201210595 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關一種對包含耐性菌的廣 良的抗菌作用，且具備安全性之有用於作 的治療及/或預防藥的化合物的鹽及其結羞 【先前技術】 ° 已知以下述結構式 [化1]
[3.3.0]辛烷-3-基]-6-氟 氟 ]-1，4-二氫-8-甲基-4-蜩基喹啉_3_羧酸（以 A)除了對含有喹啉酮（quin〇1〇ne)抗性的多 炎球菌等耐性革蘭氏陽性球菌、以及革蘭丨 藍氏陰性菌顯示出廣泛且強力的抗菌力以^ 來已知作為本系統抗菌劑之副作用的痙攣$ 毋性（光線過敏症）、甚或臨床上最近所報導 延長）、血糖値異常及延遲型藥疹等副作用 、安全性亦優良’而且經口吸收性、臟器專 異，而可望作為優良的抗菌劑（專利文獻U [先前技術文獻] [專利文獻] [專利文獻1]國際公開第2008/082009號小 細菌顯示優 感染性疾病 3-氮雜雙環 I丙烷-1-基 柄為化合物 :藥物抗性肺 -陽性菌至革 '，其顯現向 丨發作用或光 的心毒性（QT 丨可能性亦低 L移性同樣優 201210595 【發明内容】 [發明所欲解決之課題] 冀求開發可理想作為醫藥品原體（活性成分）之化合 物A的新穎形態。 [用以解決課題之手段] 本發明者等人為尋求化合物A的新穎形態’而對作 為酸加成鹽的各種有機酸鹽及無機酸鹽等進行研討’結 果發現鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、對甲苯磺酸鹽等作 為醫藥原體時性能優異。其後並確認：作為化合物A的 醫藥品技術產物，最佳者為吸脫濕性、溶解性、結晶穩 定性及化學穩定性方面呈優良特性的單鹽酸鹽二水合物 ，終至完成本發明。 即’本發明係有關： [1] 一種 7-[(lR，5S)-l-胺基-5_ 氟-3-氮雜雙環[3.3.0] 辛烷-3-基]-6-氟_1_[(111，23)_2_氟環丙烷-卜基卜丨/-二氫 -8-曱基_4_酮基喹啉_3_羧酸單鹽酸鹽； [2] 一種 7_[(1R，5S)-1-胺基 _5_ 氟-3_ 氮雜雙環[3.3.0] 辛烷-3-基]-6-氟氟環丙烷-卜基卜丨’肛二氫 -8-曱基-4-_基喹啉_3羧酸單鹽酸鹽二水合物； [3 ]如[2 ]之化合物，其係為結晶； [4]如[3]之化合物，其係為在粉末χ光繞射中的繞 射角（2Θ)為 5 3 、 7 。 1Λ ^ . 7.9 ' 10.6 > 13.3 ' 21.1 ' 23.0 > 25.1 ' 27.6(°)具有特徵峰的結晶； [5] —種醫藥 為有效成分； 其係以如[1 ]至[4]中任一項之化合物 201210595 [6] 一種感染症治療藥，其係以如π]至[4]中任—項 之化合物為有效成分； [7] -種抗菌帛’其係以如π]至[4]中任一項之化合 物為有效成分； [8] 一種感染症的治療及/或預防方法，其特徵為投予 [1]至[4]中任一項之化合物。 本說明書中「結晶」係指其内部構造在三維中，組 成原子（或其團簇）以規則的重複單位所形成的固體，係 與不具有此種規則的内部構造的無定形固體區分。 本說明書中「鹽」係指：只要未特別記載，則溶劑 合物形態，例如水合物形態的鹽亦包含在内。 本說明書中「含水溶劑」係指混合有水與水以外之 溶劑者，可例舉如水與乙醇、水與丙醇的混合物。有 時係將水與乙酵的混合溶劑稱為「含水乙醇」，而將水 與2_丙醇的混合溶劑稱為「含水2_丙醇」。 一本說明書中關於「％含水溶劑」所使用的r %」係表 不水與水以外之溶劑的混合溶劑中水的比例，例如水的 比例為20%的含水乙醇有時係稱為「2〇%含水乙醇 化合物A可由專利文獻1所記載的方法或以其為基 準的方法來製造。 *作為本發明之鹽的酸加成鹽可由例如對化合物a添 加等莫耳的酸，並視需求混合、使用適當溶劑等來製得。 告更且，本發明之鹽的結晶可由例如使鹽酸鹽溶於適 :的溶劑中，並進行pH的調整、溶液的濃縮、溫度的調 整等，再引導該鹽至過飽和狀態使之析出來製造。 201210595 結 晶 的 析 出 可 於 反 應 可 藉 由 施 予 晶 種 的 接 種 % 等 機 械 刺 激 來 使 其 開 始 進 作 為 用 以 使 化 合 物 A 較 佳 為 〇。〇 -40。。 > 更 佳 為 所 析 出 之 結 晶 可 由 例 分 離 〇 分 離 的 結 晶 可 視 需 清 洗 所 提 取 之 rr>te 鹽 的 溶 丙 酮 乙 酸 乙 酯 甲 苯 佳 為 可 例 舉 乙 醇 或 2- .丙 醇 所 得 之 結 晶 可 由 再 結 品 質 〇 本 發 明 之 鹽 的 再 結 晶 使 用 的 方 法 來 達 成 〇 具 體 鹽 的 再 結 晶 所 使 用 的 溶 劑 醇 、 2- 丙 醇 、 丙 酉同 % 含 水 含 水 2- 丙 醇 、 含 水 丙 酮 或 甲 醇 > 含 水 乙 醇 、 含 水 2- 漿 液 精 製 係 指 使 化 合 並 予 以 攪 拌 後 將 結 晶 再 A 的 鹽 等 的 結 晶 在 漿 液 精 甲 醇 % 乙 醇 丙 醇 2- 丙 乙 酸 曱 酯 、 乙 酸 乙 酉旨 戊 酿 胺 、 水 己 烷 _ -- 異 丙 醇 、 含 水 2- 丙 醇 或 含 水 丙 容器十自然地開始進行，但亦 超音波刺激、摩擦反應器表面 行或促進之。 的鹽的結晶發生結晶的溫度， 10°c 〜20°c。 如過滤、離心分離或梯度法來 求以適當的溶劑清洗之。 劑可例舉如水、乙醇、2-丙醇 、乙腈、乙酸甲酯或醚類，較 〇 晶或漿液精製來提高其純度及 可由有機合成化學領域中一般 而s ，本發明化合物的酸加成 可例舉如水、曱醇、乙醇、丙 甲醇、含水乙醇、含水丙醇、 含水乙腈，較佳為可例舉含水 丙醇、含水丙酮或含水乙腈。 物的結晶懸浮於適當的溶劑中 次分離之操作。本發明化合物 製所使用的溶劑可例舉如水、 醇、乙腈、二氣甲烷、甲苯、 烷、四氫呋喃、N，N•二甲基甲 醚、醚類、含水乙醇、含水丙 酮，較佳為可例舉水、甲醇、 201210595 乙醇、2-丙醇、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、戊烷、含水乙 醇、含水2 -丙醇、含水内酮。 为離的結晶可於一般l〇°c~l〇〇C的溫度下，較佳為 3 0°C〜5 0 °C的溫度下乾燥至重量略為一定。結晶的乾燥可 視需求在如氧化矽凝膠或無水氯化鈣之乾燥劑的存在下 實施，亦可於減壓下進行。 乾燥後之結晶可於一般1(TC〜30°C的溫度、20%〜9〇〇/。 的相對濕度下，較佳為20t〜3(TC的溫度、50%〜80%的相 對濕度下吸濕至重量略為一定來進行調濕。 以下對各種化合物A的酸加成鹽進行欽述。 化合物A的鹽酸鹽宜為單鹽酸鹽並存在單水合物及 二水合物。是否可製得任一種水合物，或者於再結晶或 漿液精製中是否可使用任一種水合物作為原料，係因當 時所使用之溶劑的種類、含水率、處理溫度而改變。作 為任一種水合物是否生成的趨勢，兹認為含水率愈高愈 有利於二水合物的生成，又溫度愈低亦愈有利於二水合 物的生成。 水合物在含水2-丙 例如，對化合物 醇中進行處理時，透過將含有7.⑽上的水的2_丙醇作 為溶劑使用’處理溫度只要為rc以上即可製得二水合物 。又，只要將處理溫度設為5。 i 且，、要為2 · 5 °/❶以上的 含水2-丙醇便可製得二水合物。 —方面j #使们b合物△料錢鹽單水合物進 仃處理之際，只要為含水率5 y以 -- A 。乂下的2·丙醇，則將處理 /皿度s又為3 5 C以下即可迤值, Α Ρ 4传早水合物。然而，當使用單 201210595 水合物時，使用含7欠座1 f)。/ IV U ΛΑ， 用3水羊ΙΟ/ο以上的2_丙醇時所製得的仍 為一水合物，若為含水率7 5%的2_丙醇時，則將處理溫 度设為2〇C以上可製得單水合物，惟處理溫度5t下係 製得二水合物。 化合物A的單鹽酸鹽二水合物對水、日本藥局方溶 出试驗液第i液、日本藥局方溶出試驗液第2液、空腹 時人工腸液（FaSSIF)及飽食時人卫腸液㈣⑽）皆顯示 出2mg/mL以上的溶解度，可知其溶解性優良。 又，即便在溫度6(TC、濕度〇%或溫度4〇t、渴度 75%的各條件下保存2週時，類似物質的增加率仍分、別 為〇.〇2%、〇.〇1%而甚低，可確認其保存穩定性亦優良。 關於吸脫濕性’其重量變化亦為約2%以下，更且吸 脫圖形亦良好地呈一致’由此點而言 良的特性（第3圖）。此外，彳h人^ 有優 μ从士 卜化合物Α的單鹽酸鹽二水合 末X先繞射中的繞射角(2Θ)為5.3、7 9、1〇 、21.1、23.0、25.1、27 6P、目士 .13.3 •()八有特徵峰（第2圖）。 人二I :二：早鹽酸鹽單水合物可在含水率低於二水 合物在吸脫濕性方面為重量单鹽酸鹽單水 吸脫濕圖形亦大致相同，可^1/〇以下的特性，更且 圖)。此外，化合物Α的單：二'具有優良的特性(第6 繞射中的繞射角⑽為二？早水合物在粉末X光 24.0、26.0、2“(。)具有特伐塔 ’〇、2(M、21.4、22.8、 有特徵峰（第5圖）。 化合物A之氫溴酸鹽可與瞄 氫溴酸鹽中存在兩種結晶。兑：—文皿同樣地調製。可知 八τ —種在粉末X光繞射中 201210595 的繞射角（2Θ)α ”。 …丨.。二 乂^、有特徵峰（笛
光繞射中的繞射角 圖）。另一種則在粉末X 、…0.9、35 2η)=、^^^ 的結果可預測：因前者之社、徵峰(第1〇圖）。由熱分拚 二水合物，後者貝… 晶的重量變化高達8.”/。而為 俊者則為單水合物。 勺
可知化合物A 濕、脫濕圖形良好地呈=:吸晴良的特性1 下（第13圖）。盆 卜，重1變化亦為約2%以 、…8 6二粉末X光繞射中的繞射角(….3 徵峰（第 12圖）。22·9、24·6、26.卜 27.7(。）具有特 化合物A之對甲 角（2β)為U、86、1 8 5 21 :在如末X先繞射中的繞射 曰士 8.5 K5、22·2、25.2、25 8、π " 具有特徵峰（第15圖）。 ·8 27·4(〇) 對於作為游離體（free b〇的 兩種結晶。J:中Λ 了知其存在 76'11〇/、中-=粉末X光繞射中的繞射角(2Θ)為 特徵峰（第Π圖），另-種則在粉末χ光繞射中^)= 八有特徵峰（第1 9圖）。 （ 本發明之鹽及/或結晶由於具有強抗菌作用，因此 作為人類、動物及魚類用之醫藥，或農藥、食品二 :來使用》將本案發明之化合物用作人體用之醫藥時^ 才又予1為成人每日50mg〜lg，較佳為1〇〇〜5〇〇mg。又， 作為動物用時之投予量係因投予目的、對象動物的大j 201210595 、所感染 物體重每 一曰量可 量亦可視 本案 的廣泛微 原體所引 的細菌類 化膿鏈球 鏈球菌屬 屬、肺炎 膿桿菌、 披衣菌等 由此 瘍、丹毒 、皮下膿 周圍膿瘍 感染、咽 炎、支氣 病的二次 副睪丸炎 膽管炎、 感染、巴 、角膜潰 圍炎、上 、皮膚感 之病原菌的種類、程度而異，惟 1 kg —曰量為 1〜200mg，較佳為 分為一曰一次或二至四次來投予 一般而言按動 5 〜1 0 0 m g 〇 該 。.此外，一曰 而求而超過上述的量。 發明之鹽及/或結晶對造成各種感染症之原因 生物類呈活性，可治療、預防或減少由此等病 起的疾病。作為本案發明之化合物可有效作用 或類細g類微生物類，係可例舉葡萄球菌屬、 菌、溶血性鏈球菌、腸球菌、肺炎球菌、消化 、淋菌、大腸ϋ、棒檬酸桿菌屬、志f氏桿菌 桿菌、腸桿g屬、鑛桿菌屬、變料.菌屬、綠 流感嗜血桿菌、不動菌屬、曲狀桿菌屬、沙眼 等病原 、蜂窩 瘍、汗 、乳腺 喉炎、 管擴張 感染、 、淋菌 細菌性 氏腺炎 瘍、中 頜腺炎 染症等 m rn 51 性組織 腺炎、 炎、外 急性支 症、瀰 肺炎、 性尿道 赤痢、 、眼瞼 耳炎、 、腹獏 〜炔病可例舉毛囊炎、 炎、淋巴管（節）炎、膿性 〃、族〖生座瘡、感染性粉瘤 f /熱傷/手術創傷等表在 氣言炎、扁桃腺炎、慢性 汊性泛細支氣管炎、慢性 ^盂腎炎、膀胱炎、前列 x、非淋菌性尿道炎、膽 腸炎、子宮附屬器官炎、 炎、麥粒腫、淚囊炎、瞼 副鼻腔炎、牙周組織炎' ' c内膜炎、敗血症、 瘤、潰 指頭炎 、肛門 性二次 支氣管 呼吸疾 腺炎、 囊炎、 子宮内 板腺炎 牙冠周 腦膜炎 -10- 201210595 更且作為本案發明之鹽及/或結晶可效 酸菌類，係可例舉結核菌群（結核分技桿菌、牛分= 、非洲分枝桿菌）、非定型耐酸菌群(非結核分枝桿菌于 海洋分技桿菌、痛癧分枝桿菌、烏分技桿菌、胞： :枝#菌：蟾分枝桿菌、偶發分枝捍菌、龜分枝捍菌） 荨。由此等病原體所引起的耐酸華感染症根據其起因菌 别可大致分為結核症、非定型耐酸菌症、痲瘋病之三 =。結核菌感染症除出現於肺之外，亦出現於胸腔7 軋：’支氣一管、淋巴節、全身播種型、骨關節、腦膜/腦 、扁化态官（腸/肝臟）、皮膚、乳腺、眼、中耳/咽頭、尿 路：男性性器、女性性器等。非定型耐酸菌症(非結核性 2酸菌症）的主要感染臟器為肺，其他則可例舉局部淋巴 節皮膚軟部組織、骨關節、全身播種型等。 又，其對造成動物之感染症原因的各種微生物，例 如大腸菌屬、沙氏桿菌屬、巴氏桿菌屬、嗜血桿菌屬、 包台拉菌屬、葡萄球菌屬、黴漿菌屬等可有效作用。作 為具體疾病名之例示’可舉出如下：在鳥類為大腸菌症 雛白痢、雞副傷寒、家禽霍亂、傳染性鼻傷風、葡萄 :’菌症、黴漿菌屬感染症等，在豬為大腸菌症、沙門桿 :屬症、巴氏桿菌屬症…耆血桿菌屬感染症、萎缩性鼻 二、參出性表皮炎、黴漿菌屬感染症等，在牛為大腸菌 :脯：氏桿菌屬症、出血性敗血症、黴漿菌屬感染症、 =、乳房炎等，在狗為大腸菌性敗血症、沙氏桿菌 户怎染症、出血性敗血症、子宮蓄膿症、膀胱炎等，而 =則為渗出性胸膜炎、膀胱炎、慢性鼻炎、嗜血桿菌 屬感染症、小描腹濱、黴聚菌屬感染症等。 -11 - 100 .Omg 23 .Omg 201210595 含有本發明之鹽及/或結晶作為有效成分的醫 佳為以含有作為有效成分之本發明之鹽及/或結晶與 或2種以上的製劑用添加物的醫藥組成物之形態來 。本發明之醫藥的投予形態並未特別限制，可=經 予或非經口投予。 含有本案發明之鹽及/或結晶的抗菌劑可依投 法來選擇適當的製劑’並以通常使用的各種製劑的 法來調製。以本發明化合物為主劑之抗菌性劑的劑 例舉如錠劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、溶液劑、糖 、酏劑（elixir)、油性或水性之懸浮劑液體等。作為 劑’可於製劑t使用安定劑、防腐劑、溶液辅助劑 亦可將亦含有此等製劑的溶液存放於容器令之後， 凍乾燥等製成固體製劑來作為使用時調製的製劑。 可將一次投予量存放於單一容器中，也可將多次投 存放於同一容器中。作為外用製劑可例舉如溶液劑 '予液、乳濁液、軟膏、凝膠、乳脂、洗劑（lotion)、 (spray)等。固體製劑亦可與活性化合物共同含有製 ^容許的添加劑，該添加劑可例舉如填充劑類、結 頦、朋壞劑類、溶液促進劑類、濕潤劑類、潤滑劑 。液體製劑可例舉溶液、懸浮液、乳液劑等惟亦 有懸浮劑、乳化劑等作為添加劑。 以下表示製劑處方例。 製劑例1 ·[膠囊劑]: 化合物A單鹽酸鹽二水合物 玉米澱粉 藥較 L 1種 提供 口投 予方 調製 型可 漿劑 注射 等， 以冷 又， 予量 、懸 液劑 劑學 合劑 類等 可含 -12 201210595 羧曱基纖維素鈣 2 2.5 mg 羥甲基纖維素 3 .Omg 硬脂酸鎂 1 · 5mg 總計 1 5 0 .Omg 製劑例2.[溶液製劑]: 化合物A單鹽酸鹽二水合物 1 〜1 0 g 乙酸或氫氧化鈉 0.5 〜2g 對羥基苯甲酸酯 O.lg 純淨水 87.9〜98.4g 總計 l〇〇g [發明之效果] 本發明化合物A之鹽，特別是單鹽酸鹽二水合物顯 示良好的結晶性，於吸脫濕性、溶解性、結晶穩定性及 化學穩定性方面優異，係有用於作為醫藥品原體。 【實施方式】 以下示出實施例來詳細說明本發明，惟本發明並未 限於此等。 [實施例] 本實施例中，粉末X光繞射測定、熱分析（TG/DTA) 測定及元素分析測定係按以下條件來進行。 粉末X光繞射測定條件； 射線源：Cu-Κα線，濾、光片：Ni，偵測器：二維比例計 數器位置靈敏偵測器，管電壓：40kV，管電流：40mA ，積算時間：120秒/框，解析範圍：2θ = 5-40。，裝置： Bruker公司 -13- 201210595 熱分析（TG/DTA)測定條件； 昇溫速度：1 〇 °C /分，試料容器：鋁製秤盤，基準物質： 空鋁製秤盤，氣體環境：氮氣200mL/分，試料量：約5mg ，裝置：SEIKO Instrument，inc. SSC5200 TG/DTA220 元素分析測定條件； 試料量：約2mg，碳氫氮分析：Yanaco公司製CHN CORDER MT-6元素微量分析裝置，氣分析：平沼產業公 司製COM-980win自動滴定裝置 (參考例） 化合物A係依據專利文獻1所記載的方法來合成。 (實施例1)化合物A之酸加成鹽的調製、化合物a及酸 加成鹽之結晶性的評定 (1)化合物A之單鹽酸鹽二水合物的調製 對7-[(lR，5S)-l-胺基_5_氟-3_氮雜雙環[3 3〇]辛烷 -3-基]-6-氟-1-[(1R，2S)_2_氟環丙烷卜基]·M_二氫_8_曱 基-4-綱基喧淋-3-羧酸（化合物A)(31.3mg，，0.074mmol) 添加lmol/L鹽酸（74μΙ^，並於室溫下進行減壓乾燥。對 殘留物添加10%含水2_丙醇（1〇〇叫），於6〇它下進行加熱 >谷解後，於室溫下放置丨天。過濾回收析出晶體並予以 風乾1天，即製得19.9 mg(回收率：54%)。 元素分析：C21H22F3N3〇3 · HC1 · 2H20 理論値：C; 5 i.07, H; 5.5 1, N; 8_5 1，F; 11.54, Cl; 7.18 t · C, 5 0.93, H; 5.40, N; 8.49, F; 11.30, Cl; 7.47 粉末X光繞射中的特徵繞射峰：2Θ=5_3、7.9、10.6 、13.3 、 21_1 、 23.0 、 25.1 、 27.6(。） -14 - 201210595 (2) 化合物A之單鹽酸鹽單水合物的調製 對化合物 A(1001.6mg’ 0.746mmol)添加 5%含水2_ 丙醇（3 0mL)，於60°C下進行加熱溶解。於室溫下攪拌1 天後，再於1 〇°C下攪拌6小時。過濾回收析出晶體並予 以風乾1天，即製得839.3 mg (回收率：87%)。 元素分析：C2iH22F3N303 .HCl. 1H20 理論値：C; 53.00, Η; 5.30, N; 8.83, F; 11.98, Cl; 7.45 實測値：C; 53.25, H; 5.43, N; 8.51，F; 11.58, Cl; 7.18 粉末X光繞射中的特徵繞射峰：2Θ= 11.3、14.0、20.1 、21.4 、 22.8 、 24.0 、 26.0 、 26.6(。） (3) 化合物Α之氫溴酸鹽（單氫溴酸鹽二水合物）的調製： 對化合物A(15.2mg’ 〇.〇36mmol)添加氫溴酸（36μί ;lmol/L)並使其乾燥、固化。對殘留物添加ι〇%含水2_ 丙醇（ΙΟΟμί)，並於60°C下進行加熱溶解。於室溫下放置 1天後，過濾回收析出晶體並予以風乾1天。 粉末X光繞射中的特徵繞射峰：2θ=13.8、14.3、 2〇·2、22.6、25.2、26.5、3〇·〇、31 0(〇) (4) 化合物Α之氫溴酸鹽（單氫溴酸鹽單水合物）的調製： 對化合物A(20.2mg，〇 〇48mmol)添加氮溴酸（48μί ;lmol/L)並使其乾無、固化。對殘留物添加1〇%含水2_ 丙醇（750μΙ〇，並於60C下進行加熱溶解。於室溫下放置 5天後，過遽回收析出晶體並予以風乾1天。 粉末X光繞射中的特徵繞射峰：2 θ = 1 6.1、1 9.5、 23.7 、 24.6 、 24.8 、 25.5 、 3〇.9 、 35 2(。） -15- 201210595 (5) 化合物A之硫酸鹽的調製： 對化合物A(20.4mg，0.049mm〇1)添加硫酸（49^; lmol/L)並使其乾燥、固化。對殘留物添加ι〇%含水2_ 丙醇（15〇μΙ〇’並於60°C下進行加熱溶解。於室溫下放置 7天後，過濾、回收析出晶體並予以風乾1天 粉末X光繞射中的特徵繞射峰：2Θ== 12 3、M 6、 18.6 、 21.7 、 22.9 、 24.6 、 26.1 、 27 7(0) (6) 化合物Α之對甲苯確酸鹽的調製： 對化合物A(20.5mg’ 0.049mm〇i)添加對曱苯磺酸的 乙醇溶液（49gL; Imol/L)後，加入2_丙醇（15〇μί)，並於 6(TC下進行加熱溶解。於室溫下放置i天後，過渡回收 析出晶體並予以風乾1天。 粉末X光繞射中的特徵繞射峰：2Θ= 8 〇、8.6、18.5 、21.5 、 22.2 、 25.2 、 25.8 、 27.4(0) (7) 化合物Α之分離體的結晶1 依循專利文獻1之方法來製得分離體的結晶。 粉末X光繞射中的特徵繞射峰：2Θ==7 6、η 〇、14 9 、16.9 、 18.3 、 26.1 、 26.4 、 26.9(0) (8) 化合物Α之分離體的結晶2 對化合物八（15.31^，〇.03611[1111〇1)添加2〇%含水2_ 丙醇（ΙΟΟΟμί)，並於60°C下進行加熱溶解。於室溫下放 置1天後，過慮回收析出晶體並予以風乾1天。 粉末X光繞射中的特徵繞射峰：2θ=；9 4、14丨、14 9 、18.9 、 20.7 、 23.1 、 25.0 、 25.8(。） •16- 201210595 化合物A的任一分離體、任一鹽酸鹽、任一氫溴酸 鹽、硫酸鹽’對曱苯磺酸鹽皆於粉末X光繞射中顯示繞 射峰’可確認均為結晶性粉末。 (實施例2)吸脫濕性的評定 將實施例1中所調製之各種試料當中的單鹽酸鹽二 水合物、單鹽酸鹽單水合物、硫酸鹽置入石英槽内，按 以下條件，以微量天平測定吸脫濕行為。 吸脫濕行為測定條件（試料量：約1 0 m g，測定範圍 :10-90%RH ’測定溫度：25。〇，變動値：〇 〇3%以内， 變動時間：10分’儀器：VTI公司製大氣壓型自動水蒸 氣吸附儀） 結果係示於第3圖、第6圖、第13圖。 化合物Α的任一鹽酸鹽及硫酸鹽於相對濕度 4 0%〜60%下的重量變化均為2〇/〇以下，皆示出良好的吸脫 濕行為。特別是單鹽酸鹽二水合物、硫酸鹽其吸脫濕圖 开々良好地呈一致’尤其是單鹽酸鹽二水合物顯示該吸水 與脫水圖形並無差異，其行為良好。 (實施例3)溶解性的評定 採用實施例1中所調製的單鹽酸鹽二水合物、分離 體無水物，如下進行溶解性的評定。對試驗溶液（水、日 本藥局方崩壞試驗液第一液（JP丨）、日本藥局方崩壞試驗 液第二液（JP2)) '空腹時人工腸液（FaSSIF)及飽食時人工 腸液（FeSSIF)2mL添加適量的試料，並保溫於37。〇的恆 溫水槽中。每隔5分鐘以旋渦混合器（v〇rtex mixer)振盪 30秒，30分鐘後以膜過濾器（孔徑：〇 45μιη)濾去上清液 -17- 201210595 ，並以洗析液（eluent)適當予以稀釋後，進行HPLC分析 並算出濃度。 HPLC測定條件；
管柱：Waters Symmetry C18 3·5μηι，4.6x100mm 管柱溫度：40°C 移動相：50mMKH2P04-K2HP04(pH7.0)/MeCN = 8:2 流速：1 mL/min 檢測：UV 290nm 結果係示於表1。 [表1] 5式驗液 濃度(Kg/mL) 單鹽酸鹽二水合物 分離體無水物 水 >2000 280 曰本藥局方溶出試驗液第1液 >2000 >2000 曰本藥局方溶出試驗液第2液 >2000 352 空腹時人工腸液(FaSSIF) >2000 319 飽食時人工腸液(FeSSIF) >2000 >2000 (實施例4)化學穩定性的評定 於熱分析用鋁製秤盤中秤取實施例1中所調製的各 種試料各約2mg，並保存於乾熱（6(TC，〇%RH)、濕熱（40°C ，75%RH)之條件下，1週及2週後提取試料並測定重量 變化後，將全部量溶於20mL的洗析液中，並進行HPLC 分析。 結杲係示於表2。 [表2] 保存條件 類似物增加(％) 單鹽酸鹽二水合物 分離體無水物 60oC/0 %RH，2 週 0.02 0.01 40oC/75 %RH，2 週 0.01 0.01 -18- 201210595 【圖式簡單說明】 第1圖為表示化合物A之單鹽酸鹽二水合物的熱分 析（TG/DTA)的圖。 第2圖為表示化合物A之單鹽酸鹽二水合物的粉末 X光繞射的圖。 第3圖為表示化合物A之單鹽酸鹽二水合物的吸脫 濕性的圖。 第4圖為表示化合物A之單鹽酸鹽單水合物的熱分 析（TG/DTA)的圖。 第5圖為表示化合物A之單鹽。酸鹽單水合物的粉末 X光繞射的圖。 第6圖為表示化合物A之單鹽酸鹽單水合物的吸脫 濕性的圖。 第 7圖為表示化合物 A之氫溴酸鹽-1的熱分析 (TG/DTA)的圖。 第8圖為表示化合物A之氫溴酸鹽-1的粉末X光繞 射的圖。 第9圖為表示化合物 A之氫溴酸鹽-2的熱分析 (TG/DTA)的圖。 第10圖為表示化合物A之氫溴酸鹽-2的粉末X光 繞射的圖。 第 11圖為表示化合物 A之硫酸鹽的熱分析 (TG/DTA)的圖。 第12圖為表示化合物A之硫酸鹽的粉末X光繞射 的圖。 -19- 201210595 第1 3圖為表示化合物A之硫酸鹽的吸脫濕性的圖。 第14圖為表示化合物A之對甲苯磺酸鹽的熱分析 (TG/DTA)的圖。 第15圖為表示化合物A之對甲苯磺酸鹽的粉末X 光繞射的圖。 第16圖為表示化合物 A之分離體-1的熱分析 (TG/DTA)的圖。 第1 7圖為表示化合物A之分離體-1的粉末X光繞 射的圖。 第18圖為表示化合物 A之分離體-2的熱分析 (TG/DTA)的圖。 第19圖為表示化合物A之分離體-2的粉末X光繞 射的圖。 【主要元件符號說明】 無。 -20-