧化作用、溶劑分解及類似反應。保護基之一項 特徵是其容易適合移除，意即無不期望之副反應，典型上 藉由乙醯分解、質子分解、溶劑分解、還原作用、光解作 用，或亦藉由酵素活性，例如在類似生理學條件之條件下， 及其不存在於最終產物中。專家係明瞭或可容易地確立何 種保護基適用於上文與下文所提及之反應。 此種官能基藉此種保護基之保護、保護基本身及其移除 138210 -76- 200940545 反應係描述於例如標準參考著作中，譬如J. F. W. McOmie，’· 有機化學上之保護基”，Plenum出版社，London與New York 1973，T. W· Greene，”有機合成上之保護基"，第三版，Wiley, New York 1999，"肤"；第 3 卷（編輯者：E. Gross 與 J. Meienhofer，)，大 學出版社，London 與 New York 1981，"Methoden der organischen Chemie”（才滅 學才法)，Houben Weyl，第 4 版，第 15/1 卷，Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974 > H.-D. Jakubke 與 H. Jescheit， "Aminosauren，Peptide，Proteine"(廢基艘、府、蛋冷貧），Verlag Ο Chemie，Weinheim，Deerfield Beach 及 Basel 1982，及 Jochen Lehmann， "Chemie der Kohlenhydrate · Monosaccharide und Derivate" ( ^ # 教之 /6 #.·# 磨典舒i #)，Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974。 選用反應與轉化 式（I)化合物可被轉化成不同式（I)化合物。例如，在式（I) 化合物中，其中R1或尤其是R4係帶有胺基或胺基-q-q-烷 基取代基，該胺基可被轉化成醯基胺基，例如Q-q-烷醯胺 基或q-C；-烷磺醯基胺基，其方式是與相應之Q-C7-烷醯基 〇 化物或q -c7-烷磺醯基函化物，例如相應之氣化物，於三 級氮鹼譬如三乙胺或吡啶存在下，於適當溶劑譬如二氯甲 烷不存在或存在下，例如在-20至50°c範圍内之溫度下，例 如在約室溫下反應。 在式(I)化合物中，其中R1或尤其是R4係帶有氰基取代基， 該氰基可被轉化成胺基曱基，例如藉由氫化作用，於適當 金屬觸媒譬如阮尼鎳或阮尼鈷存在下，在適當溶劑中，例 如低碳烷醇，譬如甲醇及/或乙醇，例如在-20至50°C範圍之 138210 •77· 200940545 溫度下，例如在約室溫下。 在式（I)化合物中’其中Ri或尤其是R4係帶有羧基(COOH) 取代基’後者可被轉化成醢胺基’例如n_Ci_C7_烷基_胺甲醯 基’其方式是與相應之胺，例如於偶合劑存在下反應，其 係當場形成羧基之較佳反應性衍生物，該偶合劑例如二環 己基碳化二亞胺/μ羥基苯并三唑（DCC/H〇BT);雙（2酮基_3_ 四氫g嗤基）氣化次膦醯（B〇PCI);四氟硼酸〇_(1，2_二氫_2_酮基 -1-峨咬基）-N，N，N’，N，-四曱基錁（TPTU);四氟硼酸〇_(苯并三唑小 © 基）-N，N，N’，N',甲基錁（TBTU);六氟磷酸（苯并三唑小基氧基）_ 三吡咯啶基鱗（PyBOP)、六氟磷酸〇_(1H_6_氣基苯并三唑小 基）-1，1，3,3-四甲基錁、：u(3_二甲胺基丙基）_3•乙基碳化二亞胺 鹽酸鹽/經基苯并三嗤或/1_經基_7_氮苯并三哇（EDc/h〇bt或 EDC/HOAt)或單獨HOAt ’或使用（1-氣基_2_甲基-丙稀基)_二曱 胺。關於一些其他可能偶合劑之回顧，可參閱例如幻如虹，
Bodansky’办η加也（1972)，453-463。較佳係將反應混合物在大約 _20與50°C間之溫度下攪拌，尤其是在(TC與30。(：之間，例如 在室溫下。 在式φ化合物中’其中R1或尤其是R4係帶有兩個毗胺基， 此兩個胺基之兩個氮原子可藉由-CH=基團橋接（因此和結 合原先胺基與介於彼等間之鍵結之兩個碳原子一起形成經 環化至R或R之1H-咪嗤并環’例如’（晚二胺基）_苯基可根 據此方法被轉化成本并米嗤基。反應較佳係以下述方式進 行’首先使帶有兩個毗胺基之式（I)化合物，與甲酸，例如 於如前文段落中所提及之偶合劑存在下，譬如EDC鹽酸鹽， 138210 -78- 200940545 鹼，譬如N，N-二曱胺基_P比啶（DMAP)，且較佳為適當溶劑， 譬如二氯曱烷，例如在-20至50°C範圍内之溫度下，例如於 約室溫下反應，因此使毗胺基之一個（尤其是對_位）轉化成 曱醯胺基。在第二個步驟中，胺基與曱醯胺基係接著被反 應成-N=C-N-，其方式是於酸存在下，尤其是醋酸，例如在 50至ll〇°C範圍内之溫度下，例如於約100°c下加熱。 具有可形成鹽基團之式（I)化合物之鹽，可以本質上已知 之方式製成。因此’式（I)化合物之酸加成鹽可經由以酸或 ® 以適當陰離子交換試劑處理而獲得。具有兩個酸分子之鹽 (例如式（I)化合物之二画化物）亦可被轉化成每化合物具有 一個酸分子之鹽（例如單豳化物）；這可經由加熱成熔融體， 或例如經由以固體在高真空及高溫下加熱，例如130至170 C，母分子式（I)化合物係逐出該酸之一個分子而達成。鹽 通常可被轉化成自由態化合物，例如經由以適當鹼性化合 物處理，例如以鹼金屬碳酸鹽、鹼金屬氫碳酸鹽或鹼金屬 Q 氫氧化物，典型上為碳酸鉀或氫氧化鈉。 立體異構混合物，例如非對映異構物之混合物，可以本 質上已知之方式，利用適當分離方法，被分離成其相應之 異構物。例如，非對映異構混合物可利用分級結晶化作用、 層析、溶劑分佈及類似程序，被分離成其個別非對映異構 物。此分離可在起始化合物之層次下，或在式（1)化合物本 身中進行。對掌異構物可經過非對映異構鹽之形成而被分 離，例如藉由使用#掌異構物'崎掌性酸之鹽形成’或利 用層析，例如藉HPLC’使用具有對掌性配位體之層析受質。 138210 -79- 200940545 應強調的是，類似此章節ψ所述轉化之反應，亦可在適 當中間物之層次下進行（且因此可用於製備其相應之起始 物質）。 起始物質： 式II、III、V、VII、πχ、IX、XI及xm之起始物質，以 及於本文（例如下文）中所提及之其他起始物質，可根據或 類似此項技藝中已知之方法製備，係為此項技藝中已知， 及/或係為市購可得。新穎起始物質，以及其製備方法，係 © 同樣地為本發明之具體實施例。在較佳具體實施例中，係 使用此種起始物質，且所選擇之反應係經選擇，以使得較 佳化合物能夠被獲得。 在起始物質（包括中間物）中，其亦可於適當與權宜情況 下以鹽被使用及/或獲得，取代基較佳係如關於式①化合物 所定義。 特定言之，本發明亦關於式（ΙΙ)、（χι)及（χι
其中於各情況中，取代基均如式（1)中之定義，及其製造方 法。 式⑻化以下述方式獲得，使式（v)化合物 ,、A，、n’n (V) 其中取代基均如本文定義，f先與N，N_二甲基曱醯胺二曱 基縮駿反應（在圖式1中之步驟c)，接著與式（IV)化合物 138210 (IV) 200940545 X3人 其中R2係如本文定義，且χ3表示脫離基，特別是函素，學 如氯基’㈣況於稀釋劑存在下，㈣況於反應助劑存: 下反應。 式（XI)化合物可藉由如上文所述之方法步驟“獲得。 式剛化^^以下述方式獲得，使式（χν)化合物
r1、ai 人rN (XV)
其中R1與A1均如本文定義’以氯乙醛，視情況於稀釋劑存 在下’視情況於反應助劑存在下轉化。 式（XV)化合物係、為已知，且可藉自其相應氯-射胺之取 代反應或Suzuki反應獲得。 【實施方式】 下述實例係說明本發明，而非限制其範圍。在所提供之 實例中，溫度係以攝氏度數度量。除非另有指出，否則反 應係在室溫下進行。再者，若未另外指明，則分析册^條 件係如下： 條件1與2 : 流量為2毫升/分鐘之乙腈與水（均具有〇 1% τρΑ) 0 - 2.2分鐘： 5%至95%乙腈 2.2 - 2.7分鐘：95%乙腈 梯度液在條件1與2中為相同。只有管柱改變。 條件1:管柱Atlantis T33微米4.6x30毫米，得自Waters。 條件2 :管柱Sunfire C18 3 5微米2」X 2 〇 IS，得自。 138210 •81 · 200940545 條件3 : 流量為2毫升/分鐘之乙腈與水（均具有0.1%曱酸） 0 - 8.0分鐘： 2%至100%乙腈 8.0 - 10.0 分鐘： 100% 乙腈 管柱：Chromolith Performance, RP-18e 4.6 X 100 毫米，得自 Merck 前管柱：Chromolith Performance, RP-18e 4.6 x 5 毫米，得自 Merck 條件4 : 流量為1.2毫升/分鐘之溶離劑A與B Ο 溶離劑A : 2500毫升水、5毫升正磷酸85%、50毫升氳氧 化四甲基銨溶液10% 溶離劑B : 500毫升水、2.5毫升正磷酸85%、25毫升氫氧
化四甲基銨溶液10%、2000毫升乙腈 0 - 6.67分鐘： 0%至95%溶離劑B 6.67 - 10分鐘：· 95%溶離劑B 管柱：CC 70/3 Nucleosil 100-3 C-18，得自 Macherey-Nagel 前管柱：CC 8/3 Nucleosil 100-3 C18，得自 Macherey-Nagel ◎ 烘箱溫度：45°C 條件5、6及7 : 溶離劑A : 具有0.1%三氟醋酸之水 溶離劑B : 具有0.1%三氟醋酸之乙腈
柱溫：45°C
條件5 :流量為3毫升/分鐘之溶離劑A與B 0 - 4分鐘： 5%至100%乙腈 管柱：SunFire C18 20 X 4.6毫米，3.5微米，逆相 138210 -82- 200940545 條件6 :流量為2毫升/分鐘之溶離劑A與B 0 -分鐘： 5%至100%乙腈
管柱：XTerra MS C18 50 X 4.6毫米，5微米，逆相 條件7 :流量為3毫升/分鐘之溶離劑A與B 0 - 3分鐘： 1%至35%乙腈 3 - 3_3分鐘： 35%至100%乙腈 管柱：SunFire C18 20 X 4.6毫米，3.5微米，逆相 條件8 : Ο 流量為2毫升/分鐘之乙腈與水（均具有0.1% TFA) 0 - 4.5分鐘： 2%至100%乙腈 4.5 - 5.5 分鐘： 100%乙腈 管柱：Chromolith Performance RP-18e 100 X 4.6，得自 Merck 條件9 : 流量為2毫升/分鐘之乙腈與水（+0.1% TFA) 0 - 0.5分鐘： 2%乙腈 0.5 - 2.9 分鐘： 2%至100%乙腈 〇 2.9 - 3.2 分鐘： 100%乙腈 管柱：Sunfire C18 3.5 微米 2.1 x 2.0 IS，得自 Waters 條件10 : 流量為2毫升/分鐘之乙腈與水（+0.1% TFA) 0 - 2.7分鐘： 5%至50%乙腈 2.7 - 2.9 分鐘： 50%至95%乙腈 2.9 - 3.3 分鐘： 95%乙腈 管柱：Atlantis T3 3 微米 4.6 X 30 毫米，得自 Waters 138210 -83- 200940545 條件11 : 流量為1.4毫升/分鐘之乙腈與水（+0.05% TFA) 0 - 8分鐘： 5%至95%乙腈 管柱：CC 70/3 Nucleosil 100-3 C-18，得自 Macherey-Nagel 前管柱：CC 8/3 Nucleosil 100-3 C18，得自 Macherey-Nagel 柱溫：45°C 條件12 :
系統：具有 Waters Micromass ZQ 之 Agilent 1100 系列 管柱：XBridge C18，3 X 30 毫米，2.5 微米 流率：1.4-2.4毫升/分鐘 溶離劑A : H20，含有5%乙腈與0.8% HCOOH 溶離劑B :乙腈，含有0.6% HCOOH 梯度液：0-2.9分鐘： 1%至95% B 條件13 : 流量為2毫升/分鐘之乙腈與水（+0.1% TFA) 0 - 8.0分鐘： 2%至100%乙腈 8.0 - 10.0 分鐘： 100% 乙腈 管柱：Chromolith Performance，RP-18e 4.6 X 100 毫米，得自 Merck 於下述實例中，係使用下文所予之縮寫： ΑΙΒΝ α'-偶氮基-異丁腈 atm. 大氣壓 BINAP 2,2'-雙-二苯基磷烷基-[1，Γ]聯莕
Bn 苄基
Boc 第三-丁氧羰基 138210 • 84- 200940545 CDI 1，Γ-羰基二咪唑 DAST 三氟化二乙胺基硫 DCM 二氯甲烷 DME 1，2-二甲氧基乙烷 DMF Ν,Ν-二曱基曱醯胺 DMSO 二甲亞颯 eq. 當量 h 小時
HATU 六氟磷酸2-(1Η-7-氮苯并三唑-1-基）-1,1,3,3-四 曱基錁 HPLC 高性能液相層析法 HV 高真空
Isolute Isolute® HM-N由國際溶劑技術公司，U.K. LAH 氫化鋰鋁 LCMS 與質量光譜法結合之液相層析法 LDA 鋰二異丙基胺
mL 毫升 min 分鐘 MPLC 中壓液相層析法 MS-ES 電喷霧質量光譜法 MW 微波 NBS N-溴基琥珀醯亞胺 n-BuLi 正-丁基裡 NMP N-甲基四氫说11 各明 138210 -85- 200940545
PdCl2 _f) 1,1-雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵二氯鈀(II)
Pd2 (dba)3 參（二苯亞甲基丙酮）二鈀（0) PL PolymerLabs (藥筒供應商） RM 反應混合物
Rf 在TLC中之前方之比例 SPE 固相萃取 rt 室溫 TBAF 氟化四丁基銨
TBME 曱基第三-丁基醚 TFA 三氣醋酸 THF 四氫吱喃 TLC 薄層層析法 tR 滞留時間 UV 紫外光 搭中間物之合成 中間物A與B : + + +
5-氟-喹啉-6-羧曱醛（A)與7-氟-喳啉-6-羧甲醛〇5)
1. OHDHDH
7-氟-喹啉-6-羧甲醛 (i) B (ii)
(iii) 標題化合物係各得自已溶於DCM中之相應區域異構物（i) 138210 -86- 200940545 以10當量Mn〇2在室溫下之處理。在攪拌16小時後，於矽藻 土上濾出黑色固體，並移除溶劑，獲得白色固體。5_氟-喹 啉-6-羧曱醛⑷（tR0.9分鐘（條件1) ’ MH+ = 176 ’ 1H-NMR，在 DMSO-d6 中：10.47 (S，1H) ; 9.13 (S，1H) ; 8.70 (d，1H) ; 8.05 (t，1H); 7.97 (d’ 1Η) ; 7.75 (dd，1Η))或 7-氟-Ρ奎啉-6-羧甲醛(B) (tR〇 5 分鐘 (條件 1)，MH+ = 176，iH-NMR，在 DMSO-d6 中：10.31 (s, 1H); 9.05 (s, 1H), 8.66 (d, 1H) ； 8.63 (d, 1H) ； 7.91 (d, 1H) ； 7.64 (dd, 1H)) 〇 ⑸氟·'*奎啉·6-基)-甲醇與(7-氟峰啉-6-基）甲醇(i): 於氮氣下，使區域異構物（ii)之混合物（792毫克，3 6毫莫 耳）/谷於THF (7.5毫升）中，並以冰水浴冷卻至〇。〇。然後， 慢慢添加LiAlH4溶液（1M，在THF中，4.3毫升）。濾出所形成 之沉澱物’且使濾液濃縮。使殘留物藉MPLC純化，以 DCM/MeOH梯度液溶離’獲得（5-氟-p套淋_6_基)_曱醇，為純黃 色固體，於79%下，藉1H-NMR (tR0.3分鐘（條件υ，MH+ = 178)，與白色固體，為（7-氟-喹啉_6_基）-甲醇（tR〇.3分鐘（條件 1)，MH+ = 178)。 5-氟奎咐· -6-叛酸乙S旨與7-氟—奎淋>6-幾酸乙醋⑼ 於4-胺基-2-氟-苯曱酸(iii) (1克，6.38毫莫耳）在硫酸75% (15 毫升）中之懸浮液内’添加無水甘油（2.108毫升，28.72毫莫 耳）與3-硝基磺酸鈉（2.93克，12·8毫莫耳）。將混合物在1〇〇χ： 下攪拌4小時。然後’使其冷卻至60°C，並添加EtOH。接著， 將混合物於60°C下攪拌45小時。將溶液倒入冰水混合物中， 然後以飽和氫氧化銨水溶液鹼化。將其以EtO Ac萃取兩次。 將有機相接合 '，並以鹽水洗滌，以Na2S04脫水乾燥，及濃 138210 -87- 200940545
縮。使殘留物藉MPLC純化，以DCM/MeOH梯度液溶離，獲 得黃色油’為5-氟-喳啉-6-羧酸乙酯與7_氟_喳啉_6_羧酸乙酯 之混合物（1:1) (tR 1.3分鐘與tR 1.1分鐘（條件1)，MH+ = 220)。 中間物C與D 5-氯啉-6-羧甲醛（〇與7-氯-峻啉-6-羧曱醛（D)
❹ 5_氯啉各羧甲醛（C) (tR 1.6分鐘（條件υ，MH+ = 192， iH-NMR ’ 在 DMSO-(i6 中：10.60 (s，1H); 9.14 (s, 1H); 8.836 (d，1Η); 8.20 (s，2H) ’ 7.82 (dd，1H))或 7-氣 ^奎啉-6-羧甲醛（D) (tR 1.5 分鐘 (條件 1) ’ MH+ = 192，1 H-NMR，在 DMSO-d6 中：10.44 (s, 1H); 9.05 (d，1H) ; 8.64 (m，2H) ; 8.20 (s，1H) ; 7·67 (dd, 1H))係類似 5-氟 -峻淋-6-竣甲路（A)與7-氤-4啉-6-羧甲醛（B)，藉由以氣基衍 生物區域異構物(ia)置換氟基衍生物區域異構物①而獲得。 (5-氣4琳-6·基）-甲醇與(7_氣.峻啉冬基）_甲醇(ia): ❹ 標題化合物係類似氟基衍生物區域異構物①，藉由以氣 基衍生物區域異構物（iia)置換氟基衍生物區域異構物㈤而 獲得。（5-氯-4:啉_6_基)_甲醇（tR丨〇分鐘（條件，MH+ = ι94) 與氟林-6-基)·甲醇(tR〇 9分鐘（條件〇，MH+ = 194)。 5K，林-6-缓酸乙酯與7_氣喊啉4•羧酸乙酯叫）： 標題化合物係類似氟基衍生物區域異構物⑻，藉由以4_ 胺基-2-氣-笨甲酸（iiia)置換4_胺基_2_氟苯甲酸(m)而獲得.。5_ 氯-I-林-6-竣酸乙酯與7_氣_峻啉_6•羧酸乙酯之混合物（2:1) 138210 -88- 200940545 (tR 1.8分鐘與tR 1.7分鐘（條件丨），MH+ = 236)。 中間物E 6-氟基-1H-4。坐-5-緩曱链 〇
❹ 將5-溴基-6-氟基-1Η-峭唑（3克，13.95毫莫耳）在THF (10毫 升）中之溶液，於0°C下，添加至NaH (3.38克，141毫莫耳） 在THF (100毫升）中之懸浮液内’歷經分鐘。使反應混合 物冷卻至-70°C，然後慢慢添加s_BuLi溶液（1 4M，19毫升）， 歷經20分鐘。將其在此溫度下攪拌45分鐘。於_7〇t下添加 DMF (6.18毫升’ 80毫莫耳）在THF (10毫升）中之溶液，歷經 15分鐘’接著’使反應混合物溫熱至室溫，歷經1小時沁 分鐘。以1〇〇毫升1NHC1使反應淬滅。將反應混合物以 萃取兩次。然後，將有機物質接合，且以鹽水洗滌，以Na2S〇4 脫水乾燥，及移除溶劑。將殘留物以研製1小時。濾出 所形成之沉澱物，及經確認為所要之醛。使濾液於冷凍庫 中留置過夜，且濾出第二批次產物，獲得標題化合物，為 /大η色固體（tR〇 7分鐘（條件2)，MH+ = 165，1h nmr，在 DMS〇'd6 中：13 50 (s，1H); 10.15 (s，1H); 8.39 (d，1H); 8,32 (s，1H); 7.45 (d, ιΗ)) o
中間物F 5,7·二氟-喹啉-6-羧曱醛 138210 -89. 200940545
(,v) (V) (vj, 使5,7-_一免-6-乙稀基-p奎p林（iv) (614毫克，3.21毫莫耳）溶於 二氧陸圜（1.7毫升）與水（0.6毫升）中。將2,6_二甲基吡啶（〇 761 毫升’ 6.42毫莫耳）、過碘酸鈉（2.75克，12.85毫莫耳）及四氧 化餓（653毫克’ 0.064耄莫耳）添加至前述溶液中。將反應混 〇 合物在室溫下攪拌15分鐘。形成沉澱物。將水添加至反應 混合物中，並將其以EtO Ac萃取兩次。將有機物質接合，且 以鹽水洗滌’以Na〗SO4脫水乾燥，及移除溶劑。使殘留物 藉MPLC，以己烷與EtOAc純化，獲得標題化合物，為白色 固體（tR1.2 分鐘（條件 2)，MH+ = 244，Ih-NMR，在 DMSO-d6 中：10.36 (s，1H) ; 9.15 (s，1H) ; 8.65 (d，1H); 7.79 (d，1H) ; 7.69 (dd， 1H)卜 5,7-二氟·6·乙稀基-u奎u林(iv) ❹ 將6-溴基-5,7-二氟-P奎淋⑺（1克，4,10毫莫耳）、肆（三苯膦） 把⑼（47毫克，0.041毫莫耳）及三丁基（乙烯基）錫（134克，4 1〇 毫莫耳）與二氧陸圜（3.7毫升）一起置於微波反應器中，並在 150°C下於微波照射下攪拌25分鐘。移除溶劑，且使殘留物 藉MPLC，以己烷與EtOAc純化。獲得標題化合物，為無色 油（tR 1.1 分鐘（條件 2)，MH+ = 192)。 6-溪基-5,7-二氟-P奎I»林(v) 係類似中間物A與B合成中之5-氟缓酸乙|旨與7-氟 138210 -90· 200940545 -4 # -6-羧酸乙酯（Η)，藉由以3,5-二氟-4-溴基笨胺（vi)置換4 胺基-2-氟-苯甲酸（出），且避免以乙醇之酯化步驟而獲得。獲 得標題化合物，為褐色固體(tR〇.8分鐘（條件2)，MH+ = 194)。 中間物G 7-三氟甲基-p奎淋-6-欸甲搭 〇
F
標題化合物係類似7-氟-喹啉-6-羧曱醛（中間物，以4胺 基-2-二氟甲基-苯甲酸代替4-胺基_2_氟-苯甲酸（tti)開始而獲 得（tR1.62 分鐘（條件 12) ’ MH+ = 226 (LCMS)，iH-NMR，在 DMSO-d6 t ： 10-30 (s, 1H) ； 9.22 (d, 1H) ； 8.90 (s, 1H) ； 8.75 (d, 1H)； 8.52 (s，1H) ; 7.75 (dd，1H))。
中間物H
n-BuLi n-BuMgCl DMF THR甲笨
6·氟基-1-甲基-1H-吲唑-5-羧甲醛 -30C至-10eC 3小時 Η 垂 ⑽ THF 0 至 5eC 3小時
NaH Mel
(viii) 將正-丁基氣化鎮在THF中之2M溶液（4.8毫升，9.57毫莫 耳），於氮氣下，添加至甲苯（34毫升）中，並冷卻至_i〇°c。 於其中添加正-丁基裡在己烧中之1.3M溶液（12.2毫升，19.5 耄莫耳），且於1小時後，使反應混合物冷卻至_3〇ι。然後， 於反應混合物中，添加5-溴基-6-氟基小曱基_1H_w唑（vii) (4 克，17.73毫莫耳）在THF (17毫升）中之溶液，並使反應物溫 138210 -91 - 200940545 熱至-10°C。1小時後，添加DMF (8.23毫升，106毫莫耳），且 將反應混合物於-10°C下再攪拌1小時。使用2N HC1使反應淬 滅，並使其溫熱至室溫。30分鐘後，以飽和NaHC03水溶液 使反應混合物驗化，接著以EtOAc萃取。將有機相以鹽水洗 滌’以Na2 S04脫水乾燥’及在真空下蒸發。將殘留物以％ 〇 研製。濾出所形成之沉澱物，獲得黃色固體，經確認為所 要之搭（tR0.79分鐘（條件2)，MH+ = 179)。 5-漠基-6-氟基-1-甲基·1Η·»*5丨嗤(vii) Ο Ο
於NaH (1.637克’ 41毫莫耳）在THF (8毫升）中之懸浮液 内’逐滴添加5-:?臭基-6-氣基-1Η-Θ丨嗤（viii) (8克，37毫莫耳） 在THF (8毫升）中之溶液。15分鐘後，添加Mel (2.6毫升，41 毫莫耳）’並將反應混合物在〇〇c與5。(3之間攪拌3小時。以 HC1 2N溶液使反應淬滅，並以Et〇Ac萃取。將有機相合併， 以鹽水洗滌，以NaaSO4脫水乾燥，且於真空下蒸發。將所 形成之2種異構物藉由mplc，以庚烷與Et〇Ac分離，獲得標 題化合物’為黃色固體（tRl4分鐘（條件2)，MH+ = 229)。 中間物I 4,6-二氟-1-甲
4,6·二氤-1-甲基-1H叫丨唑-5·羧甲醛 -1H-吲唾_5_缓甲
小時 (viii) 醛
F
(ix)
將4,6_二氟甲基-1H_吲唑（viii) (168毫克，1毫莫耳）在無水 T^HF (1毫升）中之溶液’於_7 8它下，逐滴添加至剛製成之a ♦液(n-BuLi 1.25毫升與二異丙基胺〇285毫升，2毫莫耳，在 138210 -92· 200940545 10毫升THF中）中。將溶液在此溫度下攪拌2小時，然後， 於-70°C下逐滴添加N-甲基甲醯笨胺（0.247毫升，2毫莫耳）。 在-78°C下攪拌另外2小時後，以冰醋酸使反應混合物淬 滅，以水稀釋，並以EtOAc萃取兩次。將合併之有機相以鹽 水洗滌，以Na2S04脫水乾燥，且移除溶劑。使殘留物純化 (CombiFlash® Companion system®，使用 RediSep® 石夕膠管柱，正-己 烷/ EtOAc = 95:5 --> 50:50)，獲得標題化合物，為帶黃色結晶 性粉末（tR4.49 分鐘（條件 3)，MH+ = 197，1H-NMR，在 DMSO-d6 © 中：10.2 (s，1H) ; 8.42 (s，1H) ; 7.61 (d，1H) ; 4.04 (s, 3H))。 4,6-二氟-1-甲基-111-吲唑(沌〇 標題化合物係藉由按照細/z/c CbmmMm’c如1997, 27 (7), 1199-1207中所述之程序合成：使[ι_(2,4,6-三氟-苯基）-亞曱-(E)-基]-肼(ix) (1.84克，9.8毫莫耳）於150°C下稠合1小時。使殘留 物純化（CombiFlash® Companion system®，使用 RediSep® 矽膠管 柱，正-己烷/ EtOAc = 95:5 --> 80:20)，獲得標題化合物，為黃 色結晶性粉末（tR5.26分鐘（條件3)，1H-NMR，在DMSO-d6中： 〇 8.17 (s，1H) ; 7.45 (dt，1H) ; 7.00 (td，1H) ; 4.00 (s，3H))。 [l-(2,4,6-三氟-苯基)-亞甲_(E)·基]-肼(ix) 使2,4,6-三氟-苯曱醛（X) (4.5克，27.3毫莫耳）溶於Et20中， 添加曱基肼（1.43毫升，27.3毫莫耳），並將反應混合物攪拌 過夜。蒸發溶劑，且使固體殘留物懸浮於戊烧與EtOAc之混 合物中，在過濾後，獲得標題化合物，為鮮明黃色結晶性 固體（tR4.95 分鐘（條件 3)，MH+ = 198.1)。
中間物J 138210 •93- 200940545 M2-四氫吡咯-l-基_乙基）·3Η笨并咪唑_5羧甲醛
標題化合物係以如中間物A之類似方式，自3_(2四氫吡咯 -1-基-乙基）-3H-苯并咪唑_5_羧酸甲酯（χί)代替5_氟峻啉·6_羧 酸乙酯與7-氟-喹啉_6_羧酸乙酯⑻開始而獲得知162分鐘 (條件 8)，MH+ = 244)。 3- (2-四氫t»比略-1-基-乙基）_3H•苯并咪唑_5-羧酸甲酯（χί) 將4-胺基-3-(2-四氫吡咯小基_乙胺基）_苯甲酸甲酯（χΗ) (U4 克，4.33毫莫耳）與原甲酸三乙酯（2〇毫升，12〇毫莫耳）在12〇 C下加熱18小時’然後蒸發至乾涸。使殘留物溶於Et〇Ac 與飽和NaHC〇3水溶液中。以Et〇Ac萃取水層2次。將合併之 有機層以鹽水洗滌，以Na2S〇4脫水乾燥，過濾，及蒸發至 乾涸’獲得標題化合物’為褐色油（tR 183分鐘（條件8) ’ MH+ =274)。 4- 胺基-3-(2-四氫吡咯-1-基-乙胺基)_苯甲酸甲酯㈣） 使4-硝基-3-(2-四氫吡咯-i_基-乙胺基苯甲酸甲酯（xiii) (13〇 克，4.42宅莫耳）在MeOH/THF 1:1 (40毫升）中，於阮尼錄存在 138210 94· 200940545
下，在1.1巴Η2及室溫下振盪4〇分鐘。濾出觸媒，並以Me〇H 洗滌。蒸發濾液’獲得標題化合物，為油狀物知2 〇5分鐘（條 件 8)，MH+ = 264)。 4-硝基-3-(2-四氫吡咯小基_己胺基)_苯曱酸甲酯（xiH) 將3-氟基-4-硝基-苯甲酸甲酯（xiv) (1〇8克，5·41毫莫耳）與 MeOH (19毫升）中之2-四氫吡咯小基_乙胺（1 36克，u 9毫莫 耳），於微波照射下’在l〇〇°C下攪拌10分鐘。將反應混合 物以EtOAc稀釋，並以飽和NaHC〇3水溶液與鹽水洗滌，以 © Na〗SO#脫水乾燥，過濾，及蒸發至乾涸。將殘留物乾裝填 於矽膠上，且藉層析’以DCM與Me〇H純化，產生標題產物， 為橘色固體（tR2.45分鐘（條件8)，MH+ = 294)。
中間物K 3-曱基-3H-苯并咪唑-5-羧甲醛
標題化合物係以如關於中間物j所述之類似方式，使用 MeOH中之甲胺溶液代替2-四氫吡咯_ι_基-乙胺，與3_氟基_4_ 确基-笨曱酸甲酯（xiv)反應而合成（tR i 56分鐘（條件8)，MH+ = 161)。
中間物L 7-氟-咪唑并[l，2-a]吡啶-6-羧甲醛 138210 -95- 200940545
MW 120°C, 45分鐘 (xvi) (xv'O
於二氧陸圜/水3:1 (4.8毫升）中之7-氟基-6-乙烯基-咪唑并 [l，2-a>比啶（xv) (94毫克，0.58毫莫耳）、過蛾酸鈉（496毫克， 2.32毫莫耳）及2,6-二曱基吡啶（0.135毫升，1.16毫莫耳）内， 以兩份添加四氧化鐵在第三-丁醇中之2.5%溶液（2 X 0.728毫 升，2 X 0.058毫莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌19.5小 時，並於50°C下24小時。將反應混合物以飽和NaHC03水溶 液稀釋，且以EtOAc萃取兩次。將有機層以鹽水洗滌，以 Na2S04脫水乾燥，過濾，及蒸發至乾涸。使殘留物藉層析， 以DCM與MeOH純化，產生標題產物，為褐色固體（TLC Rf(DCM/MeOH 9:1) = 0.40，MH+ = 165)。 7-氟基-6-乙烯基-咪吐并[l，2-a>比咬(xv) 於EtOH (2毫升）中之4-氟基-5-乙烯基-吡啶-2-基胺（xvi) (200 毫克，1.45毫莫耳）與NaHC03(182毫克，2.17毫莫耳）内，添 加2-氯乙醛之55%水溶液（0.204毫升，1.74毫莫耳）。密封反 應混合物，並在80°C下加熱3小時。使反應混合物藉製備型 HPLC，以乙腈與水（+0.1 % TFA)純化，獲得標題化合物，為 138210 -96- 200940545 白色固體（tR 1.84分鐘（條件8)，MH+ = 163)。 4·氟基-S-乙烯基-峨啶-2·基胺（xvi) 將氧陸圜（6毫升）中之5-溴基-4-氟-P比咬_2-基胺單HC1鹽
L78毫莫耳）及鈀肆（三苯膦）（19毫克，0.016毫莫耳），於氬 氣下，在微波照射下於120t：下加熱45分鐘。然後添加三丁 基（乙烯基)錫烷(0.2毫升，0.685毫莫耳）與鈀肆（三苯膦）（7毫 克0·006毫莫耳），並將反應混合物置於氬氣下，且在微波 照射下，於120°C下再一次加熱45分鐘。將反應混合物以 EtOAc稀釋，並以鹽水洗滌，以Ν々5〇4脫水乾燥，過濾，及 瘵發至乾涸。使殘留物藉層析，以己烷與Et〇Ac純化，產生 標題產物’為黃色固體（tR L76分鐘（條件8)，MH+ = 139)。 5-溴基·4-氟-峨啶-2-基胺單HC1鹽（xvii) 於4-氟-峨啶-2-基胺（χνϋί) (3克，20.2毫莫耳）在乙腈中之單 HC1鹽内’在〇°c下，以3份添加N-溴基琥珀醯亞胺（3.59克， 20.2毫莫耳）’歷經ι ·5小時。將反應混合物在〇〇c下搜拌1小 時，並過濾沉澱物’且於真空中乾燥，獲得標題化合物， 為單 HC1 鹽（tR 1.61 分鐘（條件 8)，MH+ = 191, 193)。 實例1 (外消旋）-[6-(1-曱基-1H-吡唑-4-基）-咪唑并[l,2-b]嗒畊-3-基] 4 -6-基-甲醇
138210 -97- 200940545 於微波管件中，添加外消旋-(6-氣-咪唑并[l，2-b]嗒畊-3-基）-喹'林各基-甲醇（階段1.1，1.12克，3.60毫莫耳）、1-曱基 _4_(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜-2-基）-1Η-吡唑（789毫克， 3.60毫莫耳）、肆_(三笨膦）_鈀（21〇毫克）、2M Na2C〇3(6 5毫升） 及DME (11毫升）。將其在15(rc下於微波照射下加熱1〇分鐘。 使反應混合物以EtOAc溶解，並以1〇% Na2 c〇3與鹽水洗滌。 使有機層以Na〗SO*脫水乾燥’過滤’及在真空中濃縮。使 殘留物藉MPLC純化，以DCM/MeOH梯度液溶離，獲得標題 © 化合物’為褐色固體（tR1.0分鐘（條件1)，MH+ = 357)。 階段1.1 (外消旋）-(6-氯-味唑并[i，2_b]塔畊各基）奎啉各基甲醇 將硼氫化鈉（103毫克，2.62毫莫耳）添加至（6_氣_咪唑并 [l，2-b]嗒畊基）-+啉-6-基-甲酮（階段u，丨62克，5 25毫莫 耳）在乙醇（17毫升）中之溶液内，並將此溶液於室溫下攪拌 4 J時。然後添加水，且將混合物以9:1 DCM/Me〇H萃取。使 0 有機萃液脒水乾燥，過濾，及濃縮，獲得標題化合物，為 褐色固體（¾ 分鐘（條件1)，MH+ = 311)。 階段1.2 (6-氯-味嗤并似七]嗒畊各基卜奎啉_6基甲嗣 將N，-(6-氯-塔畊各基）_N，N_二甲基_甲脒（階段L6，2克，ι〇 8 毫莫耳）、2-溴基-1+林_6_基_乙鋼（階段u，3j6克，毫 莫耳）及二乙胺（1.1克’ 1〇.8毫莫耳）之混合物於回流下攪拌 9〇分鐘。使反應物冷卻，接著添加水⑽毫升）。〉慮出所形 成之紅色沉殿物，獲得標題化合物，為紅色固體（tRL2分鐘 138210 -98- 200940545 (條件 1)，MH+ = 309)。 階段1.3 2-溴基-1-喳啉-6-基-乙酮 將溴（6.69克，132毫莫耳）添加至丨_喹啉_6_基-乙酮（階段 1.4 ’ 18.8克’ 110毫莫耳）在醋酸(5〇毫升）中之溫熱（i〇〇°C )溶 液内。將混合物於100°C下攪拌45分鐘，然後冷卻至室溫。 沉澱物形成’將其濾出，並以Et2〇洗滌。在HV及50°C下乾 燥，獲得標題化合物，為褐色固體（tR 1.3分鐘（條件1)，MH+ ❹=251.8)。 階段1.4 1-喹啉-6-基-乙酮 於〇°C及氮氣下，將溴化甲基鎂（190毫升，在甲苯/xhfu 中之1.4M溶液，270毫莫耳）添加至p套琳各叛酸甲氧基_甲基_ 醯胺（階段1.5 ’ 26克’ 120毫莫耳）在THF中之溶液内，歷經 35分鐘。將反應混合物在〇°C下攪拌30分鐘，然後，使其溫 熱至至溫。以1M HC1使反應混合物淬滅，並在減壓下移除 THF。使殘留物溶於EtOAc中，且分離有機層，脫水乾燥， 及濃縮，獲得標題化合物’為黃色固體（tR 1 〇分鐘（條件U， MH+ = 172)。
階段1.S 喹啉-6-羧酸曱氧基-曱基-醯胺 將CDI (25.8克，151毫莫耳）添加至卜峰琳緩酸（25克，mi 毫莫耳）在DMF中之溶液内’並將混合物於室溫下搜摔⑺分 鐘。添加N，0-二甲基羥基胺鹽酸鹽（14·ι克，ι42毫莫耳），且 138210 •99- 200940545 將混·合物再授拌一小時。 然後添加鹽水，並將混合物以
EtOAc萃取。使有機萃液脫水乾燥，過濾，及濃縮，獲得標 遞化合物’為育色油（tR 〇.2分鐘（條件2)，mh+ = 217)。 階段1.6 N'-(6-氣-塔p井-3-基）-N，N-二甲基-甲脒 將3-胺基-6-氯基塔呼（6.39克，49.3毫莫耳）與n，N-二甲基甲 醯胺二曱基縮醛（7_67毫升，54.3毫莫耳）之混合物於回流下 攪拌75分鐘。移除過量N，N-二甲基_甲醯胺二甲基縮醛，獲 © 得標題化合物，為米黃色固體（tRl.〇分鐘（條件υ，MH+ = 185)。 實例2
6-[6-(1-甲基-1H-吡唑斗基）-咪唑并[i，2-b]嗒畊-3_基甲基]-喹啉 才承化合物係類似l故％ 2〇〇1，42, 831-833)中所 Ο 述合成：將碘（207毫克，0.82毫莫耳）與H3PO2(0.44毫升50% 水溶液’ 4.07毫莫耳）添加至（外消旋H6_(1_甲基1H吡唑斗 基）-°米唾并[l，2-b]塔畊-3-基]-喹啉基-甲醇（實例i，ι45毫 克’ 0.41毫莫耳）在醋酸（1毫升）中之溶液内。使反應混合物 於150 C下接受MW-照射30分鐘。將反應混合物以水稀釋’ 並以Et0Ac萃取。分離有機層，且以飽和K2C〇3-溶液小心洗 滌，然後脫水乾燥，過濾，及濃縮。藉HPLC純化，接著釋 出自由態驗，獲得標題化合物，為白色固體（tR i 〇55分鐘（條 138210 200940545 件 1)，MH+ = 341.2，iH-NMR，在 DMSO-d6 中：8.9 (d，1H)，8.5 (s， 1H), 8.4 (d, 1H), 8.2 (d, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.0 (d, 1H), 7.9 (d, 1H)，7.8 (s，1H)，7.7 (d，1H)，7.6 (dd，1H)，4.6 (s，2H)，4.0 (s，3H))。 實例3 (外消旋）-(4-甲氧基-苯基）-[6-(l-甲基-lH-p比°坐-4-基）-咪嗤并 [l，2-b]嗒畊-3-基]-曱醇
標題化合物係類似階段1.1化合物之合成，使用（4_甲氧基 -苯基）-[6-(1-曱基-1H-吡唑-4-基）-咪唑并[1，2七]嗒畊-3-基]-曱酮 (階段3.1)作為起始物質製成（tR 0.8分鐘（條件2)，MH+ = 336)。 階段3.1 (4-曱氧基-苯基）-[6-(1-甲基-lH-p比嗤-4-基）-π米唾并[124]塔呼_3_ 基]-甲_ 標題化合物係類似實例1化合物之合成，以（卜氯^米唑并 O Hb]。荅畊·3_基M4-甲氧基-苯基）-甲酮（階段3.2)開始而製成 (tR 1·1 分鐘（條件 2)，ΜΗ+ = 334)。 階段3.2 (6-氯-味唑并[nb]塔畊士基>(4_甲氧基_苯基)·曱酮 標題化合物係類似階段1.2化合物之合成，使用2_演基 1 (4-曱氧基-苯基）-乙酮獲得（tR 2.93分鐘（條件8)，μη+ = 288)。 實例4 3 (4曱氧基基）-6-(1-曱基-1H-P比°坐-4-基）_咪唾并[1，2七]塔p井 138210 200940545
將化合物6-氣基-3-(4-甲氧基_苄基）_咪吐并以二七]塔畊（階 段4.1，1〇〇毫克，〇·36毫莫耳）與j甲基_4 (4,4,5,5四甲基_13,2_ 二氧硼烷-2-基ΗΗ-吡唑（75毫克，〇·36毫莫耳）一起引進微波 反應器中，並溶於1毫升2-二曱氧基乙烷中。將2M Na2C〇3 水溶液（660微升，1.3毫莫耳）以及肆_(三苯膦）鈀（21毫克， 〇 〇.02毫莫耳）添加至此混合物中。將反應混合物在180°C下於 微波照射下加熱30分鐘。使反應物以Et〇Ac溶解，並以1〇% NazCO3與鹽水洗滌。使有機層以脫水乾燥，且移除 /谷刈使殘留物錯製備型HPLC ’以乙腊與水（+0.1% tfa)純 化。獲得白色固體標題化合物（tR 1〇分鐘（條件2)，= 320) ° 階段4.1 6_氯基'3_(4_甲氧基-爷基）-w米唑并-[l，2-b]-嗒畊 〇 使化合物（6-氯米唑并[1,2-b]嗒畊-3-基）-(4-甲氡基-苯基）_甲 酮（階段3.2，2.04克，7.1毫莫耳）與硼氫化鈉（14〇毫克，3 6 毫莫耳）一起懸浮於乙醇（2〇毫升）中，並在室溫下攪拌7小 時。然後添加水，且濾出所形成之沉澱物。使所獲得之黃 色固體乾燥，接著溶於TFA(50毫升）中。將三乙基矽烷(2.85 毫升，17.7毫莫耳）添加至溶液中，並將其在室溫下攪拌 分鐘。將反應混合物倒入冰水中。將其以Et〇Ac萃取，且以 1N氫氧化鈉水溶液，然後以鹽水洗滌。使有機層以 138210 -102- 200940545 脫水乾燥，及濃縮。使殘留物藉層析，以職糾魏純化。 獲得標題化合物’為白色固體（tRl.l分鐘（條件2)，MH+ : 274)。 實例5
OH 4-[6-(1-曱基-1H_吡唑斗基）味唑并[^七]嗒畊净基甲基]· 〇 將1〇%鈀/碳（49毫克）添加至3-(4-;氧基-爷基）各(1_甲基 吡唑冰基）-咪唑并[U-b]嗒畊（階段5.1，214毫克，〇.46毫 $耳）在乙醇令之溶液内，並將所形成之混合物於氫大氣及 室溫下授拌24小時。使反應混合物經過石夕藻土過據，及在 真空中濃縮。藉HPLC純化，獲得標題化合物，為白色固體 (tR〇.8 分鐘（條件 2) ’ MH+ = 3〇6，lH_NMR，在 cd3〇d 中·· 84(s， 1H)，8.2 (d, 1H)，8.1 (s，1H)，8.0 (d，1H), 7.7 (s，1H)，7.2 (d，2H), 6.8 (d， 2H), 4.3 (s, 2H), 4.0 (s, 3H)) 〇 Q 階段5.1 3-(4-下氧基-爷基）-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）_咪唑并嗒畊 將硼氫化鈉添加至（4-苄氧基-苯基M6_(1_甲基_m_吡唑斗 基）-咪唑并[l，2-b]嗒畊-3-基]-甲酮（階段5.2，ι9〇毫克，〇46毫 莫耳）在乙醇（1.5毫升）中之溶液内，並將反應物攪拌16小 時。將水添加至反應物中，且濾出所形成之固體，及在真 空下乾燥。使固體溶於TFA (2毫升）中，並於此溶液中，添 加二乙基矽烷（0·18毫升，丨16毫莫耳），且將混合物於室溫 138210 •103- 200940545 下擾拌30刀鐘。添加水，並將混合物以邮心萃取。使Et〇Ac 萃液脫水乾燥，過遽，及濃縮，獲得標題化合物，為紅色 固體（tR 1.3 分鐘（條件 2)，MH+ = 396)。 階段5.2 (4 丁氧基-苯基甲基_1H_吡唑·4基）咪唑并[I，〕七]嗒畊各 基J-甲鲷 藉由以如實例1之類似方式進行，但使用（4苄氧基·苯 基)1氯+坐并[u孙荅啡各基)_甲_ (階段义3，㈣毫克，i 65 〇毫莫耳）代替（外消旋)-(6-氯-味。坐并[U七則-3-基)+林各基 -甲醇’獲得標題化合物，為褐色固體(tRl4分鐘(條件2)， MH+ = 410)。 階段5.3 (4-芊氧基-苯基）_(卜氣_味唑并[u_b]4啡各基）曱酮 藉由以類似方式（階段L2)進行，但使用1-(4-芊氧基_苯 基）-2-溴-乙酮（687毫克，3 72毫莫耳）代替孓溴基小喹啉·6基- 乙酮，獲得標題化合物，為黑色固體（⑽分鐘（條件2)， MH+ = 364) 〇 實例6 6-{ —氟-[6-(1-曱基_1H^唑斗基）_咪唑并[[Μ]嗒啩基]曱 基}-P奎淋
於微波管件中，添加6_[(6_氣确唑并[^冲答畊各基）二氤 138210 -104- 200940545 甲基]-喹啉（階段6.1，10毫克，0.03毫莫耳）、ι_曱基_4-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜-2-基）-1Η-吡唑（1〇毫克，0.045毫莫 耳）、肆-(三苯膦）-鈀（1.7毫克）、2M Na2C03(0.054毫升）及DME (1毫升）。將其在150°C下於微波照射下加熱20分鐘。使反應 混合物以EtOAc (2毫升）溶解，並以10% Na2 C03與鹽水洗滌。 使有機層以Na2 S04脫水乾燥’過濾，及在真空中濃縮。使 殘留物藉HPLC純化，獲得標題化合物，為褐色固體（tRl379 分鐘（條件 1)，MH+ = 376.8，1H-NMR，在 DMS0-d6 中：9.00 (m, ® 1H)； 8.65 (d, 1H)； 8.52 (s, 1H)； 8.30 (s, 1H)； 8.21 (d, 1H)； 8.14 (d, 1H)； 7.99 (m，2H) ; 7.87 (S，1H) ; 7.66 (m，2H) ; 3.86 (s，3H))。 階段6.1 6-[(6-氯-咪啥并[以七]塔畊各基)_二氟_甲基]_喹啉 將DAST (0.059毫升，0.45毫莫耳）於室溫及氮氣下，添加 至N->臭基破珀醯亞胺（32毫克，0.18毫莫耳）在DCM (1.5毫升） 中之溶液内。然後添加6-[2-(6-氣-咪唑并[i，2-b]嗒畊-3-基）-[1 3] 0 二硫伍園I基]-奎啉（階段6.2 ’ 35毫克，〇.〇9毫莫耳mDcm (0.5毫升）中之溶液，並將反應混合物在室溫下攪拌一小 時。接著，使反應混合物於水與Et0Ac之間作分液處理。使 有機層脫水乾燥，過濾，及濃縮，獲得標題化合物，為黃 色油（tR 1.532 分鐘（條件 1)，MH+ = 33〇 8)。 階段6.2 6-[2-(6-氣-米嗤并叩七]嗒畊冬基）41，3]二硫伍園么基卜奎啦 於A大氣下，將三氟化硼醋酸複合物（〇〇62毫升，θα毫 莫耳）添加至6_氯米唑并[U-b]嗒畊-3-基）-喳啉-6-基-甲酮（階 138210 -105- 200940545 段1.2，50毫克’ 0.16毫莫耳）在1,2-乙烷雙硫醇(0·17毫升，2」 毫莫耳）中之溶液内。將反應混合物加熱至60°c，歷經2小 k ’然後’使其冷卻至室溫。將反應混合物以Et〇Ac稀釋， 並以飽和NaHCCV溶液、1M NaOH及鹽水洗滌2 X。接著，使 有機相脫水乾燥，過濾’及在減壓下濃縮。然後，使殘留 物藉HPLC純化，獲得標題化合物，為紅色固體知丨138分鐘 (條件 1)，MH+ = 384.8)。 實例7 © 6·[6-(1-六氫p比咬_4·基~1H-吡唑斗基）-咪唑并[丨二七]嗒畊各基甲
標題化合物係類似實例2化合物之合成 二曱基-1,3,2-二氧删伍圜-2-基比唾_ι_其s 使用 4-(4-(4,4,5- 〇 第三-丁酯，且使用另一個去除保護步驟， 作用而製成（tR1.0分鐘（條件1)，μη+==41())實例8 -1-基）六氫吡咬_1_羧酸 ‘驟’然後為最後還原 :410) 〇 3-笨并呋喃_5_基甲基-6-(1-曱基-1Η_吡唾
標題化合物係類似實例2化合物之合成 似階段9.1化合物之合成中所獲得之粗製车 使用進一步類 苄醇中間物，以階 138210 •106· 200940545 曱醛開始而製成（tR 1.5分鐘 段8.1之化合物與1-苯并呋味_5緩 (條件 2) ’ MH+ = 330，ΐΗ·_，在 DMSO-d6 中：8.5 (s，1H); 8.3 (d, 1H) ； 8.2 (s, 1H) ； 7.9 (d, 1H) ； 7.8 (m, 2H) ； 7.7 (s, 1H) ； 7.5 (d 1H)，7_3 (d，1H) ’ 6.9 (d，1H) ; 4.4 (s，2H) ; 3.9 (s，3H))。 階段8.1 3-溴基-6-(1-曱基_ih·,比唑_4_基）』米唑并叩七]嗒呼 使6-(1-曱基-1H-吡唑-4-基）_咪唑并似七]嗒畊（階段&2，2
克’ 1U毫料）溶於DMF(33毫升）中，並以冰水浴冷卻至〇 C。接著添加N-溴-號珀醯亞胺（2 3克，12·3毫莫耳），並將 反應混合物在相同溫度下攪拌丨小時45分鐘。然後，使其以
EtOAC/容解，且以NaHC〇3之飽矛口溶液與鹽水洗務。使有機層 以NaJO4脫水乾燥，並移除溶劑。將殘留物以恥〇研製， 及濾出沉戮物，獲知標通化合物，為黃色固體知U分鐘（條 件 2)，MH+ = 278)。 階段8.2 6-(1-曱基-1H-吡唑-4-基）-味唑并⑴㈣嗒畊 使6-(1-甲基-1H-吡唑_4_基）-嗒畊_3_基胺（階段8.3，2 41克， 13.8毫莫耳）溶於Et〇H(18毫升）中。添加H2〇中之氣乙醛 (1.61毛升，13.8毫莫耳）與NaHC03 (2.3克，27.5毫莫耳）。將反 應此s物在80 C下攪拌5小時。移除溶劑，並添加5% NaHC〇3 溶液。將混合物以DCM/Me〇H(9/l)萃取兩次。以鹽水洗滌合 併之有機相，以Naz SO4脫水乾燥，及移除溶劑，獲得標題 化合物，為黑色固體（tRl.〇分鐘（條件2)，MH+ = 200)。 階段8.3 138210 -107- 200940545 6-(1-甲基-iH-p比嗤_4-基）·塔_ _3_基胺 將3-胺基-6-氯基嗒畊（7 76克，59·9毫莫耳）與i曱基 -4-(4,4’5,5-四甲基 _1，3,2-二氧硼烷-2-基）-1Η-吡唑（13.1 克，59 9 毫 莫耳）一起引進圓底燒瓶中，並溶於2-二甲氧基乙烷（16〇毫 升）中。將2M叫⑺3之水溶液（11〇毫升，220毫莫耳）以及肆 -(三苯膦）-紐（3.5克，2.99毫莫耳）添加至此混合物中。使反應 混合物在氮氣下回流26小時。然後以Et〇Ac溶解，並以放 NaOH與鹽水洗滌。使有機層以Ν45〇4脫水乾燥，且移除溶 ® 劑。將殘留物以Et2〇研製，獲得標題化合物，為黃色固體 (tR0.9 分鐘（條件 2)，MH+ = 176)。 實例9 (外消旋）-咪嗤并[l，2-a]吡啶-6-基-[6-(1-曱基-1H-吡唑-4-基）-畔、唾 并[l，2-b]嗒畊-3-基]-甲醇
〇 在氬大氣^，於微波管件中，添加（外消旋）-(6-氯-咪唑并 [l，2-b]嗒畊-3-基）-味唑并[i，2-a]吡啶-6-基-曱醇（階段9.1，89.9毫 克，0.3毫莫耳）、1_曱基_4-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜_2_ 基）-1Η-吡唑（62.4毫克，0,3毫莫耳）、Pd(pph3)2Cl2(6 3毫克）與 2M & CO3 (0.405毫升）及DME (1毫升）。將混合物於80。〇下加 熱3小時。使反應混合物以DCM溶解，並以Naa溶液洗滌。 在過滤兩層後，使固體部份溶於Me〇H中，且蒸發至乾涸。 將殘留物在EtOAc中攪拌，並過濾，獲得純標題化合物。使 138210 •108· 200940545 最初濾液之有機層以Na2S04脫水乾燥，過濾，及在真空中 濃縮。使殘留物藉急驟式層析純化（CombiFlash® Companion system®，使用 RediSep® 矽膠管柱，DCM/MeOH = 95:5 --> 80:20)， 獲得第二批次標題化合物（tR 2.57分鐘（條件3)，MH+ = 346,2)。 階段9.1 (外消旋）-(6-氯-咪唑并[l，2-b]嗒畊-3-基）-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基-曱醇 於室溫下，將溴化乙基鎂（3M，在Et20中，333微升，1 © 毫莫耳）添加至3-溴基-6-氯-味唑并[l，2-b]嗒畊（116毫克，0.5毫 莫耳）在THF (5毫升）中之溶液内。將反應混合物攪拌30分 鐘，並逐滴添加THF (3毫升）中之味唾并（l,2-a>比咬-6-叛曱酸 (154毫克，2毫莫耳）。1小時後，將反應混合物以NH4C1溶 液與EtOAc萃取。使合併之有機相以Na2S04脫水乾燥，於減 壓下濃縮，且藉急驟式層析純化（CombiFlash® Companion system® ，使用 RediSep® 矽膠管柱，己烷/EtOAc = 95:5 --> 0:100)，獲得 標題化合物，為帶黃色結晶性化合物（tR 2.72分鐘（條件3)， w MH+ = 300.2)。 實例10 3-咪唑并[l，2-a]毗啶-6-基曱基-6-(1-曱基-1H-吡唑-4-基）-咪唑并 [l，2_b]嗒畊
將碘（50.8毫克，0.2毫莫耳）與H3P〇2 (0.11毫升50%水溶液， 138210 -109- 200940545 L〇毫莫耳）添加至（外消旋）-咪唑并[l，2-a]吡啶_6_基_[6_(1_甲基 -lH-p比嗤_4_基）_咪唑并[u_b]嗒畊各基]甲醇（實例9，弘5毫 克’ 0.1毫莫耳）在醋酸（0 5毫升）中之溶液内。將反應混合物 於15CTC下加熱丨小時。以水稀釋反應混合物，並以Et〇Ac萃 取。分離有機層’且以1〇% 1^2(：〇3_溶液洗滌，然後於 上脫水乾燥，過濾，及濃縮。使合併之水層完全中和，並 以含有少量MeOH之DCM再一次萃取。使有機層蒸發，且使 得自兩次萃取之兩種粗製物藉急驟式層析一起純化 (CombiFlash® Companion system®，使用 RediSep® 矽膠管柱， DCM/MeOH = 95··5 --> 80:20)。使含有產物之溶離份蒸發，並 使殘留物溶於EtO Ac與戊烧中’過濾，及在高真空下乾燥， 獲得標題化合物，為米黃色結晶（tR2.70分鐘（條件3)，MH+ = 330.2 ’ iH-NMR ’ 在 DMSO-d6 中：8.58 (s，1H) ; 8.44 (s, 1H) ; 8.12 (s, 1H) ； 8.08 (d, 1H) ； 7.90 (s, 1H) ； 7.62 (s, 1H) ； 7.54-7.44 (m, 3H)； 7.22 (d, 1H) ; 4.31 (s, 2H) ; 3.90 (s，3H))。 實例11 (外消旋）-[6-(l-甲基-lH-p比唾-4-基）-咪。坐并[i，2-b]塔畊-3-基]-4： 喏# -6-基-曱醇
標題化合物係類似實例9之化合物，以階段11.1之化合物 開始而製成（tR3.18分鐘（條件3)，MH+ = 358.2)。 階段11.1 (外消旋）-(6-氯-味唑并[l，2-b]嗒畊-3-基)-喹喏啉-6-基-甲醇 138210 •110· 200940545 標題化合物係類似階段9.1之化合物，使用喳呤啉各緩甲 搭作為起始物質製成（tR5.42分鐘（條件4)，MH+ = 311.9)。 實例12
3-苯并噻唑_6•基甲基_6_(1_甲基_m•吡唑冰基)_咪唑并[12 b]n答味 標題化合物係類似實例8之化合物，使用苯并嘧唑_6_竣甲 〇 駿作為起始物質製成（tR1.3分鐘（條件2)，MH+ = 347， 1H-NMR，在 DMSO-d6 中：9.3 (s，1H) ; 8.5 (s，1H) ; 8.3 (d，1H); 8·2 (s, 1H) ； 8.1 (s, 1H) ； 8.0 (d, 1H) ； 7.9 (s, 1H) ； 7.8 (d, 1H) ； 8.6 (d 出）；4.3 (s, 2H) ; 3.9 (s, 3H))。 實例13 3_(2-曱基-苯并嘍唑冬基甲基）_6_(1_甲基_1H吡唑冰基）咪唑并 [1，2-1)]»荅口井
標題化合物係類似實例8之化合物，使用2 -6-羧甲醛作為起始物質製成（tRU分鐘（條件2)
3H)) 〇 實例14 ’使用2-甲基-苯并嘧唑 分質製成(tR 1.4分鐘（條件2)，MH+ = 361， 1H) ; 8.2 (s，1H); 4.5 (s，2H) ; 3.9 (s， (6-氯·咪唑并n，2_b]嗒畊_3基）峻淋 !3821〇 • 111 - 200940545
於80 C下，將％ P〇2 (28.8毫升50%水溶液，263毫莫耳）添 加至（外消旋）-(6-氣-味唑并[i，2_b]嗒畊-3-基）-喹啉-6-基-甲醇 (階段1.1 ’ 10.89克，35.0毫莫耳）在醋酸（272毫升）中之溶液 内。然後添加碘（13.34克，52·6毫莫耳），並將反應混合物在 110 C下攪拌90分鐘。使反應混合物冷卻至室溫，且移除醋 酸。使殘留物溶於水與DCM中。接著添加2NNa0H溶液，直 到pH = Π止。然後分離有機層，且以水洗滌（2χ)。將水層 以DCM進一步萃取（3χ)。接著，使合併之有機層脫水乾燥， 過濾，及濃縮。使殘留物在EtOAc中結晶。使所形成之固體 藉急驟式層析純化（Flashmaster，使用50克矽膠管柱， TBME/MeOH : 97:3 84:16)。使固體於 Et〇Ac/Et2〇 中再一次結 晶。將其過濾，及在真空下乾燥，獲得標題化合物，為白 色固體（tR4.72 分鐘（條件 4)，MH+ = 295.0，1H-NMR，在 DMSO-d6 中：8.86 (m，1H) ; 8.30 (m，1H) ; 8.23 (d，1H) ; 7.98 (d，1H) ; 7.82 (m, 1H)，7.72 (m，2H) ; 7.50 (dd，1H) ; 7.35 (d，1H) ; 4.52 (s，2H))。 實例15
於微波管件中，添加（6-氣-咪唑并[u七]嗒啩·3基）‘啉（實 例14 ’ 15〇毫克，0.509毫莫耳）、4_胺曱醯基·3氣基苯基二羥 138210 -112- 200940545 基删烧（304耄克，1.527毫莫耳）、DME (1.6毫升）及DMF (250 微升）。然後添加2M Na2C〇3(763微升，1.527毫莫耳），接著 為肆-(三苯膦）-纪（21毫克，0.025毫莫耳）。將反應混合物在 90 C下加熱24小時。將冷反應混合物傾倒於DCM中，經過 矽藻土墊過濾，並以水洗滌。使有機層以Na2S〇4脫水乾燥， 過濾’及在真空中濃縮。當濃縮時，出現一部份結晶。濾 出結晶’並乾燥’獲得標題化合物，為米黃色固體知4 28 分鐘（條件 4)，MH+= 414.4，1H-NMR，在 DMSO-d6 中：8.85 (m， 〇 1H); 8.32 (m, 1H) ； 8.24 (d, 1H) ； 8.11 (m, 1H) ； 8.07 (dd, 1H) ； 7.97 (m, 3H) ； 7.86 (d, 1H) ； 7.80 (s, 1H) ； 7.78 (dd, 1H) ； 7.7〇 (s, 1H) ； 7.61 (d, 1H) ； 7.51 (dd, 1H) ； 4.63 (s, 2H)) 〇 實例16-71
下列化合物係根據實例15之程序，以適當二羥基侧烧或 醋開始，並使用適當純化方法：結晶化作用、製備型LCMS 或急驟式層析而製成。 實例 結構 名稱 tR (分鐘） 條件 MH+ 16 6;(6-對·甲笨基_咪嗤 并[1，2七>荅《•井_3_基曱 基)-峻》林 6.27 條件4 351.0 17 cc^ 6-(6-審-2-基π坐并 [1，2七>荅呼_3_基甲 基)-峻啦 7.16 條件4 387.0 ❹ 138210 •113- 200940545
實例 結構 名稱 tR(分鐘） 條件 MH+ 18 6-[6-(3-三氟甲基-苯 基）-咪唑并[1,2-b]嗒 畊-3-基甲基]-喹啉 2.55 條件6 404.9 19 ^N 6-[6-(4-溴苯基)-咪唑 并[l，2-b]嗒畊-3-基甲 基]套淋 2.53 條件6 414.8 20 ^Ν 3-(3-喹啉-6-基甲基-咪唑并[l，2-b]嗒畊-6-基）-苯胺 4.24 條件4 352.0 21 1-[4-(3-喹啉-6-基曱 基-咪唑并[l，2-b]嗒 ?井-6-基）-苯基]-乙銅 2.00 條件6 378.9 22 6-[6-(3-硝基-苯基)-咪 唑并[l，2-b]嗒畊-3-基 甲基]-喹啉 2.12 條件6 381.9 23 、續 ^•Ν 6-[6-(4-甲硫基-苯基)-咪唑并[l，2-b]嗒畊-3-基曱基]-喹啉 2.44 條件6 382.9 24 3-(3-喹啉-6-基曱基-咪唑并[l，2-b]嗒畊-6-基）-苯曱醛 1.83/1.91 條件6 365.0 138210 -114- 200940545
實例 結構 名稱 tR(分鐘） 條件 MH+ 25 6-[6-(4-氟苯基)-咪唑 并[l，2-b]嗒啡-3-基曱 基]-峻淋 2.16 條件6 355.0 26 3-(3-^ p林-6-基曱基_ 咪唑并[1,2-b]嗒畊-6-基)-苯甲腈 1.98 條件6 361.9 27 ^Ν 6-[6-(4-氣苯基)-咪唑 并[1,2-b]嗒畊-3-基曱 基]-P奎口林 2.43 條件6 370.9 28 ---·Ν N-[3-(3-p查啉-6-基甲 基-咪唑并[l，2-b]嗒 畊-6-基）-苯基]-乙 醯胺 2.13 條件6 393.9 29 6-(6-ρ比咬-3-基-味唾 并[l，2-b]嗒畊-3-基甲 基)奎淋 1.23 條件6 338.0 30 'Ν 6-(6-苯基-咪唑并 [1,2-b]嗒畊-3-基甲 基)-P奎P林 2.07 條件6 337.0 31 ^Ν 6-(6-苯弁p夫π南-2-基_ 咪唑并[l，2-b]嗒畊-3-基曱基)-ρ奎淋 2.50 條件6 376.9 138210 •115- 200940545
實例 結構 名稱 tR (分鐘） 條件 MH+ 32 6-(6-莕-1-基-咪唑并 [l,2-b>荅畊-3-基甲 基）-口奎p林 2.53 條件6 386.9 33 -N 6-[6-(4-三氟甲基-苯 基）-咪唑并[l，2-b]嗒 畊-3-基甲基]-喹啉 2.71 條件6 404.9 34 〇 rx> 6-[6-(3-苯基-異哼唑 -5-基）-咪唑并[l，2-b] 。答p井-3-基曱基]_ 口奎p林 2.77 條件6 403.9 35 、。續 6-[6-(4-曱氧基-苯基)_ 咪唑并[l，2-b]嗒畊-3-基曱基]-喹啉 2.17 條件6 367.0 36 二甲基-[3-0喹啉-6-基甲基-咪唑并 [l，2-b]嗒畊-6-基）-苯 基]-胺 1.63/1.73 條件6 380.0 37 fcg 6-[6-(1-甲基-1H-吲哚 -5-基）-咪唑并[l，2-b] 嗒畊-3-基甲基]- P奎P林 2.37 條件6 390.0 38 6-(6-苯并[b>塞吩-2-基-咪唑并[1,2-b]嗒 畊-3-基甲基）-喹啉 2.62 條件6 392.9 138210 -116- 200940545
實例 結構 名稱 tR (分鐘） 條件 MH+ 39 cog 6-(6-p奎p林-3-基-p米0坐 并[1,2-b]嗒畊-3-基甲 基）-P奎p林 1.89 條件6 387.9 40 6-[6-(6-曱氧基-莕-2-基）-咪唑并[1，2七]嗒 啩-3-基甲基]-喳啉 2.71 條件6 416.9 41 CP 6-[6-(5-氯塞吩-2-基)_ 咪唑并[l，2-b]嗒畊-3-基甲基]-喹啉 2.42 條件6 376.9 42 6-(6-異峻琳-4-基-咪 唑并[1,2七]嗒畊-3-基 曱基）_ρ奎ρ林 1.51/1.60 條件6 387.9 43 6-[6-(4-三氟甲氧基-苯基）-咪唑并[l，2-b] 嗒畊-3-基甲基]- P奎琳 2.79 條件6 420.9 44 6-[6-(4-丁基-苯基)-咪 唑并[l，2-b]嗒畊-3-基 曱基]-喹啉 3.19 條件6 393.0 45 6-[6-(1Η-Η| 哚-5-基）-咪唑并[l，2-b]嗒畊-3-基甲基]-喳啉 2.08 條件6 376.0 138210 -117< 200940545
實例 結構 名稱 tR(分鐘） 條件 MH+ 46 6-[6-(l-丙基-1H-吡唑 -4-基）-咪唑并[1,2-b] 嗒畊-3-基曱基]-峻琳 1.93 條件6 369.0 47 C0 N 6-[6-(6-乳比咬-3-基）-咪唑并[1,2-b]嗒畊-3-基曱基]-喹啉 1.96 條件6 371.9 48 6'-氯基-5-(3-p奎 p林-6-基甲基-11米唑并 [l，2-b]嗒畊-6-基）-[2,3’] 聯p比D定 2.40 條件6 448.8 49 .6-[6-(2-氣-ρ比 π定-4-基）_ 咪唑并[1,2-b]嗒畊-3-基甲基]-喹啉 1.92 條件6 371.9 50 Nu^yC〇 2'-氣基-4-(3-喳啉-6-基曱基-°米β坐并 [l，2-b]嗒啡-6-基）-[2,4’] 聯峨咬 2.42 條件6 448.8 51 CC^ 6-(6-苯并[1,3]二氧伍 園烯-5-基-味唑并 [l，2-b]嗒畊-3-基曱 基)-峻p林 2.10 條件6 380.9 138210 -118- 200940545
實例 結構 名稱 tR (分鐘） 條件 MH+ 52 'Η 6-(6-苯并[1，2,5]。号二 唑-5-基-咪唑并[1,2-b] 嗒畊-3-基甲基）- 卩奎p 林 6.31 條件4 378.9 53 6-[6-(3-氯苯基)-咪唑 并[1,2-b]嗒畊-3-基甲 基]-P奎口林 2.40 條件6 370.9 54 6-(6-11 密咬-5-基-咪σ坐 并[l，2-b]嗒畊-3-基甲 基）-P奎淋 4.03 條件4 339.1 55 1-[3-(3-喳啉-6-基甲 基-咪唑并[l，2-b]嗒 畊-6-基）-苯基]-乙酮 5.39 條件4 379.3 56 、嘴 ^Ν 6-[6-(2-甲氧基-嘧啶 -5-基）-咪唑并[l，2-b] 嗒畊-3-基曱基]-喹 P林 4.55 條件4 369.4 57 3〇奎啉-6-基曱基-咪唑并[l，2-b]嗒畊-6-基）-苯甲醯胺 4.06 條件4 380.3 58 N-甲基-3-(3-喹啉-6-基甲基-味唑并 [l，2-b]嗒畊-6-基）-苯 甲醯胺 1.72 條件6 394.0 138210 -119- 200940545
實例 結構 名稱 tR (分鐘） 條件 MH+ 59 N，N-二曱基-3-(3-喹 啉-6-基甲基-味唑并 [1,2-b]嗒畊-6-基)-苯 甲醯胺 1.81 條件6 408.0 60 3-(3-喹啉-6-基甲基-咪唑并[l，2-b]嗒畊-6-基）-苯曱酸乙酯 2.53 條件6 409.0 61 6-[6-(1Η-吲哚-4-基）-咪唑并[l，2-b]嗒畊-3-基甲基]-邊p林 2.01 條件6 376.0 62 、。續 ^Ν 6-[6-(6-甲氧基-吡啶 -3-基）-咪唑并[l，2-b] 嗒畊-3-基曱基]-喹 P林 1.96 條件6 368.1 63 <Χ§ 6-[6-(2,3-二氳-苯并呋 喃-5-基）-咪唑并 [l，2-b]嗒畊-3-基曱 基]-p奎淋 2.22 條件6 379.0 64 3-[4-(3-喹啉-6-基曱 基-喃唑并[l，2-b] 嗒畊-6-基)-苯基]-丙 -1-醇 2.00 條件6 395.0 65 cr^5 CP 6-(6-p塞吩-3-基-η米〇坐 并[l，2-b]嗒畊-3-基甲 基)奎P林 2.01 條件6 343.0 138210 -120- 200940545
實例 結構 名稱 tR (分鐘） 條件 MH+ 66 1 Μ N-(2-二甲胺基-乙 基）-3-(3-喹啉-6-基曱 基-咪唑并[1,2-b]嗒 畊-6-基）-苯甲醯胺 1.48 條件6 451.1 67 2-氟基-5-(3-喹啉-6-基甲基-味唑并 [l，2-b]嗒畊-6-基）-苯 曱腈 2.21 條件6 380.1 68 6-[6-(3-氯基-4-氣苯 基）-咪唑并[l，2-b]嗒 畊-3-基甲基]-喹啉 2.54 條件6 389.0 69 N 6-[6-(2H-吡唑-3-基）-咪唑并[l，2-b]嗒畊-3-基曱基]-喹啉 1.39/1.51 條件6 327.1 70 N 2-氟-N-甲基-4-(3-喹 p林-6-基甲基-喃。坐并 [l，2-b]嗒畊-6-基）-苯 曱醯胺 1.76 條件6 412.3 71 。綠 N 2-氣-N-甲基-4-(3-喳 啉-6-基甲基-味唑并 [l，2-b]嗒畊-6-基）-苯 曱醯胺 1.73 條件6 428.3 實例72 3-(3-喹啉-6-基甲基-咪唑并[1,2-b]嗒p井-6-基）-苯甲酸 138210 -121 - 200940545
標題化合物係類似實例15之化合物，以3-(4,4,5,5-四甲基 -[1，3,2]二氧删伍圜_2_基）苯甲酸乙酯開始，使用pdCl2(dppfy CH2C12(1/1)作為觸媒，然後使用另一個a旨去除保護步驟而製 成（tR3.14 分鐘（條件 u)，MH+ = 38〇 9)。 實例73 Ο ❹ 5-(3-4:琳-6-基甲基_味唑并[12_b]塔畊_6_基）_吡啶_2_醇
於-78°C下，將三漠化硼（1364毫克，5.44毫莫耳）添加至 6-[6-(6-甲氧基-吡啶_3_基咪唑并嗒畊_3_基曱基]喹啉 (實例62 ’ 200毫克，0.544毫莫耳）在DCM (5毫升）中之懸浮 液内。將反應混合物在-78°C下攪拌15分鐘，然後使其達到 室溫。接著’將其在室溫下攪拌68小時。過濾反應混合物， 並使所獲得之固體藉逆相層析純化（水+ 〇 TFA/乙腈+ 0.1% TFA)。所形成之油狀物係於TBME/Me〇H中沉殿，獲得 標題化合物’為白色粉末(tR4.21分鐘（條件4)，MH+ = 354.3， W-NMR，在 DMSO-d6 中：9.00 (m，1H); 8.58 (m，1H); 8.31 (m，2H); 8.19 (dd，1H); 8.05 (m，4H); 7.92 (dd，1H); 7.70 (dd，1H); 6·54 (d, lii); 4.65 (s，2H))。 實例74 6-氯基-3-_唾并[l，2-a]p比咬-6-基甲基-味哇并[i，2_b]塔p井 138210 •122- 200940545
標題化合物係類似階段14之化合物，使用階段9.1之化合 物作為起始物質製成（tR4.62分鐘（條件4)，ΜΗ+ = 284.1， 1H-NMR，在 DMSO-d6 中：8.42 (s，1H) ; 8.23 (d，1H) ; 7.90 (s，1H); 7.72 (s，1H); 7.52 (m，2H); 7.36 (d，1H) ; 7.20 (dd，1H); 4.32 (s，2H))。 實例75 Ο ❹ 2-(3-咪嗤并[i，2-a]吡啶-6-基甲基-咪唑并[1，2七]嗒畊-6-基胺基）-
乙醇 H〇^n Η 將乙醇胺（277微升，4.55毫莫耳）添加至（6_氣基_3_咪唑并 [l，2-a]吡啶-6-基曱基-咪唑并[l，2-b]嗒畊（實例74，65毫克，0.228 毫莫耳）與KF (67毫克’ 1.138毫莫耳）在NMP (1.5毫升）中之溶 液内。將反應混合物於18〇°C下攪拌2小時。以EtOAc稀釋混 合物’並以1M Na2 C03 (IX)與水（3X)洗滌。以EtOAc萃取（X2) 水層。使合併之有機層以Na2S04脫水乾燥，過濾，及濃縮。 將水相以DCM進一步萃取(4X)。然後，使有機層以Na2 S04 脫水乾燥’過濾’及濃縮。使合併之殘留物藉製備型lcms 純化’獲得標題化合物’為黃色油（tR 2·62分鐘（條件4)，MH+ =309.1 ’ iH-NMR，在 DMSO-d6 中：8.84 (s，1Η) ; 8.28 (d，1Η); 8.16 (d, 1H) ； 7.95 (m, 3H) ； 7.86 (s, 1H) ； 7.72 (m, 1H) ； 7.16 (d, 1H)； 4.40 (s，2H) ; 3.52 (t，2H) ; 3.32 (m，2H))。 138210 •123· 200940545 實例76 [(R)-l-(3-咪唑并⑴以]吡啶_6_基甲基_味唑并似卻荅畊各基） 四氫吡咯-3-基]-二甲基-胺
><JN 標題化合物係類似實例75之化合物，使用二甲基_(R)四 氫峨洛-3-基-胺作為起始物質製成（tR 〇.93分鐘（條件7)，mh+ = Ο
362.1，iH-NMR，在 DMSO-d6 中：8.48 (s，1H) ; 7.86 (s，1H) ; 776 (d, 1H) ； 7.52 (s, 1H) ； 7.46 (d, 1H) ； 7.37 (s, 1H) ； 7.19 (d, 1H) ； 6.78 (d 1H) ； 4.17 (s, 2H) ； 3.63 (m, 2H) ； 3.35 (m, 1H) ； 3.16 (m, 1H) ； 2.78 (m 1H) ; 2.18 (m，7H) ; 1.81 (m, 1H))。 實例77 (外消旋H6-異丁基胺基-味唑并[l，2-b]嗒畊-3-基)_峻,林各基_甲醇
(外消旋）HO 使（外消旋Μ6-氯-味唑并[l，2-b]嗒畊-3-基）·峻琳_6_基_甲醇 (階段1.1，80毫克，0.257毫莫耳）與KF (30毫克，〇.515毫莫 耳）懸浮於NMP (2毫升）中。然後添加異丁基胺（129微升， 1.287毫莫耳），並將反應混合物於160°C下授拌7小時。以 TBME稀釋混合物’且以水洗務（3X)。接著，將水層以TBME 萃取（3X)。使合併之液層以NaaSO4脫水乾燥，過濾，及濃縮。 使殘留物藉急驟式層析純化(Flashmaster)，獲得標題化合物， 為黃色泡沫物（tR4.11分鐘（條件4)，MH+ =： 348.0，1H-NMR， 138210 -124- 200940545 在 DMSO-d6 中：8.86 (m，1H) ; 8.32 (m，1H) ; 8.02 (m，1H) ; 7.94 (d， 1H) ； 7.80 (m, 1H) ； 7.61 (d, 1H) ； 7.51 (dd, 1H) ； 7.31 (s, 1H) ； 6.88 (t, lHt) ； 6.61 (d, 1H); 6.24 (m, 1H) ； 6.12 (d, 1H) ； 2.98 (m, 2H) ； 1.82 (m, 1H) ； 0.86 (m, 6H)) 〇 實例78 第二-丁基-(3-11奎啦-6-基曱基-咪唑并[l，2-b]嗒畊-6-基)-胺
使6-(6-氣-咪唑并[u—b]嗒畊-3-基甲基)-喳啉（實例14，70毫 克’ 0.237毫莫耳）、KF (7〇毫克，1.187毫莫耳）及第二-丁胺（484 微升’ 4.75毫莫耳）懸浮於NMP (1毫升）中。將反應混合物在 180 C下攪拌29小時。以EtOAc稀釋混合物，並以iM Na2C03 (XI)與水(X2)洗滌。以EtOAc進一步萃取（2X)水溶液。使合併 之有機層以NaaSO4脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物藉 急驟式層析純化(Flashmaster)，然後於Et2〇中結晶，獲得標題 〇 化合物，為米黃色固體（Μ.28分鐘（條件4)，MH+ 332.3，
(d，1Η)，6.56 (d，1Η) ’ 4.34 (s，2Η) ; 3,70 (m, 1Η) ; 1.46 (m，2Η); 1.07 (d，3H) ; 0.80 (t，3H))。 實例79_118
或硫醇開始而製成。 138210 -125- 200940545
實例 結構 名稱 tR (分鐘） 條件 MH+ 79 異丁基-(3-邊淋-6-基 曱基-咪唑并[l，2-b]嗒 p井-6-基)-胺 4.47 條件4 332.0 80 °?jCO έ (3-1?奎淋-6-基曱基米 唑并[l，2-b]嗒啡各 基）-(四虱-咬σ南-2-基 甲基）-胺 3.63 條件4 360.3 81 α巧 環戊基-(3-0奎淋-6-基 甲基-咪唑并[l，2-b]嗒 ρ井-6-基）-胺 4.45 條件4 344.2 82 9χχ> κ Ν Λ 苄基-(3-喹啉-6-基甲 基-咪唑并[1,2-b]嗒畊 -6-基）-胺 4.24 條件4 366.2 83 、〇ν^ (1-甲基·六氮p比淀-4-基M3-喹啉-6-基曱基-咪唑并[l，2-b]嗒畊各 基）-胺 3.12 條件4 373.3 84 I 巳-⑴-嗎福^林-心基-味^圭 并[1,2-b]嗒畊-3-基甲 基)-P奎淋 3.42 條件4 346.2 138210 -126- 200940545
實例 結構 名稱 tR (分鐘） 條件 MH+ 85 °! 6_(6-四逾^ ρ比鳴· -1-基-口乐 唑并[l，2-b]嗒畊-3-基 曱基）-P奎P林 4.10 條件4 330.2 86 二甲基-0(3-喹啉-6-基甲基-味唑并[l，2-b] 〇答p井-6-基）-六氮p比σ定 -4-基]-胺 2.78 條件4 387.4 87 甲基-[1-(3-喹啉-6-基 曱基-咪唑并[1,2-b]嗒 畊-6-基）-四氫ρ比洛-3-基]-胺甲基酸第三-丁 酯 5.08 條件4 459.5 88 >喵 ^N 二甲基-[(R)-l-(3-喳啉 -6-基曱基-咪唑并 [1,2-b]嗒畊-6-基）-四氫 p比p各-3-基]-胺 3.09 條件4 373.3 89 (2-甲氧基-乙基)-(3-峻 啉-6-基曱基-咪唑并 [1,2-b]嗒畊-6-基）-胺 3.52 條件4 334.2 90 (1-乙基-丙基）-(3-0奎'^林 -6-基甲基-咪唆并 [l，2-b]嗒畊-6-基)-胺 4.79 條件4 346.2 138210 -127- 200940545
實例 結構 名稱 【R (分鐘） 條件 MH+ 91 Λ专 異丙基-(3-喹啉-6-基 甲基-咪唑并[l，2-b]嗒 11 井-6-基）-胺 4.09 條件4 318.2 92 2-(3-喳啉-6-基甲基-咪 唑并[l，2-b]嗒畊-6-基 胺基）-乙醇 3.03 條件4 320.1 93 ^λνΧΧ> έ 4-甲基-p塞σ圭-2-基）-(3_ 喹啉-6-基甲基-咪唑 并[1,2-b]嗒畊-6-基）-胺 4.49 條件4 373.1 94 (2-四風卩比洛-1-基-乙 基H3-喹啉-6-基甲基-咪唑并[l，2-b]嗒畊-6-基）-胺 3.26 條件4 373.4 95 (1-乙基-四鼠卩比洛-2-基曱基)-(3-4琳-6-基 曱基-味唑并[1，2七]嗒 呼-6-基）-胺 3.29 條件4 387.4 96 °r N-[2-(3-喹啉-6-基甲基-咪唑并[1,2-b]嗒畊-6-基胺基）-乙基]-乙醯 胺 3.05 條件4 361.2 138210 -128- 200940545
實例 結構 名稱 tR (分鐘） 條件 MH+ 97 asg 壤辛基-(3-峻**林-6-基 曱基-咪唑并[1，2七]嗒 畊-6-基）-胺 5.73 條件4 386.4 98 (1,1-二甲基-丙基）-(3-p奎〃沐-6-基甲基-哺峻 并[l，2-b]嗒畊-6-基）-胺 4.67 條件4 346.2 99 0=a^ 1,1-二嗣基-四鼠-1 λ * 6*-ρ塞吩-3-基)-(3-喹啉 -6-基甲基-味唑并 [1,2-b]嗒畊-6-基）-胺 3.10 條件4 394.2 100 (2-苯基-丙基)-(3-4啉 -6-基曱基-味唑并 [1，2-1)]°荅 p井-6-基）-胺 5.08 條件4 394.4 101 s N，N-二曱基-NH3-喹啉 -6-基曱基-味唑并 [1，2-13]塔p井-6-基）-丙統 -1，3-二胺 3.08/3.23 條件4 361.3 102 4-(3-喹啉-6-基甲基-咪 唑并[1,2-b]嗒畊-6-基）-六氫吡畊-2-酮 3.43 條件4 359.2 138210 -129- 200940545
實例 結構 名稱 tR (分鐘） 條件 MH+ 103 (1-苯基-乙基）-(3-喹啉 -6-基甲基-η米唑并 [1,2-b]嗒畊-6-基）-胺 4.66 條件4 380.4 104 苯乙基-(3-p奎琳-6-基 曱基-咪唑并[1,2-b]嗒 3井-6-基）-胺 4.77 條件4 380.3 105 [甲基-(3-喹啉-6-基甲 基-咪唑并[l，2-b]嗒畊 -6-基）-胺基]-醋酸 3.44 條件4 348.1 106 Ί 二曱基-(3-喳啉-6-基 甲基-味唑并[1,2-b]嗒 p井-6-基）-胺 3.69 條件4 304.2 107 (S)-l-(3-喹啉-6-基曱基 -咪唑并[l，2-b]嗒畊-6-基）-四氫P比B各-3-醇 3.60 條件4 346.2 108 (R)-l-(3-4 啉-6-基甲基 -咪唑并[l，2-b]嗒畊-6- 基）-四風卩比-3-酵 4.65/4.71 條件4 346.2 138210 • 130· 200940545
實例 結構 名稱 tR (分鐘） 條件 MH+ 109 1-(3-喹啉-6-基甲基-咪 唑并[l，2-b]嗒啡-6-基）-[1,4]二氮七圜烷 -5-酮 4.59 條件4 373.4 110 6-[6-(1,4-二取1 -8-氮-螺 [4.5]癸-8-基）-咪唑并 [l，2-b]嗒畊-3-基甲基]- 口奎p林 1.86 條件6 402.0 111 6-[6-(2-甲基-六氫ρ比咬 -1-基）-咪唑并[1,2-b]嗒 畊-3-基曱基]-喹啉 2.29 條件6 358.2 112 6-[6-(3-風!苯基硫基）_ 咪唑并[l，2-b]嗒畊-3-基曱基]-喹啉 6.95 方法4 403.1 113 8 6-[6-(3-氣-苯氧基)-11 米 唑并『l，2-bl嗒畊-3-基 曱基]-喹啉 6.34 條件4 387,1 114 (3-喹啉-6-基甲基-咪 唑并[l，2-b]嗒畊-6-基）_(2,2,2_二氟-乙基）-胺 3.82 條件4 358.3 138210 -131 - 200940545 Ο 實例 結構 名稱 tR (分鐘） 條件 MH+ 115 6-(6-咪唑-1-基-咪唑并 [l，2-b]a荅 _ _3-基甲基）_ 3.66 條件4 327.1 116 6-[6-(2-甲基』米唑 基）-咪唑并[l，2-b]嗒井 -3-基甲基]奎淋 3.10 條件4 341.4 117 όΐ (1-芊基-四氫吡咯-3-基）-(3-p奎琳-6-基甲基-咪唑并[l，2-b]嗒畊-6-基）-胺 3.56 條件4 435.4 118 6-[6-(4-甲基米吐 基)-咪唑并[l，2-b]嗒畊 -3-基曱基]奎淋 1.18/1.29 條件6 341.4 實例119
(外消旋）-曱基-[1〇奎ρ林-6-基甲基米唾并[i，2-b]塔ρ井-6-基）-四 氣ρ比略· -3-基]-胺
使（外消旋）-甲基-[1-(3-喳啉-6-基甲基-哺唑并[l，2-b]嗒畊-6-基）-四氫吡咯-3-基]-胺甲基酸第三-丁酯（實例87，105毫克， 0.231毫莫耳）溶於DCM (5毫升）與tfa (2毫升）中。將反應混 合物在室溫下攪拌1.5小時。鹼性處理（1M Na2C03)，接著為 138210 -132- 200940545 在Et2〇中之結晶化作用，獲得標題化合物，為白色結晶 (tR 2.46刀雀里（條件4)，MH+ = 359 2，！ 麵R ,在應⑽也中： 8.83 (m, 1H) , 8.28 (d, 1H) ; 7.93 (d, 1H) ； 7.88 (s, 1H) ； 7.75 (d, 2H)； 7.48 (dd, 1H) , 7.39 (s, 1H) ； 6.74 (d, 1H) ； 4.37 (s, 2H) ； 3.46 (m, 3H)； 3.23 (m, 2H) ； 2.27 (s, 3H) ； 2.07 (m, 1H) ； 1.80 (m, 1H)) 〇 實例120
1-(3-喳啉-6-基甲基-咪唑并[12_b]嗒畊_6_基）六氫吡啶_4酮 八 :N
使6_[6-(l，4-二氧-8-氮-螺[4.5]癸-8-基）-咪唑并[1，2七]嗒畊-3-基 甲基]-4啉（實例110，132毫克，0.329毫莫耳）溶於THF (493 微升）中。然後添加2M HC1溶液（493微升），並將反應混合物 在室溫下攪拌22小時，接著於4〇。(：下3小時。鹼性處理 (KHCO3) ’接著為在％ 0/異丙醇中之結晶化作用，獲得標題 化合物，為白色結晶（tR 1.33/1.48分鐘（條件6)，MH+ = 358.1， ❹ 1 H-NMR ’ 在 DMSO-d6 中：8.84 (m，1H); 8.29 (m，1H); 7.90 (m，3H); 7.72 (m，1H); 7.49 (m，2H); 7.22 (d，1H) ; 4.42 (s，2H); 3.85 (m，4H); 2.35 (m，4H))。 實例121 (3-氣苯基)-(3^奎琳-6-基甲基-咪嗤并[l，2-b]塔畊-6-基）-胺
在复氣下，使NaH (34毫克，〇·85毫莫耳）懸浮於NMP (1.5 138210 •133- 200940545 毫升）中。添加3-氣苯胺（108微升，1.017毫莫耳），並將反應 混合物加熱至85 C。10分鐘後，添加6-(6-氣-咪嗤并[i，2-b]cr荅 畊-3-基甲基）_喹啉（實例14，ι00毫克，0.339毫莫耳），且將 反應混合物在85°C下攪拌1小時。然後，將混合物加熱至16〇 C ’歷經1〇分鐘。將混合物以EtOAc稀釋，且以水洗滌（3χ)。 將水層以EtOAc萃取（3X)。使合併之有機層以Na2 S04脫水乾 燥’過濾’及濃縮。使殘留物藉急驟式層析純化（Flashmaster)， 並於Et2〇中結晶’獲得標題化合物，為黃色固體知4 99分鐘 (條件 4)，應+ = 386.1，iH-NMR，在 DMSO-d6 中：9.57 (s，1H); 8.82 (m, 1H) ； 7.93 (m, 3H) ； 7.86 (m, 1H) ； 7.71 (m, 1H) ； 7.56 (s, 1H)； 7.47 (dd, 1H) ； 7.43 (m, 1H) ； 7.25 (t, 1H) ； 6.99 (m, 1H) ； 6.85 (d, 1H)； 4.50 (s，2H)) 〇 實例122 苯基-(3-峻啉-6-基曱基-味唑并[l，2-b]嗒啡-6-基）-胺
標題化合物係類似實例121之化合物，使用苯胺代替3-氣 苯胺作為起始物質，且以製備型LCMS之純化代替急驟式層 析而製成（tR4.30 分鐘（條件 4)，MH+ = 352.3，iH-NMR，在 DMSO-d6 中：8.91 (m，1H); 8.36 (m，1H); 8.17 (d，1H); 8.08 (s，1H); 8.03 (d, 1H) ； 7.96 (m, 1H) ； 7.79 (m, 1H) ； 7.58 (dd, 1H) ； 7.50 (m, 2H); 7.35 (d，1H) ; 7.25 (t，2H) ; 7.01 (t，1H) ; 4.59 (s，2H))。 實例123 138210 -134- 200940545 )-峻淋 6-(6-乙氧基。米。坐并[i，2-b]塔畊_3_基甲基
使6|氯-咪唾并[u勢荅呼_3基甲基)如林（實例μ，⑽毫 克’ 0.380毫莫耳）懸浮於細（1毫升）中。添加2mn魏（㈣
微升’ 1.900毫莫耳）’並將反應混合物在贼下搜掉^小時。 以2MHC1使混合物中和，直到阳=6止，然後濃縮。將殘留 物以DC:稀釋’且使所獲得之溶液以岣8〇4脫水乾燥，過 渡’及濃縮。使殘留物於Et2〇與少量異丙醇中結晶。使所 形成之固體藉急驟式層析純化(Flashmastej：，使㈣克石夕膠管 柱，TBME/MeOH : 1〇0:04 85:15)，且於恥〇中再—次結晶， 獲得標題化合物，為黃色固體（tR i 67分鐘（條件句，mh+ = 305.2 ’ 1H-NMR ’ 在 DMSO_d6 中：8 85 (m，1H); 8 3〇 (m，ih) ; 7 % (m, 2H) ； 7.89 (m, 1H) ； 7.75 (m, 1H) ； 7.56 (s, 1H) ； 7.50 (dd, 1H)； 6.80 (d, 1H) ； 4.44 (s, 2H) ； 4.35 (q, 2H) ； 1.31 (t, 3H)) 〇 實例124 -3-基曱基]-ρ奎p林 6-[6-((R)-3-氟-四氫吡略小基）_咪唑并嗒畊
使6-(6-氣-咪唑并[1，2七]嗒畊-3-基甲基）-喹啉（實例14，100 毫克’ 0.339毫莫耳）、（r)_(_)_3_氟基四氫吡咯鹽酸鹽（22〇毫 克’ 1.696毫莫耳）及KF (99毫克，1.696毫莫耳）懸浮於NMP (1.5 毫升）中。然後添加N-乙基二異丙基胺（296微升，1.696毫莫 138210 •135- 200940545 耳），並將反應混合物在170°C下攪拌4小時。以EtOAc稀釋 混合物，且以1M HC1萃取（3X)。將水層以TBME洗滌（2X)， 接著以2M NaOH調整至pH 10。以DCM萃取（3X)溶液。將有 機層以水洗滌（2X)，以鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘 留物藉急驟式層析純化（Flashmaster)，及在DCM中研製，獲 得標題化合物，為黃色泡沫物（tR 4.14分鐘（條件4)，MH+ = 348.5，1 H-NMR，在 DMSO-d6 中：8.84 (m，1H) ; 8.29 (m，1H); 7.93 (m, 2H) ； 7.81 (d, 1H) ； 7.76 (m, 1H) ； 7.49 (dd, 1H) ； 7.43 (s, 1H) ； 6.81 © (d, 1H) ； 5.46 (m, 1H) ； 4.38 (s, 2H) ； 3.62 (m, 4H) ； 2.20 (m, 2H)) ° 實例125 6-[6-((S)-3-氟-四氫吡咯-1-基）-咪唑并[1,2-b]嗒畊-3-基甲基]-喹啉
標題化合物係類似實例124之化合物，使用（S)-⑴-3-氟基四 氫吡咯鹽酸鹽代替（R)-(-)-3-氟基四氫吡咯鹽酸鹽作為起始物 質製成（tR3.89 分鐘（條件 4)，MH+ = 348.2，1 H-NMR，在 DMSO-d6 中：8.84 (m，1H) ; 8.29 (m, 1H) ; 7.92 (m，2H) ; 7.81 (d，1H) ; 7.75 (m， 1H) ； 7.49 (dd, 1H) ； 7.43 (s, 1H) ； 6.81 (d, 1H) ； 5.46 (m, 1H) ； 4.38 (s, 2H) ; 3_62 (m，4H) ; 2.21 (m，2H))。 實例126 (4-六氫吡啶-1-基曱基-苯基）-(3-喹啉-6-基曱基-咪唑并[1,2-b]嗒 11 井-6-基）-胺 138210 -136- 200940545
將6-(6-氯-咪唑并[l，2-b]嗒畊-3-基曱基）-喳啉（實例14，101 毫克，0.343毫莫耳）、外消旋-BINAP (13毫克，0.021毫莫耳） 及Pd2(dba)3(6毫克，0.007毫莫耳）於氬氣下加入小玻瓶中。 然後添加曱苯（1.5毫升），接著為KOtBu (119毫克，1.028毫莫 耳）。再一次添加曱苯（1.5毫升），及最後為3-(六氳p比。定-1-基曱基）苯胺（134毫克，0.685毫莫耳）。將反應混合物在115 °C下攪拌45分鐘。然後，將其以EtOAc稀釋，且以2M HC1 萃取（3X)。將水溶液以EtOAc洗滌（X2)，接著以2M NaOH調整 至pH 10。將溶液以EtOAc萃取（X3)。使有機層以Na2S04脫水 乾燥，過濾、，及濃縮。使殘留物藉急驟式層析（Flashmaster)， 然後藉製備型-LCMS純化，獲得標題化合物，為黃色固體 (tR3.47 分鐘（條件 4)，MH+ = 449.5，1H-NMR，在 DMSO-d6 中： 8.91 (m, 1H) ； 8.33 (m, 1H) ； 8.21 (d, 1H) ； 8.01 (m, 2H) ； 7.89 (s, 1H)； 7.80 (m, 1H) ； 7.70 (m, 1H) ； 7.55 (m, 2H) ； 7.35 (m, 2H) ； 7.16 (d, 1H)； 4.62 (s, 2H) ； 4.19 (m, 2H) ； 3.29 (d, 2H) ； 2.79 (m, 2H) ； 1.75 (d, 2H)； 1.60 (m，3H) ; 1.29 (m，1H))。 實例 127-141 下列化合物係根據實例126之程序，以適當芳族胺開始而 製成。 138210 -137- 200940545
實例 結構 名稱 tR(分鐘） 條件 MH+ 127 (3-喳啉-6-基曱基-咪 唑并[l，2-b]嗒畊-6-基）-(3-三氟曱基-苯基）-胺 5.48 條件4 420.4 128 (2-乳苯基）-(3-0查p林-6-基曱基-嗓唑并[l，2-b] 。荅0井-6-基）-胺 4.64 條件4 386.1 129 口比 σ定-3-基-(3-ρ；^· ^林-6-基甲基-咪唑并[l，2-b] σ荅p井-6-基）-胺 3.07 條件4 353.2 130 c又巧 cP \=Ν σ定-2-基-(3-1?查 ρ林-6-基曱基-味唑并[l，2-b] 塔p井-6-基）-胺 3.67 條件4 354.3 131 ζλ巧 CP 。定-4-基-(3_0套 p林-6-基曱基-咪唑并[1，2七] 。荅p井-6-基）-胺 3.43 條件4 354.2 132 (2-乙基-2H-吡唑-3-基）-(3-喹啉-6-基甲基-咪唑并[1,2-b]嗒畊-6-基）-胺 3.59 條件4 370.3 133 ,χχ> 'N 7-[6-(4-甲基-吡唑-1-基）-咪唑并[1,2-b]嗒畊 -3-基曱基]-喳啉 5.54 條件4 341.1 138210 -138- 200940545
實例 結構 名稱 tR (分鐘） 條件 MH+ 134 ^^N 6-(6-p比嗤-1-基-_唾并 [1,2-b]嗒畊-3-基甲基）- 口奎口林 5.08 條件4 327.2 135 xvc^ N (3-氣基-4-甲基-苯基)-(3-喹啉-7-基曱基-咪 唑并[l，2-b]嗒畊-6-基）-胺 5.46 條件4 400.2 136 Cl cP (2,3-二氯-苯基)-(3-喹 琳-6-基甲基米°坐并 [1,2-b]嗒畊-6-基）-胺 5.41 條件4 420.1 137 :χχΒχ^ cv N (3-氣基-4-氣苯基）-(3_ 喹啉-6-基曱基-咪唑 并[1,2-b]嗒畊-6-基）-胺 5.37 條件4 404.1 138 cP (3-氯苯基)-曱基-(3-喹 啉-6-基甲基-味唑并 [1,2-b]嗒畊-6-基）-胺 5.45 條件4 400.2 139 。（^ ^N (3-甲烷磺醯基-苯基）-(3-喹啉-6-基甲基-咪唑并[l，2-b]嗒畊-6-基)-胺 3.89 條件4 430.3 140 、众句 (3-甲氧基-苯基）-(3-喹 啉-6-基甲基-味唑并 [l，2-b]嗒畊-6-基）-胺 4.39 條件4 382.3 138210 -139- 200940545 實例 結構 名稱 【R (分鐘） 條件 MH+ 141 M —0 Hcp 笨并[1，2,5]噚二唑-4-基-(3-喹啉-7-基甲基-咪唑并[l，2-b]嗒畊-6-基)-胺 4.56 條件4 394.4 實例142 6-[(6-氣-咪唑并[i，2-b]嗒p井-3-基）-二氘-甲基]_喳琳
使（外消旋H6-氯』米唑并[l，2-b]塔畊-3-基）-氘-4啉冬基_甲 醇（階段142.1，460毫克，1.476毫莫耳）懸浮於醋酸_d4中。然 後’將次亞磷酸-d3 (1.51毫升，14.8毫莫耳）在9〇。(：下添加至 混合物中。最後添加碘（749毫克，2.951毫莫耳），並將反應 混合物於回流（116。〇下攪拌5小時。使混合物冷卻至室溫， 且在真空下移除醋酸-d4。使殘留物以水溶解，並以2M NaOH Q 調整至PH n_12。將溶液以DCM萃取（3X)。使合併之有機層 以水洗滌（2X)，以Naz S〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留 物藉急驟式層析純化（Flashmaster)，獲得標題化合物，為油狀 物（tR5.24 分鐘（條件 4)，MH+ = 297.1)。 階段142.1 (外消旋）-(6-氣-味唑并[i，2-b]。荅畊-3-基)-氘-唆P林-6-基-甲醇 使（6-氯米嗤并[l，2-b>荅畊-3-基）-<4琳-6-基-甲酮（階段1.2， 480毫克’ 1.55毫莫耳）懸浮於EtOH (8毫升）中。將NaBD4(33 138210 -140- 200940545 毫克’ 0.777毫莫耳）在室溫及氮氣下添加至此懸浮液中。將 反應混合物於室溫下攪拌3小時。將氧化氘添加至混合物 中’並以DCM萃取（3X)溶液。將有機層以水洗滌（X2)，以 NadO4脫水乾燥，過濾，及濃縮，獲得標題化合物，為橘 色結晶（tR4.81 分鐘（條件 4)，MH+ = 311.9)。 實例143 6-{—鼠-[6-(1-甲基-iH-p比唾-4-基）-fl米》坐并[l，2-b]»荅哨 -3-基曱 基]}-4淋 標題化合物係類似實例15之化合物，使用6-[(6-氯·咪唑并 [l，2-b]塔畊-3-基）-二氘-曱基]-喹淋（實例ι42)代替（6_氣_咪唾并 [1’2-b]塔畊-3-基）奎啉（實例14)作為起始物質，且以藉製備型 -LCMS之純化代替結晶化作用而製成（tR〇 77分鐘（條件5)， MH+ = 343,3 ’ 1H-NMR，在 DMSO-d6 中：8.98 (m，1H); 8,56 (m，2H); 8.33 (d, 1H) ； 8.18 (s, 1H) ； 8.13 (m, 1H) ； 8.04 (m, 2H) ； 7.95 (m, 1H); 7.89 (d，1H) ; 7_67 (dd，1H) ; 3.96 (s, 3H))。 實例144 2-氯-N-(2-四氳吡咯-1-基-乙基）斗(3_喹啉_6_基甲基啤唑并 [l，2-b]嗒畊-6-基）-苯甲醯胺
於燒瓶中，添加（6-氣-味唑并[丨，^]嗒畊各基）_喳啡（實例 14 ’ 300毫克，1.018毫莫耳）、3_氣基_4_(2四氫吡咯丨基乙基 138210 -141· 200940545 胺甲醯基）-二羥基硼烷（階段144.1，604毫克，2.036毫莫耳）、 DME (6.4毫升）及DMF (1毫升）。然後添加2M Na2 C03 (1.527毫 升，3.05 毫莫耳），接著為 Pd(dppf)/CH2C121:1 (42 毫克，0.051 毫莫耳）。將反應混合物在90°C下加熱25小時。將冷反應混 合物傾倒於DCM中，並以水洗滌（3X)。合併水層，且以DCM 萃取（2X)。使合併之有機層以Na2 S04脫水乾燥，過遽，及在 真空中濃縮。使所形成之油狀物藉急驟式層析純化 (Flashmaster，使用 50 克矽膠管柱，TBME/(MeOH/NH3 9:1) = 80:20 Ο — 60:40)。使殘留物以異丙醇/Et20 2:8結晶。濾出結晶，及 乾燥，獲得標題化合物，為米黃色固體（tR4.16分鐘（條件4)， MH+ = 511.3，W-NMR，在 CDC13 中：8.91 (m，1H) ; 8，15 (m，1H); 8.07 (m, 2H) ； 8.00 (m, 1H) ； 7.84 (m, 3H) ； 7.75 (dd, 1H) ； 7.72 (s, 1H)； 7.46 (d, 1H) ； 7.41 (dd, 1H) ； 4.62 (s, 2H) ； 3.65 (m, 2H) ； 2.72 (m, 6H)； 1.86 (m，4H))。 階段144.1 3-乳基-4-(2-四風p比n各-1-基-乙基胺甲酿基）-二起基删烧 使4-羧基-3-氯基苯基二羥基硼烷（500毫克，2.495毫莫耳） 懸浮於DCM (10毫升）中。然後添加二氯化亞硫醯（378微升， 2.99毫莫耳），並將此懸浮液加熱至回流。當氣體釋出係實 際上微弱時，將溶劑交換成DME (10毫升）。將此懸浮液在 75°C下攪拌6小時，接著，使混合物冷卻降至室温。添加三 乙胺（834微升，5.99毫莫耳）與1-(2-胺基乙基）-四氫吡咯（377 微升，2.99毫莫耳），且將反應混合物攪拌30分鐘。使混合 物濃縮，並將殘留物傾倒於0.4M HC1溶液中。將溶液以EtOAc 138210 -142- 200940545 洗滌（3X)，及以2M HC1萃取（2X)合併之有機層。有機相含有 87%二羥基硼烷（起始物質）。將其拋棄。然後，以2M NaOH 使水溶液中和至pH 7。以EtO Ac之萃取僅獲得25毫克所要之 產物，為米黃色結晶。使水層藉逆相層析純化（Flashmaster， 使用65克RP 18管柱，MeOH/水=100:0—0:100)，並凍乾，獲 得標題化合物，為米黃色固體（tR 2.58分鐘（條件4)，MH+ = 297.2，iH-NMR，在 DMSO-d6 + D20 中：7.81 (m, 1H); 7.73 (m, 1H); 7.36 (d，1H) ; 3.33 (t，2H) ; 2.55 (t, 2H) ; 2.47 (m，4H) ; 1.68 (m，4H))。 ❹ 實例145 6-[6-(3-氣-苯磺醢基)-咪唑并[1,2-b]嗒畊-3-基甲基]-喹啉
將6-[6-(3-氯苯基硫基）-咪唑并[l，2-b]嗒畊-3-基甲基]•喹啉 (實例112，100毫克，0.248毫莫耳）與Mo03(1.7毫克，0.012毫 莫耳）添加於燒瓶中。然後添加EtOH (500微升），接著為 © H2O2(107微升，1.241毫莫耳）。將反應混合物加熱至80°C， 並授拌8小時（所要產物與過度氧化產物之混合物）。然後， 將混合物倒入水中，且與NaHS03溶液一起攪拌。接著，以 DCM萃取（2X)溶液。將所形成之有機層合併，以Na2S04脫水 乾燥，過遽，及濃縮。將殘留物藉急驟式層析（Flashmaster， 使用4克矽膠管柱，TBME/MeOH = 100:0 — 60:40)自副產物分 離，然後於Et20中結晶，獲得標題化合物，為黃色結晶。 (tR5.70 分鐘（條件 4)，MH+ = 435.1，iH-NMR，在 DMSO-d6 中： 138210 -143- 200940545 8.86 (m, 1H) ； 8.46 (d, 1H) ； 8.22 (m, 1H) ； 8.07 (s, 1H) ； 7.99 (m, 1H)； 7.88 (m, 3H) ； 7.76 (m, 1H) ； 7.71 (m, 1H) ； 7.58 (m, 1H) ； 7.50 (m, 2H)； 4.49 (s, 2H))。 實例146 7-氟基-6-{6-[l-(l-甲基-一氮四圜-3-基）-1Η-吡唑-4-基]-咪唑并 [1,2-b]嗒啡-3-基甲基}-喹啉
於燒瓶中添加MeOH (1毫升）。然後添加6-[6-(1-—氮四圜-3-基-1H-吡唑-4-基）-咪唑并[l，2-b]嗒畊-3-基曱基]-7-氟-喹啉（階段 146.1，26毫克，0.065毫莫耳）、甲醛（9.7微升，0.130毫莫耳） 及NaBH3CN (20毫克，0.325毫莫耳）。以一滴醋酸調整pH值 至5-6，並將反應混合物在室溫下攪拌2小時。接著，以DCM 稀釋混合物，以NaHC03與鹽水洗滌。使有機層以Na2S04脫 水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物藉急驟式層析純化 Q (CombiFlash® Companion system®，使用 4 克 RediSep® 石夕膠管柱， DCM/(DCM/MeOH 19:1) = 100:0 — 0:100))。使殘留物於 DCM 中結 晶。濾出固體，且溶於EtOAc中。將溶液以NaHC03再一次洗 滌，以Na2S04脫水乾燥，過濾，及濃縮，獲得標題化合物， 為泡沫物（tR2.93 分鐘（條件 3)，MH+ = 414.1，1H-NMR，在 DMSO-d6 中：8.85 (m，1H); 8.60 (s，1H); 8.35 (m，1H); 8.09 (m，3H); 7.77 (m, 1H) ； 7.58 (m, 2H) ； 7.47 (m, 1H) ； 5.01 (m, 1H) ； 4.55 (s, 2H)； 3.71 (m，2H) ; 3.40 (m，2H) ; 2.34 (s，3H))。 138210 200940545 階段146.1 6-[6-(1 -—氮四圜-3-基-1H-吡唑冰基喃唑并[12_b]嗒畊_3基甲 基]-7-氟奎淋 將二氧陸圜（5毫升）添加於燒瓶中。然後添加3{4[3(7氟_ 喳啉-6-基甲基）-咪唑并[以七]嗒畊_6基]吡唑小基} 一氮四園 -1-羧酸第二-丁酯（階段146.2 ’ 1〇〇毫克，〇 2〇〇毫莫耳）與二氧 陸圜中之HC1 (4M溶液，500微升，2.002毫莫耳），並將混合 物在室溫下攪拌1小時。以EtOAc/NaHC〇3稀釋反應混合物。 © 分離有機層，且以鹽水洗滌（2X)，接著以Na2S04脫水乾燥， 過濾，及辰縮。使殘留物藉急驟式層析純化（c〇mbiFlash®
Companion system®，使用 4 克 RediSep® 石夕膠管柱，DCM/(DCM/
MeOH 19:1) = 100:0 — 〇:1〇〇)，並於段2〇中沉澱，獲得標題化合 物，為泡殊物（tR2.87分鐘（條件3)，MH+ = 400.1)。 階段146.2 3-{4-[3-(7-氟-喹啉-6-基甲基）-咪唑并[i，2-b]嗒畊-6-基]-吡唑-1- 基}-一氮四圜-1-羧酸第三-丁酯 於燒瓶中，添加6-(6-氣-味唑并[l，2-b；h荅畊-3-基曱基）-7-敗_ <4 琳（階段 173.1，100 毫克 ’ 0.320 毫莫耳）、3-[4-(4,4,5,5-四曱 基-[1，3,2]二氧棚伍圜-2-基）-^。坐-1-基]—氮四圜-1-叛酸第三_ 丁酯（階段146.3，168毫克，0.480毫莫耳）、DME (2毫升）、 Pd(PPh3)2Cl2(ll 毫克 ’ 0.05 毫莫耳）及 2M K2C03(432 微升，0.863 毫莫耳）。將反應混合物在95°C下加熱2小時。以EtOAc/ NaHC03稀釋冷反應混合物。分離有機相，並以鹽水洗務（2X) ，然後以Na2S04脫水乾燥’過濾’及在真空中濃縮。使殘 138210 • 145- 200940545 留物藉急驟式層析純化（CombiFlash® Companion system®，使用4 克 RedlSep® 矽膠管柱，DCM/(DCM/MeOH 19:1)=励:〇 — 〇:ι〇〇), 獲得‘題化合物，為泡沫物（tR4 33分鐘（條件3) , MH+ = 500.1) 〇 階段146.3 3-[4-(4,4,5,5-四甲基·[^，切工氧硼伍圜_2_基）吡唑小基]一氮四 圜-1-羧酸第三-丁酯 標題化合物係按已公告之專利申請案w〇 2〇〇8148867中所述 〇 製成： 於1-BOC-3-羥基一氮四圜（1.〇克，5；77毫莫耳）、4二甲胺基 峨咬（7毫克’ 0.058毫莫耳）及三乙胺（0.880毫升，6 35毫莫耳） 在DCM (15毫升）中，已在〇t：下冷卻之溶液内，逐滴添加氯 化曱烷磺醯（0.45毫升，5.77毫莫耳）。將反應混合物於室溫 下攪拌18小時，以DCM稀釋，以飽和NaHC03溶液與鹽水洗 滌。使有機層以NazSO4脫水乾燥，過濾，並在減壓下移除 q 溶劑。將以油狀物獲得之3-甲烷磺醯氧基-一氮四圜小羧酸 第二-丁醋直接使用於下一步驟。 於4-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧蝴伍圜-2-基）-111-1?比峻（1.4克， 5.57毫莫耳）在DMF (20毫升）中，已在Ot：下攪拌之溶液内， 添加氫化鈉（55% ’在油中，0.243克，5.57毫莫耳）。在添加 後，將混合物於室溫下擾拌1小時’添加上述所獲得之 曱烷磺醯氧基-一氮四圜-1-羧酸第三-丁酯（1.4克，5 57毫莫 耳）在DMF (3毫升）中之溶液。將反應混合物在室溫了授摔 30分鐘，接著於95°C下3小時。於室溫下冷卻後，將混合物 138210 -146- 200940545 傾倒在冰水中，並以扭 NaHC〇3溶液與鹽水洗蘇 濾，及在減壓下蒋昤谊； 並以麻萃取。將合併之有機相以飽和 水洗滌。使有機層以脫水乾燥過 濾，及在減壓下移除溶劑。使殘留物藉急驟式層析純化（使 用庚院與EtQAe作為溶離劑），獲得標題化合物，為油狀物 (tR4.33 分鐘（條件 3)，MH+ = 350.1)。 實例147 2-(4-{4-[3-(7-氟-喳啉_6_基甲基）_咪唑并[丨二七]嗒畊_6_基卜吡唑小 基卜六氫吡啶-1-基）—乙醇
於燒瓶中’添加THF (5毫升）、6-[6-(1-{1-[2-(第三-丁基_二甲 基-碎烷基氧基）-乙基]-六氫吡啶_4_基卜1H_吡唑_4_基 >咪唑并 [l，2-b]塔畊-3-基甲基]-7-氟-峻啉（階段147.1，96毫克，0.164毫 莫耳）及氟化四丁基銨（819微升1M溶液，0.819毫莫耳）。將 混合物在室溫下攪拌2小時。以EtO Ac稀釋反應混合物，並 〇 以NaHC〇3與鹽水洗滌。使有機層以Na2S04脫水乾燥，過濾， 及濃縮。使殘留物藉MPLC純化，然後溶於NaHC03中，且以 DCM萃取。使有機層以Na2S04脫水乾燥，過濾，及濃縮， 獲得標題化合物（tR2.99分鐘（條件3)，MH+ = 472.1，1H-NMR， 在 DMS0-d6 中：8.84 (m，1H) ; 8.50 (s，1H) ; 8.34 (m，1H) ; 8.08 (m， 2H) ； 8.06 (m, 1H) ； 7.76 (d, 1H) ； 7.60 (s, 1H) ； 7.53 (d, 1H) ； 7.47 (m, 1H) ； 4.55 (s, 2H) ； 4.41 (t, 1H) ； 3.50 (m, 2H) ； 2.97 (m, 2H) ； 2.42 (t, 2H) ； 2.13 (m, 2H) ； 1.97 (m, 4Η» 〇 138210 -147- 200940545 階段147.1 6 [6 (1 {1 [2-(弟二-丁基_二甲基_石夕烧基氧基）_乙基]_六氫峨唆 -4-基}-1Η-τ·比唾_4_基）-咪唑并⑴之七]嗒，井各基甲基]_7_氟奎啉 將7-氟基-6-[6-(l-六氫吡啶_4_基_m_吡唑_4_基咪唑并⑴之七] 。合啡-3-基甲基]-喳啉（實例ι8〇，7〇毫克，〇164毫莫耳）、第 二-丁基二甲基矽烷基氧基-乙醛（47微升，0.246毫莫耳）及 NaBI^CN (52毫克’ 0.246毫莫耳）在Me〇H (2毫升）中之混合 物，於室溫下攪拌2小時。然後，以Ac〇H將pH調整至5 6， 〇 並將反應混合物於室溫下再攪拌2小時。以DCM稀釋混合 物，且以NaHC〇3與鹽水洗滌。使有機層以Na2 s〇4脫水乾燥， 過據，及濃縮，獲得標題化合物，為泡沫物（tR4.27分鐘（條 件 3)，MH+ = 586.1)。 實例148 6-{6-[1-(1-乙基-六氫吡啶斗基）_1H吡唑_4基]σ米唑并[12七]塔 畊各基甲基卜7_氟-喹啉
將7-氟基-6-[6-(1-六氫吡啶-4-基-1Η-吡唑-4-基）-咪唑并[l，2-b] °合p井-3-基曱基]-喳淋（實例18〇 ’ 50毫克，0.117毫莫耳）與碘 化乙烷（19微升，0.234毫莫耳）在二氧陸園（1毫升）中之混合 物’於室溫下攪拌2小時。然後添加Cs2C〇3 (19毫克，〇 〇59 毫莫耳），並將反應混合物於室溫下再攪拌5小時。以Et〇Ac 稀释混合物，且以NaHC〇3與鹽水洗滌。使有機層以Na2 s〇4 138210 •148- 200940545 脫水乾燥’過濾，及濃縮。使殘留物藉急驟式層析純化 (CombiFlash® Companion system®，使用 4 克 RediSep® 矽膠管柱， DCM/(DCM/MeOH 9:1 +NH3) = 1〇〇:〇—〇··ι〇〇)，獲得標題化合 物’為泡沫物（tR3.10 分鐘（條件 3)，MH+ = 456.2，iH-NMR， 在 DMSO-d6 中：8.84 (m，1H) ; 8.50 (s，1H) ; 8.34 (m，1H) ; 8.08 (m， 2H) ； 8.04 (d, 1H) ； 7.76 (d, 1H) ； 7.60 (s, 1H) ； 7.53 (d, 1H) ； 7.47 (dd, 1H) ； 4.55 (s, 2H) ； 4.18 (m, 1H) ； 2.96 (m, 2H) ； 2.35 (q, 2H) ； 1.97 (m, 6H) ; 1.01 (t，3H))。 © 實例149 7-氟基-6-(6-{1-[1-(2,2,2-三說-乙基）-六氫11比11定_4_基]_1；^-17比11坐_4_ 基卜咪唑并[l，2-b]嗒畊-3-基甲基)-喹啉
將7-氣基-6-[6-(l-六乳17比咬-4-基-lH-p比σ坐-4-基）-11米嗤并[i，2-b] °荅p井-3-基曱基]-p奎淋（實例180，50毫克，0.117毫莫耳）、甲 〇 烷磺酸2,2,2-三氟乙酯（55微升，0.468毫莫耳）及Cs2 C〇3 (76毫 克，0.234毫莫耳）在THF (1毫升）中之混合物，於7〇°c下攪拌 2小時。然後添加甲烷續酸2,2,2-三氟乙酯（69微升，0.585毫 莫耳），並將反應混合物在回流下攪拌24小時。再一次添加 曱烷磺酸2,2头三氟乙酯（69微升，0.585毫莫耳），且將反應混 合物於回流下再攪拌18小時。以EtOAc稀釋混合物，並以 NaHC03與鹽水洗滌。使有機層以Na2 S04脫水乾燥，過濾， 及濃縮。使殘留物藉急驟式層析純化（CombiFlash® Companion 138210 -149· 200940545 system®，使用 4 克 RediSep® 矽膠管柱，DCM/(DCM/MeOH 19:1)= 100:0 —0··100)，獲得標題化合物（tR3.74分鐘（條件3)，1 H-NMR， 在 DMSO-d6 中：8.85 (m，1H); 8.54 (s, 1H); 8.34 (d，1H); 8.07 (m，3H); 7.77 (d, 1H) ； 7.61 (s, 1H) ； 7.54 (d, 1H) ； 7.47 (dd, 1H) ； 4.55 (s, 2H)； 4.39 (m, 1H)； 3.67 (m, 2H)； 2.94 (m, 4H)； 2.16 (m, 2H)； 2.00 (m, 2H)) 〇 實例150 3-(111-4丨嗤-5-基甲基甲基_ih_?比啥-4-基)-咪嗤并[l，2-b]塔畊
標題化合物係類似實例2化合物之合成，使用（外消旋）_ (1H-吲唾-5-基）-[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）-咪唑并[l，2-b]嗒畊-3-基]-曱醇（階段150.1)作為起始物質製成（tR u〇分鐘（條件 2)，MH+ = 330)。 階段150.1 (外消旋H1H-吲唑-5-基）-[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）-咪唑并[l，2-b] 嗒畊-3-基]-甲醇 將TBAF (1M ’ 1毫升）添加至已溶於THF (5毫升）中之（外消 旋）-[6-(1-甲基-1H-吡唑斗基）_咪唑并[i,2-b]塔畊-3-基]-[2-(2-三曱 基矽烷基-乙氧基甲基）_2H-啕唑-5-基]-曱醇（階段150.2，91毫 克’ 0.191毫莫耳）内。將反應混合物於回流下加熱1小時。 在蒸發溶劑後’使殘留物溶入EtOAc中，並以飽和碳酸鈉水 溶液洗滌。將水相以EtOAc再萃取3次，且使合併之有機層 於NazSO4上脫水乾燥。在蒸發溶劑後，使粗製物於製備型 138210 -150· 200940545 HPLC上’以乙腈與水（+0.1% TFA)純化。標題化合物係得自 冷凍乾燥，為TFA鹽（tR0.90分鐘（條件2)，MH+ = 346)。 階段150.2 (外消$疋）-[6-(1-甲基-1H-P比。坐-4-基米嗤并[i，2-b]塔啡_3_ 基]-[2-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)_2h，唑-5-基]-曱醇 將（外消旋）-(6-氣-味唑并[l，2-b]塔畊-3-基）-[2-(2-三曱基石夕烧 基-乙氧基曱基）-2H-啕唑-5-基]-曱醇（階段150.3，134毫克， 0.296 笔莫耳）與 DME (2 毫升）、1-甲基 _4-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2] 〇 —氧蝴伍圜-2-基）-1Η-ρ比。坐（173毫克，0.815毫莫耳），接著為 2M叫⑺3 (0.300毫升）及PdCl2 (PPh3 )2 (2〇毫克）一起加入微波 小玻瓶中。使反應混合物於15〇。(：下接受微波照射30分鐘。 在過濾及蒸發溶劑後，使殘留物溶入Et〇Ac中，並以飽和碳 酸鈉水溶液洗滌。將水相以Et0Ae再萃取3次。以鹽水洗滌 合併之有機層’且在Na2 S〇4上脫水乾燥。於蒸發溶劑後， 使粗製物藉急驟式層析純化（CombiFlash® Companion system®，使 用 12 克 RediSq>® 矽膠管柱，DCM/MeOH = 100:0 --> 92:8)，獲得 標題化合物（tR 1.17分鐘（條件2)，MH+ = 476)。 階段150.3 (外消旋）-(6-氣-味唑并[i，2-b]嗒畊-3-基）-[2-(2-三甲基矽烷基-乙 氧基甲基）-2H-吲唑-5-基]-甲醇 標題化合物係類似（外消旋）-(6-氣-味唑并[i，2-b]嗒畊-3-基）-咪。坐并[l，2-a]吡啶-6-基-曱醇（階段9.1 )，藉由以2-(2-三曱基矽 烧基-乙氧基甲基）_2H-倒唑-5-羧甲醛（階段150.4)置換咪唑并 (l，2-a)吡啶-6-羧甲醛而獲得（tR5.39分鐘（條件3)，MH+ = 430)。 138210 -151 - 200940545 階段150.4 2-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基）-2H-<唑-5-羧甲醛 使2H-H丨唑-5-羧甲醛（階段150.5，770毫克，5.27毫莫耳）溶 於THF (54毫升）中，並添加二環己基曱胺（1.37毫升，6.32毫 莫耳）。在逐滴添加（2-氯基甲氧基-乙基）-三甲基-矽烷（1.21毫 升，6.32毫莫耳）後，將反應混合物於室溫下攪拌48小時。 然後，使其溶入EtOAc中，且以0.5M NaOH水溶液與鹽水連 續洗滌。使有機層於Na2S04上脫水乾燥，並蒸發，且使殘 Ο 留物藉急驟式層析純化（CombiFlash® Companion system®，使用 RediSep®矽膠管柱，正-己烷/EtOAc = 100:0 --> 70:30)，獲得標 題化合物之白色結晶（tR7.14分鐘（條件3)，MH+ = 277)。 階段150.5 2Η-Θ卜坐-5-叛甲齡 使5-溴基-2H-吲唑（2克，9.85毫莫耳）溶於THF (50毫升） 中，並冷卻至-40°C。逐滴添加正-己烷中之n-BuLi (1.6M，15.4 毫升）。在攪拌15分鐘後，添加DMF (1.53毫升，19.7毫莫耳）， 〇 且將反應混合物於-40°c下攪拌30分鐘，然後溫熱至室溫。 1小時後，添加水（60毫升），並將混合物以EtOAc萃取3次。 以鹽水洗滌合併之有機層，且在Na2S04上脫水乾燥，於蒸 發溶劑後，使粗製物藉急驟式層析純化（CombiFlash® Companion system®，使用 12 克 RediSep® 矽膠管柱，正-己烷 /EtOAc = 100:0 --> 50:50)，獲得標題化合物（tR3.63分鐘（條件3)，ΜΗ- = 145)。 實例151 (R)-[6-(l-曱基-1Η-吡唑-4-基）-咪唑并[l，2-b]嗒畊-3-基]-喹啉-6-基- 138210 -152- 200940545
標題化合物係自實例1化合物之對掌性分離，以製備型 HPLC，於Chiralcel OD (5x50公分）管枉上，使用流量為8〇毫升 ’分鐘之正-己炫：EtOH : MeOH 60:35:5 (v/v)獲得。供箱2CTC， 偵測210毫微米（tR24分鐘）。（tR 1.0分鐘（條件1)，mh+ = 357)。 ❹ 實例152 (S)-[6-(l-曱基-1H-吡唑-4-基）-咪唑并[1,2-b]塔唯-3-基]-喳啉-6-基-甲醇
標題化合物係自實例1化合物之對掌性分離，以製備型 HPLC ’於Chiralcel OD (5x50公分）管柱上，使用流量為8〇毫升 ❹ /分鐘之正·己烧：EtOH : MeOH 60:35:5 (v/v) (tR32分鐘）獲得。 烘箱20 C ’偵測210毫微米（tR 1.0分鐘（條件1)，MH+ = 357)。 實例153 (外消旋）-2,2,2-三氟-N-(6-{羥基-[6-(1-甲基吡唑-4-基）-喃唑 并[l，2-b]°合畊-3-基]-曱基卜咪〇坐并[ι，2却比0定_2_基）乙酿胺 標題化合物係類似（外消旋M6•氣_咪唑并[u七]嗒畊_3_基）_ 味嗤并[1’2却比啶-6-基-曱醇（階段9.1)，藉由以2,2,2_三氟善(6_ 曱酿基米唆并[l，2-a]p比咬-2-基）-乙酿胺（階段153.1)置換嗦η坐 138210 •153- 200940545 并（l，2-aV比啶-6-羧甲醛而獲得（tR〇.82分鐘（條件2)，MH+ = 457)。 階段153.1 2,2,2-二氟-N-(6-甲醢基咪峻并[i，2-a>比咬-2-基）_乙醯胺 使2,2,2-二氟-N-(6-碟-咪唾并[1»比咬_2-基）-乙醢胺（階段 153.2，1克，2.82毫莫耳）溶於thF(15毫升）中，並在氮大氣 下冷卻至-40°C。逐滴添加THF中之iPrMgCl(2M，2.8毫升）。 在攪拌1小時後，添加THF (1毫升）中之冷DMF (0.65毫升， © 8.46毫莫耳）’且使反應混合物在4小時内溫熱至_i〇°c。添 加NH4 C1溶液，並將混合物以EtOAc萃取3次。將合併之有機 層以鹽水洗滌’且於NasSCXj上脫水乾燥。在蒸發溶劑後， 使粗製物藉製備型HPLC，以乙腈/水（與ο ι% TFA)純化，獲 得標題化合物（tR0.88分鐘（條件2)，MH+ = 258)。 階段153.2 2,2,2-三氟-N-(6-碘米唑并[l，2-a]吡啶-2-基）-乙醯胺係藉由按 照文獻程序也1998, 867)獲得（tR 1.28分鐘（條件1)，MH+ 〇 =356)。 實例154 6-[1-(6-氯-咪唑并[l，2-b]嗒畊-3-基)-乙烯基]-喹啉
使（外消旋）-1-(6-氣-味唑并[l，2-b]嗒畊-3-基）-1-哇啉-6-基-乙 醇（階段154.1 ’ 50毫克，0.154毫莫耳）溶於醋酸> 99% (0.150 138210 -154- 200940545 毫升）與濃硫酸98% (0.050毫升）中，並將混合物加熱至回 流，歷經1小時。在冷卻至室溫後，添加冰水。以Na〇H 1N 使混合物鹼化，並以投〇知萃取兩次。將合併之有機層以鹽 水洗滌，且於NaaSO4上脫水乾燥。在蒸發溶劑後，使粗製 物藉製備型HPLC，以乙腈/水（與〇 1% 純化，獲得標題 化合物，為黃色固體（tRl.1〇分鐘（條件υ，MH+ = 3〇7)。 階段154.1 (外消旋)-1-(6-氣-味唑并[以七]嗒畊_3_基啉_6基乙醇 使（6-氣-味唑并[1，2七]嗒畊-3-基）-喳啉_6_基_甲酮（階段1>2， 500毫克，1.62毫莫耳）溶於無水毫升）中，並冷卻至〇 °C。慢慢添加甲苯騰中之漢化甲基鎮（14M , 127毫升）， 然後，使反應混合物溫熱至室溫，且攪拌4小時。添加水（2 毫升）’亚濾出所形成之沉澱物。使濾液濃縮，獲得標題化 合物，為褐色固體（tR〇.50分鐘（條件2)，MH+ = 325)。 實例155 6-{ 1-[6-(1-甲基坐_4-基）-咪4并[12钟答，井_3基]乙烯基卜
138210 -155- 200940545
PdCl2 (PPh3 h (172毫克）。將反應混合物在9〇°c下搜神:3小時 然後’使其溶入EtOAc與鹽水之混合物中，並萃取。使有機 相於N^SO4上脫水乾燥。在蒸發溶劑後，使粗製物在矽膠 中藉管柱層析，以溶離劑EtOAc/MeOH = 9:1，然後w純化。 使所收集含有產物之溶離份濃縮，且自Et〇Ac/戊燒再結晶。 於真空下乾燥一個晚上後，獲得標題化合物，為米黃色粉 末（tR 3.65 分鐘（條件 3)，MH+ = 353)。 實例156 © (外消旋甲基-Ιίϋ °坐基）-味咬并[1，2卻荅P井_3_基]-
使6-{1-[6-(1-曱基-1Η-吡唑-4-基）-哺唑并[i，2_b]嗒喷_3-基]-乙 烯基}-峻啉（實例155 ’ 2.2克，6.24毫莫耳）溶於乙醇（3〇〇毫升） 中，並在Η?大氣及室溫下，於Pd/5%c存在下氫化。1〇小時 Q 後，使反應混合物於石夕藻土上過濾，且在真空下蒸發滤液。 使殘留物於真空下乾燥過夜，並在矽膠管柱上，以Et〇Ac/ MeOH = 9:1，然後85:15溶離，在蒸發溶劑後，獲得標題化合 物之結晶（tR3.24分鐘（條件3)，MH+ = 359)。 實例157 (外消旋）-6-{1-[6-(1-甲基-1H-P比。坐-4-基）-σ米峻并[ι，2七]塔p井-3-基]-乙基卜峻淋 138210 -156- 200940545
使6-{l-[6-(l-甲基-1H-吡唑-4-基）-咪唑并[i，2-b]嗒畊-3-基]-乙 烯基}-喹啉（實例155 ’ 2.2克’ 6.24毫莫耳）溶於乙醇（3〇〇毫升） 中’並在％大氣及室溫下’於Pd/5 %C存在下氫化。1〇小時 後，使反應混合物於矽藻土上過濾，且使濾液在真空下蒸 發。使殘留物於真空下乾燥過夜，並在矽膠管柱上，以 EtOAc/MeOH = 9:1，然後85:15溶離，在蒸發溶劑後，獲得標 題化合物，為黃色泡沫物（tR3.21分鐘（條件3)，MH+ = 355)。 實例158 6-{(R)-l-[6-(l-甲基-1H-吡唑-4-基）-咪唑并[i，2-b]嗒畊-3-基]_乙 基}-P奎K林
標題化合物係自實例157化合物之對掌性分離，以製備型 HPLC，於Chiralpak AD-H 5微米（20 X 250毫米）管柱上，使用、、氣 量為15毫升/分鐘之正-庚烷：EtOH: MeOH 6:3:1 (v/v)獲得。 烘箱20°C，偵測280毫微米（tR 16.3分鐘）。（tR 3.28分鐘（條件3)， MH+ = 355，1H-NMR，在 DMSO-d6 中：8.8 (dd，1H); 8.33 (s 1H); 8.31 (t, 1H) ； 8.04 (d, 1H) ； 7.98 (s, 2H) ； 7.92 (d, 1H) ； 7.78 (dd, 1H)； 7.74 (s, 1H) ； 7.46 (dd, 1H) ； 7.44 (d, 1H) ； 4.82 (q, 1H) ； 3.87 (s, 3H)； 1.83 (d，3H))。 實例159 138210 -157- 200940545 6-{(S)-l-[6-(l-曱基_ih-吡唑_4-基）-咪唑并[1,2-b]嗒畊-3-基]-乙 基}-P奎P林
標題化合物係自實例157化合物之對掌性分離，以製備型 HPLC ’於ChimlPakAD-H5微米管柱（20x250毫米）上，使用流 量為15毫升/分鐘之正-庚烷：Et〇H : Me〇H 6:3:1 (v/v)獲得。 © 烘箱20°C，偵測280毫微米（tR21.0分鐘）。（tR3.27分鐘（條件 3) ’ MH+ = 355，] H-NMR，在 DMSO-d6 中：8.8 (dd，1H)，8.33 (s，1H)， 8.31 (t, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.98 (s, 2H), 7.92 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7J4 (s, 1H)’ 7.49 至 7.42 (m，2H), 4.82 (q, 1H), 3.87 (s，3H), 1.83 (d，3H))。 實例160 5-氟基-6-[6-(l-甲基_iH_吡唑斗基）_咪唑并[12 b]嗒畊各基甲 基]-P奎琳
標題化合物係藉由按照實例2中所述之合成，自（外消 旋）-〇氟-4:啉-6-基）-[6-(1-甲基-1H-吡唑_4- 畊-3-基]-f醇（階段WiU)開始而獲得（tRl〇分鐘 '4_基）-咪唑并[l，2-b]塔 Μ分鐘（條件1)，MH+ =359)。 階段160.1 (外消旋）-(5-氟-如林·6_基甲基_1H咐 哇-4-基）_咪。坐并 138210 -158- 200940545
-lh-吡唑-4-基）-咪唑并[i，2_b]嗒畊（階段8J)置換3溴基各氣味 唑并[l，2-b]嗒畊，並以5_氟-峻啉_6_羧甲醛（中間物A)置換咪唑 并（l，2-a)吡啶-6-羧甲醛而獲得（tR〇 9〇分鐘（條件υ，MH+ = 375)。 實例161 (外消旋H2-胺基-味唑并Ha]吡啶冬基H6 (1_甲基_m_吡唑_4_ 基）-咪唑并[l，2-b]嗒畊-3-基]-甲醇
使（外消旋）-2,2,2-三氟-N-(6-{羥基-[6-(1-甲基-1H-吡唾-4-基）-味嗤并[l，2-b]哈p井-3-基]-甲基卜咪唑并[na]吡啶_2基）乙醯胺 (實例153 ’ 12〇毫克，〇.263毫莫耳）溶於THF/Me〇H 1:1 (2毫升） 中。添加K：2C〇3(363毫克，2.63毫莫耳）與水（1毫升），並將 〇 反應混合物在90°c下加熱過夜。於減壓下濃縮後，使殘留 物藉急驟式層析純化（CombiFlash® Companion system®，使用12 克 RediSep® 石夕膠管柱 ’ DCM/MeOH = 8:2 --> DCM/MeOH/H20/ 氨= 80:19:0.5:0.5) ’ 獲得標題化合物（MH+ = 361，iH NMR，在 DMSO-d6 中：8.5 (s，1H) ; 8.4 (s, 1H) ; 8.1 (s，1H) ; 8.0 (d，1H) ; 7.6 (s，1H) ; 7.5 (d，1H)，7.1 (q，2H)，7.0 (s，1H) ; 6.2 (s，2H) ; 5.0 (s，2H); 3.9 (s，3H))。 實例162 138210 -159· 200940545 3-(1Η-苯并咪唑_5_基甲基）6_(1甲基_1H吡唑_4基 >咪唑并 [l，2-b]嗒啡
標題化合物係類似實例2，自（外消旋Mm苯并咪唑_5 基H6-(l-甲基-1H-吡唑冰基）-咪唑并[U七]嗒畊冬基]_甲醇（階 段162.1)開始而獲得（tR〇7分鐘（條件2)，MH+ = 33〇)。 〇 階段162.1 (外消旋M1H-苯并咪唑_5_基）_[6_(1_甲基_m-吡唑斗基）咪唑并 [l，2-b]嗒畊-3-基]-甲醇 將TBAF (1M，200微升）添加至已溶於THp (3毫升）中之（外 消旋）-[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）-味唑并叩七]嗒畊_3_基]_[1(2三 曱基碎院基-乙氧基甲基）_1H-苯并σ米。坐_5_基]_曱醇（階段 162.2，42毫克，〇.088毫莫耳）内。將反應混合物於回流下加 熱1小時。在蒸發溶劑後，使殘留物溶入Et〇Ac中，並以飽 ® 和碳酸鈉水溶液洗滌。將水相以Et〇Ac再一次萃取（3χ) ’且 使合併之有機層於NazSO4上脫水乾燥。在蒸發溶劑後，獲 付&題化合物，為油狀物（tR〇.〇i分鐘（條件2)，mh+ = 346)。 階段162.2 (外消旋M1H-苯并咪唑-5-基）-[6-(1-甲基-1H-吨唑-4-基户米。坐 并[l，2-b]塔畊·3-基]-甲醇係類似階段9.1，藉由以μ(2_三甲基石夕 烷基-乙氧基甲基）-1Η-笨并咪唑-5-羧甲醛（階段162.3)置換π米 峡并（l，2-a>比^疋-6-叛曱越而獲得（tR 1,〇2分鐘（條件2)，ΜΗ+ = 138210 -160- 200940545 476)。 階段162.3 W三甲基石夕烧基-乙氧基甲基MH_笨并味嗤_5叛甲經係 類似階段15〇·4，藉由以1H-苯并味唾錢甲搭置換味嗤并 a，2-a)吡啶-6-羧甲醛而獲得（tR〗.27分鐘（條件2) ’ MH+ = 277)。 實例163 6-{1-[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）-咪唑并[u七]嗒畊_3基]環丙基}_ p奎口林
將NaH 60% (96毫克，2.41毫莫耳）引進圓底燒瓶中，並置 於氮氣下。於室溫下，慢慢添加氣化三甲基硫鑌（372毫克， 2.84毫莫耳）在OMSO (4毫升）中之溶液。將其攪拌3〇分鐘， 直到H2釋出停止。然後，逐滴添加6_丨^[6 ^甲基_1H峨。坐_4_ 基户米。坐并[l，2-b]塔畊-3-基]-乙烯基卜喹啉（實例1S5，励毫 ❹克’0.284毫莫 耳）在DMSO (3毫升）中之溶液。將反應混合物 攪拌1.5小時，接著倒入in NaOH中。將其以EtOAc萃取兩次， 並將有機物質接合，且以鹽水洗滌，以Na2S〇4脫水乾燥， 及濃縮。使殘留物再一次溶於Et0Ac中，並以水洗滌4次， 以移除殘留之DMSO，然後以鹽水洗滌，以Na2S04脫水乾燥， 及濃縮。使其藉製備型HPLC，以乙腈與水(+0.1% TFA)純化， 獲得標題化合物，為淡黃色固體(tR 1.0分鐘（條件1)，MH+ = 367)。 138210 -161 - 200940545 實例164 (外消旋）-3-[l-(6-氟基-1H-吲唑-5-基）-乙基]-6-(1-曱基·ιΗ-峨唾_4_ 基)-味唆并[l，2-b]塔畊
將（外消旋）-1-[6-氟基-2-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基）_2H_ 小坐-5-基]-l-[6-(l-甲基-1H-吡唑-4-基）-味唑并[i，2-b]嗒畊-3-基]- 〇 乙醇與（外消旋）-46-氟基-1-(2-三甲基矽烷基-乙氧基曱 基ΗΗ-ΘΙ。坐-5-基]-l-[6-(l-甲基-1H-P比β坐-4-基）-味唾并[i，2-b>荅呼 -3-基]-乙醇之混合物（階段164.1，563毫克，1.109毫莫耳）、 碘（844毫克，3.33毫莫耳）、H3P〇2 (1.815毫升50%水溶液，16.64 毫莫耳）及醋酸(9.5毫升）一起引進微波管件中，並使混合物 於150 C下接受MW-照射5分鐘。移除溶劑，且使殘留物以in HC1溶解，並以EtOAc洗滌三次。以NaOH丸粒使水層鹼化， 且以EtOAc萃取兩次。將有機物質接合，並以鹽水洗滌，以 O Na2S〇4脫水乾燥，及移除溶劑。獲得標題化合物，為外消 旋混合物（tR 1.0分鐘（條件2)，MH+ = 362)。 階段164.1 使[6-氟基-2-(2-三甲基矽烷基_乙氧基曱基）_2H-W唑-5-基]-[6-〇甲基-1H-吡唑-4-基）-咪唑并[1，2七]嗒畊-3-基]-甲酮與[6-氟 基-1-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基弓丨唑_5_基甲基 -1H-峨》坐-4-基）-咪嗤并[1，2七]塔畊-3-基]-曱酮之混合物（階段 164.2 ’ 840毫克’ 1.709毫莫耳），在氮氣條件下，溶於無水 138210 •162· 200940545 THF (13毫升）中，並冷卻至〇t。慢慢添加THp中之溴化曱 基鎂（1.4M，4.05毫升），然後使反應混合物溫熱至室溫，且 攪拌6.5小時。以水使反應淬滅，並使反應混合物溶於Et〇Ac 中’且以水與鹽水洗滌。使有機層以Na2S〇4脫水乾燥，並 移除溶劑。使殘留物藉層析，以DCM與Me〇H純化，獲得（外 消旋）-1-[6-氟基-2-(2-三曱基矽烧基_乙氧基甲基）_2Η_,5丨唑_5_ 基]-1-[6-(1-甲基-1Η-吡唑-4-基）_咪唑并[丨二七]嗒畊_3_基]_乙醇與 (外消旋）-1-[6-氟基小(2-三甲基矽烷基·乙氧基甲基）_1H_啕唑 -5-基]-1-[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）-味唑并[i，2-b]嗒畊-3-基]-乙醇 之混合物’為褐色油（tR 1.3分鐘（條件2)，MH+ = 508)。 階段164.2 使（外消旋H6-氟基-2-(2-三甲基矽烷基-乙氧基曱基）_2H_峭 峻-5-基]-[6-(1-曱基-lH-p比嗤-4-基)-咪。坐并[i，2-b]。荅畊各基]-甲醇 與（外消旋H6-氟基小(2-三曱基矽烷基-乙氧基曱基唑 -5-基]-[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）-咪唑并[i，2-b]嗒畊-3-基]-甲醇之 混合物（階段164.3，1.57克，3.18毫莫耳）溶於DCM (15毫升） 中，並添加Dess-Martin過碘烷（1.349克，3.18毫莫耳）。將反應 混合物在室溫下攪拌1小時。然後’使其以Et〇Ac溶解，且 以2.5M NaOH，及以鹽水洗滌兩次。接著，使有機層以Na2S〇4 乾燥，並移除溶劑。使殘留物藉MPLC，以己烷與Et〇Ac純 化’獲得[6-氟基-2-(2-三曱基矽烷基-乙氧基曱基）_2h_p5丨唑_5_ 基H6-(l-甲基-1H-吡唑-4-基）-咪唑并[i，2-b]塔畊-3-基]-甲酮與[6-氟基-1-(2-二甲基石夕烧基-乙氧基甲基）丨唾_5-基]-[6-(1-甲 基-1H-吡唑-4-基）-咪唑并[l，2-b]嗒畊-3-基]-甲酮之混合物，為 138210 -163- 200940545 褐色固體（tR1.6分鐘與L7分鐘（條件2)，492)。 階段164.3 (外消旋H6-氟基-2-(2-三甲基矽烷基_乙氧基甲基）_2H_4唑 -5-基]-[6-(1-甲基-1H-吡唑斗基）_啼唑并[u七]嗒畊各基]甲醇與 (外消旋H6-氟基-1-(2-三甲基矽烷基_乙氧基甲基）1H_w唑_5_ 基H6-(l-甲基-1H-吡唑-4-基)-咪唑并⑽七]嗒_ _3,基]_甲醇之混 合物係藉由按照階段150.2之程序，以（外消旋）_(6_氣峋唑并 [1’2-b]嗒啡-3-基）-[6-氟基-1-(2-三甲基矽烷基_乙氧基甲基）1H_ © 啕唑基]-甲醇與（外消旋H6-氟基-2-(2-三甲基矽烷基-乙氧 基甲基）-2Η-θ丨嗤-5-基]-[6-(1-甲基—1H-P比t»坐-4-基）_υ米峻并[i，2-b] 嗒畊-3-基]-甲醇之混合物（階段164·4)開始，以肆_(三苯膦）_ 鈀置換PdCldPPh3)2 ’及藉由標準8〇°c加熱過夜iMW照射而 獲得（對兩者tR 1.20分鐘（條件2)，MH+ = 494)。 階段164.4 (外消旋）-(6-氯-味、唑并[l，2-b]嗒畊-3-基M6-氟基-1-(2-三甲基 ❹ 矽烷基-乙氧基甲基）-1Η-吲唑-5-基]-曱醇與（外消旋）_(6_氯-咪 。坐并[l，2-b]塔畊-3-基）-[6-氟基-2-(2-三曱基矽烷基-乙氧基甲 基）-2H-啕唑-5-基]-甲醇之褐色固體混合物係類似階段ls〇.3， 自6-氟基-1-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基）_1H_嘀唑_5_羧曱齡 與6-1基-2-(2-三曱基石夕炫基-乙氧基甲基）-2H-p5丨嗤-5-幾甲酸 之混合物（階段164.5)開始而獲得（tR 1.40分鐘與1.50分鐘（條 件 2))。 階段164.5 6-氟基-1-(2-三甲基梦烧基-乙氧.基甲基）-1Η-θ丨唾-5-敌曱酸;· 138210 -164- 200940545 與6-敦基-2-(2-三甲基梦烧基-乙氧基甲基）-2H-p5丨唾-5-竣ψ ^ 之無色油性混合物係類似階段150.4獲得，其方式是自中門 物E開始，並以NaH置換二環己基甲胺，且使其反應2小時， 然後添加（2-氯基甲氧基-乙基）-三曱基-石夕烷。接著，3〇分_ 後，以水使反應淬滅（MH+ = 295)。 實例165 3-[⑶-1-(6-氟基-1H-嘀唑-5-基）-乙基]-6-(1-甲基-1H_吡唑冰基）味 唑并[l，2-b]嗒畊 〇
F 標題化合物係自實例164化合物之對掌性分離，以製備型 HPLC，於 Chiralpak ADOOSC-JF004H (5 X 550 公分）管柱上，使用 流量為60毫升/分鐘之EtOH : MeOH 60:40 (v/v)獲得。供箱2〇 °C_，偵測210毫微米（tR35分鐘）。（tR1.0分鐘（條件2)，MH+ = 362)。 實例166 3-[(R)-l-(6-氟基-1H-哬唑-5-基）-乙基]-6-(1-甲基比。坐-4-基）-口米 唑并[l，2-b]嗒畊
標題化合物係自實例164化合物之對掌性分離，以製備型 HPLC ’ 於 Chiralpak ADOOSC-JF004H (5 X 550 公分）管柱上，使用 138210 -165- 200940545 流量為60毫升/分鐘之EtOH : MeOH 60:40 (v/v)獲得。烘箱2〇 C ’ <貞測210宅微米（tR 27分鐘）。（tR 1.0分鐘（條件2)，MH+ = 362) ° 實例167 3-(6-氟基-1H-4唑-5-基甲基）各(1•曱基_1H_吡唑_4基）咪唑并 [l，2-b]嗒畊
F 將（外消旋）-[6-氟基-1-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基）_m_w 。坐-5-基]-[6-(l-甲基-lH-p比唾-4-基）-”米。坐并[1，2七]。答啡-3-基]-甲醇 與（外消旋H6-氟基-2-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基嗅 -5-基]-[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）-咪唑并[i，2-b]塔畊-3-基]-甲醇之 混合物（階段164.3，400毫克，0.810毫莫耳）、碘（617毫克， 2.431毫莫耳）及HsPO2 (1.326毫升50%水溶液，12.16毫莫耳）一 起引進微波管件中，並使混合物於15(rc下接受MW_照射5 分鐘。移除溶劑’且使殘留物以1N HC1溶解，及以EtOAc洗 條二次。以NaOH丸粒使水層鹼化，並以EtOAc/MeOH (9:1)萃 取三次。將有機物質接合，且以鹽水洗滌，以Na2S〇4脫水 乾燥，及移除溶劑。使殘留物藉MPLC ,以DCM與MeOH純 化’獲得標題化合物，為淡黃色固體（tR〇 9〇分鐘（條件2)， MH+ = 348 ’ 1 H-NMR，在 DMSO-d6 中：13.00 (s，1H); 8.40 (s，1H); 8.05 (m, 2H) ； 7.75 (d, 1H) ； 7.55 (m, 2H) ； 7.32 (d, 1H)) 〇 實例168 138210 -166- 200940545 (外消旋）-2,2,2、三氟甲基-1H-吡唑斗基）-味唑并[i，2-b]嗒 畊-3-基Η—奎啉-6-基_乙醢 標題化合物係類似實例1，自（外消旋）-(6-氯-味唑并[l，2-b] 哈畊-3-基）-2’2,2-二氟_丨_喹啉_6_基_乙醇（階段168山開始而獲 得加〇·8分鐘（條件2)，MH+ = 425)。 階段168.1 (外消旋）-1-(6-氣-味唑并[u_b]塔畊_3基）_2,2 2_三氟小喹啉_6_基 -乙酵 使（6氣-米唾并[^之七]塔畊_3基）_p奎淋_6基曱酮（階段U， 411毫克，1331毫莫耳）與（三氟甲基）-三曱基矽烷(0.255毫升， 1.598毫莫耳）_起溶於THp(15毫升）與dmf(i5毫升）中，並 使混合物冷卻至〇ac。然後慢慢添加TBAF溶液（lM，〇 〇67毫 升）。5分鐘後，使反應混合物溫熱至室溫。在攪拌24小時 Ο 後，使其溫熱至50°C，且再攪拌24小時。接著，以1N HC1 使反應淬滅。濾出所形成之沉澱物，並經確認為殘留之純 起始物質。以Na〇H之丸粒使溶液驗化。第二種沉澱物形成， 且渡出，亦為起始物質。將水層以EtOAc萃取兩次，然後， 將已接合之有機物質以鹽水洗滌’並以Na2S04脫水乾燥。 在移除溶劑後，使殘留物藉MPLC，以DCM與MeOH純化， 獲得払題化合物，為褐色固體（tR0.8分鐘（條件2)，MH+ = 379) 〇 實例169 138210 •167· 200940545 6-[6-α-甲基坐_4_基）令坐并[以姊答喷絲甲基]冬三氣 甲基-t»奎林
b題化U ^係藉由類似實例2 ’自（外消旋）[6仆甲基瓜 吡唑-4-基）-咪唑并[u_b]嗒畊冬基]_(7三氟甲基喹啉_6基）_▼ 醇（階段祕·1)開始而獲得（tR141分鐘（條件12) ’ ΜΗ+ = 409 〇 (LCMS))。 階段169.1 (外消旋H6-(l-甲基-1H_吡唑_4_基）_咪唑并[12七]嗒畊各 基]-(7-二氟甲基-峻啉-6-基)-甲醇係類似實例j，自（外消旋)(6_ 氣··咪唑并[l，2-b]嗒畊-3·基)_(7_三氟甲基喳啉_6基)·甲醇（階段 169.2)開始而獲得（tR 1.33 分鐘（條件 12) , MH+ = 425 (LCMS))。 階段169.2 ❹ (外消旋）-(6-氣-咪唑并nb]嗒畊各基）(7三氟甲基喹啉各 基)-甲醇 使3-溴基各氣-咪唑并[1，2七]嗒畊（5〇〇毫克’ 2.15毫莫耳）溶 於THF (50宅升）中，並於氮氣條件下，添加溴化乙基鎂溶液 (3M，0.860耄升）。將反應混合物在室溫下授拌3〇分鐘然 後添加7-三氟甲基啉-6-羧甲醛（中間物g , 723毫克，2.15 毫莫耳）在THF中之溶液。將其在室溫下攪拌丨小時。移除 溶劑’且使殘留物以EtOAc溶解，且以水與鹽水洗滌。使其 以Naz S〇4脫水乾燥，及在真空中蒸發溶劑。將殘留物以％ 〇 138210 -168- 200940545 研製，並濾出沉澱物。獲得標題化合物，為灰色固體知148 分鐘（條件 12)，MH+ = 379)。 實例170 5,7 —氟-6-[6-(l-甲基_ih_吡唑冰基）味唑并口州嗒畊_3基曱 基]-峻琳
〇 標題化合物係類似實例169，藉由以5,7_二氟_4啉各羧甲 醛（中間物F)置換7-三氟曱基-喳啉_6_羧甲醛（中間物G)而獲 得（tR〇.9 分鐘（條件 2)，MH+ = 377)。 實例171 2_{4-[3-(5,7-二氟奎啉_6_基甲基）_味唑并似补答畊各基比唑 -1-基}-乙醇
使5,7_二氟-6-(6-{1-[2-(四氫-旅喃-2-基氧基）-乙基]-1H-吡唑冰 基卜°米。坐并[Hb]。荅p井-3-基甲基)-喳啉（階段170.1，82.2毫克， 0.168亳莫耳）溶於DCM (2毫升）中，並添加4Ν Ηα在二氧陸 園中之溶液（0.126毫升）。將反應混合物在室溫下授拌1小 時’且移除溶劑。然後’使其以EtOAc溶解’並以飽和NaHC03 與鹽水洗滌。使有機層以Ν%δ〇4脫水乾燥，且移除溶劑。 使殘留物藉製備型HPLC ’以乙腈與水（+0.1% TFA)純化。移 138210 -169- 200940545 除溶劑，並將殘留物在MeOH中稀釋。使溶液通過HC〇3-之 SPE藥筒，以移除TFA鹽。蒸發濾液’獲得標題化合物之自 由態鹽（tR0.8 分鐘（條件 2)，MH+ = 407，1H-NMR，在 DMSO-d6 中：8·92 (dd，1H) ; 8.51 (d，1H) ; 8.38 (s，1H) ; 8.06 (t，2H) ; 7.72 (d， 1H) ; 7.59 (dd，1H) ; 7.57 (s，1H) ; 7.51 (d，1H) ; 4.55 (s，2H) ; 4.20 (t, 2H) ; 3.78-3.73 (m，2H)，3.13 (s，1H))。 階段171.1 5,7-二氟-6-(6-{l-[2-(四氫-味喃-2-基氧基）-乙基]_ih-吡唑_4_基卜 Ο 咪唑并[l，2-b]嗒畊-3-基曱基）-喹啉 將6-(6-氣-味唑并[1，2七]嗒畊-3-基曱基）-5,7-二氟-啥啉（階段 171.2 ’ 90宅克，0.272毫莫耳）與1-[2-(四氫-喊喃_2_基氧基)_乙 基]-4-(4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二氧硼伍圜基）-1H-p比吐（階段 171.4 , 88毫克，0.272毫莫耳）、肆·(三苯膦）_鈀（1572毫克）、 2M Na2C〇3(0.490毫升）及DME (0.9毫升）一起引進微波反應器 中。將/«j合物於150 C下在微波照射下加熱3〇分鐘。使反應 混合物以Et0Ac溶解，並以扣％ NasCO3與鹽水洗滌。使有機 層以Naz SO4脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物 溶於MeOH中，並經過pl—硫醇之藥筒過濾，以移除鈀。然 後，使濾液藉製備型HPLC，以乙腈與水(+〇.1% TFA)純化， 獲得標題化合物（tRU分鐘（條件2)，MH+ = 491)。 階段171.2 6-(6-氣-口米唾并[1，2七]嗒畊冬基甲基)-5,7-二氟啉 使（外消旋）♦氣-味唑并[U_b]嗒啩冬基>(5,7_二氟·咬啉屯 基）-甲醇（階段171.3，200毫克，0.577毫莫耳）溶於醋酸(493 138210 -170- 200940545 宅升）中’並與鐵(439毫克’ 1.731毫莫耳）&H3p〇2(〇47毫升 50%水溶液，8.65毫莫耳）一起引進微波反應器中。將反應 咸合物在微波照射下於150 C下擾拌5分鐘。藉由2 5m NaOH 溶液使其鹼化，並以EtOAc萃取兩次。將有機物質接合，且 以鹽水洗滌，以Naz SO4脫水乾燥，及移除溶劑，獲得標題 化合物，為米黃色固體（tR 1.〇分鐘（條件2)，MH+ = 331)。 階段171.3 (外消旋)-(6-氣-味峻并[l，2-b]嗒畊-3-基H5,7-二氟啉_6_基)_甲醇 © 使3·溴基_6_氯-咪唑并U，2-b]嗒畊（4.40克，18.95毫莫耳）懸浮 於THF (189毫升）中，並於氮氣條件下慢慢添加乙基鎂溶液 (3M，6.32毫升）。將反應混合物在室溫下攪拌15分鐘，且 添加5,7-二氟^奎啉-6-羧甲醛之溶液（中間物F，3.66克，18 % 毫莫耳）。30分鐘後，以10%氣化銨使反應淬滅。濾出沉澱 物，並獲得標題化合物之第一部份，為白色固體。使濾液 濃縮，且以ίο% ni^ci溶解。濾出沉殿物，並以Et〇Ac洗滌。 獲得標題化合物之第二部份，為褐色固體（tR 0.8分鐘（條件 ^ 2) ^ MH+ = 347) 〇 階段171.4 1-[2-(四氫-喊喃-2-基氧基）_乙基]_4_(4,4,5,5_四甲基仏切二氧硼 伍圜-2-基）-1Η-吡唑 此階段係類似專利申請案us 2〇〇7/〇265272，第38 & 39頁中所 述製成： 於4-埃基-1-[2-(四氫_喊喃冬基氧基）_乙基]_1Η吡唑（階段 171.5，7克，21.73毫莫耳）在無水_(55毫升）中之溶液内， 138210 -171- 200940545 在0°C及氬氣下，逐滴添加THF中之iprMgCl (2M，21.73毫升）。 將反應混合物於0°C下授拌1小時。然後，在〇°c下添加2-甲 氧基-4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜（5.36克，32.6毫莫耳）， 並將此溶液於室溫下進一步攪拌1小時。接著，以14〇毫升 飽和NH^Cl水溶液使反應混合物淬滅，並以3 X 15〇毫升 EtOAc萃取。將合併之有機層以70毫升飽和水溶液洗 條’以Na] SO4脫水乾燥，過濾’及蒸發至乾涸。使殘留物 藉急驟式層析純化（4 X 20公分，己烷/Et〇Ac 5% - 4〇%)，獲得 Ο 標題化合物，為無色油（tR3.20分鐘（條件8)，MH+ = 323)。 階段171.5 4- 峨基-1-[2-(四氫-喊喃_2-基氧基）-乙基]-1H-吡唑 於燒瓶中’引進4-碘基吡唑（1〇克，51.6毫莫耳）、碳酸铯 (20.16克，61.9毫莫耳）及無水DMF(98毫升）。將此懸浮液在 室溫下攪拌5分鐘’然後添加2_(2_溴基乙氧基）四氫_2Η ι痕喃 (9.74毫升，61.9毫莫耳），並於7(rc下加熱17小時。接著， 以100尾升水使反應混合物淬滅，且以3 X 120毫升EtOAc萃 ® 取。將合併之有機層以3 X 100毫升水與1 x 100毫升鹽水洗 務’然後以Na2S〇4脫水乾燥，過濾，及蒸發至乾涸❶使殘 留物藉急驟式層析純化（6 X 25公分，己烷似〇心〇% - 3〇%)， 獲得標題化合物，為無色油（tR3 12分鐘（條件8)，MH+ = 323)。 實例172 5- 氣基-6-[6-(l-甲基_1H_吡唑_4基）_咪唑并似七]嗒畊·3基甲 基]-峻淋 138210 -172- 200940545
標題化合物係類似實例169，藉由 Λ 4 稽田以5-軋-峻啉-6-羧甲醛 (中間物C)置換7-三氟甲基_峻淋_6_絲甲碰;γ ^ τ签玄价甲醛（中間物G)而獲得 (tR2.38 分鐘（條件 8)，ΜΗ+ = 375)。 實例173 m邻-α-甲基·1Η+坐斗基）_咪d坐并似稱呼_3基τ 基]-峻p林
、，標題化合物係藉由按照階段聰之程序，自師·氣味唾 开[l，2-b]塔呼-3_基f基）_7_氣-峻琳（階段ι⑽開始，並以 K2C〇3置換Na2C〇3,且藉由標準阶之娜照射加熱2小時而 獲得（tR 3.41 分鐘（條件 3)，MH+ = 359)。 階段173.1 ❹ 6-(6-氯-味唑并[U_b]嗒畊冬基甲基)_7氟畸啉 標題化合物係以實例2中所述之條件，得自以換與h3p〇2 處理之（外消旋）♦氯-咪唾并_則各基）_(7氣峻琳^ 基）-曱醇（階段 174.3) (tR4.41 分鐘（條件 3)，MH+ = 313)。 實例174 (外消旋）小(7-氟+林·6-基）-H叫甲基彻卜坐冰基）+坐并 [l，2-b]嗒畊-3-基]-乙醇 138210 -173- 200940545
將（外消旋）-1-(6-氣-咪唑并[i，2-b]塔畊-3-基）-1-(7-氟-峻啉_6· 基)-乙醇（階段174.1，51.4毫克，0.15毫莫耳）與DME (1毫升）、 1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜基）-1Η-吡唑（46.8 ❹
毫克，0.225毫莫耳），接著為2Μ K2C03(0.203毫升）及 Pd(PPh3)2Cl2(3.2毫克）一起加入微波小玻瓶中。將反應混合 物於80-90°C下加熱2小時。以DCM與水萃取反應混合物。使 有機相在MgS〇4上脫水乾燥。於蒸發溶劑後，使粗製物藉急 驟式層析純化（CombiFlash® Companion system®，使用 4 克 RediSep® 石夕膠管柱，EtOAc/MeOH = 1〇〇:〇 —> 80:20)，於戊烷/EtOAc 中再 結晶後’獲得標題化合物之米黃色粉末加3 31分鐘（條件 3)，MH+ = 389，1H-NMR ,在 DMSO-d6 中：8.86 (d，1H) ; 8.64 (d， 2H)，8.03 (d，1H); 7.83 (d，2H); 7.57-7.49 (m，2H); 7.42 (s，1H); 7 38 (d，2H) ; 6.26 (s，1H) ; 3.68 (s，3H) ; 2,14 (s，3H))。 階段174.1 (外消旋H♦氯-咪唑并[l，2-b]嗒畊-3-基)-1-(7-氟啉各基)_乙醇 使（6-氣-咪唑并[丨抑]塔畊各基H7-氟-峻啉-6-基)-甲酮（階段 174.2，294毫克，〇.9毫莫耳）在4(TC下溶於無水thf(7〇毫升） 中’並慢慢添加EkO中之溴化甲基鎂（3M，〇 36毫升），然後， 使反應混合物冷卻降至室溫，且攪拌2小時。添加更多唤〇 中之甲基鎂（3M，0,5毫升）’並將反應混合物再擾拌丨小時。 接著，使其溶入DCM與10% NaHC〇3水溶液中，且萃取。使 138210 -174- 200940545 有機相於MgS04上脫水乾燥。在蒸發溶劑後，使粗製物藉急 驟式層析純化（CombiFlash® Companion system®，使用 RediSep® 石夕 膠管柱，EtOAc/MeOH = 100:0 --> 90:10)，獲得標題化合物（tR3.74 分鐘（條件 3) ’ MH+ = 343，1H-NMR，在 DMSO-d6 中：8,87 (dd， 1H) ； 8.50 (d, 1H) ； 8.49 (d, 1H) ； 8.18 (d, 1H) ； 7.85 (s, 1H) ； 7.59 (d, 1H) ; 7.51 (dd，1H) ; 7.23 (d，1H) ; 6.33 (s，1H) ; 2.13 (s，3H))。 階段174.2 (6-氣-咪。坐并[1，2七>答啡-3-基）-(7-氟-p奎淋-6-基）-甲_ 使（外消旋）-(6-氯-味唑并[l，2-b]塔畊-3-基）-(7-氟_峻啉冬基 甲醇（階段174.3，329克’ 1.0毫莫耳）溶於丙酮（4〇毫升）中， 並添加2-埃氧基苯甲酸(45%，1.245克，2.0毫莫耳）。將反應 混合物加熱至回流’歷經3小時（懸浮液）。然後，在減壓下 移除丙酮，且使殘留物以水與2M NaOH溶解。將米黃色懸 浮液過濾，以水洗滌，及在真空下乾燥過夜，獲得標題化 合物’為米黃色粉末（tR4.31分鐘（條件3)，MH+ = 327， 1H-NMR，在 DMSO-d6 中·· 9.03 (d，1H); 8.53 (d，1H) ; 8.49-8.41 (m， 2H) ’ 8.39 (s，1H) ; 7.90 (d，1H) ; 7.74 (d, 1H) ; 7.62 (dd，1H))。 階段174.3 ❹ ❹ (外消旋）-(6-氣唑并[i，2-b]嗒畊-3-基）-(7-氟-峻啉_6-基)_甲醇 使3-溴基-6-氣-味唑并[1，2七]嗒畊（1,327克，5 71毫莫耳）溶於 THF (40毫升）中，並在氮氣條件下，使其冷卻降至，且 添加溴化乙基鎂溶液（1M，6.85毫升）。將反應混合物於室 溫下攪拌30分鐘，然後在(TC下，添加7_氟_峻啉_6羧曱醛（中 間物B)(L〇克，5.71毫莫耳）在THF(2〇毫升）中之溶液。將反 138210 -175- 200940545 應混合物於室溫下攪拌2小時。藉蒸發移除部份溶劑，並將 水(40毫升）添加至殘留糊狀物中。於攪拌1小時後，過濾結 晶產物’及在真空下乾燥過夜，獲得標題化合物，為粉末 (tR3.70 分鐘（條件 3)，MH+ = 329，1H-NMR，在 DMSO-d6 中： 8.90 (dd, 1H) ； 8.46 (d, 1H) ； 8.29-8.23 (m, 2H) ； 7.72 (d, 1H) ； 7.54-7.49 (m, 2H) ； 7.40 (d, 1H) ； 6.56-6.49 (m, 2H)) ° 實例175 (R)-l-(7-氟-4：啉-6-基）-l-[6-(l-曱基-1H-吡唑-4-基）-咪唑并[l，2-b] 〇 塔ρ井-3-基]-乙醇
標題化合物係自實例174化合物之對掌性分離，以製備型 HPLC，於Chiracel OJ (20微米）10 X 50公分管柱上，使用流量 為100-120毫升/分鐘之正-己烷：EtOH 70:30 (Wv)獲得。烘箱20 °C，偵測 210 毫微米（tR77.6) (tR3.24 分鐘（條件 3)，MH+ = 389， Ο 1 H-NMR，在 DMSO-d6 中：8.86 (d，1H) ; 8.64 (d，2H); 8.03 (d，1H); 7.83 (d, 2H)； 7.57-7.49 (m, 2H)； 7.42 (s, 1H)； 7.38 (d, 2H)； 6.26 (s, 1H)； 3.68 (s，3H) ; 2.14 (s, 3H))。 實例176 {4-[3-(7-氟-喹啉-6-基甲基）-咪唑并[l，2-b]嗒畊-6-基]-吡唑-1-基}-乙腈 138210 -176- 200940545 N.
標題化合物係類似實例231之化合物，使用溴基乙腈代替 1-(2-氯乙基）四氫吡咯鹽酸鹽而製成（tR3.52分鐘（條件3)，MH+ =384.1)。 實例177
(外消旋）-2-{4-[3-(1-喹啉-6-基-乙基）-咪唑并[i，2-b]嗒畊-6_基]_吼 唑-1-基卜乙醇
於燒瓶中’引進（外消旋)-6-[1-(6-{1-[2-(四氫-喊喃_2_基氧基)_ 乙基]-1H-吡唑-4-基卜米唑并[1，2七]嗒畊_3_基）_乙基]套啉（階段 177.1 ’ 147毫克，0.33駕莫耳）與DCM (4毫升），然後逐滴添 加二氧陸圜中之HC1 (4N，0.248毫升）。將反應混合物在室溫 下攪拌1小時，接著以氮吹出。使殘留物溶於水/Ch3 CN 1:1 中。以NaHCCb(約0.5克）使溶液鹼化，然後濃縮。過濾白色 懸浮液’並將濾餅以水洗滌，接著在真空下乾燥。使粗製 物溶於MeOH/水中’且藉製備型HPLC純化（H2〇/CH3CN/tfa 1000:0:1至750:250:1，在20分鐘内）。將已收集含有產物之溶 離份放在一起，並以NaHC〇3鹼化，然後濃縮。過濾所形成 之白色懸浮液，且將遽餅以水洗條，接著，在高真空下乾 燥，獲得標題化合物，為白色固體(tRl.83分鐘（條件8)，MH+ =360) 〇 138210 •177- 200940545 階段177.1 (外消旋）-6-[1-(6-{1-[2-(四氫-♦喃-2-基氧基）_乙基；μΐΗ-吡唑-4-基}-咪唑并[1,2-b]嗒畊-3-基)-乙基]-喹啉 於微波小玻瓶中，在氬氣下’引進^2-(四氫-味喃基氧 基）-乙基]-4_(4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二氧硼伍圜_2_基）_ih-吡唑（階 段171.4 ’ 85毫克，0.262毫莫耳）和（外消旋）冬^卜氣_啼唑并 [l，2-b]嗒畊-3-基）-乙基]-喹啉（實例271，54毫克，0.175毫莫耳） 與1.2毫升DME。使溶液以氬脫氣，然後添加pdci2(pph3)2(4 Ο 毫克）與2M & c〇3 (0.236毫升）。接著，將反應混合物於90°C 下攪拌4小時。然後’將其以EtOAc稀釋，並以飽和NaHC03 水溶液與鹽水洗滌。使有機層以Na2 S04脫水乾燥，過濾， 及蒸發至乾涸，獲得標題化合物’為黃色油（tR2 36分鐘（條 件 8) ’ MH+ = 469)。 實例178 2-{4-[3-((R)-l-喳啉-6-基-乙基）-咪唑并[1，2七]嗒畊-6-基]-吡唑-1- 基}-乙醇
❹ 標題化合物係自實例177化合物之對掌性分離，以製備型 HPLC ’ 於 Chirapak AD-H (1185) 0.46x25 公分管柱上，使用流量 為1毫升/分鐘之正-庚烧：EtOH : MeOH 60:25:15 (v/v)獲得。烘 箱20°C，偵測220毫微米（tR3.095分鐘（條件3)，MH+ = 385， 1H-NMR，在 DMSO-d6 中：8.80 (dd，1H); 8.36 (s，1H); 8.33 (d，1H); 138210 -178- 200940545 8.03 (d, 1H)； 8,00-7.95 (m, 2H)； 7.90 (d, 1H)； 7.80-7.74 (m, 2H)； 7.49-7.44 (m, 2H) ； 4.92 (t, 1H) ； 4.82 (q, 1H) ； 4.18 (t, 2H) ； 3.74 (q, 2H) ； 1.85 (d，3H))。 實例179 2-{4-[3-(⑸-1-喹啉-6-基-乙基）-咪唑并[1，2七]嗒畊-6-基]-吡唑-1- 基}-乙醇
Ο 標題化合物係自實例177化合物之對掌性分離，以製備型 HPLC，於 Chirapak AD-H (1185) 0.46x25 公分管柱上，使用流量 為1毫升/分鐘之正-庚烷：EtOH : MeOH 60:25:15 (v/v)獲得。烘 相20 C ’偵測220宅微米（^3.087分鐘（條件3)，MH+ = 385， 1H-NMR，在 DMSO-d6 中：8.80 (dd，1H); 8.36 (s，1H); 8.33 (d，1H); 8.03 (d, 1H)； 8,00-7.95 (m, 2H)； 7.90 (d, 1H)； 7.80-7.74 (m, 2H)； 7.49-7.44 (m, 2H) ； 4.92 (t, 1H) ； 4.82 (q, 1H) ； 4.18 (t, 2H) ； 3.74 (q, 2H) ； 1.85 (d，3H))。 實例180 7-氟基-6-[6-(l-六氫峨咬-4-基-lH-p比'•坐-4-基）-咪嗤并[l，2-b]塔畊 -3-基甲基]-喳啉
HN^>—N 將4-{4-[3-(7-氟啉-6-基甲基)-咪唑并[l，2-b]嗒啼各基]-吡唑 -1-基}-六氮'^比σ定-1-叛酸弟二-丁 S旨（階段180.1，850毫克，1.611 138210 179- 200940545 毫莫耳）與二氧陸圜中之HCl (4M，4.03毫升），於室溫下， 在二氧陸圜（15毫升）中攪拌1小時。然後，以飽和NaHC03 水溶液使反應混合物驗化，並蒸發二氧陸圜。將所形成之 水溶液以含有10% EtOH之DCM萃取3次。使合併之有機層脫 水乾燥，且蒸發’及使殘留物藉急驟式層析純化（c〇mbiFlash®
Companion system®，使用 RediSep® 矽膠管柱，DCM/MeOH 與氨= 100:0-->90:10)，獲得標題化合物（tR3 〇4分鐘（條件3)，MH+ = 428)。 〇 階段180.1 4-{4-[3-(7-氟-喹啉-6-基甲基）_咪唑并^七]嗒畊_6_基]_吡唑 基}-六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯 於微波管件中，添加6-(6-氣-咪唑并[i，2-b]嗒畊-3-基甲基）-7-氟-喹啉（階段180.2 ’ 500毫克，1.599毫莫耳）、4-[4-(4,4,5,5-四 甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜_2_基）_吡唑小基]_六氫吡咬小羧酸第 二-丁酯（按已公告之專利申請案w〇 2〇〇7/〇66185第9 & 1〇頁 中所述製成；905毫克，2.398毫莫耳）、Pd(PPh3)2Cl2(56毫克）、 ® 2M K：2C〇3 (2.158毫升）及DME (5毫升），並於攪拌下在90°c下 加熱2小時。將反應混合物以Et〇Ac與NaHC〇3水溶液萃取。 使有機層脫水乾燥，及在真空中濃縮。使殘留物於真空（12 宅巴）下乾燥3天，獲得標題化合物知4 5分鐘（條件3)，MH+ =528)。 階段180.2 6-(6-氣-咪唑并[l，2-b]嗒畊-3_基甲基)_7_氟_喳啉 將碘（3.09克，12.17毫莫耳）與h3P〇2(1 673毫升5〇%水溶 138210 -180- 200940545 液，30.4毫莫耳）添加至（外消旋）_(6氣_咪唑并⑴2的嗒啩 基H7-氟崎啉-6-基）-甲醇（階段174·3，2克，6〇8毫莫耳）在醋 酸（20耄升）中之溶液内。將反應混合物於攪拌下在下 合物蒸發’並溶入DCM中， 加熱18小時。然後’使反應$ 且以NaHC〇3溶液洗滌，並以DCM/NaHC〇3溶液萃取。使合併 之有機層脫水乾燥，且濃縮。將殘留物於丙酮中攪拌，及 過濾。在真空下乾燥3小時後，獲得標題化合物（tR44i分鐘 (條件 3)，MH+ = 313)。 〇 實例181 7-氟基-6-{6-[l-(l-曱基_六氫吡啶_4_基）_1H•吡唑斗基]_咪唑并 [l，2-b]塔畊-3-基曱基卜奎啉
於已在至溫下攪拌之無水MeOH (6毫升）中，添加7-氟基 -6-[6-(l-六氫吡啶斗基_1H•吡唑斗基）_β米唑并似⑸嗒畊_3基曱 〇 基]-峻?林（實例180 ’ 104毫克，0.243毫莫耳）、甲酸(0.034毫升， 1.216毫莫耳）及NaBH3CN (76毫克，丨216毫莫耳卜然後，藉 由添加醋酸使反應混合物達到pH 5-6，並於室溫下攪拌2小 時。接著，使其溶入DCM中，且以飽和NaHC〇3溶液洗滌。 然後，將有機層以鹽水洗滌，在Ν%8〇4上脫水乾燥，過濾， 及蒸發。使粗製物藉急驟式層析純化（c〇mbiFlagh® c〇mpani〇n system® ’ 使用 RediSep® 矽膠管柱，DCM/Me〇H 與氨=1〇〇:〇 _> 9〇:1〇) ’獲得標題化合物（tR3.07分鐘（條件3)，MH+ = 442， 138210 -181 - 200940545 W-NMR，在 DMSO-d6 中：8.82 (d，1H); 8.49 (s，1H) ; 8.33 (d，1H); 8.10-8.01 (m, 3H), 7.76 (d, 1H) ； 7.59 (s, 1H) ； 7.53 (d, 1H) ； 7.46 (dd, 1H), 4.53 (s, 2H) ； 4.20-4.10 (m, 1H) ； 2.85 (d, 2H) ； 2.18 (s, 3H) ； 2.06-1.92 (m, 6H)。 實例182 (外消旋）-2-(4-{3-[l-(5,7-二氟-喳啉_6-基）-乙基]-咪唑并[l，2-b]嗒 畊-6-基卜吡唑·ι_基）_乙醇
於微波反應器中，使（外消旋）-6-[1-(6-氯米唑并[l，2-b]嗒畊 -3-基）-乙基]-5,7-二氟啉（階段182.1，620毫克，1.529毫莫耳） 與1-[2-(四氫-哌喃-2-基氧基)-乙基]-4-(4,4,5,5-四曱基-[1,3,2]二氧 硼伍圜-2-基）-1Η-吡唑（階段171.4，493毫克，1.529毫莫耳）及 2M NafO3之溶液（2.75毫升）一起溶於DME (5毫升）中。然後 0 添加肆_(三笨膦）-鈀（88毫克）’並將反應混合物於i5〇°c下在 微波照射下加熱15分鐘。接著，使其以EtOAc溶解，且以ι〇% NasCO3溶液與鹽水洗滌。使有機層以Na2S〇4脫水乾燥，及 移除溶劑。然後，使其溶KDCM (18毫升）中，並添加二氧 陸圜中之HC1 (4N，1.146毫升）。將其在室溫下攪拌2小時。 移除溶劑，且使其溶於EtOAc/MeOH (9:1)中，及以水與鹽水 洗滌。使有機層以N^SO4脫水乾燥，並移除溶劑。將殘留 物以扮2〇研製，及濾出固體。所獲得之黃色固體為標題化 合物之純外消旋物（tRl.l分鐘（條件2)，MH+ = 421)。 138210 -182- 200940545 階段182.1 (外消旋）-6-[l-(6-氣-味唑并[l，2-b]嗒畊-3-基）-乙基]_5,7-二氟-峻啉 將（外消旋）小(6-氯-味唑并[l，2-b]塔畊-3-基）-1-(5,7-二氟-u奎啉 -6-基）-乙醇（階段182.2，570毫克，1.58毫莫耳）、破（1.203克， 4.74毫莫耳）及％ P〇2 (1.293毫升50%水溶液，23.7毫莫耳）與醋 酸（16毫升）一起添加於微波小玻瓶中。使混合物在15〇〇c下 接受MW-照射5分鐘。然後’使其以水溶解，並以Na0H (2.5M) 驗化。將其以EtOAc萃取兩次’且將有機物質接合，並以鹽 〇 水洗滌’以Na2S〇4脫水乾燥，及移除溶劑。獲得標題化合 物’為黃色固體（tR 1.1分鐘（條件2)，MH+ = 346)。 階段182.2 (外消旋）-1-(6-氯-咪唑并似七]嗒畊各基）小(5,7_二氟_峻啉各 基）-乙醇 使（6-氣-咪唾并[U七]塔啡_3_基）_(5,7_二氟^奎啉冬基）甲酮 (階段182.3，3.05克’ 8.41毫莫耳）懸浮於THF (65毫升）中’ 並使混合物以冰浴冷卻至。然後慢慢添加溴化甲基鎂 〇 (1.4M ’ 15.01毫升卜將反應混合物攪拌3〇分鐘，接著，使 其溫熱至室溫。2小時後，以數毫升水使其淬滅，過濾溶液。 將固體殘留物以水洗滌，且將濾液以Et〇Ac萃取兩次。然 後’將有機物質接合，並以鹽水洗滌，以s〇4脫水乾燥， 及移除溶劑。使粗製物藉MPLC，以DCM與MeOH純化，獲 得標題化合物，為黃色固體（tR〇9分鐘（條件2)，MH+ = 361)。 階段182.3 (6氣米上并答_ _3_基）_(5,7_二氟奎淋-6-基）-甲_ 138210 * 183- 200940545 使（外消旋M6-氣-咪唑并[l，2-b]嗒畊-3-基H5,7-二氟奎啉-6-基）-甲醇（階段182.4 ’ 3.0克，8.65毫莫耳）溶於DCM (87毫升） 中，並添加Dess-Martin過碘烷（4.40克，10.38毫莫耳）。將反應 混合物在室溫下授拌3小時。移除溶劑，然後，使殘留物以 EtOAc溶解，且以2.5M NaOH，及與鹽水洗滌。接著，使有 機層以NaaSO4脫水乾燥，及移除溶劑，獲得標題化合物， 為褐色固體（tR 1.2分鐘（條件2)，MH+ = 345)。 階段182.4 © (外消旋)-(6·氯_σ米嗤并[U-b]嗒畊-3-基)-(5,7-二氟+林·6_基)_甲醇 使3-溴基-6-氯-味唑并嗒畊（4 4〇克，18 %毫莫耳）溶於 THF (189毫升）中，並在氮氣條件下，慢慢添加溴化乙基鎂 溶液（3M，6.32毫升）。將反應混合物於室溫下攪拌15分鐘， 然後添加5,7-二氟-喹啉羧甲醛（中間物F，366克，比见毫 莫耳）在THF中之溶液。將其在室溫下攪拌3〇分鐘。以 Ni^Cl使反應淬滅。濾出沉澱物，且獲得標題化合物之第一 部份’為白色固體。使濾液濃縮’並以1〇% NH4Ci溶解。濾 出沉澱物，且以EtOAc洗滌。獲得標題化合物之第二部份， 為褐色固體(tR0.8分鐘（條件2)，MH+ = 347)。 實例183 2-(4-{3-[(R)-l-(5’7-二氟-峻啉 _6_基）_乙基喃唑并[^b]嗒畊 _6_ 基}-p比嗤-1-基）-乙醇 138210 -184· 200940545
標題化合物係自實例182化合物之對掌性分離，以製備型 HPLC，於ChimlPakAD-H(20x 250毫米）5微米管柱上，使用流 量為7毫升/分鐘之正-庚烷：Et0H 2〇:8〇 (v/v)，以黃色固體獲 得。烘箱20t，偵測220毫微米（tR13分鐘）。（tRl.5〇分鐘（條 件 9)，MH+ = 421，泊-NMR，在 DMSO-d6 中·· 8.9〇(d，lH); 8.44 (d, 1H) ； 8.24 (s, 1H) ； 8.04 (d, 1H) ； 7.83 (d, 2H) ； 7.67 (d, 1H) ； 7.56 (dd, 1H) ； 7.46 (d, 1H) ； 5.10 (d, 1H) ； 4.95 (t, 1H) ； 4.14 (t, 2H) ； 3.71 (q，2H) ; 1.92 (d，3H))。 實例184 2-(4-{3-[(S)-l-(5,7-二氣-峻淋-6-基）-乙基]_味 0坐并[1，2七]塔啡 _6_ 基}-!?比唾-1-基）_乙醇
標題化合物係自實例182化合物之對掌性分離，以製備型 HPLC ’於Chiralpak AD-H (20 X 250毫米）5微米管柱上，使用流 量為7毫升/分鐘之正-庚烧：EtOH 20:80 (v/v)，以黃色固體獲 得。烘箱20°C，偵測220毫微米（tR 18分鐘）。（tR 1.49分鐘（條 件 9)，MH+ = 421，1H-NMR ’ 在 DMS0-d6 中：8.90 (d，1H) ; 8.44 (d, 1H) ； 8.24 (s, 1H) ； 8.04 (d, 1H) ； 7.83 (d, 2H) ； 7.67 (d, 1H) ； 7.55 138210 -185- 200940545 (dd, 1H) ； 7.46 (d, 1H) ； 5.10 (d, 1H) ； 4.95 (t, 1H) ； 4.14 (t, 2H) ； 3.71 (q，2H) ; 1.92 (d，3H))。 實例185 (外消旋）-2-(4-{3-[l-(3-曱基-3H-苯并咪唑_5_基乙基咪唑并 [l，2-b]塔p井-6-基卜比嗤-1-基）-乙醇
使（外消旋）-3-[H3-甲基-3H-苯并咪唑_5_基）_乙基]各{1_[2_(四 氫-旅喃-2-基氧基）-乙基]-lH-p比唾_4-基}-ρ米嗤并[1，2七]塔p井（階 段185.1，600毫克，1.018毫莫耳）溶於DCM (1〇毫升）與Me〇H (2.5毫升）中。添加二氧陸圜中之Ηα (4N，1272毫升），並將 反應混合物在室溫下攪拌1小時。使溶劑完全蒸發，且使殘 留物溶入水/乙腈中。以NaHC〇3使其鹼化。以乾冰使混合物 冷卻下來，並音振’獲得懸浮液。將其過濾，且收集，及 在尚真空下乾燥過夜’而得標題化合物，為白色固體（tR 2.04 分鐘（條件 8) ’ MH+ = 388，1H-NMR，在 DMSO-d6 中：8.39 (s, 1H)； 8.07 (d, 2H)； 8.01 (d, 1H)； 7.69 (s, 1H)； 7.61 (s, 1H)； 7.51 (d, 1H)； 7.47 (d, 1H) ； 7.23 (d, 1H) ； 4.95 (t, 1H) ； 4.76 (q, 1H) ； 4.18 (t, 2H)； 3.78 (s, 3H) ； 3.75 (q, 2H) ； 1.79 (d, 3H)) 〇 階段185.1 (外消旋）-3-[l-(3-曱基-3H-苯并咪唑-5-基）-乙基]-6-{l-[2-(四氫-p底 喃-2-基氧基）-乙基]-1H-吡唑-4-基}-咪唑并[i，2-b]嗒畊 將（外消旋）-6-氯基-3-[l-(3-曱基-3H-苯并咪嗤-5-基）-乙基]-p米 唑并[l，2-b]塔畊（階段185.2，525毫克，1.381毫莫耳）與1-[2-(四 138210 -186- 200940545 氫-旅喃-2-基氧基）-乙基]-4-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜-2-基）-1Η-吡唑（階段171.4，667毫克，2.071毫莫耳）及DME (9毫 升）一起引進微波反應器中。將混合物以氬滌氣5分鐘。添 加 Pd(PPh3 )2¾ (38.8 毫克）與 2M K2C03 (1.864 毫升），並將混合 物以氬沖洗’然後密封。接著，將其在9〇。〇：下加熱4.5小時。 以EtOAc稀釋反應混合物’且以水 '鹽水洗滌，以Na2S〇4脫 水乾燥’過濾，及蒸發。使殘留物藉急驟式層析純化 (CombiFlash® Companion system®，使用 40 克 RediSep® 矽膠管柱， ❹ DCM/MeOH = 100:0 --> 92:8 ’在25分鐘内）。使已收集含有產 物之溶離份蒸發’並使殘留物在真空下乾燥，獲得標題化 合物，為油狀物（tR 2.39分鐘（條件8)，MH+ = 472)。 階段185.2 (外消旋）-6-氯基-3-[l-(3-甲基-3H-苯并咪唑-5-基）-乙基]米嗤并 [l，2-b]塔畊 於被波小玻瓶中，使（外消旋）-1-(6-氣-η米嗅并[ι，2七]B荅呼_3_ 基）-1-(3-甲基-3H-苯并咪唑-5-基）-乙醇（階段185.3，650毫克， ® 丨.507毫莫耳）在氬氣下溶於AcOH (15毫升）中。添加碘（1148 克’ 4·52毫莫耳）與Η3Ρ02(1.233毫升50%水溶液，；[1.3毫莫 耳）’並使混合物在150°C下接受MW-照射1〇分鐘。將混合物 以水稀釋。以NaOH 10M使其鹼化，直到pH 5為止，然後以 餘和灿11(：〇3溶液，直到阳7-8為止。接著，以&〇心萃取一 次。將有機相以鹽水洗滌，以NaaSO4脫水乾燥，過濾，及 蒸發。然後，使其在真空下乾燥過夜，獲得標題化合物， 為泡洙物（tR2.12分鐘（條件8)，MH+ = 312)。 138210 •187- 200940545 階段185.3 (外消旋）-1-(6-氯-咪唑并[l，2-b]嗒畊-3-基）小(3_曱基_3H_笨并咪 ϋ坐-5-基）-乙醇 使(6-氣-味唑并[l，2-b]嗒畊-3-基）-(3-甲基_311_苯并咪唑-5-基）-甲酮（階段185.4，560毫克，1.796毫莫耳）溶於(5〇毫升） 中，並於氬氣下加熱。使溶液冷卻下來，且添加溴化曱基 鎂（3M，0.719毫升）。將混合物在室溫下攪拌i小時。為完 成反應，添加更多溴化甲基鎂（3M，0.30毫升），及將反應 © 混合物攪拌30分鐘之久。然後，將其以EtOAc稀釋，並以飽 和NaHC〇3溶液洗滌。以Et0Ac萃取水相兩次。將合併之有機 物質以鹽水洗滌，以Na〗S〇4脫水乾燥，過遽，及蒸發。使 殘留物在真空下乾燥過夜，獲得標題化合物，為灰白色泡 沫物（tR 1.84 分鐘（條件 8)，MH+ = 328)。 階段185.4 (6-氯-咪唾并[1,2-b]塔畊-3-基）-(3-甲基-3H-苯并咪唑_5_基）-曱_ 使（外消旋）-(6-氯-味唑并[1，2七]塔畊-3-基）-(3-甲基-3H-苯并 咪唑-5-基）-甲醇（階段185·5，1O3克，3.22毫莫耳）懸浮於dcm (30毫升）中。添加Dess-Martin過碘烷（1.688克，3.86毫莫耳）， 並將混合物在室溫下攪拌1.5小時。使混合物蒸發至乾涸， 且使殘留物溶於1M NaOH中，及音振。在15分鐘攪拌後， 將其過濾。使沉澱物在真空下乾燥過夜，獲得標題化合物 (tR2.18 分鐘（條件 8)，MH+ = 312)。 階段185.5 (外消旋）-(6-氯-味唑并[l，2-b]嗒畊-3·基）-(3_甲基_3H•苯并咪唾_5_ 138210 -188- 200940545 基）-甲醇 使3-溴基-6-氯-咪唑并[1,2-b]嗒畊（850毫克，3.47毫莫耳）在 氬氣下溶於THF (50毫升）中。添加溴化乙基鎂溶液（1M，3.47 毫升），並將混合物在室溫下攪拌20分鐘。然後慢慢添加 THF中之3-曱基-3H-苯并咪唑-5-羧曱醛（10毫升），且將混合物 於室溫下攪拌18小時。以水與NaHC03使混合物淬滅。將其 以EtOAc與一部份MeOH萃取兩次，以溶解固體。將合併之 有機層以鹽水洗滌，以Na2S04脫水乾燥，過濾，及蒸發。 ^ 使殘留物藉急驟式層析純化（CombiFlash® Companion system®，使 用 40 克 RediSep® 矽膠管柱，DCM/MeOH = 100:0 --> 94:6，在 25 分鐘内，然後至高達11% MeOH)。使已收集含有產物之溶離 份蒸發，且使殘留物在真空下乾燥，獲得標題化合物，為 粉紅色泡沫物（tR 1.79分鐘（條件8)，MH+ = 314)。 實例186 2-(4-{3-[(R)-l-(3-曱基-3H-苯并咪唑-5-基）-乙基]-咪唑并[1，2七]嗒 畊-6-基}-吡哇-1-基）-乙醇
標題化合物係自實例185化合物之對掌性分離，以製備型 HPLC，於 Chiralpak ADoosC-JF004 (5x50 公分）管柱上，使用流量 為100毫升/分鐘之正-庚烷：EtOH 40:60 (v/\〇獲得。烘箱20°C， 偵測220毫微米（tR 19.0分鐘）。（tR2.84分鐘（條件3)，MH+ = 388，1H-NMR，在 DMSO-d6 中：8.39 (s, 1H) ; 8.07 (d, 2H) ; 8.01 (d， 1H)； 7.69 (s, 1H)； 7.61 (s, 1H)； 7.51 (d, 1H)； 7.47 (d, 1H)； 7.23 (d, 1H)； 138210 -189- 200940545 4.95 (t, 1H) ； 4.76 (q, 1H) ； 4.18 (t, 2H) ； 3.78 (s, 3H) ； 3.75 (q, 2H)； 1.79 (d，3H))。 實例187 2-(4-{3-[(S)-l-(3-甲基-3H-苯并咪唑-5-基）-乙基]-咪唑并[u-b]嗒 <*井-6-基}-ρ比唾-1-基）_乙醇
標題化合物係自實例185化合物之對掌性分離，以製備型 HPLC，於 Chiralpak ADoosC-JF004 (5x50 公分）管柱上，使用流量 為100毫升/分鐘之正-庚烷：Et0H 4〇:6〇 (v/v)獲得。烘箱2〇t， 谓測220毫微米（tR39.3分鐘）。（tR2.84分鐘（條件3)，MH+ = 388 ’ 1H-NMR ’ 在 DMSO-d6 中：8.39 (s，1H); 8.07 (d，2H); 8.01 (d， 1H)； 7.69 (s, 1H)； 7.61 (s, 1H)； 7.51 (d, 1H)； 7.47 (d, 1H)； 7.23 (d, 1H)； 4.95 (t，1H) ; 4.76 (q，1H) ; 4.18 (t，2H) ; 3.78 (s，3H) ; 3.75 (q, 2H); 1.79 (d，3H))。 實例188 (外消旋）-2-(4-{3-[l-(5-氣-峻啉各基）-乙基]-咪唑并[u-b]塔畊_6- 基}-p比唾-1-基）-乙醇
標題化合物係類似實例185，藉由以5_氣_喹啉_6羧甲醛 (中間物C)置換階段185.S中之3-曱基-3H-笨并咪唑_5_羧曱駿 而獲得（tR 2.33分鐘（條件8)，MH+ = 419)。 138210 -190- 200940545 實例189 (外消旋）-2-{4-[3-(l-咪唑并[丨々]吡啶_6_基_乙基）_咪唑并[12七] 塔畊-6-基]-p比唾-l-基}_乙醇
標題化合物係類似實例185，藉由以咪唑并吡啶_6_ 羧甲醛置換步驟185.5中之3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧甲醛而 獲得（tR2.73 分鐘（條件 3)，MH+ = 374)。 ❾實例190 (外清旋）-2-(4-{3-[1-(2Η-啕唑_5_基）_乙基]_咪唑并[丨州嗒畊_6_ 基}-?比嗤-1-基）_乙醇
標題化合物係類似實例18S，藉由以2-(2-三甲基矽烷基_ 乙氧基曱基）-2H-吲唑-5-綾曱醛（階段15〇.4)置換步驟18s.5中 〇 之3-甲基抓苯并_嗤錢甲路而獲得。心基團之另外再 保護係於氯中間物上所需要，在Suzuki偶合之前，因其會在 階段185.2之燒基化條件中分裂。此係類似階段胤4，但在 至咖·下元成（tR3.42分鐘（條件3)，mh+ = 374)。 實例191 (外消旋）-5,7-二氣_6—{1_[6♦甲基_1H4 〇坐_4基）令坐并[讲]嗒 吨-3-基]-乙基}_口查p林 138210 -191- 200940545
將峨(723毫克’ 2.85毫莫耳）與H3p〇2(〇 777毫升，14 25毫莫 耳）添加至（外消旋）-1-(5,7-二氟-峻啉_6_基）心咖⑴甲基_1H< 峻-4-基）-味嗤并[i，2-b]塔畊-3-基]-乙醇（階段19L1，386毫克， 0.950毫莫耳）在醋酸（8毫升）中之溶液内。使反應混合物於 150 C下接受MW-照射5分鐘。以2 5M Na〇H溶液使反應混合 〇 物中和’並以EtOAc萃取兩次。將有機物質接合，並以鹽水 洗滌，然後以Na2S〇4脫水乾燥，及移除溶劑。將殘留物以 Et2 〇研製，且濾出沉殿物，獲得標題化合物，黃色固體知〇 95 分鐘（條件 2)，MH+ = 391，1H-NMR，在 DMSO-d6 中：8.90(d， 1H), 8.49 (d, 1H)； g.18 (s, 1H)； 8.04 (d, 1H)； 7.81 (s, 1H)； 7.67 (d, 1H)； 7.56 (dd，1H); 7.42 (d，1H); 5.10 (q，1H); 3.85 (s，3H); 1.91 (d，3H))。 階段191.1 (外消旋）-l-(5,7-二氟-u奎啉_6_基）小曱基_出_吡唑_4_基米 〇 。坐并[Hb]嗒p井-3-基]-乙醇 使·(5’7-二氟-p查啉-6-基）-[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）-咪唑并 [1’2七]°合啩-3-基]-甲_ (階段191·2，666毫克，i 7〇6毫莫耳）溶 於THF (13笔升）中，並使混合物以冰浴冷卻至。慢慢添 加溴化甲基鎂之溶液（1·4Μ，3 〇5毫升）。將反應混合物在〇 C下攪拌15分鐘，然後，使其溫熱至室溫。在攪拌4小時後， 添加更多溴化曱基鎂（14Μ，1〇毫升），且在攪拌1小時後， 乂數笔升水使反應淬滅。將反應混合物與10% Ma2 C03溶液 138210 -192- 200940545 犯σ並以Et〇AC萃取水層。將有機物質接合，且以鹽水洗 務’以Na2S〇4水乾燥，及移除溶劑。將殘留物以帥研 製，及濾出黃色固體，獲得標題化合物知128分鐘（條件 12)，MH+ = 407) 〇 階段191.2 (5,7-二氟奎啉-6-基H6，(1_甲基_他吡唑斗基）_味唑并⑴叫嗒 畊-3-基]-甲酮 使（外消旋）-(5,7-二氟-p套啉基）_[6_(ι·曱基_11{_吡唑_4_基）_咪 © °坐并[Hb]嗒畊_3_基]-甲醇（階段191.3，1.〇克，2.55毫莫耳） 溶於DCM (25.5毫升）中，並添加Dess-Martin過块烧（1.621克， 3.82毫莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌丨小時，然後添 加2.5M NaOH溶液。以EtOAc/MeOH (9:1)萃取反應混合物兩次。 將有機物質接合，並以鹽水洗滌，以Na2S〇4脫水乾燥，及 移除溶劑。使殘留物藉MPLC，以DCM與MeOH純化，獲得 淡黃色固體，為標題化合物（tR 1.2分鐘（條件2)，MH+ = 391)。 階段191.3 ❹ (外消方疋）-(5,7-«一氣-峻淋-6-基）-[6-(1-曱基-iH-p比〇坐-4-基）-咪α坐并 [1,2-b]嗒畊-3-基]-甲醇 將（外消旋）-(6-氣-味唑并[l，2-b]嗒畊-3-基）-(5,7-二氟，林-6-基）-曱醇（階段171.3，1.8克，5.19毫莫耳）與μ曱基斗(4,4,5,5_ 四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜-2-基）-1Η-吡唑（1.08克，5.19毫莫耳）、 肆-(三苯膦）-鈀（300毫克，0.26毫莫耳）、2M Na2C03(9.34毫升） 及DME (20毫升）一起引進微波反應器中。將混合物於15〇。〇 下在微波照射下加熱50分鐘。使反應混合物以EtOAc溶解， 138210 -193- 200940545 並以10% Na2C03與鹽水洗滌。使有機層以Na2S04脫水乾燥， 過濾，及在真空中濃縮。將殘留物以Et20研製，且濾出沉 澱物，獲得標題化合物，為黑色固體（tR 0.8分鐘（條件2)， MH+ = 393)。 實例192 5,7-二氟-6-{(S)-l-[6-(l-曱基-lH-p比嗤-4-基）-咪唆并[l，2-b]塔唯 基]-乙基}-ρ奎p林
標題化合物係自實例191化合物之對掌性分離，使用製備 型HPLC，於Chiralpak AD 20微米，50 X 500毫米管柱上，以流 量為70毫升/分鐘之EtOH獲得。烘箱2〇t，偵測22〇毫微米 (tR38 分鐘）。（tR〇.95 分鐘（條件 2) ’ MH+ = 391，1H-NMR，在 DMSO-d6 中：請（d，1H) ; 8.49 (d，1H); 8 18 (s，1H) ; 8 〇4 (山 ih)， 7.81 (s, 1H) ； 7.67 (d, 1H) ； 7.56 (dd, 1H) ； 7.42 (d, 1H) ； 5.10 (q, 1H); O 3.85 (s，3H) ; 1.91 (d，3H))。 實例193 5,7-二氟-6-{(R)_H6_(1_曱基_旧_吡唑+基）味唑并^b]嗒啩 基]-乙基}-P奎P林
標題化合物係自實例191化合物之對掌性分離，使用製備 138210 -194- 200940545 型HPLC ’於chiralpak AD 20微米，50 x 500毫米管柱上，以流 量為70亳升/分鐘之Et〇H獲得。烘箱2〇〇c，偵測22〇毫微米 (tR23 分鐘）。（tR〇.96 分鐘（條件 2)，MH+ = 391，1H-NMR，在 DMSO-d6 中：8.90 (d，1H) ; 8.49 (d，1H) ; 8.18 (s，1H) ; 8.04 (d，1H); 7,81 (s，1H) ; 7.67 (d，1H) ; 7.56 (dd，1H) ; 7.42 (d，1H) ; 5.10 (q，1H); 3.85 (s，3H) ; 1.91 (d，3H))。 實例194 3-[(S)-l-(6-氟基-l-甲基·ιΗ_Ρ?| 嗤 _5_基乙基]甲基 _1H_p比唑 Ο -4-基）-咪。坐并[l，2-b]。荅 4
使3-[(S)-l-(6-氟基-1H-吲唑-5-基）-乙基]-6-(1-曱基-1H-吡唑-4-基）-咪唑并[l，2-b]塔畊（實例165，23毫克，0.065毫莫耳）溶於 DMF (0.374毫升）中’並在氮氣條件下冷卻至〇〇c。添加NaH (3.82毫克’ 0.095毫莫耳）’且將反應混合物於下攪拌3〇 G 分鐘。然後引進碘化甲烷（10.84毫克，0.076毫莫耳）。使反 應混合物溫熱至室溫，並擾拌2.5小時，接著以水使其淬滅。 將其以EtOAc萃取兩次。將有機物質接合，且以鹽水洗)條， 以Na；2 S〇4脫水乾燥。移除溶劑，及使殘留物藉製備型hplc， 以乙腈與水（+0.1% TFA)純化。移除乙腈’並以5% NaHC03使 水溶液驗化。將其以EtO Ac萃取兩次，然後，將有機物質接 合，且以鹽水洗滌。使其以NazSO4脫水乾燥，及移除溶劑。 將殘留物以戊烷研製，且濾出沉澱物，獲得標題化合物， 138210 -195 - 200940545 為白色固體（tR ι·ο分鐘（條件2)，MH+ = 376，！ h nmr，在 DMSO-d6 中：8.30 (s，1H) ; 8.06 (d，1H) ; 7 94 (s，2H) ; 7 67 (s，1H); 7.59 (d，1H) ; 7.54 (d，1H) ; 7.46 (d，1H) ; 4.95 (q，1H) ; 3.95 (s, 3H); 3.88 (s，3H) ; 1.77 (d，3H))。 實例195 3-[(S)-l-(2H-吲唑-5-基）-乙基甲基_1H吡唑_4基）咪唑并 [l，2-b]嗒畊
於（外消旋）-l-[6-(l-甲基-1H-吡唑冰基）-。米唑并似七]塔_ _3. 基]-l-[2-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基）_2H_啕唑_5基]乙醇（階 段195.1，194毫克，0.396毫莫耳）在醋酸（2 2毫升）中之溶液 内，添加碘（201毫克，0.792毫莫耳）與％ P〇2 (0.436毫升50%水 /谷液，3.96毫莫耳）。然後，將混合物加熱至15〇〇c，歷經3〇 分鐘。在冷卻至室溫後，於真空中移除醋酸，並將殘留物 以水與10% Na2C〇3_溶液稀釋。過濾沉澱物，且以水洗滌， 及在真空下乾燥過夜’獲得外消旋物。接著，將混合物以 製備型 HPLC ’ 於 Chiralpak ADOOSC-JFOO4 (2.5x20 公分）管柱上， 使用流量為80毫升/分鐘之正-庚烧：EtOH: MeOH 70:25:10 (v/v) 分離。烘箱20°C，偵測210毫微米（tR41.3分鐘），獲得標題化 合物’為純對掌異構物（tR3.64分鐘（條件3)，MH+ = 344， 1H-NMR ’ 在 DMS0_d6 中：12·90 (s，1H) ; 8 29 (s，1H) ; 8.〇3_7 95 (m， 3H) ； 7.71 (S, 1H) ； 7.66 (s, 1H) ； 7.44-7.33 (m, 3H) ； 4.73 (q, 1H) ； 3.87 138210 -196- 200940545 (s，3H) ; 1.77 (d，3H))。 階段195.1 (外消旋）-1-[6-(1-曱基-111-?比嗤-4-基）-〇东〇坐并[1，2_|3]塔1»井_3 基]-l-[2-(2-三甲基石夕烧基-乙氧基甲基）丨嗤-5-基]-乙醇 於（外消旋）-1-(6-氣-味唑并[l，2-b]塔畊-3-基）-l-[2-(2-三甲基石夕 烧基-乙氧基甲基)-2H-吲峻-5-基]-乙醇（階段195.2，400毫克， 0.901毫莫耳）在DME (4毫升）中之經氬脫氣之溶液内，添加 1_曱基-4-(4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二氧删伍囷_2_基比唾（281 © 毫克’ 1义1毫莫耳）’接著為2M Κ2〇Χ)3(1·216毫升）及 PdCh (ΡΡΙ13 h (19毫克）。將反應混合物在8〇°c下加熱5小時。 然後’使并溶入EtO Ac與鹽水中，並萃取。使合併之有機声 以NasSCXj脫水乾燥’且蒸發。使殘留物藉急驟式層析純化 (CombiFlash® Companion system®，使用 RediSep® 矽膠管柱， EtOAc/MeOH = 100:0 --> 80:20)，獲得標題化合物（tR4.56 分鐘（條 件 3)，MH+ = 490)。 階段195.2 ◎ (外消旋）-1-(6-氣-啤唑并[l，2-b]塔畊-3-基)-1-[2-(2-三曱基矽院基 -乙氧基甲基）-2H-吲唑-5-基]-乙醇 於（6-氯-味唑并[l，2-b]嗒畊-3-基）_[2-(2-三甲基矽烷基-乙氧基 曱基）-2H-吲唑-5-基]-甲酮（階段195.3，539毫克，J 259毫莫耳） 在THF (50毫升）中之溶液内，在室溫下，逐滴添加溴化曱基 鎂在Et2〇中之溶液（3M，0.462毫升）。於30分鐘攪拌後，使 反應混合物溶入EtOAc中，並以i〇% NaHC03溶液，然後以鹽 水洗滌。使有機層以NkSO4脫水乾燥，且蒸發溶劑。使殘 138210 -197- 200940545 留物藉急驟式層析純化（combiFlash®companion system®，使用 RediSep®石夕膠管柱，正_己烷/^oac = 95:5 〇:1〇〇)，於戊烷中 以少量EtOAc再結晶後，獲得標題化合物，為帶淡黃色粉末 (tR 5.6 分鐘（條件 3)，mh+ = 444)。 階段195.3 (6-氣’嗤并[1，2七]嗒畊-3-基）-[2-(2-三甲基矽烷基-乙氧基曱 基）-2Η-θ丨。坐-5-基]-甲_ 使（外消旋）-(6-氣-味唑并似七]嗒畊-3-基）-[2-(2-三曱基矽烷 基-乙氧基甲基）-2H-吲唑-5-基]-甲醇（階段195.4，580毫克， 1349毫莫耳）與2-碘氧基苯甲酸（1.133克，4.05毫莫耳）一起溶 於丙酮（40毫升）中，並加熱回流，歷經j小時。使反應混合 物冷卻至室溫，且在減壓下移除丙酮。將殘留物與2M Na〇H /合液混合，及以EtOAc萃取。使合併之有機層以Na2 s〇4脫水 乾燥，並蒸發溶劑。使殘留物藉急驟式層析純化(c〇mbiplash® Companion SyStem® ,使用 RediSep® 矽膠管柱，正己烷 Μ〇Α〇 = 50:50 -> 〇:1〇〇)，獲得標題化合物，為淡褐色泡沫物知711分 鐘（條件 3)，ΜΗ+ = 428)。 階段195.4 (外消旋）-(6-氯-味唑并[以七]嗒畊各基）_[2_(2_三甲基矽烷基_乙 氧基甲基）-2H-吲唾-5-基]-甲醇 於3-溴基-6-氣-味唑并[U七]嗒畊（465毫克，2 〇毫莫耳）在 THF (60毫升）中之溶液内，在室溫下，逐滴添加溴化乙基鎂 在EbO中之溶液（3M，1.0毫升）。溫度稍微地上升（至高達27 °c)，並將反應混合物攪拌15分鐘。接著，逐滴添加2(2三 138210 -198- 200940545 甲基石夕烧基-乙氧基甲基）_2H-吲唑_5_羧甲醛（階段15〇.4，829 毫克，3.00毫莫耳）在THF (8毫升）中之溶液然後，將反應 混合物在室溫下攪拌2小時。接著，使反應混合物溶入 Nf^ci之溶液中，並以Et0Ac萃取。使合併之有機層以鹽水 洗滌，以Naz SO#脫水乾燥，及移除溶劑。使殘留物藉急驟 式層析純化（CombiHash® Companion system®，使用 RediSep® 矽膠 官柱，正-己烷/Et〇Ac = 95:5->〇:l〇0),獲得標題化合物，為 淡褐色濃稠油（tR 5.35分鐘（條件3) , MH+ = 430)。 ❹ 實例196 3-[(S)-l-(l-曱基·1H-小坐_5_基）_乙基]_6_(1_甲基_1H4 〇坐_4基）咪 唑并[l，2-b]嗒畊
於NaH (4.8毫克，αΐ毫莫耳）在tjjf (〇5毫升）中，已冷卻 至〇°c之混合物内’添加（H⑸小(2H_啕唑_5•基）乙基]_6 (1_曱 基-1H-峨嗤-4-基）-»米唾并[12七]嗒畊（實例195，34 3毫克，〇 1〇 笔莫耳）。使反應混合物溫熱至室溫，並攪拌15分鐘。然後， 使其再一次冷卻下降，且逐滴添加碘化甲烷（213毫克，〇15〇 毫莫耳）。使反應混合物溫熱至室溫，及攪拌5小時。接著， 使其溶入DCM與鹽水中，萃取，並將有機物質接合，以MgS〇4 脫水乾燥。移除溶劑，且使殘留物藉急驟式層析純化 (CombiFlash^ompanion system® ’使用以肥印⑧矽膠管枉，〇至2〇%
MeOH在EtOAc中），在蒸發溶劑，及此物質於真空下乾燥 138210 •199- 200940545 後’獲得標題化合物（tR 3.72分鐘（條件3)，MH+ = 358， iH-NMR，在 DMSO-d6 中：8.35 (s，1H) ; 8·03 (d，1H); 8 〇〇 (s，m); 7.94 (s, 1H) , 7.73 (s, 1H) ； 7.70 (s, 1H) ； 7.52 (d, 1H) ； 7.45 (d, 1H)； 7.43 (d，1H)，4.73 (q，1H) ; 4_74 (s，3H) ; 3.89 (s，3H) ; 1.77 (d，3H))。 實例197 6-{二氟-[6-(l-六氫吡啶-4-基-1H-吡唑-4_基）_咪唑并[以七]塔喷 -3-基]-甲基卜喳啉
標題化合物係類似階段180.1，藉由以6_[(6_氯-味唑并[12 b] 嗒畊-3-基）-二氟-甲基]-喳啉（階段Q)置換6·(6_氯-味唑并 [1’2-b]嗒井-3-基曱基）-7-氟-4；啉，且使用DCM與TFA中之另外 最後Boc-去除保護而獲得（tR 1 24分鐘（條件1)，MH+ = 446)。 實例198 ® {4-[3-(5,7_二氟_峻啉'6_基甲基）_味唑并[l，2-b]嗒畊-6-基]-p比唑-1- 基}-乙腈
標題化合物係類似實例176之化合物，使用5,7_二氟 -6-[6-(1Η-峨嗤-4-基'唑并似七]嗒畊冬基曱基]喳啉（實例 263)代替6-(6-氣-咪唑并[u_b]嗒畊_3_基曱基）_7氟喹啉而製 138210 •200- 200940545 成知3.28分鐘（條件13)，MH+ = 402)。 實例199 6-(1-甲基-1H-吡唑冰基）_3_叫吡咯并[2,3 b]吡啶_3基甲基）味 唑并[l，2-b]嗒崎
將碘(412.5毫克，1617毫莫耳）與％p〇2(〇 88〇毫升％%水溶 〇 液，8.1 *莫耳）添加至（外消旋）-(1-笨磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b] 吡啶-3-基）-[6-(l-曱基.吡唑斗基）_咪唑并[12七]塔畊冬基]-甲 醇（階段199.1 ’ 262毫克，0.539毫莫耳）在醋酸（3 2毫升）中之 溶液内。將反應混合物於15(rc下在微波照射下加熱3〇分 鐘。移除溶劑。在藉製備型HPLC，以乙腈與水(+〇 tfa) 純化後，使含有產物之溶離份凍乾，獲得標題化合物之TFA 鹽（tR 1.1 分鐘（條件 1)，MH+ = 330)。 階段199.1 〇 ⑽消 旋）-(1-笨磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]峨啶-3-基）-[6-(1-甲基 -1H-吡唑斗基)-咪唑并似七]嗒畊-3-基]-甲醇 使3-溴基-6-(1-甲基-lH-p比嗤-4-基）-咪唆并[l，2-b]塔畊（實例 8·1 ’ 150毫克，0.539毫莫耳）在氮氣下溶於THF (15毫升）中。 添加漠化乙基鎂溶液（3M，0.360毫升），並將混合物在室溫 下攙拌30分鐘。然後，慢慢添加thf (2毫升）中之^笨磺醯 基-1H-吡咯并[2,3-b>比啶-3-羧甲醛（階段199.2，173毫克，0.539 毫莫耳），且將混合物於室溫下攪拌3.5小時。以1〇% NH4 C1 138210 -201 · 200940545 溶液使混合物淬滅。將其以Et0Ac萃取兩次。將合併之有機 層以鹽水洗滌，以NkSO4脫水乾燥，過濾’及蒸發。獲得 標題化合物’為黃色固體（tRl4分鐘（條件υ，MH+ = 486)。 階段199.2 1-苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3七]吡啶_3_羧曱醛 使1H-说咯并[2,3七风啶_3_羧甲醛（2〇〇毫克，1 368毫莫耳） 溶於DCM (8毫升）中。然後添加氫硫酸四正丁基銨4毫 克，〇·137毫莫耳）、氯化苯磺醯(0.176毫升，1_37毫莫耳）及 NaOH50%(0.263毫升’ 3·3毫莫耳卜將反應混合物在室溫下 攪拌1小時。添加水，並將其以DCM萃取兩次。以鹽水洗 滌合併之有機層，且以NkSO4脫水乾燥，過濾，及蒸發， 獲得標題化合物’為淡黃色固體知2〇分鐘（條件丨），mh+ = 287)。 實例200 3-(3-甲基-3H-苯并咪唑·5_基甲基）_6_(1_甲基_1H吡唑_4基）味
標題化合物係以如實例8中所述之類似方式，得
MH+ = 360)，並使用3—甲基_3H_苯并咪唑_5羧甲醛（中間物幻 (tR2.04 分鐘（條件 8)，MH+ = 344)。 138210 -202· 200940545 實例201 6-(1-甲基-胸^坐斗基）邻必四氫咐咯小基·乙基）3h_苯并咪 啥-5-基曱基]-咪嗤并[1，2七]成p井
標題化合物係以如實例8中所述之類似方式，得自中間 物（外消旋Η6-(1-甲基·1Η_吡唑+基）_味唑并[咖^井曰3 基ΗΜ2-四氫吡洛小基-乙基）_3乩苯并咪唾_5基]—子醇⑽“) (tR1.84分鐘（條件8)，MH+ = 443)，並使用3(2四氫吡咯小基_ 乙基)-3Η·苯并㈣频f酸（中間物j)知細分鐘（條件幻， MH+ = 427)。 實例202 3-氟基-4-[6-(l-曱基-1H-吡唑-4-基）_味唑并[咖]嗒畊·3基甲 基]-齡
標題化合物係以如實例8中所述之類似方式，使用2氟基 -4-曱氧基-苯甲酸獲得(tR2.36分鐘（條件8)，MH+ = 324)。 實例203 3-(4-溴H氟-节基）-6-(1-曱基-1H-吡唑斗基）』米唑并⑴叫嗒畊 138210 -203- 200940545 標題化合物係以如實例8 -2-氟-苯曱醛獲得(tR 2.86分鐘 實例204 中所述之類似方式，使用4-溴基 (條件 8) ’ MH+ = 386, 388)。 3-(2,4-二氟-爷基）·6·(ι_ 甲基-1H_
吡唑冰基）-咪唑并[l，2-b]嗒畊
標題化合物係以如實例8中所述之類似方式 氣-苯甲搭獲得（tR2.69分鐘（條件8)，。 ，'— 實例205 唑-4-基）-咪
❹ 標題化合物係以如實例8 咪〇坐并[l，2_a]p比咬-6-叛甲齡（ 8)，MH+ = 348)。 實例206 中所述之類似方式，使用7-氟. 中間物L)獲得（tR! 99分鐘（條件 (外消旋）-3-[1-(3-曱基-3H-苯并咪唑 嗤-4-基）-哺嗅并[1,2-b]。荅p井 5_基）·乙基]-6-(1-甲基-1H-吡
標題化合物係以如 實例164中所述之類似方式，使用（外 138210 -204- 200940545 消旋）-(3·甲基-3Η_苯并㈣·5_基基）』米 唑并[l，2-b]嗒啡冬基]-曱醇（200J)獲得（tR2 28分鐘（條件土 '，、 MH+ = 358)。 實例207 (外消旋）-6-(1·ψ基-1H_吡唑_4_基w 四氫吡咯小基·乙 基）-3H-笨并味唾_5_基]_乙基卜米唾并以，2钟答畊 0
Ο
'{外消旋》 標題化合物係以如實例164中所述之類似方式，使用（外 料甲基比唾冰基）_咪α坐并[u卻荅__3_基H3奋四 氫吡咯-1-基-乙基）_3H_苯并咪唑_5基]曱醇口⑽山獲得知2⑽ 分鐘（條件 8)，MH+ = 441)。 實例208 3-喹啉-6-f甲基-咪唑并[以七]嗒畊_6甲腈 將0.5毫升NMP中之（6_氣-咪唑并[u_b]嗒畊_3基）_喳啉（實 例14) (50毫克，〇_17毫莫耳）與CuCN⑵毫克，〇 %毫莫耳）， 於微波照射下’在23(rc下加熱95小時。以Et0Ac稀釋反應 混合物，並以飽和NaHC〇3水溶液與鹽水洗滌，以脫 水乾燥，過濾，及蒸發至乾涸。使殘留物藉製備型HpLC， 以乙腈與水（+0.1% TFA)純化，產生標題化合物，為黃色固體 138210 -205- 200940545 (tR2.16 分鐘（條件 8)，MH+ = 28φ。 實例209 3_如沐基曱基米唑并[l，2-b]嗒畊-6-羧醯胺
標題化合物係以如關於實例208所述之類似方式，於濕氣 ❹ 存在下’以延長加熱而獲得（tR1.70分鐘（條件8)，MH+ = 304)。 實例210 醇 2-[4-(3-<4啉_6_基甲基_咪唑并[12_b]嗒畊_6_基）_吡唑小基]-乙
標題化合物係類似階段171之化合物，使用6-(6-{ 1-[2-(四氫 -喊喃-2-基氧基）_乙基]-lH-p比唑-4-基}-咪唑并[i，2-b]塔畊-3-基 曱基）-喹淋（階段236.2)代替5,7-二氟-6-(6-{ 1-[2-(四氫-旅喃-2-基 氧基）-乙基HH-吡唑-4-基}-咪唑并[1,2-b]嗒畊-3-基曱基）-峻啦 (階段 170.1)而製成（tR 1.94 分鐘⑻，MH+ = 371,1，1H-NMR，在 DMSO-d6 中：8.81 (m，1H); 8.42 (s，1H) ; 8.30 (d，1H) ; 8.09 (s，1H); 8.06 (d, 1H) ； 7.95 (m, 2H) ； 7.77 (m, 1H) ； 7.62 (s, 1H) ； 7.52 (d, 1H)； 7.47 (dd, 1H) ； 4.94 (t, 1H) ； 4.52 (s, 2H) ； 4.20 (t, 2H) ； 3.76 (m, 2H)) ° 階段210.1 6-(6-{l-[2-(四氫-喊喃-2-基氧基）-乙基]-1H-峨嗤-4-基}-咪唾并 [l，2-b]嗒畊-3-基曱基）-喳啉 138210 -206- 200940545
Ο 將6-(6-氯-味唑并[u-b]嗒畊·3_基甲基）_喹啉（實例14，5〇〇 毫克，1.679毫莫耳）與氫_哌喃么基氧基）乙基]斗 (4’4,5’5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜_2_基）-iH-吡唑（階段171·4， 812毫克，2.52毫莫耳）及DME(10毫升）一起引進微波反應器 中。使溶液以氩脫氣，然後添加Pd(PPh3)2C12(36毫克，〇〇51 〇 毫莫耳）與2Μ Κ^〇3(2.267毫升，4.53毫莫耳）。將混合物於 90 C下攪拌5.5小時。使反應混合物以Et〇Ac溶解，並以 NaHC〇3與鹽水洗滌。使有機層以Ν^〇4脫水乾燥，過濾，
(DCM/MeOH = 100:0 — 93.5:6.5)，而得標題化合物，為褐色油 (tR2.30 分鐘⑻，MH+ = 455.1)。 實例211 〇
6-[6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基）-咪唑并[l，2-b]嗒畊-3-基甲基]查淋 標題化合物係以如關於實例15所述之類似方式，使用[ 乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2] —氧棚伍圜-2-基）-1Η-ρ比唾代替车 胺甲醯基-3-氣基苯基二羥基硼烷而獲得知216分鐘（條件 8)，MH+ = 355)。 138210 - 207- 200940545 實例212 -3-基甲基]-峻u林 標題化合物係以如關於實例15所述之類似方式，使用 4-(4,4,5,5-四甲基-[i，3,2]二氧硼伍圜_2_基）_吡唑小羧酸第三丁
6-[6-(1Η-吡唑-4-基）-咪唑并[丨二七]嗒畊
酯獲得；Boc保護基係於反應條件下分裂（tRl 94分鐘㈠条件 8)，MH+ = 327) 〇 實例213 3-喳琳-6-基甲基-咪唑并似七]塔畊_6_羧酸乙基
醯胺 將1M NaOH水溶液（1.8毫升，1.8毫莫耳）中之3_喹啉_6_基甲 基-咪唑并[l，2-b]嗒畊-6-曱腈（實例208; 43毫克，0.15毫莫耳）， 於微波照射下，在2〇〇°C下加熱30分鐘。以2M HC1之水溶液 (0.9毫升，1.8毫莫耳）使反應混合物淬滅，並以稀釋， 且於矽藻土上過濾。使濾液蒸發，及在真空下乾燥。使殘 留物懸浮於DCM(3毫升）中，並於(TC下冷卻。慢慢添加DMF (0.01毫升）與氣化草醯（〇.〇55毫升，〇65毫莫耳）。使反應混 合物達到室溫，且於此溫度下攪拌45分鐘。將反應混合物 滴入乙胺在MeOH中之2M溶液（6毫升）内。將反應混合物於 室溫下攪拌5分鐘，然後蒸發至乾涸，並以飽和NaHC03水 溶液使殘留物淬滅，及以EtOAc稀釋。以Et〇Ac萃取水層， 138210 -208- 200940545 並將合併之有機層以鹽水洗滌，且以s〇4脫水乾燥，過 滤’及蒸發。使殘留物藉製備型HPLC，以乙腈與水（+〇1% TFA)純化，產生標題化合物，為淡黃色固體知丨96分鐘（條 件 8)，MH+ = 332)。 實例214 甲基醯胺 3-P奎# -6-基甲基米唑并⑴从]塔畊_6羧酸
標題化合物係以如關於實例213所述之類似方式，使用甲 胺溶液獲得（tR 1.85分鐘（條件8)，MH+ = 318)。 實例215 2-[4-(3-味唑并[l，2-a]吡啶各基曱基·味唑并[丨糾]嗒畊_6•基X 唑-1-基]-乙醇
標題化合物係以如關於實例21〇所述之類似方式，使用& 氯基-3-咪唑并[l，2-a]吡啶-6_基甲基_味唑并[12_b]嗒畊（實例 74)獲得(tR 1.83 分鐘（條件 8)，MH+ = 360)。 實例216 2-[4-(3-咪唑并[U-a]吡啶_6_基甲基_咪唑并[12七]嗒畊_6基）吡 哇-1-基]-乙醇
138210 -209- 200940545 標題化合物係以如關於實例7所述之類似方式，使用 1- [2-(四氫-咬喃_2_基氧基）_乙基]_4_(4,4,5,5_四曱基·[u，2]二氧硼 伍園-2-基）-1Η-吡唑（階段171·4)與（外消旋）_(6_氯_咪唑并似七] 嗒畊-3-基）-[2-(2-三甲基矽烷基-乙氧基曱基）_2凡吲唑_5基]甲 醇（階段150.3)獲得（tR 2.23分鐘（條件8)，ΜΗ+ = 360)。 實例217 2- {4-[3-(3-甲基-3H-苯并咪唑_5_基甲基）_咪唑并似七]嗒畊_6_ 基]-吡唑-1-基}-乙醇
標題化合物係以如關於實例21〇所述之類似方式，使用^ 氯基-3-(3-曱基-3H-笨并咪唑_5_基曱基）_咪唑并[12_b]嗒畊（階 段 217.1)獲得（tR 1.96 分鐘（條件 8)，MH+ = 374)。 階段217.1 6-氣基-3-(3-曱基-3H-苯并咪唑_5_基甲基）_咪唑并[^叫嗒畊 係以如實例14中所述之類似方式，自（外消旋）(6•氣_咪唑并 [1’2-b]。合畊-3-基）-(3-曱基-3H-苯并咪唑_5_基）·曱醇（階段217.2) 開始而獲得（tR2.03分鐘（條件8)，MH+ = 298)。 階段217.2 (外4旋）-(6-氣-味唑并124]嗒畊_3基甲基_3H苯并咪 唑-5-基）-甲醇係以如階段164.5中所述之類似方式，自3•甲基 -3H-苯并咪唑-5-羧甲醛（中間物κ)開始而獲得（tR 178分鐘㈠条 件 8)，MH+ = 314)。 138210 -210- 200940545 實例218 2-(4-{3-[3-(2-四氫吡咯-1-基-乙基）_3Η·苯并咪唑_5基甲基]味唑 并[1，2-1>]σ荅ρ井-6-基}-峨°坐-1-基）-乙醇
標題化合物係以如關於實例217所述之類似方式自3 (2 0 四氯峨Ρ各小基_乙基苯并咪唑_5·羧甲醛（中間物J)開始 而獲得（tR 1.91分鐘（條件8)，ΜΗ+ = 457)。 實例219 氣基4 {6 [1-(2-輕基-乙基）比唾_4-基]米嗤并[1，2七]塔p井 -3-基甲基}-紛
標題化合物係以如關於實例1〇所述之類似方式自（外消 旋）（2-氟基-4-甲氧基_苯基）(四氫哌喃_2_基氧基乙 基ΗΗ-吡唑-4-基卜咪唑并[以七]嗒畊_3基）甲醇（階段219Λ)開 始而獲得（tR2.26分鐘（條件8)，ΜΗ+ = 354)。 階段219.1 (外4叙Η2-氟基_4_甲氧基_苯基）_(6_{1_[2 (四氫哌喃_2基氧 基）-乙基HH-m基卜㈣并叫b]㈣絲）_ f醇係以如 實例9之類似方式，自2氟基_4甲氧基-苯甲醛開始而獲得 138220 •211 - 200940545 (tR2.72 分鐘（條件 8)，MH+ = 468)。 實例220 4_{6-[1_(2_經基-乙基HH-吡唑-4_基]-咪唑并[l，2-b]嗒呼-3-基甲 基}_酚
標題化合物係以如關於實例171所述之類似方式，自奉甲 〇 氧基苯曱醛開始而獲得（tR2.16分鐘（條件8)，MH+ = 336)。 實例221 (外消旋）-4-(1-{6_[H2_經基-乙基HH-吡唑斗基]•味唑并以，2补答 _ -3-基}-乙基）_盼
標題化合物係以如關於實例185所述之類似方式，自4甲 〇 氧基苯曱醛開始而獲得（tR2.27分鐘（條件8)，mh+ = 35{))。 實例222 (外消旋甲基-1H-,比嗤-4-基)-咪σ坐并[a七卜答p井_3基] 乙基卜酚
標題化合物係以如關於實例221所述之類似方式，使用r 甲基斗(4,4,5,5_四甲基七二幻二氧硼伍園_2基）_ih吡唑，且無 138210 -212- 200940545 需最後之HC1去除保護步驟處理而獲得（tR 2.41分鐘（條件 8)，MH+ = 320)。 實例223 (外消旋）-5-氣基-6-{l-[6-(l-六氫p比咬-4-基-1H-峨唾-4-基）-味唾 并[l，2-b]塔p井-3-基]-乙基}-p奎p林
標題化合物係以如實例182中所述之類似方式，使用 4- [4-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧蝴伍圜_2-基）-吡唑_1_基六氯吨 咬-1-缓酸第二-丁自旨（參閱階段180.1)，並自5-氣-峻p林-6-缓甲 越（中間物C)開始而獲得（tR2.25分鐘（條件8)，MH+ = 458)。 實例224 5- 氯基-6-(1-{6-[1-(1-曱基-六氫吡啶_4-基）-1Η-吡唑-4-基]-咪唑并 [l，2-b]塔p井-3-基}-乙基）_峻u林
於Me0H (5毫升）中之（外消旋）-5-氯基-6-{ 1-[6-(1-六氫吡啶斗 基-1H-吡唑-4-基）-咪唑并[丨抑]塔畊_3_基]_乙基}_喳啉（131毫 克，0.287毫莫耳）、37%曱搭之水溶液(0.107毫升，1.434毫莫 耳）及85%氰基硼氫化鈉（1〇6毫克’丨434毫莫耳）内，添加醋 酸’以調整pH在5-6下。將反應混合物在室溫下授拌2 5小 時，過濾，並藉製備型HPLC，以乙腈與水（+〇 1% TFA)純化， 產生標題化合物’為白色泡沫物（tR2.29分鐘（條件8)，MH+ = 138210 •213- 200940545 472) 〇 實例225 (外消旋）-5-氣基-6-{1-[6-(1-甲基_1Η-咐唾 p井-3-基]-乙基}-ρ奎ρ林
{外消旋） 標題化合物係以如關於實例164所述之類似方式，使用 Ο
(外 '消旋M6-氣-味4并[U-b]塔^基Ms氯+林々基）甲酵 (階段 225.1)獲得（tR2_48 分鐘（條件 8)，MH+ = 。 階段225.1 (外消旋H6-氯-味嗤并似七]嗒，井_3_基）_(5氯峻啉各基）甲 醇係以如關於階段9.1化合物所述之類似方式，自$氯喳啉 -6-羧曱醛（中間物〇開始而獲得加226分鐘（條件8)，mh+ = 345)。 實例226 2-{4-[3-(5-氣-喹啉-6-基曱基）_咪唑并[^別嗒p井_6基]吡唑小 基}-乙醇
標題化合物係以如關於實例18〇所述之類似方式，使用 1-[2-(四氫-咬。南-2-基氧基乙基]_4_(4,4,5,5_四甲基孔3,2]二氧硼 伍園-2-基）-lH-吡唑（階段171.4)，且自（外消旋）_(6_氯_啼唑并 [l，2-b]塔呼-3-基）-(5-氣啉_6_基）_曱醇（階段225.JL)開始而獲得 138210 -214· 200940545 (tR 2.23 分鐘（條件 8)，MH+ = 405)。 實例227 5-氯基-6-[6-(l-六氫吡啶斗基_m•吡唑斗基）咪唑并[nb]塔畊 -3-基甲基]-p查p林
標題化合物係以如關於實例226所述之類似方式，使用 4- [4-(4,4,5’5-四曱基-H2]二氧硼伍圜_2_基）^比唑巧基]六氫吡 啶小羧酸第三-丁酯（參閱階段18(u)獲得（tR215分鐘（條件 8) ’ MH+ = 444)。 實例228 5- 氯基-6-{6-[1-(1_甲基-六氫吡啶斗基HH_吡唑斗基]咪唑并 [l，2-b]嗒畊-3-基甲基卜峻淋
標題化合物係以如關於實例224所述之類似方式，自5氣 基-6-[6-(l-六氫吡啶斗基·1Η-吡唑_4_基）_咪唑并似七]嗒畊各基 曱基]-喳啉（實例227)開始而獲得(tR2.21分鐘（條件8)，MH+ = 458)。 實例229 基-1H-P比唾_4·基）- (外消旋M3-甲基-3H-苯并咪唑-5-基）-[6-(1-甲 咪唑并[1,2-b]嗒畊-3-基]-甲醇 138210 -215- 200940545
標題化合物為階段200·1之化合物。 實例230 1-(4-{4-[3-(7-氟-心林-6-基甲基）-咪唑并似七]嗒畊基风唑心 基}-六風p比1^ -1-基）-乙嗣
Ο 使7-氣基-6-[6-(l-六風p比咬-4-基-lH-p比b坐-4-基）-p米嗤并[1 2-b] 嗒畊-3-基曱基]-喳淋（實例180，50毫克，0.117毫莫耳）與三 乙胺（33微升，0.234毫莫耳）溶於THF (1毫升）中。然後逐滴 添加氣化乙醯（9毫克，0.117毫莫耳），並將混合物在室溫下 搜拌2小時。以EtOAc稀釋混合物，且以NaHC03與鹽水洗條。 使有機層以Na2S〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物藉
急驟式層析純化（CombiFlash® Companion system®，使用4克 RediSep®矽膠管柱，DCM/(DCM/MeOH 9:1 +NH3) = l〇〇:〇 — 0:100) ’獲得標題化合物，為泡沫物（tR3.5〇分鐘（條件3)，MH+ =470.2，iH-NMR，在 DMSO-d6 中：8.84 (m, 1H) ; 8.51 (s，1H); 8.34 (m, 1H) ； 8.09 (m, 2H) ； 8.04 (d, 1H) ； 7.76 (d, 1H) ； 7.60 (s, 1H)； 7.53 (d, 1H) ； 7.47 (dd, 1H) ； 4.55 (s, 2H) ； 4.48 (m, 2H) ； 3.92 (m, 1H)； 3.21 (m，1H); 2.72 (m，1H); 2.04 (m，5H); 1.89 (m，1H); 1.75 (m，1H))。 實例231 7-氟基-6-{6-[l-(2-四氫吡洛-1-基-乙基）-1Η-吡嗤-4-基]-咪唑并 138210 -216- 200940545 [l，2-b]»荅p井-3-基曱基}-p奎p林
將7-氟基-6-[6-(1Η-吡唑-4-基）-咪唑并[i，2-b]嗒畊-3-基曱基] 喹啉（實例251，50毫克，0.145毫莫耳）、1_(2_氯乙基）四氫吨 咯鹽酸鹽（25毫克，0.145毫莫耳）及Cs2C〇3(99毫克，〇.3〇5毫 莫耳）在DMF (1毫升）中之混合物，於95°C下攪拌18小時。 Ο 以Et0Ac稀釋混合物，並以NaHC〇3與鹽水洗滌。使有機層以 Naz S〇4脫水乾燥，過濾’及濃縮。使殘留物藉急驟式層析 純化（CombiFlash® Companion system®，使用 4 克 RediSep® 石夕膠管 柱，DCM/(DCM/MeOH 19:1) = 100:0 — 〇:1〇〇)，獲得標題化合物， 為泡沐物（tR3.06分鐘（條件3)，MH+ = 442.2，^-NMR，在 DMSO-d6 中：8.84 (m，1H); 8.44 (s，1H); 8.34 (d，1H); 8.08 (m，2H); 8.03 (d, 1H) ； 7.76 (d, 1H) ； 7.61 (s, 1H) ； 7.52 (d, 1H) ； 7.46 (dd, 1H); 4.54 (s，2H); 4.26 (t，2H); 2.83 (m，2H); 2.44 (m，4H); 1.62 (m，4H))。 ®實例232 7-既基-6-{6-[l-(2-嗎福p林-4-基-乙基）-1H-p比嗤-4-基]-n米嗤并 [l，2-b]嗒畊-3-基曱基}-喳淋
標題化合物係類似實例231之化合物，使用2-氯乙基-嗎福 啉鹽酸鹽代替1-(2-氯乙基）四氫吡咯鹽酸鹽，然後以第二次 138210 -217- 200940545 急驟式層析純化而製成（tR 3,04分鐘（條件3)，MH+ = 458.2， iH-NMR，在 DMSO-d6 中：8.84 (m，1H); 8.44 (s，1H); 8.33 (d, 1H); 8.09 (m, 2H) ； 8.01 (d, 1H) ； 7.76 (d, 1H) ； 7.62 (m, 1H) ； 7.52 (d, 1H)； 7.46 (dd, 1H) ； 4.54 (s, 2H) ； 4.28 (t, 2H) ； 3.50 (m, 4H) ； 2.72 (m, 2H)； 2.39 (m，4H)) 〇 實例233 7-氟基-6-(6-{l-[2-(2-甲氧基-乙氧基）-乙基]-1H-吡唑-4-基}-咪唑 并[1,2-b]嗒畊-3-基曱基)-喹啉
將6-(6-氯-咪唑并[l，2-b]嗒畊-3-基曱基）-7-氟-喹啉（階段 173.1，50毫克，0.160毫莫耳）、l-[2-(2-曱氧基-乙氧基)-乙基]-4-(4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二氧硼伍圜-2-基）-1Η-吡唑（階段233.1，47 毫克，0.160毫莫耳）、pd(PPh3)2Cl2(6毫克，0.008毫莫耳）及2M K：2C〇1 (216微升’ 0.432毫莫耳）在DME (1毫升）中之混合物， Q 於95°C下攪拌1小時。以EtOAc稀釋混合物，並以NaHC03與 鹽水洗條。使有機層以Na2S04脫水乾燥，過濾，及濃縮。 使殘留物藉急驟式層析純化兩次（C〇mbiHash® Companion system® ’ 使用 4 克 RediSep® 矽膠管柱，DCM/(DCM/MeOH 19:1)= ioo:o o:ioo)，獲得標題化合物，為泡沫物知3 56分鐘（條件 138210 -218- 1 ’ MH+ = 447，1 ’ ^NMR ’ 在 DMSO-d6 中：8.84(m，lH); 8.42 (s, 1H) ； 8.33 (d, 1H) ； 8.08 (m, 2H) ； 8.01 (d, 1H) ； 7.76 (d, 1H) ； 7.61 (s, 1H) ； 7.52 (d, 1H) ； 7.46 (dd, 1H) ； 4.55 (s, 2H) ； 4.31 (t, 2H) ； 3.79 200940545 (t，2H)，3.50 (m，2H) ; 3.36 (m，2H) ; 3.15 (s，3H))。 階段233.1 i-[2_(2-曱氧基-乙氧基）一乙基]_4_(4,4,5,5四曱基以，3,2]:氧删伍 圜-2-基）-1Η-吡唑 將4-(4,4,5,5-四甲基七，^]二氧硼伍圜，2_基）1H吡唑（5〇〇毫 克，2·58毫莫耳）、Μ2·溴-乙氧基)-2-甲氧基-乙烷(566毫克， 3.09毫莫耳）及Cs2C〇3(840毫克，2.58毫莫耳）在DMF (5毫升） 中之犯σ物，於95 c下搜拌18小時。以EtOAc稀釋混合物， © 並以水與鹽水洗滌。使有機層以Na2S04脫水乾燥，過濾， 及濃縮，獲得標題化合物，為油狀物。（MH+ = 297j， 1H-NMR ’ 在 CDC13 中：7.77 (m，1 或 2H); 4.31 (t，2H); 3.85 (t，2H); 3.54 (m，2H) ; 3.48 (m，2H) ; 3.35 (s，3H) ; 1.31 (s，12H))。 實例234 7-氣基-6-{6-[l-(2-甲氧基-乙基）_ih-p比嗤-4-基]·味嗤并[1，2七]塔 ρ井-3-基甲基}-ρ奎ρ林
標題化合物係類似實例233之化合物，使用ι_(2_甲氧基_ 乙基）-4-(4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二氧硼伍圜-2-基）_ιη-吡唑（階段 234.1)代替1-[2-(2-甲氧基-乙氧基）-乙基]-4-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2] 二氧硼伍圜-2-基）-1Η-ρ比嗤，以5小時之反應時間，且僅藉急 驟式層析一次純化而製成（tR 3.54分鐘（條件3)，ΜΗ+ = 403.2， 1H-NMR，在 DMSO-d6 中：8.84 (m，1H); 8.42 (s，1H); 8‘34 (d，1H); 138210 -219- 200940545 8.09 (m, 2H) ； 8.03 (d, 1H) ； 7.76 (d, 1H) ； 7.61 (m, 1H) ； 7.54 (d, 1H)； 7.46 (dd，1H) ; 4.55 (s，2H) ; 4.32 (t，2H) ; 3.70 (t，2H) ; 3.22 (s, 3H))。 階段234.1 1-(2-甲氧基-乙基）-4-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍園-2-基）-1Η-吡唑係類似階段234.1之化合物，使用1-溴基-2-甲氧基 -乙烷代替1-(2-溴-乙氧基）-2-曱氧基-乙烷而製成（MH+ = 253.2， 1H-NMR ’ 在 CDC13 中：7.77 (m，2H) ; 4.29 (t，2H) ; 3.74 (t, 2H); 3.31 (s, 3H) ; 1.31 (s，12H))。 ❹ 實例235 6-{6-[l-(2-—氮四圜-1-基-乙基比峻-4-基]-咪唾并[l，2-b]。荅 畊-3-基曱基}-喹啉
標題化合物係類似實例236之化合物，使用一氮四園代替 四氫p比D各而製成（tR2.62分鐘（條件3)，MH+ = 410.2)。 實例236 6-{6-[1-(2-四氫p比洛-1-基-乙基）_ih-p比唾_4_基]米嗤并[1，2七]。荅 呼-3-基甲基}-p奎p林
將2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-味唑并[i，2-b]嗒畊-6-基）-峨唑-1-基]_ 乙醇（實例210,74毫克，0.200毫莫耳）、三乙胺⑹微升，〇44〇 毫莫耳）及氣化甲烧續酿（33微升，0.420毫莫耳）在thF (10毫 138210 •220- 200940545 升）中之混合物，於室温下攪拌24小時。然後添加四氫吡咯 (6當量），並將混合物在60°C下攪拌48小時。以DCM稀釋混 合物，且以NaHC0310%與鹽水洗滌。使有機層以Na2S04脫水 乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物藉急驟式層析純化 (CombiFlash® Companion system®，使用 4 克 RediSep® 石夕膠管柱， DCM/(MeOH+NH3) = 95:5 — 80:20)，獲得標題化合物（tR2.70 分鐘 (條件 3)，MH+ = 424.3)。 實例237
甲基-{2-[4-(3-喳啉-6-基曱基-咪唑并[l，2-b]嗒畊-6-基）-吡唑-1-基]-乙基}_胺
標題化合物係類似實例236之化合物，使用曱胺在MeOH 中之2M溶液代替四氫吡咯而製成（tR2.61分鐘（條件3)，MH+ =384.3，1H-NMR，在 DMSO-d6 中：8.82 (m，1H) ; 8.56 (s，1H); 8.32 (m, 1H) ； 8.19 (s, 2H) ； 8.11 (d, 1H) ； 7.94 (m, 2H) ； 7.78 (m, 1H)； 7.66 (s, 1H) ； 7.54 (d, 1H) ； 7.48 (dd, 1H) ； 4.53 (m, 4H) ； 3.40 (t, 2H)； 2.55 (s，3H))。 實例238 6-{6-[l-(l-曱基-六氫吡啶-4-基）-1Η-吡唑-4-基]-咪唑并[l，2-b]嗒 畊-3-基甲基}-喹啉
138210 -221 - 200940545 標題化合物係類似實例181，使用6_[6_(1_六氫吡啶斗基_ih_ 吡唑-4-基）-味唑并[l，2-b]嗒畊-3-基曱基]-峻淋（實例7)代替7_ 氟基-6-[6-(l-六氫吡啶-4-基-1H-吡唑冰基）-咪唑并似七]塔呼_3_ 基曱基]-喳啉而獲得(tR 2.68分鐘（條件3)，MH+ = 424.2)。 實例239 6-((S)-l-{6-[l-(l-甲基-六氫吡啶_4_基）_1H_吡唑_4_基]·咪唾并 [l，2-b]°荅p井-3-基}-乙基）-u奎p林
標題化合物係類似實例181，使用6-{(S)-l-[6-(l-六氫峨咬_4. 基-1H-吡唑-4-基）-咪唑并[l，2-b]嗒喷-3-基]_乙基}_喳啉（階段 239.1) 代替7-氟基-6-[6-(l-六氫吡咬-4-基-1H-P比唑基）-咪唾并 [l，2-b]塔畊-3-基曱基p奎啉而獲得（tR2.84分鐘（條件3)，MH+ = 438.2) 。 階段239.1 6-{(S)-l-[6-(l-六氳p比咬-4-基-lH-p比唾,-4-基）-咪哇并似七]塔。井 -3-基]-乙基}-喳啉係類似實例180 (階段180.1)，以6_[⑸小(6·氣 -咪嗤并[l，2-b]塔畊-3-基）-乙基]-峻<# (實例273)代替6-(6-氣-咪 σ坐并[l，2-b]塔畊-3-基甲基）-7-氟-4： p林開始而獲得知2 8〇分鐘 (條件 3)，MH+ = 424.2)。 實例240 6-KS)-1-[6-(1H-p比嗤-4-基）-味嗤并[l，2-b>荅p井-3-基]·乙基卜套琳
138210 -222- 200940545 標題化合物係類似實例180，以6_[⑸_μ(6氣味哇并 塔_ -3-基）-乙基]♦株（實例273)代替6♦氣_㈣并叫⑴嗒 啡-3-基甲基）冬氟+林（階段18〇·2)，且以μ第三丁氧幾基. 吡唑斗二羥基硼烷品吶可酯代替4 [4 (4,4,5,5四甲基二 氧爛伍® 1基卜比°坐―1-基]-六氫峨咬-1-叛酸第三-丁酯開始 而獲得（tR 2.97 分鐘（條件 3)，MH+ = 341.2)。 實例241 ❹ 7-氣基-6-[6-(l-甲基-1H-吡唑斗基）-咪唑并[u-b]嗒畊_3_基甲 基]奎P林
標題化合物係類似實例173，以7·氣基_6_(6_氣_味唑并[i 2 b] 嗒畊-3-基甲基）-唆啉（階段241·2)代替6_(6_氯_味唑并[^叫嗒 呼-3-基甲基）-7-氟-唆啉開始而獲得（tR3,71分鐘（條件3)，ΜΗ+ =375.1)。 Ο 階段241.1 7-氣基-6-(6-風ι -σ米°坐并[l，2-b]*^呼-3-基曱基）-p奎p株係類似階 段173.1 ’以（外消旋Η6-氣-味唑并[i，2-b]塔畊-3-基)_(7_氣_峻淋 -6-基）-曱醇（階段241.2)代替（外消旋）-(6-氣-σ米。坐并[i，2_b]D答p井 -3-基）-(7-氟-峻4木-6-基）-曱醇開始而獲得（tR 4.94分鐘（條件3)， MH+ = 329.1) 〇 階段241.2 (外消旋）-氣-味唑并[1，2七]嗒畊-3-基）-(7-氣-喳啉_6_基）_甲醇 138210 -223- 200940545 係類似階段174.3，以7-氣-4啉-6-羧甲醛（中間物D)代替7-氟· p奎淋-6-叛曱醒·開始而獲得（tR4.01分鐘（條件3)，MH+ = 345.0)。 實例242 7-氣基-6-[6-(l-乙基-lH-p比嗤-4-基）-咪α坐并[l，2-b]<^ 〃井-3-基甲 基]奎P林
N Q 標題化合物係類似實例241，以1-乙基_4-(4,4,5,5-四曱基 -[1，3,2]二氧侧伍圜-2-基）-11^比。坐置換1-甲基_4_(4,4,5,5-四甲基 -[1，3,2]二氧硼伍圜-2-基）-111-吡°坐而獲得（tR3.71分鐘（條件3)， MH+ = 375.1)。 實例243 2-{4-[3-(7-氣-喳啉-6-基甲基）-咪唑并[i，2_b]嗒畊-6-基]-吡唑-1- 基}-乙醇
Ο
HO 標題化合物係類似實例254，藉由在階段254.1下，以7-氣 基-6-(6-氣米唑并[i，2-b]嗒畊-3-基甲基）_喳4 (階段241.1)置換 6-(6-氯-味唑并[i，2-b]嗒畊-3-基曱基)_7_氟-喳啉而製成（tR3.38分 鐘（條件 3)，MH+ = 405.1)。 實例244 4-{4-[3-(5,7-二氟查淋_6_基曱基）_咪唑并⑽七]嗒畊_6基]峨唑 138210 -224- 200940545 -l-基}-六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯
於微波反應器中，使6-(6-氯-哺唑并[l，2-b]嗒畊-3-基曱 基）-5,7-二氟-喹啉（階段171.2，264毫克，0.798毫莫耳）與 〇 4-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍園·2-基）-吡唑-1-基]-六氫吡 咬-1-羧酸第三-丁酯（參閱階段180.1，301毫克，0.798毫莫耳） 及2Μ Na/O3之溶液（1.44毫升）一起溶於DME (2.5毫升）中。 然後添加肆-(三苯膦）-鈀(46.1毫克，〇._毫莫耳），並將反應 合物於150 C下在微波照射下加熱5分鐘。接著，使其以 EtOAc溶解，且以1〇%灿2〇)3溶液與鹽水洗滌。使有機層以 NasSO4脫水乾燥，並移除溶劑。使殘留物藉急驟式層析純 化（CombiFlash® Companion SyStem®，使用 RediSep® 矽膠管柱，〇 © 至娜MeOH在匪中），於蒸發溶劑後，獲得標題化合物， 為淡黃色固體（tR1.3分鐘（條件2)，MH+ = 546)。 實例245 5,7-二氟六氫吡啶斗基4H_吡唑斗基）_咪唑并[以叫嗒 哨 -3-基曱基]-p奎p林 138210 -225- 200940545
使4-{4-[3-(5,7-二氟-峻啉-6-基甲基）』米唑并[12_b]嗒畊_6_基]-p比嗤-1-基卜六氫吡啶·1_羧酸第三丁酯（實例244，219毫克， 0.401毫莫耳）與TFA (0.619毫升，8.03毫莫耳）一起溶於DCM (3 毫升）中。將反應混合物在室溫下攪拌1小時15分鐘，並以 〇 冰水使其淬滅。將其以Et〇Ac萃取兩次。以鹽水洗滌合併之 有機層’且以NazSO4脫水乾燥。將其過濾，並移除溶劑。 使殘留物藉製備型HPLC，以乙腈與水（+ai% TFA)純化。將 溶離份接合，且移除乙腈。以5% NaHC〇3溶液使水溶液鹼化， 及以EtO Ac萃取兩次。將合併之有機層以鹽水洗滌，並以 Na2S〇4脫水乾燥。將其過濾，於蒸發溶劑後，獲得標題化 合物’為白色固體（tR0.8分鐘（條件2)，MH+ = 446)。 實例246 〇 5,7·二氟-6-{6-[l-(l-甲基-六氫吡啶-4-基）-iH-吡唑-4-基]-咪嗤并 [l，2-b]嗒畊_3·基甲基}_喳啉
使5,7-二氣-6-[6-(l-六氯p比咬-4-基-1H-p比唆-4-基）-珠。坐并 [l，2-b]嗒畊_3·基甲基]-喳啉（實例245，40毫克，0.090毫莫耳） 138210 -226- 200940545 與甲醛（0.034毫升，0.449毫莫耳）及氰基硼氫化鈉（33 2毫克， 0.449毫莫耳）一起溶於Me0H (1.5毫升）中。將反應混合物在 室溫下攪拌2小時。添加水’並將其以EtOAc萃取兩次。以 鹽水洗滌合併之有機層’且以NaaSO4脫水乾燥，過遽，及 移除溶劑。使殘留物藉製備型HPLC，以乙腈與水（+0.1% TFA) 純化。將溶離份接合，及凍乾。使殘留物溶MMe〇H中，並 使其通過HOV之SPE藥筒，以移除TFA鹽。蒸發濾液，獲 得標題化合物之自由態鹽（tR〇.8分鐘（條件2)，MH+ = 460)。 Ο 實例247 (外消旋）-(5-氟-p奎淋-6-基）-[6-(1-曱基-lH-p比唾-4-基）-σ米唾并 [l，2-b]嗒畊-3-基]-曱醇
標題化合物為階段160.1之化合物。 實例248 〇 (外消旋）-7-氟-峻淋-6-基）-[6-(1-甲基-1H-P比唾-4-基）-咪唑并 [l，2-b]塔p井-3-基]-曱醇
標題化合物係類似實例9 ’使用（外消旋）_(6_氯米唑并 [l，2-b>答畊-3-基）_(7_氟-P奎啉-6-基）-曱醇（階段174.3)代替（外消 旋）-(6-氣-咪唑并[i，2-b]嗒畊-3-基）-咪唑并[i，2-a]吡啶-6-基-甲醇 (階段9·1)而製成（tR3.20分鐘（條件3)，MH+ = 375.1)。 138210 -227- 200940545 實例249 (外消旋H6-(l-乙基-1H-吡唑-4-基）-咪唑并[以七]嗒畊_3基h7-
標題化合物係類似實例9，使用（外消旋）(6氣喃唑并 [l，2-b>合畊-3-基）-(7-氟-喹啉_6-基）·甲醇（階段174·3)代替（外消 旋）-(6-氣-咪唑并[l，2-b]嗒畊-3-基）-咪唑并吡啶_6_基_甲醇 (階段9.1) ’且以1_乙基斗(4,4,5,5-四甲基-H2]二氧硼伍圜_2_ 基）-1Η-吡唑代替1-曱基_4_(4,4,5,5-四甲基-[^2]二氧硼伍圜·2-基）-1Η-吡唑而製成（tR338分鐘（條件3)，ΜΗ+ = 389 2)。 實例250 6-[6-(1-乙基-1Η-吡唑斗基）-咪唑并[;l，2_b]嗒畊_3基曱基]·7氟_
標題化合物係類似實例173，使用L乙基_4_(4,4,5,5四甲基 -[1，3,2]二氧硼伍圜_2-基）-ΐΗ-吡唑代替丨_甲基甲基 -[1，3’2]二氧硼伍圜-2-基）_1Η_吡唑而製成知3沾分鐘（條件$， MH+ = 373.1)。 實例251 7-氟基-6-[6-(1Η-吡唑斗基）·咪唑并[u钟荅畊各基甲基]峻啉 138210 -228- 200940545
iNH
將6-(6-氯-咪。坐并[l，2-b]°荅17井-3-基甲基）-7-氟-P奎琳（階段 173.1，50 毫克 ’ 0.160 毫莫耳）、4-(4,4,5,5-四甲基 m2]二氧爛 伍圜-2-基）-吡唑-1-羧酸第三-丁酯（70.5毫克，0,240毫莫耳）、 Pd(PPh3)2Cl2 (5.61 毫克）及 2M K2C03 (0.216 毫升，0.423 毫莫耳） 在DME (1毫升）中之混合物，於90°C下攪拌3小時。Boc保護 ◎ 基係於反應過程期間脫落。將混合物以EtOAc/NaHC03稀釋， 並以EtOAc萃取。使合併之有機相以NadO4脫水乾燥，過滤， 蒸發至乾涸，且使殘留物藉急驟式層析純化（c〇mbiFlash®
Companion system®，使用 RediSep® 矽膠管柱，DCM/DCM/MeOH 19:1 =100:0 --> 〇:1〇〇)，獲得標題化合物（tR3,22分鐘（條件3)，MH+ =345.1)。 實例252 (外濟旋）-(7-氟-n查p林-6-基）-[6-(1Η-ι»比嗤-4-基）米哇并[i，2-b]塔*»井 ◎ -3-基]-甲醇
標題化合物係類似實例251，使用（外消旋）-(6-氣-味唑并 [1，2_1>]°答 ’ 基）-(7-1 奎啉-6-基)-曱醇（階段 174.3)代替 6-(6-氯- °米°全并[1’2七]嗒畊-3-基曱基）-7-氟-喳啉（階段173.1)而製成 (tR3.98 分鐘（條件 3)，MH+ = 361.1)。 實例253 138210 -229- 200940545 (外消旋）-7-氟基-6-{l-[6-(l-甲基-lH-p比。坐-4-基）-咪嗤并[i，2_b]塔 畊-3-基]-乙基}-喳啉
標題化合物係類似階段255.1，使用1-甲基_4_(4,4,5,5-四甲基 -[1，3,2]二氧硼伍圜-2-基)-1Η-吡唑代替[2-(四氫-哌喃_2-基氧基)-乙基]-4-(4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二氧硼伍園-2-基）-ΐΗ-吡唑而製成 (tR3_65 分鐘（條件 3)，MH+ = 373.1)。 實例254 2-{4-[3-(7-氟啉-6-基曱基）-咪唑并[l，2-b]嗒畊-6-基]-吡唑-1- 基}-乙醇
於7-氟基-6-(6-{1-[2-(四氫-喊喃-2-基氧基）_乙基]-丨凡吡唑_4_ 基}-味°坐并[1，2-1)]σ荅p井-3-基甲基)-p奎u林（階段254.1，72毫克， 0.152毫莫耳）在DCM (2毫升）中，已在室溫下攪拌之溶液内， 添加HC1在二氧陸圜中之溶液(4M，0.381毫升）《>將反應混合 物於室溫下攪拌1小時，在此段期間内，產物係沉澱，為油 狀物。將上層清液DCM拋棄，使殘留物溶於Et〇Act，並以 10% NaHC〇3溶液洗滌。使有機相以Na2S〇4脫水乾燥，且在 減壓下？辰縮。使殘留物藉急驟式層析純化（c〇mbiRash@ Companion system®，使用 RediSep® 矽膠管柱，DCM/〇CM/Me〇H 19:1 =100:0 --> 0:100)，獲得標題化合物，為灰白色粉末知32〇分 138210 -230· 200940545 鐘（條件 3)，MH+ = 389.1，【H-NMR，在 DMSO-d6 中：8.82 (d，1H)， 8-42 (s, 1H)； 8.33 (d, 2H)； 8.12-8.05 (m, 2H)； 8.02 (d, 1H)； 7.76 (d, 1H)； 7.58 (s, 1H)； 7.52 (d, 1H)； 7.49-7.43 (m, 1H)； 4.97 (t, 1H)； 4.54 (s, 2H)； 4.18 (t，2H) ; 3.72 (q，2H))。 階段254.1 7-氟基-6-(6-{l-[2-(四氫-旅喃-2-基氧基）-乙基]-1H-吡唑-4-基}-咪 唑并[l，2-b]嗒畊-3-基甲基）-喹啉
❹ 將[2-(四氫-哌喃-2-基氧基）-乙基]-4-(4,4,5,5-四曱基-[1,3,2]二 氧硼伍園-2-基）-1Η-吡唑（階段171.4，77毫克，0.240毫莫耳）、 6-(6-氣-咪唑并[l，2-b]嗒畊-3-基曱基)-7-氟-喹啉（階段Γ73.1，55 毫克，0.160 毫莫耳）、PdCl2(PPh3 )2(5.6 毫克）及 2M K2C03 (0.216 毫升）在DME (0.5毫升）中之溶液，於90°C及氬大氣下攪拌2 小時。然後，以EtOAc稀釋反應混合物，並以飽和NaHC03 水溶液與鹽水洗滌。使有機層以Na2S04脫水乾燥，過濾， 蒸發至乾涸，且使殘留物純化（CombiFlash® Companion system®， 使用 RediSep® 矽膠管柱，DCM/DCM/MeOH 9:1 = 100:0 〇:ι〇〇)， 獲得標題化合物（tR3.97分鐘（條件3)，MH+ = 473.1)。 實例255 (外消旋）-2-(4-{3-[1-(7-氟-喹啉-6-基）-乙基]-咪唑并[l，2-b]嗒畊-6-基卜吡唑-1-基）-乙醇
於（外消旋）-7_氟基-6-[1-(6-{1-[2-(四氫-哌喃-2-基氧基）-乙 138210 -231 - 200940545 基HH-峨峻-4-基卜咪唑并[U_b]嗒畊_3_基）_乙基]_喳啉（階段 255.1，49毫克，〇.1〇1毫莫耳）在DCM (3毫升）中，已在室溫 下授拌之溶液内’添加HC1在二氧陸圜中之溶液（4M，0.252 毫升）。將反應混合物於室溫下攪拌丨小時，在此段期間内， 產物係沉澱，為油狀物。使殘留物溶於DCM與水中，然後 以10% NaHC〇3之溶液中和，並以DCM萃取。使合併之有機 相以MgS〇4脫水乾燥，且在減壓下濃縮。使殘留物藉急驟式 層析純化（CombiFlash® Companion system®，使用 RediSep® 矽膠管 © 柱，Et〇Ac/Me〇H (1% NH3) = 1〇〇:〇 80:20)，獲得標題化合物， 為白色結晶性粉末（tR3.40分鐘（條件3)，MH+ = 403.3， W-NMR，在 DMSO-d6 中：8.81 (d，1H)，8.35-8.28 (m，2H) ; 8.05 (d， 1H)； 7.95-7.88 (m, 2H), 7.76 (d, 1H)； 7.72 (s, 1H)； 7.49 (d, 1H)； 7.46-7.40 (m, 1H) ; 5.03 (q，1H) ; 4.92 (t，1H) ; 4.15 (t，2H) ; 3.72 (q，2H) ; 2.83 (d, 3H))。 階段255.1 ◎(外消旋）-7-氟基-6-[l-(6-{l-[2-(四氫-旅喃-2-基氧基）_乙基]_1H_吡 唑_4-基}-咪唑并[i，2-b]嗒畊-3-基）-乙基]-喹啉 於[2-(四氫-p底喃-2-基氧基）_乙基]_4_(4,4,5,5·四曱基-[1，3,2]二 氧硼伍園-2-基）-1Η-吡唑（階段171.4，72.5毫克，0.225毫莫耳）、 (外消旋）-6-[1-(6-氯·《米唑并[i，2-b]嗒畊-3-基）-乙基]·7_氟-峻淋 (階段255.2，49毫克，0.15毫莫耳）及2Μ K2C03 (0.203毫升）在 DME(1毫升）中，已在80_9(TC及氬大氣下攪拌之溶液内，添 加PdCl2 (PPh3 h (3.2毫克）。在1.5小時且冷卻至室溫後，使反 應混合物溶於DCM與水中，以DCM萃取水相，使合併之有 138210 •232- 200940545 機層以MgS04脫水乾燥，過濾，蒸發至乾涸，並使殘留物藉 急驟式層析純化（CombiFlash® Companion system®，使用 RediSep® 矽膠管柱，DCM/MeOH = 100:0 --> 80:20)，獲得標題化合物， 為白色固體（tR4.14分鐘（條件3)，MH+ = 487.2)。 階段255.2 (外消旋)-6-[1-(6-氯-咪唑并[1，2七]嗒畊-3-基)-乙基]-7-氟-喹啉 於（外消旋）-1-(6-氯-咪唑并[l，2-b]嗒畊-3-基）-1-(7-氟-喹啉-6-基）-乙醇（階段Γ74.1，200毫克，0.584毫莫耳）在醋酸(3.2毫升） Ο 中之溶液内，添加碘（296毫克，1.167毫莫耳）與Η3Ρ02 (0.642 毫升50%水溶液，5.84毫莫耳）。將反應混合物在150°C下加 熱30分鐘。在冷卻至室溫後，於減壓下蒸發醋酸，添加水， 並以10% NaHC03溶液使溶液中和。將已沉澱之產物以DCM 萃取，使合併之有機相以MgS04脫水乾燥，過濾，蒸發至乾 涸，及使殘留物藉急驟式層析純化（CombiFlash® Companion system®，使用 RediSep® 矽膠管柱，己烷/EtOAc = 50:50 --> 0:100)， 獲得標題化合物，為灰白色結晶性固體（tR 4.61分鐘（條件3)， W MH+ = 327.2，1 H-NMR，在 DMSO-d6 中：8.85 (dd，1H) ; 8.28 (dd， 1H) ； 8.20 (d, 1H) ； 7.85 (s, 1H) ； 7.78-7.68 (2H, m) ； 7.44 (dd, 1H)； 7.29 (d, 1H) ; 4.95 (q，1H) ; 1.79 (d, 3H))。 實例256 3-((R)-l-咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基-乙基）-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）-咪唑并[l，2-b]嗒畊 138210 -233 - 200940545
標題化合物係自實例255化合物之對掌性分離，以製備型 HPLC，於Chiralpak AD-H 5微米（250 X 4.0毫米）管柱上，使用 流量為0.7毫升/分鐘之正-庚烷：EtOH 20:80 (v/v)獲得。烘箱 25°C，偵測220毫微米（tR9.7分鐘）。（tR3.36分鐘（條件3)，MH+ =403.2，iH-NMR，在 DMSO-d6 中：8.81 (d，1H)，8.35-8.28 (m, 2H); 8.05 (d, 1H)； 7.95-7.88 (m, 2H), 7.76 (d, 1H) ； 7.72 (s, 1H)； 7.49 (d, 1H)； 7.46-7.40 (m, 1H)； 5.03 (q, 1H)； 4.92 (t, 1H)； 4.15 (t, 2H)； 3.72 (q, 2H)； 2.83 (d, 3H))。 實例257 3-((R)-l-咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基-乙基）-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）-咪唑并[1,2-b]嗒畊
標題化合物係自實例255化合物之對掌性分離，以製備型 HPLC，於Chiralpak AD-H 5微米（250 X 4.0毫米）管柱上，使用 流量為0.7毫升/分鐘之正-庚烷：EtOH 20:80 (v/v)獲得。烘箱 25°C，偵測220毫微米（tR22.0分鐘）。（tR3.36分鐘（條件3)，MH+ =403.2，1 H-NMR，在 DMSO-d6 中：8.81 (d，1H)，8.35-8.28 (m，2H); 8.05 (d, 1H)； 7.95-7.88 (m, 2H), 7.76 (d, 1H) ； 7.72 (s, 1H)； 7.49 (d, 1H)； 7.46-7.40 (m, 1H)； 5.03 (q, 1H)； 4.92 (t, 1H) ； 4.15 (t, 2H)； 3.72 (q, 2H)； 138210 -234- 200940545 2·83 (d，3H))。 實例258 (外消旋）-7-氟基-6-{l-[6-(l-六氫吡啶-4-基-1H-吡唑-4-基）-咪唑 并[l，2-b]嗒畊-3-基]-乙基卜喹啉
標題化合物係類似階段239.1，使用（外消旋）-6-[1-(6-氣-咪 唑并[l，2-b]嗒畊-3-基）-乙基]-7-氟-喳啉（階段255.2)代替 6-[⑸-1-(6-氯-味唑并[i,2-b]嗒畊-3-基）-乙基]-喳啉而製成（tR3.11 分鐘（條件 3)，MH+ = 442.2)。 實例259 (外消旋）-7-氟基-6-(1-{6-[1-(1-甲基-六氫毗啶-4-基HH-吡唑-4-基]-咪唑并[l，2-b]嗒畊-3-基}-乙基)-喳啉
標題化合物係類似實例181，使用（外消旋）-7-氟基各{ H6-(1-六氫吡啶-4-基-1H-吡唑-4-基）-咪唑并[1，2七]嗒畊-3-基]-乙 基}-喳啉（實例258)代替7-氟基-6-[6-(l-六氫毗啶-4-基_1Η_吡唑 -4-基）-咪唑并[i，2-b]嗒畊-3-基甲基]-喳啉而獲得（tR3.16分鐘 (條件 3)，MH+ = 456,2)。 實例260 138210 -235- 200940545 (外消旋）-{1-[3-(7-氟啉_6_基甲基）味唑并[以七]嗒畊冬基]_ 四氫吡咯-3-基卜甲基-胺
使（外消旋Hl-[3_(7-氟-峻啉-6-基曱基）·味唑并[i，2-b]嗒畊-6-基]-四氫吡咯_3-基}-曱基-胺甲基酸第三丁酯（階段26❶·i，179 毫克，0.376毫莫耳）溶於DCM(75毫升）與TFA(3毫升）中。將 ◎ 反應混合物在室溫下攪拌i小時。鹼性處理（1M )， 接著為在Et2〇中之結晶化作用，獲得標題化合物，為白色 結晶（tR 2.28 分鐘（條件 13)，MH+ = 377，丨 H NMR，在 DMS〇 d6 中.8.83 (m，1H) ; 8.30 (d，1H) ; 7.93 (d，1H) ; 7.75 (m，2H) ; 7.48 (dd, 1H), 7.35 (s, 1H)； 6.74 (d, 1H)； 4.37 (s, 2H)； 3.52-3.35 (m, 3H)； 3.23-3.17 (m, 2H) ； 2.27 (s, 3H) ； 2.07 (m, 1H) ； 1.86 (bs, 1H) ； 1.80 (m, 1H)) ° 階段260.1 (外消旋）-{l-[3-(7-氟-4；啉-6-基甲基）_咪唑并p，2_b]塔畊-6-基]-〇 四氫吡咯-3-基卜甲基-胺甲基酸第三-丁酯 使6-(6-氯-咪唑并[l，2-b]嗒畊-3-基甲基）-7-氟-喳啉（階段 173.1 ’ 150毫克，0.474毫莫耳）、KF (139毫克，2.372毫莫耳） 及（外消旋）-甲基-四氫吡咯-3-基-胺甲基酸第三-丁酯（285毫 克’ 1.423宅莫耳）懸浮於NMP (1.5毫升）中。將反應混合物在 170°c下攪拌1小時。以TBME稀釋混合物，並以水洗滌（3X)。 以TBME進一步萃取（IX)水相。使合併之有機層以Na2S04脫 水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物於Et20中結晶， 138210 - 236- 200940545 獲知標題化合物’為米黃色固體(tR 3.91分鐘（條件i3)，MH+ = 477)。 實例261 ⑸-l-[3-(7-氟-喹啉-6-基曱基）-咪唑并似七]嗒畊_6·基]·四氫吡 咯-3-醇
〇 使6-(6-氣-咪唾并n，2_b]嗒畊-3-基甲基）-7-氟-喹啉（階段 173.1，1〇〇毫克，0.316毫莫耳）、KF (92毫克，1.581毫莫耳）
及（S)-3-羥基四氫吡咯（83毫克，0.949毫莫耳）懸浮於NMp (1 5 毫升）中。將反應混合物在170°C下攪拌1小時。以DCM/Me〇H (95.5)稀釋混合物’並以水洗蘇（2χ)。以DCM/MeOH (95:5)進一 步萃取（2X)水相。使合併之有機層以Naz S04脫水乾燥，過濾， 及濃縮。使殘留物於DCM中結晶，獲得標題化合物，為米 黃色固體（tR2.63分鐘（條件13)，MH+ = 364)。 〇 實例262 (R)-l-[3-(7-氟-喳啉-6-基曱基）-咪唑并[i，2-b]嗒畊-6-基]-四氫峨 咯-3-醇
標題化合物係類似實例261，藉由以（R)_3-經基四氫p比洛置 換（S)-3-起基四氫？比洛而獲得（tR2.62分鐘（條件13)，MH+ = 138210 -237- 200940545 364)。 實例263
5,7-二氟-6-[6-(1Η-峨唑斗基)_啼唑并[⑽掩p井各基甲基卜奎啉 使6-(6-氯-咪唑并[u_b]嗒哜_3_基甲基）_5,7二氟喳啉（階段 171.2 1〇0毫克，0.299毫莫耳）在氬大氣下溶於DME (3毫升） 添加4-(4,4’5’5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜冬基）_吡唑小羧酸 ❹ 件 13)，MH+ = 363)。 實例264 第二-丁酯（136毫克，0.449毫莫耳），接著為2M K2C〇3(〇4〇毫 升）及PdCl2(PPh3)2(l〇.5毫克，0.015毫莫耳）。將反應混合物在 9〇°C下攪拌11小時。然後’使其溶入與鹽水之混合物 中，並萃取。使合併之有機相於NkSO4上脫水乾燥。在蒸 發溶劑後，使粗製物於矽膠中藉急驟式層析，以溶離劑 DCM/Me〇H= 10:1純化。使已收集含有產物之溶離份濃縮， 在真空中乾燥。獲得標題化合物，為白色固體（tR 2.97分鐘（條 (外消旋曱基-1H-吡唑基）-咪嗤并[1，2七]塔_ -3-基]
標題化合物係類似實例174，使用（外消旋）1(6_氯咪唑并 138210 200940545 [l，2-b]嗒畊-3-基）-1-喹啉_6_基-乙醇（階段154J)代替（外消 旋）-1-(6-氣-咪嗤并[l，2-b]嗒畊-3-基）-1-(7-氟-峻啉冬基）_己醇而 製成（tR2.92 分鐘（條件 3)，ΜΗ+ = 371.3)。 實例265 (外消旋）-1-(7-氟-ρ奎琳-6-基）-i_{6-[l-(2-經基-乙基）比嗤_4_ 基]-咪唑并[l，2-b]嗒η井-3-基}-乙醇
使（外消旋）-1-(6-氯-咪唑并[1，2七]嗒畊_3_基）小(7_氟啉_6_ 基）-乙醇（階段174.1，200毫克，0.584毫莫耳）在氬大氣下溶 於DME (4宅升）中。添加^[2—(四氫_哌喃_2基氧基）乙基]_4_ (4,4,5’5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜冬基）_出_吡唑（階段171.4， 282毫克，0.875毫莫耳），接著為2M K2C〇3(〇79毫升）及 PdCldPPh3)2 (20.5毫克，ο·毫莫耳）。將反應混合物於9〇t 下攪拌1.5小時。然後，使其溶入段〇心與1?^他2(：〇3之混合 © 物中，並萃取。使有機相於Na2S04上脫水乾燥，過濾，及 蒸發溶劑。使殘留物溶於DCM(10毫升）中，在KTC下添加4M HC1 (二氧陸圜，0.438毫升，1751毫莫耳）。將混合物於室溫 下攪拌1小時。蒸發溶劑，且將殘留物以Et〇Ac/Me〇H (95:5) 稀釋，並以lMNa^O3洗滌（ΐχρ將水相以Et〇Ac進一步萃取 (IX)。使合併之有機層以Na2S〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮。 使殘留物在DCM/Et2〇中結晶，獲得標題化合物，為微黃色 固體（tR2.37 分鐘（條件 13)，MH+ = 419)。lH NMR，在 DMs〇 d6 138210 -239· 200940545 中：8.86 (m，1H)，8.64 (m，2H)，8.02 (d，1H)，7.93 (s，1H)，7‘82 (s，1H)， 7.58-7.50 (m, 2H), 7.45-7.40 (m, 2H), 6.25 (s, 1H), 4.86 (t, 1H), 4.00 (m, 2H), 3.60 (m，2H), 2.15 (s, 3H)。 實例266 (R)-l-(7-氟-p奎啉基H-{6-[l-(2-羥基-乙基）-1Η-吡唑-4-基]-味唑 并[1,2-b]塔11 井-3-基}-乙酵
❹ ho 標題化合物係自實例265化合物之對掌性分離，以製備型 Chimlpak IA (20微米）ι〇·5 X 50公分管柱，使用流量為15毫升/ 分鐘之正-庚烷/TBME/乙醇50:20:30獲得。烘箱2〇°C，偵測254 毫微米（tR17分鐘）。（tR2.37分鐘（條件13)，MH+ = 419， W-NMR ’ 在 DMSO-d6 中：DMSO-d6: 8.86 (m，1H)，8.64 (m，2H), 8.02 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.58-7.50 (m, 2H), 7.45-7.40 (m, 2H), 6.25 (s, 1H)，4.86 (t，1H), 4.00 (m, 2H)，3.60 (m, 2H)，2.15 (s, 3H)。 實例267 (外消旋）-1-(5,7-二氟-峻〇林-6-基）-1-{6-[1-(2-羥基-乙基）-111-吡唑 -4-基]-咪唑并[i，2-b]嗒畊-3-基}-乙醇
標題化合物係類似實例265，藉由以（外消旋）小(6_氣_味唑 并[l，2-b>荅畊-3-基）-1-(5,7-二氟-峻啉·6_基）_乙醇（階段182.2)置 138210 •240- 200940545 換（外消旋）-1-(6-氯-哺唑并[l，2-b]嗒畊_3_基）_i-(7-氟啉-6-基）-乙醇（階段174.1)而獲得（tR 2.72分鐘（條件13)，MH+ = 437)。 iH-NMR，在 DMSO-d6 中：8.93 (m，1H)，8.53 (d，1H), 8.11 (s, 1H)，8.03 (d，1H)，7.82 (s，1H)，7.65 (s，1H)，7.60-7.40 (m，3H), 6.43 (s，1H)，4.90 (t， 1H)，4.10 (m，2H)，3.65 (m，2H)，2.23 (s，3H)。 實例268 (R)-l-(5,7-二氟-p奎啉-6-基）-l-{6-[l-(2-羥基·乙基）-1Η-吡唑-4-基]-咪唑并[l，2-b]嗒畊-3-基卜乙醇
標題化合物係自實例267化合物之對掌性分離，以製備型 Chiralpak AD (20微米）5 X 50公分管柱，使用流量為60-150毫升 /分鐘之正-庚烷/EtOH/MeOH 50:25:25獲得。烘箱20°C，偵測220 毫微米（tR21 分鐘）。（tR2.72 分鐘（條件 13)，MH+ = 437)。 iH-NMR ’ 在 DMSO-d6 中：8.93 (m，1H)，8.53 (d，1H)，8.11 (s，1H)，8.03 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.60-7.40 (m, 3H), 6.43 (s, 1H), 4.90 (t, 1H), 4.10 (m，2H)，3.65 (m, 2H)，2.23 (s，3H))。 實例269 (外消旋）-1-(5,7-二氟-〇奎4木-6-基）-1-[6-(1-甲基-111-吡唑-4-基）-咪 唾并[l，2-b]嗒畊-3-基]-乙醇
標題化合物係類似實例174，藉由以ι_(6-氯-味唑并[1，2七] 138210 -241 - 200940545 答井-3-基）-1-(5,7-二氟^奎淋_6_基）_乙醇（階段182.2)置換1(6氯_ 米坐并[l，2-b]D合啩_3_基）小(7_氟_峻淋_6基）乙醇（階段而 獲得（tR 2.91 分鐘（條件 13)，MH+ = 4〇7)。1H-NMR ,在 DMSO-d6 中· 8.93 (m，1H)，8.53 (d，1H), 8.〇5 (s，1H)，8.03 (d，1H)，7.82 (s, 1H), 7.62 (s, 1Η)，757 (m，邱，7·53 (d，1H)，7.38 (d，1H)，6.43 (s，1H), 3.77 (s, 3H), 2.23 (s，3H) 〇 實例270 (R)4-(5,7-二氟-峻p林冬基）小[6_(i_甲基_1H峨嗤_4基）咪唑并 O [w-b]塔畊-3-基]-乙醇
標題化合物係自實例269化合物之對掌性分離，以製備型 HPLC，於Chiralpak AD (20微米）5 X 50公分管柱上，使用流量 為50毫升/分鐘之庚烧/EtOH/MeOH 40:30:30獲得。烘箱20°C， 偵測210毫微米（tR75分鐘）。（tR2.91分鐘（條件13)，MH+ =
G 407)。1H-NMR，在 DMSO-d6 中：8.93 (m，1H), 8.53 (d，1H)，8.05 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.38 (d，1H), 6_43 (s，1H)，3.77 (s，3H), 2.23 (s, 3H)。 實例271 (外消旋)-6-[l-(6-氣-味唑并[1,2七]塔畊-3-基)-乙基]-喳啉
138210 •242- 200940545 標題化合物係類似階段255.2，使用（外消旋）-1-(6-氯-味唆 并[l，2-b]塔17井-3-基）-1-ι•套τ林-6-基-乙醇（階段154.1)代替（外消 旋）-H6-氣-味唑并[l，2-b]嗒畊-3-基）-1-(7-氟啉-6-基）-乙醇而 製成（tR3.88 分鐘（條件 3)，MH+ = 309.1)。 實例272 6-[(R)-l-(6-氣-咪唑并[i，2-b]嗒畊-3-基）-乙基]-喹啉
標題化合物係自實例271化合物之對掌性分離，以製備型 HPLC，於ChiralPakAD(5X50公分）管柱上’使用流量為5〇毫 升/分鐘EtOH 100%獲得。烘箱2〇。(：，偵測210毫微米（tR 116分 鐘）。（tR2.86 分鐘（條件 2)，MH+ = 344.3)。 實例273 6-[(S)-l-(6-氯-咪唑并[i，2-b]嗒畊-3-基）-乙基]-喹啉
標題化合物係自實例271化合物之對掌性分離，以製備型 HPLC ’於Chiralpak AD (5 X 50公分）管柱上，使用流量為5〇毫 升/分鐘EtOH ]_〇〇%獲得。烘箱2〇°C，偵測210毫微米（tR74分 鐘）。（tR2.86 分鐘（條件 2)，MH+ = 344.3)。 實例274 (外消旋)-6-[1-(6-氯』米唑并叩卻荅畊_3_基)2 2 2_三氟乙基]峻啉 138210 -243- 200940545
將碘（105毫克，〇·4ΐ2毫莫耳）與η3ΡΟ2(0·225毫升50%水溶 液’ 2.059毫莫耳）添加至（外消旋w普氯基咪唑并[u七]塔畊 -3-基）-2,2,2-三氟-i_(喹啉_6_基）乙醇（階段274Λ，52毫克，0.137 毫莫耳）在醋酸（1.4毫升）中之溶液内。將反應混合物於15〇 C下在微波照射下加熱45分鐘。移除溶劑。使殘留物以 @ EtOAc溶解’並以1N HC1萃取兩次。以Na0H丸粒使合併之水 層鹼化至pH 14。然後’將其以EtOAc/MeOH (9:1)萃取兩次。 使合併之有機層以Na2S04脫水乾燥，過濾，及濃縮。在藉 製備型HPLC，以乙腈與水（+01% TFA)純化後，使含有產物 之溶離份凍乾’獲得標題化合物之TFA鹽（tR 1〇分鐘（條件 1)，MH+ = 363)。 階段274.1 使（6-氣-咪唑并[i，2-b]嗒畊-3-基）-喹啉-6-基-曱酮（階段1.2 , Q 50毫克，0.162毫莫耳）溶於DMF (5毫升）中，並引進（三氟曱 基）三甲基矽烷（1.294毫升，8.10毫莫耳）與KF (4.70毫克，〇.〇81 毫莫耳）。在室溫下30分鐘後，將IN HC1添加至反應混合物 中。將其在室溫下攪拌20小時。反應並未完成。然後，將 其在150°C下於微波照射下加熱5分鐘。將其以EtOAc萃取兩 次。以鹽水洗滌合併之有機層，並以Na2S〇4脫水乾燥。將 其過濾，且移除溶劑，獲得1_(6_氣基咪唑并[Hb]嗒畊各 基）-2,2,2-三氟-1-0奎啉-6-基）乙醇，為褐色固體（tR〇 8分鐘（條件 138210 -244· 200940545 2)，MH+ = 379)。 實例275 2-(5-{(S)-l-[6-(l-曱基-1H-吡唑-4-基）-咪唑并[l，2-b]嗒畊-3-基]-乙 基}-p引°坐-1-基）-乙醇
〇 標題化合物係類似實例285，使用6-(1-甲基-1H-吡唑-4- 基）-3-((S)-l-{l-[2-(四氫-旅喃_2·基氧基）_乙基]-1H-啕唑-5-基卜乙 基）-味嗤并[l，2-b]塔畊（階段275.1)代替3-(4,6-二氟-1-甲基-1H- W。坐-5-基甲基）_6-{1-[2-(四氫-喊喃-2-基氧基）-乙基]-1H-吡唑-4- 基米唾并[l，2-b]嗒畊而製成（tR3.45分鐘（條件2) ’ MH+ = 388.3)。 階段275.1 (1_甲基-出-17比嗤-4-基）-3-((S)-l-{l-[2-(ra氫-哌喃-2-基氧基）-乙 Ο 甘 基HH-吲嗤-5-基}-乙基）_味唑并[12_b]嗒畊 於〇 C下’將6-(1-甲基_1H-吡唑_4·基）_3_(⑸_μ{艰(四氫_，瓜喃 -2-基氧基）-乙基]-1H-啕哇_5_基}_乙基）_咪嗤并似七]塔畊（實例 D5 ’ 34毫克，oj毫莫耳）添加至NaH (55%，4 8毫克，〇 u 毫莫耳）在無水THF (0.5毫升）中之懸浮液内。將反應混合物 在室溫下攪拌15分鐘，並於〇〇c下添加2_(2溴乙氧基）四氫_ 哌喃（0.024毫升’ 0.150毫莫耳）。將其在室溫下攪拌另外7小 時，然後於6(TC下過夜，及最後在12(rc下，於加有壓力安 138210 -245· 200940545 全蓋之小玻瓶中，歷經7小時。在室溫下冷卻後，使反應混 合物溶於DCM中’以鹽水洗滌，使有機相以MgS〇4脫水乾燥， 且在減壓下濃縮。使殘留物藉急驟式層析純化（c〇mbiFlash<g)
Companion system®，使用 RediSep® 碎膠管柱，Et〇Ac/MeOH = 100.0 --> 80:20) ’獲得6-(1-曱基-1H-吡唑-4-基外⑽+口必(四氫_喊喃 -2-基氧基）-乙基]-2H-啕唑-5-基}-乙基）-咪唑并似旧塔p丼與標 題化合物（tR4.05分鐘（條件2)，MH+ = 472.3)。 實例276 © H1-甲基-1H-峭唑-5-基甲基）-6-(1-甲基-1H-吡唑·4-基）-咪唑并 [l，2-b]嗒畊
標題化合物係類似實例10，使用（外消旋）_(1_曱基_1H_啕唑 -5-基）-[6-(1-甲基-lH-p比嗤-4-基）-咪啥并[l，2-b]塔p井-3-基]-曱醇 (階段276.1)代替（外消旋）_咪竣并[i，2_a]吡啶_6_基_[6_(μ曱基 〇 -出-11比唾-4-基）·咪唑并[l，2-b]塔啡-3-基]-甲醇而製成（tR3/71分 鐘（條件 3)，MH+ = 344.3)。 階段276.1 (外消旋）-(1-曱基-1H-啕唑-5-基）-[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）-咪 。全并[l，2-b]。荅畊-3-基]-甲醇係類似實例9，使用（外消旋）-(6-氣-咪°坐并[l，2-b]嗒畊-3-基）-(1-甲基·ιη-吲唑-5-基）-甲醇（階段 276.2)代替（外消旋）_(6_氯_咪唑并[12_b]嗒畊_3_基)_咪唑并[12_a] 峨咬-6-基-甲醇（階段9.1)而製成（tR3.33分鐘（條件3)，MH+ = 138210 -246- 200940545 360.3) 〇 階段276.2 (外消旋Μ6-氣-味唑并[u七]嗒畊j基Η1_甲基_ΐΗ^唑！ 基）-曱醇係類似階段9Λ，使用[甲基_1H_吲唑_5遵甲醛（階段 276.3)代替咪唾并（1，2_树咬顿f輕而製成知3 %分鐘 件 3)，MH+ = 314,2)。 ' 階段276.3 1-甲基-1H-吲唑各羧甲醛係類似已公告之專利申請案 ❹ WO20_4觀中所述製成(tR4.17分鐘(條件3)，mh+ = i二、 實例277 3-(6-氟基-1-甲基_1H_P5丨唑_5-基甲基）_6_(1_甲基_1H吡唑_4基）味 唑并[l，2-b]嗒畊
使3-(6-氟基-1H-吲唑-5-基甲基）-6-(1_曱基-出-吡唑斗基）_咪 © 唑并[U-b]嗒畊（實例167，18.6毫克，0.054毫莫耳）溶於DMF (0.310毫升）中，並冷卻降至〇°c。添加NaR (1 9毫克，〇 〇8〇 毫莫耳），且將反應混合物授摔3〇分鐘。然後，引進破甲烧 (4.02微升），及使其溫熱至室溫。在攪拌2 5小時後，添加水， 並將其以EtOAc萃取。將有機層以鹽水洗滌，且以Na2 s〇4脫 水乾燥’過濾，及濃縮。使殘留物藉製備型HpLC，以乙腈 與水（+0.1% TFA)純化。將溶離份接合，及凍乾。使殘留物溶 於MeOH中’並使其通過HC03 ·之SPE藥筒，以移除TFA鹽。 138210 -247- 200940545 蒸發濾液，獲得標題化合物之自由態鹽，為白色固體（tRi〇 分鐘（條件 2)，MH+ = 362)。 實例278 (外消旋）-3-[1-(6-氟基-1-曱基-m-吲唑-5-基）-乙基甲基_1H 吡唑-4-基）-咪唑并[i，2-b]嗒畊
❹ 將（外消旋）-6-氣基-3-[l-(6-氟基-1-曱基-1H-啕唑-5-基）-乙基]_ 咪唑并[l，2-b]塔畊（階段278.1，240毫克，0.728毫莫耳）與^甲 基-4-(4,4,5,5-四曱基_[1,3,2]二氧硼伍圜_2_基）·1Η_吡唑（227毫 克，1.092毫莫耳）及DME (5毫升）一起引進微波反應器中。 將混合物以氬滌氣5分鐘。添加肆_(三苯膦）_纪（421毫克）與 2Μ NazCO3 (1.31毫升）’並將混合物以氬沖洗，然後密封。 使反應混合物於150°C下接受微波照射30分鐘。接著，將其 以EtOAc稀釋’且以水、鹽水洗滌，以％ SO4脫水乾燥，過 Ο 濾，及蒸發。使殘留物藉製備型HPLC，以乙腈與水（+01% TFA)純化’獲得標題化合物’為白色固體（tR丨〇3分鐘（條件 2)，MH+ = 376) 1H-NMR ’ 在 DMSO-d6 中：8.29 (s，1H); 8.05 (d，1H); 7.93 (s, 1H) ； 7.67 (s, 1H) ； 7.58 (d, 1H) ； 7.53 (d, 1H) ； 7.46 (d, 1H)； 7.23 (d, 1H) ； 4.92 (q, 1H) ； 3.94 (s, 3H) ； 3.88 (s, 3H) ； 1.76 (d, 3H)) 〇 階段278.1 (外消旋）-6-氣基-3-[l-(6-氟基-1-曱基-1Η·吲唑-5-基）-乙基]-咪唾 并[l，2-b]嗒畊 138210 -248- 200940545 使（外消旋H-(6-氣-咪唑并[l，2-b]嗒畊-3-基）-1-(6-1基^•甲基 -IH-u引唑-5-基）-乙醇（階段278.2，2克，5.78毫莫耳）溶於醋酸 (80毫升）中，並引進4個微波反應器中。然後，將碘化物（1.84 克X 4，29毫莫耳）’接著為HsPO250% (2.36毫升X 4，87毫莫 耳）添加至各反應器中。然後’使其在15〇°c下接受微波照 射5分鐘。於合併後，藉由2.5M NaOH溶液使其鹼化，且以 EtOAc萃取兩次。將有機物質接合，並以鹽水洗滌，以Na2S〇4 脫水乾燥，及移除溶劑。使殘留物藉急驟式層析純化 〇 (combiFlash® Companion system®，使用 120 克 RediSep® 石夕膠管柱， DCM/MeOH = 100:0 --> 9七6，在30分鐘内）。使已收集含有產 物之溶離份蒸發，及使殘留物在真空下乾燥，獲得標題化 合物（tR 1.15 分鐘（條件 2)，MH+ = 330)。 階段278.2 (外消旋）-1-(6-氯-味唑并[l，2-b]嗒畊-3-基）-1-(6-氟基小甲基_1H_ 啕°坐-5-基）-乙醇 使（6_氯』米唑并[丨，2七]塔畊-3-基）-(6-氟基小甲基_1H-闭唑_5_ 基)-曱酮（階段278.3，3.7克，11.22毫莫耳）溶於THF (250毫升） 中，並於氬氣下加熱。使溶液冷卻下來，且添加溴化曱基 鎂（3M，7.48毫升）。將混合物在室溫下攪拌丨小時。然後， 將其以EtOAc稀釋，並以飽和NaHC〇3溶液洗滌。以设〇知萃 取水相兩次。將合併之有機物質以鹽水洗滌，以Na2S〇4脫 水乾燥，過濾，及蒸發。使殘留物藉急驟式層析純化 (CombiFlash® Companion system®，使用 120 克 RediSep® 矽膠管柱， DCM/MeOH = 100:0—>94:6，在20分鐘内）。使已收集含有產 138210 -249 却 200940545
物之溶離份蒸發， 合物（tR 1.14 分鐘（條件 2)，MH+ = 346)。 階段278.3 (6-氣-味嗤并[U-b]嗒畊-3-基)-(6-氟基-1-甲基唑咎基)_甲酉同 使（外消旋M6-氯-味唑并[^b]嗒畊各基）_(6_氟基小甲基·出 ⑼嗤-5-基）-甲醇（階段278·4，4.2克’ 12.66毫莫耳）懸浮於dcw (250毫升）中。添加Dess-Martin過峨烧（IO.64克，38.0毫莫耳）， 並將混合物在室溫下攪拌L5小時。使混合物蒸發至乾涸， Ο 且使殘留物溶於1M NaOH中，及音振。在授拌15分鐘後， 將其過濾。使沉澱物在真空下乾燥過夜，獲得標題化合物 (tR1.13 分鐘（條件 2)，MH+ = 330)。 階段278.4 (外消旋）-(6-氯-咪唑并[1，2七]塔畊-3-基H6-氟基]-曱基_m_p弓丨 嗤-5-基）-甲醇係類似階段171·3，藉由以6_氟基+甲基_1Η_ρ引唑 -5-叛甲酸(中間物JJ)置換5,7-二氟J - n奎ρ林-6-緩曱經而獲得 (tR0.94 分鐘（條件 2)，MH+ = 332)。 ◎ 實例279 (外消旋）-2-(4-{3-[1-(6-氟基-1-甲基-1H-啕唑-5-基）-乙基]-咪唑并 [l，2-b]嗒畊-6-基卜吡唑-1-基）_乙酵
使（外消旋）-3-[1-(6-氟基-1-甲基-1H-吲唑-5-基）-乙基]-6-{l-[2-(四虱-喊喃·2_基氧基）_乙基]_ih-p比唾-4“基}-味唾并[1，2七]塔_ 138210 •250- 200940545 (階段279.1，250毫克，0.511毫莫耳）溶於DCM (5毫升）中。 添加二氧陸圜中之HC1 (4N ’ 0.5毫升），並將反應混合物在 室溫下攪拌1小時。然後，將其以EtOAc稀釋，且以飽和 NaHC03溶液洗滌。以a〇Ac萃取水相兩次。將合併之有機物 質以鹽水洗滌，以Na2S〇4脫水乾燥，過濾，及蒸發。使殘 留物藉製備型HPLC ’以乙腈與水（+0.1% TFA)純化，獲得標 題化合物，為白色固體（tR0.98分鐘（條件2)，MH+ = 406， 1 H-NMR，在 DMSO-d6 中：8.39 (s，1H); 8.07 (d，2H); 8.01 (d，1H); ® 7.69 (s，1H) ; 7.61 (s，1H) ; 7.51 (d，1H) ; 7.47 (d，1H) ; 7.23 (d，1H); 4.95 (t, 1H) ； 4.76 (q, 1H) ； 4.18 (t, 2H) ； 3.78 (s, 3H) ； 3.75 (q, 2H)； 1.79 (d，3H))。 階段279.1 (外消旋）-3-[l-(6-氟基-1-甲基-1H-吲唑-5-基）-乙基]-6-{l-[2-(四氫-味喃-2-基氧基）-乙基]-lH-p比唾-4-基卜味唾并[1,2七]塔P井 將（外消旋）-6-氣基-HH3-曱基-3H-苯并咪唑_5·基）_乙基]_咪 q °坐并似七]嗒畊（階段278.1，250毫克，〇.758毫莫耳）與H2_(四 氫-喊喃-2-基氧基）-乙基]-4-(4,4,5,5-四甲基_[1，3,2]二氧硼伍圜_2— 基）-1Η-吡唑（階段171.4，366毫克，U37毫莫耳）及DME (5毫 升）一起引進微波反應器中。將混合物以氬滌氣5分鐘。添 加肆-(三苯膦）-鈀（35毫克）與2M Na2C〇3(1.36毫升），並將混合 物以氬沖洗，然後密封。使反應混合物於15〇。〇下接受微波 照射30分鐘。接著，將其以Et0Ac稀釋，且以水、鹽水洗滌， 以N^SO4脫水乾燥，過濾，及蒸發。使殘留物藉急驟式層 析純化（CombiFlash® Companion system®，使用 4〇 克 RediSep@ 矽膠 138210 -251 - 200940545 管柱，DCM/Me〇H= :〇__> 92:8，在乃分鐘内）。使已收华 含有產物之溶離份蒸發，並使殘留物在真空下乾燥，獲: 標題化合物（tR1.17分鐘（條件2)，mh+ = 49〇)。 又于 實例280
。荅11 井-6-基}-ρ比嗤-1-基）_乙醇
標題化合物係藉由實例279化合物之對掌性分離，以製備 型HPLC ’於Chimlcel 〇D (50 x 500毫米）管柱上，使用流量為 60毫升/分鐘之正-庚烷8:1:1 (v/v)獲得。烘箱25 C ’偵測220毫微米（tR〇.98分鐘（條件2)，MH+ = 406)。 實例281 2-{4-[3-(6-氟基-1-甲基_iH-啕唾-5-基曱基）-咪唑并[i，2-b]塔畊-6- 基]-吡唑-1-基}-乙醇
使3-(6-1基-1-甲基-1H-P?丨唾-5-基曱基）-6-{1-[2-(四氫底喃-2-基氧基）-乙基]-1H-吡唑_4_基卜咪唑并[l,2-b]嗒畊（階段281.1， 2的毫克，566微莫耳）溶於DCM (5毫升）中。添加二氧陸圜 中之HC1 (4N，283微升），並將反應混合物在室溫下攪拌1 小時。使溶劑完全蒸發，且使殘留物以EtOAc溶解，及以飽 138210 -252- 200940545 和NaHC03與鹽水洗滌。使有機層以Na2S04脫水乾燥，並於 真空下蒸發溶劑。使殘留物藉製備型HPLC，以乙腈與水 (+0.1% TFA)純化。移除乙腈，且以5% NaHC03使水溶液鹼化。 將其以EtO Ac萃取3次，然後，將有機物質接合，及以鹽水 洗滌。使其以NasSO4脫水乾燥’並移除溶劑。將殘留物以 戊烧研製’及滤出丨儿版物’獲得標題化合物，白色固體 (tR0.93 分鐘（條件 2) ’ MH+ = 392，iH-NMR，在 DMS0-d6 中： 8.42 (s, 1H) ； 8.1 (s, 1H) ； 8.02 (d, 1H) ； 7.97 (s, 1H) ； 7.75 (d, 1H)； © 7.52 (t，3H) ; 4.95 (m，1H) ; 4.40 (s，2H) ; 4.21 (t，2H) ; 3.96 (s，3H); 3.77 (m, 2Η» 〇 階段281.1 3-(6-氣基-1-甲基-lH-p?丨唾-5-基曱基）-6-{l-[2-(四氫-u瓜.味基氡 基）-乙基比嗤-4-基}-咪唑并[l，2-b]塔p井 將6-氣基-3-(6-氣基-1-曱基-ΙΗ-Θ丨峻-5-基曱基）·_ n全并[1，2七] 嗒畊（階段281.2，268毫克，849微莫耳）與ι_[2·(四氫-味喃_2_ ❹ 基氧基）-乙基]-4-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜_2-基）-111-吡 唑（階段171.4，410毫克，1.273毫莫耳）及DME (5毫升）一起 引進微波反應器中。將混合物以氯務氣5分鐘。添加肆_(三 苯麟）-把（39.2毫克）與2M Na2C〇3(1.528毫升），並將混合物以 氬沖洗，然後密封。使反應混合物於15〇。(3下接受微波照射 30分鐘。將反應混合物以Et〇Ac稀釋，且以水、鹽水洗滌， 以Na2S〇4脫水乾燥，過濾，及蒸發。使殘留物藉急驟式層 析純化（CombiFlash® Companion system®，使用 40 克 RediSep® 矽膠 管柱，DCM/MeOH = 100:0 —> 94:6，在45分鐘内）。使已收集 138210 -253- 200940545 含有產物之溶離份蒸發，並使殘留物在真空下乾燥，獲得 標題化合物，為油狀物（tR 113分鐘（條件2)，MH+ = 476)。 階段281.2 6-氣基-3-(6-氟基-1-甲基-1H-峭唑-5-基甲基)-哮唑并[以七]塔_ 使（外消旋）-(6-氣-味唑并[l，2-b]塔畊-3-基)-(6-氟基-丨_甲基_1H. 峭唑-5-基）-甲醇（階段278.4，1克，3〇1毫莫耳）溶於醋酸（8〇 毫升）中’並引進4個微波反應器中。然後，將碘化物（956 毫克 X 4 ’ 15.07 毫莫耳）’接著為 H3PO250% (1.2M X 4，45.2 毫 莫耳）添加至各反應器中。接著，使其在15(rc下接受微波 照射5分鐘。於合併後，藉由2.5M NaOH溶液使其鹼化，並 以EtOAc萃取兩次。將有機物質接合，且以鹽水洗蘇，以 Na2 SO#脫水乾燥，及移除溶劑。將殘留物以％ 〇研製，獲 得標題化合物（tR1.26分鐘（條件2)，MH+ = 316)。 實例282 3-(6-氟基-1-甲基_1H-<唑-5-基甲基）-6-(1-六氫吡啶斗基_1H_吡 °坐-4-基)-咪唑并[1，2七〗嗒畊
標題化合物係類似階段180.1，藉由以6-氣基-3-(6-氟基-1-曱基-1H-W唑-5-基甲基）-咪唑并[U-b]嗒畊（階段281.2)置換 6-(6-氯-咪唑并[i，2-b]嗒畊-3-基甲基）-7-氟啉（階段180.2)，且 使用DCM與TFA中之另外最後B〇c-去除保護而獲得（tR〇.85分 138210 -254· 200940545 鐘（條件 2)，MH+ = 431)。 實例283 H6-氣基-1-甲基-1H-W唑_5_基甲基）_6-[i-(i-甲基-六氫吡啶-4-基）-1Η-吡唑-4-基]-咪唑并[u-b]塔畊
N N. 於已在室溫下攪拌之無水Me0H (2毫升）中，添加3_(6-氟基 ❹ 小甲基-1H-吲唑_5_基甲基）-6-(1-六氫吡啶_4-基-1H-吡唑-4-基）- 咪唑并[1’2-b]嗒畊（實例282，79毫克，0.184毫莫耳）、甲醛 (0.068毫升，0.918毫莫耳）及NaBHgCN (58毫克，0.918毫莫耳）。 然後，藉由添加醋酸使反應混合物達到pH5_6，並於室溫下 授拌2小時。接著，使其溶入Et〇Ac中，且以飽和麵％溶 液洗滌。然後’將有機層以鹽水洗滌，於叫吨上脫水乾 燥，過渡，及蒸發。接著，使殘留物藉製備型，以乙 腈與水(+〇.1% TFA)純化，獲得標題化合物（tR〇85分鐘（條件 〇 2)，MH+ = 445)。 實例284 3-(4,6-二氟-1-甲基-1H-♦ 坐基甲基）邻-甲基_m_n4基 咪唑并[1,2-b]嗒畊 &
於微波小玻舰中，在氬氣下，引進丄_甲基邻，4,5,5_四甲基 138210 -255 - 200940545 -[1，3,2]二氧硼伍圜-2-基)-1Η-吡唑(23毫克，0.112毫莫耳）和6_ 氣基-3-(4,6-二氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基曱基）-咪唑并[1，2七]塔p井 (階段284.1，25毫克，0.075毫莫耳）與0.3毫升DME。使溶液 以氬脫氣，然後添加PdCl2(PPh3)2(1.5毫克）與2M K2C03(〇,1〇1 毫升）。接著’將反應混合物在80。-90°C下攪拌30分鐘。添 加另外之1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧侧伍圜_2_基）_ih_ 吡唑（10毫克，0.048毫莫耳）與PdCl2(PPh3)2(1.5毫克）。然後， 將反應混合物以DCM稀釋，並以飽和NaHC03水溶液與鹽水 〇 洗滌。使有機層以Na2S〇4脫水乾燥，過濾，蒸發至乾酒， 且使殘留物純化（CombiFlash® Companion system®，使用以⑽印® 矽膠管柱，EtOAc/MeOH = 100:0 --> 80:20)，獲得標題化合物， 為米黃色結晶性粉末（½ 3.91分鐘（條件3)，MH+ = 380.2， iH-NMR，在 DMSO-d6 中：8·36 (s，1H); 8.18 (s，1H); 8.05 (s，1H); 8.02 (d，1Η)，7.50 (m，2Η)，7.45 (s，1Η) ; 4.40 (s, 2Η) ; 3.97 (s, 3Η); 3.90 (s，3H))。 階段284.1 ® 6-乳基-3-(4,6-二氟-1-甲基-lH-p!丨嗤-5-基甲基）_咪嗤并 塔畊係類似實例9，以（外消旋H6-氣-咪唑并[u_b]^ p井冬 基）-(4,6-二氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基）-甲醇（階段284.2)代替（外消 旋）-咪嗤并[lj-a]?比咬-6-基-[6-(1-甲基-1H-P比唾_4·基）_咪嗤并 [l，2-b]嗒畊-3-基]•甲醇開始而獲得。獲得米黃色粉末知5 21分 鐘（條件 3)，MH+ = 334.3)。 階段284.2 (外消旋）-(6-氯砩唑并[l，2-b]塔畊各基）_(4,6-二氟小甲基_1H- 138210 -256- 200940545 +坐-5-基）-甲醇係類似階段觸，藉由使4,6二敦小子基. 十坐錢甲駿（中間物ϊ)代# 2·(2_ 4基㈣基乙氧基f 基）·2Η，哇_5_幾甲經反應而獲得。獲得米黃色粉末⑽i8分 鐘（條件 3)，ΜΗ+ = 350.2)。 實例285 2-{4-[3-(4’6-二氟-1-甲基_1Η-啕唑_5_基f基）咪唑并[^七]嗒畊 -6-基]比唑_ι_基卜乙醇
於3-(4,6-二氟小甲基_1H-吲唑·5·基甲基）6_{1[2_(四氫哌喃 -2-基氧基）-乙基]-ΐΗ-吡唑-4-基卜咪唑并[u_b]嗒畊（階段 285.1，30毫克，0.061毫莫耳）在二氧陸圚（2毫升）中，已在〇 C下授拌之溶液内’添加HC1在二氧陸園中之溶液（4M， 0.152毫升）。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，倒入ι〇% NaHC〇3溶液中，並以DCM萃取水相。使合併之有機相以 MgS〇4脫水乾燥，及在減壓下濃縮。使殘留物藉急驟式層析 純化（CombiFlash® Companion system®，使用 RediSep® 矽膠管柱， 己烧/EtOAc - 100.0 --> 80:20) ’獲得標題化合物，為白色粉末 (tR3.68 分鐘（條件 3)，MH+ = 410.2 ’ 1H-NMR，在 DMSO-d6 中： 8.38 (s, 1H)； 8.19 (s, 1H). 8.06 (s, 1H)； 8.04 (d, 1H)； 7.53-7.46 (m 3H) * 4.97 (t，1H) ; 4.40 (s，2H) ; 4.18 (t，2H) ; 3.97 (s，3H) ; 3.76 (q, 2H))。 階段285.1 3-(4,6-二氟-1-甲基-1H-M丨唑-5-基甲基）_6-{i-[2-(四氫-嗓喃 138210 - 257- 200940545 基氧基）-乙基HH_吡唑斗基卜咪唑并[u七]嗒畊係類似實例 284 ’使用氫-哌喃-2-基氧基）-乙基]斗(4,4,5,5-四甲基 _[1，3,2] 一氧硼伍圜-2-基）-1Η-吡唑（階段171.4)代替μ甲基 -4-(4’4’5,5-四甲基_[13,2]二氧硼伍園_2基吡唑而製成 (tR4.35 分鐘（條件 3)，ΜΗ+ = 494.2)。 實例286 (外消旋）-[6-(i-曱基_出_吡唑冰基）咪唑并[12七]嗒畊基]-[u] 峰咬-2-基-曱醇
標題化合物係類似實例9，使用（外消旋）(6_氣味唑并 [l，2-b]嗒畊-3-基hu]峰啶_2_基_甲醇（階段286Λ)代替（外消 旋Μ6-氯-味唑并[U七]嗒畊_3_基）_,米唑并似幻吡啶_6基甲醇 (階段9.1)而製成（tR3.i4分鐘（條件3)，MH+ = 358.1)。 階段286.1 (外消旋H6-氯-味唑并[i，2-b]嗒畊-3-基）-[1，5]嗉啶-2-基-曱醇 係類似階段9·1，使用[1，5]峰啶-2-羧甲醛（階段286.2)代替咪唑 并[l，2-a]吡啶-6-羧曱醛而製成（tR3.57分鐘（條件3)，ΜΗ+ = 312.1)。 階段286.2 [1，5]4啶-2-羧甲醛係類似已公告之專利申請案W02006040052 中所述製成（tR〇.9分鐘（條件1)，MH+ = 159，W-NMR，在 DMSO-d6 中：10.13 (s, 1H); 9.15 (d，1H); 8.65 (d，2H); 8.22 (d，1H); 7.92 (dd，1H))。 138210 -258 - 200940545 實例287 3-(3-甲基-1H-峭唑-5-基甲基）-6-(1- f基-1H-吡唑_4-基）_σ米唾并 [l，2-b]嗒畊
N /
標題化合物係類似實例167 (所有階段），使用3_甲基小(2_ 二甲基珍烧基甲乳基-乙基）-1Η-ρ5ΐ °坐-5-缓甲酸(階段2871)代 替6-氟基-1-(2-三曱基石夕烧基-乙氧基甲基丨唾_5_叛甲酸： 與6-氟基-2-(2-三甲基石夕烧基-乙氧基甲基）-2Η-ρ?丨唾_5_缓甲醒· 之混合物（階段164.5)而製成（tR 3.61分鐘（條件3)，ΜΗ+ = 344.3)。 階段287.1 3-曱基-1-(2-三甲基矽烷基甲氧基-乙基）_1H_吲唑_5_叛甲醛 係類似階段150.4，使用3-甲基-lH-p?卜坐-5-鲮甲酸(階段287.2) 代替2H-峭唑-5-羧甲醛而製成（tR7.74分鐘（條件3)，MH+ = ❹ 291.3)。 階段287.2 3-甲基-1H-吲唑-5-羧甲醛5-溴基-3-甲基-1H-吲唑係類似階 段150.5，使用於-78°C下之5-溴基-3-甲基-1H-吲唑與3.2當量 t-BuLi，代替在-4〇°C下之5-演基-1H-吲唑與2.5當量n-BuLi而製 成（tR 3.94 分鐘（條件 3)，MH- = 159.1)。 實例288 3-(2-氟-咪唑并[u-a]吡啶-6-基甲基）-6-(1-甲基·1H_吡唑斗基）·咪 138210 •259- 200940545 唑并[l，2-b]嗒畊
於3-咪嗤并[i，2-a]吡啶_6_基曱基_6仆曱基_出_吡唑_4-基）-咪 唑并[l，2-b]嗒畊（實例1〇，20毫克，0.061)在無水thf (2毫升） 中之溶液内’添加NaH (55%，5.83毫克，0.134毫莫耳）與 Selecfluor®(47毫克，0.134毫莫耳）。30分鐘後，添加另外之 NaH (55%，5.83 毫克 ’ 0.134 毫莫耳）與 Selecfluor®(47 毫克，0.134 毫莫耳）’並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。於減壓下移 除溶劑’且使殘留物藉急驟式層析純化（combiFlash® c〇mpanion system® ’ 使用 RediSep® 矽膠管柱，DCM/DCM/MeOH 19:1 = 100:0 --> 0:100) ’獲得標題化合物（tR 2.84分鐘（條件3)，MH+ = 348.1)。 實例289 6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基）-3-咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基甲基^米唑并 [1，2七]嗒畊
標題化合物係類似實例9，使用氣基_3_咪唑并[u_a]吡啶 -6-基曱基-啼唑并[U_b]塔畊（實例74)代替（外消旋）♦氣味 。坐并[l，2-b]塔p井-3-基）-咪嗤并[l，2-a]p比咬-6-基-甲醇（階段9·ι), 且以1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜冬基）_m_峨唑 代替1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜_2_基HH_^ 〇坐 而製成（tR2.88 分鐘（條件 3)，MH+ = 344.1)。 138210 -260- 200940545 實例290 3-°米β坐并[l，2-a>比咬-6-基甲基-6-(1Η-ρ比吐-4-基户米唾并[1，2七]塔π井
標題化合物係類似實例251，使用氣基-3-咪唑并[^2-扑比咬 -6-基甲基-味唑并[!，2-b]塔畊（實例74)代替6-[⑸-1-(6-氣-味唑 并[l，2-b]。荅喷-3-基）-乙基]奎淋而製成（tR2.51分鐘（條件3)， MH+ = 316.1)。
❾ 實例291 3-咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基甲基-6-(1-六氫吡啶-4-基-1H-P比哇_4- 基)-咪唑并[l，2-b]嗒畊
hnCZ)~n 標題化合物係類似階段239.1，使用氣基-3-咪唑并[^吵比 啶-6-基甲基-味唑并[1，2七]嗒畊（實例74)代替6-[(S)-l-(6-氯-咪 唾并[l，2-b]塔p井-3-基）-乙基]琳而製成（tR2.42分鐘（條件3)， MH+ = 399.1)。 實例292 (外消旋）-6-氯基-3-(1-咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基·乙基）_味唾并 [l，2-b]嗒畊
將碘（4.8克，18.91毫莫耳）與H3P〇2(5.1毫升50%水溶液， 138210 •261 - 200940545 46.8毫莫耳）添加至（外消旋H-(6-氣基咪唑并tl,2七]嗒畊_3_ 基）小(咪唑并队24]吡啶-6-基）乙醇（階段292.1，L85克，5·9〇 毫莫耳）在醋酸（50毫升）中之溶液内。將反應混合物分次添 加於3個不同微波反應器中，並在15〇〇c下於微波照射下加 熱5分鐘。以2.5NNaOH溶液使其鹼化，然後，將其#Et〇Ac/ MeOH(9:l)萃取兩次。以鹽水洗滌合併之有機層，且以Na2s〇4 脫水乾燥，過濾，及濃縮，獲得標題化合物，為褐色固體 (tR0.5 分鐘（條件 2)，MH+ = 298)。 〇 階段292.1 (外消旋）-1|氯基咪唑并[i，2-b]嗒畊-3-基）-1_(咪唑并[12_a]p比 咬-6-基）乙醇 使（6-氯-咪嗤并[i，2-b]嗒畊-3-基）-咪唑并吡啶各基甲 酮（階段292.2，4.0克，13.44毫莫耳）懸浮於二氧陸園（4〇〇毫 升）中，並將其在90°C下加熱。當使所有物質溶解時，使其 冷卻降至50°C，且添加3M溴化曱基鎂溶液（28·8毫升，4〇3 宅莫耳）。使其回流2小時。然後，使其冷卻降至室溫，拍 ’皿亚 濾出所形成之沉澱物。使其以EtOAc/MeOH (9:1)溶解，且以 飽和NaHC〇3溶液與鹽水洗滌。使有機層以Ν&28〇4脫水乾燥， 過濾’及遭縮’獲得標題化合物，為褐色固體（tR〇 3分鐘（條 件 2)，MH+ = 314)。 階段2S>2.2 (6-氣基咪唑并[l，2-b>荅啼-3-基）(咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基）甲綱 使（外消旋）-1-(6-氣基咪唑并[l，2-b]嗒畊-3-基）小(咪唾并 [l，2-a]吡啶-6-基）乙醇（階段9.1，5克，16.68毫莫耳）與2·峨氧 138210 -262- 200940545 基苯曱酸（45%，14.01克，22.5毫莫耳）懸浮於丙酮（334毫升） 中。使其回流2小時。然後，使反應混合物冷卻至室溫，並 移除,谷劑。將殘留物以2.5N NaOH溶液研製，且濾出沉殿物， 及乾燥，獲得標題化合物’為米黃色固體知〇 6分鐘（條件 2)，MH+ = 298)。 實例293 (外消旋）-3-(1-咪嗤并吡啶_6_基·乙基）_6 (1曱基_1H吡唑 -4-基)-咪唑并[i，2-b]嗒呼
標題化合物係類似實例9，使用（外消旋）各氯基各(1_咪唑 并[l，2-a]吡啶-6-基-乙基）_咪唑并[1，2七]塔哜（實例292)代替（外 消旋M6-氣-味唑并[U_b]嗒畊-3_基）_咪唑并[u_a]吡啶_6基甲 醇（階段9·1)而製成（t；R 2.8分鐘（條件3)，MH+ = 344.2)。 實例294 3 ((R)-l-咪嗤并[i，2_a]p比咬_6_基-乙基）_6_(ι_甲基-iH-p比唾-4-基）_ 咪唑并[l，2-b]嗒畊
標題化合物係自實例293化合物之對掌性分離，以製備型 HPLC，於 Chiralpak ADOOSC-JF004 (5 X 500 毫米）管柱上，使用 流量為60毫升/分鐘之EtOH : MeOH 60:40 (v/v)獲得。烘箱2〇 °C ’偵測210毫微米（tR36.5分鐘）。（tR2.86分鐘（條件2)，mh+ =344.3)。 138210 - 263 - 200940545 實例295 3-((sh-咪嗤并[咖吡。定_6去乙基）6(ι甲基m4·基）_ 咪唑并[1,2-b]嗒呼
標題化合物係自實例293化合物之對掌性分離，以製備型 HPLC ’ 於 Chiraipak ADOOSC_jF004 (5 χ 5〇〇 毫米）管柱上，使用 流量為60毫升/分鐘之Et0H: MeOH 60:40 (ν/ν)獲得。烘箱2〇 °C，偵測210毫微米（tR43.5分鐘卜（tR2別分鐘（條件2)，mh+ =344.3)。 實例296 3-(3-溴-咪唑并[U_a]吡啶_6_基曱基）_6·(1_甲基-m吡唑斗基）_咪 唑并[l，2-b]嗒畊
N > / © 使3_味唾并[l，2-a]i»比咬-6-基曱基-6-(1-甲基-iH-p比σ坐_4-基）米 。坐并[l，2-b]嗒畊（實例1〇，1〇毫克，α〇30毫莫耳）與NBS (5 9 毫克，0.033毫莫耳）溶於DCM(0.3毫升）中。將反應混合物在 室溫下授拌2小時。移除溶劑。使殘留物藉製備型hplc， 以乙腈與水（+0.1% TFA)純化。將溶離份接合，並移除乙腈。 以5% NaHC03溶液使水溶液驗化，且將其以EtOAc/MeOH (9:1) 萃取兩次。將合併之有機層以鹽水洗滌，並以Na2S04脫水 乾燥，過濾，及濃縮。將所獲得之固體以Et2 Ο研製。濾出 138210 264· 200940545 沉澱物，獲得標題化合物，為白色固體（tR〇 7分鐘（條件2)， MH+ = 408)。 實例297 6-[6-(1-甲基-1H-吡唑冰基）_咪唑并嗒畊_3基甲基]咪唑 并|；l，2-a]吡啶-3-羧甲醛
後，獲得標題化合物， =358)。 實例298 ❹使DMF (2毫升）冷卻至0〇c，然後慢慢添加p〇cl^〇 13〇毫 升，1.397毫莫耳）。將溶液攪拌1〇分鐘，接著，使其溫熱至 室溫，並引進3-(咪唑并[i，2-a]吡啶各基甲基）_6_(1甲基-m_吡 唑-4-基）味唑并[U_b]嗒啡（實例1〇，2〇〇毫克，〇 6〇7毫莫耳）。 使反應混合物溫熱至120。(：，且攪拌2小時。使其冷卻降至 室溫，並添加水。將其以Et0Ac萃取兩次。將合併之有機層 以鹽水洗滌，且以NazSO4脫水乾燥，過濾，及濃縮。使二 留物藉急驟式層析純化（CombiFIash® Companion system®，使用 〇 RediSep@矽膠管柱，0至20% Me0t^ DCM中），在蒸發、容劑 為黃色固體(tR0.7分鐘（條件2)，MH+ 3-(3-氯-咪峻并[1，2♦比啶-6-基曱基）-6-(1-曱基-1H_吨唑_4基）味
138210 •265· 200940545 使3-咪。坐并[l，2-a]p》l: π定-6-基曱基-6-(1-甲基_ΐΗ-ρ比峻-4-基）-咪 唑并[1，2七>荅_ (實例10，33.6毫克，〇1〇2毫莫耳）與Ν-氣基琥 王白醯亞胺（15毫克，0.112毫莫耳）溶於DCM (1毫升）中。將反 應混合物在室溫下攪拌22小時。移除溶劑。使殘留物藉製 備型HPLC，以乙腈與水（+0.1% TFA)純化。將溶離份接合， 並移除乙腈。以5% NaHC〇3溶液使水溶液驗化，並將其以 a〇Ac萃取兩次。將合併之有機層以鹽水洗滌，且以叫叫 脫水乾燥，過濾，及濃縮，獲得白色標題化合物知〇 7分鐘 〇 (條件 2)，MH+ = 364)。 實例299 6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）-3-(3-乙烯基-咪唑并[i，2_a]吡啶_6_基甲 基）-咪唑并[1，2七]嗒畊
於微波反應器中，使3-(3-溴-味唑并[i，2-a]吡啶_6_基甲基）_6 〇 (丨-甲基-1H_吡唑斗基）-咪唑并[l，2-b]嗒畊（實例296，50毫克， 0.122毫莫耳）溶於二氧陸園（0.5毫升）中。然後，引進三丁基 (乙烯基）錫（36.9微升，0.122毫莫耳）與肆（三笨膦）飽（14毫 克’ 0.001毫莫耳）。將反應混合物於微波照射下在15〇。匸下 加熱30分鐘。移除溶劑，並使殘留物藉製備型HpLC，以乙 腈與水（+0.1% TFA)純化。將溶離份接合，且凍乾。使殘留物 溶於MeOH中，及使其通過HC(V之SPE藥筒，以移除TFA 鹽。蒸發滤液’獲得標題化合物之自由態鹽，為黃色固體 138210 -266- 200940545 (tR0.7 分鐘（條件 2)，MH+ = 356)。 實例300 {6-[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）-咪唑并[i，2-b]嗒畊-3-基甲基]-咪唑 并[l，2-a]吡啶-3-基卜曱醇
使6-[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）-咪唑并[i，2-b]。荅畊-3-基甲基]-❹ 咪嗤并[Ha]吡啶-3-羧甲醛（實例297，50毫克，0.140毫莫耳） 溶於MeOH (3毫升）與水g毫升）中，然後添加NaBH4 (2.6毫克， 0.070毫莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌3〇分鐘。以水與 EtOAc使其淬滅。濾出所形成之沉澱物。使濾液濃縮，接著 以MeOH研製。濾出鹽。使濾液濃縮，然後以恥〇再一次研 製。濾、出沉澱物，並使其藉急驟式層析純化（c〇mbiFlash®
Companion system®，使用 RediSep® 石夕膠管柱，〇 至 20% MeOH 在 DCM中）’在蒸發溶劑後，獲得標題化合物，為黃色固體 ◎ (tR〇.6 分鐘（條件 2)，MH+ = 360)。 實例301 1-{6-[6-(1-甲基-1H-吡唑_4_基）-咪唑并[u—b]嗒畊各基曱基]-咪 唑并[l，2-a]吡啶-3-基卜乙酮
於微波反應器中，使3_(3_溴-味唑并吡啶_6_基甲基）6_ (1-甲基-1H-吡唑-4-基）-咪唑并[1，2七]嗒畊（實例296，1〇〇毫克， 138210 -267- 200940545 0.245毫莫耳）溶於二氧陸圜（0.98毫升）中。然後，引進三丁 基（1-乙氧基乙烯基）錫（85微升，0.245毫莫耳）與肆（三苯膦） 纪（2.8毫克’ 0.002毫莫耳）。將反應混合物在i5〇°C下於微波 照射下加熱1小時。移除溶劑，並使殘留物藉急驟式層析純 化（CombiFlash® Companion system®，使用 RediSep® 矽膠管柱，〇 至20% MeOH在DCM中）。使合併之溶離份濃縮，且將殘留 物以Ε^Ο研製。濾出沉澱物，並乾燥，獲得標題化合物， 為白色固體（tR0.7分鐘（條件2)，MH+ = 372)。 G 實例302 6-[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）-咪唑并[i，2-b]嗒畊-3-基甲基]-咪唑 并[l，2-a]吡啶-3-甲腈
將3-(3·溴-咪唑并[i，2-a]吡啶各基甲基•甲基_出_吡唑_4_ 基户米唾并[l，2-b]嗒啡（實例296，55毫克，0.135毫莫耳）與NMP Ο (150微升）&CuCN (15.7毫克，Ο.Γ75毫莫耳）一起引進微波反 應器中。將反應混合物於200X：下加熱10 + 15分鐘。使所獲 得之黑色固體以DMF溶解。將水添加至混合物中，並將其 以EtOAc/MeOH (9:1)萃取兩次。以10%氨溶液洗滌合併之有機 層。使有機層以NazSO4脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留 物藉急驟式層析純化（CombiFlash® Companion system®，使用 RediSq)®矽膠管柱，〇至20%Me〇H在DCM中）。濃縮合併之溶 離份。使所獲得之白色固體藉製備型HpLC，以乙腈與水 138210 -268· 200940545 (+0.1% TFA)再純化。將溶離份接合，且凍乾。使殘留物溶於 MeOH中，及使其通過Η〇ν之SPE藥筒，以移除TFA鹽。蒸 發濾液，獲得標題化合物之自由態鹽，為白色固體（tR〇 8分 鐘（條件 2)，MH+ = 355)。 實例303 1-{6-[6-(1-甲基-1H-峨嗤-4-基）-咪唑并[12_b]嗒畊_3基甲基]味 嗤并[l，2-a]吡咬-3-基卜乙醇
使M6-[6-(l-甲基-1H-吡唑-4-基）_咪唑并嗒畊_3基甲 基米唑并[1»比咬-3-基}-乙明（實例3〇1，5〇毫克，〇 135毫 莫耳）溶於Me〇H(3毫升）與水（1毫升）中，然後添MNaBH4(3i 毫克，0.081毫莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。 將更多當量之NaBH4(3次，5」毫克，〇135毫莫耳）添加至反 應混合物中，歷經18小時。接著添加二氧陸圜，並將其在 © 贼下授拌2小時。以投㈣使其淬滅，且移除溶劑。使殘 留物藉製備型HPLC ’以乙腈與水⑽1% TFA)純化。將溶離 份接合，並凍乾。使殘留物溶於Me〇H中，且使其通過hc〇3 - 之舰藥筒，以移除鹽。$發渡液，獲得標題化合物之 自由態鹽化合物，為白色固體（tR〇6分鐘（條件2) , mh+ = 374) 〇 實例304 1-{6-[6-(1-甲基-1H_吡唑_4_基）_味唑并[^㈣嗒畊各基曱基" 138210 -269- 200940545
β坐并[l，2-a]p比唆-3-基}-乙院-1，2-二醇 OH
使6-(1-曱基-1H-吡唾·4-基）-3-(3-乙烯基^米唑并[U-a]吡啶_6_ 基甲基)-咪唑并[l，2-b]塔畊（實例299，49毫克，〇·138毫莫耳） 溶於二氧陸圜（0.69毫升）與水（0.69毫升）中，然後添加mn〇4 (21.8 毫克，0.138毫莫耳）與 2.5M NaOH 溶液(0.165 毫升，0.414 Ο 毫莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。接著，使其 經過矽藻土過濾，並移除溶劑。使殘留物藉製備型HpLC， 以乙腈與水（+0.1% TFA)純化。將溶離份接合，且凍乾。使殘 留物溶於MeOH中，及使其通過Ηαν之SPE藥筒，以移除 TFA鹽。蒸發濾液，並將殘留物以戊烷研製。濾出沉澱物， 及乾燥，獲得標題化合物，為白色固體（tR〇 3分鐘（條件2)， MH+ = 390)。 實例305 ^ 3-{6_[6-(1-曱基-1H_吡唑-4-基）_咪唑并[l，2-b]嗒畊-3-基甲基]-咪 唑并[l，2-a]吡啶-3-基卜苯甲腈
使3-(3-漠』米唑并[U-咖比啶各基甲基）_6_(1_曱基_1H吡唑_4 基）-咪唑并[l，2-b]嗒畊（實例296，8〇毫克，〇196毫莫耳）與& 氰基苯基二羥基硼烷(28.2毫克，0J96毫莫耳）、2M犯2(：〇3 138210 •270- 200940545 /谷液（0.353毫升，0.705毫莫耳）及肆（三苯膦）鈀（113毫克，0 010 毫莫耳）一起溶於DME (0.653毫升）中。將反應混合物於微波 照射下在15CTC下加熱5分鐘。使其以EtOAc溶解，並以1〇%
Na2C〇3溶液與鹽水洗滌。濾出得自水層之沉澱物，且乾燥， 獲得標題化合物，為灰色固體（tR〇 8分鐘（條件2)，MH+ = 431)。 實例306 6-(1-甲基-1H-吡嗤-4-基）-3-(3-吡。定-3-基-咪唾并[l，2-a]吡啶-6-基 甲基)-咪唑并[1,2-b]嗒畊
使3-(3-漠-咪峻并[i，2-a]吡啶·6_基曱基）_6_(1_曱基_肝吡唑斗 基）-咪唑并[l，2-b]嗒畊（實例296，80毫克，0.196毫莫耳）與吡 啶-3-基二羥基硼烷（24.1毫克，0.196毫莫耳）、2M Na2C03溶液 Q (〇.353毫升’ 0.705毫莫耳）及肆（三苯膦）纪（11.3毫克，0.010毫 莫耳）一起溶於DME (0.653毫升）中。將反應混合物於微波照 射下在150°C下加熱5分鐘。將其以Et〇Ac溶解，並以1〇% NazCO3溶液與鹽水洗滌。然後，使其以脫水乾燥， 過滤，及遭縮。使殘留物溶於MeOH中，且通過PL-硫醇MP 之SPE藥筒，以移除鈀。接著，使濾液藉製備型HpLC，以 乙腈與水（+0.1% TFA)純化。將溶離份接合，並凍乾。使殘留 物溶於MeOH中’及使其通過HC〇3-之spE藥筒，以移除τρΑ 鹽。蒸發遽液，獲得標題化合物之自由態鹽，為白色固體 138210 -271 - 200940545 (tR0.6 分鐘（條件 2)，MH+ = 407)。 實例307 6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）-3-[3-(l-曱基-1H-吡唑-4-基）-咪唑并 [1，2_a]吡°定-6-基甲基]-咪嗤并[l，2-b>荅畊
使3-(3-溴-咪唑并[u-a]吡啶冬基曱基甲基_1Η^Λ唑_4_ ® 基）-»米嗤并[1，2七]嗒呼（實例296，77毫克，0.189毫莫耳）與1_ 曱基-4-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼伍圜_2_基）-iH-吡唑（39.2毫 克’ 0.189毫莫耳）、2M Na2C03溶液（0.339毫升，0.679毫莫耳） 及肆（二笨膦）鈀（1〇·9毫克，0 009毫莫耳）一起溶於DME (〇 629 毫升）中。將反應混合物於微波照射下在15(rc下加熱5分 鐘。使其以EtOAc溶解，並以1〇% Na2 c〇3溶液與鹽水洗滌。 然後，使其以Na2S〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物 Q 溶於MeOH中’且通過pL-硫醇MP之SPE藥筒’以移除鈀。接 著，使濾液藉製備型HPLC，以乙腈與水（+〇.1% TFA)純化。 將溶離份接合，並移除乙腈。w5%NaHC〇3溶液使水溶液鹼 化，且以EtOAc萃取兩次。將合併之有機層以鹽水洗滌，並 以NaaSO4脫水乾燥。將其過濾，在蒸發溶劑後，獲得標題 化合物，為白色固體（tR〇.7分鐘（條件2)，MH+ = 41〇)。 實例308 (外消旋）-3-(1-咪唑并[i，2_a]吡啶_6_基_乙基）_6間甲苯基味唑 并[1,2-b]嗒畊 138210 •272· 200940545
使（外消旋）-6-氣基-3-(1-咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基-乙基）-咪唑 并[l，2-b]嗒畊（實例292，200毫克，0.672毫莫耳）與3_曱苯基二 羥基硼烷（91毫克，0.672毫莫耳）、2M Na2C03溶液（1.21毫升， 2.418毫莫耳）及肆（三苯膦）-鈀（38.8毫克，0.034毫莫耳）一起溶 於DME (3.36毫升）中。將反應混合物於微波照射下在i5〇°C 下加熱5分鐘。使其以EtOAc溶解，並以10% Na2C03溶液與 鹽水洗滌。然後，使其以Na2S04脫水乾燥，過濾，及濃縮。 使殘留物藉急驟式層析純化(CombiFlash® Companion system®，使 用RediSep®矽膠管柱’ 〇至20% MeOH在DCM中）。濃縮合併之 溶離份。使所獲得之白色固體藉製備型HPLC，以乙腈與水 (+0.1% TFA)再純化。將溶離份接合，且凍乾。使殘留物溶於 MeOH中’及使其通過HCCV之SPE藥筒，以移除TFA鹽。蒸 發濾液’獲得標題化合物之自由態鹽，為白色固體（tR〇 9分 鐘（條件 2)，MH+ = 354)。 實例309
(外消旋）-3-[1-(3-漠-咪唑并叫-a]吡啶_6_基）-乙基]-6-(1-甲基-1H-町匕唑-4-基）-咪唑并[以七]嗒畊 使（外消旋）-3-(1-咪唑并[u—a]吡啶各基_乙基）-6-(1-甲基-1Η_ 吡唑斗基）-咪唑并[U-b]嗒畊（實例293，607毫克，1·768毫莫 138210 -273- 200940545 耳）溶於DCM (18毫升）中，並添加NBS (346毫克，1.944毫莫 耳）。將其在室溫下攪拌30分鐘，然後移除溶劑。使殘留物 藉急驟式層析純化（CombiFlash® Companion system®，使用 RediSep®矽膠管柱，〇至20% MeOH在DCM中）。濃縮合併之溶 離份，獲得標題化合物，為黃色固體（tR 0.7分鐘（條件2)， MH+ ：= 422，1H-NMR，在 DMSO-d6 中：8.47 (s，1H) ; 8.37 (s，1H); 8.04 (m, 2H) ； 7.78 (s, 1H) ； 7.67 (s, 1H) ； 7.54 (d, 1H) ； 7.47 (d, 1H)； 7.32 (d, 1H) ; 4.81 (q，1H) ; 3.89 (s，3H) ; 1.80 (d，3H))。 ❹ 實例310 (外消旋）-2-(4-{3-[l-(3-溴-味唾并[l，2-a>比咬-6-基）-乙基]-咪嗤并 [l，2-b]0备口井-6-基}-p比口坐-1-基）-乙醇
使（外消旋）-3-(1-咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基-乙基）-6-{1-[2-(四氫-旅喃-2-基氧基）-乙基]-lH-吡唑-4-基}-咪唑并[i，2-b]塔啡（類似 〇 階段胤1 ’藉由以（外消旋）-6,氣基-3-(1-咪唑并[i，2-a]吡啶_6-基-乙基）-咪唑并[l，2-b]嗒畊置換（外消旋）_6-氯基甲基 -3H-苯并咪唑-5-基）-乙基]-咪唑并[i,2-b]嗒啡（實例292)而獲 得’ 150毫克，0.328毫莫耳）溶於DCM (3 3毫升）中，並添加 NBS (64.2毫克，0.984毫莫耳）。將其在室溫下攪拌3小時， 然後移除溶劑。使殘留物藉急驟式層析純化（c〇mbiFlash® Companion system®，使用 RediSep® 矽膠管柱，〇 至 2〇% Me〇H 在 DCM中）。使合併之溶離份濃縮，且與二氧陸園中之4ΝΗα 138210 -274- 200940545 (0.246毫升，0.984毫莫耳）一起溶於DCM (1毫升）中。將反應 混合物在室溫下攪拌2分鐘。移除溶劑，並使殘留物藉製備 型HPLC，以乙腈與水（+0.1% TFA)純化。將溶離份接合，且 移除乙腈。以5% NaHC03溶液使水溶液鹼化，及以EtOAc萃 取兩次。將合併之有機層以鹽水洗滌，並以Na2S04脫水乾 燥。將其過濾，在蒸發溶劑後，獲得標題化合物，為白色 固體（tR0.7 分鐘（條件 2)，MH+ = 452，iH-NMR，在DMS0-d6 中·· 8.46 (s，1H); 8.40 (s，1H); 8.04 (m，2H); 7.78 (s，1H); 7.67 (s，1H); © 7.52 (m, 2H) ； 7.33 (d, 1H) ； 4.95 (t, 1H) ； 4.76 (q, 1H) ； 4.18 (t, 2H)； 3.75 (q，2H) ; 1.80 (d，3H))。 實例311 2-(4-{3-[(S)-l-(3-溴-咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基）-乙基]-咪唑并[l，2-b] °荅p井_6-基丨-p比α坐-1-基）-乙Sf·
標題化合物係自實例310化合物之對掌性分離，使用製備 型HPLC，於Chiralpak AD 20微米500 X 50毫米管柱上，以流量 為60-120毫升/分鐘之正-庚烷：EtOH 50:50獲得。烘箱20°C， 偵測 220 毫微米。（tR0.7 分鐘（條件 2)，MH+ = 452，iH-NMR， 在 DMSO-d6 中：8.46 (s，1H); 8.40 (s，1H); 8.04 (m，2H); 7.78 (s，1H); 7.67 (s, 1H) ； 7.52 (m, 2H) ； 7.33 (d, 1H) ； 4.95 (t, 1H) ； 4.76 (q, 1H)； 4.18 (t，2H) ; 3.75 (q，2H) ; 1.80 (d，3H))。 實例312 138210 -275- 200940545 (外消旋）-3-[l-(3-漠-味唑并[1’2-a]吡啶-6-基）-乙基]-6-間-甲苯基 咪唑并[l，2-b]嗒畊
使（外消旋）-3-(1-咪唑并[l，2-a]吡啶_6_基-乙基）-6-間-甲苯基_ 咪唑并[1，2七]塔畊（實例308，100毫克，〇.283毫莫耳）溶於DCM (2.8毫升）中，並添加NBS(50.4毫克，〇,283毫莫耳）。將其在 室溫下攪拌1小時’然後移除溶劑。使殘留物藉急驟式層析 純化（CombiFlash® Companion system®，使用 RediSep® 矽膠管柱，〇 至20% MeOH在DCM中）。濃縮合併之溶離份。使殘留物藉 製備型HPLC ’以乙腈與水（+0.1% TFA)再純化。將溶離份接 合，且移除乙腈。以5% NaHC〇3溶液使水溶液鹼化，及以 EtOAc萃取兩次。將合併之有機層以鹽水洗滌，並以Ν%3〇4 脫水乾燥。將其過濾，在蒸發溶劑後，獲得標題化合物， 為白色固體。（tR 1.0分鐘（條件2)，MH+ = 432)。 C-Met酵素檢測 許多本發明化合物係按下述在抗體為基礎之激酶磷醯化 作用檢測中檢測。 EPKcMET剖析檢測： 關於cMET受體酪胺酸激酶之EPK激酶檢測係經發展，使 用經純化之重組GST-融合蛋白質，其含有酵素之細胞質功 能部位。GST-cMET (969-1390)係藉親和層析法純化。 激酶檢測係以LanthaScreenTM技術為基礎。LanthaScreenTM為 時間解析螢光共振能轉移（TR-FRET)之偵測，使用鑭系元素 138210 -276- 200940545 螯合物，以度量各種結合配對物間之交互作用。在TR-FRET 激酶檢測中，長壽命鑭系元素供體物種係被共軛至抗體， 其係專一性地結合至以適當受體螢光團標識之激酶反應之 經磷醯基化產物。此抗體所媒介之交互作用係使鑭系元素 供體與受體產生接近，以致可發生共振能轉移，而造成 FRET信號上之可測得增加。 激酶反應係在384井微滴定板中，於9.05微升之總反應體 積中進行。檢測板係以每井0.05微升之待測化合物，在適當 〇 試驗濃度中製成，如在•'化合物稀釋液之製備”中所述。反 應係藉由將4.5微升ATP溶液與4.5微升酵素-受質混合物（由 激酶與受質所組成）合併而開始。在激酶反應中之最後濃度 為 35 mM Tris/HCl，1 mM DTT，0.025% Tween20, 10 _ 原釩酸鈉， 0.25% BSA, 0.6% DMSO, 10 mM MgCl2, 3mM MnCl2, 2 μΜ ATP, 50 nM螢光素-PolyEAY及0.3 nM酵素。 將反應物在室溫下培養60分鐘，並藉由添加4.5微升終止 緩衝劑（50 mM EDTA，0.04% NP40, 20 mM Tris/HCl)而被停止。接 〇 著，將 4.5 微升偵測混合物（50 mM Tris/HCl, 2 mM DTT，0.05% Tween20，20 原釩酸鈉，1% BSA，1.72 微克 / 毫升 Tb-PY20 抗 體）添加至已停止之反應物中。於室溫下30分鐘培養後，板 係在BMG Pherastar螢光讀取器中度量。化合物對酵素活性之 作用係在所有檢測中得自線性發展曲線，且測定自一個讀 數（終點度量值）。其結果係摘述於下表1中。 化合物稀釋液之製備 使待測化合物溶於DMSO (10 mM)中，並轉移至帶有獨特 138210 •277· 200940545 2D基質之1.4毫升平底或v形Matrix管件中。若不立即使用， 則將儲備溶液儲存於_2〇七下。關於試驗程序，係將小玻瓶 解凍，並藉由掃描器確認，而其中係產生工作單其係導 引後續工作步驟。 化合物稀釋液係在96井板中製成。此格式使得能夠進行 最高40種個別待測化合物在8種濃度（單一點）下之檢測包 括4種參考化合物。稀釋擬案包括"預稀釋板π、„母板，，及，, 檢測板"之製造。 預稀釋板.96聚丙稀井板係作為預稀釋板使用。製備總 计4個預稀釋板，包含種待測化合物，各在板位置Α1_Αι〇 上，一種標準化合物在All上，及一種DMSO對照組在Α12 上。所有稀釋步驟均於HamiltonSTAR機器人上進行。 母板：將4個”預稀釋板”之1〇〇微升個別化合物稀釋液， 包括標準化合物與對照組，轉移至384，，母板”中，包括下列 濃度 1，820、564、182、54.6、18.2、5·46、1.82 及 0.546 //M， 個別在90% DMSO中。 檢測板：接著製備相同”檢測板”，其方式是利用HummingBird 384-通道分配器，以吸量管吸取"母板"之各5〇毫升化合物稀 釋液至384-井”檢測板M中。此等板係直接地使用於檢測，其 係在9.05微升之總體積中進行。這會在檢測中導致最後化合 物濃度為 10、3.0、1.0、0.3、〇.1、〇·〇3、〇.〇1 及 0.003 ，以 及最後DMSO濃度為0.5%。 138210 -278- 200940545 表1 實例 c-Met IC50 [肩 實例 c-Met IC50 _] 實例 c-Met IC50 [μΜ] 實例 c-Met IC50 [μΜ] 1 0.14 49 0.023 98 0.11 148 0.016 2 0.014 50 0.95 99 0.12 149 0.031 3 3.95 51 0.095 101 0.13 150 0.056 4 0.28 52 0.24 102 0.038 151 0.064 5 0.053 53 0.11 103 0.55 152 0.89 6 0.014 54 0.12 106 0.074 155 0.86 7 0.05 55 0.031 107 0.02 156 0.19 8 0.27 56 0.25 108 0.0098 157 0.007 9 0.17 57 0.063 109 0.062 158 0.54 10 0.0215 58 0.25 110 0.042 159 0.014 11 0.91 59 0.56 111 0.34 160 0.012 12 0.0325 60 0.34 112 0.22 162 0.034 13 0.0735 62 0.039 113 0.084 163 0.11 15 0.0095 63 0.19 114 0.056 164 0.054 16 0.0945 64 0.079 115 0.095 165 0.012 17 0.21 65 0.16 116 0.98 167 0.006 18 0.0655 66 0.06 117 0.63 169 0.4 19 0.215 67 0.16 118 0.22 170 0.006 20 0.06 68 0.48 119 0.042 171 <0.003 21 0.0275 69 0.82 120 0.069 172 0.010 22 0.0074 70 0.062 121 0.02 173 0.004 23 0.125 71 0.024 122 0.073 174 0.12 24 0.0235 73 0.048 123 0.087 175 0.038 25 0.048 74 0.2 124 0.18 177 0.02 26 0.02 75 0.3 125 0.13 179 0.015 27 0.11 76 0.3 126 0.016 180 0.145 28 0.24 77 0.225 127 0.09 181 0.065 138210 -279- 200940545 實例 c-Met IC50 _] 實例 c-Met IC50 [/Μ] 實例 c-Met IC50 [fM] 實例 c-Met IC50 [fM] 29 0.04 78 0.009 128 0.029 182 0.003 30 0.091 79 0.044 129 0.069 183 0.2 31 0.23 80 0.038 131 0.18 184 <0.003 33 0.37 81 0.076 132 0.05 185 0.056 34 0.23 82 0.22 133 0.47 187 0.019 35 0.079 83 0.115 134 0.57 188 0.0056 36 0.065 84 0.049 135 0.047 189 0.095 37 0.03 85 0.095 136 0.35 190 0.056 38 0.039 86 0.16 137 0.1 191 <0.003 39 0.072 87 0.37 138 0.96 192 <0.003 40 0.13 88 0.012 139 0.13 193 0.25 41 0.056 89 0.026 140 0.31 194 0.018 42 0.45 90 0.074 141 0.44 195 0.014 43 0.35 91 0.029 142 0.21 196 0.036 45 0.1 92 0.032 143 0.044 197 0.061 46 0.057 93 0.39 144 0.0032 199 0.0355 47 0.1 96 0.19 146 0.068 200 0.023 48 0.19 97 0.61 147 0.082 202 0.068 實例 c-Met IC50 _] 實例 c-Met IC50 [則 205 0.047 254 0.033 206 0.031 255 0.036 207 0.31 257 <0.003 208 0.052 258 0.043 210 0.052 259 0.023 211 0.086 260 0.0052 212 0.054 261 0.12 138210 -280- 200940545 實例 c-Met IC50 [μΜ] 實例 c-Met IC50 [μΜ] 215 0.13 262 0.042 216 0.1 263 0.01 217 0.084 267 0.26 219 0.12 273 0.021 220 0.33 275 0.15 221 0.24 276 0.082 222 0.25 277 0.061 223 0.033 278 0.021 224 0.028 279 0.015 225 0.025 281 0.077 226 0.025 282 0.087 227 0.078 284 0.15 228 0.099 285 0.011 229 0.52 288 0.85 230 0.027 289 0.14 231 0.026 290 0.12 232 0.066 291 0.59 233 0.12 292 0.08 234 0.11 293 0.023 235 0.22 294 0.82 236 0.37 295 0.019 237 0.17 296 0.057 238 0.23 297 0.13 239 0.031 298 0.13 240 0.0084 299 0.27 241 0.0375 300 0.3 242 0.086 301 0.071 243 0.037 302 0.094 244 0.087 303 0.19 138210 •281 - 200940545 實例 c-Met IC50 _] 實例 c-Met IC50 [μΜ] 245 0.044 304 0.33 246 <0.003 305 0.26 247 0.066 306 0.1 248 0.37 307 0.32 249 0.38 308 0.082 250 0.015 309 0.016 251 0.021 310 0.01 252 0.28 253 0.013 ❹ 138210 -282-

Claims (1)

  1. 200940545 七、申請專利範圍： —種式（I)化合物，
    R3' (I) R1 ❹ R2 R3 R3 R3 A1 表不未經取代或經取代之雜環基、未經取代或經取代 之芳基、未經取代或經取代之環烷基、未經取代或經 取代之烷基、未經取代或經取代之烷氧基、氰基、羧 酿胺或齒素； 表不未經取代或經取代之雜環基、未經取代或經取代 之方基； 表不Η、氘、低碳烷基，且R3 ’表示H、氘、低碳烷基、 齒素、羥基，或 表示鹵素，且R3’表示鹵素，或 與R和彼等所連接之碳原子一起表示環炫基或乙烯 基； $ R5'
    表示直接鍵結、_S〇2_基團或以下基團 其中經標示*之鍵結係連接至R1， n 表示0或1 ; m 表示 0, 1，2, 3, 4 或 5 ; r4 表示Η或未經取代之烷基； 138210 200940545 200940545 〇 ❹ 2·如請 R1 R表不H或未經取代之烷基； R表不Η或未經取代之烷基； Α2 表示〇或NR4 ; 或其鹽。 求項1之式（I)化合物，其中 表示未經取代或經取代之雜環基，其中該雜環基係選 =不飽和、飽和或部份飽和雜環，其係為單環狀、雙 %狀、三環狀或螺環狀，且具有4至16個環原子，其 中-至四個雜原子係存在；其中該取代基係獨立選自 —或多個，較佳為一至四個下列部份基團：鹵基、羥 基、氮基、硝基、幾基、Cl_c7_烧基、C3_Ci2_環烧基、 苯基-Cl_C7-烷基、齒基-Q-cv烷基、羥基-Cl_C7_烷基、 胺基-C!-C7-烷基、N_Ci_C7_烷醯胺基_Ci_C7_烷基、 N-Ci-CV烷磺醯基-胺基-Ci_C7_烷基、四氫吡咯基_Ci(7_ 烷基、酮基-四氫吡咯基_Cl_C7_烷基、六氫吡啶基 -Q -C7 -烧基、六氫，比P井小基_Ci _C7 _烧基，4_(Ci _C7炫基、 CrC7-烧氧基-q-C7-烧基、i基-q-Q-烧基或C3-C10-環 烷基）-六氫吡畊-1-基-C7 -烷基，4-(胺基-C! -C7 -烷基）_ 六氫吡畊-1-基-C7 -烧基、4-[N-單-或N，N-二-(q -C7 -烧 胺基）_Ci_C7-统基]-六氫吡畊-1-基-C! -C7 -烷基、嗎福啉 基-Q -貌基、硫代嗎福琳基_c7 -烧基、S-單-或s,S- 二酮基-硫代嗎福vr林基-C7 -烧基、胺曱酿基-C7 -烧 基、[N-單-或N，N-二-(q-cv烷基）-胺曱醯基KVC7-烷 基、CrCV烷亞磺醯基-CVCV烷基、c〗-c7-烷磺醯基 138210 200940545 -C! -C7 -烧基、Cl -C7 -炫乳基、鹵基_Ci -C7 -烧氧基、胺基、 N-早-或Ν,Ν-二-(Ci-C7-院基）-胺基、Ci-C7_^酿胺基、 N-Ci -C7 -烧酿基-N-Ci -〇7 -烧基-胺基、Ci -C7 -烧氧幾基_ 胺基、N-C] -C7 -烧氧幾基-N-C! -C7 -烧基-胺基、四氮p比洛 基、酮基-四氫ρ比π各基、六氫p比咬基、六氫p比呼-1-基， 4-(C〗-〇7 -烧基、Cl-C7-烧氧基-Cl-〇7-烧基、鹵基-C^-〇7 _ 烧基或C3 -Ci 〇 -環院基）_六鼠p比ρ井-1-基’ 4-(胺基-Ci -〇7_ 烧基）-六氫p比p井-1-基、4-[N-單-或N，N-二-(Cn-Cy-烧胺 ❹ 基）-Q -C7 -烧基]-六氳'»比p井-1-基、嗎福I»林基、硫代嗎福 11林基、S-自同基-或S，S-二酮基硫代-嗎福琳基、q -C7-院 磺醯基胺基、胺曱醯基，N-單-或N，N-二-(Ci -C7-烷基、 G -C7 -院氧基-C! -C7 -炫基、胺基-q -C7 -烧基及/或（Ν’-單-或Ν，Ν -> — -(Ci -C7 -院基）-胺基-Ci -C7 -烧基）-胺甲酿基， (^-(^-烧叛基〜心^^-燒氧幾基’甲酿基、^·^-：)^^ 基、胺基-¾基、胺基-C! -〇7 -烧基-幾基、鹵基-Cl -〇7 * 烷羰基、鹵基-q-C：7-烷氧羰基、N-Q-C7-烷醢胺基 -CVC·；-烧獄基、四氫P比略-1-幾基、六氫？比咬小幾基、 六氫p比畊-1-羰基、4-(0^ -〇7-烧基）六氫P比畊-1-羰基、嗎 福淋-1-羰基、硫代嗎福啉-1-羰基、S-酮基-或S,S-二綱 基硫代-嗎福琳-1-羰基、續酸基、q -C7 -烧基-績醯基、 q -〇7-烷基-亞續醯基、c! -C7 -烷硫基、胺橫醯基、N-卓-或Ν,Ν- 一 _(Ci -C7 -烧基）_胺續酿基、嗎福ρ林基確酿 基、硫代嗎福p林基續酿基；酮基（例如C=〇或N( +) -0㈠） 或<^.6烷二基，或 138210 -3- 200940545 R表示未經取代或經取代之芳基，其中該芳基係選自芳 族部份基團，具有6至14個環碳原子；其中該取代基 係獨立選自一或多個，較佳為一或兩個下列部份基 圈：齒基、羥基、氰基、硝基、羧基、Ci烷基、 A -C!2 -環院基、本基-C] -C；-烧基、齒基_q _c7 -烧基、 羥基-CrCV烷胺基-q-cv烷基、醯胺基 •C1-C7_烷基、N-q-CV烷磺醯基-胺基七〗^厂烷基、四氫 p比咯基-〇7 -炫基、酮基-四氫吡咯基_Ci _c7炫基、六 氫吡啶基-Ci-C：7-烷基、六氫吡唯小基_Ci_c7_烷基， 4-(cvc7-烧基、q-cv烧氧基-q-c?-烧基、-基-Ci-q-燒基或C3 〇 -環烷基）-六氫吡畊小基_Ci _c7 _烷基，4_(胺 基-C〗-Ο；-炫基）-六氫P比p井-1-基院基、4-[N-單-或 N，N二_(C1_C7_烷胺基）-Cl-C7-烷基]-六氫吡_ -1-基 -Cl-Cy-烧基、嗎福P林基-C^-Cy-烧基、硫代嗎福淋基 -〇7 -院基、S-單-或s，s:酮基-硫代嗎福啉基-C7 -烷基、胺甲醯基-(ν〇7-烷基、[N-單-或N，N-二-(q-CV 烷基）-胺曱醯基]-Ci -C7 -烷基、Ci -C7 •烷亞磺醯基-C7 -烧基、Ci -〇7 -烧續酿基-Q -C7 -院基、C! -C7 -烧氧基、鹵 基-Ci-Q/-烷氧基、胺基、N-單-或N，N-二-(Ci-CV烷基）-胺基、C1-C7-燒酿胺基、N-C1-C7-烧酿基-N-C1-C7-烧基-胺基、C〗-C7 -烷氧羰基胺基、N-Q -c7 -烷氧羰基-N-Ci -C7 -烧基-胺基、四氫P比洛基、酮基-四氫p比u各基、六氫叶匕 啶基、六氫吡畊-1-基，Kq-cv烷基、cvcv烷氧基 -C7 -烧基、-基-Ci -C7 -烧基或c3 -q 〇 -環烧基）-六氫>»比 138210 -4- 200940545 Ο 畊-1-基，4-(胺基-q-CV烷基）-六氫吡畊-1-基、4-[N-單-或N，N-二-(C! -C7 -烷胺基）-(：! -C7 -烷基]-六氫吡啡-1-基、嗎 福啉基、硫代嗎福啉基、S-酮基-或S,S-二酮基硫代-嗎 福p林基、-〇7 -烧續酿基胺基、胺甲酿基，N-單-或N，N. 二-((ν〇7-烷基、cvcv烷氧基-CVCV烷基、胺基-q-cv 烷基及/或（Ν'-單-或N\N’-二-(q -C7 -烷基）-胺基-C7 -烷 基）-胺甲酿基，Ci -C7 -烧幾基、-C7 -烧氧数基、曱酿 基、Ci-C：7-烷羰基、胺基-羰基、胺基烷羰基、 鹵基-CVC7-烷羰基、鹵基-q-cv烷氧羰基、n-q-cv烷 酿胺基-Cl -〇7 -院数基、四氮ΤΓ比洛_1_幾基、六氯？比咬_1_ 羰基、六氫吡畊-1-羰基、4-% -C7-烷基）-六氫吡畊小羰 ❿ w 基、嗎福啉-1-羰基、硫代嗎福啉小羰基、8_酮基-或S，s_ 二酮基硫代-嗎福啉小羰基、磺酸基、Cl_c7_烷基磺醯 基、q-C7-烷基亞磺醯基、Ci_c7_烷硫基、胺磺醯基、 N-單-或N，N-二-(q -C：7 -烧基)-胺磺醯基、嗎福啉基磺醯 基、硫代嗎福琳基確酿基，或 表示q-cv烷基、Ci_C7_齒烷基或C3_Ci2環烷基，或 R1 表不q -〇7-烷氧基、氰基、羧醯胺或鹵素；且 R2 表示未經取代或經取代之雜環基或未經取代或經取 代之芳基，其中該雜環基係選自不飽和、飽和或部 伤飽和雜王辰，其係為單環狀、雙環狀、三環狀或螺 裒狀且具有4至16個環原子’丨中一至四個雜原子 係存在’ $中該芳基係選自芳族部份基團，具有6至 14個％碳原子；其中該取代基係獨立選自—或多個， 138210 200940545 較佳為一至四個下列部份基團：鹵基、羥基、氰基、 硝基、羧基、cvcv烷基、胺基_Ci_C7_烷基、函基_Cl_C7_ 烧基、n-(VC7-烧醯胺基心七^烧基、N_C「C7-烷磺醯 基-胺基-Ci -C：7 -烷基、四氫吡咯基_Ci _c7 _烷基、酮基_ 四氫咕咯基-Ci-Cy-烷基、六氫吡啶基_Cl_C7_烷基、六 氫吡°井-1-基-Ci -c7 -烧基，4-% -C7 -烧基、q -C7 -院氧基 -c丨-C7-烷基、齒基_Cl_c7_烷基或c3_Ci()_環烷基）_六氫吡 畊-1-基-C! -C7 -烧基，4-(胺基-Ci -C7 -炫基）-六氫p比p井-1-基 -C7 -烷基、4-[N-單-或 N，N-二-(Ci -C7 -烧胺基-C7 -烷 基]-六氫吡畊-1-基-C! -C7 -烷基、嗎福啉基-C7 -烷基、 硫代嗎福啉基-C7-烷基、S-單-或S,S-二酮基-硫代嗎 福啉基-Ci-CV烷基、胺曱醯基-q-c；-烷基、[N-單-或N，N-二烷基）-胺曱醯基]-q-Cy-烷基、Q-C；-烷亞磺醯 基-Ci -〇7 _烧基、Ci -C7 -院酿基-Ci -Gy _烧基、Ci -〇7 -院 氧基、胺基、N-單-或N，N-二-(Ci-C7-烷基）-胺基、CVCV 烷醢胺基、四氫吡咯基、酮基-四氫吡咯基、六氫吡 0定基、六氮p比p井-1-基，4-(Ci_C7_炫》基、C1-C7-院氧基 -CJ-C7-烷基、鹵基-Q-C；-烷基或c3-c10-環烷基）-六氫吡 畊-1-基，4-(胺基-CVCV烷基）-六氫吡畊-1-基、4-[N-單-或Ν,Ν-二-(Ci -C7 -烷胺基）-Ci -C7 -烷基]-六氫吡畊-1-基、嗎 福p林基、硫代嗎福p林基、S-嗣基-或S，S-·—•嗣基硫代-嗎 福啉基、q-CV烷磺醯基胺基、胺曱醯基，N-單-或N，N-二-(q-c；-烷基、cvcv烷氧基-q-cv烷基、胺基-cvcv 烧基及/或（Ν'-單·或N’，N'-二-(Ci -C7 -烧基）-胺基-Ci -C7 -燒 138210 -6 - 200940545
    基）-胺曱醢基，（Vcv烧羰基、cvc7-規氧羰基、胺基_ 羰基、胺基-Ci -C7 -烧羰基、_基-Ci -c7 -炫羰基、鹵基 -C1-C7-炫氧叛基、N-Ci-C;-烧醯胺基-Ci-Cy-烧戴基、四 氫吡咯-1-羰基、六氫吡啶小羰基、六氫吡呼小羰基、 4-((^ -Ο/ -烧基）六氫吡畊-i_羰基、嗎福琳小羰基、硫代 嗎福啉-1-羰基、S-酮基-或S，S-二酮基硫代嗎福啉小羰 基、磺酸基、q-C：7-烷·磺醯基、烷亞磺醯基、 胺磺醯基、N-單-或N，N_:_(Ci_C7_烷基）_胺磺醯基、嗎 福啉基磺醯基、硫代嗎福啉基磺醯基及酮基（c=〇或 N( + )_0㈠，假若R2表示雜環基）；及 R3表示H、氣、甲基、乙基、正_或異丙基，且R3’表示 Η、抓、曱基、乙基、正_或異丙基、氟基、氣基、 羥基，或
    R3與R3表示兩者均為氟基或氣基 r3與R3’和彼等所連接之碳原子一 基；且 ，或 起表示環丙基或乙烯 R4 R5’，r5互相獨立表示h、Ci_C7燒基 n 表示0或1 ; m 表示0, 1或2。 A2表示氧 或其鹽。 3. ，'/ · ^ C/ ， 其中該雜環基係選 、一氫p比洛、四氫 R 表不未經取代或經取代之葬 自下列組成之組群：氫茚j 138210 200940545 p比嘻、P比唾 四氫ϋ米哇、 風ρ比唾、四氫ρ比唾、喃0坐、 氫咪嗤 三唑 ❹
    —唾琳、三唾咬、四嗤、.、-氫吱喃、四氫吱喃、 一 兩夫占（气二唑）、二氧伍圜、嘍吩、 一虱嘍吩、四氫峻吩、Ρ τ唾、号唑啉、四氫啰唑、異 ΓΓ坐Γ林、異十坐唆、喧嗤、砂林，坐淀、 、…淋、異一、喧二峻”塞二怜 噻二唑啶、吡啶、丄 二 /、虱吡。疋、嗒畊、吡畊、六氫吡畊、 四氫哌喃、硫代哌喃、四氫硫代哌喃、 噚啡、，塞畊、_ 4& ~~氧陸園烯、嗎福啉、嘌呤、喋呤，及 八相應之笨并環結之雜環，例如吲哚、異啕哚、香豆 素香丑_哮η林、異峻琳、如林、硫茶，且其中該雜 環基係被-或多個’較佳為—至三個部份基團取代， 取代基獨立選自下列組成之組群：鹵基、羥基、氰基、 硝基、羧基、胺基_羰基、Ci_C7_烷基磺醯基胺基、Ci_C7_ 炫•基’（胺基、q-cv烷基-胺基、Cl-c7-二烷基-胺 基HVC7-規基’（胺基、Cl_C7_院基_胺基、Ci_C7_二烷 基-胺基K^-CV烷氧基，鹵基-Ci-CV烷基、N-q-Cy-烷 醯胺基-Ci-CV烷基、N-CVCV烷磺醯基-胺基-Q-CV烷 基、四風卩比洛基-Cl -C7 _烧基、銅基-四風! P比嘻基-Cl -C7 - 烷基、六氫吡啶基-q-cv烷基、六氫吡畊-1-基-(VC7-烧基’ 4-((1!丨-C7_烧基、Ci -C7 -烧乳基_Ci -C7 -炫< 基、鹵基 -eve；-烷基或c3-c1()-環烷基）-六氫吡畊-1-基-C1-C7-烧 基，4-(胺基-C! -C7 -炫基)-六氫外卜井-1-基_crc7 -規基、4-[Ν· 單-或Ν，Ν-二-(C! -C7 -烧胺基）Ά -C7 -烧基]-六氫ρ比啡-1-基 138210 200940545 -c7-烷基、嗎福啉基-c7-烷基、硫代嗎福啉基 -Cj -C7 -炫基、S-单-或S，S-二酬基_硫代嗎福啦基-Ci -C7_ 烷基、胺甲醯基-CVC7-烷基、[N-單-或N，N-二-(Ci-CV 烷基）-胺甲醯基KVCV烷基、q-cv烷亞磺醯基-Q-cv 烧基、Ci -C7 -烧績酿基-Ci -C7 -烧基、C! -C7 -院氧基、胺 基、N-單-或N，N-二-(Ci -C7 -烷基）-胺基、c〗-C7 -烷醯胺 基、四氫p比σ各基、酮基-四氫p比B各基、六氫p比咬基、 六氫吡畊-1-基，烷基、q-CV烷氧基-q-CV烧 〇 基、鹵基-CVC7-烷基或c3-c1()-環烷基）-六氫吡畊-1-基， 4-(胺基-C7-烷基）-六氫吡畊-1-基、4-[N-單-或N，N-二 -(q -C7 -烷基-胺基-C7 -烷基]-六氫吡畊-1-基、嗎福啉 基、硫代嗎福p林基、S-嗣基-或S，S-二嗣基-硫代嗎福ρ林 基、Ci -C7-烷-磺醯基胺基、胺甲醯基，N-單-或Ν,Ν-二 -(CVC7-烷基、q-cv烷氧基-CVCV烷基、胺基-CVCV 烷基及/或（N，-單-或N，，N’-二-(Ci -C7 -烷基）-胺基-Ci -C7 -烷 基）-胺甲醯基’四氫吡咯-1-羰基、六氫吡啶-1-羰基、 ❹ 六氫咐畊-1-羰基、4-%-CV烷基）六氫吡畊-1-羰基、嗎 福淋-1-羰基、硫代嗎福啉-1-羰基、基-或S，s-二iij 基硫代嗎福啉羰基、磺酸基、q _c7 -烷磺醯基、Ci -c7、 烧亞續醯基、胺磺醯基、N_單-或n，n_二-(q-cv烷基）、 胺績酿基、嗎福啉基-確醯基'硫代嗎福啉基磺醯基、 曱院二基、乙烷二基及酮基；或 R1表示未經取代或經取代之苯基或莕基，取代基係選自 一或多個’較佳為一至三個部份基團，獨立選自下列 138210 -9- 200940545 組成之組群：鹵基、經基、氰基、靖基、敌基、胺基 氣基、-〇7 -烧基績酿基胺基' Ci -C7 -烧基，（胺基、 Q-cv烷基-胺基、q-cv二烷基-胺基-烷基，（胺 基、（VCV烧基-胺基、Q-Q-二烷基-胺基yq-C/-炫氧 基，i基-CVC7-燒基、N-CrCV烧醯胺基-Ci-C；-烧基、 N-C! -C7 -烧續醯基-胺基-C〗-C7 -烧基、四氫吡咯基-C! -C7 -院基、酮基-四氫p比嘻基-Ci-C7 -烧基、六氫p比b定基 -q-cv烷基、六氫吡啡-1-基-Ci-CV烷基，4-((^-(：7-烷 基、C^-Cy-烧氧基-C1-C7-烧基、齒基-(^-07-烧基或 C3-C1(r環烷基）-六氫吡畊-1-基-q-Cy-烷基，4-(胺基 -Ci -〇7 -烧基）-六氫P比11 井-1-基-Ci -C7 -院基、4-[N-單-或Ν,Ν-一 -((^-〇7-院胺基）-(^-〇7-院基]-六氫ρ比哨· _ι_基烧 基、嗎福ρ林基-Ci -C：7 -烧基、硫代嗎福淋基-c7 -炫基、 S-單-或S，S-二酮基-硫代嗎福琳基-C7 -烧基、胺甲酿 基-Ci-CV烧基、[N-單-或N，N-二-(q-Cy-炫基）-胺甲醯 基-C7 -烧基、Q -C7 -烧亞續醢基4 -C7 -院基、C! -C7 -院績醯基-Ci-C；-燒基、Ci-C；-院氧基、胺基、N-單-或 N，N-— -(C〗-〇7 -烧基）-胺基、Q -〇7 -燒酿胺基、四氫p比口各 基、酮基-四氫吡咯基、六氫吡啶基、六氩吡_ _丨_基， 4-(Ci-C7-烧基、q-CV烷氧基烷基、_基_(^-(：7-烧基或C^-Cio-環烧基）-六氫P比卩井_1_基，4-(胺基-q-Gy-烷基）-六氫吡畊-1-基、4-[N-單或ν,Ν-二-(Ci-CV烧胺 基）-(：! -CV烧基]-六氫峨畊-1-基、嗎福啉基、硫代嗎福 琳基、S-_基-或S，S-_=~酮基-硫代嗎福淋基、q _c7 -烧- 138210 -10- 200940545 磺醯基胺基、胺甲醢基，N-單-或N，N-二-(q -C7-烷基 CrC7 -烷氧基-C7 -烧基、胺基-C7 -烷基及/或（Ν’-單 或Ν'，Ν - — _(Ci -〇7 -烧基）-胺基-Ci -〇7 -烧基）-胺甲酿基，四 氫？比鳴· -1-羰基、六氫吡啶-1-羰基、六氫吡啩小羰基、 4-(C! -烧基）六氫吡畊-1-羰基、嗎福啉小羰基、硫代 嗎福啉-1-羰基、S-酮基-或s，S-二酮基硫代嗎福啉小羰 基、％酸基、q -〇7 -烷磺醯基、q -〇7 亞磺醯基、胺 磺醯基、N-單，或N，N_二_(Ci _烧基）_胺磺醯基、嗎福 φ R1 R2 13821° 啉基磺醯基、硫代嗎福啉基磺醯基，或 表vCVC4-烷基、Ci_C4_氟烷基或^環烷基；且 表殊經取代或經取代之雜環基或未經取代或經取 代之方基，其中該雜環基或芳基係選自下列組成之组 群：苯基、茶基、氫雖基”比m各、四氫峨 洛：=、二氫峨。坐、四氫。比唾、啼峻'二氫味嗤、 四虱咪唑、三唑、三唑 = —唾咬、四唾、p夫喊、一 氫吱喃、四氫呋喃、呋咕 一 二氫嘍吩、四氫盡、 -唑)、二氧伍圜、噻吩、 w虱嗔吩、崎畦 十坐、異物…号唾…冰林、四氣十坐、異 異㈣、異“里.疋、嗔唾、心坐琳、心坐咬、 嘧二唑啶、吡喷、丄 塞一唑、噻二唑啉、 心，、虱吡啶、嗒咕、w „ 三啡、哝喃、© & r 开吡井、六或吡畊、 四虱哌喃'硫代g 吟n井、一 ，，L代哌喃、四氢硫代哌喃、 ~~氧陸圜烯、％兹丛 其相應之苯并環馬知林、嗓吟、嗓呤，及 素、香豆〜林、=環’例如+朵、異•朵、香豆 、異㈣、哮琳，且其中該雜環基或 > 11 - 200940545 芳基係被一或多個，較佳為一至三個部份基團取代， 取代基獨立選自下列組成之組群：鹵基、羥基、氰基、 硝基、羧基、胺基羰基、烷基磺醯基-胺基、Cl-(：7_ 燒基’（胺基、C1-C7-烧基-胺基、C1-C7-二烧基·胺 基）-Ci -C7 -烧基’（胺基、Ci -C7 -烧基-胺基、Ci -〇7 -二烧 基-胺基）-Ci -〇7 -烧乳基’ ί基-C〗-C7 -烧基、N-Ci -〇7 ·烧 酿胺基-Cl -C7 -烧基、N-Ci -C7 -院基-橫酿基-胺基-Cl -〇7 _ 烧基、四乳比洛基-Ci -〇7·烧基、嗣基-四氮P比ϋ各基 Ο -Ci -C7-烷基、六氫吡啶基-Ci -C7-烷基、六氫吡畊基 -CVCV烷基，4-((^-C7-烷基、Ci-CV烷氧基-eve；-烷基、 函基-C1-C7-烧基或C3-C10-環炫》基）-六氣p比11 井-1-基 -C! -〇7 -烧基 ’ 4-(胺基-Ci -C7 -烧基）-六鼠'11 井-1-基-C! -C7_ 烷基、4-[N-單-或N，N-二-(q -C7 -烷胺基-C7 -烷基]-六 氣p比哨· -1-基-Ci -C7 -烧基、嗎福p林基-Ci -〇7 -炫> 基、硫代 嗎福啉基-Cl -C7-烷基、S-單-或S，S-二酮基-硫代嗎福啉 基-CVCV烷基、胺甲醯基-q-CV烷基、[N-單-或N，N-二 -(q-cv烷基）-胺甲醯基]-q-cv烷基、q-cv烷亞磺醯基 _Ci -〇7 _统基、Ci -C7 -按* 基-確酿基-Ci -C7 _烧基、Ci -〇7 -炫》 氧基、胺基、N-單-或N，N-二-(Ci-CV烷基)-胺基、Ci-Cy-烧酿胺基、四氫p比咯基、酮基-四氫吡咯基、六氫吡 啶基、六氫吡_-1-基，4-CCVC7-烷基、Ci-CV烷氧基 -〇7 -烧基、鹵基-Ci -C7 -烧基或C3 -Ci 〇 -環烧基）-六風p比 畊-1-基，4-(胺基-Ci-Cy-烷基）-六氫吡畊-1-基、4-[N-單-或N，N-二-(C! -C7 -烷胺基-C7 -烷基]-六氫吡畊-1-基、嗎 138210 -12- 200940545 福啉基、硫代嗎福啉基、s-酮基-或s，s-二酮基硫代嗎 福啉基、烷磺醯基胺基、胺曱醯基，N-單-或N，N-二-(A-cv烷基、q-cv烷氧基-q-cv烷基、胺基 烷基及/或（Ν'-單·或N'y-二-(Ci -C7 -烷基）-胺基-Ci -C7 -烷 基）-胺甲醯基，四氫吡咯-1-羰基、六氫吡啶-1-羰基、 六氫吡畊-1-羰基、4-((^ -C7-烷基）六氫吡畊-1-羰基、嗎 福啉-1-羰基、硫代嗎福啉-1-羰基、S-酮基-或S，S-二酮 基硫代嗎福啉-1-羰基、磺酸基、Q -C7 -烷磺醯基、q -C7-〇 烷基-亞磺醯基、胺磺醯基、Ν-單-或Ν，Ν-二-(q-CV烷 基）-胺續酿基、嗎福p林基績酿基、硫代嗎福琳基確醯 基及酮基（假若R2表示雜環基）；及 R3與R3 ’係根據下列清單經選擇: R3 Η D Η Η Η ch3 ch3 F 環丙基 R3, Η D F OH ch3 ch3 OH F R4, R5, R5 ’表示 Η ; m，η表示0 ; ❿ 或其鹽。 4. 一種化合物，其係選自： (外消旋）-[6·(1-曱基-lH-p比唾斗基）_味α坐并[以补答_ _3基] 喹啉-6-基-甲醇； 6-[6-(1-甲基-1Η-峨吐-4-基）-咪唑并[以七]嗒畊_3基甲基]嗜 p林； (外消旋H4-曱氧基-苯基）·[6_(1_曱基_m吡唑斗基）味唑并 [1，2七]〇荅p井-3-基]-曱醇； 138210 -13· 200940545 3- (4-甲氧基-芊基）_6_(1_曱基_1Η4唑斗基）咪唑并队州嗒 畊； 4- [6-(1-曱基-1Η-吡唑-4-基）_咪唑并[12_b]嗒畊-3-基甲基]_ 酚； 6-{二氟-[6-(1-曱基-1H_吡唑：4基）畔唑并[12 b]fl答畊冬基卜 甲基}-喹啉； 6-[6-(1-六氫吡啶-4-基-1H-吡唑-4-基）-咪唑并[1,2-b]嗒畊-3- 基甲基]-喳啉； 3_苯并吱喃-5·基甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）-咪唑并 [l，2-b]嗒畊； (外消旋）-味。坐并[l，2-a>比啶_6_基_[6_(1_曱基_1H吡唑斗基）_ 咪唑并[l，2-b]嗒畊-3-基]-曱醇； 3-味唑并[l，2-a]吡啶-6-基甲基_6_(1_甲基_出_吡唑斗基）_味 唑并[l，2-b]嗒畊； (外消旋）-[6-(1-曱基-1Η_吡唑斗基）咪唑并叩七]嗒畊_3•基]_ 奎喏林-6-基-甲醇； 3_苯并嘧唑_6_基甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）-咪唑并 [l，2-b]嗒畊； 3_(2_甲基-苯并嘧唑_6-基甲基）-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）_咪 。坐并[l，2-b]嗒畔； (6-氯-味唑并[nb]嗒畊_3_基)_喳啉； 2-鼠基-4-(3-喳啉-6-基甲基·咪唑并[nb]嗒畊_6基）_苯甲醯 胺； 6 (6-對-甲笨基-咪唑并[^，之七]嗒畊_3基甲基）·峻琳； 138210 -14- 200940545 6-(6-莕-2-基-咪唑并[1，2七]嗒畊-3-基甲基）-峻琳； 6-[6-(3-三氟甲基-苯基）-咪唑并[i，2-b]塔畊-3-基曱基]奎淋； 6-[6-(4-溴苯基)-咪唑并[1，2七]嗒畊-3-基甲基]_峻琳； 3-(3-喳啉-6-基甲基-咪唑并[i，2-b]嗒畊-6-基）-苯胺； 1-[4-(3-嗜啉-6-基甲基-咪唑并叩七]嗒畊-6-基）_苯基乙酮； 6-[6-(3-硝基-苯基）-咪唑并[i，2_b]塔畊-3-基曱基]·峻B林； 6-[6-(4-曱硫基-苯基)-咪唑并[^冲荅畊各基曱基]峻啉； 3-(3-喹啉-6-基甲基-咪唑并[以七]嗒畊-6-基）_笨甲醛； ® 6-[6_(4-氟苯基咪唑并[U-b]嗒畊-3-基曱基]-喳啉； 3-(3-喳啉-6—基甲基-咪唑并[l，2-b]嗒畊-6-基）-苯甲腈； 6-[6-(4-氣苯基)-咪唑并[ι，2七]嗒畊-3-基甲基p奎啉； N-[3-(3-喳啉-6-基曱基-咪唑并似七]嗒畊各基）_苯基]_乙醯 胺； 6-(6-吡啶-3-基-咪唑并[i，2-b]嗒畊-3-基f基）_峻啉； 6-(6-苯基-咪唑并[1，2七]嗒畊各基曱基）_喹啉； 〇 6_(6_苯并呋喃_2_基-σ米唑并[u-b]嗒畊-3-基甲基）_喹啉； 6-(6-莕小基-咪唑并[u_b]嗒呼各基甲基）喹啉； 6-[6-(4-二氟甲基-苯基咪唑并[^七]嗒畊_3基甲基]喳啉； 6-[6-(3-苯基-異噚唑_5_基）_咪唑并[nb]嗒畊各基甲基]喹 p林； 6 [6 (4-甲氧基_苯基)_味唑并[^七]嗒畊_3基甲基]-喹啉； 二甲基-[3-(3-喹啉-6-基曱基_咪唑并[以七]嗒畊各基）苯 基]-胺； 6-[6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基）-咪唑并[以七]嗒畊各基甲基]喹 138210 -15- 200940545 p休， 6-(6-苯并[b]嘧吩-2-基-咪唑并[i，2-b]嗒畊-3_基甲基)_，，奎淋； 6-(6-<»奎琳-3-基^米唑并[i，2-b]嗒畊-3-基曱基)_p奎淋； 6-[6-(6-甲氧基-萘-2-基）-咪唑并nb]嗒畊_3_基甲基&奎啉； 6-[6-(5-氣-嘍吩-2-基）-咪唑并[丨抑]嗒啩-3-基甲基；μ查啉； 6-(6-異喳啉-4-基-咪唑并[1，2七]嗒畊-3-基甲基 >奎琳； 6-[6-(4-二氟甲氧基-苯基）_咪嗤并⑴之七]。荅畊_3基甲基]·4 淋； © 6-[6-(4-丁基-苯基）_咪唑并似七]嗒畊各基甲基]峰琳； 6-[6-(1Η-吲哚-5-基）-味唑并nb]嗒畊各基甲基]_峻啉； 6-[6-(1-丙基-1H-吡唑斗基）-咪唑并[u-b]嗒畊_3_基甲基]_喳 淋； 6-[6-(6-氯-吡啶-3-基）-咪唑并队抑]嗒畊_3_基甲基]_p奎啉； 6·-氯基-5-(3-喳啉-6-基甲基_咪唑并[以七]嗒畊各基）[2,3,]聯 p比咬； 0 6-[6-(2-氣-吡啶-4-基）-咪唑并nb]嗒畊_3_基曱基]_喹啉； 2’-氣基-4-(3-喳啉-6-基甲基-味唑并u，2七]嗒畊冬基）_[2,4,]聯 p比咬； 6-(6-苯并[1，3]二氧伍園烯_5_基_σ米唑并[12七]嗒畊_3基甲 基)-嗜淋； 6-(6-苯并[1，2,5]咩二唑_5_基-咪唑并[12_b]嗒畊_3-基曱基）-奎淋； 6-[6-(3-氯苯基)-咪唑并似七]嗒啩_3_基甲基]_峻啉； 6-(6-嘧咬-5-基-咪唑并[nb]嗒畊_3_基甲基）_喹啉； 138210 •16- 200940545 1_[3-(3-P奎啉_6_基甲基—咪唑并[l，2-b]嗒畊-6-基）-苯基]-乙酮； 6 [6 (2-甲氧基-喷唆_5_基）_α米嗤并_ _3基曱基]口奎 ρ林； Η3-喳啉各基甲基_味唑并[12_b]嗒畊_6基）苯甲酿胺； N-甲基-3-(3-4啉各基甲基-味唑并[u七]嗒畊_6_基）苯甲 醯胺； N，N-二甲基-3-(3-喳啉-6-基甲基-咪唑并嗒畊_6_基）笨 甲醞胺；
    3_(3_喳啉-6_基甲基米唑并[U-b]嗒畊-6-基）-苯甲酸乙酯； 6-[6-(lHH4_基）_u米唑并似七]嗒畊_3_基甲基]峻啉； 6-[6-(6-甲氧基_吡啶_3_基）_咪唑并[12 b]嗒畊各基甲基 琳； 6·[6-(2’3-二氫-苯并呋喃_5_基）咪唑并嗒畊各基甲 基]-p奎琳； 344-(3-喹啉冬基甲基_咪唑并[以七]嗒畊_6基苯基]丙小 醇； 6-(6-喧吩_3_基米唑并[^的嗒畊_3基甲基 >喳啉； N-(2-二甲胺基-乙基）-3-(3_喳啉_6_基甲基_味唑并[U b]嗒 畊-6-基)-苯甲醯胺； 2-氟基-5-(3-喹啉-6-基甲基_咪唑并[以七]嗒畊各基）苯甲 腈； 6-[6-(3-氯基-4-氟苯基）-咪唑并[u_b]嗒畊_3基甲基]喹啉； 6-[6-(2H-吡唑-3-基）-咪唑并[以七]嗒畊_3-基甲基]-峻啉； 2-氟-N-曱基-4-(3-喹啉-6-基曱基_咪唑并嗒畊_6_基 138210 -17- 200940545 苯甲醯胺； 2- 氯况甲基斗(3-,奎，林_6_基甲基♦坐并[训塔命_6基）_ 苯曱醯胺； 3- (3-嗜啉-6-基甲基-咪唑并[u七]嗒畊各基）_苯甲酸； 5- (3-喳啉各基甲基_咪唑并[u七]嗒畊_6_基）吡啶_2·醇； 6- 氯基-3-咪唑并[U_a]吡啶·6·基甲基味唑并嗒畊； 2-(3-咪唑并na]吡啶_6·基曱基味唑并七]嗒畊-6基胺 基）-乙醇； ® [(R) 1 (3'咪唑并[1，2_a]吡啶各基甲基-咪》垒并[l，2-b]嗒畊-6· 基）_四氫吡咯-3-基]-二甲基-胺； (外消旋）-(6-異丁基胺基砩唑并[u_b]嗒畊_3基）喹啉_6_ 基-曱醇； 第一 -丁基-(3-喹啉各基甲基-η米唑并[12七]嗒畊_6基)_胺； 異丁基-(3-喳啉各基甲基_咪唑并嗒畊·6基 >胺； (3-喳啉各基甲基_咪唑并[12七]嗒畊_6基汽四氫呋喃_2基 甲基)-胺； ί衣戊基-(3_p奎啉_6_基甲基味唑并以，2七]塔畊_6_基）胺； 丁基（3-tI奎琳-6_基甲基-咪唑并[1,2-b]塔畊-6-基）-胺； (甲基’、氫p比咬-4-基）-(3-4淋-6-基甲基-咪唾并[i，2_b]n荅 畊-6-基)-胺； ό-(6-嗎福啉冰基_β米唑并以，2七]嗒畊各基甲基X啉； 6-(6-四氫吡咯小基_咪唑并Hb]嗒畊各基曱基）喹啉； 一甲基奎啉_6_基甲基_味唑并[12七]嗒畊_6_基 吡啶-4-基]-胺； 138210 -18- 200940545 甲基-[1-(3-4啉-6-基曱基米唑并[1,2-b]。荅畊-6-基）-四氫吡 0各-3-基]-胺甲基酸第三_ 丁酯； 一甲基-[(R)-l-(3-喳-6-基甲基-咪唑并[i，2-b>荅畊-6-基）-四 氫吡咯-3-基]-胺； (2-甲氧基-乙基）-(3-喹啉-6-基曱基-咪唑并[i，2_b]嗒畊_6- 基）-胺； (1-乙基-丙基）-(3-喳啉-6-基甲基米唑并[i，2_b]嗒畊-6-基）- 胺； © 異丙基-(3-p奎啉-6-基甲基-味唑并[l，2-b]嗒畊-6-基）-胺； 2-(3-喳啉-6-基甲基-咪唑并似七]嗒啩各基胺基）_乙醇； 4_甲基塞唑-2-基）-(3-峻淋-6-基甲基-味唑并[i，2_b]塔畊各 基）-胺； (2-四氫吡咯小基-乙基）_(3·喳啉_6基甲基-味唑并[丨，2叫嗒 畊-6-基）-胺； (1-乙基··四氫吡咯·2-基甲基）_(3_喳啉_6•基甲基味唑并 [l，2-b]嗒畊-6-基）-胺； N-[2-(3-喹啉-6-基甲基-味唑并[u_b]嗒畊各基胺基）乙基]_ 乙醯胺； 垓辛基-(3-喳啉-6-基曱基-咪唑并[以七]嗒畊_6•基）胺； (1，1-二甲基-丙基）_(3_喳啉各基曱基咪唑并[^七]嗒畊各 基）-胺； U-二酮基-四氫4又*6*-喧吩_3_基M3_峻啉各基甲基咪唑 并[l，2-b]塔畊-6-基）-胺； (2-苯基-丙基M3_喹啉各基甲基咪唑并[12七]嗒畊_6基）_ 138210 -19^ 200940545 胺； N，N-二甲基-N’_(3_p查啉_6_基甲基_味唑并的嗒畊_6基）· 丙烧-1,3-二胺； 4-(3-喹啉各基甲基米唑并[^叫嗒啡_6基）六氮吡畊_2_ 酮； (1-苯基-乙基）-(3-喹啉-6-基甲基_味唑并[以七]嗒畊_6基）_ 胺； 苯乙基-(3-峻啉-6_基甲基—咪唑并[l，2-b]嗒畊-6—基）_胺； 〇 [甲基_(3+林各基甲基-咪唑并[U-b]塔口井各基）_胺基]_醋 酸； 一甲基-(3-喳啉-6-基甲基，唑并嗒畊_6基）胺； ⑶-1-(3-喹啉4基甲基_咪唑并队从卜荅畊各基）四氫吡咯 -3-醇； (R)-l-(3-喹啉_6·基甲基·咪唑并[^⑴嗒畊冬基）四氫吡咯 -3-醇； Ο H3_喹啉-6_基曱基-咪唑并[1，2七]嗒啡-6-基Hl，4]二氮七園 烷-5-酮； 6-[6-(1，4-二氧_8_氮_螺[4 5]癸_8基）咪唑并[12七]嗒畊各基甲 基]-p查琳； 6X2-甲基_六氫咐咬+基）令坐并以脚答呼各基甲基]-喹啉； 6_[6-(3-氣苯基硫基)_咪唾并[u七]塔ρ井各基甲基]峻啉； 6-[6-(3-氣-苯氧基）_咪唑并[^七]嗒畊各基甲基]峻啉； (3_峻琳各基甲基-咪唾并塔呀-6-基K2,2,2-三氟-乙 138210 -20- 200940545 基）-胺； 6-(6-咪唑-1-基-咪唑并[^叫嗒畊_3_基甲基X啉； 6-[6-(2-甲基-味唑q•基）_„米唑并[以七]嗒畊_3基甲基卜奎琳； (1-字基-四氫吡咯各基）_(3_P奎啉_6_基甲基_咪唑并叩孙荅 畊-6-基）-胺； 6-[6-(4-甲基-咪唑小基）_咪唑并[u七]嗒畊·3基甲基卜奎啉； (外消旋）-曱基-[1-(3,喹啉-6-基甲基-咪唑并[u_b]嗒畊各 基）-四氫吡洛-3-基]-胺；
    1-(3-喹啉-6-基甲基-味唑并[nb]嗒畊各基）_六氫吡啶斗 酮； (3-氯苯基)-(3-喳啦-6-基甲基-π米唑并[以七]。荅畊_6_基)_胺； 本基-(3-峻琳-6-基甲基-口米嗤并[1，2七]。荅井-6-基）_胺； 6-(6-乙氧基咪唑并[i，2-b]塔畊-3-基甲基)-喹琳； 6-[6-((R)-3-氟-四氫吡咯-1_基）_咪唑并[以吵荅畊_3_基甲基]_ P套淋； 6-[6-((S)-3-氟-四氫吡咯-i_基）-咪唑并[nb]嗒畊_3基甲基]- P奎U林； (4-六氫吡啶-1-基甲基-苯基χ3_喹啉_6基甲基_咪唑并 [l，2-b]嗒喷-6-基）-胺； (3-4啉-6-基甲基-味唑并[i，2-b]嗒畊各基）_(3_三氟甲基笨 基)-胺； (2-氣苯基）-(3-p奎啉-6-基曱基-咪唑并[12七]嗒p井·6基）_胺； p比咬-3-基-(3-峻啉-6-基甲基-味唑并[12孙荅呼_6基）胺； 哺°定-2-基-(3-，奎啉-6-基甲基-咪唑并[以七]嗒畊_6基）胺； 138210 -21- 200940545 嘧啶-4-基-(3-p奎啉-6-基甲基-味唑并[u—b]塔畊_6_基）胺. (2-乙基-2H-吡唑-3-基）-(3_喹啉_6·基曱基_味唑并[^的嗒啡 -6-基）-胺； 7-[6-(4-甲基-峨唑小基）_咪唑并[u_b]嗒畊各基甲基]喳啉； 6-(6-吡唑-1-基-咪唑并[u_b]嗒畊_3_基甲基）喳啉； (3-氣基-4-甲基-苯基）_(3_喳啉_7_基甲基-味唑并[12 b]嗒畊 -6-基）-胺； (2,3-二氣-苯基）-(3-P奎啉_6_基甲基-咪唑并[nb]嗒畊_6基）_ ❹ 胺； (3-氣基-4-氟苯基）〇查啉_6_基甲基_咪唑并[nb]嗒畊各 基）-胺； (3-氯苯基）-甲基_(3_喳啉_6_基曱基_味唑并[^七]嗒畊各 基）-胺； (3曱烧％酿基-苯基)_(3_p奎琳冬基曱基_味唾并[1，2七]塔p井 -6·基）-胺； (3-曱氧基-笨基）_(3·ρ查啉_6-基曱基-味唑并[以七]嗒畊_6_ ^ 基)-胺； 笨并[1，2,5]呤二唑_4_基_(3_喹啉_7_基甲基咪唑并[12七]嗒 畊-6-基）-胺； 6-[(6-氣-咪唑并⑽七]嗒井-3-基）-二氣-甲基ρ奎啉； 6_{二氘_[6-(1-曱基_1Η_吡唑斗基）-味唑并[U-b]嗒畊-3-基曱 基]}-峻淋； 2-氣-N-(2-四氫吡咯小基_乙基）_4_(3喳啉6基甲基_咪唑并 [l，2-b>荅畊-6-基）-苯甲醯胺； 138210 -22· 200940545 6- [6-(3-氣-苯磺醯基）-咪唑并嗒畊各基曱基]喹啉； 7- 1基-6-{6-[1-(1-甲基一氮四園_3_基）.吡唑*基]-味嗤 并[l，2-b]嗒啩-3-1甲基卜喳啉； 2- (4-{4-[3-(7-氟啉-6-基曱基）』米唑并似孙荅呼_6基]峨 唑-l-基}-六氫吡》定-1-基）_乙醇； 6- {6-[1-(1-乙基-六氫吡啶斗基）_m_吡唑斗基味唑并[以七] α荅啡-3-基曱基}-7-氟-p奎琳； 7- 氟基-6-(6-{1-[1_(2,2,2-三氟_乙基）_六氫吡啶斗基Ηη吡唑 Ο -4-基卜咪唑并[l，2-b]塔畊-3-基曱基）_喹啉； 3- (m-峭唑-5-基甲基）-6-(1-甲基-1H_吡唑_4_基）咪唑并[12七] 嗒畊； (RH6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）_咪唑并叩七]嗒畊各基]_p奎啉 -6-基-甲醇； ⑸-[6-(1- f基-1H-吡唑-4-基）_咪唑并[讲]嗒畊_3基]奎啉 -6-基-甲醇； (外消旋>2,2,2-三氟-Ν-(6-{羥基-[6-(1-甲基-1Η-吡唑_4_基）-味 唑并[1’2-b]嗒畊-3-基]-甲基卜咪唑并[^办比啶_2_基）乙醯胺； 6-[1|氯-咪唑并[丨抑]嗒畊各基）_乙烯基]_ρ奎啉； 6-{ 1-[6-(1-甲基-1Η-吡唑冰基）_味唑并[u_b]嗒啡冬基]_乙烯 基}-0奎琳； (外4方疋）-6-{1-[6-(1-曱基-1H-P比。坐_4_基）_咪嗤并[1245]塔畊 -3-基]-乙基卜l，2,3,4-四氫-P奎琳； (外消旋）-6-{1-[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）-味唑并[i，2_b]嗒畊 -3-基]乙基}·ρ查淋； 138210 -23- 200940545 6-{(R)-l-[6-(l-曱基-lH-p比嗤-4-基）-咪唾并[1，2七]塔 ν»井 _3-基]. 乙基}-<»奎淋； 6-{(S)-l-[6-(l-甲基-1H-吡唑-4-基）-咪唑并[1，2七]塔,_3_基]-乙 基}-。奎T7林； 5- 氟基-6-[6-(l-甲基-1H-吡唾-4-基）-咪唑并[1，2七]„荅呼-3-基 甲基]-喳啉； (外消旋）-(2-胺基-咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基）-[6-(1-甲基-1H-1T比 唑-4-基）-咪唑并[i，2-b]嗒畊-3-基]-甲醇； 〇 3-(1Η-苯并咪唑_5_基甲基）_6_(1_甲基_1H-吡唑冰基）咪唑并 [l，2-b]嗒畊； 6- {1-[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）-咪唑并[1,2七]嗒畊-3-基]-環丙 基}-P奎淋； (外消旋）-3-[1-(6-氟基-1H-呻唑-5-基）_乙基]_6_(1-甲基_识_吡 唑-4-基）-咪唑并[12_b]嗒畊； H(S)-l-(6-a 基-1HH5·基）_ 乙基]_6_(1_ 曱基播吡唑 _4· 基）-咪唑并[l，2-b]嗒啡； ❹ 3-[(R)-l-(6-氟基_1H-吲唑_5_基）乙基]_6 (1曱基_ih_吡唑斗 基)-咪唑并[l，2-b]嗒畊； 3 (6氟基_1H_吲唑_5基甲基⑴甲基出吡唑冰基）啼唑 并[l，2-b>荅啡； (外’肖旋）-2’2,2-三氟_ι·[6_(1_甲基_1H吡唑_4基）咪唑并 [1，2七]°荅11井-3-基]-1+林-6-基-乙醇； f [6 (1-甲基-1H-峨唾_4_基）_味„坐并似七]塔啡_3基甲基]_7· 二鼠•甲基奎τί林； 138210 -24- 200940545
    甲基]-P奎P林；
    -6-基]- 吡唑-1-基卜乙醇；
    甲基]-P奎P林； 唑并[l，2-b]嗒畊-3-基
    -111-1»比嗤-4-基）-咪 嗅并[l，2-b]嗒畊-3-基]-乙醇； -lH-p比唾-4-基）-口米吐并 [l，2-b]嗒畊-3-基]-乙醇； [4-(3-峻啉-6-基甲基-咪唑并[以七]嗒畊各基）吡唑+基]乙 腈； (外消旋）-2-{4-[3-(1-4： p林-6-基-乙基）_咪唑并[以-阶荅畊_6-基]-吡唑-1-基}-乙醇； 2-{4-[3-((R)-l-喳淋-6-基-乙基)-咪唑并[l，2-b]塔畊-6-基]-吡唑 -1-基}-乙醇； 2-{4-[3-((S)-l_喹啉-6-基-乙基）-咪唑并[l，2-b]嗒畊-6-基]-吡唑 -1-基}-乙醇； 7-氟基-6-[6-(l-六氫吡啶-4-基-1H-吡唑-4-基）-咪唑并[i，2-b] 嗒畊-3-基甲基]-喹啉； 7-氟基-6-{6-[l-(l-曱基-六氫吡啶-4-基）-1Η-吡唑-4-基]-咪唑 并[1,2-b]嗒畊-3-基甲基}-喳啉； (外消旋）-2-(4-{3-[1-(5,7-二氟-喹啉-6-基）-乙基]-咪唑并[1,2-b] 嗒畊-6-基}-吡唑-1-基）-乙醇； 138210 -25- 200940545 2-(4-{3-闕-1-(5,7-二氟啉_6_基）_乙基]_味唑并[12_b]嗒畊 -6-基}-吡唑-1-基）-乙醇； 2-(4-{3-[(S)-l-(5,7-二氟-啥啉冬基）_乙基]_咪唑并口二七]嗒畊 -6-基}-ρ比11 坐-1-基）-乙醇； (外消旋）-2-(4]3-[1-(3-甲基-3Η-苯并咪唑-5-基）-乙基]-味唑 并[1，2七]塔ρ井-6-基}-ρ比峻·ΐ-基）_乙醇； 2- (4-{3-[(R)-l-(3-曱基-3Η-笨并咪唑_5-基）-乙基]-咪唑并 [1，2-13]°荅p井-6-基}-p比唾-1-基）_乙醇； 〇 2_(4_{3_[⑸曱基·3Η-苯并咪唑-5-基)-乙基]-咪唑并[i，2-b] 塔p井-6-基}-峨唾-1-基）-乙醇； (外消旋）-2-(4-{3-[1-(5-氯啉基）-乙基]-味唑并[i，2_b]嗒 呼-6-基卜p比0坐-1-基）-乙醇； (外消旋）-2-{4-[3-(1-咪唑并[i，2_a]吡啶_6_基-乙基米唑并 [l，2-b]塔11 井-6-基]-p比峻-l-基}_乙醇； (外消旋）-2_(4-{3-[1-(2H-吲唑-5-基）-乙基]-啼唑并[12七]嗒畊 -6-基}-?比°坐-1-基）-乙醇； 〇 (外消旋）-5,7-二氟-6-{l-[6-(l-甲基-lH-p比唾-4-基）-咪嗤并 [1，2-1)]°荅p井-3-基]-乙基}-峻淋； 5,7_—氣各{⑸小[6-(1-曱基-lH-p比唾-4_基）-味。坐并[1 2七]σ又 口井-3-基]-乙基丨-峻ρ林； 5,7~'— 氣-6-{(R)-l-[6-(l-甲基-lH-p比嗤-4-基）-ρ米 α坐并[1 2-1>]成 畊-3-基]-乙基卜喹啉； 3- [(S)-l-(6-氣基小甲基-1Η-4| σ坐-5*•基）-乙基]冬(1，曱基—1Η-Ρ比 唑-4-基）-咪唑并[1，2七]嗒畊； 138210 -26- 200940545 3-[(S)-l-(2H-啕唑 其、r κ μ ™ β 土）-乙基]-6-(1-甲基-1Η-Ρ比嗤-4-基）_咪唾 并[l，2-b]嗒啼； 3-[(S)-l-(l-p 基 _ih-p 弓 j 〇坐 $ 其' 坐3暴）-乙基]-6-(1-甲基-1Η-Ρ比嗤_4_ 基)-咪唑并[1，2七]嗒呼； 6 {—氟[6-(1~、氫吡啶冰基m吡唑_4基）哺唑并以，2七]嗒 p井-3-基]-曱基}-p套琳； 6-[2-曱基-6-(1-甲基_1H•吡唑斗基）咪唑并[12七]嗒畊各基 曱基]-P奎淋；
    6-(1-甲基-1H-吡唑斗基）各(1H_吡咯并[2,3_b]吡啶_3基曱基 咪唑并[l，2-b]嗒畊； 3-(3-甲基-3H-苯并咪唑_5_基f基）·6_(1_曱基_1H吡唑斗基）_ 咪唑并[l，2-b]嗒畊； 6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）-3-[3-(2-四氫吡咯+基_乙基）_3H•苯 并咪唑-5-基曱基]-咪唑并[12-b]塔畊； 3-氟基-4-[6-(l-甲基-1H-吡唑-4-基）-味唑并似七]嗒呼_3基 甲基]-酚； 3-(4-溪基-2-氟-苄基）-6-(1-甲基-1H-吡唾_4_基）-咪唾并[12七] 嗒畊； 3-(2,4-一氟-节基）-6-(1-曱基-lH-p比嗤-4-基）-α米峻并[1，2七]。答 畊； 3-(7-氟-咪唑并[l,2-a]吡啶-6-基曱基）-6-(1-曱基_1乩吡唑_4_ 基)-咪唑并[l，2-b]塔畊； (外消旋）-3-[1-(3-甲基-3H-苯并咪》坐-5-基）-乙基]-6-(1-甲基 -1Η-吡唑-4-基）-咪唑并[i，2-b]嗒畊； 138210 •27- 200940545 (外消旋）-6-(1-甲基_1H-吡唑斗基奸⑽必四氫吡洛小基 乙基）-3H-苯并咪唑_5_基]_乙基卜咪唑并卩，2 b]嗒畊； 3-4淋-6-基甲基—咪唑并[u_b]嗒畊_6_曱腈； 3-喳啉-6-基甲基-咪唑并u，2_b]嗒畊_6羧醯胺； 2- [4-(3-喹啉-6-基甲基_咪唑并[u_b]嗒畊各基）吡唑_ 乙醇； 6-(6-{1-[2-(四氫-味喃_2_基氧基）_乙基]_1H吡唑斗基卜味唑 并[l，2-b]嗒畊-3-基甲基)_喳啉； Ο 6-[6·(1-乙基·1Η_吡唑-4-基）-咪唑并[l，2-b]嗒畊-3-基甲基]_喳 P林； 6-[6-(1Η-吡唑-4-基）-味唑并[u-b]嗒畊各基甲基]峻啉； 3- 喹啉-6-基甲基·味唑并[u-吵荅畊各羧酸乙基醯胺； 3_喹啉办基甲基-味唑并[1，2七]嗒畊-6-羧酸甲基醯胺； 2'[4_(3_咪唑并Ha]吡啶各基甲基-咪唑并[l，2-b]嗒畊各 基）-p比吐-1-基]-乙醇； 2-[4-(3-咪唑并[Ha]吡啶-6—基曱基米唑并[1，2七]嗒畊各 基）-P比嗤小基]·乙酵； 2-{4-[3-(3-甲基-3H-笨并咪唑-5-基曱基）_咪唑并[12七]嗒畊 -6-基]-吡嗤-1-基卜乙醇； 2-(4-{3-[3-(2-四氫毗咯小基-乙基）_3H_笨并味嗤·5基甲基]_ 咪唑并[l，2-b]嗒畊-6-基卜吡唑-1-基）-乙醇； 氟基-4-{6-[l-(2-經基-乙基）-1Η-ρ比嗤·4-基]_咪嗤并[丨，2七]塔 畊-3-基甲基卜酚； 4- {6-[1-(2-|^基-乙基）-1Η-ρ》1： °坐-4-基]-η米哇并[1,2七]塔，井_3_基 138210 -28- 200940545 甲基卜酚； (外消旋）-4-(1-{6-[1-(2-輕基-乙基）-1Η-ρ比β坐_4_基]米υ坐并 [1，2-1>]°荅p井-3-基卜乙基）-紛， (外消旋）-4-{1-[6-(1-甲基-lH-p比。坐-4-基）_味嗅并[i，2_b]〇荅p井 -3-基]-乙基卜酚； (外消旋）-5-氣基-6-{l-[6-(l-六氫峨°定-4-基-1H-吡嗤-4-基）-p米 唑并[l，2-b]嗒畊-3-基]-乙基Η奎啉； 5-氣基-6-(1-{6-[1-(1-曱基-六IL峨°定-4-基）-1Η-ρ比嗤-4-基]-口米 〇 唑并[1,2-b]嗒啩-3-基}-乙基）-喳啉； (外消旋）-5-氯基-6-{l-[6-(l-甲基-1H-P比嗤_4_基）。坐并 [l，2-b]嗒畊-3-基]-乙基卜奎啉； 2-{4-[3-(5-氣-<*查琳-6-基甲基）-咪°坐并[i，2-b>荅畊-6-基]-P比咬 -1-基}-乙醇； 5-乳基-6-[6-(l-六氫u比咬-4-基-1H-P比。坐_4_基）-w米唾并[1 2-b] 嗒畊-3-基甲基]-喹啉； 5-氣基-6-{6-[l-(l-甲基-六氫吡啶斗基）-1H-吡唑-4-基]-味嗤 ® 并[l，2-b]塔畊-3-基曱基}-喳啉； (外消旋）-(3-甲基-3H-苯并咪唾-5-基）-[6-(1_曱基-1H-吡唑_4_ 基）-咪唑并[l，2-b]嗒畊-3-基]-甲醇； 1-(4-{4-[3-(7-氟-峻啉-6-基甲基）-咪唑并似七]嗒畊-6-基;μ比 唑-l-基}-六氫吡咬_1_基）_乙酮； 7-氟基，6-{6-[1-(2-四氫毗咯-1-基-乙基）_11{_吡唑斗基]_味嗤 并[l，2-b]嗒畊-3-基甲基}_Ρ奎淋； 7-1基-6-{6-[1-(2-嗎福啉-4-基-乙基）_1Η_吡唑_4_基]·σ米嗤并 138210 -29- 200940545 [l，2-b]塔1(1 井-3-基曱基奎p林； 7-氟基-6-(6-{ l-[2-(2-曱氧基-乙氧基）-乙基]·1Η-吡唑_4基}· 咪唑并[l，2-b]嗒畊-3-基甲基）_喳啉； 7-氟基-6-{6-[l-(2-曱氧基-乙基）-1Η-吡唑-4-基]-咪唑并[丨2 b] 嗒畊-3-基曱基}-峻啉； 6-{6-[1-(2-—氮四圜-1-基-乙基）_1H-吡唑-4-基]-咪唑并[12七] 嗒畊-3-基甲基卜峻啉； 6-{6-[1-(2-四氫吡咯-1-基-乙基）_1H4唑斗基]咪唑并[丨二七] ❹ 嗒畊-3-基曱基卜。奎啉； 曱基-{2-[4-(3-喹啉-6-基甲基砩唑并[nb]嗒畊_6_基）吡唑 -1-基]-乙基}-胺； 6-{6-[1-(1-曱基-六風p比咬_4-基）_ih-p比。坐-4-基]米唾并[!，2-b] 。备口井-3-基甲基}-u奎林； 6- ((S)-l-{6-[l-(l-曱基-六氫吡啶·4_基）‘m_吡唑_4基]味唑并 [1，2-1)]塔p井-3-基}-乙基)·?奎琳； M(S)-1-[6_(1H-吡唑斗基Ρ米唑并[l，2-b]嗒畊-3-基]-乙基Η套 ® 淋； 7- 氣基-6-[6-(1-甲基-1Η-吡唑斗基）_咪唑并[U b]嗒啡·3基 甲基]-Ρ奎淋； 7-氣基-6-[6-(1-乙基-ΙΗ-吨唾_4_基）_„米η坐并[12卻荅_ _3_基 甲基]-喹啉； 2-{4-[3-(7-氣奎啉-6-基甲基）呻唑并[^七]嗒畊各基]4唑 -1-基卜乙醇； 4-{4-[3-(5,7-二L林-6·基甲基）味4并似补答ρ井各基]_ 138210 -30- 200940545 峨嗤-l-基}-六氫吡啶小羧酸第三_丁酯； 5.7- 二氟-6-[6-(1-六氫吡啶斗基_1H_峨唑-基）味唑并[以] °荅p井-3-基甲基]奎p林； 5.7- 二氟-6-{6-[l-(l-甲基_六氫吡啶斗基）_1H吡唑冰基^米 唑并[l，2-b]嗒畊-3-基甲基卜喹啉； (外消旋）-(5-氟-喹啉_6_基）·[6-(1_甲基唑斗基）咪唑并 [l，2-b]嗒畊-3-基]-甲醇； (外消旋）-7-氟-峻啉各基曱基·1H_吡唑+基）咪唑并 G [U-b]嗒畊-3-基]-曱醇； (外消旋）-[6-(1-乙基-1H-吡唑斗基）_c米唑并似七]嗒呼-3_ 基]-(7-H -峻p林-6-基）-甲醇； 6- [6-(1-乙基-1H-吡唑斗基）-咪唑并似七]嗒畊各基甲基 氟-<»奎淋； 7- 氟基-6-[6-(1Η-吡唑斗基）-咪唑并[u_b]嗒畊_3基甲基]喹 淋； (外消旋）_(7氟-峻啉-6—基）-[6-(1Η-吡唑-4-基）-咪唑并[12_b] ® 嗒畊-3-基]-曱醇； (外消旋）-7-氟基-6-{l-[6-(l-甲基_1H-吡唑_4_基）咪唑并 [1，2七]塔喷-3-基]-乙基}-p套p林； 2- {4-[3-(7-氟-峻啉-6-基甲基）_。米唑并叫七]嗒畊_6基]_峨唑 -1-基卜乙醇； (外消旋）-2-(4-{3-[1-(7-氟-4啉各基）_乙基]_味唑并叩补荅 畊-6-基}-吡唑-1-基）-乙醇； 3- ((R)-l-味峻并[l，2-a]吡啶-6-基-乙基曱基_出_吡唑_4_ 138210 -31 - 200940545 基）-咪唑并[l，2-b]嗒畊； 3-((R)-l-咪哇并[l，2-a]p比咬-6-基-乙基）-6-(1-甲基 _ih-p比 坐-4_ 基）-咪唑并[l，2-b]嗒啼； (外消旋）-7-氟基-6-{l-[6-(l-六氫峨咬-4-基比唾-4-基）-咪 唑并[l，2-b]嗒畊-3-基]-乙基}-喹啉； (外消旋）-7-氟基-6-(1-{6-[1-(1-甲基-六氫峨咬_4_基）_ih-p比°坐 -4-基]-咪唑并[u-b]嗒畊-3-基}-乙基）-喳啉； (外消旋）-{1-[3-(7-氟-峻淋-6-基甲基）_味唆并[^七]塔畊-6-基]-四氫吡咯-3-基卜甲基-胺； (S)-l-[3-(7-氟-喹啉-6-基甲基）_咪唑并(^七]嗒畊_6_基]_四氫 吡咯-3-醇； (R)-l-[3-(7-氟-喹啉-6-基甲基）_咪唑并[nb]嗒畊_6_基]_四氫 吡洛-3-酵； 5,7-二氟-6-[6-(1Η-吡唑-4-基）-咪唑并嗒畊各基曱基 口奎p林； (外消旋）-l-[6-(U甲基-1H-吡唑_4_基）_咪唑并[以七]嗒畊-3-基H-p奎啦-6-基-乙酵； (外消旋）-1-(7-氟-4：啉各基）小丨印普經基_乙基）_1H-吡唑 -4-基]-咪唑并嗒畊冬基卜乙醇； (R)-l-(7-1 -峻,林_6·基）小丨叫必羥基乙基）_m吡唑_4基]_ 咪唑并[l，2-b]塔畊-3-基卜乙醇； (外消旋）-1-(5,7-二 t* -如林-6-基）-1_{6-[1-(2-經基-乙基）-1Η-吡 唑斗基]-咪唑并[1，2七]嗒畊各基卜乙醇； (R)-l-(5,7-二氟-邊啉_6_基）小丨6 [1-(2羥基乙基）1H_吡唑_4_ 138210 -32· 200940545 基]-咪唑并[l，2-b]嗒畊-3-基卜乙醇； (外消旋）-1-(5,7-一氣-峻11林_6-基）_1_[6_(1_甲基_1如比嗤-4-基）_ 咪唑并[l，2-b]嗒畊-3-基]_乙醇； (R)-l-(5,7-二氟-P套淋-6-基）小[6_(1_曱基_1H吡唑冬基）_咪唑 并[l，2-b]塔畊-3-基]-乙醇； (外消旋）-6-[1♦氯-哺唑并nb]嗒畊冬基）_乙基]_p奎啉； 6-[(R)-l♦氣-味唑并似七]嗒畊_3_基)_乙基]峻啉； 6-[(S)-l-(6-氣-味唑并[i，2-b]嗒畊各基)_乙基奎啉； © (外消旋）-6_[1-(6-氣-咪唑并[l，2-b]嗒畊-3-基）-2,2,2-三氟-乙 基]琳； 2- (5-{(S)-l-[6-(l-曱基-lH-p比哇-4-基）_咪 „坐并[u卻荅 _ -3-基]_ 乙基}-吲唑-1-基）-乙醇； 3- (1-甲基-1H-啕唑-5-基曱基）-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）-咪唑 并[l，2-b]嗒，井； 3-(6-氟基-1-曱基-1H-吲唑-5-基甲基）-6-(1-甲基-1H-吡唑-4- 基）-咪唑并[l，2-b]嗒畊； φ (外消旋）-3-[1-(6-氟基-1-甲基-1H-啕唑-5-基）-乙基]-6-(1-甲基 -1H-吡唑-4-基）-咪唑并[1，2七]嗒畊； (外消旋）-2-(4-{3-[1-(6-氟基-1-甲基-1H-啕唑-5-基）-乙基]-咪 。坐并[l，2-b]嗒畊-6-基}-吡唑-1-基）_乙醇； 2-(4-{3-[(S)-l-(6-氟基-1-甲基-1H-吲唑-5-基）-乙基]-咪唑并 [l，2-b]塔畊-6-基卜比嗤-i_基）_乙醇； 2-{4-[3-(6-氟基-1-甲基-1H-W °坐-5-基甲基）-咪峻并[i，2-b]塔 啡-6-基]-P比嗤-1-基卜乙醇； 138210 -33- 200940545 3 (6氟基1甲基_1H•十坐_5_基甲基X Q .六氫咐唆_4_基 -1H-吡唾-4-基）-咪唑并[以㈨嗒p井； 3-(6-1基-1-甲基_如卜坐·5基甲基外以…甲基六氫峨啶 -4-基ΗΗ-吡唑-4-基]-味唑并[u_b]嗒畊； 3-(4,6-二氟-1·甲基_1H_吲唑_5基甲基）6 (1_甲基_ih_吡唑冰 基）-咪唑并[1，2七]嗒畊； 2 {4 [3 (4,6-一氟小甲基_讯吲唾_5基甲基）味唾并口，2七]塔 p井-6-基]-p比哇-1_基卜乙醇； (外消旋H6-(1-甲基_1H-吡唑斗基）_咪唑并[以七]嗒畊_3_ 基]-[1，5]喑啶-2-基-甲醇； M3-曱基-1H-十坐-5-基甲基曱基擺吡唑_4基）咪唑 并[1,2-b]嗒畊； H2-1-咪唾并[l，2-a]吡啶冬基曱基曱基411_吡唑_4_ 基)-咪唑并[l，2-b]嗒畊； 6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基）-3-咪唑并[i，2-a]吡啶-6-基甲基-咪 唑并[l，2-b]嗒畊； 3-咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基甲基-6-(1Η-吡唑-4-基）-咪唑并 [1，2七]塔p井； 3-咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基甲基-6-(1-六氫吡啶-4-基-1H-吡唑 -4-基)-咪唑并[i，2-b]嗒畊； (外消旋）-6-氯基-3-(1-咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基-乙基）-咪唑并 [l，2-b]»荅 p井； (外消旋）-3-(1-味唑并[l，2-a]吡啶-6-基-乙基）-6-(1-甲基-1H-吡 。坐-4-基）-咪唑并[i,2-b]嗒畊； 138210 -34- 200940545 3_(⑻小咪°坐并[l，2-a]吡啶-6-基-乙基）-6-(1-曱基-1H-吡唑-4-基)-咪唑并[l，2-b]塔畊； 3_((S)_1-咪。坐并[U-a]吡啶-6-基-乙基）-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）-咪唑并[l，2-b]嗒畊； 3-(3->臭-咪嗤并na]吡啶_6•基甲基甲基_1H吡唑-4_ 基）-咪唑并[l，2-b]嗒畊； 6-[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）-咪唑并[12_b]嗒畊_3_基甲基]_咪 唑并[l，2-a]吡啶-3-羧甲醛； ❹
    3-(3-氣-咪唑并[U_a]吡啶各基曱基）6_(1甲基_m_吡唑斗 基）-咪唑并[1,2-b]塔畊； 6-α-曱基-1H-吡唑斗基>3_(3_乙烯基_咪唑并[12—a]吡啶各 基曱基)-咪唑并[l，2-b]嗒畊； {6-[6-(1-甲基-1H-吡唑斗基）-咪唑并[nb]嗒畊各基曱基]_ 咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基卜甲醇； 1-{6-[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）-咪唑并[12_b]嗒_ _3基甲旯 咪嗤并[l，2-a>比咬-3-基}-乙酮； 6-[6-(1-甲基-1H-吡唑_4_基）-咪唑并[u_b]嗒畊_ 签T基]-呼 唑并[1,2-a]吡啶-3-曱腈； ’、 1-{6-[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）-咪唑并[12_b]嗒呼_3、烏 咪嗤并[l，2-a]吡咬-3-基}-乙醇； 甲基] 曱基]- 基曱基 咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基卜乙烷-i，2-二醇； 3-{6-[6-(1-曱基-lH-p比嗤-4-基）-咪唑并似七]。答_ 咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基}-苯甲腈； 138210 -35- 200940545 6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）-3-(3-峨啶-3-基-喃唑并吡咬_6 基甲基）-咪唑并[l，2-b]嗒啡； 6-(1-甲基-1H-吡唑斗基）-3-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）_咪唑并 [l，2-a>比咬-6-基甲基]-咪嗤并哨·； (外消旋）-3-(1-咪唑并[丨^]吡啶_6_基_乙基）6間曱苯基 咪唑并[l，2-b]嗒畊； (外消旋）-3-[1-(3-漠-味唑并n，2_a]吡啶各基）_乙基]_6 (1甲基 -1H-吡唑-4-基）-咪唑并塔〃井；
    嗤并[l，2-b]塔11 井-6-基卜比嗤基）乙醇； 2-(4-{3-[(S)-l-(3-演-味唑其 η [l，2-b]»荅〃井-6-基}-p比嗤_1_基）乙醇 °米唾并[l，2-a]吡啶-6-基）-乙基]_咪唑并 -咪嗤并[l，2-a]吡啶-6-基）-乙基]_6_間 5. —種式（II)化合物
    6. —種式（XI)化合物
    其中R1，R2，A1均如請求項13 中任一項之定義’或其鹽。 1-3中任一項之定義，或其鹽。 式或呈藥學上可接受鹽形式之式 其中R1，R2, A1均如請求項13 ^ 如請求項1之呈自由態形式或 (I)化合物，其係作為醫藥。 138210 -36 - 200940545 8. 如請求項！之呈自由態形 *至樂學上可接受鹽形式之式 (I)化合物，其係作為醫藥使 特別疋供使用於一或多種 C-Met酪胺酸激酶所媒介之疾病上。 9. 一種如請求項1至4中任— 項之呈自由態形式或呈藥學上 可接受鹽形式之式（1)化合物於藥 々、樂劑製造上之用途，該藥劊 係用於治療一或多種C-Met路 收暇激酶所媒介之疾病。 H).-種醫藥組合物’其包含治療上有效量之如請求項… ❹ 中任-項之呈自由態形式或呈藥學上可接受鹽形 ①化合物，作為活性成份；-或多種藥學上可接受之載劑 物質及/或稀釋劑。 11· 一種合併之醫藥組合物，其適合同時或相繼投藥，該组合 物包含治療上有效量之如請求項丨至4中任一項之呈自由 態形式或呈藥學上可接受鹽形式之式①化合物；治療上有 效量之一或多種組合配對物；一或多種藥學上可接受之載 劑物質及/或稀釋劑》 X 12. 如請求項10之醫藥組合物或如請求項u之合併醫藥組人 物，其係用於治療C-Met酪胺酸激酶所媒介之 蛛病’特別 是固態腫瘤及其所衍生之轉移，例如遺傳性乳頭狀腎細胞 癌（PRCC)、PRCC之偶發形式、腎癌、頭部與頤部癌、鱗狀 細胞癌、胃癌、胰癌、肺癌、膀胱癌、乳癌、取 τ /月肌肉瘤、 神經膠質母細胞瘤、黑色素瘤、肺胞柔軟部份肉瘤 13. —種製造如請求項1至4中任一項之式（I)化合物之方法 其包括方法A :使式（II)化合物 138210 •37· 200940545
    化合物，或方法B : 其中取代基均如請求項M中任一項之定義，轉化成式（i)
    R3' 使式（VII)化合物 (VII) ❹
    其中取代基均如請求項1_4中任一項之定義’且X1表示脫 離基，譬如曱苯磺酸鹽、曱烷磺酸鹽或函基’與式（VI)化 合物反應 R1 /X2 、A1 (VI) 其中X2表示氫或鹼金屬，R1與A1均如本文定義’以獲得式 (I)化合物，及若需要，則使根據方法A)或方法B)所獲得之 式（I)化合物轉化成不同之式①化合物，及/或使式（I)化合 物之可獲得鹽轉化成其不同鹽，及/或使可獲得之自由態 式（I)化合物轉化成其鹽，及/或使一種式①化合物之可獲 得異構物與—或多種不同之可獲得式①異構物分離。 138210 -38- 200940545 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    (I)
    138210
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