TW201020233A - Isoquinoline derivative, and pde inhibitor comprising same as active ingredient - Google Patents

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201020233 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於可用於作為磷酸二酯酶(PDE)抑制劑的異喹 _ 啉衍生物、其鹽或其水合物。 【先前技術】 磷酸二酯酶(PDE)係將屬於生物體内第二訊息者之cyclic AMP(cAMP)及cyclic GMP(cGMP)進行分解的酵素。目前為 ❹止，PDE已發現1〜11種型，每型各固定特異地分解cAMp、 或特異地分解cGMP、或分解兩者。各型之PDE組織分佈 有所差別，一般認為係視臟器種類，由各種型式之pDE控 制著細胞反應。 PDE抑制劑之開發迄今已為數眾多，例如期待有：阳幻 抑制劑係作為狹心症、心衰竭、高血壓症等之治療藥或血小 板凝集抑制藥或抗氣喘藥，又，PDE4抑制劑係作為支氣总 參氣喘、慢性閉塞性肺病（COPD)、間質性肺炎、間質性膀胱 炎、過敏性結膜炎、過敏性鼻炎、異位性皮膚炎、骨質疏鬆 症、變形性膝關節症、關節風濕、非酒精性脂肪肝炎、多發 性硬化症、克隆病、發炎性大腸炎、阿茲海默症、痴呆症 帕金森氏症、憂鬱症等之治療藥。PDE5抑制劑係已作為 性性機能障礙治療藥而被利用於臨床上。再者，最近男 PDE1〇A調節物’已有將美諾環素(min〇cycline)試用於抗= 頓症患者而具有效果的報告(專利文獻υ，並亦揭示有 098134114 201020233 出PDE10抑制劑可有效作 症、帕金森k 政作為杭丁頓症、阿兹_症、痴呆 Η衷利八4 統合異之各㈣神障礙治療藥的公 1 A (專利文獻2)。然而，專利文獻i所揭示之化人 物係關於以，朵二_為基本骨架的化合物，專利文獻： 之化合物係關於與異料環直接鍵結之基 基的化合物。另抓界、衣而疋本 群亦右心卜’最近揭不有顯示出對於肥胖或代謝症候 群有效的國際公開說明書(專利文獻3)。然而，專利文獻 3所揭不之化合物係關於鍵結於異料環之雜環為藉由⑽ 鍵結進行鍵結的化合物。 作為ΡΜ抑·已報告有具雜2環式構造的化合物（專利 文獻4)。然而，專利文獻4之化合物中，喹唑啉環之2位（氣 與氮之間）的取代基伽基或錢基，與本發合物之構 造不同。另外，雖然並非PDE抑制劑，但專利文獻5〜7已 報告有雜2環式料赌生物’專利文獻8〜u報告有雜2 環式喹唑啉衍生物或雜2環式苯并哼二酮衍生物等。然而， 專利文獻5及6所揭示之化合物中，Het環之取代基係與本 案化合物不同。又，專利文獻7所揭示之化合物，係使含磷 基位於喹啉酮環之3位上’與本案化合物不同。另外，專利 文獻8所揭示之化合物中’ I式之基本骨架假設即使相卷 於heterocycle ’鍵結於對應至heterocycle之雜環的位置仍 與本案不同。專利文獻9所揭示之化合物係含氮環，與雜芳 基鍵結’而與本發明化合物不同。專利文獻1〇所揭示之化 098134114 4 201020233 合物中，其I式之基本骨架(zz，)假設即使是喹啉環、喧琳 酮環、喹唑啉環狀，該等環上之取代基R3的位置及種類仍 與本發明之化合物不同。專利文獻11所揭示之化合物中，I 式之基本骨架假設即使相當於heterocycle，鍵結於對應至 ‘ heterocycle之雜環的位置仍與本案不同。 [專利文獻l]WO01/24781號說明書 [專利文獻2]曰本專利特開2002-363103號公報 ❹[專利文獻3]W02005/120514號說明書 [專利文獻4]W02005/087749號說明書 [專利文獻5]曰本專利特開昭63-280078號公報 [專利文獻6]EP0290153號說明書 [專利文獻7]日本專利特開2001-278890號公報 [專利文獻8]W02006/015259號說明書 [專利文獻9]W02002/020488號說明書 ❹[專利文獻10]WO2007/076092號說明書 [專利文獻11]W02006/039718號說明書 【發明内容】 (發明所欲解決之問題） 本發明係提供一種具有優越之磷酸二酯酶抑制作用，且副 作用少之異啥琳衍生物。 (解決問題之手段） 本發明者等人為了創造出具有磷酸二酯酶抑制活性、且高 098134114 5 201020233 安全性的化合物，經重覆潛心研究’結果發現’與迄今已知 的PDE抑制劑之構造不同的新顆異啥琳竹生物係具有丘 抑制作用，遂完成本發明。 亦即’本發明係， 1)一種異啥琳衍生物、其光學活性物、其藥理學上可容許之 鹽或水合物，其特徵為，由一般式（1)所示； [化1]

[式中，R1及R2為相同或相異，表示氫原子或鹵原子，η表 示0或1，Heterocycle表示由下述一般式（2)所示之雜環； [化2]

(式中，R3表示氫原子或可被鹵原子所取代之碳數1〜6之烷 基或碳數3〜8之環烷基，R4表示碳數1〜6之烧氧基、胺基 或碳數1〜ό之烷基胺基，R5表示氫原子或鹵原子，X表示 098134114 6 201020233 1^11、0或3，¥表示0或8,2表示01或]^。） 2)如上述1)之異啥淋衍生物、其光學活性物、其藥理學上可 容許之鹽或水合物，其t，上述一般式（1)所示之化合物之 Heterocycle之連結部位，係一般式（la)所示； [化3]

[式中，R1、R2、η 及 Heterocycle 係如上述。] 3)如上述1)之異喧琳衍生物、其光學活性物、其藥理學上可 容許之鹽或水合物，其中，上述一般式（1)所示之化合物， 係下述一般式所示之基； [化4]

[式中，R1、R2、R3、R4、R5及η係如上述。] 098134114 7 201020233 4) 如1)〜3)之異喧淋衍生物、其光學活性物、其藥理學上可 容許之鹽或水合物，其中，上述一般式（1)所示之化合物之 R4為碳數1〜6之烷氧基。 5) 如1)〜3)之異喹啉衍生物、其光學活性物、其藥理學上可 容許之鹽或水合物，其中，上述一般式（1)所示之化合物之 R4為碳數1〜6之烷基胺基。 6) 如上述1)之異啥琳衍生物、其光學活性物、其藥理學上可 容許之鹽或水合物，其中，上述一般式（1)所示之化合物為： (1) 6-(7-曱氧基-2-三氟曱基吼唑并[l，5-a]吼啶-4-基）異喹 琳、 (2) 5-氣-6-(7-甲氧基-2-三氟曱基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基) 異喧琳、 (3) 6-(3-氯-7-甲氧基-2-三氟曱基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基) 異啥琳、 (4) 3-氣-4-(異喹啉-6-基)-N-曱基-2-三氟甲基吼唑并[l，5-a] σ比唆-7-胺、 (5) 6-(3-氯-8-甲氧基-2-三氟甲基咪唑并[1,2-a]吼啶-5-基) 異嗤淋、或 (6) 3-氯_5-(異喹琳-6-基)-N-曱基-2-三氟曱基咪唑并[l，2-a] 0 比_ 8 -胺。 7) —種磷酸二酯酶(PDE)抑制劑，係以上述1)〜6)之異喹啉衍 生物、其光學活性物、其藥理學上可容許之鹽或水合物作為 098134114 8 201020233 有效成分。 ^醫藥’係以上述丨)〜6)之異料衍生物、其光學活性 物、其顏學切容狀践水合物料有效成分。 =上述8)之醫藥’係狹心症、心衰竭、高血壓症、支氣管 ^而、、慢性閉塞_病(CGPD)、„性肺炎、間f性膀胱 二、過？生尨膜炎、過敏性鼻炎、異位性皮膚炎、骨質疏鬆 :◎風濕、變形性膝關節症、非酒精性脂肪肝炎、多發 性硬化症、克隆病、發炎性大腸炎、杭丁頓症、阿兹海默症、 痴呆症、帕麵氏症、憂鬱症、統合異常症、肥胖、代謝症 候群之預防或治療藥。 (發明效果） 發月者發現’新穎之異嗓琳衍生物與其加成鹽係具有優 越之PM抑制作用。此種具有舰抑侧作用的化合物， 可用於作為狹心症〜制、高血壓症等之治療藥或血小板 凝集抑:藥，或支氣管氣喘、慢性閉塞性肺病(C0PD)、間 質性肺炎、間質性膀胱炎、職性賴炎、過雜鼻炎、異 皮膚炎、骨質疏鬆症、關節風濕、變形性膝關節症、非 酒精性脂肪肝炎、多發性硬化症、克隆病、發炎性大腸炎、 才丁員症阿茲海默症、痴呆症、帕金森氏症、憂鬱症、統 &異¥症等之各種精神障礙、肥胖、代謝症候群等之預防或 治療藥’以及男性性機能障礙治療藥。 【實施方式】 098134114 9 201020233 本發明中’碳數1〜6之烷基係指直鏈或分枝鏈之碳數K6 之烷基，較佳為碳數1〜4之烷基。可舉例如曱基、乙基、丙 基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基等。 所謂亦可被鹵原子所取代之烷基，係指無取代或被_素所 取代之碳數1〜6之烷基，較佳係將所有氫以氟原子取代的碳 數1〜6之烷基，更佳係將所有氫以氟原子取代的碳數卜斗 之烷基，特佳係三氟曱基。 所謂碳數3〜8之環烧基’係指環丙基、環丁基、環戊基、 環己基、環庚基、環辛基，較佳為環丙基。 所謂碳數1〜6之烷氧基，係指直鏈或分枝鏈之碳數i〜6 之炫氧基’較佳為碳數1〜4之烧氧基。可舉例如甲氧基、乙 氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、 第三丁氧基等。 所謂碳數1〜6之烷基胺基，係指直鏈或分枝鏈之碳數i〜6 之炫基胺基，較佳係碳數1〜4之烷基胺基。可舉例如曱基胺 基、乙基胺基、丙基胺基、異丙基胺基、丁基胺基、異丁基 胺基、第二丁基胺基、第三丁基胺基、二甲基胺基、甲基（乙 基)胺基等。 所謂鹵原子，可舉例如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。 作為其藥理學上可容許之鹽，可舉例如鹽酸鹽、溴化氫酸 鹽、醋酸鹽、三氟醋酸鹽、甲磺酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽 等之酸加成鹽。 098134114 10 201020233 本發明之一般式（1)所示之化合物，例如可藉以下所示合 成路徑A進行製造。 <合成路徑人>

[化5]

(1) 合成路徑A中，一般式（1)所示之化合物係藉由將一般式 (3a)： [化6]

[式中，Μ 表示-SnBu3、-SnMe3、-B(OH)2、-B(OMe)2 或 [化7]

;R1、R2及η係如上述]所示之化合物與一般式(4a): [化8] 098134114 11 201020233

Heterocycte (4a) [式中，L表示鹵原子或三氟曱磺醯氧基，Heterocycle係如 上述]所示之化合物，進行Stille交叉偶合反應或鈐木_宮浦 交叉偶合反應而予以製造。 在將錫化合物作為基質之Stille偶合反應時，反應可將曱 苯、N-曱基吡咯啶酮、二甲基曱醯胺(DMF)、四氫呋喃（THF) 或1，4-二崎烧等使用作為溶媒’視情況於二異丙基胺等之驗 的存在下，使用肆(三苯基膦)鈀(Pd(PPh3)4)等之Pd(0)錯合物 作為觸媒，於常溫〜加熱迴流下進行。另外，亦可藉由在雙(二 亞苄基丙酮）lE(0)(Pd(dba)2)等之Pd(0)錯合物中，加入三苯 基膦(PPh3)或1，Γ-雙(二苯基膦基)二茂鐵(dppf)等之屬於有 機磷化合物之配位子而進行的手法，或採用醋酸鈀 (Pd(0Ac)2)、雙（乙腈)二氣鈀(n)(PdCl2(MeCN)2)、二氯雙(三 苯基膦)鈀(II)(PdCl2(PPh3)2)或[1，Γ -雙(二苯基膦基)二茂鐵] 二氯鈀(II)(PdCl2(dppf))等之Pd(II)錯合物的手法而製造。在 使用有機棚化合物之鈐木-宮浦交叉偶合反應時，可使用二 曱氧基乙烷、DMF、THF、乙腈或1,4-二哼烷等作為溶媒， 加入碳酸鉀、碳酸绝、氳氧化納、氩氧化钟、麟酸斜或二異 丙基胺等之鹼，使用Pd(PPh3)4等之鈀作為觸媒，於常溫〜 加熱迴流下進行。作為鈀觸媒，除了 Pd(PPh3)4之外，亦可 使用上述Stille偶合所使用之觸媒等。 098134114 12 201020233 另外，一般式（1)所示之化合物，亦可藉由以下所示之人 成路徑B製造。 <合成路徑B> [化9]

於合成路徑B中 (3b): 一般式（1)所示之化合物係、 將一般式 [化 10]

L

[式中，R1、R2、η 及 L [化 11] 係如上述]所示之化合物與〜 鉸式(4b):

Heterocycie (4b) [式中，此⑽灿及Μ係如上述]所示之化合物進行stme 交叉偶合反應或鈴木·宮浦交叉偶合反應 而製造。反應可與 合成路徑A同樣地進行。 098134114 13 201020233 合成路徑A及B中，一般式(4a)及一般式(4b)所示之化合 物中，Heterocycle為D比嗤并°比唆的化合物可藉由合成路徑C 或C’製造。 <合成路徑C〉 [化 12]

r4 (^b-1) 於合成路徑C中，一般式（6): [化 13]

[式中，R4係如上述]所示之化合物，係藉由使一般式（5): [化 14] ζϊι (5) [式中，R4係如上述]所示之化合物與0-伸菜基磺醯基羥基 胺（以下稱為MSH)作用而予以製造(步驟C-1)。 098134114 14 201020233 反應較佳係將一般式（5)所示之化合物溶解於二氯甲烷 中，在0。(：〜常溫下使MSH之二氯甲烧溶液作用。 合成路徑C中，一般式(7): [化 15]

[式中，R表示碳數1〜6之烷基或苄基’ R3及R4係如上述] 所示之化合物，係使一般式(6)所示之化合物、與一般式(9): [化 16] (9) [式中，R及R係如上述]所示之化合物於驗存在下作用藉 此可予以製造（步驟C-2)。 反應可使用甲醇、乙醇、L4—二哼烷、二甲基亞砜 _S〇)、DMF、THF、甲苯、苯、環己烧、環戊烧、二氯 甲烧、氯仿或乙腈等(較佳為DMF)作為反應溶媒，在碳酸氫 納、石反I納、碳酸氫钾、碳酸鉀等之無機㈣存在下，或在 三乙基胺等之有機鹼、難為碳酸鉀的存在下，於（TC〜常 溫、較佳為常溫下進行。 合成路徑C中，一般式(8): [化 17] 098134114 15 201020233

[式中，D1表示齒原子，尺、R3及R4係如上述]所示之化合 物，可將一般式（7)所不之化合物進行齒化而製造（步驟c_3)。 反應可使用N-氯琥贈醯亞胺(NCS)、n_漠號轴_亞胺 (NBS)、N-碘琥珀酸醯亞胺(NIS)、溴或碘，使用醋酸、Dmf、 二氯曱烷、氯仿或乙腈、較佳為乙腈作為反應溶媒，於〇它 〜80°C下進行。 合成路徑C中，一般式(4a-l): [化 18]

[式中’ R3、R4及D係如上述]所示之化合物，可藉由使一 般式(8)所示之化合物進行水解或脫碳酸而製造（步驟c_4)。 反應可於漠化氮酸或含 >臭化氮之醋酸中，於加熱迴流下進 行。另外，亦可於甲醇、乙醇、THF、DMSO、DMF或1,4-二崎烷溶媒中’將氫氧化鈉水溶液、氫氧化鉀水溶液或氫氧 化裡水溶液於常溫〜加熱迴流下作用而水解成羧酸後，在 苯、氯苯、二氯苯、溴苯、甲苯或二甲苯中，於140〜160°C 下使其反應’或於乙醇或1,4_二崎烷中，加入2〜10%硫酸水 溶液並於100°C下使其反應。再者，亦可於50%硫酸中，於 098134114 16 201020233 l〇(TC進行加熱攪拌而進行。 合成路徑C中，一般式(4a-2): [化 19]

R3 (4a-2) [式中，D2表示鹵原子，R3、R4及D1係如上述]所示之化合 ❹ 物，可將一般式（4a-l)所示之化合物進行鹵化而製造（步驟 C-5)。 反應可與步驟C_3同樣地進行。 合成路徑C中，一般式(4b-l): [化 20]

R3 (4b-1) [式中，R3、R4及Μ係如上述]所示之化合物，可將一般式 (4a-l)所示之化合物進行錫化或硼化而製造（步驟C-6)。 反應可如下述般進行：在Μ為-SnBu3或-SnMe3時，對一 般式(4a-l)所示之化合物，在甲苯、THF、二乙基醚或二噚 烷等之溶媒中，使正丁基鋰、第二丁基鋰、第三丁基鋰或異 丙基氯化鎂等之有機金屬試藥作用，使三丁基氯化錫或三曱 基氣化錫等之錫試藥於-78°C〜常溫下進行反應。又，亦可對 098134114 17 201020233 一般式（4a-l)所示之化合物，於曱苯、THF、二噚烷、DMF 或DMSO等之溶媒中，在Pd(PPh3)4或PdCl2(dppf)等之鈀觸 媒存在下，使雙(三丁基錫）或雙(三曱基錫）於常溫〜14〇°C作 用而製造。 ' 另外’在Μ為-B(OH)2時’可對一般式(4a-1)所示之化合 物，在曱苯、THF、二乙基醚或二》号烷等之溶媒中，使正丁 基鋰、第二丁基鋰、第三丁基鋰或異丙基氣化鎂等之有機金 屬試藥、較佳為正丁基鋰作用，使三曱氧基硼烷或三異丙氧 ❿ 基硼烷等之硼烷試藥於_78。(：〜常溫下進行反應後，藉鹽酸等 進行酸水解反應而予以製造。又，在]^為七(〇]^6)2時，可 對一般式(4a-l)所示之化合物，於甲苯、THF、二乙基_或 二哼烷等之溶媒中，使正丁基鋰、第二丁基鋰、第三丁基鋰 或異丙基氯化鎂等之有機金屬試藥、較佳為正丁基鋰作用， 使三甲氧基概於·781〜常溫下進行反應而製造。在M為

時可對般式(4a-l)所示之化合物在甲苯、、二口等 烷DMF或DMSO等之溶媒、較佳為dms〇中，在呵哪山 或PdCWdppf)等之把觸媒存在下，使用醋酸卸、醋酸納或 2-乙基己_等作為驗，使雙（聽)三喊酿魏於常溫 〜14〇°C作用而製造。又，在Μ為 098134114 18 201020233 [化 22]

時，亦可對Μ為-B(OH)2或-B(OMe)2之化合物使船作用而 製造。又，在Μ為-B(OH)2時，可將Μ為 [化 23]

之化合物藉氩氧化鈉水溶液或鹽酸等予以水解反應而製造。 合成路徑C中，一般式(4b-2): [化 24]

[式中，R3、R4、D2及Μ如上述]所示之化合物，可將一般 © 式(4a-2)所示之化合物進行錫化或硼化而製造（步驟C-7)。 反應可與步驟C-6同樣地進行。 <合成路徑C’> [化 25] 098134114 19 201020233

於合成路徑C’中，一般式（6’) [化 26]

[式中，R6表示具有鹵原子或保護基(P^P1表示甲氧基甲 基、曱氧基乙氧基曱基、四氫哌喃基、苄基、對甲氧基苄基、 第三丁基二曱基矽烷基、第三丁基二苯基矽烷基或三異丙基 矽烷基等之保護基]的羥基，R4係如上述]所示之化合物，可 藉由對一般式(5’）： [化< 27]

[式中，R4及R6係如上述]所示之化合物，使MSH作用而予 以製造（步驟C’-l)。 反應可與步驟C-1同樣地進行。 合成路徑C’中，一般式（7’）： 098134114 20 201020233 [化· 28]

[式中，R3、R4、R6及R係如上述]所示之化合物，係使一般 式（6’)所示之化合物與一般式（9)所示之化合物於鹼存在下 作用，藉此可予以製造（步驟C’-2)。 反應可與步驟C-2同樣地進行。 合成路徑C’中，一般式(4a-4): [化 29]

[式中，R3、R4及R6係如上述]所示之化合物，可藉由使一 般式（7’）所示之化合物進行水解及脫碳酸而製造（步驟 G C，-3)。 反應係在R6為鹵原子時，可與步驟C-4同樣地進行，在 R6為具有保護基之羥基時，可於曱醇、乙醇、THF、DMSO、 DMF或1，4-二崎烷溶媒中，將氫氧化鈉水溶液、氫氧化鉀 水溶液或氳氧化鋰水溶液於常溫〜加熱迴流下作用而水解成 羧酸後，在苯、氯苯、二氯苯、溴苯、甲苯或二曱苯中，於 80〜160°C下使其反應而製造。 合成路徑C’中，一般式(4a-6): 098134114 21 201020233 [化 30]

[式中，R3、R4、R6 及 D2 係如上述]所示之化合物， 般式(4a-4)所示之化合物逸〜 牌 J進订鹵化而製造（步驟C，-4)。 反應可與步驟C-3同樣地進行。 合成路徑c，中’ 一般式(4a_5) : [化 31]

(4a-6) [式中，V及Μ係如上述⑹之化合物，可將-般心 所示之化合物^ R6為具有保護基之祕_化合物4) 其經基之紐後，賴生叙進行三氟甲糾去除 造（步驟C，-5)。 而製 脫保護反應可如下述般進行：在保護基為甲氧基曱義气 氫哌喃基時，使用含氯化氫之甲醇、乙醇、醋酸乙略气 基醚於0°c〜常溫下進行反應。在保護基為苄基或對曱氣二 四 乙 苄基時，可藉由接觸還原進行。又，在保護基為對甲氧基节 基時’可將2,3-二氯-5,6-二氰基-對苯酿(〇0(3)或硝酸飾銨 (CAN)專於二氣甲烧或乙腈等之溶媒中，以〇°c〜常溫進行反 098134114 22 201020233 應。在保護基為第三丁基二甲基矽烷基、第三丁基二苯基矽 烷基或二異丙基矽烷基等之矽烷基保護基時可使用氟化 鉀、氟化鉋或四丁基氟化銨，於乙腈或THF溶媒中於〇。(：〜 '常溫下進行。 羥基之二氟甲烷磺醯化’可於二氯甲烷等之溶媒中，在三 乙基胺或二異丙基乙基胺等之鹼的存在下，使三氟曱烷績醯 基氣化物或三氟曱烷磺酸酐以-78。(：〜常溫作用而進行。 ❹ 合成路徑C，中，一般式(4a-7): [化 32]

[式中，R3、R4及D2係如上述]所示之化合物，可將一般式 (4a-6)所示之化合物的羥基之保護去除後’對所生成之經基 ❹進行三氟曱烷磺醯化而製造(步驟C，-6)。 反應可與步驟c，_5同樣地進行。 合成路徑C中，一般式(4a-l)或(4a-2)所示之化合物中， r4為胺基或碳數1〜6之烷基胺基的化合物，亦即，一般式 (4a-l-l)： [化 33]

098134114 23 201020233 [式中，R4a&R4b為相同或相異，表示氫原子或碳數1〜6之 烷基，R3及D1係如上述]或一般式（4a-2-l): [化 34]

[式中，R3、R4a、R4b、D1及D2係如上述]所示之化合物， 可藉由下述合成路徑C”予以製造。 <合成路徑C”> [化 35]

製造方法係於合成路徑C中，對一般式(4a-l)或(4a-2)所 示之化合物中R4為碳數1〜6之烷氧基的化合物、亦即一般 式(4a_l_2) · [化 36] 098134114 24 201020233

R4c〇 [式中，R4e表示碳數1〜6之烷基，R3及D1係如上述]所示之 化合物，或一般式(4a-2-2): [化 37]

R如0 [式中，R3、R4e、D1及D2係如上述]所示之化合物，使一般 式(10): [化 38]

[式中，R4d表示氫原子或甲醯基，R4a&R4b係如上述]所示 之化合物作用而予以製造（步驟C”-l)。 反應可於氳氧化鋰、氳氧化鈉、氫氧化鉀、正丁基鋰、第 二丁基鋰、第三丁基鋰等之鹼的存在下或非存在下，以 THF、DMF、DMSO等作為溶媒，於常溫〜100°C下進行。 合成路徑A及B中，一般式(4a)及一般式(4b)所示之化合 物中，Heterocycle為三β坐π比咬之化合物可藉由合成路徑D 予以製造。 098134114 25 201020233 <合成路控D> [化 39]

於合成路徑D中，一般式（12): [化 40]

[式中，R4及D1係如上述]所示之化合物，可藉由對一般式 (11)： [化 41]

[式中，R4及D1係如上述]所示之化合物，使MSH作用而予 以製造（步驟D-1)。 反應可與步驟C-1同樣地進行。 合成路徑D中，一般式(4a-8): [化 42]

098134114 26 201020233 [式中，R3、R4及D1係如上述]所示之化合物，可藉由對一 般式（12)所示之化合物’使一般式（13): [化 43] (R3C〇)2〇 (13) - [式中，R3係如上述]所示之化合物於鹼存在下作用而予以製 造(步驟D-2)。 反應可使用苯、甲苯、二甲笨、曱醇、乙醇等作為溶媒， ❹使用三乙基胺、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀等之鹼，較佳 為使用三乙基胺，於常溫〜加熱迴流下進行。 合成路徑D中，一般式(4b-3): [化 44]

[式中，R3、R4及Μ係如上述]所示之化合物，可將一般式 (4a-8)所示之化合物進行錫化或硼化而製造(步驟d_3)。 反應可與步驟C-6同樣地進行。 合成路徑A及B中，一般式(4a)及一般式(4b)所示之化合 物中，Heterocycle為咪唑吡啶之化合物可藉由合成路徑E 予以製造。 <合成路徑E> [化 45] 098134114 27 201020233

Λ

(械） 於合成路徑Ε中，一般式（15): [化 46] R4

(15) [式中，R3及R4係如上述]所示之化合物，可藉由對一般式 (14)： [化 47] (14> [式中，R4係如上述]所示之化合物，使一般式（17): [化 48] R3COCH2X1 (17) [式中，X1表示氣、溴、碘原子，R3係如上述]所示之化合 物，於鹼之存在下或非存在下作用而予以製造（步驟E-1)。 反應可使用苯、曱苯、二甲苯、曱醇、乙醇等作為溶媒， 098134114 28 201020233 於使用鹼時，使用三乙基胺、碳酸氫鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉、 碳酸氳鉀、碳酸鉀、氩氧化鉀等之鹼，於常溫〜加熱迴流下 進行。 合成路徑E中，一般式（16): [化 49]

❹[式中，R3、R4及D2係如上述]所示之化合物，可將一般式 (15)所示之化合物進行鹵化而製造（步驟E-2)。 反應可與步驟C-3同樣地進行。 合成路徑E中，一般式(4a-9): [化 50]

[式中，R3、R4、D1及D2係如上述]所示之化合物，可將一 般式（16)所示之化合物進行鹵化而製造（步驟E-3)。 反應可與步驟C-3同樣地進行。 合成路徑E中，一般式(4b-4): [化 51] 098134114 29 201020233

[式中，R3、R4、D2及Μ係如上述]所示之化合物，可將一 般式(4a-9)所示之化合物進行錫化或硼化而製造（步驟Ε-4)。 反應可與步驟C-6同樣地進行。 合成路徑A及B中，一般式(4a)及一般式(4b)所示之化合 物中，Heterocycle為苯并°塞嗤之化合物可藉由合成路徑F 予以製造。 <合成路徑F> [化 52]

於合成路徑F中，一般式(4a-10): [化 53]

[式中，R3、R4及D1係如上述]所示之化合物，可藉由將一 般式（18): [化 54] 098134114 30 201020233

[式中，R3及R4係如上述]所示之化合物進行鹵化而予以製 造（步驟F-1)。 反應可與步驟C-3同樣地進行。 合成路徑F中，一般式(4b-5): [化 55]

[式中，R3、R4及Μ係如上述]所示之化合物，可將一般式 (4a-10)所示之化合物進行錫化或硼化而製造（步驟F-2)。 反應可與步驟C-6同樣地進行。 合成路徑A及B中，一般式(4a)及一般式(4b)所示之化合 物中，Heterocycle為苯并咬喃或苯并嗟吩之化合物可藉由 合成路徑G予以製造。 <合成路徑G〉 [化 56]

於合成路徑G中，一般式(4a-ll): [化 57] 098134114 31 201020233

[式中，R3、R4、D1及Y係如上述]所示之化合物，可藉由 使一般式（19): [化 58] D1 yCi〇H (19> [式中，y'D1及Y係如上述]所示之化合物與三苯基溴化 鱗進行反應後，與一般式（13)所示之化合物進行反應而予以 製造(步驟G-1)。 反應較佳係使用乙腈、THF、1，4-二哼烷、醋酸乙醋等之 溶媒，較佳為使用乙腈’加入三苯基溴化鱗並於加熱迴流下 反應後，將反應溶媒加入甲苯、苯或二甲苯’較佳為曱笨中 並加入三乙基胺與一般式（13)所示之化合物，於加熟趣衣’ 進行反應。 、〜下 合成路徑G中，一般式(4b-6): [化 59]

、Μ及Y係如上述]所示之化合物，1將 098134114 32 201020233 般式（4a-ll)所示之化合物進行鍚化或硼化而製造（步驟 G-2) ° 反應可與步驟C-6同樣地進行。 •合成路徑A及B中，一般式(4a)及一般式(4b)所示之化合 • 物中，Heterocycle為苯并》号唾酮之化合物可藉由合成路徑Η 予以製造。 〈合成路徑Η〉 ❹[化60]

於合成路徑Η中，一般式(4a-12): [化 61]

[式中，R4及D1係如上述]所示之化合物，可使用一般式(20): [化 62]

(20) R4 [式中，R4及D1係如上述]所示之化合物予以製造（步驟Η-1)。 反應係對一般式(20)所示之化合物，於曱苯或二曱苯等之 098134114 33 201020233 溶媒中，在三乙基胺或二異丙基乙基胺等之鹼的存在下，加 入二苯基磷酸醯胺並於50°C〜150°C下加熱而進行。 合成路徑Η中，一般式(4b-7): [化 63] R4 [式中，R4及Μ係如上述]所示之化合物，可將一般式(4a-12) 所示之化合物進行錫化或硼化而製造（步驟H-2)。 反應可與步驟C-6同樣地進行。 合成路徑A及B中，一般式(4a)及一般式(4b)所示之化合 物中，Heterocycle為喧吐淋之化合物可藉由合成路徑J予以 製造。 <合成路徑J> [化 64]

於合成路徑J中，一般式(4a-13): [化 65]

098134114 34 201020233 [式中，R3、R4及D1係如上述]所示之化合物，可藉由將一 般式(21): [化 66]

[式中，R3及R4係如上述]所示之化合物進行鹵化而予以製 造（步驟J-1)。 _ 反應可與步驟C-3同樣地進行。 合成路徑J中，一般式(4b-8): [化 67]

[式中，R3、R4及Μ係如上述]所示之化合物，可將一般式 (4a-13)所示之化合物進行錫化或硼化而製造(步驟J-2)。 反應可與步驟C-6同樣地進行。 合成路徑A及B中，一般式(4a)及一般式(4b)所示之化合 物中，Heterocycle為2H-苯并[e][l,3]e号0井-4(3H)-酮之化合 物可藉由合成路徑K予以製造。 <合成路徑K> [化 68] 098134114 35 201020233

於合成路徑K中，一般式(23): [化 69]

R4 [式中，R4及D1係如上述]所示之化合物，可藉由將一般式 (22): [化 70]

[式中，R4及D1係如上述]所示之化合物進行醯胺化而予以 製造(步驟Κ-1)。 反應係對一般式（22)所示之化合物使氨水作用，於常溫 〜100°C下進行。 合成路徑K中，一般式(24): [化 71] 098134114 36 201020233

τ ο R4 [式中，R4及D1係如上述]所示之化合物，可對一般式(23) 所示之化合物使曱醛反應而製造（步驟Κ-2)。 反應係以於甲酸中，將曱醛水溶液於加熱迴流條件下使其 作用而進行為佳。 於合成路徑Κ中，一般式(4a-14): [化 72]

[式中，R4及D1係如上述]所示之化合物，可藉由將一般式 (24)所示之化合物進行去羥基曱基化而予以製造（步驟 K-3)。 ⑩ 反應較佳的是可於曱苯或二甲苯等之溶媒中，以60°C 〜150°C加熱進行。 合成路徑K中，一般式(4b-9): [化 73] R4 [式中，R4及Μ係如上述]所示之化合物，可將一般式(4a-14) 098134114 37 201020233 所示之化合物進行錫化或硼化而製造（步驟K-4)。 反應可與步驟C-6同樣地進行。 合成路徑Α及Β中，一般式(4a)及一般式(4b)所示之化合 物中，Heterocycle為2H-苯并[b][l,4>等讲-3(4H)-酮之化合 物可藉由合成路徑L予以製造。 <合成路徑L〉 [化 74]

於合成路徑L中，一般式(4a-15): [化 75]

[式中，R4及D1係如上述]所示之化合物，可藉由將一般式 (25): [化 76]

[式中，R4係如上述]所示之化合物進行鹵化而予以製造（步 驟 L-1)。 098134114 38 201020233 反應可與步驟C-3同樣地進行。 合成路徑L中，一般式(4b-10): [化 77]

(4b-10) [式中，R4及Μ係如上述]所示之化合物，可將一般式(4a-15) 所示之化合物進行錫化或硼化而製造（步驟L-2)。 反應可與步驟C-6同樣地進行。 另外，一般式（1)所示之化合物中，η為1之化合物（lc): [化 78]

[式中，R1、R2及Heterocycle係如上述]所示之化合物，可 藉由於一般式（1)所示之化合物中，使η為0之化合物（lb): [化 79] 098134114 39 201020233 (1b)

Heterocycie [式中’ R1、R2及Hefycle係如上述]所示之化合物予以 氧化而製造。 反應可將過氧化氫水、第三丁基過氧化氣、過醋酸、過順 丁烯二酸、過三氟醋酸、間氣過苯甲酸、單過氧化敵酸錢或 過補轉作為氧化劑，於水、賴、二氯甲烧、氯仿或 1,2_二氯乙烷等之溶媒中，於反應溫度〇t〜15(TC下進行。 為了將本發明之化合物、其光學活性物或藥理學上可容許 之鹽作為醫藥而錢，而可為固體組成物、液成物、及 其触成物的任—種形態’視需要而選擇最適合者。本發明 之醫藥可於本發明之化合物中調配藥理學上所容許之載體 具體而言’可添加常用之賦形劑、增量劑、黏結劑、 欠«劑、糖衣劑、ΡΗ調整劑、溶解劑、或水性或 囊i/1 媒等’藉常用的製劑技術，調製成錠劑、丸劑、膠 :劑、顆粒劑、粉劑、散劑、液劑、乳劑、懸濁劑、注射劑 二發=合物、其光學活性物或藥理學上可容許之鹽的投 異，在對成人重、年齡、性別、投予路徑等而 技予的情況，較佳為約0.01〜約1〇〇〇mg/kg 098134114 201020233 體重/日，更佳為約0.5〜約200mg/kg體重/日，將其1曰1 次或分為數次進行投予。 [實施例] •其次，藉具體例說明本發明，但本發明之範圍並不受此等 • 例任何限定。 尚且，本實施例十所引用之合成中間體，係利用日本專利 再公表W098/14448號、特開平10-109988號、特開 φ 2006-117647 號、特開 2006-169138 號、W02006/095666 號、 特開 2007-091597 號、特開 2008-24599 號、特開 2008-63265 號、特開 2008-69144 號、W02008/026687 號、W02008/029829 號及W02008/029882號之說明書中的化合物。 <實施例1> N-胺基-2-胺基-3-溴-6-甲氧基吡啶鑌三曱苯磺酸酯 [化 80]

將莱基磺醯基乙醯羥肟酸乙酯（25.3g)溶解於1,4-二α等烧 (35mL)中’於〇°c加入70%過氯酸（13mL)，攪拌3〇分鐘。 於反應液中加入冷水後，滤取析出之固體並溶解於二氯甲烧 中。藉分液操作去除水層後，將二氯曱烷層以飽和食鹽水洗 淨’以無水硫酸納進行乾燥。於〇°C將濾、液加入至2_胺基 098134114 41 201020233 溴-6-甲乳基0比咬（l5.〇g)之·一氣曱燒（l〇〇mL)溶液中，於常溫 下攪拌1小時。於減壓下餾除溶媒，加入二乙基醚並滤取析 出之結晶’得到黃色粉末之目標物(27.3g)。 H NMR (DMSO-d6, 400MHz) ： δ2.14(3Η, s), 2.47(6Η, s), 4.06(3Η, s), 5.73(1Η, s), 6.28(2Η, s), 6.45(1Η, d, J=8.6Hz), 6.71(2H, s), 8.20(1H, d, J=8.6Hz), 8.40(2H, s). <實施例2> N-胺基-2-曱氧基比咬鏘三曱苯績酸g旨 ❹ [化 81] 使用2-曱氧基吡啶(81.4g)，與實施例1同樣地進行反應 而得到粗製目標物（66.9g)。以粗製狀態直接使用於其次反 應0 <實施例3> ❹ 7-曱氧基-2-三氟甲基吡唑并[l，5-a]吡啶-3-羧酸乙酯 [化 82]

將實施例2之化合物(60.1g)與4,4,4-三氟-2-丁酸乙@旨 (30.8g)溶解於DMF(500mL)中，加入碳酸鉀(51.1g) ’於常溫 098134114 42 201020233 下攪拌14小時。於減壓下餾除溶媒後，將殘渣溶解於醋酸 乙酯’使用石夕藻土濾除不溶物後，於濾液中加水，以醋酸乙 酯萃取3次。將萃取層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉 乾燥，將溶媒於減壓下餾除。將殘渣以矽膠層析法（己烷： -醋酸乙酯=10 : 1-> 1.5 : 1)精製，得到黃色粉末之目標物 (15.2g)。 ιΐί NMR (CDC13, 400MHz) ： <5 1.42(3H, t, J=7.3Hz), 4.20(3H, ❿ s)，4.42(2H，q，J=7.3Hz), 6·40(1Η, d, J=7.6Hz), 7.51(1H, dd, J=8.6, 7.6Hz), 7.91(1H, d, J=8.6Hz). <實施例4> 4->臭-7-曱氧基-2-二氣甲基〇比σ坐弁[l，5-a]e比唆-3-叛酸乙醋 [化 83]

將W02006/095666號之實施例12之化合物（13.9g)溶解於 乙腈(400mL)中，加入NBS(12.0g)，於7〇°C下攪拌5小時。 加入10%硫化硫酸鈉水溶液，於減壓下餾除乙腈後’將殘渣 以醋酸乙酯萃取3次，將萃取層以飽和食鹽水洗淨後’以無 水硫酸鈉乾燥，將溶媒於減壓下餾除。將殘渣以矽膠層析法 (己烷：醋酸乙酯=3 : 1->1 : 1)精製，得到黃色粉末之目標 物（10.6g)。 098134114 43 201020233 lH NMR (CDC13, 400MHz) ： 5 1.42 (3H, t, J=7.3Hz), 4.19(3H, s), 4.44(2H, q, J=7.3Hz), 6.25(1H, d, J=7.9Hz), 7.59(1H, d, J=7.9Hz). <實施例5> 4-溴-7-曱氧基-2-三氟曱基吡唑并[1,5-a]吡啶 [化 84]

將實施例4之化合物（10.2g)溶解於曱醇（140mL)、水(70mL) 中，加入氫氧化鉀(4.68g)，於加熱迴流條件下攪拌3.5小時。 加入1 .Omol/L鹽酸作成pH2附近並以醋酸乙酯萃取3次， 以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，將溶媒於減壓下 館除，藉此得到粗製之叛酸(9.34g)。將所得之叛酸(9.34g) 溶解於乙醇（140mL)中，加入漠硫酸(7mL)，於加熱迴流條 件下攪拌4小時。加入10%氫氧化鈉水溶液作成pH7，於減 壓下顧除乙醇。再加入10%氫氧化鈉水溶液作成pH8-9後， 以醋酸乙酯萃取3次，將萃取層以飽和食鹽水洗淨後，以無 水硫酸納乾燥。使滤液通過胺基化石夕膠後，將溶媒於減麼下 餾除後，將殘渣以矽膠層析法（己烷：醋酸乙酯=6 : 1)精製， 得到無色粉末之目標物(4.54g)。 !H NMR (CDCI3, 400MHz) ： (5 4.18(3H, s), 6.16(1H, d, 098134114 44 201020233 J=8.6Hz), 6.93(1H, s), 7.43(1H, d, J=8.6Hz). <實施例6> 4-溴-2-乙基-7-曱氧基”比唑并[i，5_a]吡啶_3_羧酸乙酯 Ut 85]

使用W02006/095666號之實施例12之化合物與2-戊炔酸 乙酯’與實施例3同樣地進行反應，得到黃色固體之目標物。 NMR (CDC13, 400MHz) ： δ 1.34(3Η, t, J=7.6Hz), 1.42(3Η, t, J=7.3Hz), 3.03(2H, q, J=7.3Hz), 4.15(3H, s), 4.41(2H, q, J=7.6Hz), 6.09(1H, d, J=7.9Hz), 7.50(1H, d, J=8.6Hz). EIMS(+) : 326[M]+. <實施例7> 4-溴-2-環丙基-7-甲氧基》比峻并比唆_3_致酸苄酯 [化 86]

使用W02006/095666號之實施例12之化合物與3-環丙基 丙炔酸苄酯，與實施例3同樣地進行反應，得到褐色油狀物 之目標物。 'H NMR (CDC13j 400MHz):占 0.94-0.99(2H, m). 098134114 45 201020233 1.07-1.11(2H，m)，2.35-2.41(lH，m)，4.11(3H，s)，5.42(2H，s)， 6·05(1Η，d，J=7.9Hz)，7.31-7.40(3H，m)，7.44-7.50(3H，m). CIMS(+) ： 401[M+H]+. <實施例8> 4-演-2-乙基-7-甲氧基〇比嗤并[l，5-a]n比唆 [化 87]

將實施例6之化合物(3.53g)溶解於二哼烷（12.OmL)、曱醇 (6mL)及水(9mL)中’加入氫氧化鉀(3.64g)，於加熱迴流條 件下攪拌24小時。將反應液以醋酸乙酯洗淨後，將水層以 lmol/L鹽酸調整為pH2〜3，以醋酸乙g旨萃取3次。將合併 之萃取液以無水硫酸鈉乾燥，將溶媒於減壓下餾除，藉此得 到黑色固體之竣酸(2.33g)。將此叛酸（2.63g)溶解於乙醇 (44mL)中，加入濃硫酸(2.20mL)，於加熱迴流條件下攪拌 4.5小時。將反應液以1〇%氫氧化鈉水溶液調整成後， 於減壓下㈣溶媒，將紐以1G%氫氧化鈉水溶液調整成

碳酸氫納水雜、飽和食财依耗淨，以無水硫酸納乾 燥。將溶媒於減壓下齡後’將_以胺基切膠管柱層析 法（醋酸乙酯）精製後， 再以矽膠管柱層析法（醋酸乙酯 :己烷 098134114 46 201020233 2)精製，得到淡黃色固體之目標物(911mg)。 lK NMR (CDCI3, 400MHz) ： δ 1.36(3H, t, J=7.3Hz), 2.90(2H, q, J=7.3Hz), 4.12(3H, s), 5.92(1H, d, J=8.0Hz), 6.44(1H, s), ' 7.24(1H, d, J=8.0Hz). EIMS(+) ： 254[M]+. <實施例9> 4-漠-2-環丙基-7-曱氧基e比0坐并[l，5-a]n比唆 ❹[化88]

8同樣地進行反應，得到 將實施例7之化合物，與實施例8同樣地^ 淡黃色固體之目標物。

H NMR °·86.〇.90(2Η, m), (3H, S), 5.90(1H, d,

!H NMR (CDCI3, 400MHz) : d 〇 8( 1.02-1.06(2H, m), 2.18-2.22(lH, m), 4.12(3H J=7.9Hz), 6.20(1H, s), 7.23(1H，d，J=7.9HZ) EIMS(+) ： 266[M]+. <實施例l〇> [l，5-a]e比唆 8-漠-5-曱氧基-2-三氟曱基-[1，2,4]三啥并 [化 89]

098134114 47 201020233 將實施例1之化合物（13.0g)溶解於曱醇（l〇〇mL)中，於〇 °C下加入三乙基胺（i3.〇mL)及三氟醋酸酐（6.6mL)與曱醇 (20mL)之混合物，於常溫下攪拌17.5小時。於反應液中加 入水並以醋酸乙酯萃取3次’將合併之萃取層以飽和食鹽水 洗淨後’以無水硫酸納乾燥。將遽液之溶媒於減壓下潑除 後，以石夕膠管柱層析法（己烧：醋酸乙醋=1 : 1)精製，得到 褐色粉末之目標物(6.73g)。 'H NMR (CDC13, 400MHz) ： 5 4.23(3H, s), 6.41(1H, d, J=7.9Hz), 7.87(1H, d, J=7.9Hz). EIMS(+) : 295[M]+. <實施例11> 7-溴-4-曱氧基-2-三氟曱基苯并噻唑 [化 90]

於4-曱氧基-2-三氟甲基苯并噻唑（3 45g)之醋酸溶液 (25mL)中在常溫下滴下lmol/L漠-g皆酸溶液（15 6mL)後於 75°C下攪拌6小時。於減壓下餾除醋酸後，將殘渣溶解於醋 酸乙醋’以餘和碳酸氫鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸錢乾 燥。減壓下，將溶媒濃縮，並將殘渣以矽膠管柱層析法（己 烷：醋酸乙酯=9: 1)精製，得到無色粉末之目標物（8 43g)。 098134114 48 201020233 lR NMR (200MHz, CDC13) ： δ 4.06(3H, s), 6.91(1H, d, J=8.5Hz), 7.59(1H, d, J=8.5Hz). EIMS(+) ： 317[M]+. ’ <實施例12> 3->臭-2-發基甲基-6-甲氧基紛 [化 91]

OMe ❹ 將6-';臭-2-經基-3-曱氧基笨曱駿(i.〇〇g)溶解於曱醇(3〇mL) 中，於冰冷攪拌下，加入氫化硼鈉（164mg)。於常溫下攪拌 4小時後’加入稀鹽酸，以醋酸乙酯萃取。以水及飽和食鹽 水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，將溶媒於減壓下顧除，得到 淡黃色粉末之目標物(911mg)。 ❹1H NMR (CDC13，400MHz) : 5 3.39(3H，s)，4.91(2H，s)， 6.27(1H, s), 6.70(1H, d, J=8.6Hz), 7.07(1H, d, J=8.6Hz). <實施例13> (6-溴-2-羥基-3-曱氧基苯基）曱基三苯基溴化鱗 [化 92] OMe 098134114 49 201020233 將實施例12之化合物(910mg)溶解於乙腈（l〇mL)中，加入 三苯基溴化鐫（1.47g)，加熱迴流5小時。將溶媒於減壓下顧 除一半’加入醋酸乙酯（50mL)，濾除析出晶後，予以乾燥， 得到淡黃色粉末之目標物(2.20g)。 !H NMR (DMSO-d6, 400MHz) ： 5 3.63(3H, s), 4.81(2H, d, J=14.1Hz), 6.81(1H, dd, J=8.6, 1.8Hz), 6.90(1H, dd, J-8.6, 0.6Hz), 7.52-7.72(12H, m), 7.80-7.84(3H, m), 9.80(1H, s). <實施例14> 4-溴-7-甲氧基-2-三氟甲基苯并呋喃 [化 93]

於氬氣環境下，將實施例13之化合物(2.20g)懸濁於甲苯 (20mL)中，加入三氟醋酸酐（〇.612mL)及三乙基胺 (1.64mL)，加熱迴流5小時。於反應液中加入水，以醋酸乙 酯萃取，將萃取層以飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鈉乾燥 後，將溶媒於減壓下餾除。將殘渣以矽膠管柱層析法（己烷： 醋酸乙酯=10 : 1)精製，得到淡黃色粉末之目標物（l.Olg)。 lR NMR (CDC13, 400MHz) ： δ 4.01(3H, s), 6.82(1H, d, J=8.6Hz), 7.20-7.21(lH, m), 7.38(1H, d, J=8.6Hz). <實施例15> 098134114 50 201020233 鄰-(3-溴-2-甲醯基-6_甲氧基）苯基二甲基硫胺甲酸酯 [化 94]

於6-溴-2-羥基-3-甲氧基苯曱醛(231mg)之DMF(4.0mL)溶 液中，加入三乙二胺（224mg)及二甲基硫胺甲醯基氯化物 ❹ （247mg)並於常溫下攪拌12小時。將溶媒於減壓下餾除後， 於殘渣中加水並以酷酸乙酯萃取。將萃取層以無水硫酸鎂乾 燥，將餾除溶媒之殘渣以二異丙基醚洗淨，得到淡黃色粉末 之目標物（258mg)。 'H NMR (CDC13, 400MHz) ： (5 3.4〇(3H, s), 3.45(3H, s), 3.86(3H, s), 7.05(1H, d, J=8.6Hz), 7.51(1H, d, J=8.6Hz), 10.20(1H, s). © EIMS(+) : 317[M]+. <實施例16> S-(3-溴-2-甲醯基-6-甲氧基）苯基二甲基硫胺曱酸酯 [化 95]

將實施例15之化合物（5.78g)之二苯基醚(57mL)溶液以 098134114 51 201020233 200°C攪拌30分鐘。將反應液冷卻後，以矽膠管柱層析法（己 烷：醋酸乙酯=1 : 1)精製，得到淡褐色粉末之目標物(3.28g)。 ιΉ NMR (CDCls, 400MHz) ： 5 3.00(3H, brs), 3.16(3H, brs), 3.89(3H, s), 6.97(1H, d, J=9.2Hz), 7.64(1H, d, J=9.2Hz), 10.25(1H, s). EIMS(+) : 317[M]+. <實施例17> (6-溴-2-酼基-3-曱氧基)苯基甲醇 [化 96]

Sr 將實施例16之化合物(2_44g)懸濁於異丙醇(60mL)中，加 入lmol/L氫氧化鈉（15.3mL)並於60°C下攪拌30分鐘。將溶 媒於減壓下濃縮後，加入5%鹽酸作成酸性，以醋酸乙酯萃 取。將萃取層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，將 溶媒於減壓下餾除。將殘渣溶解於曱醇(60mL)中，於冰冷下 加入氫化硼鈉(580mg)，以常溫攪拌30分鐘。將溶媒於減壓 下濃縮後，加入5%鹽酸作成酸性，以醋酸乙S旨萃取。將萃 取層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎮乾燥，將溶媒於減 壓下餾除，得到淡紫色油狀物之目標物（1.95g)。 'H NMR (CDCls, 400MHz) ： ^ 1.99(1H, brs), 3.90(3H, s), 4.46(1H, s), 4.93(2H, s), 6.71(1H, d, J=8.6Hz), 7.33(1H, d, 098134114 52 201020233 J=8.6Hz). EIMS(+) : 248[M]+. <實施例18> 4-漠-7-T氧基-2-二氣甲基本弁[b]n塞吩 [化 97]

將實施例17之化合物（1.95g)溶解於乙腈（WmL)中，加入 三苯基溴化鱗(2.90g)並迴流17小時。將溶媒於減壓下濃縮 後，以醋酸乙酯洗淨而得到無色粉末(4.39g)。對所得固體 (4.35g)加入曱苯(60mL)、三氟醋酸酐（i.i8mL)及三乙基胺 (3.17mL)並迴流3小時。於反應液中加水並以醋酸乙自旨萃 取，將萃取層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，將 ® 溶媒於減壓下餾除。將殘渣以矽膠管柱層析法（己燒：酷酸 乙酯=10 : 1)精製，得到無色粉末之目標物(2.00g)。 NMR (CDC13, 400MHz) ： δ 4.00(3H, s), 6.75(1¾ d 5 Vlj J=8.6Hz), 7.53(1H, d, J=8.6Hz), 7.79(1H, q, J=1.2Hz). EIMS(+) : 310[M]+. <實施例19> 8-甲氧基·2-三氟曱基咪唑并[1,2-a]吼啶 [化 98] 098134114 53 201020233

於2-胺基-3-甲氧基吡啶(2.17g)之乙醇(50mL)溶液中加入 3-溴-1,1，1-三氟丙-2-酮（5.00g)並於70°C攪拌8小時。於反應 液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液（10mL)後，將溶媒於減壓下館 除，將所得之殘渣以醋酸乙酯萃取。將萃取層以無水硫酸鎮 乾燥後’將溶媒於減壓下餾除，將所得殘渣以矽膠管柱層析 法（己烷：醋酸乙酯=1 : 3)精製，得到白色固體之目標物 (2.57g)。 lR NMR (CDC13, 400MHz) ： δ 4.03(3Η, s), 6.55(1Η, d J=7.9Hz), 6.82(1Η, dd, J=7.9, 6.7Hz), 7.78(1H, d, J-6.7Hz) 7.86(1H，s). EIMS(+) : 216[M]+. <實施例20> 5-溴-3-氣-8-甲氧基-2-三氟曱基咪唑并[l，2-a]吡啶 [化 99]

於實施例19之化合物（1〇〇幻之DMF(15ml)溶液中加入 NCS(618mg)並於70¾下攪拌3〇分鐘。使反應液成為常溫 後’加入NBS(823mg)並於7〇。〇下攪拌1小時。於反應液中 098134114 54 201020233 加入飽和碳酸氫鈉水溶液並以醋酸乙酯萃取，將萃取層以 水、飽和食鹽水依序洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。將於減壓 下餾除溶媒之殘渣以矽膠管柱層析法（己烷：醋酸乙酯=3 : 2)精製’得到淡黃色粉末之目標物（i.26g)。 • lU NMR (CDC13, 400MHz) ： δ 4.02(3Η, s), 6.46(1Η, d, J=7.9Hz), 7.05(1Η, d, J=7.9Hz). CIMS(+) : 330[M+H]+. ❹〈實施例21> 4-溴_N-曱基-2-三氟甲基吡唑并[l，5-a]吡啶_7-胺 [化 100]

於氬環境下’將第三丁氧基鉀（114g)溶解於 ❹ DMSO(15mL)，加入N-曱基曱醢胺(〇.596mL)，於常溫下擾 拌1小時。於常溫下加入實施例5之化合物（1〇〇幻之 DMSO(lOmL)溶液，再攪拌50分鐘。於反應液中加入冰水， 濾取析出之不溶物’以水洗淨，藉此得到無色粉末之目標物 (832mg)。 lR NMR (CDC13, 400MHz) ： 5 3.08(3H, d, J=5.5Hz), 5.87(1H, d, J=8.6Hz), 5.92(1H, brs), 6.81(1H, s), 7.39(1H, d, J=8.6Hz) EIMS(+) ： 293 [M]+. 098134114 55 201020233 <實施例22> 4-溴-3-氯-7-曱氧基-2-三氟曱基吡唑并[l，5-a]吡啶 [化 101]

將實施例5之化合物（1.50g)溶解於DMF(50mL)中，加入 NCS(1.02g)，於60°C下攪拌3.5小時。於反應液中加入水並 濾取析出之固體。將所得之固體以矽膠管柱層析法（己烷： 醋酸乙酯=4 : 1)精製，得到無色粉末之目標物(825mg)。 !H NMR (CDC13, 400MHz) ： 5 4.17(3H, s), 6.14(1H, d, J=7.9Hz), 7.46(1H, d, J=7.9Hz). EIMS(+) ： 328[M]+. <實施例23> 4-溴-3-氣-N-甲基-2-三氟曱基吡唑并[l，5-a]吡啶-7-胺 [化 102]

於氬環境下，將第三丁氧基鉀（842mg)溶解於 DMSO(13mL)，加入N-曱基甲醯胺(〇.438mL)，於常溫下攪 拌1小時。於常溫下加入實施例22之化合物（825mg)之 DMSO(lOmL)溶液，再攪拌35分鐘。於反應液中加入冰水， 098134114 56 201020233 濾取析出之不溶物，藉此得到無色粉末之目標物（761mg)。 lU NMR (CDCI3, 400MHz) ： δ 3.08(3H, d, J=4.9Hz), 5.87(1H, d, J=7.9Hz), 5.99(1H, brs), 7.43(1H, d, J=7.9Hz). • EIMS(+) : 327[M]+. • 〈實施例24〉 5-溴-8-甲氧基喹唑啉 [化 103]

於8-甲氧基喹唑啉（I55mg)之DMF(3mL)溶液中，加入 NBS(172mg)於常溫下放置4天。於反應液中加入5%碳酸氫 鈉水溶液並以醋酸乙酯萃取，將萃取層以水、飽和食鹽水依 序洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。將減壓下餾除溶媒之殘渣以 ❹矽膠管柱層析法（醋酸乙酯）精製，得到白色固體之目標物 (181mg)。 NMR (CDCI3, 400MHz) ： ^ 4.10(3H, s), 7.13(1H, d, J=8.6Hz), 7.80(1H, d, J=8.6Hz), 9.41(1H, s), 9.69(1H, s). EIMS(+) ： 238[M]+. <實施例25> « 2-乙基-4-甲氧基_7_(4,4,5,5_四甲基等硼烷_2_基） 苯并哼唑 098134114 57 201020233 [化 104]

於氬環境下，將7-溴-2-乙基-4-甲氧基苯并崎唑（lOOmg)、 雙（紹〇二硼（109mg)、2-乙基己酸鉀(85.4mg)及1，1，-雙(二苯 基膦基)二茂鈀二氯化物二氯曱烷錯合物（15.9mg)之1，4二 哼烷(2.0mL)溶液，於80°C下攪拌1.5小時。放冷後，於反 應液中加水並以醋酸乙酯萃取，將萃取層以無水硫酸鈉乾 燥，將溶媒餾除。將殘渣以矽膠管柱層析法（己烷：醋酸乙 酯=3.5 : 1)精製，得到無色液體之目標物(71.2mg)。 'H NMR (CDC13, 400MHz) ： δ 1.37(12H, s), 1.46(3Η, t, J=7.6Hz), 3.00(2H, q, J=7.6Hz), 4.03(3H, s), 6.77(1H, d, J=8.6Hz), 7.67(1H，d，J=8.6Hz). EIMS(+) ： 303[M]+. <實施例26> 7_甲氧基-4-(4,4,5,5-四曱基-[1,3,2]二呤硼烷-2-基)-2-三氟 甲基0比0坐并[l，5-a]D比咬 [化 105] 098134114 58 201020233

OMe 於氬環境下，將實施例5之化合物(300mg)溶解於二噚烷 (10mL)中，加入雙（紹〇二硼(284mg)、1，1-雙（二苯基膦基)二 茂鈀二氣化物二氯曱烷錯合物（83.3mg)及2-乙基己酸鉀 (279mg)，於80°C下攪拌3小時。於減壓下餾除反應液之溶 媒後，以矽膠管柱層析法（己烷：醋酸乙酯=3 ·· 1)精製，得 到無色粉末之目標物（300mg)。 lR NMR (DMSO-d6, 400MHz) ： δ 1.33(12Η, s), 4.16(3Η, s), 6.66(1Η, d, J=7.9Hz), 7.07(1Η, s), 7.77(1Η, d, J=7.9Hz). <實施例27> 6-溴-2-羥基-3-甲氧基苯醯胺

[化 106]

將6-溴-2-羥基-3-曱氧基苯曱酸甲酯（8.30g)溶解於氨水 (100mL)中，於封管中以70°C靜置8小時。濾取析出物，溶 解於水，以lmol/L鹽酸調整為pH2〜3後，以醋酸乙酯萃取 2次。將合併之萃取層以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾除溶 媒，得到白色固體之目標物(4.34g)。 098134114 59 201020233 !H NMR (DMSO-de, 400MHz) ： 5 3.78(3H, s), 6.87(1H, d, J=9.2Hz), 6.95-6.98(lH, m), 7.40(2H, s), 9.20(1H, s). EIMS(+) ： 245[M]+. <實施例28> 5-溴-3-(羥基曱基)-8-曱氧基-2H-苯并[πυ]噚啡_4(3H)_ Hb 107]

將實施例27之化合物（200mg)溶解於37%曱醛水溶液 (l.OmL)及甲酸（l.OmL)的混合液中’於加熱迴流條件下攪拌 5小時。將反應液加至冰水中’以飽和碳酸鈉水溶液予以中 和後，以醋酸乙酯萃取3次。將合併之萃取層以無水硫酸鈉 乾燥。於減壓下餾除溶媒後，將殘渣以矽膠管柱層析法（醋 酸乙酯：己烷=2: 1)精製，得到白色固體之目標物（125mg)。 NMR (CDC13, 400MHz) ： δ 3.64(1Η, brt, J=5.5Hz), 3.89(3Η, s), 5.08(2Η, d, J=5.5Hz), 5.36(2H, s), 6.87(1H, d, J=8.6Hz), 7.30(1H, d, J=8.6Hz). EIMS(+) : 287[M]+. <實施例29〉 5-溴-8-曱氧基-2H-苯并[e][l，3]哼畊-4(3H)-_ 098134114 60 201020233 [化 108]

將實施例28之化合物（1.40g)溶解於甲苯(48.0mL)中，於 加熱迴流條件下攪拌1.5小時。於減壓下餾除溶媒後，將殘 渣以二異丙基醚洗淨，得到白色固體之目標物（丨.15g)。 H NMR (CDCI3, 400MHz) : <5 3.80(3H，s)，5.07-5.09(2H m) 7.09(1H，d，J=8.6Hz)，7.28(1H，d，J=8.6Hz), 8.87(1H，brt， J=4.5Hz). <實施例30> 4-演-7-甲氧基苯并[d]>*等嗤-2(3H)-酮 [化 109]

於氬氣環境下，將6-溴-2-羥基-3-甲氧基苯曱酸(3 〇〇g)溶 解於曱笨（120mL)中，於常溫下加入二苯基鱗酸醯胺(2 g9mL) 及三乙基胺（1.97mL)並於8〇t：下攪拌5小時。於減壓下餾 除溶媒後，將殘渣以醋酸乙酯洗淨，藉此得到白色固體之目 標物(597mg)。 NMR (DMSO-d6, 400MHz) ： <5 3.87(3H, s), 6.79(1H, d, J=9.2Hz), 7.25(1H, d, J=9.2Hz), 12.10(1H, s). 098134114 61 201020233 EIMS(+) ： 243 [M]+. <實施例31> 5-漠-8-曱氧基-2H-苯并[b][l，4>等啡-3(4H)-酮 [化 110]

於氬環境下’將8-甲氧基-2H-苯并[b][l，4>f讲-3(4H)-酮 (100mg)溶解於DMF(5.5mL)中，於常溫下加入 NBS(119mg)，於同溫下攪拌1.5小時。於反應液中加入飽 和硫化硫酸鈉水溶液，以醋酸乙酯萃取2次。將合併之萃取 層以水、飽和食鹽水依序洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。於減 壓下餾除溶媒後，將殘渣以矽膠管柱層析法（醋酸乙酯··己 烷=1 : 2)精製，藉此得到白色固體之目標物(59.8mg)。 NMR (CDC13, 400MHz) ： δ 3.09(3Η, s), 4.66(2Η, s), 6.57(1Η, d, J=9.2Hz), 7.14(1Η, d, J=9.2Hz), 7.79(1H, brs). EIMS(+) : 257[M]+. <實施例32> 2-(7-曱氧基-2-三氟曱基苯并[b]噻吩-4-基)-4,4,5,5-四曱基 -1，3,2-二β号侧烧 [化 111] 098134114 62 201020233

使用實施例18之化合物，與實施例25同樣地反應而得到 無色粉末之目標物。 NMR (CDC13, 400MHz) ： δ 1.39(12H, s), 4.03(3Η, s), 6.87(1Η, d, J=8.0Hz), 7.93(1H, d, J=8.0Hz), 8.31(1H, d, e J=1.2Hz). <實施例33> _7-胺基_4->臭-2-二氣曱基**比σ坐并[1比0定 [化 112]

❹ 於氬環境下，將第三丁氧基鉀（570mg)溶解於 DMSO(lOmL)中，加入曱醯胺(0.202mL)，於常溫下攪拌1 小時。加入實施例5之化合物（500mg)之DMSO(5.0mL)溶 液，於60°C攪拌2.5小時。於反應液中加入飽和氯化銨水溶 液，以醋酸乙酯萃取3次。將合併之有機層以飽和食鹽水洗 淨，以無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下餾除溶媒。將所得殘渣 溶解於曱醇（l〇mL)，加入氫氧化鈉（203mg)之水(5.0mL)溶 液’於常溫下攪拌2.5小時。於反應液中加水，β醋酸乙酯 098134114 63 201020233 萃取3次。將合併之有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸 鈉乾燥後’將溶媒於減壓下餾除。將所得殘渣以矽膠管柱層 析法（己烷：醋酸乙酯=4 : 1)精製，得到黃色粉末之目標物 (315mg)。 TH NMR (CDC13, 400ΜΗζ) ： δ 5.26(2H, s), 6.10(1Η, d, J=7.9Hz), 6.84(1H, s), 7.34(1H, d, J=7.9Hz). EIMS(+) ： 279[M]+. <實施例34> 2-三氟曱基味〇坐并[l，2-a]n比咬-8-胺 [化 113]

將2,3-二胺基吼啶（14.1g)懸濁於乙醇(260mL)中，加入3-溴-1，1，1-三氟丙烧-2-酮(24.7g)，於加熱迴流下攪拌8小時。 將反應液之溶媒於減壓下餾除後，加入飽和碳酸氫鈉水溶 ❹ 液，以醋酸乙酯萃取3次。將合併之有機層以飽和食鹽水洗 淨’以無水硫酸納乾燥後，將溶媒於減壓下顧除。將所得殘 渣以矽膠管柱層析法（己烷：醋酸乙酯=3 : 1)精製，得到黃 色粉末之目標物（15.7g)。 'H NMR (CDC13, 400MHz) ： (5 4.59(2H, s), 6.39(1H, dd, J=7.3, 1.2Hz), 6.72(1H, t, J=7.3Hz), 7.59(1H, d, J=7.3Hz), 7.81(1H, d, J=1.2Hz). 098134114 64 201020233 EIMS(+) ： 201[M]+. <實施例35> 5-溴-2-二乱甲基0米唾弁[l，2-a]n比咬_8_胺 ^ [化 114]

❹ 將實施例34之化合物(3.〇g)溶解於DMF(lOOmL)，於0°C 加入NBS(2.67g)’於0°C下攪拌1小時。於反應液中加水， 以醋酸乙酯萃取3次。將合併之有機層以飽和食鹽水洗淨， 以無水硫酸鈉乾燥後，將溶媒於減壓下餾除。將所得殘渣以 石夕膠管柱層析法（己烷··醋酸乙酯=4 : 1)精製，得到黃色粉 末之目標物（1.96g)。 'H NMR (CDC13, 400MHz) ： ^ 4.61(2H, s), 6.38(1H, d, 參 J=7.9Hz), 6.93(1H, d, J=7.9Hz), 8.02(1H, d, J=1.2Hz). EIMS(+) ： 279[M]+. <實施例36> 第三丁基-2-三氟曱基咪唑并[l，2-a]吼唆-8-基胺曱酸醋 [化 115] ςι> /ΝΗ 於氬環境下，將實施例34之化合物（5.63g)溶解於 098134114 65 201020233 THF(26mL) ’加入六甲基二矽氮鈉之THF溶液（1 〇m〇1/L， 53.6mL)，於常溫下攪拌30分鐘。慢慢滴下第三丁基二碳酸 酯（5.85g)之THF溶液(26mL)後，於常溫下攪拌3小時。於 反應液中加入飽和氣化錄水溶液，以醋酸乙酯萃取3次。將 合併之有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸納乾燥後，將 溶媒於減壓下餾除。將所得殘渣以矽膠管柱層析法（己烧： 醋酸乙酯=9 : 1)精製，得到黃色粉末之目標物(5.16g)。 lU NMR (CDCls, 400MHz) ： 5 1.54(9H, s), 6.88(1H, t, J=7.3Hz), 7.79(1H, d, J=7.3Hz), 7.82(1H, s), 7.86(1H, s), 7.91(1H, d, J=7.3Hz). ESIMS(+) : 3〇l[M+H]+. <實施例37> 第三丁基-2-三氟甲基咪唑并[l,2-a]n比啶-8-基（甲基）胺曱 酸酯 [化 116]

8oc^NnCH3 於氬環境下，將實施例36之化合物（5.12g)溶解於 DMF(lOOmL)中，於0°C下加入60%氫化納（884mg)，於常溫 下攪拌30分鐘。於〇°C加入碘化甲基（1.38mL)，在常溫下 攪拌1小時。於反應液中注入冰水，濾取析出物，得到無色 098134114 66 201020233 粉末之目標物(5.38g)。 lH NMR (CDC13, 400MHz) ： δ 1.41(9H, s), 3.41(3H, s), 6.88 (1H, t, J=7.3Hz), 7.20 (1H, d, J=7.3Hz), 7.90(1H, s), 8.03(1H, ' dd, J=7.3, 1.2Hz). . CIMS(+) : 316[M+H]+. <實施例38> N-甲基-2-三敦甲基口米〇坐并[1，2-&]°比唆-8-胺 ❹[化117]

將實施例37之化合物(3.59g)溶解於二氯甲烷(6〇mL)中， 加入三氟醋酸（10mL)，於常溫下攪拌30分鐘。將反應液之 溶媒於減壓下館除後，加入飽和碳酸氫納水溶液，以醋酸乙 酯萃取3次。將合併之萃取層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫 ❹酸鈉乾燥後，將溶媒於減壓下餾除。將所得殘渣以矽膠管柱 層析法(醋酸乙酯)精製’得到綠色粉末之目標物(2.56g)。 NMR (CDCI3, 400MHz) ： δ 2.98(3Η, d, J=4.9Hz), 5.21(1Η, brs), 6.12(1Η, d, J=7.3Hz), 6.77(1H, t, J=7.3Hz), 7.50(1H? d, J=7.3Hz), 7.78(1H, s). EIMS(+) ： 215[M]+. <實施例39> 5-漠-N-甲基_2_三氟甲基味嗅并 098134114 67 201020233 [化 118]

/NH p3 將實施例38之化合物(2.39g)溶解於DMF(80mL)中，於〇 °C下加入NBS(2.07g) ’於0°C攪拌25分鐘。於反應液中加 水，以醋酸乙酯萃取3次。將合併之萃取層以飽和食鹽水洗 淨，以無水硫酸納乾燥後，將溶媒於減壓下德除。將所得殘 渣以破膠管柱層析法（己燒：醋酸乙酯=2〇 : 1)精製，得到無 色粉末之目標物(2.60g)。 lU NMR (CDC13, 400MHz) ： δ 2.97(3H, d, J=4.9Hz), 5.24(1H, brs), 6.09(1H, d, J=7.9Hz), 6.97(1H, d, J=7.9Hz), 7.99(1H, s). EIMS(+) ： 293 [M]+. 〈實施例40> 第三丁基-3-氣-2-三氟曱基咪唑并[iha]吡啶_8_基（曱基) 胺曱酸酯 [化 119]

將實施例37之化合物(5.38g)溶解於DMF(lOOmL)中，加 入NCS(2.50g) ’於60°C下攪拌1小時。於反應液中加水， 以醋酸乙酯萃取3次。將合併之有機層以飽和食鹽水洗淨， 098134114 68 201020233 以無水硫酸納乾燥後，將溶媒於減壓下館除。將所得殘逢以 妙膠官柱層析法（己烧：酷酸乙醋=3 : 1)精製，得到黃色粉 末之目標物(5.25g)。 NMR (CDC13, 400ΜΗζ) ： δ 1.42(9H, s), 3.40(3Η, s), 7.03(1Η, t, J=7.3Hz), 7.27(1H, d, J=7.3Hz), 8.03(1H, dd, J=7.3, 1.2Hz). CIMS(+) : 350[M+H]+. ❿ <實施例41> 第二丁基-5-漠-3-氯-2-三氟甲基〇米唾并p，2_a]n比π定_8_基 (甲基)胺曱酸酯 [化 120]

將實施例40之化合物(4,74g)溶解於DMF(lOOmL)中，加 入NCS(3.15g)’於60°C下攪拌1.5小時。於反應液中加水， 以醋酸乙酯萃取3次。將合併之有機層以飽和食鹽水洗淨， 以無水硫酸鈉乾燥後，將溶媒於減壓下德除。將所得殘渣以 石夕膠管柱層析法（己烧：醋酸乙酯=4 : 1)精製，得到無色粉 末之目標物（5.32g)。 !H NMR (CDCI3, 400MHz) ： δ 1.41(9Η, s), 3.34(3Η, s), 7.06(1Η, d, J=7.9Hz), 7.13(1Η, d, J=7.9Hz). 098134114 69 201020233 CIMS(+) ： 428[M+H]+. <實施例42> 6-漠-4-氣異啥琳 [化 121]

將 6-溴異啥琳（Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 827.)(200mg)溶解於磺醯氯(〇.5mL)中，於60°C下攪拌5分 鐘。加入讀醢氣(〇.5mL)再攪拌10分鐘。於反應液中加入飽 和碳酸氫鈉水溶液，以醋酸乙酯萃取3次。將合併之有機層 以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下餾除 溶媒’將殘渣以矽膠管柱層析法（己烷：醋酸乙酯=2 : 1)精 製，得到無色粉末之目標物（119mg)。 lR NMR (CDC13, 400MHz) ： 5 7.78(1H, dd, J=8.6, 1.8Hz), 7.88(1H, d, J=8.6Hz), 8.39(1H, d, J=1.8Hz), 8.61(1H, s), 9.12(1H, s). EIMS(+) ： 241[M]+. <實施例43> 6-溴-5-氣異啥琳 [化 122] 098134114 70 201020233

將6-溴異喹淋(200mg)溶解於濃硫酸(2.〇mL)中，於〇。〇加 人NCS(257mg) ’於（TC下攪拌卜〗、時。加人NCS(128mg)， ’ 於5〇°C攪拌5小時後，再加入NCS(128mg)，攪拌6小時。 於反應液中加入冰，加入10%氫氧化鈉水溶液作成pH14 後，以二氯曱烷萃取3次。將合併之有機層以飽和食鹽水洗 © 淨，以無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下餾除溶媒，將殘渣以石夕 膠管柱層析法（己烷：醋酸乙酯=2 : 1)精製，得到無色粉末 之目標物(208mg)。 lR NMR (CDC13, 400MHz) ： δ 7.78(1H, d, J=8.6Hz), 7.82(1H, d, J=8.6Hz), 8.05(1H, d, J=6.1Hz), 8.68(1H, d, J=6.1Hz), 9.25(1H, s). EIMS(+) : 241[M]+. ❹〈實施例44> 6-溴異0^琳-2-氧化物 [化 123]

將6-溴異喹啉(200mg)溶解於氯仿（10mL)中’於〇°C加入 間氯過苯甲酸(51〇mg)，於常溫下攪拌1小時。於反應液中 加入飽和碳酸氫鈉水溶液、硫化硫酸納五水合物(953mg) ’ 098134114 71 201020233 以醋酸乙酯萃取3次。將合併之有機層以飽和食鹽水洗淨， 以無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下餾除溶媒，將殘渣以矽膠管 柱層析法（醋酸乙酯：曱醇=20 : 1)精製，得到無色粉末之目 標物(224mg)。 !H NMR (CDC13, 400MHz) ： δ 7.60-7.61(2H, m), 7.71(1Η, dd, J=8.6, 1.5Hz), 7.98(1H, s), 8.16(1H, dd, J=7.3, 1.8Hz), 8.74(1H, s). CIMS(+) ： 224[M+H]+. <實施例45〉 6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二崎硼烷-2-基）異喹啉 [化 124]

使用6-溴異喹啉，與實施例25同樣地反應而得到無色粉 末之目標物。 lR NMR (CDCI3, 400MHz) ： δ 1.40(12Η, s), 7.68(1Η, d, J=5.5Hz), 7.96-7.96(2Η, m), 8.34(1Η, s), 8.54(1Η, d, J=5.5Hz), 9.27(1H, s). EIMS(+) : 255[M]+. <實施例46〉 4-氯-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二〇等硼烧基)異喹啉 098134114 72 201020233 [化 125]

使用實施例42之化合物，與實施例25同樣地反應而得到 無色粉末之目標物。 XH NMR (CDC13, 400MHz) ： δ 1.41(12H, s), 7.98(1Η, d, J=8.6Hz), 8.05(1H, d, J=8.6Hz), 8.59(1H, s), 8.67(1H, s), 9.16(1H，s). EIMS(+) ： 289[M]+. <實施例47> 6-(7-曱氧基-2-三氟曱基咐•唑并[l，5-a]n比啶-4-基)異喹啉 [化 126]

於氬環境下，將6-溴異喹啉(209mg)、實施例26之化合物 (342mg)及肆（三苯基膦）鈀（i16mg)溶解於丨，4_二呤烷 (5.0mL)，加入2.0mol/L·碳酸鈉水溶液〇 5〇mL)，於加熱迴 流下擾拌2小時。於反應液中加水，以醋酸乙酯萃取3次。 將合併之有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後， 098134114 73 201020233 於減壓下餾除溶媒’將殘渣以矽膠管柱層析法（醋酸乙酯）精 製，以二異丙基鍵洗淨而得到黃色粉末之目標物（184mg)。 NMR (CDCI3, 400ΜΗζ) ： δ 4.21(3H, s), 6.82(1Η, d, J=7.9Hz), 7.32(1H, s), 7.73(1H, d, J=7.9Hz), 7.95(1H, d, J=5.5Hz), 7.99(1H, dd, J=8.6, 1.2Hz), 8.26(1H, d, J=8.6Hz), 8.29(1H, s), 8.55(1H, d, J=5.5Hz), 9.37(1H, s). HREIMS(+) : 343.0969(設為 C18H12F3N30 之計算值 343.0932). 元素分析：實測值C 62.60%、H3.51%、Nil.88%、設為 C18H12F3N30 之計算值為 C62.97%、H3.52%、N12.24% 〈實施例48〉 6-(7-曱氧基-2-三氟曱基吼唑并[l，5-a]°比啶-4-基）異喹啉 -2-氧化物 [化 127]

使用實施例44之化合物及實施例26之化合物，與實施例 47同樣地反應而得到黃色粉末之目標物。 lR NMR (CDCI3, 400MHz) ： δ 4.26(3Η, s), 6.42(1Η, d, 098134114 74 201020233 J=7.9Hz), 6.99(1H, s), 7.41(1H, d, J=7.9Hz), 7.75(1H, d, J=6.7Hz), 7.87(2H, s), 8.02(1H, s), 8.21(1H, d, J=6.7Hz), 8.82(1H, s). HRCIMS(+) : 360.09821(設為 C18H13F3N302 之計算值 360.09599). 〈實施例49> 4-氯-6-(7-曱氧基-2-三氟曱基0比〇坐并[l，5-a]n比咬-4-基）異 〇 啥淋 [化 128]

使用實施例42之化合物及實施例26之化合物，與實施例 47同樣地反應而得到無色粉末之目標物。 lR NMR (CDC13, 400MHz) ： δ 4.27(3H, s), 6.44(1Η, d, J=7.9Hz), 7.02(1H, s), 7.48(1H, d, J=7.9Hz), 7.95(1H, dd, J=8.6, 1.8Hz), 8.15(1H, d, J=8.6Hz), 8.41(1H, s), 8.66(1H, s), 9.22(1H, s). 111^81]\18(+):378.06302(設為（：1811120：正3]^30之計算值 378.06210). 098134114 75 201020233 元素分析：實測值C57.29%、H3.11%、N10.87%、設為 C18HnClF3N30 之計算值為 C57.23%、H2.94%、N11.12% <實施例50> 5-氣-6-(7-曱氧基-2-三氟甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基）異 啥琳 [化 129]

使用實施例43之化合物及實施例26之化合物’與實施例 47同樣地反應而得到無色粉末之目標物。 NMR (CDC13, 400MHz) ： δ 4.27(3H, s), 6.42(1Η, d, J=7.9Hz), 6.56(1H, s), 7.37(1H, d, J=7.9Hz), 7.65(1H, d, ❹ J=7.9Hz), 8·03(1Η, d, J=7.9Hz), 8.16(1H, d, J=6.lHz), 8.74(1H, d, J=6.1Hz), 9.35(1H, s). 111^81^18(+):378.06192(設為（：181112(：1?3]^3〇之計算值 378.06210). 元素分析：實測值C56.95%、H3.00%、N10.87%、設為 C18HnClF3N30 之計算值為 C57.23%、H2.94%、N11.12% <實施例51〉 098134114 76 201020233 6-(3-氯-7-曱氧基-2-三氟曱基°比唑并[l，5-a]吡啶-4-基）異 喹琳 [化 130]

OMe cf3 使用實施例45之化合物及實施例22之化合物，與實施例 47同樣地反應而得到無色粉末之目標物。 lH NMR (CDC13, 400MHz) ： δ 4.22(3H, s), 6.84(1Η, d, J=7.9Hz), 7.54(1H, d, J=7.9Hz), 7.78(1H, dd, J=8.6, 1.8Hz), 7.89(1H, d, J=6.1Hz), 8.06(1H, d, J=1.8Hz), 8.20(1H, d, J=8.6Hz), 8.55(1H, d, J=6.1Hz), 9.38(1H, s). 義 HRESIMS(+) : 378.06245(設為 C18H12C1F3N30 之計算值 378.06210). 元素分析：實測值C57.03%、H3.22%、N10.78%、設為 CuHuCIFsNsO 之計算值為 C57.23%、H2.94%、N11.12% <實施例52> 4-氯-6-(3·氣-7-曱氧基-2-三氟曱基》比唾并[i，5-a]n比咬-4- 基)異喹啉 [化 131] 098134114 77 201020233

使用實施例46之化合物及實施例22之化合物，與實施例 47同樣地反應而得到黃色粉末之目標物。 lH NMR (CDC13, 400MHz) ： δ 4.26(3H, s), 6.41(1Η, d, J=7.9Hz), 7.32(1H, d, J=7.9Hz), 7.76(1H, dd, J=8.6, 1.5Hz), 8.08(1H, d, J=8.6Hz), 8.24(1H, s), 8.66(1H, s), 9.23(1H, s). 1〇^81]\^(+):411.0152(設為（：181110(：12卩3]^3〇之計算值 411.0153). <實施例53> 6-(2-環丙基-7-曱氧基吡唑并[1,5-a]吼啶-4-基）異喹啉 [化 132]

使用實施例45之化合物及實施例9之化合物，與實施例 47同樣地反應而得到黃色粉末之目標物。 lR NMR (DMSO-d6，400MHz) : δ 0.85-0.86(2Η, m), 098134114 78 201020233 0.96-1.00(2H, m), 2.08-2.10(1H, m), 4.12(3H, s), 6.45(1H, d, J=7.9Hz), 6.59(1H, s), 7.46(1H, d, J=7.9Hz), 7.91(1H, d, J=6.1Hz), 7.96(1H, dd, J=8.6, 1.8Hz), 8.21(2H, d, J=8.6Hz), ' 8.53(1H, d, J=6.1Hz), 9.34(1H, s). _ HRESIMS(+) : 316.14482(設為 C20H18N3O 之計算值 316.14499). 元素分析··實測值C75.84%、H5.57%、N12.91%、設為 ❹ C2〇H17N301/10H20之計算值為 C75.74%、H5.47%、N13.25% 〈實施例54> 6-(2-乙基-7-曱氧基吼唑并[l，5-a]吼啶-4-基）異喹啉 [化 133]

使用實施例45之化合物及實施例8之化合物，與實施例 47同樣地反應而得到黃色粉末之目標物。 !H NMR (DMSO-d6, 400MHz) ： δ 1.27(3Η, t, J=7.3), 2.79(2Η, q, J=7.3Hz), 4.13(3H, s), 6.47(1H, d, J=7.9Hz), 6.67(1H, s), 7.47(1H, d, J=7.9Hz), 7.91(1H, d, J=6.1Hz), 7.97(1H, dd, J=8.6, 1.8Hz), 8.22(2H, d, J=8.6Hz), 8.53(1H, d, J=6.1Hz), 098134114 79 201020233 9.34(1H, s). HRESIMS(+) : 304.14534(設為 C19H18N30 之計算值 304.14499). 元素分析：實測值C75.16%、H5.81%、N13.55%、設為 C19H17N30 之計算值為 C75.22%、H5.65%、N13.85% <實施例55〉 4-(異喹啉-6-基)曱基-2-三氟曱基吡唑并[1,5-a]吡啶-7· 胺 [化 134]

使用實施例45之化合物及實施例21之化合物，與實施例 47同樣地反應而得到黃色粉末之目標物。 lR NMR (CDC13, 400MHz) ： δ 3.18(3H, d, J=4.9Hz), 6.15(1H, d, J=7.9Hz), 6·14(1Η, brs)，6_99(1H, s), 7.48(1H, d，J=7.9Hz)， 7.71(1H, d, J=6.1Hz), 7.87(1H, dd, J=8.6, 1.8Hz), 8.02(1H, s), 8.07(1H, d, J=8.6Hz), 8.57(1H, d, J=6.1Hz), 9.29(1H, s). HREIMS(+): 342.1095(設為 C18H13F3N4 之計算值 342.1092). <實施例56> 098134114 80 201020233 3-氯-4-(異喹淋-6-基)-N-曱基-2-三氟甲基吡唑并[l，5-a]吡 [化 135]

使用實施例45之化合物及實施例23之化合物，與實施例 47同樣地反應而得到黃色粉末之目標物。 lU NMR (CDC13, 400MHz) ： δ 3.02(3H, d, J=4.9Hz), 6.33(1H, d, J=7.9Hz), 7.49(1H, d, J=7.9Hz), 7.55(1H, q, J=4.9Hz), 7.75(1H, dd, J=8.6, 1.5Hz), 7.87(1H, d, J=6.1Hz), 8.00(1H, s), 8.16(1H, d, J=8.6Hz), 8.52(1H, d, J=6.1Hz), 9.35(1H, s). HREIMS(+) : 376.0744(設為 C18H12C1F3N4 之計算值 376.0703). <實施例57〉 6-(3-氯-8-曱氧基-2-三氟曱基咪唑并[1,2-a]吼啶-5-基）異 喧琳 [化 136] 098134114 81 201020233

使用實施例45之化合物及實施例22之化合物，與實施例 47同樣地反應而得到白色粉末之目標物。 lR NMR (DMSO-d6, 400MHz) ： 5 4.02(3H, s), 7.01(1H, d, J=7.9Hz), 7.06(1H, d, J=7.9Hz), 7.85(1H, dd, J=8.6, 1.5Hz), 7.90(1H, d, J=6.1Hz), 8.17(1H, s), 8.19(1H, d, J=8.6Hz), 8.58(1H, d, J=6.1Hz). 111^31]^8(+):378.06210(設為（：181112卩3!^3〇之計算值 378.06210). 元素分析：實測值C56.55%、H3.01%、N10.98%、設為 CuHuFsNsO · 1/5H20 之計算值為 C56.69%、H3.01%、 Nil.02% <實施例58> 3-氣-5-(異喹琳-6-基)-N-曱基-2-三氟曱基咪唑并[l，2-a]吼 咬-8 -胺 [化 137] 098134114 82 201020233

於氬環境下，將實施例41之化合物(300mg)及實施例45 之化合物（179mg)溶解於ι，4-二崎烷(7.0mL)中，加入肆（三苯 ❹ 基膦)纪(8〇.9mg)及2.0m〇l/L破酸納水溶液（l.4mL)，以1〇〇 °C攪拌8小時。於反應液中加水，以醋酸乙酯萃取3次。將 合併之有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，於 減壓下餾除溶媒。將所得殘渣以矽膠管柱層析法（己烷：醋 酸乙酯=1 : 4)精製後，將所得之非晶狀物質溶解於二氯甲烷 (5.0mL)，加入三氟醋酸(2.〇mL)，於常溫下攪拌1小時。將 反應液之溶媒於減壓下餾除後，於殘渣中加入飽和碳酸氣納 ❹ 水溶液，以醋酸乙酯萃取3次。將合併之有機層以飽和食賤 水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下餾除溶媒。將所得 殘渣以矽膠管柱層析法（己烷··醋酸乙酯=1 : 1)精製後，以 二異丙基醚予以洗淨得到黃色粉末之目標物。 lR NMR (DMSO-d6, 400MHz) ： δ 2.88(3Η, d, J-4.9HZ) 6.34(1Η, d, J=7.9Hz), 6.77(1H, q, J=4.9Hz), 6.97(1H, ^ J=7.9Hz)，7.79(1H，dd，J=7.9, 1.8Hz)，7.88(1H，d, J=5.5Hz) 8.09(1H, s), 8.15(1H, d, J=7.9Hz), 8.55(1H, d, 1=5.5¾) 098134114 83 201020233 9.37(1H，s). HRESIMS(+) : 377.07770(設為 C18H13C1F3N4 之計算值 377.07808). 元素分析：實測值C57.22%、H3.21%、N14.80%、設為 C18H12C1F3N4 之計算值為 C57.38%、H3.21%、N14.87% . <實施例59> 5-(異喹啉-6-基)-8-曱氧基喹啉

[化 138] Q

使用實施例45之化合物及5-溴-8-甲氧基喹啉，與實施例 47同樣地反應而得到黃色粉末之目標物。 lH NMR (DMSO-d6, 400MHz) ： ^4.03(3H, s), 7.33(1H, d, J=7.9Hz), 7.55(1H, dd, J=8.6, 4.3Hz), 7.62(1H, d, J=7.9Hz), 7.78(1H, dd, J=8.6, 1.5Hz), 7.90(1H, d, J=5.5Hz), 8.06(1H, s), 8.20(1H, dd, J=8.6, 1.5Hz), 8.25(1H, d, J=8.6Hz), 8.56(1H, d, J=5.5Hz), 8.90(1H, dd, J=4.3, 1.8Hz). HREIMS(+) : 286.1137(設為 C19H14N20 之計算值 286.1106). 元素分析：實測值C79.29%、H5.02%、N9.61%、設為 098134114 84 201020233 C19H14N20· 1/10Η2Ο 之計算值為 C79.20%、H4.97%、N9.72% <實驗例1>構酸二醋酶抑制活性 PDE3A觸媒領域（以下簡稱為pDE3Acat)及PDE4Bcat之 cDNA係藉由來自人體之RNA分別進行RT-PCR並予以分 _ 離。將各分離出之cDNA片段以Gateway system(Invitrogen 公司製）及 Bac-to-Bac(註冊商標）Baculovims Expression system(Invitrogen公司製）導入至昆蟲細胞Sf9，使目標之各 ❹ PDE蛋白質表現。將此等轉殖pDE3Acat及PDE4Bcat自高 度表現該等PDE蛋白質之Sf9細胞的培養上清液或細胞萃 取液分別以離子交換層析法進行精製，用於以下所示之實 驗。 被驗化合物係將4mmol/L溶液階段性地以15%DMSO溶 液進行4倍稀釋’準備i5nmol/L至4mmol/L之濃度的溶液 (實驗中最終濃度為1.5nmol/L至400/zmol/L)。將此等被驗 ® 化合物溶液 、以緩衝液[40mmol/L Tris-HCl(pH7.4)， 10mmol/LMgCl2)]稀釋之[3H]cAMP 及 2xl0·6 單位量（1 單位 係表示於pH7.5、30°C之條件下，將1/zmol/L之cAMP於1 分鐘内分解之PDE量）之來自各人體轉殖PDE蛋白質40#]： ^ 添加至％孔盤中’以30°c反應2〇分鐘。其後，以65°C反 應 2 分鐘後’添加 img/mL 5’ nucleotidase(Crotalus atrox venom ’ Sigma公司製）25/zL，以30〇C反應10分鐘。反應 結束後’添加 Dowex 溶液[300mg/mLDowex lx8-400(Sigma 098134114 85 201020233

Aldrich公司製），33%乙醇]200/zL，於4°C振動混合20分 鐘後，添加MicroScint 20(Packard公司製）200/zL，使用閃 爍計數器（Topcount，Packard公司製）進行測定。IC5〇值之算 出係使用 GraphPad Prism v3.03(GraphPad Software 公司製） 而進行。 尚且，表記為 IC50 值 2 100 // mol/L(NI)、100 /z mol/L > IC50 值 2 1 // mol/L(-)、1 " mol/L > IC5〇 值 2 0.1 " mol/L(+)、0.1 /zmol/L>IC50#^〇.〇l/amol/L (++) ' 0.01 //mol/L> IC5〇 (+++)。 結果不於表1。 [表i] 實施例編號 IC5〇( μ. mol/L) PDE3 IC5〇(/Z mol/L) PDE4 實施例編號 IC5〇(/z mol/L) PDE3 IC5〇(//mol/L) PDE4 47 NI H~H- 54 一 -H-h 48 — -f-H- 55 NI 49 — +++ 56 NI +++ 50 — +++ 57 NI -H-f 51 NI +++ 58 NI +++ 52 NI -h++ 59 — +-H- 53 一 +++ 〈實驗例2>小鼠之LPS急性發炎模組 在 Lipopolysaccharide from E.coli serotype 055 : B5(LPS) 吸入之1小時前’將化合物3mg/kg經口投予至小鼠，將50mL 之LPS溶液以喷霧器予以霧化並使其吸入3〇分鐘。LPS吸 入3小時後’將小鼠以20%胺基曱酸乙酯（5mL/rat，i.p.)安樂 死。由氣管將5ml之支氣管•肺泡洗淨用生理食鹽液注入至 098134114 86 201020233 支氣管.肺泡内腔’以5ml注射筒洗淨3次，將此操作重覆 2次並回收支氣管•肺泡洗淨液(BALF)。將回收之BALF以 1200rpm、1〇 分鐘、4°C(Hirtaclii ; himac CR 5 DL)離心，將 沉渣以10mL之0.1%牛血清白蛋白/生理食鹽液予以再懸濁 * 後’加入等量之提爾克氏液(Turk’s Solution)將白血球染色， 於顯微鏡下計算總白血球數並算出抑制率。 以上述方法測定之結果，例如實施例47、50、51、56、 Ο 57 及 58 顯示50%以上之抑制率。 如以上所不，一般式（1)所示之本發明化合物具有pDE抑 制活性，於動物實驗模組中確認到其有效性。 (產業上之可利用性） 如上述般’本發㈣發現新穎之異㈣衍生物與其加成鹽 。此種具有PDE抑制劑作用的化

治療藥’以及3彳錄機能障礙治療藥。 具有優越之PDE抑制作用。此辛 合物可有效作為狹心症、心衰竭 098134114 87

Claims (1)

1. 201020233 七、申請專利範圍： 1.一種異喹啉衍生物、其光學活性物、藥理學上可容許之 其鹽或其水合物，其特徵為，由一般式（1)所示； [化1]

   [式中，R1及R2為相同或相異，表示氫原子或鹵原子，η表 示〇或1 ’ Heterocycle表示由下述一般式(2)所示之雜環； [化2] (式中，R3表示氫原子或可被鹵原子所取代之碳數1〜6之烷 基或碳數3〜8之環烷基，R4表示碳數1〜6之烷氧基、胺基 或碳數1〜6之烷基胺基，R5表示氫原子或鹵原子，X表示 NH、Ο或s，Y表示〇或S，Z表示CH或N)]。 2.如申請專利範圍第1項之異喹啉衍生物、其光學活性 物、藥理學上可容許之其鹽或其水合物，其中，上述一般式 098134114 88 201020233 (1)所示之化合物之Heterocycle之連結部位，係以一般式（1 a) 所示； [化3] (ί)

   © [式中，R1、R2、η 及 Heterocycle 係如上述]。 3.如申請專利範圍第1項之異喹啉衍生物、其光學活性 物、藥理學上可容許之其鹽或其水合物，其中，上述一般式 (1)所示之化合物係下述一般式所示之基； [化4] (叭 (ff)

   [式中，R1、R2、R3、R4、R5及η係如上述]。 4.如申請專利範圍第1項之異喹啉衍生物、其光學活性 物、藥理學上可容許之其鹽或其水合物，其中，上述一般式 (1)所示之化合物之R4為碳數1〜6之烷氧基。 098134114 89 201020233 5. 如申請專利範圍第1項之異喹啉衍生物、其光學活性 物、藥理學上可容許之其鹽或其水合物，其中，上述一般式 (1)所示之化合物之R4為碳數1〜6之烷基胺基。 6. 如申請專利範圍第1項之異喹啉衍生物、其光學活性 物、藥理學上可容許之其鹽或其水合物，其中，上述一般式 (1)所示之化合物為： (1) 6-(7-曱氧基-2-三氟曱基《比唑并[l，5-a]吼啶-4-基）異喹 琳、 (2) 5-氯-6-(7-曱氧基-2-三氟甲基啦唑并[1,5-a]吼啶-4-基) 異啥淋、 (3) 6-(3-氯-7-甲氧基-2-三氟甲基》比唑并[1,5-a]«比啶-4-基) 異啥琳、 (4) 3-氯-4-(異喹啉-6-基)-N-曱基-2-三氟甲基吼唑并[1,5-a] 吡啶-7-胺、 (5) 6-(3-氣-8-甲氧基-2-三氟甲基咪唑并[l，2-a]吼啶-5-基) 異喹啉、或 (6) 3-氯-5-(異喹啉-6-基)-N-甲基-2-三氟曱基咪唑并[l，2-a] 0比咬-8-胺。 7. —種磷酸二酯酶(PDE)抑制劑，係以申請專利範圍第1 至6項中任一項之異喹啉衍生物、其光學活性物、藥理學上 可容許之其鹽或其水合物作為有效成分。 8. —種醫藥組成物，係以申請專利範圍第1至6項中任一 098134114 90 0 201020233 項之異喧琳街生物、其光學活性物、藥理學上可容許之其鹽 或其水合物作為有效成分。 ❹ 9.如㈣專利範園第8項之醫藥組成物，其係狹心症、心 衰竭、高血—、支氣f 一、難卿病(COPD)、 間質性肺炎、間質性膀胱炎、過敏性結膜炎、過敏性鼻炎、 異位性皮膚炎、骨f疏鬆症、變形㈣關節症、 非酒精性脂肪肝炎、多發性硬化症、克隆病、發炎性大腸炎、 杭丁頓症、阿兹海默症、痴呆症、帕金森氏症、憂誉症、統 合異常症、肥胖、代謝症候群之預防或治療藥。

   098134114 91 201020233 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：無 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 無 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： [化1] (叭

   098134114 2