TW201029975A - Process for manufacturing substituted 3-pyridylmethyl ammonium bromides - Google Patents

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TW201029975A TW098138732A TW98138732A TW201029975A TW 201029975 A TW201029975 A TW 201029975A TW 098138732 A TW098138732 A TW 098138732A TW 98138732 A TW98138732 A TW 98138732A TW 201029975 A TW201029975 A TW 201029975A
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Robert Leicht
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Description

201029975 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種製造3-吡啶基甲基銨溴化物之方法， 且進一步有關使該等化合物轉化成除草劑5_經取代的_2_ (2-咪唑啉-2-基）菸鹼酸如咪查莫（imazam〇x)之方法。 【先前技術】 2-(2-哺吐啉-2-基）於鹼酸之衍生物諸如味查莫 (imazam〇x)(2-[(RS)-4-異丙基-4-曱基-5-側氧基咪唾琳 2-基]-5-甲氧基甲基菸鹼酸）：
其係有用之選擇性除草劑，其作為ALS抑制劑且可用於萌 芽前及萌芽後施用。 自文獻中已知用於合成該等化合物之多種方法，參見例 如：EP-A 0 322 616、EP-A 0 747 360、EP-A 〇 933 362或 Q. Bi等人 ’ Modern Agrochemicals 6(2) (2007)10-14。 雖然已藉由該等方法進行工業規模之合成，但是仍然存 在改善空間，明確言之在經濟及生態觀點上來看，諸如改 善總產率或避免使用某些溶劑或試劑。 EP-A 0 548 532揭示藉由鹵化相應的5,6-二經取代_3_曱 基比啶且隨後與三烷基胺或環狀不飽和或飽和胺反應而 製得5,6-二經取代-3-吡啶基甲基銨鹵化物。 144508.doc -6- 201029975 548 532中所提出之南化試劑包含N_漠號雜酿亞 胺、1，3-二漠_5,5_二甲基乙内醯脲、溴、氣、第三丁基次 氯酸鹽、續酿氯、續酿漠、N_氯琥,白酿亞胺等；然而所有 ， 冑例均利㈣-溴琥珀醯亞胺或1，3-二溴_5,5_二甲基乙内醯 脲進行。 本發明之—項任務為提供一種改善的齒化5,6-二經取代 -3-甲基-吡啶之方法。本發明之另一項任務為提供一種改 e #的製造5,6·二經取代_3_°比°定基甲基銨漠化物⑴及進一步 使該等化合物轉化成除草劑2_(2_σ米唾琳_2_基）終驗酸或其 衍生物之方法。 ' 業已發現藉由在與水之二相系統中使用特定溶劑與漠作 為演化試劑可顯著改善5,6_二經取代_3_甲基吡啶之漠化反 應及進一步與胺之反應。 DE-A 33 30 604揭示一種藉由在包含水與氟氣烴之兩相 系統中，在光照下利用溴來溴化該甲基化合物而製得溴甲 ❿㈣讀酸6旨之方法。然而，該參考案並未揭示出該發明 之特定析出物、溶劑及反應條件。 【發明内容】 因此，本發明之一態樣為提供一種製造5,6_二經取代_3· °比咬基甲基銨溴化物⑴之方法：
144508.doc (I) 201029975 其中 Q 為三級脂肪族或環狀、飽和、部份不飽和或芳香族 胺； z 為氫或鹵素； z 為氫、鹵素或氰基或確基； Y與Y各自獨立為OR1、NR/R2、或當—起為γγΐ時係為 -〇-、-S-或 NR3-; R1與R2各自獨立為氫、 視需要經Ci-C4烧氧基或苯基取代之Ci_C4烧基，該 苯基視需要經一至三個<^-(：4烷基、Ci_C4烷氧基或_ 素原子取代、或 視需要經一至三個Cl_C4烷基、Ci_c4烷氧基或鹵素 原子取代之苯基； R 為氫或CrC*院基； 該方法包含下列步驟： (0 在包含水相及有機相之溶劑混合物中，在自由基引 發劑存在下’使式（Π)化合物與溴反應：
其中符號具有於式⑴所示之意義，其中該有機相包含選自 :广二氣乙@、氣笨、Μ-二氣苯、U3-二氯苯、M-二氣 苯及四氣甲炫之溶劑’且其中該水相之pH值為3至<8，而 144508.doc 201029975 獲得3-溴甲基-5,6-二經取代η比唆化合物（m)， ❹ ❿
其中Y、Y1、Z及Z1具有於式（I)所示之定義，及 (ii)在約〇°C至l〇〇°C之溫度範圍内，使如式（ΙΠ)之溴化物 與三級胺鹼Q於溶劑中反應。 在本發明之另一態樣中，提供一種製造式（IV)之56-二 經取代-3-曱氧基曱基吡啶之方法，
Z
0V) 其中 Z與Z1如式（I)中定義且 Y2 為OCH3或OM，且 M 為鹼金屬、鹼土金屬或Η,以鹼金屬或鹼土金屬較佳， 該方法包含下列步驟： ⑴/(ii) (iii) 製備如上所述如式（I)之5,6·二經取代_3_吡啶 基甲基錢溴化物，及 使式（I)化合物於甲醇、甲苯或甲醇/甲苯混合 物中，與選自MOCH3及ΜΟΗ(若甲醇為溶劑°) 之鹼反應，其中Μ係如式（IV)中定義，並視需 要酸化所得產物（Μ=Η)。 H4508.doc -9- 201029975 提供 在本發明之另一態樣中 〇 坐琳酮化合物之方法， 種製備式（v)之除草性咪
Z
其中 Z、Z1 R4 R5 R6 係如式（I)中定義； 為1-(：4烷基； 為c丨-C4烧基、C3-C6環烧基、或R4及R5與其所附接 之原子一起代表視需要經曱基取代之C3_c6環烷 基，且 為氫；式-N=C(低碳烷基）2之基團；視需要經下列 基團之一取代之Ci-C!2烧基· Cl -C3烧氧基、齒素、 經基、c3-c6環烷基、苄氧基、呋喃基、苯基、鹵 苯基、低碳烷基苯基、低碳烷氧基苯基、硝基苯 基、羧基、低碳烷氧基羰基、氰基或三低碳烷基 銨；視需要經下列基團之一取代之C3-C12烯基：Ci-C3烷氧基、苯基、鹵素或低碳烷氧基羰基，或經兩 個烷氧基或兩個鹵素原子取代；視需要經一 或二個CKC3烷基取代之(：3-(：6環烷基；或 較佳自下列組成之群中選出之陽離子：鹼金屬、鹼 土金屬、猛、銅、鐵、辞、姑、船、銀、錄、錄及 有機錄； 144508.doc • 10- 201029975 該方法包含下列步驟： (i)/(ii)/(iii)如上所述製備式（IV)化合物， (iv) 使式（IV)化合物轉化成式（V)之除草化合物。
本發明方法導致較高產率、較高生產力（較高空間時間 產率’較低固定成本）、較低原材料成本（溴比如DBDMH之 有機漠化試劑便宜）及改善的對式⑴化合物之選擇性。有 機相不含必須藉由例如另外的驗清洗分離之源自溴化試劑 之有機副產品（例如源自DBDMH之二甲基_乙内醯脲特 疋吕之，較高密度之溶劑i’2-二氣乙烷使得能夠於不含不 '合性雜質之較高濃度之水溶液中分離式（I)化合物。 較佳為其中符號具有下列意義之式（I)化合物： 較佳為氫或鹵素。 2 1較佳為氫、鹵素、氰基或硝基。 Y^、Y較佳各自獨立地為OR1，或YY丨較佳一起為0。 R3 較佳獨立地為氫或C!-C 4院基。 、'、 R+較佳為氫或。丨-。4烷基。· Q+ 較佳為
144508.doc 201029975
及 R7 Z2 為 Ο、S 或 NR12 ; R 為C〗-C4烧基；
R7與R8各自獨立地為氫、鹵素、Cl_C4烷基或Ci_C4烷氧 基，或R7與R8—起形成視需要插入有〇、8或^^^2 且視需要經一至三個画素原子、Ci_C4烷基或 燒氧基取代之5員或6員飽和或不飽和環，且 R R與R各自獨立地為Ci-C4胺基’或R9與Rio 一起形 成5員或6員環，其中r9r1〇由結構_(CH2)n表示其 視需要插入有〇、S*NR9其中η為3、4或5之整數， 但條件為R11為C丨-C4烷基。 較佳地式⑴中之所有符號均具有該較佳意義。
更佳者為其中符號具有下列意義之式（I)化合物： Z與Z 更佳為氣。 Y與Y1更佳為〇Ri。 R 更佳為c丨-C4燒基。 R 更佳為氫或cvc4烷基。 Q 更佳為或吡啶鏘。 R9、R10與RU争杜々 又佳各自獨立地為（:丨-山烷基、或R9與R丨0— 起开/成5員或6員環’其中R9R10係由結構-(CH2)n-代 表其視需要插入有Ο、S或NR12，其中η為3、4或 144508.doc -12- 201029975 5之整數’但條件為R11為Ci_C4烷基；r9、Rl〇與Rll 更佳為Crq烷基。 更佳者為其中所有符號具有該更佳意義之式（I)化合物。 特定佳者為其中符號具有下列意義之式⑴化合物： Z與Z1特佳為氫。 Y與Y1特佳為〇Ri。 r1 特佳為ch3。 Q 特佳為 ^nr^rWr11。 R9、R10與R11特佳為曱基。 因此’特佳之式（I)化合物為如式（Ia)之化合物：
0 較佳、更佳及特佳之式（II)化合物為產生相應的式⑴化 Φ 合物者。 式（Π)化合物及其製法見於例如ep_a 0 933 362。 °比咬化合物（II)對溴之莫耳比通常係於1 : 2，較佳 為1:0.6-1.0，更佳為1:〇.7-0.95之範圍内。 亦可使用減半當量之溴，且於反應混合物中，自HBr齊 諸如H2〇2之氧化試劑產生溴。 用於引發反應的適宜自由基產生劑為彼等在所選之反應 溫度下分解者。較佳引發劑之實例為諸如偶氮化合物及過 氧化物之自由基產生劑。然而，亦可使用氧化還原系統， 144508.doc -13- 201029975 尤其彼等基於諸如異丙苯基過氧化氫之過氡化氫化物者。 適用於本發明方法的自由基引發劑包含：2 2，偶氮雙異 丁腈、2,2，-偶氮雙（2_甲基丁腈）、2,2，_偶氮雙ο〆二甲基_ 戊腈）、偶氮雙（環己烧甲腈）、錢與無機過氧:物土， 諸如二月桂酸過氧化物、過氧化氫、過氧化三甲基乙酸第 三丁基酿、等，且以2,2|-偶氮雙異丁腈、2,2，偶^雙（2甲 基丁腈）及二月桂酸過氧化物較佳，且以22，偶氮雙異丁 腈及2,2’-偶氮雙（2-曱基丁腈）特佳。 引發劑對漠之莫耳比較佳為於0.04.WW，更佳為gg6_ 〇 0.10:1之範圍。 有機溶劑係由下列組成之群中選出：1,2-二氣乙烷、氣 苯丨，2 —氣苯、1,3-二氣苯、ι，4-二氣笨及四氣甲烷，較 佳為1，2-一氣乙烷及氣苯，且特佳為12•二氣乙烷。亦可 為混合物（尤其是二氣苯之混合物）。 有機溶劑之數量可於大範圍變化。每莫耳化合物（11)較 佳使用900 g至2〇〇〇 g，更佳使用1〇〇〇 8至13〇〇 g之有機溶 劑。 ❹ 反應混合物包含有機相與水相。水相數量可大範圍變 化母莫耳化合物（II)較佳使用140 g至500 g，更佳使用 140 §至300 g ’特佳150 g至200 g之水。 在反應過程期間’水相之pH值保持在3至<8之範圍内， 較佳在3至7之範圍内，更佳在4至7之範圍内。可藉由添加 適宜的驗（較佳為諸如鹼金屬之氫氧化物（例如Na〇H)，或 驗土金屬之氫氧化物的無機鹼）來控制pH值》NaOH水溶液 144508.doc • 14 - 201029975 為較佳的驗’尤其是呈稀釋形式者（例如含有5_2〇重量％ NaOH)。 為獲付對pH值之所需控制’可在反應過程中連續添加 鹼，或連續測量pH值且藉由相連之自動劑量裝置添加鹼。 在一較佳實施例中，藉由將化合物（II)溶解於有機相並 添加水，形成水相而進行反應之步驟（i)。 在至溫下（通常溫度為22至25 °C)或在加熱後於反應溫度 下添加呈純化合物或呈溶液形式之引發劑。取決於引發劑 之分解溫度，部份或甚至全部引發劑必須在開始添加溴前 添加。在添加溴期間必須添加之引發劑之數量亦取決於分 解溫度。在溴化反應期間應總能保證自由基之最小濃度。 對於2,2'-偶氮雙（2-甲基丁猜）而言，添加含引發劑之有 機溶劑溶液。可同時或務後開始緩慢添加溴以及用於控制 pH值之鹼。以稍後開始添加溴/鹼較佳，以使得在溴化反 應開始時混合物中含有足量自由基。在反應完成後，冷卻 混合物並分離相。 通常於約50°C至約120°C，較佳約60。(：至約90°C之温度 下進行反應。 可於大氣壓或在至多6 bar之加壓下進行反應。以大氣壓 較佳。 反應時間（對於步驟（i))隨反應參數而變化，但通常介於 1 h與24 h之間。 為獲得改善的總產率並加強反應之選擇性，亦即為減少 不需要的二溴及三漠副產物之形成，較佳僅使反應進行至 144508.doc 15· 201029975 轉化率至多為5至60%(基於化合物（II)之數量），較佳為3〇 至洲。在-較佳實施例中’反應進行至轉化率至多為約 5〇%(基於化合物（11)之數量）。可藉由熟習此項技術者已知 之標準方法測量轉化程度，例如藉由Hpu^析法。 當達到所需之轉化程度時，停止反應並分離相。 可以水萃取含有步驟⑴產物、化合物（III)、未反應之起 始物（I)及一 /臭與二臭副產物之有機相，以移除諸如酸及溴 化物之水溶性雜質。可藉由已知之方法分離產物（111)，然 而較佳使用不需再為與三級胺(^(步驟（iii))之反應而進一步_ 處理有機相。 亦可利用有機溶劑萃取水相並组合有機相，以增加化合 物（III)之產率。 在反應的步驟（η)中，令化合物（ΙΠ)與三級胺Q反應獲 得録化物（I)。 一較佳之三級胺Q符合式⑴中Q的較佳意義，亦即吡啶及 二級烧基胺NR9R1GR"， 其中 ❹ R、R10與Rii各自獨立地為Ci(：4烷基或&9與尺1〇 一起形 成5員或6員環，其中R9Ri〇由結構·((：Η2)η代表，其 視需要插入有0、S或NR12，其中η為3、4、或5之 整數’但條件為烧基，且 R 為C1-C4炫基。 以三甲基胺（NMe3)特佳。 通常使用過量之三級胺。通常每一當量化合物（11)使用 144508.doc -16- 201029975 1.1至2，較佳ΐ·〇5至1.5當量之三級胺。 通常將視需要溶解於溶劑中之三級胺緩慢添加至化合物 (II)溶液中，隨即形成鹽⑴並沉澱。若為在室溫下呈氣態 之較佳的胺NMh，較佳在密封容器中反應，並將氣態胺 或在加壓下之液化胺加入化合物（ΙΠ)之溶液。 較佳於約ot：至70°c，更佳於5°C至7(TC，特佳於5°c至 4〇°C之溫度下進行步驟（ii)。可於周圍壓力或高壓下進行 ❿ 該反應。在一較佳實施例中，在反應溫度下溶劑及/或胺 所建立之壓力下，於密封容器中進行該反應。 可藉由習知方法處理反應混合物及分離銨化物，例如 可過濾化合物（I)。 在一較佳實施例中，添加水至反應混合物，以溶解產物 (化合物（I)) ’並分離水相與有機相。可以有機溶劑進一步 萃取水相’以增加產物（1)之純度，並增加有機相中回收之 起始物（11)之產量。水之數量必須足以形成水相，且較佳 • 經選擇在水相形成含20至45重量％化合物（I)之溶液。 可藉由已知之方法，自水相分離銨化物（I)。在一較佳實 施例中’不分離化合物（1)，且獲自步驟（ii)之水相不經進 一步處理而用於隨後之反應中。在另一較佳實施例中，混 合水相及可與水形成共沸之溶劑（例如曱苯），並藉由共沸 蒸館移除水。所得之化合物⑴懸浮液可用於進一步之反 應。 在本發明之另—較佳實施例中，在分離化合物（I)後，收 集獲自步驟（ii)之含有至多80%起始物（II)之有機相（基於用 144508.doc 17· 201029975 於步驟⑴之初始數量），並循環用於步驟⑴之反應製程。 較佳添加另外之起始物（11)，以補償先前步驟⑴中所轉化 之數量。因此，原則上，可以任意次數循環使用步驟⑴之 有機相，然而，由於副產物之積累（主要為化合物（11)之二 溴化物及三溴化物），通常可循環至多2〇次，較佳至多1〇 次。 在一較佳之循環反應製程實施例中，在最後一次循環中 不添加另外之起始物（11)，以改善總產率與轉化率。 在另一循環反應製程實施例中，移除一定量之有機相， 較佳約5至20重量％，以減少或抑制有機相中副產物之積 累。較佳地’該本發明實施例不限制可使用有機相之循環 次數。 式（I)化合物為有機合成反應中之重要中間體。其特別適 用於轉化成甲氧基甲基化合物（IV)及進一步轉化成除草性 咪唑啉酮化合物（V)。 在本發明之一態樣中’提供一種製造式（IV)化合物之方 法，包含下列步驟： (1)/(11) 如上述製備式⑴之5,6-二經取代-3-吡啶甲基銨 漠化物，及 (ill) 於甲醇、曱苯或曱醇/曱苯混合物中使式（I)化 合物與選自MOCH3及MOH(若溶劑包含曱醇）之 鹼反應，其中Μ係如式（IV)中定義。 在其中Υ2為ΟΜ之較佳實施例中，如Ep_a 〇 747 360所述 進行步驟（iii)，亦即於甲醇中使對應的式⑴與鹼反應。 144508.doc -18 · 201029975 適用於本發明實施例之鹼為鹼金屬或鹼土金屬之氫化 物、氫氧化物、碳酸鹽或C〗-C4烷氧化物，較佳為納或舒 之氫氧化或烧氧化物。適宜的驗金屬為納或钟。適宜的驗 . 土金屬為鈣、鎂等。以諸如鈉或鉀之鹼金屬較佳。 適且的反應溫度為約120C至180C，較佳為約12 0 °C至 150C。反應壓力為將於密閉反應系統中之溶劑加熱至高 於其沸點之溫度範圍時之通常的壓力。 ❹ 可藉由酸化對應的二羧酸鹽獲得其_Y2為OH的式（IV)化 合物。 在其中Υ2為OCH3或ΟΗ之較佳實施例中，依Ερ_Α 〇 548 532所述進行步驟（iii)，亦即在有機溶劑存在下，較佳在 oc至iio°c之溫度範圍内，使化合物⑴與其中M為如Na* K之鹼金屬的MOCH3反應，形成第一混合物，進一步在較 佳約20°C至12〇t之溫度範圍内，使該第一混合物與至少 2.0莫耳當量之驗的水溶液反應，形《第二混合物，並以 ❹ 酸調節該第二混合物之PH至2.5以下，形成式（IV)之酸化 合物。 適用於本發明實施例之驗的水溶液包含A氧化納水溶 液、氫氧化卸水溶液等。可用於本發明方法之酸包含諸如 硫酸、鹽酸等礦物酸。 可用於本發明方法之有機溶劑包含乙腈、四氫吱喃、芳 香經、f醇等。較佳的惰性有機溶劑為甲醇。 在另一其中Y、〇CH3之較佳實施例中依砂A 〇 5料 532所述進行步驟㈣，且在惰性溶劑中（較佳為甲醇），令 144508.doc -19- 201029975 式（I)化合物與其中Μ為Na或K之MOCH3反應。 可藉由相關技術中已知之方法將化合物（IV)進一步轉化 成除草性咪唑啉酮（V)。 可用於產生咪唑啉酮除草劑之方法闡述於由CRC出版社，
Boca Raton，Florida 於1991年出版，由D· L. Shaner 與 S. L. O'Connor編輯之「0米"坐琳酮除草劑」（The Imidazolinone Herbicides)，其中尤其參考題為「Synthesis of The Imidazolinone Herbicides」之第二章，第8-14頁及其中所 引用之參考案。下列參考專利案亦闡述可用於將°比咬二 酸、酯及鹽轉化成咪唑啉酮終產物之方法：美國專利案第 5371229 、 5250694 、 5276157 、 5110930 ' 5122608 、 5206368 、 4925944 、 4921961 、 4959476 、 5103009 、 4816588 、 4757146 、 4798619 、 4766218 、 5001254 ' 5021078 、 4723011 、 4709036 、 4658030 、 4608079 、 4719303 、 4562257 、 4518780 、 4474962 、 4623726 、 4750978 、 4638068 、 4439607 、 4459408 、 4459409 、 4460776、4125727及 4758667號，及 ΕΡ-Α-0 041 623 ° 在一實施例中，依類似於揭示於EP-A 0 233 150或Β·Ι. Quang等人，Modem Agrochemicals 6 (2007)第 14頁中之方 法將化合物（IV)轉化成除草性咪唑啉酮（V)。 在該實施例中，除草性咪唑啉酮化合物（V)的製法為： (i)/(ii)/(iii)如上述製備化合物（IV)，及 (iv) 在強鹼存在下令化合物（IV)與如式（VI)之2-胺 基烷曱醯胺反應： 144508.doc -20· 201029975 H2N-CR4R5-CONH2(VI) » 其中R4與R5係如式（V)之定義， 並調節pH，產生式（V)化合物。 於惰性溶财進行該反應，惰性溶劑例如料烴及齒代 諸如甲苯 '醇類（諸如甲醇或第三丁醇）。以水不互溶 ♦劑較佳。適宜的強鹼為鹼金屬酵化物與鹼金屬氫氧化 物，諸如Na0CH3或K0_第三_C4H9。在室溫（通f為饥）
至反應混合物之回流溫度，較佳為別至卯它之溫度範圍内 進行該反應。 在本發明之另一實施例中，依類似於闡述於ep_a 〇 〇41 623、US 4,518,78〇4EP_a 0 144 595 中之方法將化合物 (IV)轉化成除草性咪嗤琳酮（V)。 根據該等實施例，藉由已知之方法，諸如與乙酸酸酐反 應’首先將化合物（IV)轉化成對應的酸酐。 在一項實施例中，化合物（V)之製法為： (i)/(ii)/(iii)如上述製備化合物（IV); (iv-1) 將化合物（IV)轉化成酸酐（VII)，
(iv-2) 令酸酐（VII)與如式（VI)(H2N-CR4R5-CONH2 (VI))之2-胺基烷甲醯胺反應，產生醯胺 (VIII)， 144508.doc -21 · (VIII) (VIII)201029975
及 (iv-3) 使醯胺（VIII)縮合，產生除草性咪唑啉酮（V)。 步驟（iv-2)與（iv-3)可在同一容器進行。 在一實施例中，依類似於揭示於EP-A 0 322 616之實例 10中之方法進行步驟（iv-2)。在諸如乙腈之極性非質子性 溶劑中，令化合物（IV)、經取代2-胺基烷基曱醯胺（VI)及 三級胺反應，產生銨鹽（VIII)(R6=HNR3)，其可經酸化形成 S曼(VIII)(R6=H)。 替代性方法揭示於US 4,5 18,780及EP-A 0 144 595中。後 一文件揭示添加選自吡啶、曱基吡啶、喹啉、及二甲基吡 啶之氮鹼，用以改善該反應之位點選擇性，亦即增加2-加 成產物之數量。 在步驟（iv-3)實施例中，類似於EP 0 322 616之實例11， 令醯胺化合物（VIII)(較佳呈銨鹽形式（R6為HNR3))與鹼金 屬曱氧化物（較佳為含NaOCH3之甲醇溶液）反應。使所得懸 浮液保持於回流下，直至完全轉化。冷卻後，酸化該混合 物，獲得呈銨鹽形式（酸化至pH約為4)或游離酸形式（酸化 至ρΗ$2)之化合物（III)。 在另一項較佳實施例中，在含鹼之水溶液（通常為基於 144508.doc -22· 201029975 (VIII)之3至100當量）存在下，令獲自步驟（iv 2)之反應混 合物與曱醇（通常為基於（vm)之2至100當量）反應，該鹼較 佳係選自MOH與MOCH3’其中M為鹼金屬，較佳為^或 κ，特佳為Na。 於20至120。〇，較佳於40至9〇1範圍内之溫度下進行該 反應。可於大氣壓或高壓下進行該反應，該壓力較佳於所 需之反應溫度下形成。反應時間通常為1至8 h，較佳為1 至5 h。 可藉由標準方法完成對產物（V)之分離。在一較佳實施 例中，添加水及餾除有機溶劑。可將殘質溶於水中，並酸 化，隨即化合物（V)沉澱。過濾後可進一步純化粗產物， 例如藉由以水攪拌或再結晶。 在另一實施例中，化合物（V)之製法為： (i)/(ii)/(iii)如上述製備化合物（IV); (iv-Ι) 將化合物（IV)轉化成酸肝（vij)，
(ιν-2) 令酸酐（vm)與胺基甲腈（IX)(H2N-CR4R5- CN(IX) ’其中R4與R5如式（v)定義）反應，獲得 胺基腈化合物（X)， 144508.doc -23- (X)201029975 z
其中符號如式（v)定義且R6較佳為Η ’ (iv-3) 水解化合物（X)中之腈基，形成醯胺（VIII)，
其中符號與式（V)具有相同意義且R6較佳為Η， 及 (iv-4) 使醯胺（VIII)縮合，產生除草性咪唑啉酮。 可如上所述製備酸酐。
可購得或可藉由相關技術中已知之方法製得步驟（iv_2) 中所使用之胺基腈（IX)。通常每當量化合物（IV)使用〇8至 1 ·2菖量胺基腈（lx)，較佳使用ο.%至I」當量。 於溶劑t進行該反應，較佳自芳香煙中選出溶劑，較 為甲苯；三甲基苯；諸如氣苯、二氣苯之氣化芳香烴； ’ 1乙烷、一氣甲烷之氣化烴；乙酸；及其混 物0 則宜添加0.5至4當量，較 他改善開環反應（2對3位） 〇 144 555，且其包含吡 若乙酸不作為主要溶劑使用， 佳1至3當量（基於化合物⑴）。其 選擇之適宜添加劑闡述於 144508.doc •24- 201029975 咬、4·甲基吡啶、2·甲基吡啶及喹嘴。 通常於約40至約120。(：，較佳於約6〇至約1〇〇1之溫度範 圍内進行該反應。反應時間通常為約丨至約3 h。 在一較佳實施例中，將化合物（IV)溶解於溶劑，並加熱 至反應溫度，並緩慢添加胺基腈（Ιχ)。在完成反應並冷卻 後’可藉由標準方法分離腈化合物（X)。 然而在一較佳實施例中，不分離化合物（X)，而是將反 應混η物直接用於隨後的對腈之水解步驟（步驟iv_3)。 在典型製程中，在通常為約30°C至120°C，較佳50°C 至90 C範圍之溫度下添加稍過量（基於（仅）為丨丨至丨5當量） 之強礦物酸（較佳為硫酸（濃度較佳為3〇至98%))與水（例如2 至1〇當量）。進一步攪拌該混合物直至完全轉化。反應時 間通常為1至8h’較佳為1至5h。 可藉由標準方法處理並分離醯胺（vm)，諸如水溶液（例 如呈其銨鹽形式）。在一較佳實施例中，反應混合物係直 接用於隨後之縮合步驟（iv_4)。 於另一實施例中，如例如EP_A 0 144 595與us 4 518 78〇 中揭示，藉與NaOH/H2〇2水溶液反應進行腈基團之水解。 可如上所述將醯胺化合物（χ)縮合成除草性咪唑啉酮。 所有上述方法對製備式（V)中2與21為H，R6為H，R4為 CH3且&為CH(CH3)2之化合物（亦即咪查莫）為特佳。 【實施方式】 藉由下列實例闞述本發明，但其不構成限制。 實例 144508.doc -25- 201029975 實例1 [(5,6-二羧基-3-n比啶基）曱基]三曱基銨溴化物二曱基酯（la) 之合成 a) 5-(溴甲基）-2,3-"比啶二羧基二曱基酯（Ilia)之合成（50%轉 化率）
Br2
COOCH3 COOCH3 將 218.4 g(1.0 mol)化合物（Ila)溶解於 1139.0 g 1，2-二氯 乙烷（EDC)且添加160.0 g水並加熱至72°C (低於回流溫度約 1 至 2°C )。在72°C 下，於2h内添加含 14_4 g(0.075 mol)2,2，-偶氮雙（2-甲基丁腈）（Vazo 67)之160_0 g EDC溶液。30分鐘 後，在藉由添加約375.0 g NaOH水溶液（15%)以控制pH之 下（pH 5-7)，於2 h内添加143.8 g(0.9 mol)溴。為使反應完 全（HPLC分析法），攪拌該混合物1 h。在冷卻至40°C後， 分離該等相。 b)化合物（la)之合成
添加含與二溴及三溴副產物混合之288.1 g(1.0 mol)化合 物（Ilia)之3359.0 g EDC(獲自步驟a之有機相，包含未反應 之化合物（Ila)與更高溴化副產物）溶液。加熱該混合物至 144508.doc -26- 201029975 3 0°C，並將容器抽真空至200 mbar。於40°C下，在2 h期間 添加70.9 g(1.2 mol)三曱基胺（TMA)至氣相（密封系統）。再 攪拌該混合物1小時（HPLC轉化率測定：溶液中之化合物 (IIIa)<0.1%)。 過量的TMA與EDC—起蒸餾去除（質量：於50-55°C(370-250 mbar)下，40%EDC重量轉化成步驟2物質（1344 g))。 蒸餾物之pH<9。喷灑630.0 g水至容器壁，以使固體溶 解，並將混合物轉移至另一容器。隨後攪拌該混合物0.25 h，並於40°C下分離得到下層有機相。添加320.4 g EDC。 攪拌該混合物，並於40°C下分離下層有機相。以320.4 g EDC重複反萃取（40°C)。組合該2次反萃取之有機相與第一 有機相，並循環使用於下一溴化反應物（在添加用於另一 循環之50%新鮮化合物（Ila)後）。 步驟a)與b)重複進行六次。在最後一次循環時，在步驟 a)中不添加化合物（Ila)且在步驟b)中添加0.8 mol TMA。 化合物（Ila)之總轉化率為96.6%。化合物（la)之產率（經7 次循環）為77.4%，純度>95%(如HPLC所測）。 實例2 [(5,6-二羧基-3-吡啶基）甲基]三甲基銨溴化物二曱基酯（la) 之合成 除於步驟（a)中為在72°C下，添加全部數量之含13.65 g (0.071 mol)2,2'-偶氮雙（2-甲基丁腈）（Vazo 67)之 160.0 g EDC溶液，並於5分鐘後，在藉由添加約375.0 g NaOH水 溶液（15%)控制pH下（pH 5)，經時2 h，添加135.8 g(0.85 144508.doc -27- 201029975 mol)溴以外，如同實例1進行合成。 化合物（Ila)之總轉化率為96.6%。化合物（la)之產率（經7 次循環）為78.2%，純度>95%(如HPLC所測）。 實例3 5-(甲氧基曱基）-2,3-"比啶二羧酸二甲基酯之製法（根據Ep_A 0 548 532之實例7)
Br-(CH3>3N'CH2^^xC02CH3 0Η3^Η2νγ^/0〇ίί0Η3
一卿Na- · 1UL 、N^C〇2CH3 ch3oh N^C02CH3 含25%甲酵鈉之曱醇溶液（320_0 g，1.5 mol)與含[(5,6_二 叛基-3-°比唆基）-曱基]三曱基錢溴化物，二甲基酯q6〇 〇匕 0.5 mol)之甲醇溶液（630 ml)的混合物在氮氣中回流加熱6 小時。將該反應混合物冷卻至5。(：，並添加乙酸（9〇 g)與水 (200 ml)。在真空中移除甲醇’添加水並以二氣曱烷萃取 該混合物。 實例4 5-(曱氧基甲基）-2,3-吡啶二羧酸之製法（根據Ep_A 1〇 〇548 532之實例8)
5_(甲氧基甲基）·2,3-吡啶二羧酸二曱基酯（6〇〇 g，〇25 mol)與50%氫氧化鈉水溶液（5〇〇 g，〇63瓜❶丨）之混合物在 144508.doc -28 * 201029975 氮氣中，於90-ll(TC下加熱2小時’同時蒸餾去除甲醇與 水。將反應混合物冷卻至丨〇。〇，利用硫酸處理使pH調節至 2.0，並經過濾，獲得固體。以水洗滌該固體並經真空乾 燥，產生呈白色固體之標題產物（44.3 g，mp 161-162)。 實例5 5-(甲氧基甲基）-2,3-吡啶二羧酸之製法（根據eP-A 0 548 532之實例3)
3. H2S04 含25%甲醇鈉之甲醇溶液（270 g，1.25 mol)與含[(5,6-二 羧基-3-吡啶基）-曱基]三甲基銨溴化物，二曱基酯（Ia)(347 g ’ 1.00 mol)之甲醇溶液（650 ml)，在氮氣下回流加熱1小 時。添加水（1L)與曱醇納（80.0 g，2.0 mol)，並蒸镏該反 應混合物，直至蒸餾瓶中物質達100至1〇5。(：。冷卻該反應 φ 混合物至室溫，利用硫酸處理使pH調節至1.5與2之間之數 值，並過濾，獲得固體。以水洗滌該固體，並於真空乾燥 烘箱中乾燥，獲得呈白色固體之標題產物（mp 161至 162°C)，經HPLC分析其純度大於99%。 實例6 自[5,6-(二羧酸二鈉鹽_3_吡啶基）甲基]三曱基銨溴化物製 得5-(甲氧基曱基）吡啶_2,3-二羧酸二鈉鹽（根據EP-A 0 747 360之實例3) 144508.doc -29· 201029975
CHaOH , ' 120°C P N&OOC N
N+Br NaOCH3 Na〇〇C
〇CH3 於75 g甲醇中之[(5,6-二羧酸二鈉鹽-3-吡啶基）甲基]三甲 基銨溴化物（5.0 g，13.8 mmol)與25重量/重量％之含曱醇 納之甲醇—溶液（4.46 g，20.7 mmol NaOCH3)的混合物在壓 力反應器中於120°C下加熱21小時。將該反應物冷卻至室 溫，以水處理，並經濃縮至最終重量為55.03 g。藉由LC 分析法（30% CH3CN，0.77 M H3P〇4)分析5.0 g樣本。剩餘 反應溶液經蒸發至乾，產生固體殘質，其係經NMR分析法 鑒定。 144508.doc -30-

Claims (1)

  1. 201029975 七、申請專利範圍： 1· 一種製造5,6-二經取代-3-吡啶基甲基銨溴化物⑴之方 法，
    馬三級脂肪族或環狀 口「w个祀；fu 族胺； ζ 為氫或鹵素； ζ 為氫、鹵素、氰基或硝基； 或當一起為γγ〗時 Υ與Υ1各自獨立為〇Ri、NR1R2、 為-Ο-、-S-或 NR3-; R1與R2各自獨立為氫、 視需要經匚丨-匚4烷氧基或苯基取代之Ci-q烷基 該苯基視需要經一至三個Cl_c4烷基、炫 基或幽素原子取代、或 視需要經一至三個Ci_C4烧基、以4燒氧基或 素原子取代之苯基； R3 為氫或CrCU烷基； s亥方法包含下列步驟： (1) 在包含水相及有機相之溶劑混合物中，在自由 . 引發劑存在下，令式（11)化合物與溴反應， 144508.doc 201029975 z
    其中符號具有式⑴所示之意義，其中該有機相包含選自 1，2_ —氣乙院、氣苯、1,2 -二氣苯、1，3 -二氣笨、1，4 -二 氣苯及四氯甲烷之溶劑，且其中該水相之pH值為3至 <8 ’獲得3-溴甲基-5,6-二經取代吡啶化合物（III)，
    Ο 其中γ、γ1、Z及Z1具有式（I)所示之意義，及 (Η) 在〇°C至i〇〇°c之溫度下，令式（111)之溴化物於溶 劑中與三級胺鹼Q反應。 2.如請求項1之方法其中該式⑴中之Q+為：
    144508.doc 201029975
    為 〇、S 或 NR12 ; 尺12為CVC4烷基；及 R與R各自獨立地為氫、鹵素、Ci_C4烷基或Ci_C4烷氧 基’或R7與r8 一起形成視需要插入有0、S或NR12
    且視需要經一至三個鹵素原子、Cl_c4烷基或Cl_ C4烷氧基取代之5_或6_員飽和或不飽和環，及其 中 R R與尺"各自獨立地為C!-C4烷基，或R9與R10—起形 成5-或6-員環，其中R9Rio由結構_(CH2)n-表示， 其視需要插入有〇、S*NR9,其中11為3'4或5之 整數，但條件為烷基。 3·如請求項1或2之方法，其中該式⑴化合物為式（1勾化合 物： ΘΒγ(ΟΗ3)3Ν^2(
    C-OCH, (la) C-OCH,II 3 〇 至化合 4·如請求項1或2之方法’其中步驟⑴之反應系進行 物（II)轉化率為20至60%。 5.如 請求項丨或2之方法，其中步驟（ii)中之該有機相係與視 144508.doc 201029975 需要添加化合物（II)於步驟⑴中回收者。 6. 的PH值為 如請求項1或2之方法，其中步驟⑴中之該水相 3至7。 7. 如請求項1或2之方法，其中步猙士 a 二氯乙I “步驟咐之該有機相為U 8, 如請求項1或2之方法，其中步驟⑴中之該引發劑係選自 偶氮雙異丁腈、2,2,_偶氮雙（2-甲基丁腈）、2,2，_偶氮雙 (2,4-二甲基_戊腈）及u，-偶氮雙（環己烷甲腈）。 9_如吻求項1或2之方法，其中步驟⑴中之吡啶化合物⑴） 對溴之莫耳比係1 : 0.5-1.2。 10. 如4求項1或2之方法，其中該步驟⑴係於5(rc至12(rc 之溫度下進行。 11. 如凊求項1或2之方法，其中步驟（ii)中之該三級胺Q為三 曱基胺。 12'種製造式（IV)之5，6_二經取代-3 -甲氧基基甲基吡啶之 方法， Z
    其中 Z 為氫或函素； Z1 為氫、齒素、氰基或硝基 Y2 為OCH3或OM，且 144508.doc 201029975 Μ 為驗金屬或驗土金屬，該方法包含下列步驟： ⑴/(ii)製備如請求項1或2中所述之式⑴之5‘，6_二經取代_ 3-Dtb唆基f基錢溴化物，及 (iii)於甲醇、甲本或甲醇/甲苯混合物中使式⑴化合 物與選自MOCH3及MOH(若溶劑包含甲醇）之鹼反 應，其中Μ係如式（IV)中定義。 13. —種製備式（V)之除草性咪唑啉酮化合物之方法， Ζ
    其中 ζ 為氫或齒素； Ζ1 為氫、鹵素、氰基或硝基； 為C 1 - C 4烧基； R- 為C丨-C4烧基、C3_C6環烧基、或R4及r5與其所附 著之原子一起代表視需要經曱基取代之C3_c6環烧 基，且 為H，式-N=C(低碳數烧基）2之基團；視需要經下 列基團之一取代之CVC,2烷基：Ci-Cs烧氧基、鹵 素、羥基、Cs-C：6環烷基、苄氧基、呋味基、苯 基、自苯基、低碳烧基苯基、低碳燒氧基苯基、 硝基苯基、缓基、低碳烧氧基幾基、氣基或三低 144508.doc 201029975 碳烷基銨；視需要經下列基團之一取代ic3-c12 烯基：CrCs烷氧基、笨基、鹵素或低碳烷氧基羰 基’或經兩個Ci-C3烷氧基或兩個鹵素原子取代； 視需要經一或二個C丨-c3烷基取代之c3-c6環烷 基；或陽離子； 該方法包含下列步驟： (i)/(ii)/(iii)製備具有如請求項12中所述之式（IV)化合 物，及 (v) 使式（IV)化合物轉化成式（V)之除草化合物。 14. 如請求項13之方法’其包含下列步驟： (i)/(ii)/(iii)如請求項12之方法製備化合物（IV)，其中γ2 為 OCH3 ; (iv-1) 視需要製備化合物（IV)之酸酐（VII); (iv-2) 在鹼存在下，使化合物（IV)或其酸酐（VII)與 式（VI)之2-胺基烧甲醯胺反應： H2N-CR4R5-CONH2(VI) 其中R4與R5係如式（V)所定義。 15. 如請求項13之方法，其包含下列步驟： (i)/(ii)/(iii)如請求項丨2之方法製備化合物（Iv); (iv-1) 將化合物（IV)轉化成酸酐（νπ)， 144508.doc 201029975 z
    ο (VII) (iv-2) 使酸酐（VII)與胺基腈（ΙΧ): H2N-CR4R5-CN(IX)， 其中R4與R5如式（V)之定義 反應’獲得酿胺猜化合物（X)， Z
    (X) 其中符號係如請求項13之式（V)之定義且R6 為Η ; (iv-3) 水解化合物（X)中之腈基，形成醯胺（VIII)， 參
    NH, R5 (VIII) 其中符號係如請求項13之式（V)之定義且狄( 為Η ; 及 (iv-4) 使醯胺（VIII)縮合，產生除草性味唾琳 (V) 〇 酮 144508.doc 201029975 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： ， 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    144508.doc
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