TW201211010A - Novel heterocyclic derivative and pharmaceutical composition comprising the same - Google Patents

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aromatic
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Hiroyuki Kai
Takeshi Endoh
Sae Matsumoto
Kentaro Asahi
Tohru Horiguchi
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Shionogi & Amp Co Ltd
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Description

201211010 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於有用於製造與P2X受體有關，尤其與 P2X3及/或P2X2’3受體有關之疾病或狀態之化合物、及 含有該化合物之醫藥組成物。 【先前技術】 已知腺苷3磷酸（ATp)係作為細胞内的能量來源或 磷酸化基質。另-方面’亦已知其作用為細胞外的訊息 傳達物質。再者，ATP已知經由細胞損傷、炎症、侵害 刺激、血中氧濃度降低等各式各樣刺激會被釋放至細胞 外，伴隨其他神經傳達物質，自初級感覺神經終端被釋 放至細胞外《被釋放至細胞外的Ατρ藉由Ατρ受體進行 各種細胞外訊息傳達（非專利文獻4、非專利文獻5)。 ΑΤΡ受體被大致分成離子通道型之ρ2χ家族與〇蛋 白質共軛型之Ρ2Υ家族^ Ρ2Χ受體家族已報告有7種類 亞型，為均3聚體或與其他Ρ2χ亞型形成異3聚體而具 有非選擇性的陽離子通道的機能（非專利文獻6)。 已知ΑΤΡ會引起疼痛’再者經由使用ρ2χ3之剔除 (knock out)或削弱（kn〇ck down)技術的研究，已呈現ρ2Χ3 受體與慢性疼痛之傳達有關^ Ρ2Χ3受體於末梢感覺神經 會特異性地表現，形成均複合體或與ρ2χ2之異複合體 (Ρ2Χ2/3)。（非專利文獻J) 之後，就對Ρ2&及Ρ2Χ2,3受體為特異的拮抗劑而言 已報告有稱為Α-3 17491的化合物。Α-3 1 7491為如下 式所不之經三取代_^[(18)_1，2,3,4_四氫_1_萘基]苯甲醯 胺衍生物（專利文獻1): 201211010
八3久r ▲八2,3人肢翊不桔杌活性，且於大 鼠之神經障礙性疼痛模式及炎症性疼痛模式中顯示鎮痛 作用(非專利文獻7)。此即顯示藉由ρ2χ3或ρ2Χ2/3受體 而傳達痛覺’因而具有Ρ2χ3或ρ2χ2/3受體拮抗作用的化 合物有用於作為鎮痛藥。又’專利讀2〜7已記載顯示 Ρ2Χ3或Ρ2Χ2,3受體拮抗作用的化合物。 再者，近年來已報告Ml剔除小鼠呈現顯著的膀胱 反射降低（非專利文獻2)，暗示具有ρ2Χ3受體拮抗作用 的化合物亦有用於由於膀胱活動充進所造成的疾病之治 療。
專利文獻8 9、1 〇及1 i已記載具有類似本發明化 合物的構造的化合物，但未記载關於鎮痛作用及m 或Ρ2Χ2,3受體拮抗作用。又，非宙』丨 m 又非專利文獻8已記載具有 類似本發明化合物之摄#，日& 構& 且顯不鎮痛活性的化合物， 但並未記載關於P2X3或P2Xi ^ ^ ^ ^ ^ 3戎以入2/3文體拮抗作用。專利文獻 12及專利文獻13已記盤且右p ^ v 。己载具有P2X3受體拮抗作用的化合 物，但其與本發明化合物之構造並不相同。 [先前技術文獻] [專利文獻] 201211010 [專利文獻1]國際公開第02/094767號說明書 [專利文獻2]國際公開第2〇〇5/〇95359號說明書 [專利文獻3]美國專利申請公開第20070037974號說 明書 [專利文獻4]美國專利申請公開第20070049758號說 明書 [專利文獻5]美國專利申請公開第2〇〇7〇〇4961〇號說 明書 [專利文獻6]美國專利申請公開第20070049609號說 明書 [專利文獻7]美國專利申請公開第20070049534號說 明書 [專利文獻8]特開平1 2-072757號公報 [專利文獻9]國際公開第2006/104713號說明書 [專利文獻10]國際公開第2006/104715號說明書 [專利文獻11]國際公開第2006/1021 12號說明書 [專利文獻12]國際公開第2010/05 1 1 88號說明書 [專利文獻13]國際公開第2010/092966號說明書 [非專利文獻] [非專利文獻 l]Neuroscientist 2005 年、第 11 卷、 P.345-356 [非專利文獻 2]J. Physiol. 567.2 2005 年 p.621-639 [非專到文獻 3]Expert Opin. Ther. Patens 2006 年 16 卷、8 號、p.l 13-1 127 [非專利文獻 4]J_ Physiology 2003 年，554 卷、2 號 、P.301-308 201211010 [非專利文獻 5]J_ Physiology 2003 年，553 卷 ' 3 號 、p.683-694 [与隹專矛1J 文獻 6]Pflungers Arch Eur J physiol 2006 年 ' P-452, 513-537 [非專利文獻7]PNAS 2002年、99卷、26號、 p.17179-17184 [非專利文獻 8]Journal of Medicinal Chemistry 2008 年、51 卷、23 號、p.7635-7639 φ 【發明内容】 [發明所欲解決的課題] 本發明提供一種新穎之具有Ρ2Χ3及/或Ρ2Χ2/3受體 抬抗作用的化合物或醫藥組成物。 [用以解決課題之手段] 本發明者們為了解決上述課題而不斷專研的結果， 發現與Ρ2Χ3及/或Ρ2Χ2/3受體特異性結合而顯示拮抗作 用的新賴化合物或醫藥組成物，遂而完成以下記載之發 明。
例如，本發明係關於以下之項目。 (Ια) 一種含有式（I)所示之化合物或其製藥上可容許的鹽 或彼等之溶劑合物之具有Ρ2χ3及/或ρ2χ2/3受體拮抗作 用之醫藥組成物，
广Q2
R6
(I) 201211010 [式中， 環A為經取代或非經取代之5 7卜 非經取代之5〜7員 戈之5〜7員核烷、經取代或 氮非芳香族雜環、、苯環、：取代或非經取代之5〜7員含 6員芳香族雜環、：或經取代或非經取代之5員或 選自經取代或非經取代之5〜 經取代之5〜7 烯 、U、經取代或非 非芳香族雜環、苯“代或非經取代之5〜7員含氮 員芳香族雜： 經取代或非經取代之”或6 貝方香私雜％之2個環所稠合的環，惟次 的情形除外； 衰A為二听環 C為碳原子； ?6為 N(R )_、-〇-、、或-(CR16aR“b)_ . R A氫、經取代或非經取代之烧 取代之烯基、經取技七此_ 取代次非經 或非經取代之炔基、或經取代或非 經取代之醯基； 代飞非
R16a B 乂W 獨立為氫、函素、羥基、經取代或 、:取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或 :取代之炔基、經取代或非經取代之烷氧基、經取代 ，与二取代之炔氧基、或經取代或非經取代之烯氧基； 、R7為經取代或非經取代之5 M或6員雜芳基或經取 代或非經取代之6〜1 〇員芳基. Q及Q2各自獨立為碳原子或氮原子； Q1為碳原子時，七為_〇_、-s_、 r8 (CR9cR9d)ni_ ; 次 Q 為氮原子時，-L-為-(CR93!^)!!1-; 201211010 R為氫、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經 取代之烯基、經取代或非經取代之炔基、或經取代或非 經取代之醯基； R9a、R9b、r9c及rw各自獨立為氫、_素、羥基、 經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、 ，左取代或非經取代之炔基、經取代或非經取代之烷氧基 、經取代或非經取代之炔氧基、或經取代或非經取代之 烯氧基，或與相同碳原子結合的R9c與R9d、及/或與相 同碳原子結合的R9a與R9b可一起形成側氧基或硫酮基; η為1〜整數； R6為經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取 代之環烯基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、 經取代或非經取代之芳基'或經取代或非經取代之雜芳 基； R為氫、羥基、函素、氰基、經取代或非經取代之 烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取代之 炔基、經取代或非經取代之烷氧基、經取代或非經取代 之烯氧基、經取代或非經取代之炔氧基、經取代或非經 取代之烷硫基、經取代或非經取代之烯硫基、經取代或 非經取代之炔硫基、經取代或非經取代之環烷基、經取 代或非經取代之環烯基、經取代或非經取代之非芳香族 雜環式基、經取代或非經取代之芳基、經取代或非經取 代之雜芳基、Μ取代或非經取代之環烧氧基、經取代或 二經取代之環烯氧基、經取代或非經取代之非芳香族雜 糸氧基、經取代或非經取代之芳氧基、經取代或非經取 201211010 代之雜芳 或非經取 雜環硫基 取代之雜 取代或非 氧基幾基 或非經取 香族雜環 、經取代 取代之醯 非經取代 ，下列化 氧基、經取代或非經取 代之環埽硫基、經取代^ 、基、經取代 、經取代取代之非芳香族 、取代或非經取代之芳硫基 芳硫基、經& a + , 取代或非經 經取代之膝： 代之炫氧基幾基、經 烯氧基羰基、經取代或非經取代之炔 代之環烯氧基幾基、經取 •取代 氣美雜1 %代次非經取代之非芳
==經取代或非經取代之芳氧基1基 ::::基、或經取代或非經取代之胺基:：
上 上可宠社故、 〜丨ϋ σ柳咪兵製樂 。，皿或彼等之溶劑合物之呈 ρ2χ Ρ2Χ2/3受體拮抗作用甘、 3及/或 基、:：雜芳氧基、幾基'經取代或非經 丄代或非經取代之胺甲醯基
述（Ια)記載之含有式 ’氏所不之化合物或盆劁 或非經取代之環己^ 其中環Α為經取代 環、經取彳Je i 凡.衣、！取代或非經取代之環己二烯 严取戈或非經取代之環己稀環、經取代或 取代或非經取代…環、經取代或 代之H定環、經取代或非經取代之四氮㈣ •10- 201211010 取代或非經取代之略喷與__ 衣、經取代或非緩取代之-鸟a 啶環、經取代或非唾 〆 非、，丄取代之一虱嘧 取代之丄# + & ，代之四虱嘧啶環、經取代或非經 取代之六虱嘧啶環、 ^ ^ ^ 取代或非經取代之哌啶環、經取 代或非經取代之哌啡 彳 ί取 衣、經取代或非經取代之吡咕产 經取代或非經取代之_ 取代之比哜％、 四β吡, 一 11吡汫裱、經取代或非經取代之 四鼠°比听ί哀、經跑^^ + έ. „ ^ 、 代或非經取代之嗒啩環、經取代戋非 經取代之二氫犮哄t_ 八a非 衣、，呈取代或非經取代之四氫嗒听環 、經取代或非經取代之 °呀展 Μ環、經取代取代或非經取代之苯并 ^ ^ 戈非經取代之笨并呋喃環、經取代。戈非 經取代之苯并（b)噻咯' a非 或非經取代之物環、經取代或： 代咬取代或非經取代之苯并Μ環、經取 取代之環戊烧并[b]°比咬環、經取代或非經取代 之心弓卜坐環、經取代或非經取代之苯并異十坐環、經取 代或非經取代之苯并.坐環、經取代或非經取代之2 i 苯并異W環、經取代或非經取代之苯并㈣環、經取 代或非經取代之萘環、經取代或非經取代之12,3,4—四氫 萘環、經取代或非經取代之3h_2_苯并㈣環、經取代或 非經取代之ϋ環、經取代或非經取代之異㈣環、經 取代或非經取代之喹唑啉環、經取代或非經取代之喹嗜 啉環、經取代或非經取代< 1>8_萘啶環、經取代或非經 取代之1,7-萘啶環、經取代或非經取代之丨，6-萘啶環、 經取代或非經取代之丨，5_萘啶環、經取代或非經取代之 2H-1，3-苯并嘮畊環、經取代或非經取代之^-丨，々-苯并 噚啩環、經取代或非經取代之1h_2,3_苯并嘮听環、經取 -11- 201211010 或經取代或非經取 代或非經取代之4H-3，1-苯并嘮听環 代之4H-1，4-苯并啩環。 (3α) U述叫或（2α)記載之含有式⑴所Μ化合物或 樂上可容許的鹽或彼等之溶劑合物之具有Ρ2χ… 或Ρ2Χ2,3爻體拮抗作用之醫藥 L 请樂組成物，其中環A為铿取 代或非經取代之苯環、經取代或非經取代之二氫。比: '經取代或非經取代之二氣哺咬環、經取代或非經取： 之四氫哺咬環、經取代或非經取代之十坐環、經取代或 非經取代之嗒畊環、或經取代或非經取代之吡唑環。 (4α) 如上速（1 α)或（2α)記載之含有式⑴所示之化合物或 其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物之具有ρ2χ3及/ 或MX%受體拮抗作用之醫藥組成物，其中環a為經取 代或非經取代之節環、經取代或非經取代之苯并呋喃環 、、經:代或非經取代之異苯并^環、經取代或非經取 代之苯并（bv塞吩環、經取代或非經取A之苯并⑷嘆吩淨 、經取代或非經取代之t㈣環、經取代或非經取代^ 吲哚環、經取代或非經取代.之苯并咪唑環、經取代或非 經取代之裱戊烷并[b]吡啶環、經取代或非經取代之n 吲唑環、經取代或非經取代之苯并異嘮唑環、經取代或 非經取代之苯并嘮唑環、經取代或非經取代之2,卜苯并 異嘮唑環、經取代或非經取代之苯并噻唑環、經取代或 非經取代之萘環、經取代或非經取代之1，2,3,4_四氳萘環 、經取代或非經取代之3H_2_苯并哌喃環、經取代或非經 •12-
201211010 取代之、經取代或非絲代之Μ 或非經取代之喹唑琳 <、！取 、經取代或非經取代二 非經取代…琳 之"关咬 ，奈咬環、經取代或非經取 ，7^定％、經取代或非經取代之丨，6-萘啶 代或非經取代之1 5 + 代之^-奈。疋環、經取代或非經取代 ，3-苯并料環、經取代或非經取代… Μ環、經取代或非經取代之1H_2,3苯并科環、經 代或非經取代之4H.U苯并科環、或經取代或非經 代之4H-1，4-笨并号听環。 (5α) 如上述（Ια)〜（4α)中任一項記載之含有式⑴所示 化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物之具 Ρ2Χ3及/或Ρ2ΧΜ受體拮抗作用之醫藥組成物，其中環 為可經側氧基或硫酮基取代之環。 (6α) 如上述（Ια)〜（5α)中任一項記載之含有式⑴所示 ^化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物之具 Ρ2Χ3及/或Ρ2Χ2/3受體拮抗作用之醫藥組成物，其中_ 為-NCR16)- ; R16為氫、經取代或非經取代之烷基、經 代或非經取代之烯基、經取代或非經取代之炔基、或 取代或非經取代之醯基。 (7α) 如上述（1 α)~(6α)中任一項記載之含有式（I)所示 化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物之具 P2Xs及/或Ρ2Χ2,3受體拮抗作用之醫藥組成物，其中. 代 環 代 取 之 并 取 取
之 有 A 之 有 X- 取 經 之 有 X- -13- 201211010 之6員雜芳基或 9aR9b)-(式 t，R9 經取代 1 及 R9b 為-NH-，· R7為經取代或非經取代 或非經取代之苯基；及-L-為_(CR 與上述（Ια)同意義）。 (8α) 如上述（let)〜（7α)中任—項 化合物或其製荜上可…：。己载之含有式⑴戶… Ρ2χ为/七D '、 了谷终的鹽或彼等之溶劑合物之具有 Ρ2Χ3及/或Ρ2Χ2/3受體
為碳原子；R2為 7之^樂組成物’其中Q 马下式所示之基：_Nii rr二
〇)-(CR“R“)n_R9(式中 H'C( Τ η為0至4之整數；R8a rS丨 各自獨立為氫、鹵辛、鉬其 %圏素盔基、或經取代或非經取代之烷
基，R為經基、縣、績酸基、氰基、經取代或非❹ 代之非方香族雜環式基、經取代或非經取代之雜芳基、 經取代或非經取代之院氧基、經取代或非經取代之；氧 基、經取代或非經取代之炔氧基、經取代或非經取代之 烷氧基羰基、經取代或非經取代之烯氧基羰基、經取代 或非經取代之块氧純基、經取代或非經取代之胺甲酿 基、經取代或非經取代之胺磺醯基、經取代或非經取代 之胺基、或經取代或非經取代之胍基）、或下式所示之基 -(CR8aR8b)m_R9(式中，m 為 1 至 6 之整數；R8a、R8b 及 R9與上述同意義）。 (9α) 如上述（Ια)〜（7c〇中任一項記載之含有式⑴所示之 化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物之具有 P2X3及/或P2X2;3受體拮抗作用之醫藥組成物，其中q2 為氮原子；R2為C1-C6烷基或下式所示之基 -14- 201211010 -(CR8aR8b)m-R9(式中，R8a、R8b、m 及 R9 與上述（8α)同 意義）。 (10α) 如上述（Ια)記載之含有式（I)所示之化合物或其製藥 上可容許的鹽或彼等之溶劑合物之具有 P2X3及/或 P2X2/3受體拮抗作用之醫藥組成物，其為下式所示之化 合物：
-15- 201211010 LA Τ ， Yla、γ丨 Υ: Υ 2b
R R2b、R2b2、R3b、R4b 及 R5b各自獨立為氣、經基、南辛 K、R'R4b及 代之院基、經取代或非經取代广經取代或非經取 代之炔A、婭術也々碑基、經取代或非經取 代I炔基、經取代或非..經取 ^ 冲夕膝与# 灰乳基、經取代或非經 取代之烯氧基、經取代或非經取代 飞非、！ 非經取代之烷护其 〜 、孔基、.·里取代或 代代或非經取代之稀硫基、經取 代或非經取代之炔硫基、 ~ l丞，！取 經取苻$非r说L 代次非經取代之環烷基、 丄取代或非經取代之環烯基、經 香族雜環式基、經取杆^ 或非經取代之非芳 經取代之雜芳基、經取代或非C 方基、經取代或非 取代或非經取代之提ρi 代或非經取代之環稀氧基 ：广坑氧基、經取 族雜产祭坡 丄取代或非經取代之非芳香 族雜衣氧基、經取代或非經取代 經取代之雜芳氧基、經取代土 '·，坐取代或非 ®L ^ ^ L 、代或非經取代之環烷硫基、經 取代戍非經取代之環烯硫基、綿+ μ 香族雜環硫基、經取代或非經取代之非芳 Μ Μ 取代或非經取代之芳硫基、經取代或 非、左取代之雜芳硫基、 、經取抑式非^ 、代或非經取代之烷氧基羰基 取代或非經取代之嫌邀其_ f 之Μ A Μ 代之烯氧基&基、經取代或非經取代 取代## P & ，或非取代之環烷氧基羰基、經 取代或非經取代之環嫌窗.萁#甘 北婪束& 衣烯氧基焱基、經取代或非經取代之 非务香族雜環氧其进j I 土叛基、、，·坐取代或非經取代之芳氧基、 灰基、經取代或非蛵取七 非經取冲少航甘 '' 代之雜方氧基、羰基、經取代或 P、、'工取代之酿基、 ,左取代或非經取代之胺甲醯基、經取 .vla 胺磽醯基、或經取代或非經取代之胺基 ，或Yla與Y〗b、 2a 基； 及Y與γ可一起形成側氧基或硫酮 -16- 201211010
R 3及R5a各自獨立為氫、經取代或非經取代之烷基 、經取代或非經取狀烯基、絲代或非經取代之块基 、經取代或㈣取代之我基、經取代或非經取代之環 烯基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經取代 或非經取代之芳基、經取代或㈣取代之雜芳基、經取 代或非經取代u氧基幾基、經取代或非經取代之稀氧 基幾基、經取代或非經取代之炔氧基幾基、經取代或非 j取代之環院氧基幾基、經取代或非經取代之環稀氧基 羰基經取代或非經取代之非芳香族雜環氧基羰基、铿 取代或非經取代之芳氧基、羰基、經取代或非經取代之 雜：氧基、羰基、經取代或非經取代之醯基、經取代或 非’’·呈取代之胺甲醯基、或經取代或非經取代之胺磺醯基
為下式所示之基 • w5
II
(式中’二貿1-1^2:1^-1^4:%5-為選 任一者之基： 以下（a)〜（h) (a) (b) (c) ⑷ (e) (f) =C(H)-C(R10a)= C(R10b)-C(RI0c)= C(H)-； =N-C(R10a)= C(R10b)-C(R10c)= C(H)-； =C(H)‘N= C(R10b)-C(R10c)= C(H)-; =C(H)-C(R10a)= N-C(R10c)= C(H)-； =C(H)-C(R10a)= C(R10b)-N= C(H)-； =N-C(R,0a)= C(Rlob)-C(R10c)= N-； -17- 201211010 ⑷：=c叫C(R巧=N-C(r10c)=c(h)_，及 (h) ： =C(H)-N=C(R1^).n=C(H).. R R及R10c各自獨立為氫、鹵素、 基、硝基、缍取抑+ Α, ^ ^ f 代之稀灵、η 取代之燒基、經取代或非經昂 朴夕忮ϋ並, w签、、士取代或非經承 =氧基、經取代或非經取代之稀氧基 經取代之块氧基、經取代或非經 =非 或非經取代之烯栌其^ 代之烷&基、經取代
取代或非經取代之醯基、叛炔、基、經 氧基幾基、經取代t紅t 取代之院 代或非經取代之烯氧基羰基、 非經取代之炔葡其_ f 丄取代或 、經取代戍非㈣：…取代或非經取代之胺甲醯基 代或非4取代之胺基、經取代或非經取代供 =稀經取代之環院基、經取代或非經取: 取代或非經取代之若』非方香族雜環式基、經 崾取代W 取代或非經取代之雜芳基、 取代…氧基'經取代或非經取代之環
、、土 、士取代或非經取代之非芳香族雜環氧基 代或非經取代之芸备I ，’i取 A .以。3 或經取代或非經取代之雜芳氧 基，或R丨0a及Ri〇b、哎IOb 〇c 万乳 子-起與鄰接的環構成原 心成非方香族碳環、非芳香族雜環、芳香 、或方香族雜環）； 衣 R為虱、經取代或非經取代之醯基、經 取代之院基、經取代或非經取代之稀基、或經 經取代之炔基； \次非 L1 為-CR9aR9b_ ; -18- 201211010 L2 為-CR9cR9d·; 各自獨立為氫、鹵素、羥基、 、經取代或非經取代之烯基、 、經取代或非經取代之烷氧基 氧基或經取代或非經取代之稀 R 、R9b、R9c 及 R9d 經取代或非經取代之烷基 經取代或非經取代之炔基 、經取代或非經取代之块 氧基； R與上述（Ια)同意義]。 (11α)
如上述（10α)記載之含有式⑴化合物或其製藥上可 合4的鹽或彼等之溶劑合物之具有Ml及/或ρ2χ2/3受 體括抗作^醫藥级成物，其為下式化合物： r5-V^n YW Yl\/1b y1\/1b % V. ,,Λ- .Λ： R；&：
R16 R4b L1 R6^
(式中，Yla、yib 、R3b、R4b、R5a、R5b (l〇c〇同意義）。
Y2a、Y2b、Rlb、R2a、R2b、R2b2 r6、R7、R16、L1、及 L2 與上述 -19- 201211010 (12α) 如上述（10α)記載之含有式（I)化合物或其製藥上可 容許的鹽或彼等之溶劑合物之具有P2X3及/或P2X2/3受 體拮抗作用的醫藥組成物，其為下式化合物：
(式中，R2a、R2b、R2b2、R3b、R5a、R5b、R6、R7、 R16、L1及L2與上述（10 a)同意義）。 (13a) _ 如上述（la)〜（12a)中任一項記載之含有式（I)所示之 化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物之具有 P2X3及/或P2X2/3受體拮抗作用之醫藥組成物，其中R6
-20- 201211010 (式中，=V〗_V2= V3-V4= V5-為選自以下之⑴〜（p) 任一者之基： (l) · = C(H)-C(Ra)= C(Rb)-C(Rc)= C(H)-； (j) : =N-C(Ra)=C(Rb)-C(Rc)=C(H)-; (k) ： = C(H)-N= C(RB)-C(Rc)= C(H)-; ⑴：= C(H)-C(Ra)=N-C(Rc)=C(H)-; (m) : = C(H)-C(RA)= C(RB)-N= C(H)-; (n) : = N-C(RA)= C(RB)-C(Rc)= N-; 籲（0) : = C(H)-C(RA)= N-C(Rc)= C(H)-;及、 (P) : = C(H)-N= C(RB)-N= C(H)-; R R及R各自獨立為氫、鹵素、經基、氰基、 硝基、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之 烯基、經取代或非經取代之炔基、經取代或非經取代之 烷氧基、經取代或非經取代之烯氧基、經取代或非經取 代之炔氧基、經取代或非經取代之烷硫基、經取代或非 經取代之烯硫基、經取代或非經取代之炔硫基、經取代 春或非經取代之酿基、叛基、經取代或非經取代之烧氧基 羰基、經取代或非經取代之烯氧基羰基、經取代或非經 取代之炔氧基羰基、經取代或非經取代之胺曱醯基、經 取代或非經取代之胺I、經取代或非經取代之胺磺酿基 、經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環 烯基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經取代 或非經取代之芳基、經取代或非經取代之雜芳基、經取 代或非經取代之環烷氧基、經取代或非經取代之環烯氧 基、經取代或非經取代之非芳香族雜環氧基、經取代或 -21- 201211010 ΐ:取代之B芳氧基、或經取代或非經取代之雜芳氧基. 二V、或RB及1^與鄰接的環構成原子-：形 成非方香族碳環、非芳香族雜環、 起形 族雜環； 方香族碳環、或芳香 = τΆτ、τ、為選自以下之⑷〜⑴任—者之基 (q) · = c(h)-c(rd)= c(re).s. . 土 (r) : = C(H)-C(RD)= C(RE).〇.; (s) : = N.C(RD)= C(Re)_s ;及 參 (t) ·· = N-C(Rd)= C(Re)-〇.； R及R各自獨立為氫、鹵素 、& 絰取代或非經取代之烷基、 月丞
_ , ，&取代或非經取代之.法A '經取代或非經取代之炔基、 U « I 代或非經取代$ 0 fi 基、經取代或非經取代之烯氧广之说氧 炔氧基、經取代或非卜 代或非經取代之 八4非取代之烷硫基、經 代之烯硫基、絲代或非經 ：涇取 經取代之醯美、游其， 戈之炔硫基、經取代或非 代之酿基、羧基、經取代或非經 、經取代或非經取代之稀氧基幾基、 2基叙基 之块氧基幾基、經取代或非經取代之胺，醯：非：取代 或非經取代之胺美、奸俶公、 ^ 經取代 ^ ^ ,M 、左代或非經取代之胺磺醯基、經 取代：非經取代之環貌基、經取代或非 ： 經取代之芳基、經取代或非經取代 二:代或非 非經取代U氧基、 ▲ A取代或 經取代或非經取 ：…取代之環婦氧基、 取代之芳氧基、或經 "左取代或非經
U取代或非經取代之料氧基·或RA -22- 201211010 一起形成非芳 或芳香族雜環 及r、m rc可與鄰接的環構成原弓 香族奴％、非芳香族雜環、芳香族碳環、 R51、R52、r53、r54]55、R56、r”、r: R60、d62 , xv 、K…、R” 氰A ,-、 '及R 3各自獨立為氫、南素、經基、 ::、:'取代或非經取代之烧基、經取代或非經取代之 烯基、經取代或非經取代之 戈之
^ A取代或非經取代之 说氧基、經取代或非經取代之婦 取代之炔氧基）。 及A取代或非經 (13A) 如上述（Ια)〜（12〇〇 項§己載之含有式⑴所千夕 化合物或其製藥上可容許 ’、 P9Y R T耵I次破荨之溶劑合物之具有 3 S P2X2/3受體抬抗作用之醫藥組成物，其中R6 為下式所示之基：
(式中， (u)〜（X)任一者之基 =G^G^G3。G4-為選自以下之 (u) : = C(H)-S-C(Rf)-C(H)-; (v) : = C(H)-〇-C(Rf)-C(H)-; 及 、硝基、經取代或非經 之稀基、經取代或非經 之烷氧基、經取代或非 (w). ==C(H)-S-C(RF)=jsj_； (X) . = C (Η)，Ο - C (R F) = n -; RF為氩、鹵素、經基、氰基 取代之烧基、經取代或非經取代 取代之炔基、經取代或非經取代 -23- 201211010 經取代之烯氧基、經取代或 八次非經取代之炔氧基、 或非經取代之烷硫基、經取 左取代 &^ , 取代或非經取代之烯硫基、經 取代或非經取代之炔硫基、經 、 從坡 Λ- ,,, 八4 ^ A取代之醯基、 羧基、經取代或非經取代 机虱基羰基、經取代或韭 取代之烯氧基羰基、經取旮 代次非鉍 i取代或非經取代之块氧基 經取代或非經取代之胺甲醯 乳基&基、 « , ，二取代或非經取代之胺 之产^ , 之胺％酿基、經取代或非經取代 2 %烷基、經取代或非經取 弋 Φ. ^ ^ ^ . 代之％烯基、經取代或非經 =代之非Μ族雜環式基、經取代 經取代或非經取代之雜关 代之方基、 氧基、經取代或非經取代 ^之衣烷 代之非芸禾Α 义之衣烯氧基、經取代或非經取 代之非方香族雜環氧基、 或經取桄i A 4取代或非經取代之芳氧基、 取代或非經取代之雜芳氧基）。 (14A) 種式（I)所示化合物或其製藥 之溶劑合物， 禾工』今汗的鹽或彼等 - R2 (I) Q2^ /C A i 、X 、。丨 R〆 [式中， c取代或非經取代之環己貌環、經取代或非 香族雜環環、經取代或非經取代之6員含氣非芳 環、或 丨被、或經取代或非經取代之6員芳香族雜 -24- 201211010 上=一者之環與選自經取代或非經取代之 環烷、經取代或非經取代 貝 5〜7員環烯、經取代或非經 取代之5〜7員含ϋ韭靟头认 方香族雜環、苯環、及經取代或非 經取代之5員或6員芳香族雜人 货私雜裱之1個環稠合的環，惟 ，環Α為三啩環的情形除外； C為碳原子； -X-為-N(R16)·; R為氩、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經 取代之烯基 '或經取代或非經取代之炔基、或經取代或 非經取代之醯基； R7為下式所示之基
(式中，=W1_W2= W3_W4= w5為選自以下之（a)〜（h) 任一者之基：
(a) ： = C(H)-C(R10a)= C(R10b)-C(R,0c)- C(H)-； (b) ： = N-C(R10a)= C(R10b)-C(R,0c) = C(H)-； (c) : = C(H)-N= C(R10b)-C(R10c)= C(H)-; (d) ： = C(H)-C(R10a)= N-C(R10c)= C(H)-； (e) ： = C(H)-C(R,0a)= C(R10b)-N= C(H)-； (f) : = N-C(R10a)= C(R10b)-C(R10c)= N-； (g) : =C(H)-C(R10a)=N-C(R10c)=C(H)-;及 (h) ： = C(H)-N= C(R10b)-N= C(H)-； -25- 201211010 ·, 及R 备目獨立為氫、囫系、搜丞、乳 土肖基'、·呈取代或非經取代之烷基、經取代或非經取 稀土 、二取代或非經取代之炔基、經取代或非經取 .…氧土丄取代或非經取代之烯氧基、經取代或非 經取代之炔氧基、締& π + A取代或非經取代之烷硫基、經取代 取代之稀硫基、經取代或非經取代之炔硫基、經 經取代之醯基、祕、經取代或非經取代之烧 氧基基、經取抑^^ ^ 或非，，坐取代之烯氧基羰基、經取代或 非經取代之块氧其跑ί I ( 、 基斂基 '經取代或非經取代之胺甲醯基 彳S非經取代之胺基、經取代或非經取代之胺確 醯基、經取代戋韭έ 、 之環烯基、經取代或非烧基、經取代或非經取代 取代或非經取代之关其货联雜％式基、經 經取代$ 土、！取代或非經取代之雜芳基、 婦氧基、經取代丄=基、經取代或非經取代之環 代或非經取代之芳氧λ ^非方香族雜環氧基、經取 基；或〜：以Τι或非經取代之雜芳氧 子-起形成非芳香族碳Ζ "與鄰接的環構成原 、或芳香族雜環香2 芳香族雜環、芳香族碳環 以上之取代基。1中，^〜⑻所示之基為至少具有Η固 個以上之取代基:、係意指:a)~(h)所示之基為至少具有1 、RUb及R10e任—去日；（a)、（b)及（f)所示之基，RlOa 之任一者不不為氣，（c)所示之基，rim及10c 者不A ，⑷及(g)所示之基，R,、R…之任 者不為虱，（e)所示之基，R1 之任一 (h)所示之基，R…不為 及 之任一者不為氫， -26 - 201211010 Q及Q2各自獨立為碳原子或氮原子； Q1為碳原子之情形，-L-為-CR9aR9b_ ; Q1為氮原子之情形，-L-為-CR9eR9d_ ; R9a、R9b、R9c及R9d各自獨立為氫、齒素、羥基、 經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、 經取代或非經取代之炔基、經取代或非經取代之垸氧基 、經取代或非經取代之炔氧基或經取代或非經取代之彿 氧基； ^
任一者之基： (i): ⑴' (k) (l) : (m) (η) (〇) (Ρ)
V3-V4=V5-為選自以下之⑴〜（P =C(H)-C(Ra)= C(Rb)-C(Rc)= C(H)-=N-C(Ra)= C(Rb)-C(Rc)= C(H).; =C(H)-N= C(Rb)-C(Rc)= C(H)-; =C(H)-C(Ra)= N-C(Rc)= C(H)-; =C(H)-C(Ra)= C(Rb)-N= C(H).; =N-C(Ra)= C(Rb)-C(Rc)= n-; = C(H)，C(RA)=N-C(Rc)=C(H)-;及 =C(H)-N= C(RB)-N= C(H)-; -27- 201211010 , _ 各自獨立為氫、鹵素、羥基、氰基、 诗基、4取代或非經取代之貌基、經取代或非經取代之 烯基、經取代或非經取代 您炔基、經取代或非經取代之 燒氧基、經取代或非奴< & & ^ A 取代之烯氧基、經取代或非經取 代之快氧基、缔跑«4? '.代或非經取代之烷硫基、經取代或非 ..取代或非經取代之炔硫基、經取代 或非經取代之醯基、 〜，上 代 叛基、經取代或非婭你△ 八 < 況乳基 取代之块氧基辦A…t稀氧基幾基、經取代或非經
取代或非經取代之胺基、經取代◎"=⑽、經 、經取代„戈非罅孢# 次非厶取代之胺磺醯基 烯基、經取抑a 。 △取代或非經取代之環 或非經取代之婪I 、雜衣式基、經取代 成+ 方基、經取代或非經取代之雜#技, 代或非經取代之環燒氧基 ：方基、經取 基、經取代或非經取代之非芳香族經取代之環稀氧 非經取代之芳氧基、或經 ：：：基、經取代或 或、RA及rb、 B 左取代之雜芳氧基；
成非芳香族碳環、與鄰接的環構成原子-起形 族雜環，惟⑴Μ所*矢雜％、芳香族碳環、或芳香 基’其中，「m ^、 _ "有1個以上之取代 抑其 〜p所示之基為至少且右1加 代基」係指於丨n ,.、 〃、有1個以上之取
子曰於⑴、〇)及(n)所示之基 B :者不為氫’ (k)所示之基，妒及 及R之任 ，(。)所示之基，R、RC之 之：-者不為氫’ 基，RA&RB之任—去又故尸 者不為氫，（m)所示之 ; 者不為虱，⑻所示之基’Μ不為氫 -28- 201211010 為選自以下之⑷〜⑴任一者之基： (q) : = c(h)-c(rd)= c(re).S-； (Ο : = C(H)-C(Rd)= C(Re).〇.； (S) : = N-C(RD)= C(RE)-S-;及 (t) : = N-C(Rd)= C(Re)-〇.； 妒及RE各自獨立為氫、函素、經基、氰基、确基 、經取代或非經取代之烧基、經取代或非經取代之稀基 其經，代*非經取代之炔基、經取代或非經取代之烧氧 基、經取代或非經取代之说1 取代之烯氧基、經取代或非經取代之 :氧：、經取代或非經取代之垸硫基、經取代或非經取 硫基、經取代或非經取代之块硫基、經取代或非 、、厂之醯基、羧基、經取代或非經取代之烷氧基羰基 :代或㈣取代之稀氧基㈣、經取代或非經取代 之炔氧基m基' 經取代或非經取代之胺甲醯基、經取代 或非經取代之胺基、經取代或非經取代之胺磺醯基、經 取代或非經取代之環烧基、經取代或非經取代之環稀基 -’i取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經取代或非 經取代之芳基、經取代或非經取代之雜芳基、經取代或 取代之環烧氡基、經取代或非經取代之環稀氧基、 =代：非經取代之非芳香族雜環氧基、經取代或非經 取代之方氧基、或經取代或非經取代 R ^ RB^ ^ rb . pC x -及R可與鄰接的環構成原子一起形成非 J香族碳環、料香族雜環、芳香族碳環、或芳香族雜 環，
Gl-G2-G3 = G4-為 選自以下之（U)〜（X)任一者之基： -29- 201211010 (U) ： = C(H)-S-C(Rf)-C(H).; (V) ： = C(H)-〇-C(Rf)-C(H)-; (W) : =C(H)-S-C(RF)=N_ ;及 (X) ： = C(H)-〇-C(RF)= N.； R為氫、鹵素、羥基、氰某、 取代之烧基、經取代或非經取 取代或非，， 取代之快基、經取代或非經取=匕經取代或㈣ 經取代之稀氧基、經取代或非經：=氧„ 取代或非經取代之块硫基、之稀硫基^
土 取代或非經取代之醢A 羧基、經取代或非經取代之院氧 ^ ^ ^ ^ ^ 戰1基&基、經取代或非經 取代之烯氧基幾基、經取代或非經取代之块氧、 經取代或非經取代.之胺曱醯基:厌土、 «- Λ- ^ , ，士取代或非經取代之胗 基、！取代或非經取代之胺磺醯基、經取 奸 之環烷基、經取代或非經取 5 ^代 你成*也# 4 代之¥席基、經取代或非經 取代之非方香麵環式基、經取代或非經取代 、、 經取代或非經取代之雜芳基、 土 氧基、經取代或非經取代之環稀代之環炫 代之非芳香族雜環氧、經取代或非經取 ^ 代或非經取代之芳氧基、 或銓取代或非經取代之雜芳氧基
R R、R52、r53、r“、r55、r56、r57 r58
-50 - c, - ' 、R60、R61、R62 r63 々人 各自獨立為氫、鹵素、羥基 氰基、經取代或非經取七 ^取代之烷基、經取代或非經取代 烯基、經取代或非經取^ ^ A e β X非4取代之炔基、經取代或非經取代 烧氧基、經取代或兆么τ< % ^ 次非丄取代之烯氧基、或經取代或非 取代之炔氧基）； 〜X非' -30- 201211010
經取代之烯基、經 經取代之烷氧基、 或非經取代之炔氧 取代或非經取代之 、經取代或非經取 烯基、經取代或非 或非經取代之芳基 代或非經取代之環 基、經取代或非經 非經取代之芳氧基 取代或非經取代之 硫基、經取代或非 或非經取代之芳硫 經取代或非經取代 稀氧基幾基、經取 或非經取代之環烷 氧基幾基、經取代 、經取代或非經取 代之雜芳氧基、幾 代或非經取代之胺 基、或經取代或非 、氫起基、齒素、氰基、經取代或非經取代之 院基、經取代或非 炔基、經取代或非 之烯氧基、經取代 取代之烷硫基、經 非經取代之炔硫基 代或非經取代之環 雜環式基、經取代 代之雜芳基、經取 非經取代之環稀氧 環氧基、經取代或 代之雜芳氧基、經 或非經取代之環烯 雜％硫基' 經取代 取代之雜芳硫基、 取代或非經取代之 氧基幾基、經取代 或非經取代之環烯 香族雜環氧基羰基 、經取代或非經取 取代之醯基、經取 非經取代之胺磺醯 ，以下化合物除外 取代或非經取代之 經取代或非經取代 基、經取代或非經 烯硫基、經取代或 代之環烷基、經取 經取代之非芳香族 、經取代或非經取 院氧基、經取代或 取代之非芳香族雜 、經取代或非經取 環院硫基V經取代 經取代之非芳香族 基、經取代或非經 之燒氧基幾基、經 代或非經取代之块 氧基幾基、經取代 或非經取代之非芳 代之芳氧基、羰基 基、經取代或非經 曱酿基、經取代或 經取代之胺基](惟 -31- 201211010
所示基為
R16為氫， R3b
(a)Rlb為以經取代或非經取代之苯基取代之胺基， 為甲基的化合物、或 (P)Rlb為甲硫基，R3b為氯基的化合物； (ϋ) .R2
X 'X* \/
A Q1 I L R1bN\R2brSaA〇 R16 L1 所示基為 R16為氫， (a)Rlb為非經取代烷基，R2b為經取代或非經取代之 芳基曱基或經取代或非經取代之雜芳基甲基化合物、或 (p)Rlb為三氟曱基，R2b為氫的化合物，
R16為氳， 所示之基為
-32- 201211010 (a)R2a為氫，R7為經η-辛基取代的笨基的化合物、 或 (p)R2a為甲基，R6為經甲基磺醯基取代的苯基的化 合物、 及 R7 為經-C(= 0)CH(Me)CH2C(= 0)0Me 取代的苯基 的化合物、
(vi) 環A為苯環，R6為2,6-二-三級丁基4-羥基苯基的 化合物，以及 (vii)
-33- 201211010
-34- 201211010
(式中，Me表示曱基，Et表示6基，Ac表示乙醯基
)) (14α) 一種式（I)所示之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼 等之溶劑合物，
广Q2
(I) [式中，
經取代或非 員含氮非芳 員方香族雜 環Α為經取代或非經取代之環己烷環 經取代之環己烯環、經取代或非經取代之 香族雜環、苯環、或經取代或非經取代之 環、或 上述任一者之環與選自經取代或非經取代之5〜7員 環烷、經取代或非經取代之5〜7員環烯、經取代或非經 取代之5〜7員含氮非芳香族雜環、苯環、及經取代或非 經取代之5員或6員芳香族雜環之丨個環稠合的環，惟 ，環A為三听環的情形除外； -35- 201211010 c為碳原子； -x-為-n(rI6)_ ; R為氫、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經 取代之烯基、或經取代或非經取代之炔基、或經取代或 非經取代之醯基； R為下式所示之基
(式中，=W〗-W2= W3-W4= W5_為選自以下之（a)〜（h) 任一者之基： (a) · = C(H)-C(R10a) = C(R10b).c(R10c) = C(H)-; (b) ： = N-C(R,0a)= C(R10b)-C(R10c)= C(H)-； (c) · = C(H)-N= C(R'0b)-C(R1 0c) = C(H)-； (d) ： = C(H)-C(R10a) = N-C(R10c)= C(H)-； (e) ： = C(H)-C(R10a) = C(R10b)_N= C(H)-； (f) ： = N-C(R10a)= C(R,0b)-C(R10c)= N-； (g) : = C(H)-C(R10a)= C(H)-;及、 (h) ： = C(H)-N= C(R,0b)_N= C(H)-；
Rl〇a、Rl〇b及Ri〇c各自獨立為氫、鹵素、羥基、氰 基、硝基、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取 代之烯基、經取代或非經取代之炔基、經取代或非經取 代之院氧基、經取代或非經取代之稀氧基、經取代戋非 經取代之炔氧基、經取代或非經取代之烷硫基、經取代 或非經取代之烯硫基、經取代或非經取代之炔硫美、找 -36- 201211010 取代士非經取代之醯基、羧基、經取代或非經取代之烷 氧基羰基、鉍取代或非經取代之烯氧基羰基、經取代或 非經取代之炔氧基羰基、經取代或非經取
、經取代或非經取代之胺基、經取代或非經取代^ 醯^、經取代或非經取代之㈣基、經取代或非經取代 之％烯基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經 取代或非經取代之芳基、經取代或非經取代之雜芳基、 經取代或非經取代之環烷氧基、經取代或非經取代之環 稀氧基、經取代或非經取代之非芳香族雜環氧基、經取 代或非經取代之芳氧基、或經取代或非經取代之雜芳氧 基’或、R * 〇a 及 RlOb 赤 pi〇b 芬 pl〇c —r 匕 一 及R 或R及R可與鄰接的環構成 0ί 1 0(
^子一起形成非芳香族碳環、非芳香族雜環、芳香族碳 環或芳香族雜環。惟，（a)〜（h)所示之基為至少具有^ 個以上之取代基。其中，「⑷〜⑻所*之基為至^具有 1個上之取代基」意指於（a)、（b)及⑺所示之基，R1 、R及Rl〇c之任一者不為氫，（c)所示之基，尺丨⑼及R :任：者不為氫，⑷及⑷所示之基’ R丨。lRl0c之任 者不為氫，（e)所示之基，尺…及R!Gb之 在不為鼠 (h)所示之基，Ri〇b不為氫）； Q1及q2各自獨立為碳原子或氮原子 Q1為碳原子之情形，-L-為-CR9aR9b_ Q1為氮原子之情形，-L-為-CR9cR9d R9a、R9b、R9c 及 R9d 、經取代或非經取代之烷基 經取代或非經取代之炔基 各自獨立為氫、_素、羥基、 、經取代或非經取代之烯基、 、經取代或非經取代之烷氧基 -37- 201211010 、經取代或非經取代之炔氧基或經取代或非經取代之烯 氧基；
R6為
(式中， 任一者之基：
(i) : = C(H)-C(Ra)= C(Rb)-C(Rc)= C(H)-; (j) : = N-C(RA)= C(RB)-C(Rc)= C(H)-; (k) ： = C(H)-N= C(RB)-C(Rc)= C(H)-; ⑴：= C(H)-C(Ra)=N-C(Rc)=C(H)-; (m) ： = C(H)-C(RA)= C(RB)-N= C(H)-; (n) : = N-C(Ra)= C(Rb)-C(Rc)= N-； (〇) : = C(H)-C(RA)= N-C(Rc)= C(H)-;及、
(P) : = C(H)-N= C(Rb)-N= C(H)-； R R及R各自獨立為氫、鹵素、經基、氰基、 硝基、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之 烯基、經取代或非經取代之炔基、經取代或非經取代之 烷氧基、經取代或非經取代之烯氧基、經取代或非經取 代之炔氧基、經取代或非經取代之烷硫基、經取代或非 經取代之烯硫基、經取代或非經取代之炔硫基、經取代 或非經取代之醯基、羧基、經取代或非經取代之烷氧基 羰基、經取代或非經取代之烯氧基羰基、經取代或非經 -38- 201211010 取代之炔氧基羰基、經取代或非經取代之胺曱酿基、經 取代或非經取代之胺基、經取代或非經取代之胺續醯基 、經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環 烯基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經取代 或非經取代之芳基、經取代或非經取代之雜芳基、經取 代或非經取代之環烷氧基、經取代或非經取代之環烯氧 基、經取代或非經取代之非芳香族雜環氧基、經取代或 非經取代之芳氧基、或經取代或非經取代之雜芳氧基； 或RA及RB、或rB及RC可與鄰接的環構成原子一起形 成非芳香族碳環、非芳香族雜環、芳香族碳環、 族雜環，惟⑴〜(P)所示之基為至少具有】個以上之取代 基，其中，「⑴〜（P)所示之基為至少具有i個以上之取 代基」係指於（i)、⑴及（n)所示之基，RA、RB及RC之任 -者不為氫’⑴所示之基’妒及RC之任一者不為氫， (:)及(？所示之基HR。之任一者不為氫，(m)所示之 :’R及hb之任一者不為氫’ (p)所示之基，rB不為氫 9 = TLT2=T3-T4-為選自以下之⑷〜⑴任一者之基： ⑷：=C(H)-C(RD)= c(re)-s_ ; (r) : = c(h)-c(rd)= c(RE)-〇_ ; (s) : = N-C(RD)= C(RE)-S-;及 (t) ： = N-C(Rd)= C(Re)-0-； 乂、RE各自獨立為氮、齒素、經基、氮基、确基 !取代或非經取代之烷基經 ^ ^. ^ L k取代或非經取代之烯基 取代或非經取代之炔基、經取代或非經取代之烧氧 -39- 201211010 基、經取代或非經取代之烯氧基、經取代或非經取代之 炔氧基、經取代或非經取代之烷硫基、經取代或非經取 代之烯硫基、經取代或非經取代线硫基、經取 經取代之醯基、m基、經取代或非經取代之院氧基幾基 左取代或非經取代之烯氧基羰基、經取代或非經取代 之炔氧基羰基、經取代或非經取代之胺甲醯基、經取代 或非經取代之胺基、經取代或非經取代之胺磺醯基、經 取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取&之環烯基 、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經取代或^ 經取代之芳基、經取代或非經取代之雜芳基、經取代或 非經取代之環烷氧基、經取代或非經取代之環烯氧基、 經取代或非經取代之非芳香族雜環氧基、經取代或非經 取代Β之芳氧，、或經取代或非經取代之雜芳氧基；或rA 及RB j或rb及RC可與鄰接的環構成原子—起形成非芳 香族奴.環、非芳香族雜環、芳香族碳環、或芳香族雜環 R 、R51、R52、R:
R
丄、 丄、 ，IV 、K R R 、及r6 3各自獨立為氫、鹵素、經基 氰基、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代二 烯基、經取代或非經取代之炔基、經取代或非經取代二 烷氧基經取代或非經取代之烯氧基、或經取代或非4 取代之炔氧基）； 為氫輕基、ii素、氰基、經取代或非經取代」 烷基、差取代或非經取代之烯基、經取代或非經取代二 炔基經取代或非經取代之烷氧基、經取代或非經取^ -40- 201211010
或非經取代之炔氧 取代或非經取代之 、經取代或非經取 烯基、經取代或非 或非經取代之芳基 代或非經取代之環 基、經取代或非經 非經取代之芳氧基 取代或非經取代之 硫基、經取代或非 或非經取代之芳硫 經取代或非經取代 烯氧基羰基、經取 或非經取代之環烷 氧基幾基、經取代 、經取代或非經取 代之雜芳氧基、羰 代或非經取代之胺 基、或經取代或非 之烯氧基、經取代 取代之烷硫基、經 非經取代之炔硫基 代或非經取代之環 雜環式基、經取代 代之雜芳基、經取 非經取代之環烯氧 環氧基、經取代或 代之雜芳氧基、經 或非經取代之環烯 雜壤硫基、經取代 取代之雜芳硫基、 取代或非經取代之 氧基幾基、經取代 或非經取代之環烯 香族雜環氧基羰基 、經取代或非經取 取代之醯基、經取 非經取代之胺磺醯 ’以下化合物除外 基、經取代或非經 烯硫基、經取代或 代之環烧基、經取 經取代之非芳香族 、經取代或非經取 烷氧基、經取代或 取代之非芳香族雜 、經取代或非經取 環燒硫基、經取代 經取代之非芳香族 基、經取代或非經 之烧氧基幾基、經 代或非經取代之炔 氧基幾基、經取代 或非經取代之非芳 代之芳氧基、羰基 基、經取代或非經 甲醯基、經取代或 經取代之胺基](惟
广Q2
I\/L
R3b 所示之基為 -41 - 201211010 R16為氫， lb (c〇R為以經取代或非經取代之苯基取代的胺基， Rb為甲基的化合物、或 (P)Rlb為甲硫基，為氣基的化合物(ϋ) 一 .R2 R1b Γ'' Q2, /c V)、Q〆
\/L 所示之基為 r16 ύ R16為氫 (a)R 為非經取代烧基’ R2b為經取代或非經取代之 芳基曱基或經取代或非經取代之雜芳基曱基的化合物、 或 (P)Rlb為三氟甲基，R2b為氫的化合物， (iv) Q2^ 'x 、Q〆 .R2
O
,R2a 、N N、〇 \〆
所示之基為 A R16為氩， (a)R2a為氫，R7為經n-辛基取代的笨基的化合物、 或 (P)R2a為甲基，R6為經甲基磺醯基取代的苯基的化 合物 及 -42- 201211010 R7 為經-C(=0)CH(Me)CH2C(=0)0Me 取代的苯基 的化合物、 (vi) 環A為苯環，R6為2，6-二-三級丁基4-羥基笨基的 化合物，以及 (vii)
-43- 201211010
-44 - 201211010
(式中，Me表示甲基，Et表示乙基，Ac表示乙醯基
))。 (15α) 如上述（14Α)或（14α)記載之化合物或其製藥上可容 許的鹽或彼等之溶劑合物，其為下式化合物： -45 - 201211010
-46 - 201211010
• yla、Ylb、Y2a、Y2b、Rlb、R2b、R2b2、R3b、R5b、 R"、R12及R15各自獨立為氫、羥基、鹵素、氰基、經 取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、經 取代或非經取代之炔基、經取代或非經取代之烷氧基、 經取代或非經取代之烯氧基、經取代或非經取代之炔氧 基、經取代或非經取代之烷硫基、經取代或非經取代之 烯硫基、經取代或非經取代之炔硫基、經取代或非經取 代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基、經取代或非 Φ經取代之非芳香族雜環式基、經取代或非經取代之芳基 、經取代或非經取代之雜芳基、經取代或非經取代之環 烷氧基、經取代或非經取代之環烯氧基、經取代或非經 取代之非芳香族雜環氧基、經取代或非經取代之芳氧基 、經取代或非經取代之雜芳氧基、經取代或非經取代之 環烷硫基、經取代或非經取代之環烯硫基、經取代或非 經取代之非芳香族雜環硫基、經取代或非經取代之芳碎 基、經取：或非經取代之雜芳硫基、經取代或非經取： 之烧氧基M基、經取代或非經取代之烯氧基m基、經取 -47- 201211010 代或非經取代之炔氧其 « _ 土反土、，、'坐取代或非經取代之環户 + dt, 戈非經取代之環烯氧基羰基、經取仲 或非經取代之非芳香 A 土丄取代 代之关蔚其，氧基幾基、經取代或非經取 代之方氧基、羰基、經 基、經取代之料氧基、幾 甲硫其 醯基、經取代或㈣取代之胺 甲醯基、經取代或非經 胺 _ , n &胺#醯基、或經取代壶非 經取代之胺基，或YU盥Ylb w 2 取饩及非 興Y 、及/或Y2a輿2b 一 成侧氧基或硫酮基； 、 （形 _ R及R各自獨立為氫、經取代或非經取代之貌其 、經取代或非經取代之稀基 土 _ 丄取代或非經取代之炔其 、土取代或非經取代之環烷基、、土 w 、士取代或非經取代之璜 烯基、、！取代或非經取代之非芳香族 、 或非經取代之芳基、經取代Ί ’ 土、”坐取代 1 非經取代之雜芳基、經取 代或非經取代之烧負其雜A t 軋基紅基、經取代或非經取代之嫌產 基羰基、經取代或非經取代 〜心厌軋基釦基、經取代杏非 經取代之環烷氧基羰基、經取 非 Λ -乂并經取代之環嫌董其 羰基、經取代或非經取代之韭^耒& 衣埤軋基 取代之非方香族雜環氧基羰基、經 取代或非經取代之芳氧基、幾基、 > 取代或非經取代之 雜方氧基、幾基、經取代或非經取代之酿基、經取代或 非經取代之胺甲醯基、或經取代或非經取代之胺績酿基 ) -L1-為-CR9cR9d_ ; -L2-為-CR9aR9b_ ; 一者之基： -z = z2-z3= z4-為選自以下之（u)〜（y)任 (u) ： -N= C(R2b3)_C(R3bl)= C(R4b).； -48 - 201211010 (V)： -C(Rlbl)= N-C(R3bl)= C(R4b)-; (w) : -C(Rlbl)= C(R2b3)-N= C(R4b).; (x) : -C(Rlbl)=C(R2b3).C(R3b1)=N ;及 (y) ： -C(Rlbl)= C(R2b3)-C(R3bl)= C(R4b).； R2b3及R3bl之一者為羥基、鹵素、氰基、 非經取代之烧基、經取代或非經取代之烯基、 非經取代之炔基、經取代或非經取代之烷氧基 或非經取代之烯氧基、經取代或非經取代之快 取代或非經取代之烷硫基、經取代或非經取代 、經取代或非經取代之炔硫基、經取代或非經 烷基、經取代或非經取代之環烯基、經取代或 之非芳香族雜環式基、經取代或非經取代之芳 代或非經取代之雜芳基、經取代或非經取代之 、經取代或非經取代之環烯氧基、經取代或非 非芳香族雜環氧基、經取代或非經取代之芳氧 代或非經取代之雜芳氧基、經取代或非經取代 基、經取代或非經取代之環烯硫基、經取代或 之非芳香族雜環硫基、經取代或非經取代之一芳 取代或非經取代之雜芳硫基、經取代或非壇： 基碳基、經取代或非經取代之稀氧基幾基、經 經取代之炔氧基羰基、經取代或非經取代之产 基、經取代或非經取代之環稀氧基幾基、經： ::之非芳香族雜環氧基幾基、經取代或非智 氧基、減、經取代或非經取代之雜芳 取代或非絲代之喊、經取m㈣代之 經取代或 經取代或 、經取代 氧基、經 之烯硫基 取代之環 非經取代 基、經取 環烷氧基 經取代之 基、經取 之環烧硫 非經取代 硫基、經 代之烷氧 取代或非 烷氧基羰 代或非經 取代之芳 徵基、經 胺甲醯基 -49· 201211010 經取代或非經取代之脸戌航发 1,- 之 取 同 單 時 許 乂之胺％醯基、或經取代或非經取 胺基’另一者為氫；
Rlbl或R4b各自猶廿盔芍 V· * 燭立為虱、鹵素、或經取代或非經 代之烷基； ' R6 ' R7 ' R16 > R9a . p9b p9c B D 9d R 、R及R9d如上述.（與 意義）]。 ； 其中’對應環A之q2的環構成原子意指於 環時，上述式中，於與@所附著的Rlb、R2a、R2b r = 等結合的位置所存在的環構成原子，環A為：: ，意指R2b3及R3bl之—者所結合的環構成原子/ 1 (16α) 如上述（14Α)或（14 α)記載之化合物或其製藥上。 的鹽或彼等之.溶劑合物，其為下式所示化合物：令 Υ1£ ^1b R 1b
-50- 201211010
Li、L2、、γΐ、γ。' Y2b、Rlb、R2a、R2b、R2b3 R11、R12 及 R15 與上述（15α: R3b、R3M、R4b、R5a、R5b 同意義）。 其中’對應環A之Q2的環構成原子於環a為單環 時’意指上述式中’ ◎所附著的Rh、Rh、及R2bS所結 合的位置所存在的環構成原子，環A為縮環時，意指R2b3 及R 之一者所結合的環構成原子。 (17α) 如上述（14Α)或（14α)記載之化合物或其製藥上可容 許的鹽或，等之溶劑合物，其為下式所示化合物：
R7、又义 R7 N N^RSb
R2b
R6 ,或 (式中，R6、R7及與上述（14α)同意義； L1、Rib' p、R2b、R3b及R5b與上述⑴同意義） 其中，對應環Α之Q2的環構成原子意指於上述式中 ,@所附著的等結合的位置所存在的環構成原 孑。 (17A) 如上述（14A)或（14α)記載之化合物或其製藥上可容 許的鹽或彼等之溶劑合物，其為下式所示化合物： R5^ -51- 201211010 (式中，R 、R及R16與上述（14α)同意義； L1、R3b及R5b與上述（ι5α)同意義）。 其中，對應環A之Q2的環構成原子意指於上述式中 ，@所附著的氮原子。 (17B) 如上述（14A)或（14α)記載之化合物或其製藥上可容 許的鹽或彼等之溶劑合物
其為下式所示化合物： (式中，R6、R7及R16與上述（14α)同意義； L1、R2a及R5b與上述（15α)同意義）。 其中，對應垓Α之Q2的環構成原子，意指於上述式
中，@所附著的R 結合的位置所存在的氮原子。 (17C) 如上述（14A)或（14α)記載之化合物或其製藥上可容 其為下式所示化合物·· 許的鹽或彼等之溶劑合物， R1b
4^@.R2b 、R及尺15與上述（15α)同意
(式中，R6、R7 及 R16 L1、Rlb及R2b輿上诚 與上述（14α)同意義； -52- 201211010 (17D) 載之化合物或其製藥 其為下式所示化合物 上可容 如上述（14A)或（14α)記 許的鹽或彼等之溶劑合物， 〇
(式中，R6、R7及W與上述（ΐ4α)同意義； L、R2b& R3b與上述（15α)同意義）。 •其中’對應環a之Q2的環構成原子意指於上述式中 ，®所附著@ R'结合的位置所存在的碳原子。 (18α) 如上述（14Α)、（14α)〜（17α)及（17Α)〜（17D)中任—項記 載之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物， 其二R-及各自獨立為氫、齒素、或齒烷基； R 0b為經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取 代之院氧基、經取代或非經取代之芳氧基、經取代或非 φ红取代之雜芳氧基、或經取代或非經取代之含氮非芳香 族雜環氧基，惟，（d)及（g)所示之基中，尺1()3及RlGe之任 一者為鹵素或鹵烧基；或 R及RIQb、或RlQb及RlQ(：可與鄰接的環構成原子 一起形成非芳香族碳環、非芳香族雜環、芳香族碳環、 或芳香族雜環。 (19α) 如上述（14Α)、（14α)〜（17α)、（17Α)〜（17D)及（18α)中 任一項記載之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶 -53- 201211010 劑合物’其中環A或相當於環A的環為可經側氧基或硫 酮基取代的環。 (20α) 如上述（15α)或（16α)記載之化合物或其製藥上可容 許的鹽或彼等之溶劑合物’其中Yla與Yib、γη與γη 各自獨立一起形成侧氧基。 (21α) 如上述（14Α) 、（14α)〜（17α) 、（17Α)〜（17D)及
(18α)〜（2 0α)中任一項記載之化合物、或其製藥上可容許 的鹽或彼等之溶劑合物’其中R!6為氫。 (22α)
如上述（14Α)、（14c〇〜（ΐ7α)、（17Α)〜（17D) } (18α)〜（21α)中任一項記載之化合物，其中q2或相當方 Q2的原子為碳原子；R2、Rh、或RU2為下式所示 -NH-C(=0)_(CR8aR，n_R9(式中，η 為 〇 至 4 之整數: RSa及R8b各自獨立為氫、鹵素、羥基、或經取代或非^ 取代之烧基；經基、竣基、續酸基、氰基、經取 =取代之非芳香族雜環式基、經取代或非經取代, ::二：取代或非經取代之貌氧基、 =氧基、經取代或非經取代之快氧基 經取代之烷氧基幾基、經取代或非經 、經取代或非經取代之炔氧某辦其戈之烯氧基羰羞 之胺甲醯基、經取代或非經取代之胺於醯其非… 非經取获之脸其―、γ * $酉篮基、經取代或 非、，二取代之胺基、或經取代或非經 所示之基-(CR8aR、m_R9(式中，功 胍基）、或下式 、尺“及R9與上述同意義' 至6之整數；R8 -54- 201211010 (23α) 如上述（14Α) 、（14α)~(17α)、（17Α)〜（17D)及 (18α)〜（2 Ια)中任一項記載之化合物、或其製藥上可容許 的鹽或彼等之溶劑合物，其中Q2或相當於Q2的原子為 氮原子；R2或 R2a為 C1-C6烷基或下式所示之基 -(CR8aR8b)m-R9 (式中，m及R9與上述（22α)同意義）。 (24α)
一種式（II)所示之化合物、或其製藥上可容許的鹽或 彼等之溶劑合物，
環Α為下式所示之環： -55- 201211010
,C3,05,ΦΝΦΝΦΝΦ：ΦΝ@^^
Ν^Ν ν^2Ν Ν^,Ν 、:Κ:2Κ3 □ '. Ν ’ Ν ， Ν ， Ν ， Ν
^Ν,
Ν<Γ^ Ν^ Ν^| Ν<?^ Ν^ ^Ν, k^N, k4,N, k^N, kj.N, k^N, k^N, k^N , Ο N^ N^ N^ ^N, k^N, il^N, (環内之數字為對應上述式（II)中的環A内之數字） R1’、R1’’、R3’、R3’，、R4’、R5’、R6’或 R6’’各自獨立 為氫或鹵素；或R1’與R1’’、R3’與R3’’及/或R6’與R6’’一 起形成側氧基； R2’’為氫； 56- 201211010 結合R2的環構成原子為碳原子時，R2’為下式所示 之基-NH-C(= 〇)-(CR8aR8b)nR9(式中，n為〇至4之整數 ，R 3及R8b各自獨立為氫、鹵素、羥基、或經取代或非 經取代之烷基；R9為羥基、羧基、磺酸基、氰基、經取 代或非經取代之非芳香族雜環式基、經取代或非經取代 之雜芳基、經取代或非經取代之烷氧基、經取代或非經 取代之烯氧基、經取代或非經取代之炔氧基、經取代或 非'二取代之烷氧基羰基、經取代或非經取代之烯氧基羰 =、經取代或非經取代之炔氧基羰基、經取代或非經取 =胺¥醯基、經取代或非經取代之胺料基、經取代 -經取代之胺基'或經取代或非經取代之脈幻、或下 :8a、：,基-(CR8aR8b)m-R9(式中，m 為 1 至 6 之整數； 及r9與上述同意義）； 任
(式中， 基或結合R2’的環構成原子為氮原子時，R2,為C1-C6烷 :¾下式所示之基_(CR8aR8b)m-R9(式中，m A 1至6之 ，玟8a、R8b及R9與上述同意義）； R4為氫； R6 a
(l) : ^ C(H)-C(Ra)= C(Kb)-C{Rc)^ C(H). 者之基： -57- 201211010 (j) : = N-C(Ra)= C(Rb)-C(Rc)= C(H)-； (k) ： = C(H)-N= C(RB)-C(Rc)= C(H)-； ⑴：=C(H)-C(Ra)=N-C(Rc)=C(H)-; (m) (n) (〇) (P)
R
A =C(H)-C(Ra)= C(Rb)-N= C(H)-； =N-C(Ra)= C(Rb)-C(Rc)= n-； = C(H)-C(RA)=N-C(Rc)=C(H)-;及 =C(H)-N= C(Rb)-N= C(H)-； RB及RC各自獨立為氫、鹵素、羥基 氰基 硝基、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代4 烯基、經取代或非經取代之炔基、經取代或非經取代戈 烷氧基、經取代或非經取代之稀氧基、經取代或非經卑 代之炔氧基、經取代或非經取代之烷硫基、經取代或外 經取代之烯硫基、經取代或非經取代之块硫基、經取代 =經取代之醯基、羧基、經取代或非經取代之烷氧基 土、經取代或非經取代之烯氧基羰基、經取代或非經 取代之炔氧基羰基、經取代或非其 取戈或非經取代之胺基、經取代或非經取 席；取代或非經取代之環烧基、經取代或非經取代之; =、經取代或非經取代之非芳香族 = 或非經取代之芳基、經取代或非經取代之 左取代 代或非經取代之環俨g A y、方基、經取 取代之、烷氧基、經取代或非經 基、經取代或非經取代之非芳香族雜環氧 非經取代之芳氧基、或經取代或非經取代代或 或^及〜〜。可與鄰接的環=氧基; 成非芳香族碳環、非芳香族雜環 =子-起形 秩衩J衣、或芳香
-58- 201211010 族雜環’惟⑴〜（P)所示之基為至少具有1個以上之取代 基’其中’ 「⑴〜（P)所示之基為至少具有1個以上之取 代基」係指於⑴、⑴及⑷所示之基中，Ra、rB及rC之 任一者不為氫，於（k)所示之基’ RB及Rc之任一者不為 氫，⑴及（〇)所示之基，ra及Rc之任一者不為氫，（⑺) 所不之基’ RA及rB之任一者不為氫，所示之基， 不為風， =Τΐ-Τ2= Τ3_Τ4·為選自以下之（q)〜⑴任一者之基： _ (q) '· - C(h)-c(rd)= c(re)-s-； ⑴：=c(h)-c(rd)= c(re)-〇-; (s) : =N-C(RD)=C(RE)-S-;及 (t) ： = N-C(Rd)= C(Re)-〇-; RD及RE各自獨立為氫、鹵素、羥基、._氱„基.、硝基 、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之稀基 、經取代或非經取代之炔基、經取代或非經取代之燒氧 基、經取代或非經取代之烯氧基、經取代或非經取代之 Φ炔氧基、經取代或非經取代之烷硫基、經取代或非經取 代之烯硫基、經取代或非經取代之炔硫基、經取代或非 經取代之醯基、羧基、經取代或非經取代之烷氧基羰基 、經取代或非經取代之烯氧基羰基、經取代或非經取代 之炔氧基羰基、經取代或非經取代之胺甲醯基、經取代 或非經取代之胺基、經取代或非經取代之胺磺醯基、經 取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基 、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經取代或非 經取代之芳基、經取代或非經取代之雜芳基、經取代或 •59- 201211010
非經取代之環烷氧基、經取代 :取代或非經取代之非芳香族雜環氧基代 取代之芳氧基、或經取代或非經取代之❹取^或非經 及RB、或m RC可與鄰接的環構成原 土，或RA ..、或；
R
R R52 62
Rh、R54 ,63
R 55 R56 R57 > R38 > R5! 顧甚，- 、及π各自獨立為氫、齒素、經基、 fl基、經取代或非經取代之 « 您丄取代或非經取代之 烯基、經取代或非經取代之炔基 之 岭年* 上取代或非經取代之 坑氧基、經取代或非經取代 你也々认 歸乳暴或經取代或非經 取代之炔氧基）； -X-為-NH-或-CH2-; R為下式所示之基： Λ
R 60 R'
R
(a) ： (b) ： (c) ： (d) ： (e) ： ⑴： (g) : (h) ：
=C(H)-C(R10a)= C(Ri〇b)-C(Ri〇c)= C(H)_ ; =N-C(R10a)= C(Rx0h)-C(Rl0c)=^ c(H)-； =C(H)-N= C(R10b)-C(R10c)= C(H)-; =C(H)-C(R10a)= N-C(R10c)= C(H)-; =C(H)-C(R10a)= C(R10b)-N= C(H)-; =N-C(R10a)= C(R,0b)-C(R10c)= N.. =C(H)-C(R10a)= N-C(R10c)= C(H)·;或 =C(H)-N= C(R,0b)-N= C(H)-; -60- 201211010 R 及R Me々ώ饱丄. 各自獨立為氫、鹵素、或鹵烷基； 〇 1 U b ^ 為、.里取代或非經取代之烷基、經取代或非經取 代之烷氡基、經取代或非經取代之芳氧基、經取代或非 經取代之雜芳氧基、或經取代或非經取代之含氮非芳香 族雜環氧基，惟，於（d).及（g)所示之基，R1Qa及R1Ge之任 一者為i素或鹵烷基；或 尺1〇3及R1㈣、或RlGb及可與鄰接的環構成原子 一起形成非芳香族碳環、袢芳香族雜環、芳香族碳環、 Φ或芳香族雜環）；惟， (i)R1’’、R2’’、R3’’、R4’、R5’、或 r6’’所結合的環構 成原子為氮原子時，各別R「’、R2’’、R3，’、r4’、r5’、或 R6並不存在； (i i) R1及R1 ’所結合的環構成原子為氮原子，且1位 與ό位之鍵結或1位與2位之鍵結為雙鍵時，r 1 ’及r 1 ’ ’ 並不存在；R2’及R2’’所結合的環構成原子為氮原子，且 1位與2位之鍵結或2位與3位之鍵結為雙鍵時，R2，及 Φ R並不存在；r3及r3所結合的環構成原子為氮原子 ，且2位與3位之鍵結或3位與4位之鍵結為雙鍵時， R及R3並不存在；R6及R所結合的環構成原子為氮 原子’且5位與6位之鍵結或6位與1位之鍵結為雙鍵 時，R6’及R6’’並不存在； (i i i) R1及R1所結合的環構成原子為碳原子，且丄 位與6位之鍵結或1位與2位之鍵結為雙鍵時，R!"並不 存在；R2及R2所結合的環構成原子為碳原子，1位與2 位之鍵結或2位與3位之鍵結為雙鍵時，R2，’並不存在； -61 - 201211010 及R所、、合的環構成原子為碳原子， 之鍵結或3位與4位之鍵結為雙鍵時，r3，，並… R4,所結合的環構成原子 又鍵夺R纟不存在； 或4位與5位之鍵社雒’人’、，3位與4位之鍵結 的環構成原子為碳原；，鍵時，R並不存在’· R5’所結合 “立之鍵結為雙鍵時 且4位與5位之鍵結或5位與 環構成原子為碳原子，並不存在，· R6’及R6’，所結合的 位之鍵結為雙鍵 且5位與6位之鍵結或（5位與1 (25α)時’ π並不存在]。
如上述（24(χ)記截 或彼等之溶劑合物之化合物、或其製藥上可容許的鹽 ’其為下式化合物：
-62- 201211010
[式中， R6與上述（24οι)同意義； R1’、R3’及R6’各自獨立為氫或鹵素； -63- 201211010
R a為下式所示之基_NH_C(= 〇HCR8aR8b)n R 中，n為〇至4之整數；R8a 8b 工 汉R合目獨立為氫、鹵素 、赵基、或經取代或非經取代之烧基；經基 美 其磺酸基、氰基、.經取.代或非經取代之非芳香族雜環： 土、經取代或非經取代之雜芳基、經取代或非經取代之 烧氧基、經取代或非經取代之烯氧基、經取代或非經取 代之炔氧基、經取代或非經取代之烧氧基幾基、經取代 =非經取代之烯氧基幾基、經取代或非經取代之炔氧基 羰基、經取代或非經取代之胺甲醯基、經取代或非經取 0 代之胺磺醯基 '經取代或非經取代之胺基、或經取代或 非經取代之胍基）、或下式所示之基_(CR8aR8b)m_R9(式中 ，m為^至6之整數；、RSb及R9與上述同意義）； R2b為C1-C6烷基或下式所示之基_(cR8aR8b)mR9( 式中，m為1至6之整數；RSa、及R9與上述同意義
-X-為-NH-或-CH2-; R為下式所示之基：
~ ' = w'-w1 =妒=妒·系 (a) ： = C(H)-C(R10a)= C(R10b)-C(R10c)= C(H) (b) : = N-C(R10a>= C(R10b)-C(R10c)= C(H)-; (c) ： = C(H)-N= C(R,0b)-C(R10c)= C(H).; (d) ： = C(H)-C(R10a)= N-C(R10c)= C(H)-; -64 - 201211010 (e) : = C(H)-C(R10a)= C(R丨0、-Ν= C(H)_ ; ⑴：=N-C(R10a)= C(R10b)-C(R10c)= N_ ; (g):=C(H)-C(R10a)=N-C(R10c)=C(H)_、t W · = C(H)-N= C(.R10b)-N= C(H)-； R 及尺各自獨立為氫、鹵素、或鹵烷基； p 1 0 b ν» 、 為經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取 代之烷氧基、經取代或非經取代之芳氧基、經取代或非
丄取代之雜方氧基、或經取代或非經取代之含氮 族雜環氧基；或. 的環構成原子 芳香族碳環、 ，R10a 及 R10< R a及RiGb、或尺^及尺…可與鄰接 一起形成非芳香族碳環、非芳香族雜環、 或芳香族雜環，惟，於（d)及（g)所示之基 之任者為_素或_烧基）。 (26α)
下式所示之環 種式（III)所示之化合物 或其製藥上可容許的鹽 -65- 201211010
(式中，R17a、R17b、R18a、11193及R20a各自獨立為氫 、鹵素、經取代或非經取代之烷基；或R17a與R17b、R18 與R18a，R19與R19a、或/及R2G與R2Ga可一起形成側氧 基或硫酮基； R17為氫、鹵素、經取代或非經取代之醯基或經取代 或非經取代之烷基； -66 - 201211010 R18、R19及r2〇各自獨立為氫、下式所示之基_NH_C( =〇)-(CR8aR8b)n-R9(式中，η 為 0 至 4 之整數；R8a 及 R8b 各自獨立為氫、函素、羥基、或經取代或非經取代之烷 基；R9為羥基、羧基、磺酸基、氰基、經取代或非經取 代之非^香族雜環式基、經取代或非經取代之雜芳基' 經取代或非經取代之烷氧基、經取代或非經取代之烯氧 基、經取代或非經取代之炔氧基' 經取代或非經取代之 烷氧基羰基、經取代或非經取代之烯氧基羰基、經取代 或非經取代之炔氧基羰基、經取代或非經取代之胺甲醯 基^經取代或非經取代之胺續醯基、經取代或非經取代 之胺基、或經取代或非經取代之胍基）、 式巾， …'所示之基 R9與上述同意義）； 或鹵素；或 丨R1’、Ri’’、R5’、R6’及R6’’各自獨立為氩 R與R1 —起形成側氧基； R為氫； R6為
(式中， 任一者之基： (i) ： = C(H)-C(Ra)= ccr^-ccr0)^ C(H)_ . (j) ： = N-C(RA)= C(RB)-C(Rc)= C(H)-; -67- 201211010 (k) : = C(H)-N= C(Rb)-C(Rc)= C(H)-; ⑴：= C(H)-C(Ra)=N-C(Rc)=C(H)_; (m) : = C(H)-C(RA)= C(Rb)-N= C(H)-; (n) ： =N-C(Ra)=C(Rb).C(Rc)=N.； (〇): =C(H)-C(RA)=N-C(Rc)=c(H)-;及 (P) : = C(H)-N= C(Rb). RA、rb及rC各自獨立 硝基、經取代或非經取代之 烯基、經取代或非經取代之 烧氧基、經取代或非經取代 代之炔氧基、經取代或非經 經取代之烯硫基、經取代或 或非經取代之醯基、羧基、 碳基、經取代或非經取代之 取代之块氧基幾基、經取代 取代或非經取代之胺基、經 、經取代或非經取代之環烷 稀基、經取代或非經取代之 或非經取代之芳基、經取代 代或非經取代之環烷氧基、 基、經取代或非經取代之非 非經取代之芳氧基、或經取 或RA及rb、或rB及RC可 成非芳香族碳環、非芳香族 知雜環，惟⑴〜（P)所示之基 N= C(H)-; 為氫、鹵素、羥基、氰基、 烧基、經取代或非經取代之 块基、經取代或非經取代之 之烯氧基、經取代或非經取 取代之烧硫基、經取代或非 非經取代之炔硫基、經取代 經取代或非經取代之烷氧基 烯氧基羰基、經取代或非經 或非經取代之胺甲醯基、經 取代或非經取代之胺磺醯基 基、經取代或非經取代之環 非芳香族雜環式基、經取代 或非經取代之雜芳基、經取 、呈取代或非經取代之環烯氧 芳香族雜環氧基、經取代或 代或非經取代之雜芳氧基； 與鄰接的環構成原子一起形 雜環、芳香族碳環、或芳香 為至少具有1個以上之取代
-68- 201211010 其：：Γ(1)〜(P)所示之基為至少具有1個以上之取 土」糸指於（1)、⑴及（Π)所示之基，rA、rB及RC -者不為纟’ (k)所示之基，Rb纟RC之任 ，任 ⑴及（〇)所示之基，以及！^之任一者不為風， 其，RA β dB 又任者不為虱，（m)所示之 土 之任一者不為氫，（P)所示之基，RB不為氫 =丁 -Τ2=Τ3-Τ4_為選自以下之（q卜⑴任一者之基. (q) = c(h)-c(rd)= c(re).s. ； 土
(Ο ： =C(H)-C(Rd)=C(R^.〇.； (s) : = n-c(rd)= C(RE)-S-;及 ⑴：= N-C(Rd)=c(Re)-〇_; 一R及R各自獨立為氫、齒素、經基、氛基H 竝取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基 、經取代或非經取代之炔基、經取代或非經取代之燒氧 基：經取代或非經取代之稀氧基、經取代或非經取代之 炔氧基、經取代或非經取代之烷硫基、經取代或非經取 代之稀硫基、經取代或非經取代之炔硫基、經取代或非 經取代之醯基、雜其、締& & 4 竣基經取代或非經取代之烷氧基羰基 、經取代或非經取代之耗純基、經取代或非經取代 之炔氧基m基、經取代或非經取代之胺甲醯基、經取代 或非經取代之胺基、經取代或非經取代之胺績醯基、經 取代或非經取代之環烧基、經取代或非經取代之環稀基 ..、呈取代或非、盈取代之非芳香族雜環式基、經取代或非 、&取代之芳基、經取代或非經取代之雜芳基、經取代或 非經取代之環烧氧基、經取代或非經取代之環烯氧基、 -69- 201211010 經取代《非經取代之非芳香族 取代之芳氧基、或蜂代氧基、經取代或非經 ^ Rb. rb c 或非縣代之雜芳氧基，·或Ra $ R及R可與鄰接的環禮出；s i ^ ； 香族碳環、非Μη m 構成原子—起形成非芳 ； 、雜％、方香族碳環、或芳香族雜環 R 60 R52、R53、、R:
R
R _ 及尺各自獨立為氫、鹵素、羥基.
土、經取代或非經取代之烧基、經取代或非經取代^ 烯基、經取代或非經取代之炔基、經取代或非經取代4 炫氧基、經取代或非經取代之烤Μ、或經取代或非么 取代之炔氧基）； -X-為-ΝΗ-或-CH2-; R為下式所示：
(式中 ’ 為
(a) : = C(H)-C(R10a)= C(R10b)-C(R10c)= C(H)-; (b) ： = N-C(R10a)= C(R10b)-C(R10c)= C(H)-； (c) : = C(H)-N= C(R,0b)-C(R10c)= C(H)-; ⑷：=C(H)-C(R10a)= N-C(R10c)= C(H)-; (e) : = C(H)-C(R10a)= C(R10b)-N= C(H)-; (f) : = N-C(R10a)= C(R10b)-C(R10c)= N-； (g) : =C(H)-C(R10a)=N-C(R10c)=C(H)-;或 (h) ： = C(H)-N= C(R10b)-N= C(H)-； -70- 201211010
及R10c各自獨立為氫、鹵素、或鹵烷基； 為輕取代或非經取代之烷基、經取代或非經取 基、經取代或非經取代之芳氧基、經取代或非 代之烷氧基 乂取代之雜芳氧基、或經取代或非經取代之含氮非芳香 私雜裱氧基，惟，於（d)及（g)所示之基，尺1()3及Rlk之任 者為齒素或鹵烷基；或 R a&R1Qb、或R10b及R1Qe可與鄰接的環構成原子 一起形成非芳香族碳環、非芳香族雜環、芳香族碳環、 或芳香族雜環）；惟， (ORl 、R4’、R5’、或r6’’結合的環構成原子為氮原 子時，各別Rl’’、R4，、R5’、或R6，，並不存在； (iOR1及R1結合的環構成原子為氮原子，且1位與 6位之鍵結或1位與2位之鍵結為雙鍵時，R1’及r|’’並 不存在；R6’及R6’’結合的環構成原子為氮原子，且5位 與6位之鍵結或6位與1位之鍵結為雙鍵時，R6’及R6’’ 並不存在； (iii)R及R結合的環構成原子為碳原子，且1位 與6位之鍵結或1位與2位之鍵結為雙鍵時，r1"並不存 在；R4結合的環構成原子為碳原子，且3位與4位之鍵 。或4位與5位之鍵結為雙鍵時，r4 ’並不存在·，r5 ’結合 的％構成原子為碳原子，且4位與5位之鍵結或5位與 6位之鍵結為雙鍵時，R5’並不存在；尺6’及R6，’結合的環 構成原子為碳原子，且5位與6位之鍵結或6位與丨位 之鍵結為雙鍵時，R6’，並不存在]。 -71- 201211010 -j^· I* R7、 彼等之溶劑合物， R17
[式中 J所不之化合物、或其製藥上可容許的鹽或 〉谷劑合私 Ο
R I 7、p I 9 18, 及R 各自獨立為氫或鹵素； 為氫、下式所示之基-NH-C(= 〇)-(CR8aR8b)n_R9( i、鞀1為0至4之整數；R8a及R8b各自獨立為氫、齒 _ 1、或經取代或非經取代之烷基；R9為羥基、m 式基、經取代代或非經取代之非芳香族雜環 之f Μ I 或非經取代之雜芳基、經取代或非經取代 I沉氧基、經取代或非 ^ η 取代之块氧基、經取代氧基、經取代或非經 代或非經取代之稀氧基;:= = =、經取 基幾基、經取代或非經取代之胺：：非經取代之块氧 取代之胺磺醯基、經取代 士·"經取代或非經 或非經取代之胍基）、或下弋、！取代之胺基、或經取代 中，…至6之整數；tit基-(CR，WU ； 、R * R9與上述同意義） R6為
-72- 201211010 (式中，=Vl-V2= V3_V4= V5_為選自以下之⑴〜（p) 任一者之基： (i) : - C(H)-C(Ra)= C(Rb)-C(Rc)= C(H)-； (j) : = N-C(RA)= C(RB)-C(Rc)= C(H)-; (k) : = C(H)-N= C(Rb)-C(Rc)= C(H)-； (l) : = C(H)-C(RA)= N-C(Rc)= C(H)-； (m) : = C(H)-C(RA)= C(RB)-N= C(H)-; (n) : = N-C(RA)= C(RB)-C(Rc)= N-； (O) : = C(H)-C(RA)= N-C(Rc)= C(H)-;及、 (P) : = C(H)-N= C(RB)-N= C(H)-; R R及R各自獨立為氫、鹵素、經基、氰基、 硝基、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之 烯基、經取代或非經取代之炔基、經取代或非經取代之 烷氧基、經取代或非經取代之烯氧基、經取代或非經取 代之炔氧基、經取代或非經取代之烷硫基、經取代或非 經取代之稀硫基、經取代或非經取代之炔硫基、經取代 或非！取代之醯基、羧基、經取代或非經取代之烷氧其 幾基、經取代或非經取代之稀氧錢基、經取代或非^ 取代之炔氧基羰基、經取代或非經取代之胺甲醯基、經 取代或非經取代之胺基、經取代或非經取代之胺續酿基 、經取代或非經取狀㈣基、經取代或非經取代之環 稀基、經取代或非經取代之㈣㈣雜環式基、經取代 或非經取代之芳基、經取代或非經取代之雜芳基、經取 代或非經取代之環烧氧基、經取代或非經取代之環 基、經取代或非經取代之非芳香族雜環氧基、經取代或 -73- 201211010 非經取代之芳氧基、或經 或、RA及、或rB c 5 ^代之雜芳氧基； 及R可與鄰接的淨错 成非芳香族碳環、k ^ 、冓成原子一起形 族雜環’惟⑴，所示之基為至少呈有香公电、或芳香 基，其中，「ω r 至夕八有1個以上之取代 (〇〜（p)所不之基為至少具 代基」於為（i)、n, 、 個以上之取 勹⑴ω及(η)所示之基中 -者不為氣’(k)所示之基 R及〜 ⑴及⑷所示之基，rAarC之 之者不為氫， 基Hr、任一者不為 不為風’⑻所示之 ； K (p)所不之基，RB不為氳 為選自 (X. r < (q)〜⑴任一者之其. ： ==C(H)-C(Rd)=C(RH).〇.; (s) : = N-C(RD)= C(Re)_s_ ;及 (t) : = N-C(Rd)= C(Re)-〇.；
R及RE各自獨立為氫、齒辛 ' 的I ' έδ yJL· _L, , ” ^ 基、氰基、硝基 左取代或非經取代之烷基、經 、坶敌沖+ , , π 4非纪.取代之烯基 代或非經取代之块基、經取代或非經取代之 "4取代或非經取代之烯氧基、經取代f 执条甘 ，也取代或非經取代之 炔氧基、經取代或非經取代之 ^ 机k基、經取代 代之烯硫基、經取代或非經 一" ^ 〜 < 块硫基、經取代亦非 、，坐取代之醯基、羧基、經取代 一
丨、4非經取代之炫窗A 、經取代或非經取代之烯氧基 土人土 之炔氧基羰基、經取代或非經取航 代 或非經取代之胺基、經取代或 戈 F厶取代之胺磺醯基、唾 -74- 201211010 、經取代或非經取代之環烯基
κ及K、或R及RC可與鄰接的環構成原子一起形成非 取代或非經取代之環烷基、經取代 、經取代或非經取代之非芳香族雜 芳香族碳環、非芳香族雜環、芳香族碳環、或芳香族雜 #環； 、R57、R58、R59
R 、R51、R52、R53、R54、R55、R 、R 、R 、R62、及R63各自獨立為氫、_素、羥基、 氰基、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之 烯基、經取代或非經取代之炔基、經取代或非經取代之 烷氧基、經取代或非經取代之烯氧基、或經取代或非經 取代之炔氧基）； -X-為-NH-或-CH2-; R7為下式所示之基
々，二n = a = %、馬 (a) *· = C(H)-C(R10a)= C(R10b)-C(R10c)= C(H)-； (b) ： = N-C(R10a)= C(R10b)-C(R10c)= C(H)< ； (c) ： = C(H)-N= C(R10b)-C(R10c)= C(H)-； (d) ： = C(H)-C(R10a)= N-C(R10c)= C(H)-； -75- 201211010 (e) ： = C(H)-C(R10a)= CCR^^.n^ C(H)_ ^ ⑴：=N-C(R10a)= C(R丨。VC(Ri〇C卜 N_ ’ (g) : =c(h)-C(〇n_c(r1〇>c⑻，或 (h) ： = C(H)-N= C(R10b).N=.c(H).； 【i〇b:Rl°C各自獨立為氫 '鹵素、或齒烷基； ::經取代或非經取代之烧基、經取代或非經取 代之烷軋基、經取代或非經取代之 m jr ^ ^ « 』、 乳卷、經取代或非 、-取代之雜方氧基、或經取代或非經取代之 族雜環氧基，惟，⑷及（g)所示之基於r1 广 一者為ii素或齒烷基；或 s 之任 R1〇a& R_、或 11_及 Rl〇c 可盘 一把报出非-夫祕山 J ” ^接的環構成原子 起形成非方香族奴％、非芳香族 或芳香族雜環）]β 方香族妷％、 (28α) 、或其製 1~3 ’ 及 烷氧基、 經取代之 經取代或 如上述（24α)〜（27α)中任一項記載之化合物 藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物，宜巾 R9為經基、叛基、氰基、經取代或非經取代之 經取代或非經取代之烷氧基羰基、經取代或非 胺甲醢基、經取代或非經取代之Μ醯基、或 非經取代之胺基。 (29α) 、或其製 為下式所 至4之整 經取代或 氰基、經 如上述（26α)〜（28(ϊ、6 at ：·τ (α)中任一項記載之化合物 藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物，其中Ris s Sh R )n-R9(式中，η 為 0 數；R a及R各自獨立為氫、齒素、經基、或 非經取代之貌基，· Μ為經基、録、績酸基、 -76- 201211010 取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經取代或非經取 代之雜芳基、經取代或非經取代之烷氧基、經取代或非 經取代之烯氧基、經取代或非經取代之炔氧基、經取代 或非經取代之烷氧基幾基、經取代或非經取代之烯氧基 獄基、經取代或非經取代之炔氧基羰基、經取代或非經 取代之胺甲醯基、經取代或非經取代之胺確醯基、經取 代或非經取代之胺基、或經取代或非經取代之胍基）。 (3 0α) 如上述（14α)〜（17α)、（17Α)〜（17D)及（18〇〇〜（29〇〇中任 一項記載之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶 劑合物，其中 Ra、rb、Rc、rD、rE、r50、r5I、r52、 R53、R54、R55、R56、R57、R58、r59、r60、r6]、r62、及 R6 3各自獨立為氫、鹵素、烧基、或烧氧基。 (3 1α) 如上述（30α)記載之化合物、或其製藥上可容許的鹽 或彼等之溶劑合物，其中R6為苯基、噻吩基、環己基、 或環庚基；、rb、Rc、rD、rE、r5〇、r51、r52、r53 、R54、R55、R56、R”、R58、r59、r60、r6丨、r62、及 r63 各自獨立為氫、鹵素、烷基、或烷氧基。 (32α) 如上述（24α)〜（3 Ια)中任一項記載之化合物、或其製 藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物，其中-X-為-ΝΗ-。 (32Α) 如上述（14〇〇〜（17α)、（17Α)〜（17D)、（18α)〜（29〇〇 及 (3 2α)中任一項記載之化合物、或其製藥上可容許的鹽或 彼等之溶劑合物，其中R6為下式之基： -77-
V 201211010 V4· (式中，=Vi-V2: V3-V4= V5-為選自以下之⑴〜（p) 任一者之基： ⑴：=C(H)-C(RA)= C(RB)-C(Rc)= C(H)-; ⑴：=N-C(RA)= C(RB)-C(Rc)= C(H)-; (k) ： = C(H)-N = C(RB)-C(Rc) = C(H)-； (l) : = C(H)-C(Ra)=N-C(Rc)=C(H)-;
(m) : = C(H)-C(RA)= C(RB)-N= C(H)-; (n) ： = N-C(RA)= C(RB)-C(Rc)= N-; (〇): =C(H)-C(RA)=N-C(Rc)=C(H)-;及 (p) : = C(H)-N = C(Ra)-N= C(H)-;
R 、RB及Rc各自獨立為氫、鹵素、羥基、氰基 硝基、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取^ 烯基、經取代或非經取代之絲、經取代或非經取代 烷氧基、經取代或非經取代之烯氧基、經取代或非經 代之块氧基、經取代或非經取代之烧硫基、經取代 經取代之稀硫基、經取代或非經取狀炔疏基、經取 或非經取狀酿基1基、經取代或非經取代之烧氧 幾基、經取代或非經取代之烯氧基幾基、經取代或非 取代之炔氧基羰基、經取代或非經取代之胺甲醯基、,
取代或非經取代之日* | , L _ · 基、經取代或非經取代之胺磺醯 、.工取代或非經取代之環烧基、經取代或非經取代之 烯基、經取代吱非姑％ , 、！取代之非芳香族雜環式基、經取 -78- 201211010 或非經取代之芳基、經取代或非經取代之. 代或非經取代之環烷氧基、經取 土、、.里取 „ &非經取代$ 、偷ϋ 基 '經取代或非經取代之非芳香族 < m ^ ^ ^ ^ ^ I 基、經取代或 非丄取代之方氧基、或經取代或非經取代之 或RA及RB、或rb及RC可與鄰 盾 * J衣構成原子一起形 成非芳香族碳環、非芳香族雜環、芳香族碳環、或芳香 族雜環。惟⑴〜（P)所示之基為至少具有i個以上之取代 基。其中，「⑴〜(P)所示之基為至少具有^固以上之取 代基」意指於⑴、⑴及（η)所示之基中，rA、rB及rC之 任—者不為氫，於（k)所示之基，…及RC之任—者不為 氫，於⑴及（0)所示之基，RA及…之任—者不為氫，於 (m)所示之基，以及Rb之任一者不為氫’於（p)所示之基 ，RB不為氫）。 (32B) 如上述（32 A)記載之化合物、或其製藥上可容許的鹽 或彼等之溶劑合物，其中RA、rb及RC各自獨立為氫、 Φ _素、烷基、或烷氧基。 (32C) 如上述（32A)或（32B)記載之化合物、或其製藥上可 谷許的鹽或彼等之溶劑合物，其中R6為苯基。 (32D) 如上述（14α)〜（17α)、（17A)〜（17D)、（18α)-(29α)及 (32〇〇中任一項記載之化合物、或其製藥上可容許的鹽或 彼等之溶劑合物，其中R6為下式所示之基： -79- 201211010
τ3 || τ2· (式中，=Τ^Τ2 = Τ3_Τ4 之基： -為選自以下之（q)〜⑴任_ 者 (q) · = C(H)-C(Rd)^ C(rE)_s_ ; (r) ： =C(H)-C(Rd)==C(Re)-〇-； (s) : =N-C(RD)=c(RE)_s_;及 ⑴：= N-C(Rd)=c(Re)-〇_; 、鹵素、羥基、氰基、硝基 、經取代或非經取代之烯基 、經取代或非經取代之烷氧 氧基、經取代或非經取代之 之烷硫基、經取代或非經取 取代之炔硫基、經取代或非 代或非經取代之烷氧基羰基 基羰基、經取代或非經取代 經取代之胺甲醯基、經取代 或非經取代之胺磺醯基、經 經取代或非經取代之環烯基 香族雜環式基、經取代或非 經取代之雜芳基、經取代或 代或非經取代之環烯氧基、 族雜環氧基、經取代或非經 非經取代之雜芳氧基；或、 接的環構成原子一起形成非
Re各自獨立為氯 、經取代或非經取代之烷基 .、經取代或非經取代之炔基 基、經取代或非經取代之稀 炔氧基、經取代或非經取代 代之稀硫基、經取代或非經 經取代之醯基、羧基、經取 、經取代或非經取代之烯氧 之快乳基幾基、經取代或非 或非經取代之胺基、經取代 取代或非經取代之環烷基、 、經取代或非經取代之非芳 經取代之芳基、經取代或非 非經取代之環烷氧基、經取 經取代或非經取代之非芳香 取代之方氧基、或經取代或 RA及RB、或RB及RC可與鄰 -80- 201211010 或芳香族雜 芳香族碳環、#芳香族雜環、芳香族碳環 環）。 (32E) 如上述（32D)記載之化合物、或其㈣h 或彼等之溶劑合物，其中RD及以各自獨立為氫°、函； '烷基、或烷氧基。 風國京 (32F) 如上述（32D)或（32E)記載之化人抓 ,^ μ、化合物、或其製藥上可 •容許的鹽或彼等之溶劑合物，其中R6為噻吩基。、 (32G) ^ 如上述（14α)〜（17α)、（17Α)〜（17D)、（18α)〜（29α)及 (32CO中任一項記載之化合物、或其製藥上可容許的鹽或
R
R
R
R 、及R55各自獨立 為氫、齒素、羥基、氰基、經取代或非經取代之烷基' 經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取代之炔基、 經取代或非經取代之烷氧基、經取代或非經取代之烯氧 基、或經取代或非經取代之炔氧基）。 (32Η) 如上述（32G)記載之化合物、或其製藥上可容許的鹽 或彼等之溶劑合物，其中R50、R51、R52、R53、r54、及 R5 5各自獨立為氫、鹵素、烧基、或烧氧基。 -81 - (321) 201211010 如上述（32G)或（32H)記載之化合物、或其製藥上可 谷δ手的鹽或彼專之溶劑合物，其中r6為環己基。 (32J) 如上述（14α)〜(17α)、（ΐ7Α)〜（17D)、（18α)〜（29〇〇及 (3 2 α)中任一項記載之化合物、或其製藥上可容許的鹽或 彼等之溶劑合物，其中R6為下式 之基：
R56 A
R5M ) r〔r61 r62 (式中 ’ R56、R57、R58、r59、r60、r61、r62、及 r63 各自獨立為氫、_素、羥基、氰基、經取代或非經取代 之烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取代 之炔基、經取代或非經取代之烷氧基、經取代或非經取 代之烯氧基、或經取代或非經取代之炔氧基）。 (32K)
如上述（32J)S己載之化合物、或其製藥上可容許的鹽 或彼等之溶劑合物，其中R56、R57、r58、r59、r6〇、 、R 、及r63各自獨立為氫、鹵素、烷基、或烷氧基。 (32L) 如上述（32 J)或（3 2K)記載之化合物、或其製藥上可容 許的鹽或彼等之溶劑合物，其中R6為環庚基。 (32M) ^ 上述（14A) 、（15α)〜（17α) 、 （ι7Α)〜（17〇)及 (18«卜（23«)中任一項記载之化合物、或其製藥上可容許 的鹽或彼等之溶劑合物，其中R6為下式所示之美. -82 - 201211010
=G -G2-G3=G4-為選自以下之（u)〜（χ)任一者之基： (u) ： = C(H)-S-C(Rf)-C(H)-； (v) ： = C(H)-0-C(Rf)-C(H)-； (w) : =c(h)-s-c(rf)=n·;及 (X) : = C(H)-0-C(RF)= N-; RF為氫、齒素、經基、氰基、硝基、經取代或非經 取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經 取代之炔基、經取代或非經取代之烷氧基、經取代戋非 經取代之烯氧基、經取代或非經取代之炔氧基、經取代 或非經取代之烷硫基、經取代或非經取代之烯硫基、經 取代或非經取代之炔硫基、經取代或非經取代之醯基、 羧基、經取代或非經取代之烷氧基羰基、經取代或非經 取代之烯氧基羰基、經取代或非經取代之炔氧基羰基、 經取代或非經取代之胺甲醯基、經取代或非經取代之胺 基、經取代或非經取代之胺磺醯基、經取代或非經取代 之環烷基、經取代或非經取代之環烯基、經取代或非經 取代之非芳香族雜環式基、經取代或非經取代之芳基、 經取代或非經取代之雜芳基、經取代或非經取代之環院 氧基、經取代或非經取代之環烯氧基、經取代或非經取 代之非芳香族雜環氧基、經取代或非經取代之芳氧基、 或經取代或非經取代之雜芳氧基）。 -83- 201211010 (32N) 如上述（3 2M)記載之化合物、或其製藥上可容許的鹽 或彼等之溶劑合物’其中為氫、鹵素、烷基、或烷氧 基。 (320) 如上述（32M)或（32N)記載之化合物、或其製藥上可 容許的鹽或彼等之溶劑合物，其中R6為噻吩基。 (33α)
如上述（14Α) 、（14α)〜（17α) 、（17Α)〜（17D)、 (18α)〜（3 2c〇及（32Α)〜（3 20)中任一項記載之化合物、或其 製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物，其中R7為下式所 不之基：
π、么取代或非經取1〜 < 阮丞、經取# 非經取代之烷氧基、經取代或非經取代之芳氧基 ' 海
弋^非里取代之雜芳氧基、或經取代或非經取代之令 非芳香族雜環氧基；Ri〇c或备 C 為虱、鹵素、或鹵烷基；或f 可與鄰接的環構成斥早―把并彡4 , 风原子起形成非芳香族碳辱 非方香族雜環、芳香1 * 丄 > 么 方胥族娀核、或芳香族雜環 (3 4α) 如上述（14Α)、Π4α)〜（17α)、（17Α)〜（17D (18α)〜(32α)、（32a)〜(3 υ)及（33α)中任—項記載之^ -84 - 201211010 物、或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物，其中R7 為下式所示之基：
(式中，11)01)及111()<：與上述（3 3〇〇同意義）。 (35α)
一種醫藥組成物，其含有如上述（14Α)、（14α)〜（17α) 、（17Α)〜（17D)、（18α)〜（32α)、（32Α)〜（320)、（33α)及（34α) 中任一項記載之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等 之溶劑合物。 (3 6α) 如上述（35α)記載之醫藥組成物，其為Ρ2Χ3及/或 Ρ2Χ2/3受體拮抗劑。 (37α) 一種如上述（（14ο〇~(17α)、（17A)~(17D)、（18α)〜（32α) 、（32Α)〜（32L)、（33α)及（34α)中任一項記載之化合物、 或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物用於與Ρ2Χ3 及/或Ρ2Χ2/3受體有關疾病之治療及/或預防之用途。 (38α) 一種與Ρ2Χ3及/或Ρ2Χ2/3受體有關疾病之治療及/或 預防方法，其特徵為投與如上述（14〇〇〜（17α)、 (17Α)〜（17D)、（18α)〜（32α)、（32A)~(32L)-、（33α)及（34α) 中任一項記載之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等 之溶劑合物。 -85- 201211010 又，本發明係關於： (1) 一種以戎m π - 斤示化合物、或其製藥上可容許的鹽或 彼等之溶劑合物你* 乍為有效成分乏P2X3及/或Ρ2Χ2/3受體 拮抗劑， ,R2 (I) ^"^Q2 -C A ^ 'X sQiy R〆 [式中， 壞A為經取代或非經取代之5〜7員環烷、經取代或 非、盈取代之5〜7員環烯、經取代或非經取代之5〜7員含 芳香私雜環、苯環、或經取代或非經取代之$員或 6員芳香族雜環、或 選自經取代或非經取代之5~7員環烷、經取代或非 經取代之5〜7員環稀、經取代或非經取代之5〜7員含氮 非芳香族雜J衣、苯裱、及經取代或非經取代之5員或6 員芳香族雜環之2個環所稠合的環，惟，環A為三听環 的情形除外； C為碳原子； -X-為-N(R16)-、-〇-、_s_、或 _(CRl6aRl6b)_ ; R為氫、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經 取代之婦基 '經取代或非經取代之炔基、或經取代或非 經取代之醯基； • 86 - 201211010 R16a及R16b各自獨立為氯、鹵素、羥基、經取代或 非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或 非經取代之炔基、經取代或非經取代之烷氧基、經取代 或非經取代之块氡基、或經取代或非經取.代之烯氧基； R7為經取代或非經取代之5員或6員雜芳基或經取 代或非經取代之6〜1 〇員芳基； Q及Q2各自獨立為碳原子或氮原子； Q1為碳原子時，為_〇_、_s…_n(r8)或 -(CR9cR9d)n1-; Q1為氮原子時，兄_為_(CR9aR9b)nl_ ; .為氫經取代或非經取代之烷基、經取代或非經 取代之烯基、經取代或非經取代之炔基、或經取代或非 經取代之醯基； R9a、R9b、R 9c R _ 9 d 各自獨立為氫、鹵素、經基、 經取代或非經取获夕 __ _ 烷基、經取代或非經取代之烯基、
經取代或非經^+ u u '代之炔基、經取代或非經取代之烧氧A 、經取代或非經取枝夕％ ^ 乳丞 、取代之炔氧基、或經取代或非經取代之 烯氧基，或 R9c B t>9d 0 ^ 及R 、及/或R93及R9b可一起报占相丨备 基或硫酮基； 』起形成側氧 η為1〜4之整數· R為經取代或非經取代之環烷基、經 代之環烯基、铿取抖★、l 代次非經取 經取代或非經取代η 4 货孩雜％式基、 基； 代之方基、或經取代或非經取代之雜芳 -87- 201211010 R2為氫、經基、忐杳、盡甘 鹵素鼠基、經取代或非經取代
炫基、經取代或非敏取枝夕秘I 丄取代之烯基、經取代或非經取代之 诀2取代或非經取代之院氧基、經取代或非經取代 之烯氧基、經取代或非經取代之块氧基、經取代或非= 取代之烧硫基、經取代或非經取代之烯硫基、經取 非經取代之炔硫基、缍取七七 ^ -，士取代或非經取代之環烷基、經取 代或非經取代之環烯美、魅取& 1 取 經取代或非經取代之非芳香族 雜％式基、經取代或非經取代之 ,b ^ V： «. 土 ，！取代或非經取
代之雜方基、經取代或非經取代之 非經取代之環烯氧基、經取代或非經取代之非 環氧基、經取代或非經取代之芳奸街上 矢雜 桄之雜芸ϋ a 土、、里取代或非經取 代之雜方氧基、經取代或非 ^ μ 次非經取代之環烷硫基..、經取朴 或非經取代之環烯硫基、 ’代 雜環硫基、經取代或非經 香 取代之雜以I 代之方硫基、經取代或非經 取代之雜方硫基、經取代或非經取代 取代或非經取代之烯氧Α ^其办一 軋基佘基、經 氧基羰.基、經取代哎非姆上 戈之块
,t 代次非·經取代之環烧氧基«、經取补 或非經取代之環烯氧基羰 ，，取代 < l 土 、.生取代或非經取代夕非4 香族雜環氧基羰基、缚孢说+ y 代之非方 土衩丞，！取代或非經取代之 、經取代或非經取代之雜婪备I 』 孔卷技基 π代疋雜方乳基、羰基、經 取代之醯基、經取代哎站 代或非經 取代次非經取代之胺甲醯其、 非經取代之脸於疏1 ^ 、、坐取代或 ，、代之h醯基、或經取代或非 ，下列化合物除外 心暇基](惟 -88- 201211010
更洋細言之，得關认
节關於以下（2)〜（38)。(2)
1之以式（I)化合物、 合物為有效成分之 ¥ A為經取代或非 代之環己二烯環、 代或非經取代之苯 取代或非經取代之 氫吡啶環' 經取代 取代之二氫嘧啶環 經取代或非經取代 °底啶環、經取代或 代之吡啩環、經取 或非經取代之四氫 經取代或非經取代 苯并°夫°南環、經取 代或非經取代之苯 哚啉環、經取代或 代之苯并咪唑環、 環、經取代或非經 如上述（1)記韋 的鹽或彼等之溶劑 受體拮抗劑，其中 、經取代或非經取 之環己烯環、經取 取代之吡啶環、經 代或非經取代之四 環、經取代或非經 代之四氫嘧啶環、 取代或非經取代之 、經取代或非經取 氫吡啩環、經取代 非經取代之節環、 取代或非經取代之 并（b)D塞吩環、經取 代或非經取代之〇引 、經取代或非經取 之環戊烷并[b]吡啶 或其製藥上可容許 p2X3 及 /或 Ρ2χ2/3 經取代之環己烷環 經取代或非經取代 環、經取代或非經 二氫吼°定環、經取 或非經取代之鳴咬 、經取代或非經取 之六氫嘧啶環、經 非經取代之n底听環 代或非經取代之二 吡啩環、經取代或 之本并D夫喃環、經 代或非經取代之苯 并（c)嘆吩環、經取 非經取代之吲哚環 經取代或非經取代 取代之1 Η - °彡丨η坐環 -89- 201211010 、經取代或非經取代之笨并異 代之苯并州、經取代或非經取二=或非經取 環、經取代或非經取代之苯 「本并異.坐 代之蔡環、經取代或非經取代之取代或非經取 代或非經取代之3H_2.苯并旅喃環、經取環、經取 啥琳環、經取代或非經取代 琳 '或非，絲代之 取代…琳環、經取代或非經或:，經 :或非經取代之…環、經取代或之 奈啶環、經取代或非經取代 ，7_ ,,^ L , ，6_萘啶環、經取代或非 及取代之1，5-萘咬環、經取代或非經取代之 噚听環、經取代或非經取代之2 ，-本开 代或非經取代之！ Η·2,3_苯并’ ^ 4'經取 之则，卜苯并啊環、二代或非經取代 苯并料環。 f代或非經取代之4Η]，4- (3) 如上述（1)或（2)記載之以彳rTWl_人， ^ ^ BS -¾ ^ ^ 式⑴化&物、或其製藥上可 …鹽或彼專之溶劑合物為有效 P2X2/3受體拮抗劑，Α中 3及/次 八中％ Α為經取代或非經取 1經取代或非經取代之二氫^環、經取代或非經取 代：：…環、經取代或非經取代之四續環、經 取代或非經取代之q環、或經取代或非經取代之。比唾 環0 (4) 、或其製藥上可 之P2X3及/或 如上述（1)或（2)記載之以式（1)化合物 容許的鹽或彼等之溶劑合物為有效成分 -90- 201211010 P2X2/3受體拮抗劑’其中環a為經取代或非經取代之茚 環、經取代或非經取代之苯并呋喃環、經取代或非經取 代之異苯并呋喃環、經取代或非經取代之苯并（b)噻吩環 、經取代或非經取代之苯并（c)噻吩環、經取代或非經取 代之叫丨哚啉環、經取代或非經取代之吲哚環.、經取代或 非經取代之苯并咪唑環、經取代或非經取代之環戊烷并
[b]吡啶環、經取代或非經取代之iH_吲唑環、經取代或 非經取代之苯并異嘮唑環、經取代或非經取代之苯并嘮 唑環、經取代或非經取代之2，丨_苯并異嘮唑環、經取代 或非經取代之苯并噻唑環、經取代或非經取代之萘環、 經取代或非經取代之1，2,3,4-四氫萘環、經取代或非經取 代之3H-2-苯并哌喃環、經取代或非經取代之喹啉環、經 取代或非經取代之異喹啉環 '經取代或非經取代之喹唑 «、經取代或非經取代之以琳環、經取代或非經取 代之1，8-萘啶環、經取代或非經取代之丨，7_蔡啶環、經 取代或非經取代之萘咬環、經取代或非經取代之^-萘啶環、經取代或非經取代之211十3_苯并嘮听環、經取 代或非經取代之2Η·Μ·苯并啊環、經取代或非經取代 之lH-2,3m听環、經取代或非經取代之你3 并喝听環、或經取代或非經取代之4H_M_苯并今听产 (5) ^ '或其 成分之 側氧基 '、〜机、Μ式（1), 製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物為 Ρ2Χ3及/或Ρ2Χ2/3受體拮抗劑，其_環a」 或硫酮基取代的環。 ^ -91- 201211010 (6) 如上述（1)〜（5)中任一項記載之以式⑴化合物或其 製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物為有效成分之 P2X3及/或P2X2/3受體拮抗劑，其中_又-為_n(r16)_ ; r16 為氫、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之 烯基、經取代或非經取代之炔基、或經取代或非經取代 之醯基。 (7) 一如上述（1)〜（6)中任—項記載之以式⑴化合物、或其 製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物為有效成分之 P2X3及7或P2X2/3受體拮抗劑，其中-X-為-NH- ; R7為經 取代或非經取代之6員雜芳基或經取代或非經取代之苯 基；及- II-為 _(C‘R9aR9).。 (8) 广上述(1)〜⑺中任—項記載之以式⑴化合物、或苴 製樂上可容許的鹽或彼等之溶劑合物為有效成分之 P2X3及/或P2XW受體拮抗劑，其中Q2為碳原子； 下式所示之基-NH-C(=0)_(CR8aR8b)n_R9(式中 n 至4之整數；R8a及R8b各自獨立為氫、幽素、_美：或 經取代或非經取代之烧基；R9為經基、繞基、；/、 四唾基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基 代或非經取代之按惫其# ' 土知基、經取代或非經取代之烯氧 土厌土、、！取代或非經取代之炔氧基羰基、經取 經：：之胺曱酿基、經取代或非經取代之 = 取代或非經取代之胺基、或經取代或非經取代：脈二 -92- 201211010 、或下式所示之基- (CR8aR8b)m-R9(式中，m為1至6之 整數；R8a、R8b及R9與上述同意義）。 (9) 如上述（1)〜（7)中任一項記載之以式（I)化合物、或其 製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物為有效.成分之 P2X3及/或P2X2/3受體拮抗劑，其中Q2為氮原子；R2為 C1-C6烷基或下式所示之基-(CR8aR8b)m-R9(式中，R8a、 R8b、m及R9與上述（8)同意義）。
(1〇) 如上述（1)記載之以式（I)化合物、或其製藥上可容許 的鹽或彼等之溶劑合物為有效成分之P2X3及/或Pax”
受體拮抗劑，其為下式所示：
或下式所示： -93- 201211010 Y1a ylb r5\J^C. γ1\ Y1b yia yib R7、Xv ΐ 个b y1a y1b 乂 N/R2a
广丫只23 R16 L2 R6" Γ R5b Rlb r5·^ -R2b JL I .. Rib Y1a Ylb R3b R7… R5\JOC-R2b
Y*la yib π’ ’ r6，
R6^ L2 R4b
V 丫、N’、F^b R16 R4b L.1 R，
R2b R5VVR2aR7、^AY2a R1%L1 Y2b R6[式中， γ 1 a、γ 1 b R1b N 人γ·#13Άγ R16 L1 Y R〆 R7\
N / R16 L2 R6" 或
R
、N ,16 R2b R1t> R7\
,’N R6' Y 3、y2b、pib R5b各自獨立為氫、麵其 ^ a 'κ- 、^^及 代之俨美έ- ^ 工基、齒素、氰基、經取代或非經取 我之执其έ.代或非經取代之烯基、經取代或非經取 代之期^基、'会设H? y/ii -V' .1 3非經取代之烷氧基、經取代或非經 取代之烯氧基、崾敌ψ ^ t 4取代或非經取代之炔氧基、經取代或 非經取代之烧碗基、έ "丄取代或非經取代之烯硫基、經取 S經取代之炔硫基、經取代或非經取代之環院基、 經取代或非經取代之環稀基、經取代或非經取代之非芳 香族雜環式基、經取代或非經取代之芳基、經取代或非 經取代之雜芳基、經取代或非經取代之環烷氧基、經取 代或非經取代之環烯氧基、經取代或非經取代之非芳香 族雜環氧基、經取代或非經取代之芳氧基、經取代或非 經取代之雜芳氧基、經取代或非經取代之環烷硫基、經 R2b、R2b2、R3b、R4b 及 -94- 201211010 取代或2經取代之環烯硫基、經取代或非經取代之 香族雜環硫基、經取代或非 北姐拘戍〜 取代之方硫基、經取代或 非-k雜芳硫基、經取代或非經取代 、經取代或非經取代之稀氧基幾基、經取代或：= 之炔氧基幾基、經取代或非經取代之環烷氧基幾基、經 取=或非經取代之環烯氧基m基、經取代或非經取代之 非芳香奴雜ί衣氧基羰基、經取代或非經取代之芳氧基、 羰基、經取代或非經取代之雜芳氧基、羰基、經取二或 非經取代之醯基、經取代或非經取代之胺甲酿基、經取 代或非經取代之胺磺醯基、或經取代或非經 ，或丫13與γ丨、及/咬與Y2b可扣γ Λ 胺基 ^ 興γ可一起形成側氡基或硫 酮基； R2a及R5a各自獨立為氫、經取代或非經取代.之烷基 、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取代之炔基 、經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環 烯基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經取代 或非經取代之芳基、經取代或非經取代之雜芳基、經取 代或非經取代之烷氧基羰基、經取代或非經取代之烯氧 基羰基、經取代或非經取代之炔氧基羰基、經取代或非 經取代之環炫氧基羰基、經取代或非經取代之環烯氧基 幾基、經取代或非經取代之非芳香族雜環氧基羰基、經 取代或非經取代之芳氧基、鑛基、經取代或非經取代之 雜芳氧基、羰基、經取代或非經取代之醯基、經取代或 非經取代之胺甲醯基、或經取代或非經取代之胺磺醯基 -95- 201211010 R為式（A)所示之基w，w4' w5 ㈧ wr (式中，=w3-w4= W5-為選自以下之“、， aJ〜（h) 任一者之基： =C(H)-C(R10a)= C(R10b)-C(R10c)= C(H)-; =N-C(R,0a)= C(R10b)-C(R10c)= C(H)-; =C(H)-N= C(R10b)-C(R10c) = C(H)-=C(H)-C(R10a)= N-C(R10c)= C(H)-=C(H)-C(R10a)= C(R10b)-N= C(H)-(f) : = N-C(R10a)= C(R10b)-C(R10c)= N-； * = C(H)-C(R10a)= N-C(R10c)= C(H)- (h) ： = C(H)-N= C(R10b)_N= C(H)-； (a) (b) (c) ⑷ (e)
R
R 1 Ob 及R 各自獨立為氫、鹵素 及 經基、畲 基、確基、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取 代之稀基、經取代或非絲代之快基、經取代或非 代之烧氧基、經取代或非經取代之料基、經 經取代之炔氧基、經取仲七非m L 乳土 '士取代或非經取代之烷硫基、經取你 或非經取代之烯硫基、經 代 „ . , 厶取代或非經取代之炔硫基、蛵 取代或非經取代之醒基、敌基、經取 、、 氧基羰基、經取代咬非έ " '代之烷 , 次非、士取代之烯氧基羰基、經取杆赤 非經取代之炔氧其p f 、、取代次 “ 基、經取代或非經取代之胺甲萨A 、經取代或非經取代之脸A 女1f酉《基 醯基、、經取代或非、經取 代之fe石兴 代之％烷基、經取代或非經取代 -96- 201211010 代或非經取代之芳氧基 基；或R10a及Ri〇b、戎 之環烯基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經 取代或非經取代之芳基、經取代或非經取代之雜芳基、 經取代或非經取代之環烷氧基、經取代或非經取代之環 烯氧基、經取代或非經取代之非芳香族雜環氧基、經取
或R 子一起形成非芳香族碳環、非芳香族雜環、芳香族碳環 、或芳香族雜環）； R16為氫、經取代或非經取代之醯基、經取代或非經 取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、或經取代或非 經取代之炔基； L1 為-CR9aR9b-; L2 為-CR9cR9d-; R 、R9b、R9c 及 R9d 4 各自獨立為風、_素、經基
R6與上述（1)同意義]。 (η)
-97- 201211010
或下式所示：
R1b
或 R7、
R3b ' R4b、R5b 、-Y1 b、Y2a、Y2b 、R6、R7、R16、 、Rlb、R2a、R2b、R2b2 L1、及 L2與上述（10) 同意義）。 (12) 如上述（10)記載之以式（I)化合物、或其製藥上可容 許的鹽或彼等之溶劑合物為有效成分之P2X3及/或 P2X2/3受體拮抗劑，其為下式所示： -98- 201211010
(式中，R2a、R2b、R2b2、R3b、R5b、R6、R7、R16、 L1及L2與上述（10)同意義）。 (13) 如上述（1)〜（12)中任一項記載之以式（I)化合物、或 其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物為有效成分之 P2X3及/或P2X2/3受體拮抗劑，其中R6為下式所示之基 -99- 201211010
R55
(式中，= 任一者之基： ’ R54 … r6。 Vl-V2= V3_f=v5-為選自以下之⑴〜（p) ⑴：=C(H)-C(RA)= C(RB)-C(Rc)= C(H)_ ; (j) ： = N-C(RA)= C(RB)-C(Rc)= C(H).; (k) ： = C(H)-N= C(RB)-C(Rc)= C(H).;
⑴：= C(H)-C(Ra)=N-C(Rc)=C(H)-; (m) ： = C(H)-C(RA)= C(RB)-N= C(H)-; (n) ： = N-C(RA)= C(RB)-C(Rc)= N-； (o) : =C(H)-C(Ra)=N-C(Rc)=C(H)_;及 (p) ： = C(H)-N= C(RB)-N= C(H)-;
K 、R及R。各自獨立為氫、幽素、羥基、氰違 硝基、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取^ 烯基、經取代或非經取代之炔基、經取代或非經取^ 烷氧基、經取代或非經取代之烯氧基、經取代或非翔 代之炔氧基、經取代.或非經取代之烷硫 = 經取代之㈣基、經取代或非經取代线硫基取= 或非經取代之酿基1基、經取代或非經取代之产 域基、經取代或非經取代之烯氧基幾基、： 取代之块氧基❹、.經取代或非經取代之 ^非 取代或非經取代之胺基、經取代或非經取代：二 、經取代㈣絲代之Μ基、經取代 -100- 201211010 烯基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經取代 或非經取代之芳基、經取代或非經取代之雜芳基經取 代或非經取代之環烷氧基、經取代或非經取代之環烯氧 基、經取代或非經取代之非芳香族雜環氧基、經取代或 非經取代之芳氧基、或經取代或非經取代之雜芳氧基； 或以及RB、或…及…可與鄰接的環構成原子一起形 成非芳香族碳環、非芳香族雜環、芳香族碳環、或芳香 族雜環； =Ti-T2^ τ3-τ4-為選自以下之（q)〜⑴任一者之基： (q) ： = C(H)-C(Rd)= C(Re).S-; (r) ： = C(H)-C(Rd)= C(Re).〇.; (s) : =N-C(RD)=C(RE)-S-;及 (t) ： = N-C(R°)= C(RE).〇-; R及re各自獨立為氫、鹵素、羥基、氰基、硝基 、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基 、經取代或非經取代之炔基、經取代或非經取代之烷氧 基、經取代或非經取代之烯氧基、經取代或非經取代之 炔氧基、經取代或非經取代之烷硫基'經取代或非經取 代之烯硫基、經取代或非經取代之炔硫基、經取代或非 t取代之醯基n經取代或非經取代之烧氧基徵基 、經取代或非經取代之烯氧基羰基、經取代或非經取代 之炔氧基羰基、經取代或非經取代之胺甲醯基、經取代 或非經取代之胺基、經取代或非經取代之胺磺醯基、經 取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基 、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經取代或非 101- 201211010 經取代之芳基、經取代^^ 非經取代之環烧氧基、經取 ：方基、經取代或 經取代或非經取代之非芳香族雜^代=環烯氧基、 取代之芳氧Λ、赤奸你上、’、* 土、經取代或非經
Ra及〜R、Rc可與鄰接的環：氧：，或、 芳香族碳環、非芳香族雜環 ；；7起形成非 環； 方眘族奴核、或芳香族雜 R50、R5 丨、R52、R53、 、r60、R61、R62、及 R。 氰基、經取代或非經取代 烯基、經取代或非經取代 烷氧基、經取代或非經取 取代之炔氧基）。 (14) R54、R55、R56、 各自獨立為氫、 R57、R58、R59 鹵素、羥基、 之烷基、經取代或非經取代之 之炔基、經取代或非經取代之 代之烯氧基、或經取代或非經
一種式（I)所 之溶劑.合物， 示化合物或其製藥上可容 許的鹽或彼等
广Q2
R6〆1" [式中， (I)
:A為經取代或非經取代之環己烷環、經取代或非 ’’丄彳、之％己烯環、經取代或非經取代之6員含氮非芳 :私雜％ '苯環、或經取代或非經取代之6員芳香族雜 -102- 201211010 上述任一者之環與選自經取代或非經取代之5〜7員 環烷、經取代或非經取代之5〜7員環烯、經取代或非經 取代之5〜7員含氮非芳香族雜環、苯環、及經取代或非 經取代之5員或6員芳香族雜環之丨個環稠合的環，惟 ，環A為三啩環的情形除外；. C為碳原子； -X-為-N(R16)-; R16為氫 '經取代或非經取代之烷基、經取代或非經 取代之烯基、或經取代或非經取代之炔基、或經取代 沖經取代之醯基； 2 R7為式（A)所示之基：
(式中，=W1_W2= wS-為選自以下之“、 、W 〜（h) 任一者之基：
(a) ： = C(H)-C(R10a)= C(R1Ob)-C(R,0c)- C(H)-; (b) : = N-C(R10a)= C(R10b)-C(R,0c)= C(H)-; (c) ： = C(H)-N= C(R,0b)-C(R10c)= C(H)-; (d) : = C(H)-C(R10a)= N-C(R10c)= C(H)-; (e) ： = C(H)-C(R10a)= C(R10b)-N= C(H)-; (f) : = N-C(R10a)= C(R10b)-C(R10c)= N-; (g) : =C(H)-C(R10a)=N-C(R10c)二 C(H)-;及、 (h) : = C(H)-N= C(R10b)-N= C(H)-； -103- 201211010 R,〇a、尺…及 Ri〇C “ 基、硝基、經取代㈣ 為氫、齒素、，基、氰 代之烯基、經取㈣ 取代之燒基、經取代或非經取 代之烧氧基、取代之炔基、經取代或非經取 經取代之块氧： ::=代之稀氧基、經取代或非 或非經取代之烯炉其欠或非經取代之烷硫基、.經取代 經取代或非經取代之炔硫A、經 取代或非經取代之醯A、 研μ基、經 氧基羰基、經取代二 經取代或非經取代之烷 ,r „ ^ 代或非經取代之烯氧基羰基、唑取彳< $ 非經取代之炔最其 .丄取代或 軋基釦基、經取代或非經取 、經取代或非< 代之甲醯基 醯基、經取代戍非代或非經取代之胺項 代次非經取代之環烷基、經取 之環烯基、經取茯4非代次非經取代 % t 、 或非經取代之非芳香族雜環式其、締 取代或非經取代之：¾:且 ' 土 _ 土、、盈取代或非經取代之雜甚莫、 經取代或非經取代之产P与* '芳土 升丄取代之％烷氧基、經取代
烯氧基、經取代或非經取代之非……丄取代U 代或非經取代之芳氧A h U衣氧基、經取 戈方虱基、或經取代或非經取代之雜芳氣
基；或、'或dR1。。可與鄰接的:= 原子-起形成非芳香族碳環、非芳香族香= 及R1()e之任一者不為氫原子）； Q及Q2各自獨立為碳原子或氮原子 Q1為碳原子之情形，-L_為-CR9aR9b-Q為氮原子之情形，_L-為-〇尺9<:尺9<1-R9a、R9b、R9e及R9d各自獨立為氫
R 環、或芳香族雜環；惟，於(相之個別群中方香。 » D 1 〇 c ^ „ 丄.一 · T R 、 經 取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯j •104- 201211010 經取代或非經取代之炔基、經取代或非經取代之燒氧義
、經取代或非經取代之炔氧基或經取代或非經取代之歸 氡基； R6為
(式中，=V^V2: V3-V4= V5-為選自以下之⑴〜（p) 任一者之基： (i) · = C(H)-C(Ra)= C(Rb)-C(Rc)= C(H)-； (j) : = N-C(Ra)= C(Rb)-C(Rc)= C(H)-； (k) ： = C(H)-N= C(RB)-C(Rc)= C(H)-； (l) ： = C(H)-C(RA)= N-C(Rc)= C(H)-； (m) ： = C(H)-C(RA)= C(RB)-N= C(H)-； (n) ： = N-C(RA)= C(RB)-C(Rc)= N-；
(o) : = C(H)-C(RA)= N-C(Rc)= C(H)-;及、 (p) ： = C(H)-N= C(RB)-N= C(H)-； R_a、rb及rc各自獨立為氫、鹵素、羥基、氰基、 硝基、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之 烯基、經取代或非經取代之炔基、經取代或非經取代之 烷氧基、經取代或非經取代之烯氧基、經取代或非經取 代之炔氧基、經取代或非經取代之烷硫基、經取代或非 經取代之烯硫基、經取代或非經取代之炔硫基、經取代 或非經取代之醯基、羧基、經取代或非經取代之烷氧基 -105- 201211010
裁基、經取代或非經取代之稀氧基幾基、經取代或非經 取代之炔氧基羰基、經取代或非經取代之胺甲醯基、麫 取代或非經取代之職、經取代或非經取代之胺續酿: 、經取代或非經取代之環烷基'經取代或非經取代之： 烯基、經取代..或非經.取代之非芳香族雜環式基、經取^ 或非經取代之芳基、經取代或非經取代之雜芳基、經取 代或非經取代之環烷氧基、經取代或非經取代之環烯氧 基、經取代或非經取代之非芳香族雜環氧基、經取代或 非經取代之芳氧基、或經取代或非經取代之雜芳氧基*"· 或、RA及RB、或RB & Rc可與鄰接的環構成原子—起形 成非芳香族碳環、非芳香族雜環、芳香族碳環、或 族雜環； / =T -T = τ3-τ4-為選自以下之（q).〜⑴任—者之美 (q) ： = C(H)-C(Rd)= C(Re)-S- ； 土’ (r) ： = C(H)-C(Rd)= C(Re)-〇-; (s) : = N-C(RD)= c(RE)-S-;及 ⑴：=N-C(RD)= C(Re)_〇_ ; RD& RE各自獨立為氫 、經取代或非經取代之烷基 、經取代或非經取代之炔基 基、經取代或非經取代之稀 炔氧基、經取代或非經取代 代之烯硫基、經取代或非經 經取代之醯基、羧基、經取 、經取代或非經取代之烯氧 、齒素、羥基、氰基、硝基 絰取代或非經取代之烯基 -絰取代或非經取代之烷氧 氧基、經取代或非經取代之 之烷硫基、經取代或非經取 取代之炔硫基、經取代或非 代或非經取代之烧氧基Μ基 基幾基、經取代或非經取代
-106 - 201211010
之炔氧基 或非經取 取代或非 、經取代 經取代之 非經取代 經取代或 取代之芳 RA 及 Rb、 芳香族碳 環； 羰基、經取 代之胺基、 經取代之環 或非經取代 芳基、經取 之環烷氧基 非經取代之 氧基、或經 或RB及Re 環、非芳香 代或非經取 經取代或非 烧基、經取 之非芳香族 代或非經取 、經取代或 非芳香族雜 取代或非經 可與鄰接的 族雜環、芳 代之胺 經取代 代或非 雜環式 代之雜 非經取 環氧基 取代之 環構成 香族碳 甲醯基、 之胺磺醯 經取代之 基、經取 芳'基、經 代之環烯 、經取代 雜芳氧基 原子一起 環、或芳 經取代 基、經 環烯基 代或非 取代或 氧基、 或非經 ，或、 形成非 香族雜 R50、Rh、V、RW、R>、R55、r56、r57 、R 、R61、R62、及R63各自獨立為氫、鹵素 5 2 53 54 R58、R59 、羥基、
氰基、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之 烯基、經取代或非經取代之炔基、經取代或非經取代之 烷氧基、經取代或非經取代之烯·氧基、或經取代或非經 取代之炔氧基）； '' R2為氫、羥基、鹵素、氰基、經取代或非經取代之 烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取代之 块基、經取代或非經取代之烷氧基、經取代或非經取代 之烯氧基、經取代或非經取代之炔氧基、經取代或非經 取代之烧硫基 '經取代或非經取代之烯硫基、經取代或 非經取代之炔硫基、經取代或非經取代之環烷基、經取 代或非經取代之環烯基、經取代或非經取代之非芳香族 雜環式基、經取代或非經取代之芳基、經取代或非經取 -107- 201211010 代之雜方基、經取代或北飽；你上 八忒非經取代之環烷氧 非經取代之環烯氧基、％ 、及取代或 環氧基、經取代或非經取代 方香族雜 代之雜芳氧基、絲代或非以非經取 ^ μ χ非厶取代之裱烷硫基、铖取代 或非經取代之環烯硫基、坶敌V 、取 ^ 皱取代或非經取代之非关意嫁 雜環硫基、經取代或非經取代芳 ' 伽也々灿# Α β 代（方硫基、經取代或非經 取代之雜方硫基、經取代或非經取代之燒氧㈣基、經 取代或非經取代之料Μ基、經取代或非經取代之伊
氧基幾基、經取代或非經取代之環院氧基Μ、經 或非經取代之環烯乳基幾基、經取代或非經取代之非芳 香族雜環氧基羰基、經取代或非經取代之芳氧基、羰基 、經取代或非經取代之雜芳氧基、m基、經取彳 取代之醯基、經取代或非經取代之胺甲醯基、經取代或 非經取代之胺磺醯基、或經取代或非經取代之胺基](惟 ’下列化合物除外：
所示之基為 R16為氫， (c〇Rlb為以經取代或非經取代之苯基取代的胺基， R3b為甲基的化合物、或 (β)Κ·為甲硫基’ Rb為氣的化合物、 -108- 201211010 (ϋ) R1b
所示之基為 广 Q2/R2 ΝΑ」
I
\/L R16為氫， (a)Rlb為非經取代烷基，11〇為經取代或非經取代之 芳基曱基或經取代或非經取代之雜芳基曱基的化合物、
或 (P)Rlb為三氟甲基，R2b為氫的化合物、 (iv) /R2
所示之基為 厂、〆
!
\，L R16為氫， (a)R2a為氫’ R7為經η -辛基取代的苯基的化合物、 或 (p)R2a為甲基，R6為經甲基磺醯基取代的苯基的化 合物、 及 ' (v) R 為經- = 〇)〇Me 取代的苯基 的化合物，以及 -109- 201211010 (Vi)
G Ο Ν'
Et
(15) 如上述（1 4)記載之化合物、或其製藥上可容許的鹽 或彼等之溶劑合物，其為下列所示： -110- 201211010
-Ill - 201211010 5b "Y1:: Ylb、Y2a、Y2b、Rlb、Rh、R2b2、R3b、Ri R R及r15各自獨立為氮、經基、齒素、氛基、經 取代或非經取代之烧基、經取代或非經取代之烯基、經 取代或非紅取代之炔基、經取代或非經取代之烷氧基、 經取代或非經取代之.稀氧基、經取代或非經取代之块氧 基^取代或非經取代之烧硫基、經取代或非經取代之 取代或非經取代之块硫基、經取代或非經取 代之衣烷基、經取代或非經取代之環烯基、經取代 經取代之非芳香族雜環式基、經取代或非經取代之芳基 、經取代或非經取代之雜芳基、經取代或非經取代之^ 經取代或非經取代之環稀氧基、經取代或非經 取代之非务香族雜環氧基、經取代或非經取代之 、經取代或非經取代 土 代之雜方氧基、經取代或非經取代之 _ !取代或非經取代之環烯硫基、經取代或非 =取=之非料族雜環硫基、經取代或非經取代之芳硫 之或非經取代之雜芳硫基、經取代或非經取代 之烧氧基幾基、缔跑斗+ .t 1取代或非經取代之烯氧基羰基、經取
代或非經取代之块备I 炔氧基&基、經取代或非經取代之環烷 、，經取代或非經取代之料氧基㈣、經取代 或非經取代之非#禾& ^ …、環氧基羰基、經取代或非經取 其、方土羧基、經取代或非經取代之雜芳氧基、羰 ΐ醯美取：或非經取代之醯基、經取代或非經取代之胺 智取二、！取代或非經取代之胺4醯基、或經取代或非 =取代之胺基，或Yu及Ylb、及/或y2a及”可’ 成側氧基或硫酮基； -112- 201211010 R及R5a各自獨立為氫、經取代或非經取代之烷基 、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取代之炔基 、經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環 稀基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經取代 或非經取代之芳基、經取代或非經取代之雜芳基、經取 代或非經取代之烷氧基羰基、經取代或非經取代之烯氧 基幾基、經取代或非經取代之快氧基羰基、經取代或非 [取代之ί衣烧氧基幾基、經取代或非經取代之環烯氧其 •羰基、經取代或非經取代之非芳香族雜環氧基羰基、2 取代或非經取代之芳氧基、幾基、經取代或非經取代之 雜芳氧基、羰基、經取代或非經取代之醯基、經取代或 非經取代之胺甲醯基、或經取代或非經取代之胺續醯基 ， -L1-為-CR9cR9d-; -L2-為-CR9aR9b-; -Z1= Z2-Z3i= Z4-為選自以下之（U)〜（y)任一者之基· φ (u) ： -N= C(R2b3)-C(R3bl)= C(R4b).; (v) ： -C(R,bl)= N-C(R3bl)= C(R4b).； (w) ： -C(R，bl)= C(R2b3)-N= C(R4b).； (x) ： -C(Rlbl)= C(R2b3)-C(R3bl)= N.；及 (y) : -C(Rlbl)= C(R2b3)-C(R3bl)= C(R4b)-; R2b3及R3b〗之一者為羥基、鹵素、氰基、經取代或 非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代戍 非經取代之炔基、經取代或非經取代之烷氧基、經取代 或非經取代之烯氧基、經取代或非經取代之炔氧基、經 201211010 取代或非”&取代之烷硫基、經取代或非經取代之炉 、經取代或非經取代炔訶A、 烯，_L基 八i诀砸丞、經取代或非經取代之谖 取代或非經取代之環稀基、經取代或非經“ 代或式基、經取代或非經取代之芳基、經取 、經取;::芳基：經取代或非經取代之環烧氧基 5 1代之環烯氧基、經取代或非經取代之 1 Ui雜環氧基' 經取代或非經取代之芳氧基、經取 $ 坐取代之雜芳氧基、經取代或非經取代之環烷硫 基：：取代或非經取代之環烯硫基'經取代或非經取代 、 衣，〖丞經取代或非經取代之芳硫基、經 取代或非經取代之雜芳硫基、絲 土 ·、工取代或非經取代之烷氧 基&基、經取代或非經取代之埽氧基幾基、經取代或非 1 至取代之块氧基幾基、經取代或非經取代之環烧氧基幾 基、經取代或非經取代之環烯氧㈣基、經取代或非經 取代之非芳香族雜環氧基幾基、經取代或非經取代之芳 氧基1基、經取代或非經取代之雜芳氧基、幾基、經 取代或非經取代之醯基、經取代或非經取代之胺曱酸基 、經取代或非經取代之胺料基、或經取代或非經取代 之胺基’另一者為氫原子； ^或^各自獨立為氣、齒素、或經.取代或非經 取代之烷基； ^/6'^16、^9、以及^與上述（14)同意 義）]〇 (16) 其製藥上可容許的鹽 如上述（14)記載之化合物、或 或彼等之溶劑合物’其為下列所示 -114- 201211010 y1a y1b p5b ^ / R2a Λγ r7、A， R 1b
2b R: 〇16 I 1 ' R l、r6
?2b R7、 y1a y1b r\Xn，
/2a ，2b R16 Ll R6 2b R16 、R6
R 1b
R12y1a y1b R1：1 丄乂 /R2b3
R16 R15 & R6 或 (式中，R6、R7及R16與上述（14)同意義；
L R3b、R 同意義）c L2 3b 1
Y
Y lb
R4b、R5a、R5b、R
Rlb、R2a、R2b、R2b3 R12及R15與上述（15) (17) 如上述（14)記載之化合物或其製藥上可容許的鹽或 彼等之溶劑合物，其為下式所示：
(式中，R6、R7及R16與上述（14)同意義； L1、Rlb、R2b、R3b 及 R5b 與上述（15)同意義）。 -115- 201211010 如上述 可容許的鹽 立為氫、鹵
R 1 Ob (M)〜(17)中任-項記载之化合物或其製藥. 或彼等之溶劑合物，…上 素、或#炫基；及11各自獨 經取代或非經取代之烧基、經.取代 :/經取代或非經取代之芳氧基、經取代或： 方氧基、或經取代或非經取代之含氮非芳香 或 R1〇b、或R1❶b及Rl〇c可與鄰接的環構成原子 f香族碳環、非芳香族雜環、芳香族碳環、 %：(惟’於（a)〜（h)之各別群中，Ri〇a、R丨0b及 者不為氫原子）。 為 代之烷氧基 經取代之雜 族雜環基； R10a 及 一起形成非 或芳香族雜 H1()e之任
(19) 如上述（14)〜（18)中任一項記載之化合物或其製藥上 可容許的鹽或彼等之溶劑合物，其中環A為可經側氧基 或硫酮基取代的環。 (20) 如上述（15)或（16)記載之化合物或其製藥上可容許 的鹽或彼等之溶劑合物，其中Yla與Yib、γη與γα、或 Y 與Y3b各自獨立一起形成侧氧基。 (21) 如上述（14)〜（20)中任一項記載之化合物或其製藥上 可容許的鹽或彼等之溶劑合物，其中-χ_為_NH_。 (22) 如上述（14)〜（21)中任一項記載之化合物或其製藥上 可容許的鹽或彼等之溶劑合物，其中Q2為碳原子；R2 -116- 201211010
為下式所示之〇)_(CR8aR8b)n_R9(式中，η為〇 至4之整數；R8a及R8b各自獨立為氫、鹵素、羥基、或 經取代或非經取代之烷基；R9為羥基、羧基、磺酸基、 四唾基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經取 代或非經取代之烷氧基羰基、經取代或非經取代之烯氧 土知基、經取代或非經取代之炔氧基幾基、經取代或非 屋取代之胺甲醯基、經取代或非經取代之胺磺醯基、經 取，或非經取代之胺基、或經取代或非經取代之胍基） 效，下式所示之基_(CR8aR8b)m_R9(式中，m為i至6之 t數；R“、R8b及r9與上述同意義）。 (23) =上述（1 4)〜(22)中任—項記載之化合物或其製藥上 :广的鹽或彼等之溶劑合物.，其+ 氮原子；R2 ”’ C6院基或下式所示之基-(CR8aR8b)m r9 (式中’ m及R9與上述（22)同意義）。 (24) 、或其製藥上可容許的鹽或 ,—種式（Π)所示之化合物 彼等之溶劑合物，
環A為下式所示之環： -117- 201211010
(環内之數字為對應上述式（II)中之環A内的數字） R1’、R1’’、R3’、R3’，、R4’、R5’、R6’或 R6’’各自獨立 為氫或鹵素；或R1’與R1’’、及/或R3’與R3’’一起形成側 氧基； R2’’為氫； -118- 201211010 8b R2所結合的環構成原子為碳原子時，R2,為下式所示 之基-NH_C(= 〇)-(CR8aR8b)n-R9(式令，η 為 0 至 4 之整數 ;R及R各自獨立為氫、鹵素、羥基、或經取代或非 經取代之烷基；R9為羥基、羧基、磺酸基、四唑基、經 取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經取代或非經取 代之烷氡基羰基、經取代或非經取代之烯氧基羰基、經 取代或非，.及取代之炔氧基幾基、經取代或非經取代之胺 甲醯基、經取代或非經取代之胺續醯基、經取代或非經 取代之胺&、或經取代或非經取代之胍基）、或下所示 之基(CR R )m R9(式中，爪為】至6之整數“ 及11與上述同意義）； 爲/所結·合的環構成原子為.氮.原..子時，R2’為ChC6 烷ίϊ下式所示之基-(CR8aR8b)m-R9(式中，m為1至6 之 / R8a、R8b及R9與上述同意義）； R4為氫； V為
9 > p54 ， R R60 =V1_V2= V3_V4= V5_為選自以下之⑴〜（p)
(式中 任一者 (0 (j) 0〇 • C(H)-C(Ra)= C(Rb)-C(Rc)= C(H)-; N-C(Ra)= C(Rb)-C(Rc)= C(H)-; C(H)，N= C(RB)-C(Rc)= C(H)-; -119- 201211010 Ο) .· =C(H)-C(Ra)^N.C(rc)=C(H)_ ; (m) : =C(H)-C(Ra)^C(Rb).N=C(H).； (η) ： =N-C(Ra)=C(RB}.C(rc)=n_ ;
(Ο) · = C(H)-C(R (p):=c(h)-n=c(rb)_n=c(h)_; R 、Rb&rc各自獨立為氫、鹵素、羥基、氰其 石肖基、經取代或非經取代之跪基、經取代或非經取^之 烯基、經取代或非經取代之块基、經取代或非經取代之 T氧基、經取代或非經取代之烯氧基、經取代或非經取 代之块氧基、經取代或非經取代之烷硫基 經取代之烯硫基、經取仲七非,〜L %代-飞非 % ▲、士取代或非經取代之炔硫基、經取代 或非經取代之醒基、幾美 幾其"上代或非經取代之烷氧基 取二：=、經取代之稀氧基幾基、經取代或非經 氧基幾基、經取代或非經取代之"醯基、經 取代或非經取代之胺基、經 ' 代次非經取代之胺磺醯基 Μ取f或非絲代之環烧基、經取代或非經取代之環 或^ = t代ί非經取代之非芳香族雜環式基、經取代 :戈二-I Ϊ方基' 經取代或非經取代之雜芳基、經取 烧氧基、經取代或非經取代之環烯氣 非經取代之芳氧美^ 雜環氧基、經取代或 基：或經取代或非經取代之雜芳氧基； ^ ^ ^ ^ ^ 1» 〃、鄰接的裱構成原子一起形 族雜環； 香知奴％、或芳香
τ3-τ4-為選 以下 之（q)〜⑴任一者之基 -120- 201211010 (q) : - c(H)-c(rd)= C(re)-s-； ⑴：=c(h)-c(rd)= c(re)-〇-; (s) . = N-C(RD)= C(RE)-S-;及 (t) ： = N-C(Rd)= C(Re)-〇.; R &RE各自獨立為氫、齒素、經基、氰基、硝基 、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基 、經取代或非經取代之炔基、經取代或非經取代之烷氧 基、經取代或非經取代之烯氧基、經取代或非經取代之 炔氧基、經取代或非經取代之烷硫基、經取代或非經取 代之烯硫基、經取代或非經取代之炔硫基、經取代或非 經取代之醯基、羧基、經取代或非經取代之烷氧基羰基 、經取代或非經取代之烯氧基羰基、經取代或非經取代 之炔氧基羰基、經取代或非經取代之胺甲醯基、經取代 或非經取代之胺基、嫉+ π A uj β β
、R54、R55、R56、R57、R58、R59
、R ' IV 、Κ 、及 R63各自獨立為氫、鹵素、羥基、 -121- 201211010 氰基、經取代或非經取代之 烯基、經取代或非經取代之 烷氧基、經取代或非經取代 取代之炔氧基）； 烧基、經取代或非經取代之 炔基、經取代或非經取代之 之烯氧基、或經取代或非經 -X-為-NH-或-CH2-;
R為下式所示之基
(式中 ’ 為 =C(H)-C(R10a)= C(R10b)-C(R10c)= C(H)-; =N-C(R10a)=： C(R10b)-C(R10c)= C(H)-; -C(H)-N= C(R1〇b).c(R10c)= C(H)-; 〜C(H)-C(R丨0a)= N-C(R10c)= C(H)-; C(H)-C(R10a) = C(R10b)-N= C(H)-; ^ N-C(R10a)= C(R10b)-C(R,0c)= N-； 代之 經取 族雜 = C(H)-C(R10a)=N-C(R10c)=C(H)-;或 =C(H)-N= C(R,0b)_N= C(H)-；
及RlQe各自 V &為經取代或 燒氧基、經取代 代之雜芳氧基、 環基；或 獨立為氫、鹵素 非經取代之烷基 或非經取代之芳 或經取代或非經 、或_烷基； 、經取代或非經取 氧基、經取代或非 取代之含氮非芳香 一起/ 巧饮叼環構成 形成非芳香族碳環、非芳香族雜環、芸夭β 或关头t 衣方香族碳 香族雜環）；惟，下列化合物除外： -122- 201211010 (i)R1’，、R2’，、R3，， 4’、r5’ 、或R所結合的環構 成原子為氮原子時，各別Rl’’、R2"、r3，，、r4,、r5,、 R6’’並不存在； 5 (n)R及R所結合的環構成原子為氮原子，且丄位
與6位之鍵結或！位與2位之键結為雙鍵時，r1，及ri， 並不存在；R2’及R2’’所結合的環構成原子為氮原子，且 1位與2位之鍵結或2位與3位之鍵結為雙鍵時，R2，及 R2並不存在；R3’及R3’’所結合的環構成原子為氮原子 ，且2位與3位之鍵結或3位與4位之鍵結為雙鍵時， R3及R3並不存在；尺6’及R6’’所結合的環構成原子為氮 原子’且5位與6位之鍵結或6位與i位之鍵結為雙鍵 時，R6及R6’’並不存在； (iii)R1’及R1’’所結合的環構成原子為碳原子，且i 位與6位之鍵結或丨位與2位之鍵結為雙鍵時，Ri，，並不 存在；R2’及R2’’所結合的環構成原子為碳原子，工位與2 位之鍵結或2位與3位之鍵結為雙鍵時，R2，，並不存在， R3及R3’’所結合的環構成原子為碳原子，且2位立 之鍵結或3位與4位之鍵結為雙鍵時，R3，，並不存在. Μ所結合的環構成原子為碳原子，幻位與4位之鍵处 或)位與5位之鍵結為雙鍵時，r4’並不存在結合 的環構成原子為碳原子，且4 ° “立之鍵結為雙鍵時，R5:不4::5位6之鍵結或5位與 環構成原子為碳原子，且=t R6，’所結合的 位之鍵結為雙鍵時，R6，，並：存與在位之鍵結或 -123- 201211010 (25) 如上述（24)記載之化合物、或其製藥上可容許的鹽 或彼等之溶劑合物，其為下式所示： R1' Rr R1' 〇
Ο Ο 0 0
R6 ， 、R6 或 R6 [式中， 124- 201211010 R6與上述（24)同意義； R1’及R3’各自獨立為氫或鹵素；
R2a’為下式所示之基-NH-C(= 〇)-(CR8aR8b)n_R9(式 中’ η為〇至4之整數；R8a及R8b各自獨立為氫、函素 、羥基、或經取代或非經取代之烷基；R9為羥基、幾基 、確酸基、四。坐基、經取代或非經取代之非芳香族雜環 式基、經取代或非經取代之烷氧基羰基、經取代或非經 取代之稀氧基幾基、經取代或非經取代之块氧基幾某 經取代或非經取代之胺甲醯基、經取代或非經取代之胺 石黃酿基、經取代或非經取代之胺基、或經取代或非經取 代之胍基）、或下式所示之基-(CR8aR8b)m_R9(式中，m為 1至6之整數；R8a、R8b及R9與上述同意義）； R2b’為C1-C6烷基或下式所示之基·（(：κ8πη)ιη_κ9( 式中，m為1至6之整數；R8a、Rh及R9與上述同意義 ); -X -為-NH -或- CH2-; R7為下式所示之基：
(式中，二冒1-1^2^1^3-…4:1^5-為 =C(H)-C(R10a)= C(R10b)-C(R10c)= C(H)-； = N-C(R10a)= C(R10b).C(R10c)== c(H)-； =C(H)-N= C(R10b)-C(R10c)= C(H)-； =C(H)-C(R10a)= N-C(R10c)=： C(H)-； -125- 201211010 =C(H)-C(R10a) = C(R10b)-N= C(H)-； =N-C(R10a)= C(R10b)-C(R10c)= N-； =C(H)-C(R10a)= N-C(R1〇c)= C(H)-;或 =C(H)-N= C(R,0b)-N= C(H)-； R10a及R10c各自獨立為氫、i素、或鹵烷基； 經取代之雜芳氧基、或 族雜壤基；或
及R10 或芳香族雜環。 (26) R10b為經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取 代之烷氡基、經取代或非經取代之芳氧基、經取代或非 、或經取代或非經取代之含氮非芳香 及 可與鄰接的環構成原子 非芳香族雜環、芳香族碳環、 示之化合物、 或彼等之溶劑合物， 一種式（III)所示之化
[式中 或其製藥上可容許
為選自以下之 中環A内的數字）： 上述式（III) 之環的環（環外的數字對應 201211010
(式中，R17a、R17b、R18a、R19a及R20各自獨立為氫 、鹵素、經取代或非經取代之烷基；或R17a與R17b、R18 與R18a、R19與R19a、或/及R2Q與R2Ga可一起形成側氧 基或硫酮基； R17為氫、素、經取代或非經取代之醯基或經取代 或非經取代之烷基； R18及R19各自獨立為氫，下式所示之基-NH-C( = 0)-(CR8aR8b)n-R9(式中，η 為 0 至 4 之整數；1183及 R8b 各自獨立為氫、ii素、羥基、或經取代或非經取代之烷 基；R9為羥基、羧基、磺酸基、四唑基、經取代或非經 -127- 201211010 取代之非芳香族雜環式基、經取代或非經取代之烧氧基 幾基、經取代或非經取代之稀氧基幾基、經取代 取代之炔氧基焱基、經取代或非經取代之胺、 取代或非經取代之μ醯基、經取代或非經土、經 、或經取代或非經取代之胍基）、或下代之胺基 •(CR8aR8b)m-R9^ ^ R9與上述同意義）； 汉及 R1’、R1’’、R5，、R6,及 R6，，各自獨立 R丨’與R丨’一起形成側氧基； 次齒素；或
R4為氫； R6為下式所示之基：
(式中，= 任一者之基：
⑴：=C(H)-C(RA)= C(RB)-C(Rc)= C(H)-; (j) : = N-C(RA)= C(RB)-C(Rc)= C(H)-; (k) : = C(H)-N= C(RB)-C(Rc)= C(H)-; (l) · = C(H)-C(RA)= N-C(Rc)= C(H)-; (m) : = C(H)-C(RA)= C(RB)-N= C(H)-; (n) : = N-C(RA)= C(RB)-C(Rc)= N-; (〇): =C(H)-C(RA)=N-C(Rc)=C(H)-;及 (P) ： = C(H)-N= C(RB)-N= C(H)-； -128- 201211010 R R &RC各自獨立為氫、鹵素、羥基、氰基、 石肖基、經取代或非經取代之院基、經取代或非經取代之 炔基、經取代或非經取代之 之烯氧基、經取代或非經取 取代之炫硫基、經取代或非 非經取代之炔硫基、經取代 經取代或非經取代之烷氧基 稀氧基羰基、經取代或非經 或非經取代之胺甲醯基、經 取代或非經取代之胺磺醯基 基、經取代或非經取代之環 非芳香族雜環式基、經取代 或非經取代之雜芳基、經取 經取代或非經取代之環稀氣 芳香族雜環氡基、經取代或 代或非經取代之雜芳氧基. 與鄰接的環構成原子一起形 雜環、芳香族碳環、或芳香
烯基、經取代或非經取代之 烧氧基、經取代或非經取代 代之炔氧基、經取代或非經 經取代之烯硫基、經取代或 或非經取代之醯基、缓基、 羰基、經取代或非經取代之 取代之块氧基幾基、經取代 取代或非經取代之胺基、經 、經取代或非經取代之環烧 浠基、經取代或非經取代之 或非經取代之芳基、經取代 代或非經取代之環烷氧基、 基、經取代或非經取代之非 非經取代之芳氧基、或經取 或RA及RB、或RB及Rc可 成非芳香族碳環、非芳香族 族雜環； 1-1 W〜⑴任 (q) ： = C(H)-C(Rd)= C(Re).S.； (r) ： = C(H)-C(RD)= c(RE)-〇.； (s) : = N-C(RD)= C(RE)-S-;及 ⑴：= N-C(Rd)=C(Re)_〇_ ; -129- 201211010 RD及Re各自獨立為氫、鹵素、羥基、氰基、硝基 、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基 、經取代或非經取代之炔基、經取代或非經取代之烷氧 基經取代或非經取代之烯氧基、經取代或非經取代之 炔氧基、經取代或非經取代之烷硫基、經取代或非經取 代之烯硫基、經取代或非經取代之炔硫基、經取代或非 經取代之醯基、m基、經取代或非經取代之烧氧基幾基 、經取代或非經取代之烯氧基羰基、經取代或非經取= 之炔氧基羰基、經取代或非經取代之胺甲醯基、經取代 或非經取代之胺基、經取代或非經取代之胺磺醯基、經 取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基 、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經取代或二 經取代之芳&、經取代或非經取代之雜芳基、經取代或 非i取代之¥ ;^氧基、經取代或非經取代之環烯氧基、 經取代或非經取代之非芳香族雜環氧基、經取代或非經 取代广芳氧基、或經取代或非經取代之雜芳氧基；或R: 及R8、或RB及Rc可與鄰接的環構成原子—起形成非芳 香族碳環、非芳香族雜環、芳香族碳環、或芳香族雜環 w、m'R57、R58、R59 54
R 56 R60、R6丨、R62、及r63久白偏六达" 各自獨立為虱、齒素、羥基、 氰基、經取代或非經取代之歸、經取代或非經取代之 烯基、經取代或非經取代之炔基、經取代或非經取代之 烷氧基、經取代或非經取代之烯氧基、或經取代缺 取代之炔氧基）； ' = -130- 201211010 -X-為-NH-或-CH2-; R7為下式所示之基 w3^ ^w5
=C(H)-C(R10a)= C(Rl0b)-C(R10c)= C(H)-; =N-C(R10a)= C(R10b)-C(R10c)= C(H)-；
=C(H)-N= C(R10b)-C(R10c)= C(H)-； =C(H)-C(R10a)= N-C(R10c)= C(H)-； =C(H)-C(R10a)= C(R10b)-N= C(H)-； =N-C(R10a)= C(R10b)-C(R10c) == N-； = C(H)-C(R10a)=N-C(R10c)=C(H)-;或、 =C(H)-N= C(R10b)-N= C(H)-； R1()a& R10c各自獨立為氫、鹵素、或鹵烷基； R 為經取代或非經取代之烧基、經取代或非經取 代之烷氧基、經取代或非經取代之芳氧基、經取代或非 、里取代之雜芳氧基、或經取代或非經取代之含氮非芳香 族雜環基；或 R &及R】。、或R丨。i Rl0e可與鄰接的環構成原子 一起形成非芳香族碳環、#芳香族雜環、芳香族碳環、 或芳香族雜環）；惟，以下化合物除外： (i)R1’’、R4’、只5， 6，’ R 、或R所結合的環構成原子為氮 原子時，各別R1，’、R4， ϋ5， . 〇6,, 氣 K 、R 、或R 並不存在； -131- 201211010 (H)R1’及R1’’所結合的環構成原子為氮原子，且^立 與6位之鍵結或！位與2位之鍵結為雙鍵時，…及^， 並不存在’ R & r戶斤結合的環構成原子為氮原子，且 5位與6位之鍵結或6位盘1位之錄 ^ 位之鍵結為雙鍵時，R6及 R 並不存在； (iii)R1’及R1’’所結合的環構成原子為碳原子且i ::6位4之鍵結或1位與2位之鍵結為雙鍵時，R1’’並不 存在；R所結合的環構成原子為碳原子，且3…位 之鍵結或4位與5位之鍵結為雙鍵時，r4’並不 r5, 所結合的環構成原子為碳原子，且4位與5位之鍵;士或 5位與6位之鍵結為雙鍵時，R5,並不存在；反6，及^ 結合的環構成原子為碳原子，且 且5位與6位之鍵結或ό 位與1位之鍵結為雙鍵時’ R6’’並不存在]。 (27) 彼等之溶劑合物，
-種下式所示之化合物、或其製藥上可容許的鹽或
On )
kD6R20 R6 [式 中， R17 、R19 及 R18 為氫， •下 5 η 為0 至 為氮、下式所示之基领.c(=〇)_(CR8aR8b)n 式中：η& 〇至4之整數；R8a及R8b各自獨立為氫、齒 素 '羥基、或經取代或非經取代之烷基；r9為羥基、羧 基、磺酸基、四°坐基、經取代或非經取代之非芳i族雜 -132- 201211010 環式基、經取代或非經取代之烷氧基羰基、經取代或非 經取代之稀氧基幾基、經取代或非經取代之炔氧基羰基 、經取代或非經取代之胺甲醯基、經取代或非經取代之 胺磺醯基、經取代或非經取代之胺基、或經取代或非經 取代之胍基）、或下式所示之基式中，m 為1至6之整數；R8a、Rsb及R9與上述同意義）；
R6為下式所示之基：
任一者之基： (i) ： = C(H)-C(Ra)= C(Rb)-C(Rc)= C(H)-； (j) : = N-C(RA)= C(RB)-C(Rc)= C(H)-； (k) : =C(H)-N=C(Rb)-C(Rc)=C(H)-;
⑴：= C(H)-C(Ra)=N-C(Rc)=C(H)-; (m) : = C(H)-C(RA)= C(RB)-N= C(H)-； (n) : = N-C(RA)= C(RB)-C(Rc)= N-； (o) : =C(H)-C(RA)=N-C(Rc)=C(H)-;及 (p) : = C(H)-N= C(Rb)-N= C(H)-； RA、RB及Rc各自獨立為氫、鹵素、羥基、氰基、 硝基、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之 烯基、經取代或非經取代之炔基、經取代或非經取代之 烷氧基、經取代或非經取代之烯氧基、經取代或非經取 -133- 201211010 代之炔氧基、經 經取代之烯硫基 或非經取代之醯 羰基、經取代或 取代之炔氧基羰 取代或非經取代 、經取代或非經 稀基、經取代或 或非經取代之芳 代或非經取代之 基、經取代或非 非經取代之芳氧 或RA及rb、或 成非芳香族碳環 族雜環； 取代或非經取代之烷硫基、經 、經取代或非經取代之炔硫基 基、羧基、經取代或非經取代 非經取代之烯氧基羰基、經取 基、經取代或非經取代之胺甲 之胺基、經取代或非經取代之 取代之環烷基、經取代或非經 非經取代之非芳香族雜環式基 基、經取代或非經取代之雜芳 烧氧基、經取代或非經取代 經取代之非芳香族雜環氧基、 基、或經取代或非經取代之雜 RB及Rc可與鄰接的環構成原 非^'香族雜環、芳香族碳環 取代或非 、經取代 之烷氧基 代或非經 酿基、經 胺磺醯基 取代之環 、經取代 基、經取 之環烯氧 經取代或 芳氧基； 子一起形 、或芳香
τ T-T-T-為選自以下之〜⑴任一者之基： (q) : = c(H)-c(rd)= C(rE) s_ . (r) ： = C(H)-C(Rd)== C(Re)-〇.; (S) : = N-C(RD)= c(rE)_s·;及 ⑴：=N-C(RD卜 c(rE) 0_ ;
及R各自獨立為氫、鹵素、羥基、氰基、硝 、'經取代或非經取代之烧基、經取代或非經取代之稀 i取代或非經取代之炔基、經取代或非經取代之烷 二-經取代或非經取代之烯氧基、經取代或非經取代 炔氣基、經取代或非經取代之烧硫基、經取代或非經 -134-
201211010 代之烯硫基、經取代或非經取代之炔硫基、經取 經取代之醯基、羧基、經取代或非經取代之烷氧 、經取代或非經取代之烯氧基羰基、經取代或非 之炔氧基羰基、經取代或非經取代之胺曱醯基、 或非經取代之胺基、經取代或非經取代之胺磺醯 取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之 、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經取 經取代之芳基、經取代或非經取代之雜芳基、經 Φ非經取代之環烷氧基、經取代或非經取代之環烯 經取代或非經取代之非芳香族雜環氧基、經取代 取代之芳氧基、或經取代或非經取代之雜芳氧基 及RB、或RB及Rc可與鄰接的環構成原子一起形 香族碳環、非芳香族雜環、芳香族碳環、或芳香
R50、R51、R52、r53、R54、r55、r56、r57、R 、R 、R61、R62、及r63各自獨立為氫、鹵素、 Φ氰基、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經 烯基、經取代或非經取代之炔基、經取代或非經 烷氧基、經取代或非經取代之烯氧基、或經取代 取代之炔氧基）； RI為下式所示之基 W3〆 >W5
II 代或非 基羰基 經取代 經取代 基、經 環烯基 代或非 取代或 氧基、 或非經 ;或Ra 成非芳 族雜環 58、R59 經基、 取代之 取代之 或非經 -135- 201211010 (式中，= 為 =C(H)-C(RIOa)= C(R10b).C(R'〇«=)= C(H)_ ； =N-C(Rl0a)= C(R10b).C(R10c)= C(H)-; =C(H)-N= C(R,Ob)-C(R,0c)= c(H)-； =C(H)-C(R10a)= N-C(R,0c)= C(H)-； =C(H)-C(R10a)- C(R10b)-N= C(H)-； =N-C(R10a)= C(R10b)-C(R10c)= N.； = C(H)-C(R10a)=N-C(R10c)==C(H)_;或'
=C(H)-N= C(R10b)-N= C(H)-;
Rl〇a& Rl〇c各自獨立為氫、_素、或齒烷基； R10b為經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取 代之烷氧基、經取代或非經取代之芳氧基、經取代或非 經取代之雜芳氧基、或經取代或非經取代之含氮非芳香 族雜環基；或 R Μ、或^及1^可與鄰接的環構成原子 一起形成非芳香族碳環、非芳香族雜環、芳 ^ 万胥族碳環、 或芳香族雜環）]。 (28) 如上述（24)〜（27)中任一項記載之化合物、或其製广 上可容許的鹽或彼等之溶劑合物，其中n為i〜3 樂9 為羥基、羧基 '經取代或非經取代之烷氧基 _ a丞、經取 代或非經取代之胺曱醯基、經取代或非經取 、<妝石灵隨 基、或經取代或非經取代之胺基。 -136- (29) 201211010 士上述（26)〜（28)中任—項記載之化 上可容許的鹽或彼等之溶劑合物，其t R1S為樂 之基-NH-C(= 〇)-(CR8aR8b)n 彳 不 .—R „8b )n R (式十，η為0至4之整數 ，R及R各自獨立為氫、鹵去 ^ 。 氧®素、羥基、或經取代或非 經取代之烷基；R9為羥基、羧其、 土熳暴、％酸基、四唑基、經 取代或f經取代之非芳香族雜環式基、經取代或非經取 代之院氧基幾基、經取代哎非 L , 代次非經取代之烯氧基羰基、經 取代或非經取代之快氧基幾基、經取代或非經取代之胺 甲醯基、經取代或非經取代之胺績醯基、經取代或非經 取代之胺基、或經取代或非經取代之胍基）。 (30) ^ 、八、V、R58、 各自獨立為氫、鹵素、院基 R59、、R 、或烧氧基 (31) 如上述（3G)記載之化合物、或其製藥上可容許的越 或彼等之溶劑合物，其中V為苯基…塞吩基、環己^ 或環庚基；RA、RB、Rc、R〇、re、r50、RS1、r52 / 、R54、R55、R56、R57、R58、R59 60 6 1 & 、R 、R 、R62、及 r6: 各自獨立為氫、齒素、院基、或院氧基。 (32) 如上述（24)〜（31)中任一項記載之化合物、或其製藥 上可容許的鹽或彼等之溶劑合物，其中_χ_為nh、衣’、 60 如上述（26)〜⑽中任-項記載之化合物、或其繁華 上可容許的鹽或彼等之溶劑合物，其中rA、rB、rC Μ 、RE、R5。、R5 W、R54、r55、r56 R57 、 62
R -137- 201211010 (33) 如上述（14)〜（23)及（24)〜（32)中任一項記載之化合物 、或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物，其中R7為 下式所示之基·
>10C R10、b
RlOb
1〇C
Rl〇b
或下式所示之基： R1°C R10c R10C R1(^ 义 P1〇b 丄 Rl〇b
p10b 丄 ,(R10b)p 或 中
(式中’Q為氧原子或氮原子；p為0〜3之整數；r =經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之院 ^三經取代或非經取代之芳氧基、經取代或非經取代 .^ 土产或呈取代或非經取代之含氮非芳香族雜環 為虱、鹵素、或鹵烷基；l〇b及Rl〇c 的環構成；f h π、 ^ # 、 形成非芳香族碳環、非芳香族雜ί| 方香族碳環、或芳香族雜環）。 於上述（3 3)，Rl〇b + & Γ Α μ ^ ) 中的雜芳氧基」之「雜芳基」 住為噻唑、異0寒 〇_ 7 土」 、 今〇坐、異，口坐、口比0坐、口米口坐、二 呋喃、噻吩、η塞二 〇〇 一 。荅哄、-ait —坐、圬二唑、吡啶、嘧啶、吡4 。哜、二听或笨并哼唑。 -138- 201211010 (34) 如上述（14)〜（23)及（24)〜（33)申任一項記載之化合物 、或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物，其中R7為
下式所示之基：
或下式所示之基：
R1〇C
R10c
(式中’ Q、P、尺1015及R10c與上述（3 3)同意義）。 (35) 一種醫藥組成物，其含有如上述（14)〜（34)中任一 項 記載之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合 物。 (36) 如上述（35)記載之醫藥組成物，其為ρ2Χ3及/或 鲁P2X2/3受體棺抗劑。 (37) 一種與P2X3及/或P2X2;3受體有關疾病之治療及/或 預防方法’其特徵為投與如上述（14)〜（34)中任一項記載 之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物。 (38) 如上述（14)〜（34)中任一項記載之化合物、或其製藥 上可容許的鹽或彼等之溶劑合物，其用於與Ρ2χ3及/或 P2X2/3受體有關疾病之治療及/或預防。 -139- 201211010 [發明之效果] 本發明之化合物對P2X3及/或P2X2,3受體具 作用’而對與Ml及/或ρ2Χ2,3受體有關疾病或 例如對慢性疼痛、活動充進胯胱為有用的。 【實施方式】 [用以貫施發明之形態] 本說明書中所使用的用語說明如下。各用語 特別記載則具有以下之意義。 函素」意指氟、氣、漠、及蛾。 齒燒基」及「鹵院氧基」之函素部分與上 素」同義。 「院基」包含碳數1〜1 5之直鏈或分枝鏈之i ’作為一個態樣為碳數idO，其他態樣為碳數1 如’可舉例曱基、乙基、n_丙基、異丙基、n 丁 丁基、二級丁基、三級丁基、η_戊基、異戊基、 、η-己基、異己基、η_庚基、異庚基η辛基、異 η-壬基、η-癸基、η-十一烷基、十二烷基、十三煩 「齒貌基」、「烷基胺基」、「烷基亞胺基 烷基磺醯基」、「烷基胺磺醯基」、「烷基胺曱 、「芳基烷基」及「芳基烷基胺基」之烷基部分 「烧基」同義。 「烧氧基」包含烷基部分為上述「烷基」的 。例如，可舉例甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙 丁氧基、異丁氧基、二級丁氧基、三級丁氧基、 、異戊氧基、新戊氧基、己氧基等之院氧基。 有拮抗 狀態， 只要未
述「鹵 價烴基 〜6。例 基、異 新戊基 辛基、 ,基等。φ j ' r 醯基」 與上述 烷氧基 氧基、 戊氧基 -140- 201211010 ii烷氧基」及「烷氧基亞胺基」之烷氧基部分與 述「烷氧基」同義。 就「烷硫基」而言 丙硫基、異丙硫基、 二級丁硫基、戊硫基 等 例如’可舉例甲硫基、乙硫基 硫基、異丁硫基、二級丁硫基 異戊硫基、新戊硫基、己硫基 就「烷氧基羰基」而言，例如，可舉例甲氧基、羰 基、乙氧基羰基、n-丙氧基羰基、異丙氧基羰基、η 丁 氧基羰基、三級丁氧基羰基' η_戊氧基羰基等。 就烷基胺甲醯基」而言，例如，可舉例曱基胺曱 醯基、乙基胺曱醯基、η_丙基胺曱醯基、異丙基胺曱醯 基、環丙基胺甲醯基、η_丁基胺曱醯基、二甲基胺曱醯 基、二乙基胺甲醯基、二丙基胺甲醯基等之單或二烷基 胺曱醯基。 & 土
烯基」包含於任意位置具有丨個以上雙鍵之碳數 2〜15之直鏈或分枝狀之烯基，作為一個態樣為碳數2〜1〇 ’作為其他態樣為碳》2〜6。例如，可舉例乙烯基、丙 稀基、#丙烯基、丁烯基、異丁稀基、異戊二烯基、丁 二烯基、戊烯基、異戊烯基、戊二烯基、己烯基、異己 烯基、己二烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基、 十一烯基、十二烯基、十三烯基等。 烯氧基」、「烯硫基」、「烯氧基羰基」及「烯 基胺甲醯基」之烯基部分與上述「烯基」同義。 「炔基」包含碳數2〜15之直鏈狀或分枝狀之炔基， 作為一個態樣為碳數2〜10，作為其他態樣為碳數2〜6。 -141- 201211010 例如，可舉例乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔 基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基等《此等於任意 位置具有1個以上三鍵，亦可進一步含有雙鍵。 「炔軋基」、「炔硫基」_、.「快氧基幾基j及「稀 基胺甲醯基」之炔基部分與上述「炔基」同義。 「醯基」包含R-C(= 0)-所示之基（例如，R為前述 之「烷基」、「烯基」、「炔基」或後述之「環烷基」 、「環烯基」、「非芳香族雜環式基」、「芳基」或「 雜芳基」）。 「醯基胺基」及「醯基亞胺基」之「醯基」部分與 上述「醯基」同義。 「環烷」包含碳數為3〜10之單環式或多環式飽和碳 晨 就單環式環烧而言，例如，可舉例環丙烧、環丁烧 王衣戊烧、環己烧、環庚烧、環辛烧、環壬烧、環癸烧 等。就一個態樣而言，可舉例C3〜C8環烷。就其他態樣 而言’可舉例C3〜C7環烷。就多環式環烷而言，可舉例 降葙、十氫萘等。 「 τ» 環烧基」包含由上述「環烷」衍生的1價基。就 單蜋式環烷基而言，例如，可舉例環丙基、環丁基、環 戊基、％己基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基等。 ，^ %式環烷基而言，可舉例降稻基、十氫萘_5_基、十 f二6-基等。就一個態樣而言，可舉例c3〜C8環烷基。 就其他態樣而言，可舉例C3〜C7環烷基。 11中的「環烷基」可舉例環戊基、環己基、環庚基 、環辛基等。 -142- 201211010 、環Π:,環貌基」可舉例環戊基、環己基、環庚基 「環燒氧基羰基」「 基」同義。 衣烷基」部分與上述「環烷 「環烷二基」包含由上， 就單環式環烷二基而古 衣烷」诉生的2價基。 二基、環戊二基、環：：：如’可舉例環丙二基、環丁 壬二基、環癸二基蓉丄"'、環庚二基、環辛二基、環 降葙二基等。 就夕％式環烷二基而言，可舉例 「環烯」為包含至w、 非芳香族單環或多;1個碳-碳雙鍵的碳數3〜i 0之 環戊烯、環己烯等。1 y 早衣式裱烯而言，可舉例 烯。就其他態樣而言，可爽;;樣而…舉例C3〜C8環 J 举例 C3~Γ7 j·基 烯而言，可舉例降_、以。€7%、稀”尤多環式環 「環烯基」包含為衍生 四 就單環式環烯基而言，可直^述裱烯」的1價基。 就—個態樣而言，可兴歹1 ¥戍埽基、環己稀基等。 言，可舉例C3〜C7環俨其。3r、C8環烷基。就其他態樣而 例降萡烯基、茚4·Α ^ ^就夕％式環烯基而言，可舉 「環婦氧基幾又二2:基、節_3·基等。 基J同義。 ％婦基」部分與上述「環缔 「環烯二基」包含為街 ^ 。就單環式環歸二基而言， ；:核稀…價基 稀基等。就多環式環稀二基^—婦基、環已二 。 基而…舉例降揭稀二基等 -143- 201211010 「芳香族碳環」包含單環或稠合環之芳香族煙環。 例如，苯環、萘環、蒽環、菲環等。 「芳基」意指衍生自上述「芳香族碳環」的1價基 。例如，可舉例苯基、1 -萘基、2-萘基、蒽基、菲基等 〇 「芳氧基、」、「芳硫基」及「芳氧基、羰基」之 「芳基」部分與上述「芳基」同義。 「芳香族碳環二基」包含衍生自上述「芳香族碳環 」的2價基。例如，可舉例1,2-伸苯基、1,3-伸苯基、1,4- Φ 伸苯基、1，2-伸萘基等。 「雜環」包含環内具有至少1個選自氮原子、氧原 子、及/或硫原子的5〜7員環、 此等獨立2個以上所稠合的環、或 環内具有至少1個選自氮原子、氧原子、及/或硫原 子的5〜7員環包含與1個以上之上述「芳香族碳環」、 上述「環烷」或上述「環烯」稠合的環所衍生之芳香族 或非芳香族之稠合環。 0 例如，可舉例。比°各琳、°比11各咬、派。定、D底啡、嗎福 淋、流嗎福琳、四氫α底喃、二氫°比。定、二氫塔啡、二0§ 烷、氧硫雜環戊烷、硫雜環己烷、二氫咪唑、四氫呋喃 、四氫11底喃、四氫噻唑、四氫嗒°井、四氫異。塞唑、三氮 呼、二氫三氮呼、四氫三氮呼等之單環之非芳香族雜環 例如，0比0各、0比0井、0比。坐、四α坐、0夫喃、0塞吩、0比 0定、味。垒、三唾、四。坐、三π井、σ荅11井、°密咬、異崎α坐、0塞 -144-
201211010 α坐、異。塞唾、α塞二唾、号唾、喝二α坐等之單環之 雜環； 例如，°引D朵、異α引D朵、σ引哇、°引_、。引π朵琳 °朵淋、喧琳、異啥你、α辛。若。林、酜_、喧σ坐琳、 啥喏淋、嘌吟、喋°定、苯并α底喃、苯并咪唾、苯 唑、苯并嘮唑、苯并嘮二唑、苯并異噻唑、苯并 苯并噻二唑、苯并呋喃、異苯并呋喃、苯并噻吩 三唾、咪唾并。比咬、三。坐并。比。定、咪唾并嗟σ坐、 口答畔、苯并咪唾、苯并二号烧、四氫啥淋、四氫 吩等之稠合雜環。 「雜環式基」包含自上述「雜環」衍生之1 例如，°比π各淋基、Ν -α比α各咬基、。比11各咬基、 基、咪u坐σ定基、σ比唾琳基、α比β坐σ定基、Ν -旅α定基 基、Ν -略呼基、派畊基、嗎福琳基、Ν -嗎福琳基 福琳基、硫Ν -嗎福琳基、四氫。底喃基、二氫。比咬 氫嗒畊基、二氫。比啩基、二嘮烷基、氧硫味基、碎 二氫咪。坐基、四氫°夫喃基、四氫c底喃基、四氫0塞 、四氫°荅啡基、四氫異°塞σ坐淋基、三氮呼基、二 呼基、四氫三氮呼基等之單環之非芳香族雜環式 例如，。比11各基、°比听基、°比哇基、四嗤基、 、σ塞吩基、°比D定基、°米11坐基、三嗤基、四。坐基、 、。荅畔基、。密σ定基、51比啡基、異今D圭基、售α圭基、 基、噻二唑基、嘮唑基、嘮二唑基等之單環之芳 環式基； 芳香族 、異吲 萘啶、 并異嘮 η 塞。坐、 、苯并 0比啡并 苯并噻 價基。 σ米。坐淋 、旅。定 、硫嗎 基、二 :〇山基、 。坐琳基 氫三氮 基； 呋喃基 三啩基 異噻唑 香族雜 -145- 201211010
例如，°引°朵基、異°引°朵基、。引。坐基、。引听基、11引°朵 琳基、異吲哚琳基、喧琳基、異喧琳基、。辛喏琳基、吹 _基、啥。坐琳基、萘咬基、喧喏淋基、嘌吟基、。祟咬基 、苯并哌喃基、苯并咪唑基、苯并異嘮唑基、苯并嘮唑 基、苯并嘮二唑基、苯并異噻唑基、苯并噻唑基、苯并 噻二唑基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、 苯并三。坐基、咪。坐并°比咬基、三。坐并。比。定基、咪。坐并售 。坐基、。比σ井并塔听基、苯并咪唾琳基、苯并二喝烧基、四 氫喹啉、四氫苯并噻吩基等之稠合雜環式基。
「雜環二基」包含自上述「雜環」衍生的2價基。 例如，可舉例°比°各琳二基、α比σ各α定二基、°米。坐。定二 基、°比。坐琳二基、°比。坐咬二基、旅唆二基、旅畔二基、 嗎福琳二基、硫嗎福淋二基、四氫°底喃二基、二氫°比咬 二基、二氫嗒听二基、二氫吡啩二基、二嘮烷二基、氧硫 雜環戊烷二基、硫雜環己烷二基、二氫咪唑二基、四氫 口夫喃二基、四氫旅喃二基、四氫。塞吐二基、四氫塔呼二 基、四氫異噻唑二基、三氮呼二基、二氫三氮呼二基、 四氫三氮呼二基等之單環之非芳香族雜環二基； 例如，可舉例°比Β各二基、°比_二基、°比。坐二基、四 。坐二基、°夫喃二基、。塞吩二基、°比σ定二基、咪°坐二基、 三哇二基、四α坐二基、三_二基、。荅啡二基、σ密。定二基 、。比啡二基、異号。坐二基、。塞。坐二基、異。塞。坐二基、。塞 二唑二基、嘮唑二基、嘮二唑二基等之單環之芳香族雜 環二基； -146- 201211010 例如，可舉例叫丨。朵二基、異吲。朵二基、α引唾二基、 吲听二基、吲哚啉二基、異吲哚琳二基、喹琳二基、異 喧淋二基、啐喏琳二基、駄听二基、01 °坐琳二基、萘咬 二基、喹喏琳二基、嘌呤二基、喋啶二基、苯并旅喃二 基、苯并咪唑二基、苯并異咢哇二基、苯并咢唑二基、 苯并嘮二唑二基、苯并異噻唑二基、苯并噻唑二基、苯 并噻二唑二基、苯并呋喃二基、異苯并呋喃二基、苯并 。塞吩二基、苯并三。坐二基、咪唾并°比咬二基、三°坐并0比 ^ 。定二基、°米。坐并°塞峻二基、°比听并塔听二基、苯并咪唆 琳二基、苯并二号烧二基、四氫喹琳二基、四氫苯并噻 吩二基等之稠合的雜環二基。 「非芳香族碳環」包含上述「環烷」及上述「環烯 」、以及 上述「環烷」或上述「環烯」與上述「芳香族碳環 」稠合的環。就稠合環而言，可舉例茚等。
「非芳香族碳環式基」包含自上述「非芳香族碳環 」衍生的1價基。例如，可舉例環丙基、環丁基、環戊 基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基、環戊 烯基、環己烯基、降葙基、四氫萘-5-基、四氫萘-6-基、 降稍烯基、茚-1-基、茚-2-基、茚-3-基等。 「非芳香族碳環氧基」、「非芳香族破環硫基」及 「非芳香族碳環氧基裁基」之「非芳香族碳環」部分與 上述「非芳香族碳環」同義。 「芳香族雜環」包含上述「雜環」中為芳香環者。 包含環内至少具有1個氮原子、氧原子、及/或硫原 子之5〜7員芳香環、 -147- 201211010 彼等獨立2個以上稠合的芳香環、 環内至少具有1個氮原子、氧原子、及/或硫原子之 5〜7員芳香環與1個以上之上述「芳香族碳環」稠合的 芳香環。 例如，可舉例VI比听、吼唾、四唾、咬喃、U塞吩、η比 D定、味。坐、三11坐、三钟、塔听、°密α定、α比听、異今。坐、°塞 °坐、異°塞°坐、嗟二。坐、喝°坐、0f·二α坐等之單環之芳香族 雜壞， 例如，可舉例叫丨α朵、異叫丨α朵、吲唾、叫丨啡、喧琳、 異嗜淋、吟。若琳、g大钟、啥。坐淋、萘唆、啥嗜琳、α票呤 、蝶。定、苯并°米。坐、苯并異今17坐、苯并0§。坐、苯并今二。圭 、苯并異噻唑、苯并噻唑、苯并噻二唑、苯并呋喃、異 苯并。夫喃、苯并°塞吩、苯并三。坐、咪唾并°比°定、三吐并 。比。定、°米。坐并。塞。圭、°比啡并塔畔、苯并咪。坐琳等之稠合 的芳香族雜環。 「雜芳基」包含自上述「芳香族雜環」衍生的1價 基。環内至少具有1個氮原子、氧原子、及/或硫原子之 5〜7員芳香環式基、 彼等獨立2個以上稠合的芳香環式基、 環内至少具有1個氮原子、氧原子、及/或硫原子之 5〜7員芳香環與1個以上之上述「芳香族碳環」稠合的 芳香環式基。 例如，可舉例。比D各基、°比_基、。比D坐基、叫丨°朵基、 四吐基、咬喃基、°塞吩基、°比咬基、味。坐基、三α坐基、 四。坐基、三啡基、。荅听基、°密σ定基、。比_基、異0f·唾基、 -148- 201211010 °塞。坐基、異。塞。坐基、°塞二。坐基、今°坐基、崎二。坐基等之 單環之雜芳基、 例如，可舉例異吲哚基、吲唑基、吲啩基、異吲哚
°林基、啥淋基、異喧琳基、啐喏琳基、吹_基、啥哇淋 基、萘咬基、喧喏琳基、嘌呤基、嗓。定基、苯并咪唾基 、苯并異嘮唑基、苯并嘮唑基、苯并嘮二唑基、苯并異噻 唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并呋喃基、異苯 并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三唑基、咪唑并吡啶基、 三。坐并°比咬基、°米。坐并。塞β坐基、°比_并。荅听基、苯并咪 唑啉基等之稠合的雜芳基。 R2中「雜芳基」可舉例吡啶基、 R7中「雜芳基」可舉例吡啶基、嘧啶基、苯并呋喃 基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并異嘮唑基、苯并噻唑基 等 基 「雜芳氧基、」、「雜芳硫基」及「雜芳氧基、羰 之「雜芳基」部分與上述「雜芳基」同義。 「非芳香族雜環」包含上述「雜環」中為非芳香環 者。 包含環内至少具有1個氮原子、氧原子、及/或硫原 子之5〜7員非芳香族環、 彼等獨立2個以上稠合的非芳香族環、 環内至少具有1個氮原子、氧原子、及/或硫原子之 5〜7員芳香族環與1個以上之上述「環烷」或上述「環 烯」稠合的環、 -149- 201211010 環内至少具有1個氮原子、氧原子、及/或硫原子之 5〜7員非芳香族雜環與1個以上之上述「芳香族碳環」 或「非芳香族碳環」稠合的環。
例如，可舉例。比各淋、。比σ各。定、味唾淋、咪α坐π定、 °比。坐淋、°比。坐σ定、α底°定、σ底啡、嗎福淋、硫嗎福淋、硫 嗎福琳、四氫旅喃、二氫。比咬、二氫塔听、二氫°比啡、 二嘮烷、氧硫雜環戊烷、硫雜環己烷、二氫咪唑、四氫 咬喃、四氫略喃、四氫°塞吐琳、四氫異°塞。坐琳、四氫塔 啡、三氮呼、二氫三氮呼、四氫三氮呼等之單環之非芳 香族雜環、 例如，可舉例吲哚琳、異吲13朵淋、苯并旅喃、苯并 二嘮烷、四氫喹啉、苯并[d]噚唑-2(3Η)-酮、四氫苯并噻 吩等之稠合非芳香族雜芳香環。 「非芳香族雜環式基」包含自上述「非芳香族雜環 」衍生的1價基。
例如，可舉例°比σ各淋基、N -D比洛α定基、°比17各。定基、 ρ米。坐琳基、°米。坐。定基、。比。坐淋基、°比。坐σ定基、Ν - °底π定基 、旅咬基、Ν -略钟基、略听基、嗎福琳基、Ν -嗎福淋基 、硫嗎福琳基、硫Ν -嗎福琳基、四氫旅喃基、二氫°比。定 基、二氫塔钟基、二氫°比啡基、二0f烧基、氧硫咪基、硫 〇山基、二氫咪唑基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、四氫噻 0坐琳基、四氫°荅啡基、四氫異嗟。坐琳基、三氮呼基、二 氫三氮呼基、四氫三氮呼基等之單環非芳香族雜環式基 苯并二嘮烷、四氫喹啉、苯并[d]嘮唑-2(3H)-酮、四 氫苯并噻吩等之稠合雜環式基。 -150- 201211010 「非芳香族雜環氧基」、「 「非芳香族雜胃香族雜環硫基」及 六潍％氧基羰基」之「 ^ 上述「非芳香族雜 香族雜環」部分與 货務雜環」同義。 「合氮非芳香族雜環」包含環 子，又亦可於产由人 至^具有1個氮原 J於裱内含有丨個以上任音 子之非芳香族之4〜7員产以楚自氧原子及硫原 、* /員％或彼等2個以κ袖入& „ 如，可舉例η比叹沿 上稠δ的裱。例 牛列比咯啉、吡咯啶、吡咯 福啉、硫嗎福啉等。 哌啶、哌啩、嗎 「含氮非芳香族雜環式基」所 環内至少具有"固氮原子，又亦可於為包含自 任意選自氧原手及硫原子之原 ：=1個以上 弋她笙〇加 幻非方香族之4〜7員環 或彼等2個以上稠合的環所衍生 ^ ait M. XT ^ °例如’可舉例吡 11各琳基、N-吡咯啶基、吡咯啶其 M 土 N•哌啶基、哌啶基、 N-哌啩基、哌啩基、嗎福 ^ ^ 馬褐啉基、硫N-嗎福 琳暴寺。 、「經取代 」、「經取代之烯氧基」 經取代之烷硫基」、「經取 代之婦硫基」、「經取代之块硫基」、 基幾基」、「經取代之稀氧基幾基 A J ' 基羰基」、「經取代之烷基胺甲酿基 「經取代之烷基」、「經取代之烯基 之炔基」、「經取代之烷氧基 經取代之炔氧基 經取代之烷氧 經取代之炔氧 「經取代之烯 基胺甲醯基」、「經取代之块基胺甲醯基」之取代基可 舉例選自以下所組成之群之丨個或其以上之各自相同或 相異的取代基，但未限定於此： -151 - 201211010 沒基、羧基、鹵素（F、Cl、Br、I)、鹵烷氧基（例如 ，CFsO)、環烷基（例如，環丙基）、環烯基（例如，環丙 烯基）、烷氧基（例如，曱氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧 基等）、烯氧基（例如，乙烯氧基、烯丙氧基等）、烷氧基 幾基（例如，曱氧基羰基、乙氧基羰基、三級丁氧基幾基 專）、硝基、亞硝基、胺基、烧基胺基（例如，曱基胺基 、乙基胺基、二曱基胺基等）、醯基胺基（例如，乙醯基 胺基、苯甲醯基胺基等）、芳基烷基胺基（例如，节基胺 基、三苯甲基胺基）、羥基胺基、亞胺基、羥基亞胺基、 烧基亞胺基（例如，甲基亞胺基、乙基亞胺基、二甲基亞 胺基4)、烧氧基亞胺基（例如’甲氧基亞胺基、乙氧基 亞胺基等）、醯基亞胺基（例如，乙醯基亞胺基、笨曱醯 基亞胺基等）、醯胺基、芳基（例如，苯基等）、芳基烷基（ 例如，苄基、苯基乙基等）、芳基烷氧基（例如，苄基氧 基）、非芳香族雜環式基（例如，吼咯啉基、哌唆基、N_ 哌汫基、N-吡咯啶基、吡咯啶基、二嘮烷基、四氫哌喃 基、嗎福啉基、N-嗎福啉基等）、雜芳基（例如，呋喃基 、噻吩基、吡啶基、異嘮唑基、噻唑基、噻二唑基、嘮 唑基、嘮二唑基、四唑基、吲哚基1并呋喃基等土)、雜 ^基烷基(吡啶基曱基、吡啶基乙基等）、非芳香族雜環 氧基(例如’吡咯啉基氧基、哌啶基氧基、N-哌哜基氧基 料。定基氧基、対咬基氧基、：雜基氧基、四 氫哌喃基氧基、嗎福啉基氧基、N_嗎福啉基氧基等广氰 基、異氰基、異氰氧基1氰氧基、異硫氰氧基、疏基 、烷硫基(例如，甲硫基等）、烧基磺醯基(例如，甲炫石黃 -152- 201211010 醯基、乙烷磺醯基）、胺曱醯基、烷基胺曱醯基（例如， 甲基胺曱醯基、乙基胺曱醯基、二甲基胺曱醯基等）、胺 磺醯基、烷基胺磺醯基、醯基（例如，曱醯基、乙醯基等 )、醯氧基、（例如’甲醯氧基等）、硫曱醯基、硫羧基、 二硫羧基、硫胺甲醯基、亞續醯基、續酸基、肼基、疊 氮基、脲基、甲脒基、胍基、酞醯亞胺、三烷基矽烷基（ 三甲基石夕炫基等）、及側氧基。 就R2a中的「經取代之烷基」之取代基而言，可舉 ^例經基；竣基；烧氧基幾基；稀氧基羰基；快氧基羰基 ;烧基胺甲酿基，經基烧基胺甲酿基；非芳香族雜環式 基，經烧基取代之非^香族雜環式基；非芳香族環氧基 ;非經取代之芳基；經鹵素、烷基、南烷基、三函烧基 取代之芳基；非經取代之雜芳基；經烷基、_烧基、三 鹵烷基取代之雜芳基等。 就R2a中的「經取代之烧基」之取代基而言，可舉 例幾基、缓基、甲氧基、故·基、輕基乙基胺甲醢基、二 •氫二異丙基胺甲醯基、二甲基二噚烷基、四氫哌喃基氧 基、苯基、甲基苯基、氣苯基、三氟笨基等。 就R2b中的「經取代之烷基」之取代基而言，可舉 例芳基、雜芳基、烧氧基羰基、烯氧基羰基、炔氧基羰 基等。 就R2b中的「經取代之烷基」之取代基而言，可舉 例芳基、烷氧基羰基等° 就R2b中的「經取代之烷基」之取代基而言，可舉 例苯基、乙氧基羰基等° -153- 201211010 就R2b中的「經取代之烯基」之取代基而言，可舉 例竣基、烧氧基m基、烯氧基幾基、诀氧基幾基等。 就R2b中的「經取代之稀基」之取代基而言，可舉 例羧基、烷氧基羰基等。 就R2b中的「經取代之稀基」之取代基而言，可舉 例羧基、乙氧基羰基等。 之取代基而言，可 之取代基而言，可
就R2b中的「經取代之烷硫基 舉例鹵芳基等。 就R2b中的「經取代之烷硫基 舉例鹵苯基等^ 就R2b中的「經取代之院硫基 舉例氣苯基冑。 之取代基而s ’可 「經取代之醯基」之取代基選 美，之®!_4·Γ 目上述「經取代之炫 暴J之取代基、上述「烷基 「炔某έΗ ^ ^ 丄 上魂「烯基」、及上述 炔基」組成之群。尤其，醯基（R_ 俨其 、「读以甘 "=〇)_)之R為「環 虎土」 壞烯基」、「非芳香族
F万脅奴雜環式基」、「若美 」、雜芳基」的情形，就各別環之 土 7 ^ 』衣之取代基而言’可舉 例烧基（例如，甲基、乙基、異丙基、三級丁 烷基（例如，CF3、CH2CF3、CH CC1 坌 土 3 %CC：13等）、烯基、块基( 例如，乙炔基）、烷氧基（例如，甲氧 « «· Λ ^ , 基、乙乳基、異丙 氧基）、鹵素（例如，氟、氣等）等。 「經取代之胺甲醯基或「 土」-飞經取代之胺磺醯基」之 取代基可舉例選自以下組成 攻之群之1個或以上之各別相 同或相異的取代基，但未限定於此： -154- 201211010 羥基、羧基、鹵素（F、Cl、Br、I)、烷基（例如，曱 基、乙基）、烯基（例如’乙烯基）、炔基（例如，乙炔基） 、環烷基（例如’環丙基）、環烯基（例如，環丙烯基）、烷 氧基羰基（例如’甲氡基羰基、乙氧基羰基、三級丁氧基 羰基等）、羧基烷基（例如’羧基乙基等）、烷氡基烷基（ 例如，甲氧基丙基等）、氰基烷基（例如，氰基乙基等）、 烧氧基羰基烷基（例如，曱氧基羰基乙基等）、胺基、烷 基胺基（例如，曱基胺基、乙基胺基、二甲基胺基等）、 ^醯基胺基（例如，甲醯基胺基、乙醯基胺基、笨曱醯基胺 基等）、芳基烷基胺基（例如’苄基胺基、三苯甲基胺基） 、經基胺基、經基烧基（例如’經基曱基、經基乙基、經 基丙基等）、烷氧基羰基胺基（例如，三級丁氧基羰基胺 基等）、芳基（例如，苯基等）、經取代之芳基（例如，鹵素 、·’-X·烧氧基專取代之本基等）、雜芳基（例如，苯并嚷。坐 等）、經取代之雜芳基（例如’經烷基取代之雜芳基）'非 芳香族雜環式基（例如’四氫哌喃基等）、氰基、異氰基 _、異氰I基、硫I氧基、異硫氰氧基及酿基（例如，甲酿 基、乙醯基等）。 經取代之烷基胺甲醯基」之取代基而 羧基、氰基、烷氧基、烷氧基羰基。 經取代之烷基胺甲醯基」之取代基而 就R2b中的 σ 可舉例經基、 就R2b中的 言’可舉例羥基。 就「經取代之胺基」之取代基而言，可舉例選自以 "iF~ . <群之1個或以上之各別相同或相里的取代基， 但未限定於此： -155- 201211010 烧基（例如，曱基、乙基、異丙基、三級丁基等）、 鹵烧基（例如’ CF3、CH2CF3、CH2CC13等）、經基烧基（ 例如’羥基乙基、-C(CH3)2CH2OH等）、羧基羰基、羧基 烷基（例如’羧基甲基、羧基乙基等）、烷基胺基烷基（例 如’ 一曱基胺基烧基等）、非芳香族雜環烧基（例如，四 氫哌喃基甲基等）、烯基（例如，乙浠基）、炔基（例如，乙 炔基）、環烷基（例如，環丙基）、環烯基（例如，環丙烯基 )、烷氧基（例如，曱氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等） 、鹵烷氧基（例如’ cf3o)、烯氧基（例如，乙烯氧基、烯 丙氧基荨）、胺曱酿基、烧基胺曱酿基（例如，曱基胺曱 醯基、乙基胺曱醯基、二甲基胺曱醯基等）、胺甲醯基烷 基（例如，胺曱醯基曱基等）、烷基胺曱醯基烷基（例如， 曱基胺曱醯基曱基等）、胺石黃醯基、烷基胺磺醯基（例如 ’甲基胺磺醯基等）' 烷基胺磺醯基烷基（例如，甲基胺 磺醯基甲基等）、胺磺醯基烷基（例如，胺磺醯基甲基等） 、非芳香族環胺甲醯基（例如，四氫哌喃基胺甲醯基等） 、烷基磺醯基（例如，曱烧績醯基、乙烧續醯基）、烧氧 基幾基（甲氧基戴基、乙氧基幾基、丙氧基炭基、三級丁 氧基幾基等）、胺基、烧基胺基（例如，甲基胺基、乙基 胺基、二曱基胺基等）、醯基胺基（例如，乙醯基胺基、 笨甲醯基胺基等）、芳基烷基胺基（例如，苄基胺基、三 苯曱基胺基）、羥基胺基、亞胺基、羥基亞胺基、烷基亞 胺基（例如，甲基亞胺基、乙基亞胺基、二曱基亞胺基等 )、烷氧基亞胺基（例如，甲氧基亞胺基、乙氧基亞胺基 等）、醯基亞胺基（例如，乙醯基亞胺基、苯曱醯基亞胺 -156- 201211010 基^)、芳基（例如，苯基等）、芳基烧基（例如，节基等） 芳氧基（例如，苯氧基等）、芳基烷氧基羰基（例如，苄 氧基羰基等）、非芳香族雜環式基（例如，β比咯啉基、 吡咯啶基、N-哌啶基、哌啶基、N_哌啡基、哌啡基、嗎 福啉基、N-嗎福啉基等）、雜芳基（例如，吡啶基、噻吩 基、噻唑基、呋喃基等）、雜芳基烷基（例如，吡啶基甲 基、噻吩基甲基、噻唑基甲基、呋喃基甲基等）、非芳香 族雜環氧基（N-哌啩基氧基、N_哌啶基氧基等）、雜芳氧 φ基、（°比咬基氡基等}、羥基、鹵素（F、Cl、Br、1}、氰基 、醯基（例如，曱醯基、乙醯基等）及經取代之醯基（例如 ，經羥基、烷基、烷氧基、烷基羰氧基、烷氡基羰基' 醯基、側氧基、氰基等取代之醯基）。 就R2b中的「經取代之胺基」之取代基而言，可舉 例烷基、烯基、炔基、羧基烷基、羧基烯基、羧基炔基 、經取代或非經取代之醯基、羧基羰基、芳基烷基、芳 基稀基、芳基炔基、芳基烧氧基羰基、經基院基、羥基 φ 烯基、羥基炔基、二烷基胺基烷基、環烷基烷基、環烷 基烯基、環烷基炔基、非芳香族雜環烷基、非芳香族雜 環烯基、非芳香 '族雜環炔基、烷氧基羰基、烯氧基羰基 、炔氧基羰基、胺甲醯基、烷基胺甲醯基、烯基胺甲醯 基、炔基胺甲醯基、非芳香族雜環胺曱醯基、烷基磺醯 基、稀基橫基、快基續蕴基等。 就R2b中的「經取代之胺基」之取代基而言，可舉 例烧基、缓基炫基、芳基烧基、芳基烧氧基数基、經基 烷基、二烷基胺基烷基、非芳香族雜環烷基、羧基羰基 -157- 201211010 基、非芳香族雜環烷基羰基 非芳香族雜環羰基、甲醯基 基羰基、烷氧基雜芳基羰基 基羰基、烷基胺甲醯基、非 羰氧基烷基羰基、羥基烷基 環羰基、側氧基非芳香族雜 胺基」之取代基而言，可舉 基甲基、苄基、苄氧基羰基 基、異丙基、羥基異丙基、 、羧基羰基、羧基乙基羰基 幾基、四氫哌喃基甲基羰基 派喃基羰基、嗎福啉基羰基 基、異丙基羰基、甲氧基、 羰基、甲氧基、甲基羰基、 醯基、四氫哌喃基胺甲醯基 基羰基、羥基乙基羰基、羥 °比啶基羰基、乙醯基哌啶基 、羧基烷基羰基、烷氧基羰 、烷基非芳香族雜環羰基、 、乙醯基、烧基幾基、雜芳 、烧氧基烧基幾基、氰基烧 芳香族雜環胺曱醯基、烷基 幾基、烧基獄基非芳香族雜 % #厌基、烧基續酿基等。
就R2b中的「經取代之 例甲基、乙基、異丙基、羧 、羥基乙基、二甲基胺基乙 四氫哌喃基甲基、羥基丙基 、乙氧基幾基、三級丁氧基 、甲基一号院基艘基、四氫 、曱醯基、乙醯基、丙基羰 °比°定基幾基、甲氧基、乙基 氰基異丙基羰基、乙基胺曱 曱烧石頁酿基、乙醯氧基丙 基異丙基羰基、側氧基二氫 羰基等。 就經取代之環烷基」、「經取代之環烯基」、「 經取代之芳基」、「經取代之雜環式基」、「經取代之 芳土」 「經取代之非芳香族碳環式基」「經取代之 非芳g族雜環式基」或「經取代之含氮非芳香族雜環式 基」之取代基而言，可舉例選自以下組成之群之1個或 以上之各別相同或相異的取代基但未限定於此： -158- 201211010 院基（例如，曱基、乙基、異丙基、三級丁基等）、 鹵烷基（例如，cf3、ch2cf3、CH2CC13等）、鹵烷氧基（ 例如，cf3o、CHCF2〇等）、烯基（例如，乙烯基）、炔基（ 例如’乙炔基）、環烷基（例如’環丙基）、環烯基（例如， 環丙烯基）、烷氧基（例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、 丁氧基等）、烯氧基（例如，乙烯氧基、烯丙氧基等）、烷 氧基幾基（例如’甲氧基羰基、乙氧基羰基、三級丁氧基 羰基等）、硝基、亞硝基、胺基、烷基胺基（例如，甲基 Φ胺基、乙基胺基、二甲基胺基等）、醯基胺基（例如，乙 酿基胺基、苯曱醯基胺基等）、芳基烷基胺基（例如，苄 基胺基、三苯曱基胺基）、羥基胺基、亞胺基、羥基亞胺 基、烧基亞胺基（例如’甲基亞胺基、乙基亞胺基、二曱 基亞胺基寻）、院氧基亞胺基（例如，甲氧基亞胺基、乙 氧基亞胺基專）、醯基亞胺基（例如，乙酿基亞胺基、苯 甲醯基亞胺基等）、疊氮基、芳基（例如，苯基等）、芳基 烷基（例如’苄基等）、非經取代之芳氧基（例如，苯氧基 等）、經選自下述取代基群Z之1個或以上之各別相同或 相異的取代基取代之芳氧基、非經取代之芳氧基（例如， 苯氧基等）、經選自下述取代基群Z之1個或以上之各別 相同或相異之取代基取代之芳氧基、芳基烷氧基（例如， 节氧基等）非芳香族雜環式基（例如，吼咯啉基、N_吨咯 啶基、N-哌啶基、哌啶基、N_哌啩基、哌啡基、嗎福啉 基、N-嗎福啉基等）、雜芳基（例如，吡啶基、噻吩基' 。塞。坐基、呋喃基等）、雜芳基烷基（例如，吡啶基曱基、 噻吩基曱基、噻唑基曱基、呋喃基曱基等）、非芳香族雜 環氧基（N-哌啩基氧基、N_哌啶基氧基等）、非經取代之 -159- 201211010 雜芳氧基（例如，吡啶基氧基等）、經選自下述取代基群z 之1個或以上之各自相同或相異的取代基取代之雜芳氧 基、氰基、異氰基、異氰氧基、硫氰氧基、異硫氰氧基 、疏基、烧硫基（例如，甲硫基等）、烧基續醯基（例如， 甲烷磺醯基、乙烷磺醢基）、經取代或非經取代之胺甲醯 基（例如，胺甲醯基、N-甲基-N-甲氧基胺曱醯基等）、經 取代或非經取代之烷基胺曱醯基（例如，曱基胺甲醯基、
乙基胺曱醯基、二曱基胺甲醯基、羥基乙基胺曱醯基、 三氟甲基胺甲醯基、三氟乙基胺甲醯基等）、胺磺醯基、 烷基胺磺醯基、羥基、羧基、鹵素（F、CM、Br、I)、醯基 (例如，甲醯基、乙醯基等）、曱醯氧基、硫曱醯基、硫叛 基、二硫羧基、硫胺曱醯基、亞磺醯基、磺酸基、拼基 、疊氮基、脲基、曱脒基、胍基、酞醯亞胺及側氧基。
取代基群Z包含羥基、羧基、氰基、硝基、_素、 烷基、烯基、炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、烷硫基 、稀硫基、炔硫基、醯基、烧氧基幾基、烯氧基幾基、 炔氧基羰基、胺曱醯基、胺基、胺磺醯基、甲基續酿基 、甲基亞磺醯基、環烷基、環烯基、非芳香族雜環式基 、芳基、雜芳基、環烷氧基、環烯氧基、非芳香族雜環 氧基、芳氧基、及雜芳氧基。 R2 中的-(CR8aR8b)m-R9 之 m 較佳為 1~3。 環A為
'N
-160 - 201211010 環A為稠合秣之情形， 包含1個環中-X-R7及_L_R< 經取代，3 -環中R2經取代的情形’及i個環中_χ r: 經取代，另-環中-RL2-R1R2經取代的情形。例如，
(I，） —— 及
環B為經取代或非經取代之5〜7員環烷、經取代或 非經取代之5〜7員環烯、經取代或非經取代之5〜7員含 氮非芳香族雜環、苯環、或經取代或非經取代之5員或 6員芳香族雜環，其他記號與前述同意義)的情形。 於本發明化合物或本發明組成物”以下顯示一個態 樣0 ^
1下之（IV-A)~(IV-N)所表示的態樣如以下所述。 (IV-A) 下列所示之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼 护;=合物、或含有彼等之具……或〜受 ° ^作用的醫藥组成物： 、經^及/各自獨立為氫、硝基、幽素、經基、羯 s非經取代之烷基、經取代或非經取代之酿 . -161 - 201211010 代之烷氧基、經苹 經取代之炔氧基、 代或非經取代之環 雜環氧基、經取代 取代之雜芳氧基、 或非經取代之烯硫 取代或非經取代之 硫基、經取代或非 或非經取代之芳硫 經取代或非經取代 婦氣基幾基、經取 或非經取代之環烷 氧基载基、經取代 、經取代或非經取 代之雜芳氧基、羰 經取代或非經取代 按基； 、經取代或非經取 氧基、經取代或非 之環烧氧基、經取 經取代之非芳香族 基、經取代或非經 之烧硫基、經取代 取代之炔硫基、經 或非經取代之環烯 雜環硫基' 經取代 取代之雜芳硫基、 取代或非經取代之 氧基幾基、經取代 或非經取代之環烯 香族雜環氧基羰基 、經取代或非經取 取代之胺甲醯基、 取代或非經取代之 ‘代或非經取代之烯 經取代或非經取代 烯基、經取代或非 或非經取代之芳氧 經取代或非經取代 基、經取代或非經 環院硫基、經取代 經取代之非芳香族 基、經取代或非經 之院氧基幾基、經 代或非經取代之炔 氧基数基、經取代 或非經取代之非芳 代之芳氧基、羰基 基、經取代或非經 之胺續醯基、或、經 R6為經取代或非經&々 代之環μ…-: 衣基、經取代或非經 土、！取代或非經取代之非 經取代或非婉取代夕-甘』 作衣式基 . 、二戈之方基或經取代或非經取代之雜芳
R為經取代或非經 之雜芳基、 取代之芳基或經取代或非 經取代 R9a 及 R9b 經取代之烷基 各自獨立為氫'齒素、羥基 、經取代或非經取代之烯基 經取代或非 經取代或非 -162- 201211010 經取代之炔基、經取代或非經取代之烷氧基、經取代或 非經取代之炔氧基、經取代或非經取代之烯氧基，或可 一起形成側氧基或硫酮基； R16為氫、經取代或非經取代之醯基、經取代或非經 取代之炫*基、經取代或非經取代之稀基、經取代或非經 取代之炔基。 (IV-B) 下列所示之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等 φ之溶劑合物、或含有彼等之具有MX;及/或p2X2,3受體 拮抗作用的醫藥組成物： R3b及R5b各自獨立為氫；非經取代之烷基；經選自 取代基群B (取代基群B :自素、經基、經取代或非經取 代之烷氧基、經取代或非經取代之烯氧基、經取代或非 經取代之炔氧基、經取代或非經取代之烷硫基、經取代 或非經取代之稀硫基、經取代或非經取代之炔硫基、經 取代或非經取代之醯基、羧基、經取代或非經取代之烷 #氧基羰基、經取代或非經取代之烯氧基羰基、經取代或 非經取代之炔氧基幾基、經取代或非經取代之環烧氧基 羰基、經取代或非經取代之環烯氧基羰基、經取代或非 經取代之非芳香族雜環氧基羰基、經取代或非經取代之 芳氧基、羰基、經取代或非經取代之雜芳氧基、幾基、 經取代或非經取代之胺甲醯基、經取代或非經取代之胺 基、經取代或非經取代之胺磺醯基、氰基、硝基、經取 代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基、 經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經取代或非經 -163- 201211010 取代之芳基及經取代或非經取代之雜芳基）之取代基以1 個以上取代之烷基；非經取代之烯基；經選自取代基群 B之取代基以1個以上取代之烯基；非經取代之炔基； 經選自取代基群B之取代基以1個以上取代之炔基；非 經取代之胺基；經選自取代基群A(取代基群A :烷基、 烯基、炔基、叛基烧基、叛基烯基、叛基炔基、經取代 或非經取代之醯基、羧基羰基、芳基烷基、芳基烯基、 芳基炔基、芳基烷氧基羰基、羥基烷基、羥基烯基、羥 基炔基、二烷基胺基烷基、環烷基烷基、環烷基烯基、 φ 環烧基炔基、非芳香族雜環烷基、非芳香族雜環烯基、 非芳香族雜環炔基、烷氧基羰基、烯氧基羰基、炔氧基 幾基.、胺甲醯:基._、烷基胺曱醯基、烯基胺曱酿基、炔基 胺甲醯基、非芳香族雜環胺甲醯基、烷基磺醯基、烯基 石黃酸基及炔基磺醯基）之取代基取代的胺基；非經取代之 胺甲醯基；或經選自取代基群A之取代基取代之胺甲醯 基； R6為經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取 φ 代之芳基或經取代或非經取代之雜芳基； R7為經取代或非經取代之芳基或經取代或非經取代 之雜芳基； R9a及R9b各自獨立為氫、_素、羥基、經取代或非 經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非 經取代之炔基、經取代或非經取代之烷氧基、經取代或 非經取代之炔氧基、經取代或非經取代之烯氧基，或可 —起形成側氧基或硫酮基； -164- 201211010 R16為氫、經取代或非經取代之醯基、經取代或非經 取代之烧基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經 取代之炔基。 (IV-C1) 下列所示之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等 之溶劑合物、或含有彼等之具有P2X3及/或P2X2/3受體 拮抗作用的醫藥組成物：
其為於上述（IV-A)或（IV-B)中所示化合物， r6為下式所示之基：
(式中，=V丨-V2= V3-V4= V5-為選自以下之（i)〜（p) 任一者之基： ⑴：=C(H)-C(RA)= C(RB)-C(Rc)= C(H)-;
(j) ： = N-C(Ra)= C(Rb)-C(Rc)= C(H)-； (k) : =C(H)-N=C(Rb)-C(Rc)=C(H)-; ⑴：= C(H)-C(Ra)=N-C(Rc)=C(H)_; (m) : =C(H)-C(Ra)=C(Rb)-N=C(H)-; (n) : =N-C(Ra)=C(Rb)-C(Rc)=N-; (o) : =C(H)-C(Ra)=N-C(Rc)=C(H)_;及 (p) ： = C(H)-N= C(Rb)-N= C(H)-； RA、RB& Rc各自獨立為氫、鹵素、羥基、氰基、 硝基、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之 -165- 201211010 烯基、經取代或非經取代之炔基、經取代或非經取代之 烷氧基2經取代或非經取代之烯氧基、經取代或非經取 代之炔氣基、經取代或非經取代之烷硫基、經取代或非 經取代之烯硫基、經取代或非經取代之炔硫基、經取代 或非經取代之醯基、羧基、經取代或非經取代之烷氧基 羰基、經取代或非經取代之烯氧基羰基、經取代：非： 取代之炔氧基叛基、經取代或非經取代之胺甲醯基、經 取代或非經取代之胺基、經取代或非經取代之胺續酿基 =取代或非經取代之環烧基、經取代或非經取代之環 稀基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經取代 =經取代之芳基、經取代或非經取代之雜芳基、經取 ^或非經取代之環烧氧基、經取代或非經取代之環稀氧 土、經取代或非經取代之非芳香麵環氧基、經取代哎 取代之B芳氧基广取代或非經取代之雜芳氧基； ^ / R 、或R及Μ T與鄰接的環構成原子一起形 ^非芳香族碳環、非芳香族雜環、芳香族碳環、或芳香
A'一有1個以上之取代 二/、中，⑴〜⑻所示之基為至少具有^個以上之取 代基J係指（〇、⑴及⑷所示之基，rA 本丁 a 之任一 香不為氫，（k)所示之基，rb及Rc 及（〇)所示之基，Ra&rc之任—者 飞（） ,ra R dB + 有不為氧，（m)所示之基
及R之任一者不為氫，（p)所示之基，rB 二丁1-T2= T3-T4-為選自以下之(） ”、至， 〜⑴任一者之基： (q) · = c(h)-c(rd)= c(re).S-； (r) ： = C(H)-C(Rd)= C(Re)-〇.； -166- 201211010 (s) : = n-c(rd)= C(RE)-S-;及 (t) ： = N-C(Rd)= C(Re)-〇-; R及1^各自獨立為氫、鹵素、經基、氰基、硝基 、經取代或非經取代之烧基、經取代或非經取代之婦基 、經取代或非經取代之快基、經取代或非經取代之炫氧 基、經取代或非經取代之烯氧基、經取代或非經取代之 炔氧基、經取代或非經取代之烷硫基、經取代或非經取 代之烯硫基、經取代或非經取代之炔硫基、經取代或非 #經取代之醯基、羧基、經取代或非經取代之烷氧基羰基 、經取代或非經取代之烯氧基羰基、經取代或非經取代 之炔氧基羰基、經取代或非經取代之胺甲醯基、經取代 或非經取代之胺基、經取代或非經取代之胺磺醯基、經 取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基 、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經取代或非 經取代之芳基、經取代或非經取代之雜芳基、經取代或 非經取代之環烷氧基、經取代或非經取代之環烯氧基、 _經取代或非經取代之非芳香族雜環氧基、經取代或非經 取代之芳氧基、或經取代或非經取代之雜芳氧基；或rA 及RB、或Rb及Rc可與鄰接的環構成原子一起形成非芳 香族碳環、非芳香族雜環、芳香族碳環、或芳香族雜環
R ^5060 . r. 6 1 、R52、R53、R54、r55、r56 R 、及R63各自獨立為氫 R57 ' R58 ' R59鹵素、經基、 氰基、經取代或非經取代之烷基 烯基、經取代或非經取代之炔基 經取代或非經取代之 經取代或非經取代之 -167- 201211010 燒氧基、經取代或非經取代之烯氧基、或經取代或非經 取代之炔氧基） (本說明書中，上述中R6所定義的取代基稱為r6a) :及 R為式（A)所示之基：
(式中，=W1-W2= W3-W4= W5-為選自以下之（a)〜（h) 任一者之基： (a) ： = C(H)-C(R10a)= C(R10b)-C(R10c)= C(H)-； (b) : = N-C(R10a)= C(R10b)-C(R,0c) = C(H)-; (c) : = C(H)-N= C(R10b)-C(R丨0c)= C(H)-; (d) : = C(H)-C(R10a)= N-C(R10c)= C(H)-; (e) ： - C(H)-C(R10a)= C(R10b)-N= C(H)-; (f) ： = N-C(R10a)= C(R10b)-C(RI0c)= N-;
(g) : =C(H)-C(R10a)=N-C(R10c)=C(H)-;及 (h) ： = C(H)-N= C(R10b)-N= C(H)-； R a、尺1()|5及R10c各自獨立為氫、鹵素、經基、氰 基、硝基、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取 代之烯基、經取代或非經取代之炔基、經取代或非經取 代之烷氧基、經取代或非經取代之烯氧基、經取代或非 經取代之炔氧基、經取代或非經取代之烷硫基、經取代 或非經取代之烯硫基、經取代或非經取代之炔硫基、經 取代或非經取代之醢基、竣基、經取代或非經取代之烧 -168- 201211010 氧基幾基、經取代或非經取代之烯氧基羰基、經取代或 非經取代之块氧基幾基、經取代或非經取代之胺甲醯基 、經取代或非經取代之胺基、經取代或非經取代之胺磺 醯基、經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代 之環烯基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經 取代或非經取代之芳基、經取代或非經取代之雜芳基、 經取代或非經取代之環烷氧基、經取代或非經取代之環
烯氧基、經取代或非經取代之非芳香族雜環氧基、經取 代或非經取代之芳氧基、或經取代或非經取代之雜芳氧 基；或R⑽、或r-及可與鄰接的環構成原 子一起形成非芳香族碳環、非芳香族雜環、芳香族碳環 、或芳香族雜環.惟，（a)〜（h)所示之基為至少具有丄個 以上之取代基。其中，r(a)〜（h)所示之基為至少具有工 個以上之取代基」意指於U)、（b)及（f)所示之基，R10a、 D】〇b 这 τ> 1 0 c .. R 及R 之任一者不為氫，（C)所示之基，RlOb及Ri〇c 之任一者不為氫’（d)及（g)所示之基，尺1()3及RiQc之任 者不為氫，（e)所示之基，及Rl〇b之任—者不為氫 (h)所示之基，Ri〇b不為氫） (本說明書中，上述R7所定義的取代基稱為RM)。 (IV-C2) 下列所示之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等 之溶劑合物、或含有彼等之具有P2X3及/或p2X2/3受體 抬抗作用的醫藥乡且成物： 其為於上述（ΐν_Α)〜（IV-C1)所示之化合物， R下式所示之基： -169- 201211010
(式中，=V1_V2= V3_V4= γ5_為選自以下之⑴〜（p) 任一者之基： (i) ： = C(H)-C(Ra)= C(Rb)-C(Rc)= C(H).； (j) ： =N-C(RA)= C(RB)-C(Rc)= C(H)-; (k) ： = C(H)-N= C(RB)-C(Rc)= C(H).; ⑴：= C(H)-C(Ra)=N-C(Rc)=C(H)-; (m) ： = C(H)-C(RA) = C(RB)-N= C(H)-; (n) ： = N-C(RA)= C(RB)-C(Rc)= N-; (o) : =C(H)-C(RA)=N-C(Rc)=C(H)-;及 (p) ： = C(H)-N= C(RB)-N= C(H)-; R 、R及R各自獨立為氫、鹵素、經基、氰基、 硝基 '經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之 稀基、經取代或非經取代之 烧氧基、經取代或非經取代 代之炔氧基、經取代或非經 經取代之稀硫基、經取代或 或非經取代之醯基、緩基、 羰基、經取代或非經取代之 取代之炔氧基幾基、經取代 取代或非經取代之胺基、經 、經取代或非經取代之環烷 烯基、經取代或非經取代之 炔基、經取代或非經取代之 之烯氧基、經取代或非經取 取代之烷硫基、經取代或非 非經取代之炔硫基、經取代 經取代或非經取代之烷氧基 烯氧基羰基、經取代或非經 或非經取代之胺甲醯基、經 取代或非經取代之胺磺酸基 基、經取代或非經取代之产 非芳香族雜環式基、經取代 -170- 201211010 或非經取代之芳基、經取代或非經取代之雜芳基、經取 代或非經取代之環烷氧基、經取代或非經取代之環烯氧 基：經取代或非經取代之非芳香族雜環氧基、經取代或 非經取代之芳氧基、或經取代或非經取代之雜芳氧基. 或RA及RB、或RB及Rc可與鄰接的環構成原子_ :形 成非芳香族碳環、非芳香族雜環、芳香族碳環、或芳香 族雜環；惟⑴〜（P)所示之基為至少具有i個以上之取代 基。其中’「⑴〜（p)所示之基為至少具有1個以上之取 代基」意指於⑴、⑴及⑷所示之基，rA、rB及rC之任 —者不為氫’（k)所示之基’ ^之任—者不為氯壬 ⑴及（〇八)所示Β之基，RA及RC之任一者不為氫，⑻所示之 土 R及R之任一者不為氫，（p)所示之基，rB不為氣
6B
R (本說明書中，上述中作為R6所定義的取代基稱為 (IV-C3)
下列所示之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等 之溶劑合物、或含有彼等之具有似3及/或P2X2/3受體 结抗作用的醫藥組成物： 其為於上述（IV_A)〜（IV_C1)所示化合物 r6為下式所示之基：
(式中， =τ' -T2 = T3-T4 之基： -為選自以下之（q)〜⑴任_ 者 -171 201211010 (q) : = c(h)-c(rd)= c(re)-s-; (r) ： - C(H)-C(Rd)= C(Re)-0-； (S): =N-C(RD)=C(RE)-S-;及 (t) N-C(Rd)= C(Re)-0-
R及尺各自獨立為氫、鹵素、羥基、氰基、硝基 ’’呈取代或非經取代之烧基、經取代或非經取代之烯基 、經取代或非經取代之炔基、經取代或非經取代之烷氧 基、經取代或非經取代之烯氧基、經取代或非經取代之 炔氧基、經取代或非經取代之炫硫基、經取代或非經取 代之烯硫基、經取代或非經取代之炔硫基、經取代或非 經取代之醯基、聽、經取代或非經取代之烧氧基碳基 丄取代或非經取代之烯氧基幾基、經取代或非經取代 之快氧基幾基、經取 1取代或非經取代之胺甲醯基、經取代 或非經取代之胺基、經t %上 、士取代或非經取代之胺磺醯基、婉 取代或非經取代之環烧基、經取代或非經取代之:
取代，非經取代之非芳香族雜環式基、經取代或 經取代之芳基、經取许七 代或非經取代之雜芳基、經取 非經取代之環烷氧基、έ 欠次 丄取代或非經取代之環烯氧 經取代或非經取代之非芳 土 产万脅務雜裱氧基、經取代 取代之芳氧基、或經取冲$ Λ '次非經 Ύ取代或非經取代之雜关4
及RB、或rb及…可盘柯拉 方孔基，或RA 香族碳環、非芳香族雜環 成非方 (本說明書中，上.…6 香族雜環) 述中R所定義的取代基稱為R6 -172- 201211010 (IV-C4) 等 體 下列所不之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼 之溶劑合物、或含有彼等之具有ρ2χ3及/或ρ2χ2/3受 拮抗作用的醫藥組成物：
其為於上述（IV-A)〜（IV-C1)所示化合物， R為下式所示之基：
立 氧 為氮、齒素、羥基、氰基、經取代或非經取代之烷基 經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取代之炔基 經取代或非經取代之烷氧基、經取代或非經取代之烯 基、或經取代或非經取代之快氧基）
(本說明書中，上述中R6所定義的取代基稱為r6d) (IV-C5) 等 體 下列所示之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼 之溶劑合物、或含有彼等之具有P2X3及/或Ρ2Χ2/3受 拮抗作用的醫藥組成物： 其為於上述（IV-A)〜（IV-C1)所示化合物， R為下式所示之基：
R60 -173- 201211010 (式中，R50、R51、R52、R53、R54、R55、r56、r57、 R58、R59、R6〇、R6i、r62、及r63各自獨立為氫、鹵素、 羥基、氰基、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經 取代之烯基、經取代或非經取代之炔基、經取代或非經 取代之烧氧基、經取代或非經取代之烯氧基、或經取代 或非經取代之炔氧基） (本說明書中，上述中R6所定義的取代基稱為R6e) 〇 (IV-C6) 下列所示之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等 之溶劑合物、或含有彼等之具有ρ2χ3及/或Ρ2χ2/3受體 拮抗作用的醫藥組成物： 其為於上述（IV-A)或（IV-B)所示化合物， R6為下式所示之基：
G2-G1 (式中， sG'-G'G^G4-為選自以下之（u)〜（X)任一者之基： (u) ： = C(H)-S-C(Rf)-C(H)-； (v) ： = C(H)-0-C(Rf)-C(H)-； (w) : =C(H)-S-C(RF)=N-;及 (x) : = C(H)-0-C(RF) = N-; RF為氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、經取代或非經 取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經 取代之炔基、經取代或非經取代之烷氧基、經取代或非 -174- 201211010 經取代之烯氧基、經取代或非經取代之炔氧基、經取代 或非經取代之烷硫基、經取代或非經取代之烯硫基、經 取代或非經取代之炔硫基、經取代或非經取代之醯基、 羧基、經取代或非經取代之烷氧基羰基、經取代或非經 取代之烯氧基羰基、經取代或非經取代之炔氧基羰基、 經取代或非經取代之胺甲醯基、經取代或非經取代之胺 基、經取代或非經取代之胺磺醯基、經取代或非經取代 之環烷基、經取代或非經取代之環烯基'經取代或非經 #取代之非芳香族雜環式基、經取代或非經取代之芳基、 經取代或非纽取代之雜芳基、經取代或非經取代之環烧 氧基、經取代或非經取代之環烯氧基、經取代或非經取 代之非芳香族雜環氧基、經取代或非經取代之芳氧基、 或經取代或非經取代之雜芳氧基） (本說明書中，上述中R6所定義的取代基稱為R6F); R7 為 R7A 〇 (IV-D) φ 下列所示之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等 之溶劑合物、或含有彼等之具有Ml及/或Ρ2χ2/3受體 拮抗作用的醫藥組成物： R3b及R5b各自獨立為氫；非經取代之烷基；經選自 取代基群B (取代基群B :鹵素、羥基、經取代或非經取 代之烧氧基、經取代或非經取代之烯氧基、經取代或非 經取代之炔氧基、經取代或非經取代之烷硫基、經取代 或非經取代之烯硫基、經取代或非經取代之炔硫基、經 取代或非經取代之醯基、敌基、經取代或非經取代之燒 -175- 201211010 氧基羰基、經取代或非經取代之烯氧基羰基、經取代或 非絰取代之炔氧基羰基、經取代或非經取代之環烷氧基 羰基、經取代或非經取代之環烯氧基羰基、經取代或^ 、、垔取代之非芳香族雜環.氧基幾基、經取代或非經取代之 芳氧基、羰基、經取代或非經取代之雜芳氧基、羰基、 經取代或非經取代之胺甲醯基、經取代或非經取代之胺 基、經取代或非經取代之胺磺醯基、氰基、硝基 '經取 代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基、 經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經取代或非經 $ 取代之芳基及經取代或非經取代之雜芳基）之取代基以丄 個以上取代的烷基；非經取代之烯基；經選自取代基群 B之取代.基以丨個以上取代之烯基：非經取代之炔基； 經選自取代基群B之取代基以1個以上取代之炔基；非 經取代之胺基；經選自取代基群A(取代基群A :烷基、 烯基、炔基、羧基烷基、羧基烯基、羧基炔基、經取代 或非經取代之醯基、羧基羰基、芳基烷基、芳基烯基、 芳基炔基、芳基烷氧基羰基、羥基烷基、羥基烯基、羥 φ 基炔基、二烷基胺基烷基、環烷基烷基、環烷基烯基、 環烧基炔基、非芳香族雜環烷基、非芳香族雜環烯基、 非芳香族雜環炔基、烷氧基羰基、烯氧基羰基、炔氧基 羰基、胺甲醯基、烷基胺曱醯基、烯基胺甲醯基、炔基 胺曱醯基、非芳香族雜環胺甲醯基、烷基磺醯基、烯基 石黃酿基及炔基續醯基）之取代基所取代之胺基；非經取代 之胺甲醯基；或經選自取代基群A之取代基所取代之胺 曱醯基； -176· 201211010 R6為可經選自取代基群c(取代基群C:鹵素、羥基 、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、環烷基烷基、烷氧基' 稀氧基、快氧基、環炫乳基、〗衣烧基、及非芳香族雜環 式基）之取代基以1個以上取代之芳基、可經選自取代基 群C之取代基以1個以上取代之雜芳基、或可經選自取 代基群C之取代基以1個以上取代之環烷基； R7為可經選自取代基群D(取代基群D:函素、叛基 、院基、稀基、炔基、烧氧基、浠氧基、炔氧基、環院 φ 基、環烯基、及環炔基）之取代基以1個以上取代之芳基 或可經選自取代基群D之取代基以1個以上取代之雜芳 基； R9a、R9b 及 R16 為氫。 就R7中之「雜芳基」而言，嘆唾基、異"塞唾基、崎 °坐基、異0吐基、°比°坐基、咪唾基、三°坐基、吱喃基、 0塞吩基、°塞二β坐基、喝二°坐基、°比n定基、°密咬基、。也听 基、嗒啩基、三哜基、苯并噻唑基或苯并嘮唑基為較佳。
下列所示之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等 之溶劑合物、或含有彼等之具有P2X3及/或P2X2/3受體 拮抗作用的醫藥組成物： R3b及R5b各自獨立為氫；非經取代之烧基；經選自 取代基群B(取代基群b :鹵素、羥基、經取代或非經取 代之烷氧基、經取代或非經取代之烯氧基、經取代或非 經取代之快氧基、經取代或非經取代之炫硫基、經取代 或非經取代之烯硫基、經取代或非經取代之炔硫基、經 -177- 201211010 取代或非經取代之醯其、# # _ , η之蛙基、羧基、經取代或非經取代 氧基幾基、經取代或非經取代之婦氧基幾基、經取代= 非經取代之炔氧基羰基、經取代或非經取代之環烷氧基 羰基、經取代或非經取代之環烯氧基羰基、經取代或二 =代之非芳香族雜環氧基幾基、經取代或非經取代之 芳氧基、羰基、經取代或非經取代之雜芳氧基羰基、 經取代或非經取代之胺甲醯基、經取代或非經取代之胺 基、經取代或非經取代之胺磺醯基、氰基、硝基、經取 代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基、 經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經取代或非經 取代之芳基及經取代或非經取代之雜芳基）之取代基以ι 個以上取代的烷基；非經取代之烯基；經選自取代基群 B之取代基以1個以上取代的烯基：非經取代之炔基； 經選自取代基群B之取代基以ι個以上取代的炔基；非 經取代之胺基；經選自取代基群A(取代基群A:烷基、 烯基、炔基、羧基烷基、羧基烯基、羧基炔基、經取代 或非經取代之醯基、羧基羰基、芳基烷基、芳基烯基、 芳基炔基、芳基烷氧基羰基、羥基烷基、羥基烯基、羥 基炔基、二烧基胺基烧基、環院基烧基 '環院基烯基、 環烷基炔基、非芳香族雜環烷基、非芳香族雜環烯基、 非芳香族雜環炔基、烷氧基羰基、烯氧基羰基、炔氧基 羰基、胺甲醯基、烧基胺曱醯基、烯基胺甲醯基、炔基 胺曱醯基、非芳香族雜環胺甲醯基、烷基磺醯基、烯基 磺醯基及炔基磺醯基）之取代基所取代之胺基；非經取代 之胺甲醯基；或經選自取代基群A之取代基所取代之胺 曱醯基； 201211010 R6為可經選自取代基群C(取代基群c :鹵素、經基 、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、環烷基烷基、烷氧基' 烯氧基、炔氧基、環烷氧基、環烷基、及非芳香族雜環 式基）之取代基以1個以上取代之芳基、可經選自取代基 群C之取代基以丨個以上取代之雜芳基、或可經選自取 代基群C之取代基以1個以上取代之環烷基； R7為可經選自取代基群E(取代基群e:鹵素、缓基 、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基 # 、經取代或非經取代之炔基、經取代或非經取代之烷氧 基、經取代或非經取代之烯氧基、經取代或非經取代之 炔氧基、經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取 代之環稀基、環炔基、經取代或非經取代之含氮非芳香 族雜環氧基、經取代或非經取代之芳氧基、及經取代或 非經取代之雜芳氧基）之取代基以1個以上取代之芳基或 可經選自取代暴群E之取代基以1個以上取代之雜芳基 9 ^ R9a、R9b 及 R16 為氫。 就R7中之「雜芳基」而言，噻唑基、異噻唑基、嘮 唑基、異嘮唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、呋喃基、 0塞吩基、°塞二坐基、号二α坐基、吼咬基、。密咬基、„比_ 基、4·°井基、二听基、笨并嗟吐基或苯并坐基為較佳。 (IV-F) 下列所示之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等 之溶劑合物、或含有彼等之具有Ρ2Χ3及/或Ρ2Χ2η受體 拮抗作用的醫藥組成物： 於上述（IV-E)示之化合物， -179- 201211010 R7為可經選自取代基群F(取代基群F :鹵素、經取 代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烷氧基、經 取代或非經取代之含氮非芳香族雜環氧基、經取代或非 經取代之芳氧基、及經取代或非經取代之雜芳氧基）之取 代基以1個以上取代之芳基或可經選自取代基群F之取 代基以1個以上取代之雜芳基。 (IV-G) 下列所示之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等 之溶劑合物、或含有彼等之具有P2X3及/或Ρ2χ2/3受體 0 拮抗作用的醫藥組成物： 於上述（IV-E)所示化合物， R7為可經選自取代基群G(取代基群G:鹵素、烧基 、鹵烷基、烷氧基、可經取代基群Η(取代基群Η :鹵素 、羧基、側氧基、烷基、烷氧基羰基）取代之含氮非芳香 族雜環氧基、可經取代基群Η取代之芳氧基、及可經取 代基群Η取代之雜芳氧基）之取代基以1個以上取代之芳 基或可經選自取代基群G之取代基以1個以上取代之雜 φ 芳基。 (IV-H) 下列所示之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等 之溶劑合物、或含有彼等之具有Ρ2Χ3及/或Ρ2Χ2/3受體 拮抗作用的醫藥組成物： 於上述（IV-D)所示之化合物，R7為R7A(R1Qa、Rj〇b 及R1Qc各自獨立為氫原子或選自取代基群D之取代基， 惟’（a)〜（h)所示之基為至少具有1個以上之取代基）。 -180- 201211010 (IV-I) 下列所示之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等 之溶劑合物、或含有彼等之具有P2X3及/或P2X2/3受體 拮抗作用的醫藥組成物： 於上述（IV-E)所示之.化合物，R7為R7A(R1Qa、R10b 及R]Ge各自獨立為氫原子或選自取代基群E之取代基， 惟（a)~(h)所示之基為至少具有1個以上之取代基）。 (IV-J)
下列所示之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等 之溶劑合物、或含有彼等之具有P2X3及/或P2X2/3 受體 拮抗作用的醫藥組成物： 於上述（IV-F)所示之化合物，R7為R7A(R1()a、R10b 及R1Qe各自獨立為氫原子或選自取代基群F之取代基’ 惟（a)〜（h)所示之基為至少具有1個以上之取代基）。 (IV-K) 下列所示之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等 I 之溶劑合物、或含有彼等之具有P2X3及’或P2X2/3受體 拮抗作用的醫藥組成物： 於上述（ΐν-G)所示之化合物，R7為R7A(R1Qa、R10b 及R1Qc各自獨立為氫原子或選自取代基群G之取代基， 惟（a)~(h)所示之基為至少具有1個以上之取代基）。 (IV-L1) 下列所示之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等 之溶劑合物、或含有彼等之具有P2X3及/或P2X2/3受體 拮抗作用的醫藥組成物： -181- 201211010 於上述（IV-D)〜（IV-Κ)所示之化合物，R6為r6a(即， RA、RB、RC、rD、rE r5〇 r51 r52、r53、R54、r55 、R56、R57、R58、R59、r6。、r61、r62、及 R63 各自獨立 為氫原子或選自取代基群C之取代基，惟⑴〜（p)所示之 基為至少具有1個以上之取代基）。 (IV-L2) 下列所示之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等 之溶劑合物、或含有彼等之具有P2X3及/或P2X2/3受體 拮抗作用的醫藥組成物： 於上述（iv_d)~(iv-k)所示之化合物’ R為R (即’ 尺八、118及Rc各自獨立為氫原子或選自取代基群C之取 代基，惟⑴〜（p)所示之基為至少具有1個以上之取代基） 〇 (IV-L3) 下列所示之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等 之溶劑合物、或含有彼等之具有P2X3及/或P2X2/3受體 拮抗作用的醫藥組成物： 於上述（IV-D)〜（IV-K)所示之化合物，R6為R6C(即， RD& RE各自獨立為氫原子或選自取代基群C之取代基） 〇 (IV-L4) 下列所示之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等 之溶劑合物、或含有彼等之具有P2X3及/或P2X2/3受體 拮抗作用的醫藥組成物： -182- 201211010 於上述（IV-D)〜（IV-Κ)所示之化合物’ R6為R6D(即’ R50、R51、R52、R53、R54及R55各自獨立為氫原子或選 自取代基群C之取代基）。 (IV-L5) 下列所示之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等 之溶劑合物、或含有彼等之具有P2X3及/或P2X2/3受體 拮抗作用的醫藥組成物： 於上述（IV-D)〜（IV-Κ)所示之化合物，R6為R6E(即， φ R56、R57、R58、R59、R60、R61、R62、及.R63 各自獨立為 氫原子或選自取代基群C之取代基）。 (IV-L6) 下列所示之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等 之溶劑合物、或含有彼等之具有P2X3及/或P2X2/3受體 拮抗作用的醫藥組成物： 於上述（IV-D)〜（IV-Κ)所示之化合物，R6為R6F(即， RF為氫原子或選自取代基群C之取代基）。
下列所示之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等 之溶劑合物、或含有彼等之具有P2X3及/或P2X2/3受體 拮抗作用的醫藥組成物： 於上述（IV-A) 、 （IV-B) 、 （IV-C1)〜（IV-C6)、 (IV-D)〜（IV-Κ)、（IV-L1)〜（IV-L6)所示之化合物， R3b 為下式所示之基-NH-C(= 0)-(CR8aR8b)n-R9(式 中’η為〇至4之整數；及rU各自獨立為氫、鹵素 、羥基、或經取代或非經取代之烷基；R9為羥基、羧基 -183- 201211010 、磺酸基、虱基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式 基、經取代或非經取代之雜芳基、經取代或非經取代之 烷氧基、經取代或非經取代之烯氧基、經取代或非經取 代之炔氧基、經取代或非經取代之烷氧基羰基、經取代 或非經取代之烯氧基羰基、經取代或非經取代之炔氧基 羰基、經取代或非經取代之胺曱醯基、經取代或非經取 代之胺磺醯基、經取代或非經取代之胺基、或經取代或 非經取代之胍基）、或下式所示之基式中 ，m為1至6之整數；R“、R8b及r9與上述同意義卜 φ (IV-M2) 下列所示之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等 之溶劑合物 '或含有彼等之具有Ρ2Χ3及/或MX〗”受體 拮抗作用的醫藥組成物： (IV-Cl)~(iv_C6) > 示之化合物，
於上述（IV-A) 、、 (IV-D)〜（IV-K)、（IV-L1)〜（IV-L6)所 R 為下式所示之基-NH-C( = 〇)-(CR8aR8b)n R9A( ^ 中，η為0至4之整數；及各自獨立為氫、函竞 、羥基、或經取代或非經取代之烷基；為羥基、羧基 、氰基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經^ 代或非經取代之烧氧基、經取代或非經取代之烧氧基幾 基、經取代或非經取代之胺甲醯基、經取代或非經取代 之胺磺醯基、或經取代或非經取代之胺基）、或下式所示 之基-(CR8aR8b)m_R9A(式中，m為i至6之 、 RWA與上述同意義）。 ’ -184- 201211010 (IV-M3) 下列所示之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等 之溶劑合物、或含有彼等之具有ρ2χ3及/或Ρ2χ2/3受體 拮抗作用的醫藥組成物： 於上述（IV-A) 、（iV_B) 、（IV_C1)〜（IV_C6)、 (IV-D)〜（IV-K)、（IV-L1)〜（IV-L6)所示之化合物， R3b 為下式所示之基 _NH_C(== 〇)_(CR8aR8b)nR9(式 中，11為〇至4之整數；及rU各自獨立為氫、齓素 ® 、經基、或經取代或非經取代之烷基；R9為羥基、羧基 、確酸基、氰基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式 基、經取代或非經取代之雜芳基、經取代或非經取代之 烷氧基、經取代或非經取代之烯氧基、經取代或非經取 代之炔氧基、經取代或非經取代之烷氧基羰基、經取代 或非經取代之烯氧基幾基、經取代或非經取代之快氡基 鲛基、經取代或非經取代之胺甲醯基、經取代或非經取 代之胺磺醯基、經取代或非經取代之胺基、或經取代或 攀非經取代之胍基）。 (IV-M4) 下列所示之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等 之溶劑合物、或含有彼等之具有P2X3及/或ρ2χ2/3受體 抬抗作用的醫藥組成物： 於上述（IV-A) 、（IV-B)、（IV-C1)〜（IV-C6)、 (IV-D)〜（IV_K)、（IV_L1)〜（IV_L6)所示之化合物， R3b 為下式所示之基-NH-C(= 0)-(CR8aR8b)n-R9A(式 中’ η為〇至4之整數；R8a及rU各自獨立為氫、_素 -185- 201211010 、羥基、或經取代或非經取代之烷基；R9A為羥基、羧美 、氰基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式^、經ς 代或非經取代之烷氧基、經取代或非經取代之烷氧基羰 基、經取代或非經取代之胺甲醯基、經取代或非經 之胺磺醯基、或經取代或非經取代之胺基）。 (IV-M5) 下列所示之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等 之溶劑合物、或含有彼等之具有Ml及/或Min受體 拮抗作用的醫藥組成物： 於上述（IV_A) 、（IV_B)、（IVC1)〜（ivc6)、 (IV-D)〜（IV-K)、（IV_L1)〜（IV_L6)所示之化合物， R3b為下式所示之基-(CR8aR8b)m_R9(式中，爪為i至 6之整數；R8a及各自獨立為氫、鹵素、羥基、或經 取代或非經取代之烷基；R9為羥基、羧基、磺酸基氰 基經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經取代或 非經取代之㈣基、經取代或非經取代之烧氧基、經取 代或非經取代之烯氧基、經取代或非經取代之炔氧基、 、，星取代或非經取代之烧氧基羰基、經取代或非經取代之 蝉氧基碳基、經取代或非經取代之块氧基幾基、經取代 或非經取代之胺甲醯基、經取代或非經取代之胺磺醯基 、&取代或非經取代之胺基、或經取代或非經取代之胍 基）。 (IV-M6) 下列所不之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等 之溶劑合物、或含有彼等之具有P2m或ρ2χ"3受體 拮抗作用的醫藥組成物： -186- 201211010 於上逑（IV-A) 、 （IV-B) 、 （IV-C1)~(IV-C6)、 (IV D) (IV-K：)、（iv-Ll)〜（IV-L6)所示之化合物， R3b為下式所示之基-(CR8aR8b)m-R9A(式中，m為1 至6之整數；R8a及R8b各自獨立為氫、鹵素 '羥基、或 經取代或非經取代之烷基；R9A為羥基、羧基、氰基、經 取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經取代或非經取 代之院氧基、經取代或非經取代之烷氧基羰基、經取代 或非經取代之胺甲醢基、經取代或非經取代之胺續醯基 φ 、或經取代或非經取代之胺基）。 (IV-N) 下列所示之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等 之溶劑合物、或含有彼等之具有P2X3及/或P2X2/3受體 拮抗作用的醫藥組成物： 於上述（IV-A) 、（IV-B) 、（IV-C1)〜（IV-C6)、 (IV-D)〜（IV-K)、（IV-L1)〜（IV-L6)、（IV-M1)〜（IV-M6)所 示之化合物， R5b為氫；
關於本發明化合物或本發明組成物，以下顯示一個 態樣。 一種式（V)所表示之化合物： R1b
R16 CR9aR9b I R6 ，其為如以下之（V-A)〜（V-O)所示之態樣。 -187- 201211010 (V-A) 下列所不之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等 :::合物、或含有彼等之具有P2X3及/或Μ%受體 结心作用的醫藥組成物： 广R b及各自獨立為氫、硝基、齒素、羥基、羧基 、=取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之醯基 、經取代或非經取代之烷氧基、經取代或非經取代之ς 氧t、經取代或非經取代之快氧基、經取代或非經取代 =%烷氧基、經取代或非經取代之環烯基、經取代或非 代之非芳香族雜環氧基、經取代或非經取代之芳氧 基、經取代或非經取代之雜芳氧基、經取代或非經取代 之烷硫基、經取代或非經取代之烯硫基、經取代或非經 取代之炔硫基、經取代或非經取代之環烷硫基、經取代 或非’、座取代之環烯硫基、經取代或非經取代之非芳香族 雜環硫基、經取代或非經取代之芳硫基、經取代或非經 取代之雜芳硫基、經取代或非經取代之烷氧基羰基、經 取代或非經取代之烯氧基羰基、經取代或非經取代之炔 氧基羰基、經取代或非經取代之環烷氧基羰基、經取代 或非經取代之環烯氧基羰基、經取代或非經取代之非芳 香私雜裱氧基羰基、經取代或非經取代之芳氧基、羰基 、經取代或非經取代之雜芳氧基、羰基、經取代或：二 取代m醯基、經取代或非經取代之胺績醯基、或經 取代或非經取代之胺基； 、γ為經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取 代之環烯基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、 -188- 201211010 紅取代或非經取代之芳基或經取代或非經取代之雜芳基 R7為經取代或非經取代之芳基或經取代或非經取代 之雜芳基、 R及R9b各自獨立為氫、豳素、羥基、經取代或非 經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非 經取代之炔基、經取代或非經取代之烷氧基、經取代或 非經取代之炔氧基、經取代或非經取代之烯氧基、或可 一起形成側氧基或硫酮基； R]6為氫、經取代或非經取代之醯基、經取代或非經 取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經 取代之炔基。 (V-B) 下列所不之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等 之溶劑合物、或含有彼等之具有Ρ2Χ3及/或ρ2χ2/3受體 拮抗作用的醫藥組成物： Φ R及R各自獨立為氫；非經取代之烷基；經選自 取代基群B(取代基群B :鹵素、羥基、經取代或非經取 代之烷氧基、經取代或非經取代之烯氧基、經取代或非 經取代之炔氧基、經取代或非經取代之烷硫基、經取代 或非經取代之烯硫基、經取代或非經取代之炔硫基、經 取代或非經取代之醯基、羧基、經取代或非經取代之烷 氧基％基、經取代或非經取代之烯氧基羰基、經取代或 非經取代之炔氧基羰基、經取代或非經取代之環烷氧基 羰基、經取代或非經取代之環烯氧基羰基、經取代或非 -189- 201211010 經取代之非芳香 芳氧基、羰基、 經取代或非經取 基、經取代或非 代或非經取代之 經取代或非經取 取代之芳基及經 個以上取代之烧 B之取代基以1 經選自取代基群 經取代之胺基； 稀基、炔基、羧 或非經取代之醯 芳基炔基、芳基 基炔基、二烷基 環烷基炔基、非 非芳香族雜環快 羰基、胺甲醯基 胺甲醯基、非芳 磺醯基及炔基磺 胺曱酿基；或經 基； R6為經取代 代之芳基或經取 R7為經取代 之雜芳基； 族雜環氧基幾基、經取代或非經取代之 經取代或非經取代之雜芳氧基、幾基、 代之胺甲醯基、經取代或非經取代之胺 經取代之胺磺醯基、氰基、硝基、經取 環烧基、經取代或非經取代之環烯基、 代之非芳香族雜環式基、經取代或非經 取代或非經取代之雜芳基）之取代基以i 基；非經取代之烯基；經選自取代基群 個以上取代之烯基；非經取代之炔基； B之取代基以1個以上取代之快基；非 經選自取代基群A(取代基群A :烷基、 基烧基、叛基稀基、叛基快基、經取代 基、幾基幾基、芳基烧基、芳基烯基、 烧氧基纟厌基、經基烧基、輕基稀基、經 胺基烷基、環烷基烷基、環烷基烯基、 芳香族雜環烷基、非芳香族雜環烯基、 基、烷氧基羰基、烯氧基羰基、炔氧基 、烷基胺申醯基、烯基胺甲醯基、炔基 香族雜環胺甲醯基、烷基磺醯基、烯基 醯基）之取代基取代之胺基；非經取代之 選自取代基群A之取代基取代之胺曱醯
或非經取代之環烷基、經取代或非經取 代或非經取代之雜芳基； 或非經取代之芳基或經取代或非經取代 -190- 201211010 R9a及R9b各自獨立為氫、鹵素、羥基、經取代或非 經取代之烧基、經取代或非經取代之稀基、經取代或非 經取代之炔基、經取代或非經取代之烷氧基、經取代或 非經取代之炔氧基、經取代或非經取代之烯氧基、或可 一起形成側氧基或硫酮基； R16為氫、經取代或非經取代之醯基、經取代或非經 取代之烧基、經取代或非經取代之稀基、經取代或非經 取代之炔基。 (V-C1) 下列所示之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等 之溶劑合物、或含有彼等之具有P2X3及/或P2X2,3受體 拮抗作用的醫藥組成物： 於上述（V-A)或（V-B)所示之化合物，R6為R6A，R7 為 R7A。 (V-C2) 下列所示之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等 之溶劑合物、或含有彼等之具有P2X3及/或P2X2/3受體 括抗作用的醫藥組成物： 於上述（V-A)〜（V-C1)所示之化合物，R6為R6B。 (V-C3) 下列所示之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等 之溶劑合物、或含有彼等之具有P2X3及/或P2X2/3受體 结抗作用的醫藥組成物·· 於上述（V-A)〜（V-C1)所示之化合物，R6為R6C。 -191- 201211010 (V-C4) 下列所不之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等 之溶劑合物、或含有彼等之具有P2X3及/或P2X2/3受體 拮抗作用的醫藥組成物： 於上述（V-A)〜（V_C1)所示之化合物，尺6為r6D。 (V-C5) 下列所不之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等 之’合^合物、或含有彼等之具有P2X3及/或P2X2/3受體 拮抗作用的醫藥組成物： 於上述（V-A)〜（V-C1)所示之化合物，R6為r6e。 (V-C6) 下列所不之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等 之/今劑。物、或含有彼等之具有ρ2Χ3及/或ρ2χ2/3受體 拮抗作用的醫藥組成物： 於上述（ν_Α)或（V-B)所示之化合物，R6為R6F，R7 為 R7A。
(V-D) .下列所不之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等 之♦ Μ。物、或含有彼等之具有MX]及/或ρ2χ2/3受體 括抗作用的醫藥組成物： R及尺各自獨立為氫；非經取代之烷基；經選自 取代基群b(取代基群b :自f、經基、經取代或非經取 代之烷氧基、經取代或非經取代之烯氧基、經取代或非 、’!取代之炔氧基、經取代或非經取代之烷硫基、經取代 或非經取代之烯硫I、經取代或非經取代之快硫基、經 -192- 201211010 取代或非、'’至取代之酿基、叛基、經取代或非經取代之燒 乳基羰基、經取代或非經取代之烯氧基羰基、經取代或 非，·•取代之炔氧基羰基、經取代或非經取代之環烷氧基 羰基、經取代或非經取代之環烯氧基羰基、經取代或非 經取代之非芳香族雜環氧基羰基、經取代或非經取代之 芳氧基、幾基、經取代或非經取代之雜芳氧基、羰基、 經取代或非經取代之胺曱醯基、經取代或非經取代之胺 基、經取代或非經取代之胺磺醯基、氰基、硝基、經取 Φ代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基、 經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經取代或非經 取代之芳基及經取代或非經取代之雜芳基）之取代基以1 個以上取代之烷基；非經取代之烯基；經選自取代基群 B之取代基以1個以上取代之稀基；非經取代之炔基； 經選自取代基群B之取代基以1個以上取代之炔基；非 經取代之胺基；經選自取代基群A(取代基群A :烷基、 烯基、炔基 '羧基烷基、羧基烯基、羧基炔基、經取代 φ 或非經取代之醯基、羧基羰基、芳基烷基、芳基烯基、 ^基炔基、务基烧氧基|ί炭基、經基院基、經基烯基、經 基炔基、二烷基胺基烷基、環烷基烷基、環烷基烯基、 環烷基炔基、非芳香族雜環烷基、非芳香族雜環烯基、 非芳香族雜環炔基、烷氧基羰基、烯氧基羰基、炔氧基 羰基、胺曱酿基、烷基胺甲醯基、烯基胺甲醯基、炔基 胺甲醯基、非芳香族雜環胺曱醯基、烷基磺醯基、烯基 磺醯基及炔基磺醯基）之取代基取代之胺基；非經取代之 胺甲醯基；或經選自取代基群Α之取代基取代之胺曱醯 基； -193· 201211010 R6為可經選自取代基群C(取代基群C :鹵素、羥基 、烷基、烯基、炔基、齒烷基、環烷基烷基、烷氧基、 烯氧基、炔氧基、環烷氧基、環烷基、及非芳香族雜環 式基）之取代基以1個以上取代之芳基、或可經選自取代 基群C之取代基以1個以上取代之雜芳基、或可經選自 取代基群C之取代基以1個以上取代之環烧基； R7為選自取代基群D(取代基群D:鹵素、羧基、烷 基 '烯基、炔基、烷氧基、烯氧基、块.氧基、環烷基、 環烯基、及環炔基）之取代基以1個以上取代之芳基或可 φ 經選自取代基群D之取代基以1個以上取代之雜芳基； R9a、尺9»及Rl6為氫。 就R7中的「雜芳基」而言，噻唑基、異噻唑基、嘮 11坐基、異嘮。坐基、吡唑基、咪唑基、三唑基、呋喃基、 噻吩基、噻二唑基、噚二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡听 基、。备啡基、三啩基、苯并噻唑基或苯并噚唑基為較佳。 (V-E) 下列所示之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等 φ 之溶劑合物、或含有彼等之具有ρ2χ3及/或p2X2/3受體 拮抗作用的醫藥組成物： R及Rb&自獨立為氫；非經取代之烷基；經選自 取代土群B (取代基群B :鹵素、經基、經取代或非經取 代之烷氧基、經取代或非經取代之烯氧基 '經取代或非 丄取代之快氧基、經取代或非經取代之烷硫基、經馭代 或非經取代之烯硫基、經取代或非經取代之炔硫基、經 取代或非經取代之醯基、羧基、經取代或非經取代之烷 -194- 201211010 氧基羰 非經取 羰基、 經取代 芳氧基 經取代 基、經 代或非 經取代 取代之 個以上 B之取 經選自 經取代
基、經取代或非經取代之稀氧基叛基、經取代或 代之块氧基緩基、瘦取枝a b 、、取代或非經取代之環烷氧基 絲代或非經取代之環烯氧基幾基、經取代或非 之非芳香族雜環氧基幾基、經取代或非經取代之 、叛基、經取代或非經取代之雜芳氧基、幾基、 或非經取代之胺甲醯基、經取代或非經取代之胺 取代或非經取代之胺續醯基、氰基、硝基、經取 經取代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基、 或非.，、呈取代之非芳香族雜環式基、經取代或非經 芳基及經取代或非經取代之雜芳基）之取代基以' i 取代之烷基；非經取代之烯基；經選自取代基群 代基以1個以上取代之烯基；非經取代之炔基； 取代基群B之取代基以丨個以上取代之炔基；非 之胺基，經選自取代基群A(取代基群A:烷基、
烯基、炔基、羧基烷基、羧基烯基、羧基炔基、經取代 或非經取代之醯基、羧基羰基、芳基烷基、芳基烯基、 芳基炔基、芳基烧氧基羰基、羥基院基、經基烯基 '經 基炔基、二烷基胺基烷基、環烷基烷基、環烷基烯基、 環烷基炔基、非芳香族雜環烷基、非芳香族雜環烯基、 非务香族雜環炔基、院氧基幾基、浠氧基幾基、快氧基 羰基、胺甲醯基、烷基胺甲醯基、烯基胺甲醯基、炔基 胺曱醯基、非芳香族雜環胺曱醯基、烷基磺醯基、烯基 磺醯基及炔基續醯基）之取代基取代之胺基；非經取代之 胺甲醯基；或經選自取代基群A之取代基取代之胺甲醯 基； -195- 201211010 R6為可經選自取代基群c(取代基群c : _素、經基 、烷基、烯基、炔基、]I烷基、環烷基烷基、烷氧基、 烯氧基、炔氧基、環烷氧基、環烷基、及非芳香族雜環 式基）之取代基以1個以上取代之芳基、或可經選自取代 基群C之取代基以1個以上取代之雜芳基、或可經選自 取代基群C之取代基以1個以上取代之環烧基. R7為可經選自取代基群E(取代基群e : _素、叛基 、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基 、經取代或非經取代之炔基、經取代或非經取代之烷氧 基、經取代或非經取代之烯氧基、經取代或非經取代之 炔氧基、經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取 代之環烯基、環炔基、經取代或非經取代之含氮非芳香 族雜環氧基、經取代或非經取代之芳氧基、及經取代或 非經取代之雜芳氧基）之取代基以1個以上取代之芳基或 可經選自取代基群E之取代基以1個以上取代之雜芳基 t R9a、R9b 及 R16 為氫。 就R7中的「雜芳基」而言，噻唑基、異噻唑基、嘮 唑基、異嘮唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、呋喃基、 噻吩基、噻二唑基、嘮二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡哜 基、嗒畊基、二啩基、笨并噻唑基或苯并。号唑基為較佳。 (V-F) 下列所不之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等 之溶劑合物、或含有彼等之具有Ρ2χ3及/或P2X2,3受體 拮抗作用的醫藥組成物： 於上述（V-E)所示之化合物， -196- 201211010 R7為可選自取代基群F(取代基群F:鹵素、經取代 或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烷氧基、經取 代或非經取代之含氮非芳香族雜環氧基、經取代或非經 取代之芳氧基、及經取代或非經取代之雜芳氧基）之取代 基以1個以上取代之芳基或可經選自取代基群F之取代 基以1個以上取代之雜芳基。 (V-G) 下列所示之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等 # 之溶劑合物、或含有彼等之具有P2X3及/或P2X2/3受體 拮抗作用的醫藥組成物： 於上述（V-E)所示之化合物， R7為可經選自取代基群G(取代基群G :鹵素、烷基 、鹵烷基、烷氧基 '取代基群Η(取代基群Η :鹵素、羧 基、侧氧基、烷基、烷氧基羰基）取代之含氮非芳香族雜 環氧基、可經取代基群Η取代之芳氧基、及可經取代基 群Η取代之雜芳氧基）之取代基以1個以上取代之芳基或 φ 可經選自取代基群G之取代基以1個以上取代之雜芳基 〇 (V-H) 下列所示之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等 之溶劑合物、或含有彼等之具有Ρ2Χ3及/或Ρ2Χ2/3受體 拮抗作用的醫藥組成物： 於上述（V-D)所示之化合物，R7為R7A(R1Ga、R丨Gb及 RlQ°各自獨立為氫原子或選自取代基群D之取代基，惟 (a)〜（h)所示之基為至少具有1個以上之取代基）。 -197- 201211010 (V-I) 下列所示之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等 之溶劑合物、或含有彼等之具有P2X3及/或P2X2/3受體 拮抗作用的醫藥組成物： 於上述（V-E)所示之化合物，R7為R7A(R1Ga、R1Qb及 R10e各自獨立為氫原子或選自取代基群E之取代基，惟 (a)〜（h)所示之基為至少具有1個以上之取代基）。 (V-J) 下列所示之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等 ® 之溶劑合物、或含有彼等之具有P2X3及/或P2XZ/3受體 拮抗作用的醫藥組成物： 於上述（V-F)所示之化合物，R7為R7A(R1Ga、R1Qb及 R10c各自獨夂為氫原子或選自取代基群F之取代基，惟 (a)〜（h)所示之基為至少具有1個以上之取代基）。 (V-K) 下列所示之化合物 '或其製藥上可容許的鹽或彼等 之溶劑合物、或含有彼等之具有P2X3及/或P2X2;3受體 @ 拮抗作用的醫藥組成物： 於上述（V-G)所示之化合物’ R7為R7A(R1Qa、尺…及 R1〇c各自獨立為氫原子或選自取代基群G之取代基，惟 U)〜（h)所示之基為至少具有1個以上之取代基 (V-L1) 下列所示之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等 之溶劑合物、或含有彼等之具有P2X3及/或Ρ2Χ2π受體 拮抗作用的醫藥組成物： -198- 201211010 於上述（V-D)〜（V-Κ)所示之化合物，R6為 R6A(即， RA、RB、Rc、RD、RE、R50、R51、R52、R53、R54、R55 、R56、R57、r58、R59、r6G、r61、r62、及 r63 各自獨立 為氫原子或選自取代基群C之取代基，惟（i)〜（p)所示之 基為至少具有1個以上之取代基）。 (V-L2)
下列所示之化合物、·或其製藥上可容許的鹽或彼等 之溶劑合物、或含有彼等之具有P2X3及/或P2X2/3受體 拮抗作用的醫藥組成物： 於上述（V-D)〜（V-Κ)所示之化合物，R6為 R6B(即， RA、RB及Rc各自獨立為氫原子或選自取代基群C之取 代基，惟⑴〜（P)所示之基為至少具有1個以上之取代基） (V-L3) 下列所示之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等 之溶劑合物、或含有彼等之具有P2X3及/或P2X2/3受體 拮抗作用的醫藥組成物： 於上述（V-D)〜（V-Κ)所示之化合物，R6為 R6C(即， RD及RE各自獨立為氫原子或選自取代基群C之取代基） (V-L4) 下列所示之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等 之溶劑合物、或含有彼等之具有P2X3及/或P2X2/3受體 拮抗作用的醫藥組成物： -199- 201211010 於上述（V-D)〜（V-Κ)所示之化合物，R6為R6D(即’ R50、R51、R52、R53、R54及R55各自獨立為氫原子或選 自取代基群C之取代基）。 (V-L5) 下列所示之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等 之溶劑合物、或含有彼等之具有P2X3及/或P2X2/3受體 枯抗作用的醫藥組成物： 於上述（V-D)〜（V-Κ)所示之化合物，R6為R6E(即， R56、R57、、R59、R6。、R61、R62、及 R63 各自獨立為 氫原子或選自取代基群c之取代基）。 (V-L6) 下列所示之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等 之溶劑合物、或含有彼等之具有P2X3及/或P2X2/3受體 核抗作用的醫藥組成物： 於上述（V-D)〜（V-Κ)所示之化合物，R6為R6F(即， rF各自獨立為氫原子或選自取代基群C之取代基）。 (V-M1) 下列所示之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等 之溶劑合物 '或含有彼等之具有P2X3及/或P2X2/3受體 核抗作用的醫藥組成物： 於上述（V-A)、（V-B)、（V-C1)〜（V-C6)、（V-D)〜（V-K) 、（V~L1)〜（V-L6)所示之化合物’ R2b A IT 、 々下式所示之基_NH-C(= 0)-(CR8aR8b)n-R9(式 * η 為 〇 $ / 主4之整數；R8a及R8b各自獨立為氫、鹵素 、殊基或經取代或非經取代之烷基；R9為羥基、羧基 -200- 201211010 、續酸基、氰基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式 基、經取代或非經取代之雜芳基、經取代或非經取代之 烷氧基、經取代或非經取代之烯氧基、經取代或非經取 代之炔氧基、經取代或非經取代之烷氧基羰基、經取代 或非經取代之烯氧基羰基、經取代或非經取代之炔氧基 羰基、經取代或非經取代之胺甲醯基、經取代或非經取 代之胺續醯基、經取代或非經取代之胺基、或經取代或 非經取代之胍基）、或下式所示之基_(CR8aR8b)m_R9(式中 ® ’ m為1至6之整數；R8a ' R8b及r9與上述同意義）。 (V-M2) 下列所示之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等 之溶劑合物、或含有彼等之具有Ρ2χ3及/或P2X2/3受體 拮抗作用的醫藥組成物： 於上述（V-A)、（V-B)、（V-C1)〜（V-C6)、（V.D)~(V-K) 、（V-L1)〜（V-L6)所示之化合物， • R2b 為下式所示之基-NH-C(= 〇)-(CR8aR8b)n-R9A(式 中，η為〇至4之整數；及R8b各自獨立為氫、函素 '經基、或經取代或非經取代之烷基；r9A為羥基、羧基 、氰基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經取 代或非經取代之烷氧基、經取代或非經取代之烷氧基羰 基、經取代或非經取代之胺甲醯基、經取代或非經取代 之胺續酿基、或經取代或非經取代之胺基）、或下式所示 之基-(CR8aR8b)m-R9A(式中，m為1至6之整數；R“、 R8b及R9A與上述同意義）。 -201- 201211010 (V-M3) 下列所示之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等 之溶劑合物、或含有彼等之具有ρ2χ3 .及/或Ρ2Χ2/3受體 拮抗作用的醫藥組成物： 於上述（V-A)、（V-B)、（V-CI)~(V-C6)、（V-D)〜（V-K) 、（V-L1)〜（V-L6)所示之化合物， R2b 為下式所示之基 〇)_(CR8aR8b)n_R9(式
中，η為0至4之整數：尺“及尺“各自獨立為氫、鹵素 、羥基、或經取代或非經取代之烷基；R9為羥基、羧基 、嶒酸基、氰基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式 基、經取代或非經取代之雜芳基、經取代或非經取代之 烷氧基、經取代或非經取代之烯氧基、經取代或非經取 代之炔氧基、經取代或非經取代之烷氧基羰基、經取代 或非經取代之烯氧基羰基、經取代或非經取代之炔氧基 羰基、經取代或非經取代之脸田於发 %八甲醯基、經取代或非經取 代之胺續醯基、經取代或非經取代之胺基、或經取代或 非經取代之胍基）。
彼等 受體 (V-M4) 下列所示之化合物、 之溶劑合物、或含有彼等 拮抗作用的醫藥組成物： 或其製藥上可容許的鹽或 之具有Ρ2Χ3及/或Ρ2Χ2/3 於上述（V-A)、（V-B)、（m、， U)〜(V-C6)、（V-D)〜(v-κ) 、（V-Ll)〜（V-L6)所示之化合物， R2b 為下式所不之基 _NH_C(= 〇HCR8aR8b)n_R9、式 中，η為0至4之整數；R“ 8b ^ K各自獨立為氫、鹵素 -202- 201211010 、羥基、或經取代或非經取代之烷基；為經基、缓基 、氰基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經取 代或非經取代之烷氧基、經取代或非經取代之烧氧基幾 基、經取代或非經取代之胺甲醯基、經取代或非經取代 之胺續醯基、或經取代或非經取代之胺基）。 (V-M5) 下列所示之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等 之溶劑合物、或含有彼等之具有P2Xa及/或Ρ2χ2/3受體 拮抗作用的醫藥組成物： 於上述（V-A)、（V-B)、（V-C1)〜（V-C6)、（V-D)〜（V-K) 、（V-L1)〜（V-L6)所示之化合物， R2b為下式所示之基-(CR8aR8b)m-R9(式中，m為i至 6之整數·，R8a及R8b各自獨立為氫、鹵素、羥基、或經 取代或非經取代之烷基；R9為羥基、羧基、磺酸基、氰 基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經取代或 非經取代之雜芳基、經取代或非經取代之烷氧基、經取 代或非經取代之烯氧基、經取代或非經取代之炔氧基、 ^經取代或非經取代之烷氧基羰基、經取代或非經取代之 稀氧基羰基、經取代或非經取代之炔氧基羰基、經取代 或非經取代之胺曱醯基、經取代或非經取代之胺續醯基 、經取代或非經取代之胺基、或經取代或非經取代之胍 基）。 (V-M6) 下列所示之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等 之溶劑合物、或含有彼等之具有P2X3及/或P2X2/3受體 拮抗作用的醫藥組成物： -203- 201211010 於上述（V-A)、（V-B)、（V-C1)〜（V-C6)、（V-D)〜（v_K) 、（V-Ll)〜（V-L6)所示之化合物， R2b為下式所示之基-(CR8aR8b)m-R9A(式中，m為j 至6之整數；及各自獨立為氫、_素 '羥基、或 經取代或非經取代之烷基；為羥基、羧基、氰基、經 取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經取代或非經取 代之烧氧基、經取代或非經取代之烷氧基羰基、經取代 或非經取代之胺甲醯基、經取代或非經取代之胺續酿基 、或經取代或非經取代之胺基）。 (V-N) 下列所示之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等 之溶劑合物、或含有彼等之具有Ρ2χ3及/或Ρ2Χ2/3受體 拮抗作用的醫藥組成物： 於上述（V-A)、（V-B)、（V-C1)〜（V-C6)、（IV-D)〜（V-K) 、（V-L1)〜（V-L6)所示之化合物， R2b為非經取代之烷基；或經選自取代基群取代基 群J :羥基、羧基、經取代或非經取代之烷氧基羰基、經 取代或非經取代之烯氧基羰基、經取代或非經取代之炔 氧基羰基、經取代或非經取代之雜芳氧基、羰基、經取 代或非經取代之胺甲醯基、經取代或非經取代之胺基、 經取代或非經取代之胺磺醯基.、經取代或非經取代之非 芳香私雜環式基、經取代或非經取代之芳基及經取代或 非經取代之雜芳基）之取代基以丨個以上取代之烷基、經 選自取代基群J之取代基以丨個以上取代之烯基、或經 選自取代基群J之取代基以丨個以上取代之炔基。 -204 - 201211010 (v-o) 下列所不之化合物 '或其製藥上可容許的鹽或彼等 之溶劑合物、或含有彼等之具有P2X3及/或P2X2/3受體 拮抗作用的醫藥組成物： 於上述（V_A)、（V-B)、（ν-Cl)〜（V-C5)、（V-D)〜（V-K) (V-L1)〜（V-L6)、（V-M1)〜（V-M6)、（V-N)所示之化合物 R 為氫或非經取代之烷基。
關於本發明化合物或本發明組成物，以下顯示一個 態樣。 式（y)所表示之化合物：
RlN^N^R3b (VI)
p16 I CR9aR9b
I R6 ，如以下之（VI-A)〜（Vl-o)所示之態樣。 (VI-A) 下列所不之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等 之/合劑合物、或含有彼等之具有ρ2Χ3及/或P2x2/3受體 拮抗作用的醫藥組成物： R3b及R2b各自獨立為氫、硝基、鹵素、羥基、羧基 、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之醯基 、經取代或非經取代之烷氧基、經取代或非經取代之烯 氧基、經取代或非經取代之炔氧基、經取代或非經取代 之％院氧基、經取代或非經取代之環烯基、經取代或非 -205- 201211010 經取代之非芳香族雜環氧基.、經取代或非經取代之芳氧 基、經取代或非經取代之雜芳氧基、經取代或非經取代 之烧硫基、經取代或非姑％ & n n次非經取代之烯硫基、經取代或非經 取代之快硫基、經取代或非經取代之環烧硫基、經取代 或非經取代之環烯硫基、經取代或㈣取代之非芳香族 雜環硫基、經取代或非經取代之芳硫基、經取代或非經 取代之雜芳硫基、經取代或非經取代之烷氧基羰基、經 取代或非經取代之烯氧基羰基、經取代或非經取代之炔 氧基碳基、經取代或非經取代之環烧氧基幾基、經取代 或非經取代之環烯氧基幾基、經取代或非經取代之非芳 香族雜環氧基截基、經取代或非經取代之芳氧基、幾基 、經取代或非經取代之雜芳氧基、幾基、經取代或非經 取代之胺甲醯基、經取代或非經取代之胺磺醯基、或經 取代或非經取代之胺基； R6為經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取 代之環烯基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、 經取代或非經取代之芳基或經取代或非經取代之雜芳基 9 R為經取代或非經取代之芳基或經取代或非經取代 之雜芳基、 R及R各自獨立為氫、函素、羥基、經取代或非 經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非 經取代之炔基、經取代或非經取代之烷氧基、經取代或 非經取代之炔氧基、經取代或非經取代之烯氧基、或可 一起形成側氧基或硫酮基； -206- 201211010 R16為氫、經取代或非經取代之醯基、經取代或非經 取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經 取代之炔基。 (VI-B) 下列所示之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等 之溶劑合物、或含有彼等之具有Ρ2Χ3及/或P2X2/3受體 拮抗作用的醫藥組成物： R3b及R2b各自獨立為氫；非經取代之烷基；經選自 φ取代基群B (取代基群B :鹵素、羥基、經取代或非經取 代之烷氧基、經取代或非經取代之烯氧基、經取代或非 經取代之炔氧基、經取代或非經取代之烷硫基、經取代 或非經取代之烯硫基、經取代或非經取代之炔硫基、經 取代或非經取代之醯基、羧基、經取代或非經取代之烷 氧基羰基、經取代或非經取代之烯氧基羰基、經取代或 非經取代之炔氧基羰基、經取代或非經取代之環烷氧基 羰基、經取代或非經取代之環烯氧基羰基、經取代或非 0^ 經取代之非芳香族雜環氧基羰基、經取代或非經取代之 芳氧基、羰基、經取代或非經取代之雜芳氧基、羰基、 經取代或非經取代之胺曱醯基、經取代或非經取代之胺 基、經取代或非經取代之胺磺醯基、氰基、硝基、經取 代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基、 經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經取代或非經 取代之芳基及經取代或非經取代之雜芳基）之取代基以1 個以上取代之院基；非經取代之烯基；經選自取代基群 B之取代基以1個以上取代之稀基；非經取代之炔基； -207 - 201211010
經選自取代基群B之取代基以1個以上取代之炔基；非 經取代之胺基；經選自取代基群A(取代基群A :烷基、 烯基、炔基、羧基烷基、羧基烯基、羧基炔基、經取代 或非經取代之醯基、羧基羰基、芳基烷基、芳基烯基、 芳基炔基、芳基烷氧基羰基、羥基烷基、羥基烯基、羥 基炔基、二烷基胺基烷基、環烷基烷基、環烷基烯基、 環烧基炔基、非芳香族雜環烧基、非芳香族雜環烯基、 非芳香族雜環炔基、烷氧基羰基、烯氧基羰基、炔氧基 羰基、胺曱醯基、烷基胺甲醯基、烯基胺甲醯基、炔基 胺曱醢基、非芳香族雜環胺甲醯基、烷基磺醯基、烯基 磺醯基及炔基磺醯基）之取代基取代之胺基；非經取代之 胺甲醯基；或經選自取代基群A之取代基取代之胺曱醞 基； R6為經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取 代之芳基或經取代或非經取代之雜芳基； R7為經取代或非經取代之芳基或經取代或非經取代 之雜芳基；
R及R各自獨立為氫、齒素、經基、經取代或非 經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非 經取代之炔基、經取代或非經取代之烷氧基、經取代或 非經取代之块氧基、經取代或非經取代之烯氧基、或可 一起形成側氧基或硫_基； . R16為氫、經取代或非經取代之醯基、經取代或非經 取代之烧基、經取代式非, n A非經取代之烯基、經取代或非經 取代之炔基。 ’ - 208 - 201211010 (VI-Cl) 下列所示之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等 之溶劑合物、或含有彼等之具有P2X3及/或P2X2/3受體 拮抗作用的醫藥組成物： 於上述（VI-A)或（VI-B)所示之化合物，R6為R6A，R7 為 R7A。 (VI-C2)
下列所示之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等 之溶劑合物、或含有彼等之具有P2X3及/或P2X2/3受體 拮抗作用的醫藥組成物： 於上述（VI-A)〜（VI-C1)所示之化合物，R6為R6B。 (VI-C3) 下列所示之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等 之溶劑合物、或含有彼等之具有P2X3及/或P2X2/3受體 拮抗作用的醫藥組成物： 於上述（VI-A)〜（VI-C1)所示之化合物，R6為R6c。 (VI-C4) 下列所示之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等 之溶劑合物、或含有彼等之具有Ρ2Χ3及/或P2X2/3受體 拮抗作用的醫藥組成物： 於上述（VI-A)〜（VI-C1)所示之化合物，R6為R6d。 (VI-C5) 下列所示之化合物 '或其製藥上可容許的鹽或彼等 之溶劑合物、或含有彼等之具有P2X3及/或P2X2/3受體 拮抗作用的醫藥組成物： 於上述（VI-A)〜（VI-C1)所示之化合物，R6為R6E。 -209- 201211010 (VI-C6) 下列所示之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等 之>谷劑合物 '或含有彼等之具有Ρ2χ3及/或P2X〗/3受體 拮抗作用的醫藥組成物： 於上述（VI-A)或（VI-B)所示之化合物，R6為R6F。 (VI-D) 下列所示之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等 之溶劑合物、或含有彼等之具有ρ2χ3及/或P2X2/3受體 抬抗作用的醫樂組成物： R及11各自獨立為氫；非經取代之烷基；經選自 取代基群B (取代基群B :鹵素、經基、經取代或非經取 代之烷氧基、經取代或非經取代之烯氧基、經取代或非 經取代之炔氧基、經取代或非經取代之烷硫基、經取代
罗炭基、 取代或非經取代之醯基、羧基、經取代或非經取代之烷 氧基羰基、經取代或非經取代之烯氧基羰基、經取代或 非經取代之炔氧基羰基、經取代或非經取代之環烷氧基 幾基、經取代或非經取代之環稀氧基数基、經取代或非 經取代之非：¾:悉姑：雜措结甘—^
經取代或非經 )之取代基以1 取代之芳基及經取代或非經取代之雜芳基）之 -210- 201211010 個以上取代之烷基；非取代烯基；經選自取代基群B之 取代基以1個以上取代之烯基；非經取代之炔基；經選 自取代基群B之取代基以1個以上取代之炔基；非經取 代之胺基；經選自取代基群A(取代基群A:烷基、烯基 、炔基、羧基烷基、羧基烯基、羧基炔基、經取代或非 經取代之醯基、羧基羰基、芳基烷基、芳基烯基、芳基 炔基、芳基烷氧基羰基、羥基烷基、羥基烯基、羥基快 基、一院基胺基烧基、壤烧基_烧基、環烧基稀基、環烧 φ基炔基、非芳香族雜環烷基、非芳香族雜環烯基、非芳 香族雜環炔基、烷氧基羰基、烯氧基羰基、炔氧基幾基 、胺甲醯基、烧基胺甲醯基、稀基胺曱醯基、快基胺甲 醯基、非芳香族雜環胺甲醯基、烷基磺醯基、烯基續醯 基及炔基磺醯基）之取代基取代之胺基；非經取代之胺甲 醯基；或經選自取代基群A之取代基取代之胺甲醢基； R6為可經選自取代基群C(取代基群c :鹵素、經基 、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、環烷基烷基、烷氧基、 ^烯氧基、炔氧基、環烷氧基、環烷基、及非芳香族雜環 式基）之取代基以1個以上取代之芳基、可經選自取代基 群C之取代基以1個以上取代之雜芳基、或可經選自取 代基群C之取代基以1個以上取代之環烷基； R7為可經選自取代基群D(取代基群D:鹵素、竣基 、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、環烷 基、環烯基、及環炔基）之取代基以1個以上取代之芳基 或可經選自取代基群D之取代基以1個以上取代之雜芳 基， C： •taf -211 - 201211010 R9a、R9b 及 R16 為氫。 就R7中的「雜芳基」而言，噻唑基、異噻唑基、〇f 唑基、異嘮唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、呋喃基、 噻吩基、噻二唑基、嘮二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡听 基、嗒畊基、三啩基、苯并噻唑基或苯并嘮唑基為較佳。 (VI-E) 其製藥上可容許的鹽或彼等 具有P2X3及/或P2X2/3受體 :非經取代之烷基；經選自 素、羥基、經取代或非經取 取代之烯氧基、經取代或非 非經取代之烧硫基、經取代 代或非經取代之炔硫基、經 基、經取代或非經取代之燒 代之稀氧基幾基、經取代或 取代或非經取代之環烷氧基 環稀氣基幾基、經取代或非 羰基、經取代或非經取代之 經取代之雜芳氧基、羰基、 基、經取代或非經取代之胺 磺醯基、氰基、硝基、經取 取代或非經取代之環烯基、 私雜環式基' 經取代或非經 取代之雜芳基）之取代基以 下列所示之化合物、或 之溶劑合物、或含有彼等之 拮抗作用的醫藥組成物： R3b及R2b各自獨立為氫 取代基群B(取代基群B :鹵 代之烷氧基、經取代或非經 經取代之炔氧基、經取代或 或非經取代之烯硫基、經取 取代或非經取代之醯基、羧 乳基幾基、經取代或非經取 非經取代之炔氧基羰基、經 羰基、經取代或非經取代之 經取代之非芳香族雜環氧基 芳氧基、羰基、經取代或非 經取代或非經取代之胺甲醯 基、經取代或非經取代之胺 代或非經取代之環烷基、經 經取代或非經取代之非芳香 取代之芳基及經取代或非經 •212- 201211010 個以上取代之烷基；非取代烯基；經選自取代基群B之 取代基以1個以上取代之浠基；非經取代之炔基；經選 自取代基群B之取代基以1個以上取代之炔基；非經取 代之胺基；經選自取代基群A(取代基群A:烷基、烯基 、炔基、羧基烷基、羧基烯基、羧基炔基、經取代或非 經取代之醯基、羧基羰基、芳基烷基、芳基烯基、芳基 炔基、芳基烷氧基羰基、羥基烷基、羥基烯基、羥基炔 基、一烧基胺基烧基、壤烧基烧基、環烧基烯基、環烧 #基炔基、非芳香族雜環烷基、非芳香族雜環烯基、非芳 香族雜環炔基、烷氧基羰基、烯氧基羰基、炔氧基幾基 、胺曱醯基、烷基胺甲醯基、烯基胺甲醯基、炔基胺曱 醯基、非芳香族雜環胺甲醯基、烷基磺醯基、烯基確酿 基及快基確醯基）之取代基取代之胺基；非經取代之胺甲 醯基’或經選自取代基群A之取代基取代之胺甲酿基. R6為可經選自取代基群c(取代基群c :鹵素、經基 、烷基、烯基、炔基、_烷基、環烷基烷基、烷氧基、 Φ烯氧基、炔氧基、環烷氧基、環烷基、及非芳香族雜環 式基）之取代基以1個以上取代之芳基、可經選自取代基 •群C之取代基以丨個以上取代之雜芳基、或可經選自取 代基群C之取代基以1個以上取代之環院基； R7為可經選自取代基群E(取代基群E :鹵素、竣基 、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯^ 、經取代或非經取代之炔基、經取代或非經取代之烷^ 基、經取代或非經取代之烯氧基、經取代或非經取代之 炔氧基、經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取 201211010 代之環烯基、環炔基、經取代或非經取代之含氮非芳香 族雜環氧基、經取代或非經取代之芳氧基、及經取代或 非經取代之雜芳氧基）之取代基以1個以上取代之芳基或 可經選自取代基群E之取代基以1個以上取代之雜芳基 R9a、R9b& R16 為氫。 就R中的「雜芳基」而言’噻唑基、異噻唑基、号 唑基、異噚唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、呋喃基、 噻吩基、噻二唑基、嘮二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡听 基、。荅听基、三啡基、苯并噻唑基或苯并嘮唑基為較佳。 (VI-F) 下列所示之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等 之〉谷劑合物、或含有彼等之具有P2X3及/或P2X2/3受體 拮抗作用的醫藥組成物： 於上述（VI-E)所示之化合物， R7為可經選自取代基群F(取代基群F :鹵素、經取 代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烷氧基 '經 取代或非經取代之含氮非芳香族雜環氧基、經取代或非 經取代之芳氧基、及經取代或非經取代之雜芳氧基）之取 代基以1個以上取代之芳基或可經選自取代基群F之取 代基以1個以上取代之雜芳基。 (VI-G) 下列所示之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等 之溶劑合物、或含有彼等之具有Ρ2χ3及/或P2X2/3受體 拮抗作用的醫藥組成物： 於上述（VI-E)所示之化合物， -214- 201211010 R7為可經選自取代基群G(取代基群G :鹵素、烷基 、鹵烧基、烷氧基、取代基群Η(取代基群η :鹵素、缓 基、側氧基、烷基、烷氧基羰基）取代之含氮非芳香族雜 環氧基、可經取代基群Η取代之芳氧基、及可經取代基 群Η取代之雜芳氧基）之取代基以1個以上取代之芳基或 可經選自取代基群G之取代基以1個以上取代之雜芳基 (VI-H) 下列所示之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等 之溶劑合物、或含有彼等之具有Ρ2Χ3及/或Ρ2Χ2/3受體 拮抗作用的醫藥組成物： 於上述（VI“D)所示之化合物，R7為R7A(RlQa、R1〇b 及R1Ge各自獨立為氫原子或選自取代基群D之取代基， 惟（a)〜（h)所示之基為至少具有1個以上之取代基）。 (VI-I) 下列所示之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等 之溶劑合物、或含有彼等之具有P2X3及/或P2X2/3受體 括抗作用的醫藥組成物： 於上述（VI-E)所示之化合物，R7為R7A(R1()a、R10b 及' R 各自獨立為氫原子或選自取代基群E之取代基， 惟（a)〜（h)所示之基為至少具有1個以上之取代基）。 (VI-J) 下列所示之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等 之溶劑合物、或含有彼等之具有P2X3及/或P2X2/3受體 枯抗作用的醫藥組成物： -215- 201211010 於上述（VI-F)所示之化合物，r7為R7A(RlQa、Rl0b 及 R1〇C 各自獨立为 吟虱原子或選自取代基群F之取代基， 惟U)〜（h)所示之基為至少具有1個以上之取代基）。 (VI-K) 下列所不之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等 之溶劑合物、或含有彼等之具有P2X3及/或P2X2/3受體 结抗作用的醫藥組成物： 於上述（VI-G)所示之化合物，f為R7A(R】0a、Rl0b 及R e各自獨立為氫原子或選自取代基群〇之取代基， 惟（a)〜（h)所示之基為至少具有1個以上之取代基）。 (VI-L1) 下列所示之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等 之溶劑合物、或含有彼等之具有P2X3及/或P2X2/3受體 拮抗作用的醫藥組成物： 於上述（VI-D)〜（VI-K)所示之化合物，R6為R6A(即， RA、RB、RC、RD、rE、r50、r51、r52、r53、r54 r55 、R56、R57、R58、R59、R6 0、R61、R62、及 r63 各自獨立 為氫原子或選自取代基群c之取代基，惟⑴〜（p)所示之 基為至少具有1個以上之取代基）。 (VI-L2) 下列所示之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等 之溶劑合物、或含有彼等之具有P2X3及/或P2X2/3受體 拮抗作用的醫藥組成物： 於上述（VI-D)〜（VI-K)所示之化合物，R6為R6B(即， RA、RB及Rc各自獨立為氫原子或選自取代基群C之取代 基，惟⑴〜（p)所示之基為至少具有1個以上之取代基）。 -216- 201211010 (VI-L3) 下列所示之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等 之溶劑合物、或含有彼等之具有P2X3及/或P2X2/3受體 拮抗作用的醫藥組成物： 於上述（νΐ-D)〜（VI-K)所示之化合物，R6為R6C(即， …及RE各自獨立為氫原子或選自取代基群C之取代基） (VI-L4)
下列所示之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等 之溶劑合物、或含有彼等之具有Ρ2Χ3及/或P2X2/3受體 括抗作用的醫樂組成物： 於上述（VI-D)〜（VI-K)所示之化合物，R6為R6D(即， R5〇、r51、r52、r53、r54及r55各自獨立為氫原子或選 自取代基群C之取代基）。 (VI-L5) 下列所示之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等 φ之溶劑合物、或含有彼等之具有ρ2χ3及/或Ρ2Χ2/3受體 拮抗作用的醫藥組成物·· 於上述（VI-D)〜（VI-K)所示之化合物，R6為R6E(即， R56、R57、R58、R59、R6〇、r61、r62、及 r63 各自獨立為 氫原子或選自取代基群c之取代基）。 (VI-L6) 下列所示之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等 之溶劑合物、或含有彼等之具有Ρ2χ3及/或Ρ2χ2/3受體 拮抗作用的醫藥組成物： -217- 201211010 於上述（VI-D)〜（VI-Κ)所示之化合物’ R6為R6F(即， R各自獨立為氣原子或選自取代基群C之取代基）。 (VI-M1) 下列所示之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等 之溶劑合物、或含有彼等之具有P2X3及/或P2X2/3受體 拮抗作用的醫藥組成物： 於上述（VI-A)、（VI-B)、（VI-C1)〜（VI-C6)、 (VI-D)〜（VI-K)、（VI-L1)〜（VI-L6)所示之化合物， R 及R3b之一者為下式所示之基-NH-C(= 〇)-(CR R8b)n_R9(式中，n 為 〇 至 4 之整數；R8a 及 R8b 各自獨立為氫、鹵素、羥基、或經取代或非經取代之烷 基，R為羥基、羧基、磺酸基、氰基、經取代或非經取 代之非芳香族雜環式基、經取代或非經取代之雜芳基、 經取代或非經取代之烷氧基、經取代或非經取代之烯氧 基經取代或非經取代之炔氧基、經取代或非經取代之 烷氧基羰基、經取代或非經取代之烯氧基羰基、經取代 或非經取代之块氧純基、經取代或非經取代之胺甲酿 基、經取代或非經取代之胺Μ基' 經取代或非經取代 之胺基、或經取代或非經取代之胍基）所示之基、或下式 所示之基-(cWW(式中’ —46之整數；心 、R8b及R9與上述同意義），另—者為氫。 (VI-M2) 下列所示之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等 之溶劑合物、或含有彼等之具有叫及/或ρ2χ"3受體 拮抗作用的醫藥組成物： a -218- 201211010 於上、+、 返（VI-A)、（VI-B)、（VI-C1)〜（VI-C6)、 (VI-D)〜（Vi y、 （VI_L1)〜（VI-L6)所示之化合物， r2 b 及 R3b2 —者為下式所示之基-nh-c(= 〇)-(CR8aR8b、 0Λ )n-R9A(式中，n為ο至4之整數；R8a及rU 各自獨立A与 ’虱、函素、羥基、或經取代或非經取代之焓 基 ；R9 A、 ^ 〜經基、羧基、氰基、經取代或非經取代之非芳
香族雜環式I 、I、經取代或非經取代之烷氧基、經取代或 非經取代#、^
坑氣基羰基、經取代或非經取代之胺曱醯基 ' 經取枚 dt '' 戌非經取代之胺磺醯基、或經取代或非經取代 之胺基）、或下式所示之基-(CR8aR8b)m-R9A(式中，m為1 至6之整數；RSa、RSb及RgA與上述同意義”另一者為 氫。 (VI-M3) 下列所不之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等 之〉谷劑合物、或含有彼等之具有P2X3及/或P2X2/3受體 拮抗作用的醫藥組成物： 於上述（VI-A)、（VI-B)、（νΐ-Cl)〜（VI-C6)、 (VI-D)^(VI-K)、（VI_L1)〜（VI_L6)所示之化合物， R及R3b之一者為下式所示之基_NH_C(= 0)_(CR R )n~R9(式中，η為0至4之整數；R8a及R8b 各自獨立為氫、鹵素、羥基、或經取代或非經取代之烷 基，R為羥基、羧基、磺酸基、氰基、經取代或非經取 代之非芳香族雜環式基、經取代或非經取代之雜芳基、 經取代或非經取代之烷氧基、經取代或非經取代之烯氧 基‘取代或非經取代之块氧基、經取代或非經取代之 -219- 201211010 燒氣基幾基、經取斗―、 …… 取代或非經取代之烯氧基羰基、經取代 或非經取代之炔氧其 A ^ ^ -v t 土厌土、！取代或非經取代之胺甲醯 基經取代或非經取代之胺#破且 .^ A , 代之胺化醯基、經取代或非經取代 之胺基、或經取代或北铖 飞非緃取代之胍基）；另一者為氫。 (VI-M4) 下列所示之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等 之浴劑合物、或含有彼等之具有咖及/或MU體 拮抗作用的醫藥組成物： 於上述（VI-A)、（VI_B)、（VIC1)〜（vic6)、 (VI D) (Vl-κ)、（VI-L1)〜（VI-L6)所示之化奋物， p 2 b -η p 3 b 之一者為下式所示之*_NH-C( = 〇)-(CR8aR8b)n-R9A(式中，n 為 ο 至 4 之整數；R8a及 R8b 各自獨立為氫、鹵素、羥基、或經取代或非經取代之烷 基；R9A為經基、羧基、氰基、經取代或非經取代之非芳 香族雜環式基、經取代或非經取代之烷氧基、經取代或 非經取代之烷氧基羰基、經取代或非經取代之胺甲醯基 、經取代或非經取代之胺磺醯基、或經取代或非經取代 之胺基）；另一者為氫。 (VI-M5) 下列所示之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等 之溶劑合物、或含有彼等之具有Ρ2Χ3及/或P2X2/3受體 拮抗作用的醫藥組成物： 於上述（VI-A) 、 （VI-B) 、 （VI-C1)〜（VI-C6)、 (VI-D)~(VI-K)、（VI-L1)〜（VI-L6)所示之化合物， -220- 201211010 R2b及R3b之一者為下式所示之基-(CR8aR8b)m-R9(式 中，m為1至6之整數；R8a及R8b各自獨立為氫、鹵素 、羥基、或經取代或非經取代之烷基；R9為羥基、羧基 、磺酸基、氰基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式 基、經取代或非經取代之雜芳基、經取代或非經取代之 烷氧基、經取代或非經取代之烯氧基、經取代或非經取 代之炔氧基、經取代或非經取代之烷氧基羰基、經取代 或非經取代之烯氧基羰基、經取代或非經取代之炔氧基 φ 羰基、經取代或非經取代之胺曱醯基、經取代或非經取 代之胺磺醯基、經取代或非經取代之胺基、或經取代或 非經取代之脈基）；另一者為氫。 (VI-M6) 下列所示之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等 之溶劑合物、或含有彼等之具有P2X3及/或P2X2/3受體 拮抗作用的醫藥組成物： 於上述（VI-A) 、（VI-B) 、（VI-C1)〜（VI-C6)、 鲁（VI-D)〜（VI-K)、（VI-L1)〜（VI-L6)所示之化合物， R2b及R3b之一者為下式所示之基_(CR8aR8b)m-R9A( 式中，m為1至6之整數；R8a及R8b各自獨立為氩、鹵 素、羥基、或經取代或非經取代之烧基；R9A為羥基、叛 基、氰基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經 取代或非經取代之烧氧基、經取代或非經取代之院氧基 羰基、經取代或非經取代之胺甲醯基、經取代或非經取 代之胺續醯基、或經取代或非經取代之胺基）；另一者為 氫0 -221 - 201211010 (VI-N) 下列所示之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等 之溶劑合物、或含有彼等之具有P2X3及/或P2X2/3受體 拮抗作用的醫藥組成物： 於上述（VI-A) 、（VI-B) 、（VI-C1)〜（VI-C6)、 (VI-D)〜（VI-K)、（VI-L1)〜（VI-L6)、（VI-M1)〜（VI-M6)所 示之化合物， R3b為氫。
(VI-0) 下列所示之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等 之溶劑合物、或含有彼等之具有P2X3及/或P2X2/3受體 拮抗作用的醫藥組成物： 於上述（VI-A) 、 （VI-B) 、 （VI-C1)〜（VI-C6)、 (VI-D)〜（VI-K)、（VI-L1)〜（VI-L6)、（VI-M1)〜（VI-M6)所 示之化合物， R2b為氫。
關於本發明化合物或本發明組成物，以下顯示一個 態樣。 式（X)所代表之化合物： 〇
如以下之（X-A)〜（X-N)所示之態樣。 (X-A) -222- 201211010 下列所不之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等 之溶劑合物、或含有彼等之具有P2X3及/或P2X2/3受體 拮抗作用的醫藥組成物： R5b為H、Μ基、！|素、氰基、經取代或非經取代之 烧基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取代之 炔基、經取代或非經取代之烷氧基、經取代或非經取代 之烯氧基、經取代或非經取代之炔氧基、經取代或非經 取代之烷硫基、經取代或非經取代之烯硫基 '經取代或 φ非經取代之炔硫基、經取代或非經取代之環烷基、經取 代或非經取代之環烯基、經取代或非經取代之非芳香族 雜環式基、經取代或非經取代之芳基、經取代或非經取 代之雜芳基、經取代或非經取代之環烷氧基、經取代或 非經取代之環烯氧基、經取代或非經取代之非芳香族雜 環氧基、經取代或非經取代之芳氧基、經取代或非經取 代之雜芳氧基、纽取代或非經取代之環烧硫基、經取代 或非經取代之環烯硫基、經取代或非經取代之非芳香族 ^雜環硫基、經取代或非經取代之芳硫基、經取代或非經 取代之雜芳硫基、經取代或非經取代之烧氧基羰基、經 取代或非經取代之烯氧基羰基、經取代或非經取代之炔 氧基羰基、經取代或非經取代之環烧氧基羰基、經取代 或非經取代之環稀氧基羰基、經取代或非經取代之非芳 香族雜環氧基羰基、經取代或非經取代之芳氧基、艘基 、經取代或非經取代之雜芳氧基、羰基、經取代或非經 取代之醯基、經取代或非經取代之胺甲醯基、經取代或 非經取代之胺磺醯基或經取代或非經取代之胺基； - 223 - 201211010 、R β為氫絰取代或非經取代之烷基、經取代或非經 取代之烯基、經取代或非經取代之炔基、經取代或非經 取代之環烧基、經取代或非經取代之環烯基、經取代或 非經取代之非芳香族雜環式基、經取代或非經取代之芳 基、經取代或非經取代之雜芳基、經取代或非經取代之 烷氧基羰基、經取代或非經取代之烯氧基，炭基、經取代 或=經取代之快氧基m基、經取代或非經取#之環烧氧 基羰基、經取代或非經取代之環烯氧基羰基、經取代或 非經取代之非芳香族雜環氧基羰基、經取代或非經取代 之芳氧基、幾基、經取代或非經取代之雜芳氧基、幾基 、經取代或非經取代之醯基、經取代或非經取代之胺^ 醯基、或經取代或非經取代之胺磺醯基； R6為經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代 之環烯基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經取 代或非經取代之芳基或經取代或非經取代之雜芳美. R7為經取代或非經取代之芳基或經取代或非經取 之雜芳基； R9a及R9b各自獨立為氮、齒素、經基、經取代或€ 經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或^ 經取代之炔基、經取代或非經取代之烷氧基、經取代j 非經取代之炔氧基、經取代或非經取代之烯氧基、或^ 一起形成側氧基或硫酮基； R為氫、經取代或非經取代之醯基、經取代或非經 取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經 取代之炔基。 / -224- 201211010 (X-B) 下列所不之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等 之溶劑合物、或含有彼等之具有P2X3及/或P2X2/3受體 拮抗作用的醫藥組成物： R及R各自獨立為氫；非經取代之燒基；經選自 取代基群B(取代基群B :齒素、羥基、經取代或非經取 代之烷氧基、經取代或非經取代之烯氧基、經取代或非 經取代之炔氧基、經取代或非經取代之烷硫基、經取代 痛|或非經取代之烯硫基、經取代或非經取代之炔硫基、經 取代或非經取代之醯基、羧基、經取代或非經取代之烷 氧基羰基、經取代或非經取代之烯氧基羰基、經取代或 非經取代之炔氧基羰基 '經取代或非經取代之環烷氧基 羰基、經取代或非經取代之環烯氧基羰基、經取代或非 、里取代之非芳香知雜環氧基羰基、經取代或非經取代之 芳氧基、羰基、經取代或非經取代之雜芳氧基、羰基、 經取代或非經取代之胺甲醯基、經取代或非經取代之胺 φ基、經取代或非經取代之胺磺醯基、氰基、硝基、經取 代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基、 經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經取代或非經 取代之芳基及經取代或非經取代之雜芳基）之取代基以i 個以上取代之烷基；非經取代之烯基；經選自取代基群 B之取代基以丨個以上取代之浠基；非經取代之块基； 或經選自取代基群B之取代基以丨個以上取代之炔基； R6為經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取 代之芳基或經取代或非經取代之雜芳基； -225 - 201211010 R為經取代或非經取代之笔 %代 < 方基或經取代或非經取代 之雜芳基； C及各自獨立為氫、齒素、羥基、經取代或非 經取代之隸、經取代或非經取代之婦基、經取代或非 經取代之炔基、經取代或非經取代之烷氧基、經取代或 非經取代之炔氧基、經取代或非經取代之烯氧基、或可 一起形成側氧基或硫酮基； R16為氫、經取代或非經取代之醯基、經取代或非經 取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經 取代之炔基。 (X-C1) 下列所示之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等 之溶劑合物、或含有彼等之具有Ρ2χ3及/或ρ2Χ2/3受體 拮抗作用的醫藥組成物： 於上述（X-A)或（X-B)所示之化合物，R6為r6a，R7 為 R7A。 (X-C2) 下列所示之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等 之溶劑合物、或含有彼等之具有ρ2χ3及/或P2X2,3受體 拮抗作用的醫藥組成物： 於上述（Χ-Α)〜（X-C1)所示之化合物，R6為R6B。 (X-C3)
下列所示之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等 之溶劑合物、或含有彼等之具有Ρ2χ3及/或P2X 2/3受體 拮抗作用的醫藥組成物： 於上述（Χ-Α)〜（X-C1)所示之化合物，R6為R6C。 -226- 201211010 (X-C4) 下列所示之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等 之溶劑合物、或含有彼等之具有P2X3及/或P2X2/3受體 拮抗作用的醫藥組成物： 於上述（X-A)〜（X-C1)所示之化合物，尺6為r6D。 (X-C5) 下列所示之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等 之溶劑合物、或含有彼等之具有P2X3及/或P2X2/3受體 拮抗作用的醫藥組成物： 於上述（X-A)〜（X-C1)所示之化合物，R6為R6E。 (X-C6) 下列所示之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等 之溶劑合物、或含有彼等之具有Ρ2Χ3及/或P2X2/3受體 拮抗作用的醫藥組成物： 於上述（X-A)或（X-B)所示之化合物，R6為R6F，R7 為 R7A。 φ (X-D) 下列所示之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等 之溶劑合物、或含有彼等之具有Ρ2χ3及/或P2X2/3受體 拮抗作用的醫藥組成物： R2a及R5b各自獨立為氫；非經取代之烷基；經選自 取代基群B (取代基群B :鹵素、經基、經取代或非經取 代之烧氧基、經取代或非經取代之稀氧基、經取代或非 經取代之炔氧基、經取代或非經取代之烷硫基、經取代 或非經取代之烯硫基、經取代或非經取代之炔硫基、經 -227- 201211010 取代或非經取代之醯基、羧基、經取代或非經取代之烷 氧基幾基、經取代或非經取代之烯氧基羰基、經取代或 非經取代之快氧基羰基、經取代或非經取代之環烷氧基 幾基、經取代或非經取代之環烯氧基羰基、經取代或非 經取代之非芳香族雜環氧基羰基、經取代或非經取代之 芳氧基、羰基、經取代或非經取代之雜芳氧基、羰基、 經取代或非經取代之胺甲醯基、經取代或非經取代之胺 基、經取代或非經取代之胺磺醯基、氰基、硝基、經取 代或非經取代之環烧基、經取代或非經取代之環烯基、 $ 經取代或非經取代之非芳香族雜環式基'經取代或非經 取代之芳基及經取代或非經取代之雜芳基）之取代基以1 個以上取代之烧基；非經取代之烯基；經選自取代基群 B之取代基以1個以上取代之烯基；非經取代之炔基； 或經選自取代基群B之取代基以1個以上取代之炔基； R6為可經選自取代基群C(取代基群c :鹵素、羥基 、烷基、烯基、炔基、_烷基、環烷基烷基、烷氧基、 烯氧基、炔氧基、環烧氧基、環烷基、及非芳香族雜環 | 式基）之取代基以1個以上取代之芳基、可經選自取代基 群C之取代基以1個以上取代之雜芳基、或可經選自取 代基群C之取代基以1個以上取代之環烷基； R7為可經選自取代基群D(取代基群d :鹵素、繞基 、院基、晞基、块基、烧氧基、稀氧基、炔氧基、環院 基、環烯基、及環炔基）之取代基以1個以上取代之芳基 或可經選自取代基群D之取代基以1個以上取代之雜芳 基； - 228 - 201211010 R9a、尺外及R]6為氫。 就R7中的「雜芳基」而言，可舉例噻唑基、異噻唑 基坐基、異号。坐基、°比。坐基、咪。坐基、三t>坐基、〇夫 南基嗟吻基、嗟一 °坐基、号二β坐基、η比咬基、σ密咬基 、。比听基、塔啩基、三啩基' 苯并噻唑基或苯并嘮唑基。 (Χ-Ε) 下列所示之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等 之溶劑合物、或含有彼等之具有Ρ2χ3及/或ρ2χ2/3受體 ^拮抗作用的醫藥組成物： R2a及R5b各自獨立為氫；非經取代之烷基；經選自 取代基群B (取代基群B :鹵素、羥基、經取代或非經取 代之燒氧基、經取代或非經取代之烯氧基、經取代或非 經取代之炔氧基、經取代或非經取代之烷硫基、經取代 或非經取代之烯硫基、經取代或非經取代之炔硫基、經 取代或非經取代之醯基、羧基、經取代或非經取代之烷 氧基羰基 '經取代或非經取代之烯氧基羰基、經取代或 φ 非經取代之炔氧基羰基、經取代或非經取代之環烷氧基 羰基、經取代或非經取代之環烯氧基羰基、經取代或非 經取代之非芳香族雜環氧基羰基、經取.代或非經取代之 芳氧基、羰基、經取代或非經取代之雜芳氧基、羰基、 經取代或非經取代之胺甲醯基、經取代或非經取代之胺 基、經取代或非經取代之胺磺醯基、氰基、硝基、經取 代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環烯基、 經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經取代或非經 取代之芳基及經取代或非經取代之雜芳基）之取代基以1 -229- 201211010 個以上取代之烷基；非經取代之烯基；經選自取代基群 B之取代基以1個以上取代之烯基；非經取代之炔基； 或經選自取代基群B之取代基以1個以上取代之炔基； R6為可經選自取代基群C(取代基群c:鹵素、羥基 、烷基、烯基、炔基、函烷基、環烷基烷基、烷氧基、 烯氡基、炔氧基、環院氧基、環貌基、及非芳香族雜環 式基）之取代基以1個以上取代之芳基、可經選自取代基 群C之取代基以1個以上取代之雜芳基、或可經選自取 代基群C之取代基以1個以上取代之環烷基； R為可經選自取代基群E(取代基群e:鹵素、羧基 、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基 、經取代或非經取代之炔基、經取代或非經取代之烷氧 _、·至取代或非經取代之稀氧基、經取代或非經取代之 炔氧基、經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取 代之環烯基、環块基、經取代或㈣取代之含氮非芳香 族雜環氧基、經取代或非經取代之芳氧基、及經取代或 非經取代之雜芳氧λ 氧基）之取代基以i個以上取代之芳基 可經選自取彳^ c 一 • 土之取代基以1個以上取代之雜芳基 κ 、尺外及R16為氫 就R 中的Γ AA -y-性 ，、基」而言，噻唑基、異噻唑基、 基異，坐基、1唾基、 售吩基、。塞二。坐基H其—坐基夫南基 基、。答听基、三啡美Γ °比。定基、钱基…比 土 本并噻唑基或苯并噚唑基為較4 -230- 201211010 (X-F) 下列所示之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等 之溶劑合物、或含有彼等之具有P2X3及/或P2X2/3受體 拮抗作用的醫藥組成物： 於上述（X-E)所示之化合物， R7為可經選自取代基群F(取代基群F :鹵素、經取 代或非經取代之烧基、經取代或非經取代之燒氧基、經 取代或非經取代之含氮非芳香族雜環氧基、經取代或非 經取代之芳氧基、及經取代或非經取代之雜芳氧基）之取 代基以1個以上取代之芳基或可經選自取代基群F之取 代基以1個以上取代之雜芳基。 (X-G) 下列所示之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等 之溶劑合物、或含有彼等之具有Ρ2χ3及/或Ρ2Χ2/3受體 秸抗作用的醫藥組成物： 於上述（X-E)所示之化合物， R7為可經選自取代基群G(取代基群鹵素、烷基 φ 、鹵烷基、烷氧基、取代基群Η(取代基群η:鹵素、致 基、侧氧基、院基、烧氧基幾基）取代之含氮非芳香族雜 環氧基、可經取代基群Η取代之芳氧基、及可經取代基群 Η取代之雜芳氧基）之取代基以1個以上取代之芳基或可 經選自取代基群G之取代基以1個以上取代之雜芳基。 (Χ-Η) 下列所示之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等 之溶劑合物、或含有彼等之具有Ρ2Χ3及/或Ρ2Χ2/3受體 拮抗作用的醫藥組成物： -231 - 201211010 於上述（X_D)所示之化合物，R7為R7A(R】°a、Ri〇b及 R e各自獨立為氫原子或選自取代基群D之取代基，惟 U)〜（h)所示之基為至少具有1個以上之取代基）。 (X-I) 下列所示之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等 之溶劑合物、或含有彼等之具有P2X3及/或P2X2/3受體 拮抗作用的醫藥組成物： 於上述（X-E)所示之化合物，R7為R7A(R1Ga、rW及 R1Ge各自獨立為氫原子或選自取代基群E之取代基，惟 (a)〜（h)所示之基為至少具有1個以上之取代基）。 (X-J) 下列所示之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等 〇 之溶劑合物、或含有彼等之具有P2X3及/或P2X2/3受體 拮抗作用的醫藥組成物： 於上述（X_F)所示之化合物，R7為R7A(R1Ga、R1Gb及 R1C)e各自獨立為氫原子或選自取代基群F之取代基，惟 (a)〜（h)所示之基為至少具有丨個以上之取代基）。 (X-K) 下列所示之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等 之溶劑合物、或含有彼等之具有P2X3及/或P2X2/3受體 拮抗作用的醫藥组成物： 於上述（X_G)所示之化合物，R7為R7A(R1Qa、R1Gb及 R10c各自獨立為氫原子或選自取代基群G之取代基，惟 (a)~(h)所示之基為至少具有1個以上之取代基）。 - 232 - 201211010 (X" L1) 下列所示之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等 之溶劑合物、或含有彼等之具有P2X3及/或P2X2/3受體 括抗作用的醫藥組成物：
A
RB 、R 於上述（X-D)〜（X-K)所示之化合物，R6為R6A(即 R丨 rd、Ri
R 50 R·
R 5 2
R 53
R 54
R 5 5
、R 、R58、R59、R6。、R61、r62、及 R63 各自獨立 氣原子或選自取代基群c之取代基，惟⑴〜（p)所示之 基為至㈧、 '具有1個以上之取代基）。(X-L2) '"IT* ί'列所示之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等 之溶劑人t ^ 。物、或含有彼等之具有P2X3及/或P2X2/3受體 七^作用的醫藥組成物： 於上述（X-D)〜（X-K)所示之化合物，R6為R6B(即， RA、rb 及Rc各自獨立為氫原子或選自取代基群C之取 <戈基，惟 (i)〜（P)所示之基為至少具有1個以上之取代基） (X-L3) 下列所示之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等 ^®*|Ι 物、或含有彼等之具有Ρ2Χ3及/或Ρ2Χ2/3受體 Q疋作用的醫藥組成物： 於上述（Χ-D)〜（X-K)所示之化合物，R6為R6C(即， 反D及ft E + κ各自獨立為氫原子或選自取代基群C之取代基） 〇 -233 - 201211010 (X-L4) 下列所示之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等 之溶劑合物、或含有彼等之具有P2X3及/或P2X2/3受體 拮抗作用的醫藥組成物： 於上述（X-D)〜（X-K)所示之化合物，R6為R6D(即， 尺5〇、R51、R52、r53、R5 4及R55各自獨立為氫原子或選 自取代基群c之取代基）。 (X-L5) 下列所示之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等 之溶劑合物、或含有彼等之具有P2X3及/或P2X2/3受體 拮抗作用的醫藥組成物： 於上述（X-D)〜（X-K)所示之化合物，R6為R6E(即， R56、R57、r58、r59、r6。、r61、r62、及 r63 各自獨立為 氫原子或選自取代基群c之取代基）。 (X-L6) 下列所示之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等 之溶劑合物、或含有彼等之具有P2X3及/或P2X2,3受體 拮抗作用的醫藥組成物： 於上述（X-D)〜（X-K)所示之化合物，R6為r6F(即， RF各自獨立為氫原子或選自取代基群C之取代基）° (X-Mi) 下列所示之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等 之溶劑合物、或含有彼等之具有Ρ2χ3及/或P2X 2/3受體 拮抗作用的醫藥組成物： 於上述（X-A)、（X-B)、（X-C1)~(X-C6)、（X-D)〜（χ-Κ) 、（X_L1)〜（X-L6)所示之化合物， - 234- 201211010 尺23為下式所示之基_(CR8aR8b)m_R9(式中，爪為^至 6之整數；R8a及R8b各自獨立為氫、_素、羥基、或經 取代或非經取代之烷基；R9為羥基、羧基、磺酸基、氰 基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經取代一= 非經取代之雜芳基、經取代或非經取代之烷氧基、經取 代或非經取代之烯氧基、經取代或非經取代之炔氧基、
經取代或非經取代之烷氧基羰基、經取代或非經取代之 烯氧基羰基、經取代或非經取代之炔氧基羰基、經取代 或非經取代之胺甲醯基、經取代或非經取代之胺磺醯基 、經取代或非經取代之胺基、或經取代或非經取代之胍 基）所示之基。 (X-M2) 下列所示之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等 之溶劑合物、或含有彼等之具有Ml及/或ρ2χ2/3受體 拮抗作用的醫藥組成物： 於上述（X-A)、（X-B)、（x_Cl)〜（X_C6)、（X_D)〜（χ_κ) 、（X-L1)~(X-L5)所不之化合物， R2a為下式所示之基-(CR8aR8b)m-R9A(式中，m為i 至6之整數；R8a及R8b各自獨立為氫、鹵素、經基、或 經取代或非經取代之烷基；為羥基、叛基、氰基、經 取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經取代或非經取 代之烷氧基、經取代或非經取代之烷氧基幾基、經取代 或非經取代之胺甲醯基、經取代或非經取代之胺磺醯基 、或經取代或非經取代之胺基）。 -235 - 201211010 (X-N) 下列所示之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等 之溶劑合物、或含有彼等之具有P2X3及/或P2X2/3受體 拮抗作用的醫藥組成物： 於上述（X-A)、（X-B)、（X-C1)〜（X-C6)、（X-D)〜（X-K) 、（X-L1)〜（X-L6)、（X-M1)〜（V-M2)所示之化合物， R5b為氫。 於本發明化合物或本發明組成物，以下呈示一個態 樣。 φ 具有下式所示之化合物、或其製藥上可容許的鹽或 彼等之溶劑合物、或含有彼等之具有P2X3及/或P2X2/3 受體拮抗作用的醫藥組成物： 其為於下式所示之化合物，
- 236- 201211010
具有上述（IV-Α)〜（IV-N) 、 （V-A)〜（V-0)、 (VI-A)〜（VI-0)及（X-A)〜（X-N)之各別所示的取代基（即， R9a、R9b及R16各別對應式（IV)中的R9a、R9b及R16 ; R1 對應式（V)中的Rlb ; R6’對應式（X)中的R5b ; R3’對應式 -237 - 201211010 (IV)中的R3b;R2a’對應式（v)中的R2b;R2b ’對應式 中的R2a，較佳為C1-C0烷基或下式所示之基 -(CR8aR8b)m-R9(式中，m 為 1 至 ό 之整數；R8a、R8b 及 R為R9為羥基、羧基、磺酸基、氰基、經取代或非經取 代之非芳香族雜環式基 '經取代或非經取代之雜芳基、 經取代或非經取代之烧氧基、經取代或非經取代之烯氧 基、經取代或非經取代之炔氧基、經取代或非經取代之 烷氧基羰基、經取代或非經取代之烯氧基羰基、經取代 或非經取代之炔氧基羰基、經取代或非經取代之胺曱醯 基、經取代或非經取代之胺磺醯基、經取代或非經取代 之胺基、或經取代或非經取代之胍基）；R6為r6a(即， Ra、Rb、Rc、R5。、R51、R52、R”、r54 ' r55、r56 r57 、。8、1^9、1^。、1161、1162'及1163各自獨立為氫原子或 選自取代基群C之取代基，惟⑴〜（p)所示之基為至少具 有i個以上之取代基。其中，「⑴〜（…所示之基為至少 具有1個以上之取代基」意指、⑴及所示之基中 ra、rb及Rc之任一者不為氫，（k)所示之基中rB及rC 之任一者不為氫，（1)及（〇)所示之基中rA及汉(：之任一者 不為氫’（m)所示之基中RA及Rb之任一者不為氫，（p) 所示之基中RB不為氫）；R7為R7A(R1〇a、R10b及Rl〇c各 自獨立為風原子或選自取代基群E之取代基，惟（a)〜（h) 所示之基為至少具有1個以上之取代基。其中，「（a)〜（h) 所示之基為至少具有1個以上之取代基」意指於 及（f)所示之基中，R10a、R1〇b& R10c之任一者不為氫， (c)所示之基中R…及rim之任一者不為氫，（d)及（g)所 - 238 - 201211010 示之基中R1Ga及R1Qe之任一者不為氫，於（e)所示之基， R1()a及R1Gb之任一者不為氫，（h)所示之基中R1Gb不為氫 ))。 關於本發明化合物或本發明組成物，以下呈示一個 態樣。 具有下式所示之化合物、或其製藥上可容許的鹽或 彼等之溶劑合物、或含有彼等之具有P2X3及/或P2X2/3 受體拮抗作用的醫藥組成物：
其為於下式所示之化合物，
S -239- 201211010
-240- 201211010 與或/及與_可一起形成側氧基 或硫酮基； 1 7 R為氫、鹵素、經取代或非經取代之醯基或經取代 或非經取代之烷基； 於上述（IV_A)〜（IV-N) 、 （V-A)〜（v_〇)及 (VI-A)〜（VI-0)之各別所示的取代基（即，Rl’對應式（v)中 的Rlb ; R6’對應式（IV)中的R5b ; R9a、R9b及r16各別對 及1116;尺18、1^及]12。對應式（¥) 應式（IV)中的R9a、R9b 中的 R2b ; R6 為 R6A(即，ra、rB、RC、r5〇、r: R53、R54、R55、R56、R57、R58、R59 60
R 52
R60 ' R61、R 62 63 ，八 及各自獨立為氫原子或選自取代基群c之取代基，惟 (I)〜（P)所示之基為至少具有i個以上之取代基。二中， 「⑴〜（P)所示之基為至少具有個以上之取代基」意指 於⑴、⑴及（η)所示之基中，Ra、rB及RC之任—者^ ^ 氫，00所示之基中妒及Rc之任一者不為氫，⑴及⑷ 所^之基中及Rc之任一者不為氫，（m)所示之基中 以及Μ之任一者不為氫，（p)所示之基中…不為氫广 R為R7A(Rl〇a、Rl°、Rl〇C各自獨立為氫原子或選自取 代基群E之取代基’惟⑷〜(h)所示之基為至少呈有i個 以上之取代基。其中，「⑷〜⑻所示 <基為至ί呈有! 個以上之取代基」意指於⑷、⑻及（f)所示之 a 、反Qb及R10e之任一者不為氫，（c)所不之基中R10b及 R c之任一者不為氫，（d)及（g)所示之基中R]〇a及κ 之任一者不為氫’（e)所示之基中Rl〇a .久R1()b之任一者不 马虱，（h)所示之基中Rl〇b不為氫） -241 - 201211010 A下4 :於上述化合物’ R及汉19之-者為氫，另-者 為:式所不之基_NH·. 〇HCR8aR8b)n R9(式中，η為〇 %取21及^各自獨立為氫、齒素、經基、或 、=代:戈非經取代之烧基；r9為經基1基、績酸基、 t二t代或非經取代之非芳香族雜環式基、經取代 ==雜芳基、經取代或非經取代之烧氧基、經 、經取代或非經取代氧或f經取代之炔氧基 之稀氧基幾基、經取代或非經取代 代或非經取代之胺甲：：：取代之炔氧基幾基、經取 基、經取代或非經取代：胺：：或非經取代之胺續醯 M A ^ nr - '，取代之胺基、或經取代或非經取代之 :之基 、 _ 11及11與上述同意義）。 占新伯田认丁本發明化合物之一般的合成方法。此等合 或可使用購ί =質及反應試藥任-者皆可為市售者， 法加以製造。的化合物依據本項技術領域周知之方 據以通式⑴〜(νι)所代表之化合物，例如，可依 據以下所不合成路徑製造。 了依 本發明之通式⑴ 之化合物亦作同乂表之化合物(以下，其式所代表 製造。 揼鈿寫）例如，可依據以下所示合成路徑
[A法] G
、R6
-242- (i) 201211010 (式中，G為iS素、經取代或非經取代之烷硫基、經 取代或非經取代之烷基亞磺醯基、或經取代或非經取代 之烧基績酸基等之脱離基，其他記號與前述（1α)同意義） 〇 即，通式（I)所示之本發明化合物可藉由使化合物⑴ 及化合物（i i)因應必要於纪觸媒及驗或酸存在下，於無溶 媒或適當溶媒中反應加以製造。 於本反應’相對於化合物（i) ’化合物（ii)可使用丨當 ♦量或以上，較佳為1〜5當量。 就可使用的鹼而言’例如，可舉例金屬氫氧化物（ 例，氫氧化鈉、氫氧化鉀，磷酸三鉀等）、金屬氫化物（ 例’氫化鈉、氫化鋰等）、金屬碳酸鹽（例，碳酸鈉、碳 酸卸、碳酸鉋等）’金屬烷氧化物（例，曱醇鈉，乙醇鈉 ’二級丁醇鉀等）等’相對於化合物（丨），可使用1當量或 以上，較佳為1〜5當量。 就可使用的酸而言，例如，可舉例乙酸、磷酸等， _相對於化合物⑴’可使用i當量或以上，較佳為i ~5當 量。 就可使用的鈀觸媒而言，例如，可舉例參（二亞苄基 丙酮）二鈀（0)、乙酸鈀（π)、二氣雙三苯基膦鈀（π)或肆（ 二苯基膦）鈀（II)等，相對於化合物⑴ ，可使用0 . 〇 〇 1當 量或以上，較佳為O Oki當量。 就可使用的溶媒而言，可舉例醇類（例，卜丁醇、異 丙醇等），芳香族烴類（例，甲苯、苯、二甲苯等）、飽和 “員（例’環己院 '己院等）、崎類（例，四氫咬喃、二乙 - 243 - 201211010 基醚、二》f烧、二曱氧基乙烧等）、n，n-二曱基甲醯胺、 DMSO、NMP、水及彼等之混合溶媒等。 反應溫度為-10〜250 °C，依場合於微波照射下，較佳 為0〜2 0 0 °C。反應時間依化合物而異，但使反應1 〇分鐘 〜8 0小時為宜。 若獲得之所望通式（I)所示之化合物為必要，可依常 法純化（例，管柱層析、再結晶等）。 [B法]
("i) r6，L (1) (式中，記號與A法同意義）。 即’通式（I)所示之本發明化合物可藉由使化合物 (Π1)及化合物（iv)因應必要於纪觸媒及驗存在下、無溶媒 或適當溶媒中反應而加以製造。 於本反應，相對於化合物（iv)可使用化合物（iii)l當 量或以上，較佳為1~5當量。 就可使用的鹼而言，可舉例金屬氫氧化物（例，氫氧 化鈉、氫氧化鉀，磷酸三鉀等）、金屬氫化物（例，氫化 鈉、氫化鋰等）、金屬碳酸鹽（例，碳酸鈉、碳酸鉀、碳 酸绝等）’金屬烷氧化物（例，甲醇鈉，乙醇鈉，三級丁 醇鉀等）等，相對於化合物（iii)，可使用1當量或以上， 較佳為1〜5當量》 就可使用的鈀觸媒而言，例如，可舉例參（二亞节 丙酮）二鈀（〇)、乙酸鈀（π)、二氯雙三苯基膦鈀（11)或*^( -244-
201211010 三苯基膦）ίε(ΙΙ)算，相料从， ^ „ v七寻相對於化合物（Hi)，可使用〇 量或以上，較佳為O.Oiy當量。 >就可使用的溶媒而言，可舉例醇類(例，卜丁 丙醇4 )，％•香族經類（例，甲苯、苯、二曱苯等〕 烴類（例，環己烷、己烷等）、醚類（例，四氫呋喃 基醚、一号烷、二曱氧基乙烷等）、Ν,Ν-二甲基甲 DMSO、ΝΜΡ、水及彼等之混合溶媒等。 反應溫度為-1 0〜25〇°C，依場合於微波照射下 為〇〜200°c。反應時間依化合物而異使反應1〇 小時為宜。 ’ 若獲得所望之通式（I)所示之化合物為必要， 法純化（例’管柱層析、再結晶等）。 [C法] • 0 01 當 醇，異 、飽和 、二乙 醯胺、 ’較佳 >鐘〜8〇 可依常
(式中，A為含氮雜環，R2】為選自取代基群 ’ s為1〜4之整數，其他記號與a法同意義 即’通式（la)所示之本發明化合物可藉由使 (v)及化合物（vi)於驗存在下、適當溶媒中反應而 造。 於本反應’相對於化合物（v)，可使用化合 當量或以上，較佳為1〜5當量。 就可使用的驗而言，例如，可舉例金屬氯， 例，氫氧化鈉、氫氧化鉀，磷酸三鉀等）、金屬 B之取 )° 化合物 加以製 物（v i) 1 &化物（ I化物（ -245- 201211010 例，氫化鈉、氫化鋰等）、金屬碳酸發（例’碳酸鈉、碳 酸鉀、碳酸鉋等），金屬烷氧化物（例，甲醇鈉’乙醇鈉 ，三級丁醇鉀等），金屬烷基（例，丁基鋰等）等’相對於 化合物（v)，可使用1當量或以上，較佳為1〜5當量。
就可使用的溶媒而言，可舉例醇類（例’ t- 丁醇，異 丙醇等），芳香族烴類（例，曱笨、苯、二甲苯等）、飽和 烴類（例，環己烧、己烧等）、鱗類（例，四氣咬°南、二乙 基醚、二号烧、二甲氧基乙院等）、n，n-二甲基曱醯胺、 DM SO、NMP、水及彼等之混合溶媒等。 反應溫度為- l〇~250°C ’依場合微波照射下，較佳為 0〜2 00 °C。反應時間依化合物而異使反應10分鐘〜80小 時為宜。 若獲得所望之化合物為必要’可藉由常法純化（ 例，管柱層析、再結晶等）。 [〇法] 广 H HCT^R21 (vii) r-n-G>n^r21 I I R16 L、r6 i16 L、r6 • (V) (la) (式中，記號與C法同意義）。 即，通式（la)所示之本發明化合物可藉由使化合物 (v)及化合物（vii)進行光延反應等之稠合反應而加以製 造。 於本反應，相對於化合物（v) ’可使用化合物（vii) 1 當量或以上，較佳為1〜5當量。 -246- 201211010 就可使用的烧基膦類而言，例如，可舉例三笨美鱗 、三丁基膦等，相對於化合物（V) ’可使用1當量咬以上 ，較佳為1〜5當量。 就可使用的偶氮二羧酸酯類而言，例如，可舉例二 乙基偶氣一缓酸醋’ 一-2-甲氧基乙基偶氮二缓酸g旨等， 相對於化合物（v)，可使用1當量或以上，較佳為^办 量。
就可使用的溶媒而言，可舉例芳香族烴類（例，甲苯 、苯、二甲苯等）、飽和烴類（例，環己烷、己烷等）、趟 類（例’四氫吱喃、二乙基醚、二烧、二曱氧基乙院等 )、及彼等之混合溶媒等。 反應溫度為-10〜200C，車父佳為〇〜1 2 0 °C。反廣、時間 依化合物而異使反應1 0分鐘〜80小時為宜。 若獲得所望之化合物（la)為必要，可藉由常法純化（ 例.，管柱層析、再結晶等）。
(式中，R22為經取代或非經取代之烷基，其他記號 與C法同意義）。 即，通式（I c)所示之本發明化合物可藉由將A法、B 法、C法或D法所獲得之化合物（ib)於鹼或酸存在下加以 水解而製造。 -247- 201211010 例如，可舉例金屬氫氧化物（例，氫氧化鈉、氫氧化 鉀，氫氧化鋰等）、金屬碳酸鹽（例，碳酸鈉、碳酸卸、 碳酸鉋等）等，相對於化合物（ib)，可使用1當量或以上 ，較佳為1〜5當量。 就可使用的酸而言’例如，可舉例鹽酸、三氟乙酸 ，對曱苯磺酸等，相對於化合物（Ib)，可使用1當量或以 上’較佳為1~5當量。 就可使用的溶媒而言，可舉例醇類（例，ψ醇、乙醇 、異丙醇等），芳香族烴類（例，甲苯、苯、二甲苯等）、 飽和烴類（例，環己烷、己烷等）、醚類（例，四氫呋喃、 二乙基醚、二噚烷、二甲氧基乙烷等）、N，N_二甲基曱醯 胺、DMSO、NMP、水及彼等之混合溶媒等。 反應溫度為-1 〇〜2〇〇 °C ’較佳為〇〜丨2〇°c。反應時門 依化合物而異使反應1 〇分鐘〜8 〇小時為宜。 若獲得所望之化合物（Ic)為必要，可藉由常法純化 例，管柱層析、再結晶等）。 [F法]
R24 r23-nh (viii)
R24 n、r23 (式中’ R23及R24各自 代之烷基、經取代或非經取 經取代之雜芳基烷基、經取 代或非經取代之炔基、經取 獨立為氫、經取代或非經取 代之芳基烧基、經取代或非 代或非經取代之烯基、經取 代或非經取代之環烷基、經 -248 - 201211010 取代或非經取代之環烯基、經取代或非經取代之非芳香 族雜環基、經取代或非經取代之芳基、經取代或非經取 代之雜芳基、或經取代或非經取代之醯基，其他記號與 c法同意義）。 即，通式（Id)所示之本發明化合物可藉由使£法獲 得之化合物（Ic)及化合物（viii)於適當溶媒中加以稠合而 製造。
就可使用的稠合劑而言，例如，可舉例1 _經基苯并 二唑或HO At、鹽酸1-乙基- 3-(3-二甲基胺基丙基）碳化二 亞胺、HATU、PyBOp等之稠合劑與三乙基胺、二異丙基 乙基胺等之驗等’相對於化合物（Ic)，可使用1當量或以 上’較佳為1〜5當量。 就可使用的溶媒而言，可舉例芳香族烴類（例，曱笨 、笨、二甲苯等）、飽和烴類（例，環己烷、己烷等）、醚 類（例，四氫呋喃、二乙基醚、二噚烷、二曱氧基乙烷等 )、N，N-二曱基曱醯胺、DMS0、NMP及彼等之混合溶媒 等。 反應溫度為-1 〇〜2 0 0 °C，較佳為〇〜1 2 0 °C。反應時間 依化合物而異使反應1 〇分鐘〜8 〇小時為宜。 獲得之所欲化合物（Id)若為必要，可依常法（例，管 才主層析、再結晶等）純化。 [G法]
-249- 201211010 (式中，Pg1為胺基之適切保護基，其他記號與c法 同意義）》 即，通式（If)所示之本發明化合物可藉由使A法、B 法、C法或D法獲得之化合物（ie)於酸存在下、適當溶媒 中脱保護而製造。 就可使用的酸而言’例如，可舉例鹽酸、三氟乙酸 、對甲苯磺酸等’相對於化合物（Ie)可使用〇 〇1當量或 以上，較佳為0.5-3當量。 就可使用的溶媒而言為醇類（例，曱醇、乙醇 '異丙 醇等），芳香族烴類（例，曱苯、苯、二曱苯等）、飽和烴 類（例’環己烷、己烷等）、醚類（例，四氫吱喃、二乙基 越、一0f院、二甲氧基乙烧等）、水及彼等之混合溶媒等 〇 反應溫度為-1 0〜2 0 0 C ’較佳為〇〜1 2 〇。〇。反應時間 依化合物而異使反應1 0分鐘〜8〇小時為宜。
管柱層析、再結晶等）或鹽形成加以純化。 [H法]
R26-COR: (ix)-
、R6 (ig)
(式中，R 非經取代之芳 、經取代或非 -250- 201211010 、經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之環 烯基、經取代或非經取代之非芳香族雜環基、經取代或 非經取代之芳基、經取代或非經取代之雜芳基、或經取 代或非經取代之醯基，R26為經基、或鹵素’其他記號與 C法同意義）。 即’通式（Ig)所示之本發明化合物可藉由使G法獲 得之化合物（If)及化合物（ix)於驗或稠合劑存在下、適當 溶媒中反應而製造。
就可使用的鹼而言，例如，可舉例三乙基胺、二異 丙基乙基胺’吡啶等，相對於化合物（If)，可使用1當量 或以上，較佳為1〜5當量。 就可使用的稠合劑而言，例如，可舉例丨_羥基笨并 二唑或HO At、鹽酸1-乙基_3-(3-二曱基胺基丙基）碳化二 亞胺、HATU、PyBOp等之稠合劑與三乙基胺、二異丙基 乙基胺等之鹼等，相對於化合物（If)可使用丨當量或以上 ，較佳為1〜5當量。 就可使用的溶媒而言，可舉例函素化烴類（例，二氯 甲烧、氣仿等），芳香族烴類（例，曱苯、苯、二甲苯等） 、飽和烴類（例，環己烷、己烷等）、醚類（例，四氫呋喃 、二乙基醚、二噚烷、二曱氧基乙烷等）、N，N_:曱基甲 酿胺、DMS0、NMP及彼等之混合溶媒等。 反應溫度為-10〜20CTC，較佳為〇〜12〇〇c。反應時間 依化合物而異使反應1 〇分鐘〜8〇小時為宜。 若後得所望之化合物（Ig)為必要，可藉由常法純化 例’管柱層析、再結晶等）。 -251- 201211010 [i法]
(式中’ Pg2為羥基之適切保護基，其他記號與c法 同意義）。 即’通式（Ii)所示之本發明化合物可藉由使A法、B 法、C法或D法獲得之化合物（ih)於酸存在下、適當溶媒 中脱保護而加以製造。 就可使用的酸而言，例如’舉例鹽酸、三氣乙酸、 對甲苯磺酸等’相對於化合物（Ih)，可使用〇.〇1當量戍 以上，較佳為0.5〜3 .當量。 就可使用的溶媒而言可舉例醇類（例’甲醇、乙醇、 異丙醇等），芳香族烴類（例，甲苯、苯、二曱笨等）、飽 和烴類（例，環己烷、己烷等）、醚類（例，四氫呋喃、二 乙基醚、二嘮烷、二甲氧基乙烷等）、水及彼等之混合溶 媒等。 反應溫度為-10〜200°c，較佳為〇〜120。(：。反應時間 依化合物而異使反應1 〇分鐘〜8 〇小時為宜。 若獲得所望之化合物（Π)為必要，可藉由常法純化（ 例’管柱層析、再結晶等）。 本發明化合物（I)並未限定於特定異構物’包含全部 可能的異構物或外消旋體。例如，含有如下述之互變異 構物。 201211010 5?、
2b
再者，式（I)化合物之一個以上的氫、碳或其他原子 可以氫、破或其他原子之同位素取代。式（J)化合物包含 式⑴化合物之全部放射性標識體。式⑴化合物之如此「 放射性標識化」、「放射性標識體」等各別包含於本發 明，有用於作為代謝藥物動態研究及結合分析中的研究 及/或診斷工具。又，亦有用於作為醫藥品。 本發明之式（I)化合物中可組併入的同位素之例各別 如 2H、3H、丨 3C、丨 4C、、、丨 8〇、丨 7〇、31p、32p、35s、 18F、及36C1之包含氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、及氣 。本發明之放射性標識化合物可以該技術領域中周知方 法調製。例如，式（I)之氚標識化合物，例如，可藉由使 用；ϋΐ的觸媒的脱鹵素化反應於式（I)之特定化合物中導入 氚而調製。此方法亦可包含於適切觸媒，例如pd/C之存 在下、鹼之存在或非存在下，使式⑴化合物經適切地鹵 素取代的先驅物與氣氣反應。作為調製其他氚標識化合 物用的適切方法，可參考文獻Is〇t〇pes in the physical and Biomedical Sciences, Vol. i, Labeled c〇mp〇unds (Part A)，Chapter 6 (1987年）。14C_標識化合物可藉由使 用具有14C碳的原料而調製。 上述通式（I)所示之本發明化合物或其鹽藉由公知方 法亦可被邊換為水合物或洛媒合物。就適當溶媒合物而 -253 - 201211010 言，可舉例與丙酮、2-丁醇、2-丙醇、乙醇、乙酸乙酯 、四氫呋喃、二乙基醚等之溶媒合物。例如，可舉例為 非毒性且水溶性之水合物或溶媒合物（例如，乙醇等）。 就式（I)所示之化合物之製藥上可容許的鹽而言，例 如，可舉例式（I)所示之化合物與驗金屬（例如，链、鈉、 鉀等）、鹼土類金屬（例如，鈣、鋇等）、鎂、過渡金屬（ 例如，辞、鐵等）、氨、有機鹼（例如，三甲基胺、三乙 基胺、二環己基胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、葡 甲胺（meglumine)、二乙醇胺、乙二胺、。比。定、曱基°比。定 、喹啉等）及胺基酸之鹽、或與無機酸（例如，鹽酸、硫 酸、硝酸、碳酸、溴化氫酸、磷酸、碘化氫酸等）、及有 機酸（例如，曱酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、檸檬酸、乳 酸、酒石酸、草酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、苦杏仁 酸、戊二酸、蘋果酸、苯曱酸、酞酸、抗壞血酸、苯磺 酸、Ρ -曱苯續酸、甲烧績酸、乙烧續酸等）之鹽。尤其可 舉例與鹽酸、硫酸、磷酸、酒石酸、曱烷磺酸之鹽等。 此等鹽可藉由通常進行的方法而被形成。 本發明之式（I)所示之化合物或其製藥上可容許的鹽 有形成溶媒合物（例如，水合物等）及/或結晶多形的情形 ，本發明亦包含如此各種之溶媒合物及結晶多形。「溶 媒合物」為對式（I)所示之化合物，可與任意數目之溶媒 分子（例如，水分子等）配位。藉由將式（I)所示之化合物 或其製藥上可容許的鹽放置於大氣中，吸收水分而有附 著吸附水的情形，或形成水合物的情形。又，式（I)所示 之化合物或其製藥上可容許的鹽經再結晶有形成彼等之 結晶多形的情形。 -254- 201211010 可容許的鹽 之前藥。前 明化合物之 ，於活體内 前藥包含於 、水解等而 胃酸等被水 擇適當前藥 Design of 有時本身具 本么明之式⑴所示之化合物 有形成前藥的情报士欢 m樂上 藥為具有可化战月亦包含如此各種 衍生物，分解的基的本發 成為藥學媒分解或生理學的條件下 守二也生的本發明化合物的化合物。
’胆、王里條件下受到酵素性的氧化、還原 被變換成式⑴所示之化合物的化合物、藉由 解變換的式⑴所示之化合物的化合物等。選 衍生物的方法及製造方法例如記載於
Pr〇drUgS’ Elsevier’ Amsterdam 1 985。前藥 有活性。 式（1)所示之化合物或其製藥上可容許的鹽具有羥基 的月v例如，可舉例藉由使具有經基的化合物與適當 酉如基鹵化物、適當酸酐、適當磺醯氣、適當磺醯基無水 化物及混合無水化物反應或使用稠合劑使反應而製造 的酿氧基衍生物或磺醯氧基衍生物之類的前藥。例如， _ 可舉例 CH3C00-、c2H5C00-、三級3\1(：00-、（：151131(：00-、PhCOO-、（m-NaOOCPh)COO-、NaOOCCH2CH2COO-、 CH3CH(NH2)CO〇-、CH2N(CH3)2COO-、CH3SO3-、 CH3CH2S03- ' CF3S03- ' CH2FS03- ' CF3CH2S03- > p-CH30-PhS03-、PhS03-、p_CH3PhS03-。 上述通式（I)所表示之本發明化合物對P2X3及/或 P2X2/3受體具有拮抗作用，有用於作為P2X3及/或P2X2/3 參與的疾病之治療劑。P2X3及/或P2X2/3受體被認為與 疼痛及泌尿器系疾病有關（Nature 407，26, 1011-1015 -255 - 201211010 (2000)，Nature，V〇1.4〇7, Νο·26, 1015-10 17 (2000)、非專 利文獻1、非專利文獻2等），例如，可舉例伴隨關節類 風濕的疼痛、伴隨變形性關節症的疼痛、頭痛、偏頭痛 、口腔顏面痛、齒痛、舌痛症、伴隨顎關節症的疼痛、 二叉神經痛、肩痛、伴隨椎間板突出的疼痛、伴隨變形 性頸椎症的疼痛、伴隨脊柱管狹窄症的疼痛、伴隨胸廓 出口症候群的疼痛、伴隨腕神經叢損傷症候群的疼痛、 肩手症候群、伴隨外傷性頸部症的疼痛、胸痛 '腹痛、 疝痛、伴隨膽結石症的疼痛、伴隨胰臟炎的疼痛、尿路 、’、。石症、伴隨過敏性腸症候群的疼痛、腰背部痛、坐骨 =、二痛、伴隨骨折的疼痛、伴隨骨質疏鬆症的疼痛、關 節痛、=隨痛風的疼痛、伴隨馬尾症候群的疼痛、伴隨 強直）·生脊椎乂症的疼痛、肌肉痛、有痛性痙攣、筋肌膜 痛症候群、纖維肌痛症料、複合性局部疼痛症候群、、 伴隨閉塞性動脈硬化症的疼痛、伴隨伯格氏病（B_ger,s se)的疼痛、伴隨雷氏現象⑺”心以、 ^疼痛 '伴隨mm疼痛、灼痛 '伴隨絞扼性神經 p:害的疼痛、伴隨手根管症候群的疼痛、伴隨糖尿病的 二痛、伴隨格林巴里症候群（Guillain_Barre syndr〇me)的 〜痛、、伴隨漢森氏病（Hansenls disease)的疼痛、伴隨藥 :療法的疼痛、伴隨放射線療法的疼痛、伴隨脊髄損傷 、：痛、伴隨脊髄空洞症的疼痛、伴隨腦中風的疼痛、 二2、輸入血管(afferent pathway)遮斷痛、 疼痛、就症候群、多發性硬化症、伴隨皮膚疾 丙-痛 '癌性疼痛、術後痛、伴隨外傷的疼痛、伴隨 -256 - 201211010 瓖疽的疼痛、伴隨身體表現性障礙的疼痛、伴隨身體化 障礙的疼痛、伴隨憂鬱症的疼痛、伴隨帕金森氏病 (Parkinson’s disease)的疼痛 '膝關節痛、伴隨關節炎的 疼痛、生理痛、中間痛、陣痛等之神經障礙性疼痛、灸 症性疼痛、侵害受容性疼痛、心因性疼痛、及活動亢進 膀胱、尿失禁、頻尿、尿意逼迫（urinary urgency)、膀胱 萎縮、前列腺肥大、前列腺炎、前列腺痛、利尿肌反射
亢進（detrusor hyperreflesxia)、排尿障害、神經性頻尿、 慢性前列腺炎、慢性膀胱炎等之治，療、症狀之緩和或預 防為有效的。 之親矛N： 士之化合物因對ATP受體，尤其對P2X3受體 此可1Τ。對亞型選擇性及其他受體的選擇性高，因 Γ:::用(例如對運動機能之影響等m輕的J 月之化合物亦具有安定性高、 二 '溶解度高、碩干^妬& a ^ 厶口吸收性咼 衰期長、筚效：：： 利用性，清除率低、半 點。以持續“、及/或肝酵素抑制活性低等之優 於另—態樣，本發明提供组人 物與製藥上可 ° ，'里之本發明化合 使用木絡而含有的醫藥組成物。 使用本發明化合物 形劑、結合劑、崩解劑、润滑劑：；二例如可使用賦 臭劑、界面活杈令丨堃 舊 色劑、矯味劑、矯 許的载體伊4之本項技術領域周知之製華上了二 午’載體，依據常法製造醫藥組成物。“上可各 將與本發明有關的醫 動物之治療時，投盥單位；开，χ，、包含人類的哺乳 年位劑形可因應治療目的與投與路 - 257 - 201211010 ’可舉例錠劑、 被覆疑劑、散 、懸浮劑、乳劑等之 貼附劑、喷霧劑等之 、液劑、丸劑、懸 栓劑、軟膏、貼附 徑而適宜選擇。具體而言， 劑、顆粒劑、膠囊劑、液齊 經口劑、及注射劑、检劑、 非經口劑。彼等投與單位劑形藉由本項技術領域周知之 方法被製劑化。 上述製劑中應含有的本發明化合物之量可依據劑型 、投與路徑、投與計晝等作適宜變更。 本發明有關的醫藥組成物之投與方法可因應製劑劑 形、患者之年齡、性別、體重、症狀之程度及其他條件 等被適宜決定’可選自經口、皮下、經皮、直腸、鼻内 、口腔等各種路徑。 本發明之醫藥組成物中所含有的本發明化合物用量 因應選擇的投與路徑、患者之年齡、性別、體重、疾病 之狀態、被投與的本發明化合物之種類、其他條件等被 適宜選擇，但成人經口投與時，通常為0.05〜l〇〇〇mg/kg/ 曰’較佳為0 1〜1 Omg/kg/曰之範圍内。非經口投與時依 投與路徑而大大不同，通常為0.005〜100mg/kg/日，較佳 為0·01〜lmg/kg/曰之範圍内。此等本發明之醫藥組成物 可1日1次或分成複數次投與。 就本發明化合物之態樣而言，可舉例以下之通式 (VII)中具有以下之基者。
- 258- 201211010 [表i]
Rp Rp1 4-CI-Bn Rp2 CH2CONHCH(CH2OH)2 Rp3 CH2CONH(CH2)2OH Rp4 CH2CHMeCOOH . Rp5 CH2CH(CH2OH)2 Rd6 CH(Me)CH(Me)COOH Rp7 CH2C(Me)2COOH Rp8 (CH2)2COOH Rp9 (CH2)2CONHMe Rp10 (CH2)3COOH Rp11 (CH2)3CONHMe
[表2]
Rq Rq1 4-Me-PhCH2 Rq2 4-Et-PhCH2 Rq3 4-π基-PhCH2 Rq4 4-F-PhCH2 Rq5 4-CI-PhCH2 Rq6 4-Br-PhCH2 Rq7 己基甲基 Rq8 CJ—庚基甲基
-259- 201211010
Rr Rr Rr1 4-PrO-Ph Rr2 4~i-Pr〇-Ph Rr3 4~x-BuO - Ph Rr4 4〜s-Bu〇-Ph Rr5 4-c-PrCH2〇-Ph Rr6 4-PhO-Ph Rr7 4-(6_Me-3-吡啶基）〇-Ph Rr8 4一(3—阳6-4""°比嗔基）0一Ph Rr9 派啶基 -Ph Rr10 3~F-4_i-PrO_Ph Rr11 3-C 卜 4-Et〇-Ph Rr12 3-C 卜 4-PrO-Ph Rr13 3-Cl~4-i-Pr〇-Ph Rr14 3_C 卜 4_s_BuO-Ph Rr15 3-Br-4-i-Pr〇-Ph Rr16 3-Me-4-i - PrO-Ph Rr17 3~Me-4~i-Bu-Ph Rr18 3-〇 卜4-i - Bu - Ph Rr19 3-Et~4-i-Pr〇-Ph Rr20 3-乙稀基-4-卜PrO - Ph (上述表中，Me表示甲基，Et表示乙基，Pr表示丙 基’ i-Pr表示異丙基’ c-pr表示環丙基，s-Bu表示二級 丁基’ c-Bu表示環丁基，.及ph表示苯基，Bn表示苄基 ，THP表示四氫》底喃基） Rp、Rq、Rr之組合為具有以下之（Rp、Rq、Rr)的化 合物。 (Rp 1，Rql，Rrl )，（Rpl，Rq 1，Rr2)，（Rp l，Rql，Rr3)，（Rpl， Rql,Rr4)，（Rpl，Rql，Rr5)，（Rpl，Rql,Rr6)，（Rpl，Rql，Rr7)，（ -260- 201211010
Rpl，Rql，Rr8)，（Rpl,Rql，Rr9)，（Rpl，Rql，RrlO),(Rpl，Rql， Rrl l)，（Rpl，Rql，Rrl2)，（Rpl，Rq l,Rr 13)，（Rpl，Rql，Rr 14),( Rpl，Rql，Rrl5)，（Rpl,Rql，Rrl6)，（Rpl，Rql，Rrl7)，（Rpl，Rq l,Rrl8)，（Rpl，Rql，Rrl9)，（Rpl,Rql,Rr2 0),(Rpl，Rq2，Rrl)， (Rpl,Rq2，Rr2)，（Rpl，Rq2,Rr3)，（Rpl，Rq2，Rr4)，（Rpl，Rq2， Rr5)，（Rpl,Rq2,Rr6)，（Rpl，Rq2，Rr7),(Rpl，Rq2,Rr8)，（Rpl， Rq2，Rr9)，（Rpl，Rq2，RrlO)，（Rpl，Rq2,Rrl l),(Rpl，Rq2，Rrl 2)，（Rpl，Rq2，Rrl3)，（Rpl，Rq2,Rrl4),(Rpl，Rq2，Rrl5)，（Rpl φ ,Rq2,Rrl6),(Rpl5Rq2,Rrl7),(Rpl ,Rq2,Rrl8),(Rpl ,Rq2,Rr 19),(Rpl }Rq2,Rr2 0),(Rpl ,Rq3,Rrl),(Rpl,Rq3,Rr2),(Rpl, Rq3，Rr3)，（Rpl，Rq3，Rr4)，（Rpl，Rq3，Rr5)，（Rpl，Rq3，Rr6)，（ Rpl，Rq3，Rr7)，（Rpl，Rq3，Rr8)，（Rpl，Rq3，Rr9)，（Rpl，Rq3，R rl0)，（Rpl，Rq3，Rrl l),(Rpl，Rq3，Rrl2)，（Rpl，Rq3，Rrl3)，（R pi，Rq3,Rrl4)，（Rpl，Rq3，Rrl5),(Rpl，Rq3，Rrl6)，（Rpl，Rq3, Rrl7)，（Rpl，Rq3，Rrl 8)，（Rpl，Rq3，Rrl9)，（Rpl，Rq3，Rr20)，（ Rpl，Rq4，Rrl)，（Rpl，Rq4，Rr2)，（Rpl，Rq4，Rr3)，（Rpl,Rq4，R 鲁 r4)，（Rpl，Rq4，Rr5)，（Rpl，Rq4，Rr6)，（Rp 1，Rq4，Rr7)，（Rp 1，R q4,Rr8)，（Rpl，Rq4,Rr9)，（Rpl，Rq4，Rrl0),(Rpl，Rq4，Rrl 1)， (Rpl，Rq4，Rrl2)，（Rpl，Rq4,Rrl3)，（Rpl，Rq4,Rrl4)，（Rpl,R q4，Rrl5),(Rpl，Rq4,Rrl6),(Rpl，Rq4，Rrl7)，（Rpl，Rq4，Rrl8 )，（Rpl，Rq4，Rrl9)，（Rpl，Rq4，Rr20)，（Rpl，Rq5，Rrl)，（Rpl，R q5，Rr2)，（Rpl，Rq5，Rr3)，（Rpl，Rq5，Rr4)，（Rpl，Rq5，Rr5)，（R pl，Rq5，Rr6)，（Rpl，Rq5，Rr7)，（Rpl，Rq5，Rr8)，（Rpl，Rq5，Rr9 ),(Rpl，Rq5，RrlO)，（Rpl，Rq5，Rrl l)，（Rpl，Rq5，Rrl2)，（Rpl， Rq5，Rrl3),(Rpl，Rq5，Rrl4)，（Rpl，Rq5，Rrl5)，（Rpl，Rq5，Rr -261 - 201211010 16)，（Rpl，Rq5，Rrl7)，（Rpl，Rq5，Rrl 8),(Rpl，Rq5，Rrl9)，（Rp l，Rq5，Rr20)，（Rpl，Rq6，Rrl)，（Rpl,Rq6，Rr2)，（Rpl,Rq6，Rr3 )，（Rpl，Rq6，Rr4)，（Rpl，Rq6，Rr5)，（Rpl，Rq6，Rr6),(Rpl，Rq6 ，Rr7)，（Rpl，Rq6，Rr8)，（Rpl，Rq6，Rr9)，（Rpl，Rq6，Rrl0)，（Rp l，Rq6，Rrl l)，（Rpl，Rq6，Rrl2)，（Rpl，Rq6，Rrl 3)，（Rpl，Rq6，
Rrl4)，（Rpl，Rq6，Rrl5),(Rpl,Rq6，Rrl6)，（Rpl，Rq6，Rrl7)，（
Rpl，Rq6，Rrl 8)，（Rpl，Rq6，Rrl9)，（Rpl，Rq6，Rr20)，（Rpl，Rq 7，Rrl)，（Rpl，Rq7,Rr2),(Rpl，Rq7，Rr3)，（Rpl，Rq7，Rr4)，（Rp
l,Rq7，Rr5)，（Rpl，Rq7，Rr6)，（Rpl，Rq7，Rr7)，（Rpl,Rq7，Rr8) ，（Rpl，Rq7，Rr9)，（Rpl，Rq7，RrlO)，（Rpl，Rq7，Rrl l)，（Rpl，Rq 7，Rrl2)，（Rpl，Rq7，Rrl3)，（Rpl，Rq7，Rrl4)，（Rpl，Rq7，Rrl5)
，（Rpl，Rq7，Rrl6)，（Rpl，Rq7，Rrl7),(Rpl，Rq7，Rrl8)，（Rpl，R q7，Rrl9)，（Rpl,Rq7，Rr20),(Rpl，Rq8，Rrl)，（Rpl，Rq8，Rr2)， (Rpl，Rq8，Rr3)，（Rpl，Rq8，Rr4)，（Rpl，Rq8，Rr5)，（Rpl，Rq8，
Rr6)，（Rpl，Rq8，Rr7)，（Rpl，Rq8，Rr8)，（Rpl，Rq8,Rr9)，（Rpl，
Rq8，RrlO)，（Rpl，Rq8，Rrl l),(Rpl，Rq8，Rrl2)，（Rpl,Rq8，Rr
13)，（Rpl，Rq8，Rrl4)，（Rpl，Rq8，Rrl5)，（Rpl，Rq8，Rrl6)，（Rp l，Rq8，Rrl7)，（Rpl，Rq8，Rrl8)，（Rpl，Rq8，Rrl9)，（Rpl，Rq8，
Rr20)，（Rp2，Rql，Rrl)，（Rp2，Rql，Rr2)，（Rp2，Rql，Rr3)，（Rp2 ，Rql，Rr4)，（Rp2，Rql，Rr5)，（Rp2，Rql,Rr6)，（Rp2，Rql，Rr7)，(
Rp2，Rql，Rr8)，（Rp2，Rql，Rr9)，（Rp2,Rql，RrlO)，（Rp2，Rql，
Rrl l),(Rp2，Rql，Rrl2)，（Rp2,Rql，Rrl3)，（Rp2，Rql，Rrl4)，（
Rp2，Rql，Rrl5)，（Rp2，Rql，Rrl6)，（Rp2，Rql，Rrl7)，（Rp2，Rq l，Rrl8)，（Rp2，Rql，Rrl9)，（Rp2，Rql，Rr2 0)，（Rp2,Rq2，Rrl)， (Rp2，Rq2，Rr2)，（Rp2，Rq2，Rr3)，（Rp2，Rq2，Rr4),(Rp2，Rq2， -262- 201211010
Rr5)，（Rp2，Rq2，Rr6),(Rp2，Rq2，Rr7)，（Rp2，Rq2，Rr8)，（Rp2, Rq2，Rr9)，（Rp2,Rq2，Rrl0)，（Rp2，Rq2，Rrl l)，（Rp2,Rq2，Rrl 2)，（Rp2,Rq2,Rrl3)，（Rp2，Rq2，Rrl4)，（Rp2，Rq2，Rrl5),(Rp2 ，Rq2，Rrl6),(Rp2，Rq2，Rrl7)，（Rp2，Rq2，Rrl8)，（Rp2，Rq2，Rr 19)，（Rp2，Rq2，Rr20)，（Rp2，Rq3，Rrl)，（Rp2，Rq3，Rr2)，（Rp2, Rq3，Rr3)，（Rp2，Rq3，Rr4)，（Rp2，Rq3，Rr5)，（Rp2，Rq3，Rr6)，（ Rp2,Rq3,Rr7),(Rp2，Rq3，Rr8)，（Rp2，Rq3，Rr9)，（Rp2,Rq3,R rlO),(Rp2,Rq35Rrl l),(Rp2,Rq3,Rrl2),(Rp2,Rq3,Rrl3),(R _ p2,Rq3,Rrl4)5(Rp25Rq3,Rrl5),(Rp2,Rq3,Rrl6),(Rp2,Rq3,
Rrl7)5(Rp2,Rq3,Rrl8),(Rp2,Rq3,Rrl9),(Rp2,Rq3,Rr20),( Rp2,Rq4,Rrl),(Rp2,Rq4,Rr2),(Rp2,Rq4,Rr3),(Rp2,Rq45R r4)，（Rp2，Rq4，Rr5)，（Rp2，Rq4，Rr6)，（Rp2，Rq4，Rr7)，（Rp2，R q4，Rr8)，（Rp2，Rq4，Rr9)，（Rp2,Rq4，Rrl0)，（Rp2，Rq4，Rrl 1)， (Rp2，Rq4，Rrl2)，（Rp2,Rq4,Rrl3)，（Rp2，Rq4，Rrl4)，（Rp2，R q4，Rrl5),(Rp2，Rq4，Rrl6)，（Rp2，Rq4，Rrl7)，（Rp2，Rq4，Rrl8 ),(Rp2，Rq4，Rrl 9)，（Rp2,Rq4，Rr20)，（Rp2，Rq5，Rrl)，（Rp2，R • q5，Rr2)，（Rp2，Rq5，Rr3 )，（Rp2，Rq5，Rr4)，（Rp2，Rq5，Rr5)，（R p2,Rq5，Rr6)，（Rp2，Rq5，Rr7)，（Rp2，Rq5，Rr8)，（Rp2，Rq5，Rr9 ),(Rp2，Rq5，RrlO),(Rp2，Rq5,Rrl l)，（Rp2，Rq5，Rrl2)，（Rp2, Rq5，Rrl3)，（Rp2，Rq5，Rrl4)，（Rp2，Rq5，Rrl5)，（Rp2，Rq5，Rr 16)，（Rp2，Rq5，Rrl7)，（Rp2，Rq5，Rrl8)，(Rp2，Rq5，Rrl9)，（Rp 2，Rq5,Rr20),(Rp2，Rq6,Rrl )，（Rp2，Rq6，Rr2)，（Rp2，Rq6，Rr3 )，（Rp2，Rq6,Rr4)，（Rp2，R_q6，Rr5)，（Rp2，Rq6，Rr6)，（Rp2，Rq6 ，Rr7)，（Rp2，Rq6，Rr8)，（Rp2，Rq6，Rr9)，（Rp2，Rq6，Rrl0)，（Rp 2，Rq6，Rrll)，（Rp2，Rq6,Rrl2)，（Rp2，Rq6，Rrl3)，（Rp2，Rq6， -263- 201211010
Rrl4),(Rp2,Rq6,Rrl5),(Rp2,Rq6,Rrl6),(Rp2,Rq6,Rrl7),(
Rp2,Rq6,Rrl 8),(Rp2,Rq6,Rrl9),(Rp2,Rq6,Rr20),(Rp2,Rq 7,Rrl),(Rp2,Rq7,Rr2),(Rp2,Rq7,Rr3),(Rp2,Rq7,Rr4),(Rp 2,Rq7,Rr5),(Rp25Rq7,Rr6),(Rp2,Rq7,Rr7)5(Rp2,Rq7,Rr8) ，（Rp2，Rq7，Rr9)，（Rp2，Rq7，Rrl0)，（Rp2，Rq7，Rrl l)，（Rp2，Rq 7，Rrl2),(Rp2，Rq7，Rrl3)，（Rp2，Rq7，Rrl4)，（Rp2，Rq7，Rrl5)
，（Rp2，Rq7，Rrl6)，（Rp2，Rq7，Rrl7),(Rp2，Rq7，Rrl 8)，（Rp2，R q7，Rrl9)，（Rp2，Rq7，Rr20)，（Rp2，Rq8，Rrl)，（Rp2，Rq8，Rr2)，
(Rp2，Rq8，Rr3 )，（Rp2，Rq8，Rr4)，（Rp2，Rq8，Rr5)，（Rp2，Rq8，
Rr6)，（Rp2，Rq8,Rr7),(Rp2，Rq8，Rr8)，（Rp2，Rq8，Rr9)，（Rp2,
Rq8，RrlO)，（Rp2，Rq8，Rrll)，（Rp2，Rq8，Rrl 2),(Rp2，Rq8，Rr 13)，（Rp2，Rq8，Rrl4)，（Rp2,Rq8，Rrl5)，（Rp2，Rq8，Rrl6)，（Rp 2，Rq8，Rrl7),(Rp2，Rq8，Rrl8)，（Rp2，Rq8，Rrl9)，（Rp2，Rq8，
Rr2 0)，（Rp3，Rql，Rrl),(Rp3,Rql，Rr2)，（Rp3，Rql，Rr3)，（Rp3 ，Rql，Rr4)，（Rp3，Rql，Rr5)，（Rp3，Rql,Rr6)，（Rp3，Rql，Rr7)，（
Rp3,Rql，Rr8)，（Rp3,Rql,Rr9)，（Rp3,Rql，Rrl0)，（Rp3，Rql，
Rrl l)，（Rp3，Rql，Rrl2)，（Rp3，Rql，Rr l3)，（Rp3，Rql，Rrl4)，（
Rp3，Rql，Rrl 5)，（Rp3，Rql，Rrl6)，（Rp3，Rql，Rrl7)，（Rp3，Rq l，Rrl8)，（Rp3，Rql，Rrl9)，（Rp3，Rql，Rr20)，（Rp3，Rq2，Rrl)， (Rp3，Rq2，Rr2)，（Rp3，Rq2，Rr3)，（Rp3，Rq2，Rr4)，（Rp3，Rq2,
Rr5)5(Rp3,Rq25Rr6),(Rp3,Rq2,Rr7),(Rp3,Rq2,Rr8),(Rp3,
Rq2，Rr9)，（Rp3，Rq2，Rrl0)，（Rp3，Rq2，Rrl l)，（Rp3，Rq2，Rrl 2),(Rp3，Rq2，Rrl3)，（Rp3，Rq2,Rrl4)，（Rp3，Rq2，Rrl5)，（Rp3 ，Rq2，Rrl6)，（Rp3，Rq2，Rrl7)，（Rp3，Rq2，Rrl8)，（Rp3，Rq2，Rr 19)，（Rp3，Rq2，Rr20)，（Rp3，Rq3，Rrl)，（Rp3，Rq3，Rr2)，（Rp3, -264- 201211010
Rq3,Rr3)，（Rp3，Rq3,Rr4)，（Rp3，Rq3，Rr5)，（Rp3，Rq3，Rr6)，（ Rp3，Rq3，Rr7)，（Rp3，Rq3，Rr8)，（Rp3，Rq3，Rr9)，（Rp3，Rq3，R rl0),(Rp3，Rq3，Rrl l)，（Rp3，Rq3，Rrl2),(Rp3，Rq3，Rrl3)，（R p3，Rq3，Rrl4)，（Rp3，Rq3，Rrl 5)，（Rp3,Rq3，Rrl6)，（Rp3,Rq3, Rrl7),(Rp3，Rq3，Rrl8)，（Rp3，Rq3，Rrl9)，（Rp3，Rq3，Rr20),( Rp3，Rq4，Rrl)，（Rp3，Rq4，Rr2)，（Rp3，Rq4，Rr3)，（Rp3,Rq4，R r4)，（Rp3，Rq4，Rr5)，（Rp3，Rq4，Rr6)，（Rp3，Rq4，Rr7)，（Rp3，R q4，Rr8)，（Rp3，Rq4，Rr9)，（Rp3，Rq4，Rrl0),(Rp3，Rq4,Rrl 1)， φ (Rp3，Rq4，Rrl2),(Rp3,Rq4，Rrl3)，（Rp3，Rq4，Rrl4)，（Rp3，R q4,Rrl5)，（Rp3，Rq4，Rrl6),(Rp3，Rq4，Rrl7)，（Rp3，Rq4，Rrl8 ),(Rp3，Rq4，Rrl9)，（Rp3，Rq4,Rr20)，（Rp3，Rq5，Rrl)，（Rp3，R q5，Rr2)，（Rp3，Rq5，Rr3)，（Rp3，Rq5,Rr4),(Rp3，Rq5，Rr5)，（R p3,Rq5,Rr6),(Rp3,Rq5,Rr7),(Rp3,Rq5,Rr8),(Rp3,Rq5,Rr9 ),(Rp3,Rq5,RrlO),(Rp3,Rq5,Rrl l),(Rp3,Rq5,Rrl2),(Rp3, Rq5,Rrl3),(Rp3„Rq5,Rrl4),(Rp3,Rq5,Rrl5),(Rp3,Rq5,Rr 16)，（Rp3，Rq5，Rrl7)，（Rp3，Rq5，Rrl8)，（Rp3，Rq5，Rrl9),(Rp φ 3，Rq5，Rr20),(Rp3，Rq6,Rrl)，（Rp3，Rq6，Rr2)，（Rp3，Rq6,Rr3 ),(Rp3 ,Rq6,Rr4),(Rp3,Rq6,Rr5),(Rp3 ,Rq6,Rr6),(Rp3 ,Rq6 ,Rr7)5(Rp3,Rq6,Rr8)J(Rp3,Rq6,Rr9),(Rp3,Rq6,Rrl0),(Rp 3sRq6,Rrl 1), (Rp3 ,Rq6,Rr 1 2),(Rp3 , Rq6 ,Rr 1 3),(Rp3 ,Rq6, Rr 14),(Rp3 ,Rq6,Rr 1 5),(Rp3 ,Rq6,Rr 1 6),(Rp3 ,Rq6,Rr 17),( Rp3，Rq6，Rrl8)，（Rp3，Rq6，Rrl9)，（Rp3，Rq6，Rr20)，（Rp3，Rq 7，Rrl)，（Rp3，Rq7，Rr2)，（Rp3，Rq7，Rr3)，（Rp3，Rq7，Rr4)，（Rp 3，Rq7，Rr5)，（Rp3，Rq7，Rr6)，（Rp3，Rq7，Rr7),(Rp3，Rq7,Rr8) ，（Rp3,Rq7，Rr9)，（Rp3，Rq7，Rrl0)，（Rp3,Rq7，Rrl l)，（Rp3，Rq - 265 - 201211010 7，Rrl2)，（Rp3，Rq7，Rrl3)，（Rp3，Rq7,Rrl4)，（Rp3，Rq7，Rrl5)
，（Rp3，Rq7，Rrl6)，（Rp3，Rq7,Rrl7),(Rp3,Rq7，Rrl8)，（Rp3，R q7，Rrl9)，（Rp3，Rq7，Rr2 0)，（Rp3，Rq8，Rrl)，（Rp3，Rq8，Rr2)， (Rp3，Rq8，Rr3)，（Rp3，Rq8，Rr4)，（Rp3，Rq8,Rr5),(Rp3，Rq8，
Rr6)，（Rp3，Rq8,Rr7),(Rp3.，Rq8,Rr8),(Rp3，Rq8，Rr9)，（Rp3，
Rq8,Rrl0)，（Rp3，Rq8,Rrl l)，（Rp3,Rq8，Rrl2),(Rp3，Rq8，Rr 13)，（Rp3，Rq8，Rrl4)，（Rp3，Rq8，Rrl5)，（Rp3，Rq8，Rrl6)，（Rp 3，Rq8，Rrl7)，（Rp3，Rq8,Rrl8)，（Rp3，Rq8，Rrl9)，（Rp3,Rq8，
Rr2 0)，（Rp4，Rql，Rrl)，（Rp4，Rql，Rr2)，（Rp4,Rql，Rr3)，（Rp4 ，Rql，Rr4)，（Rp4，Rql，Rr5)，（Rp4，Rql，Rr6)，（Rp4，Rql，Rr7)，(
Rp4，Rql ,Rr8)，（Rp4,Rql，Rr9)，（Rp4，Rql，RrlO)，（Rp4，Rql，
Rrl l)，（Rp4，Rql，Rrl2)，（Rp4，Rql,Rrl3)，（Rp4，Rql，Rrl4)，（
Rp4，Rql，Rrl5),(Rp4，Rql,Rrl6)，（Rp4，Rql，Rrl7)，（Rp4，Rq l，Rrl8)，（Rp4，Rql，Rrl9)，（Rp4，Rql，Rr20)，（Rp4，Rq2，Rr 1), (Rp4,Rq2,Rr2),(Rp4,Rq2,Rr3),(Rp4,Rq2,Rr4),(Rp4,Rq2,
Rr5)，（Rp4，Rq2，Rr6)，（Rp4，Rq2，Rr7)，（Rp4，Rq2，Rr8)，（Rp4,
Rq2，Rr9)，（Rp4，Rq2，Rrl0)，（Rp4，Rq2，Rrl l)，（Rp4，Rq2，Rrl 2),(Rp4，Rq2，Rrl3),(Rp4，Rq2,Rrl4)，（Rp4，Rq2，Rrl5)，（Rp4 ，Rq2，Rrl6)，（Rp4，Rq2，Rrl7)，（Rp4，Rq2，Rrl8)，（Rp4，Rq2，Rr 19)，（Rp4，Rq2，Rr20)，（Rp4，Rq3，Rrl)，（Rp4，Rq3，Rr2)，（Rp4,
Rq3，Rr3)，（Rp4，Rq3，Rr4)，（Rp4，Rq3，Rr5)，（Rp4，Rq3，Rr6)，（
Rp4，Rq3，Rr7)，（Rp4，Rq3，Rr8),(Rp4，Rq3，Rr9)，（Rp4，Rq3，R
rlO)，（Rp4，Rq3，Rrl l)，（Rp4，Rq3，Rrl2)，（Rp4,Rq3，Rrl3)，（R p4，Rq3，Rrl4)，（Rp4，Rq3，Rrl5)，（Rp4，Rq3，Rrl6)，（Rp4，Rq3,
Rrl7)，（Rp4，Rq3，Rrl8)，（Rp4，Rq3，Rrl9)，（Rp4，Rq3，Rr20)，（ -266- 201211010
Rp4,Rq4,Rrl),(Rp4,Rq4,Rr2),(Rp4,Rq4,Rr3),(Rp4,Rq4,R r4)，（Rp4，Rq4，Rr5)，（Rp4，Rq4，Rr6),(Rp4，Rq4，Rr7)，（Rp4，R q4，Rr8)，（Rp4，Rq4，Rr9)，（Rp4，Rq4，Rrl 0)，（Rp4，Rq4，Rr 1 1 )， (Rp4，Rq4，Rrl2),(Rp4，Rq4，Rrl3)，（Rp4，Rq4，Rrl4)，（Rp4，R q4,Rrl5)，（Rp4，Rq4,Rrl6)，（Rp4，Rq4，Rrl7)，（Rp4，Rq4，Rrl 8 )，（Rp4，Rq4，Rrl9)，（Rp4,Rq4，Rr2 0)，（Rp4,Rq5，Rrl)，（Rp4，R q5，Rr2)，（Rp4，Rq5，Rr3)，（Rp4，Rq5，Rr4)，（Rp4，Rq5,Rr5)，（R p4，Rq5,Rr6)，（Rp4，Rq5，Rr7),(Rp4,Rq5，Rr8)，（Rp4,Rq5,Rr9 φ ),(Rp4,Rq5,RrlO),(Rp4,Rq5,Rrl l),(Rp4,Rq5,Rrl2),(Rp4, Rq5,Rrl3),(Rp4,Rq5,Rrl4),(Rp4,Rq5,Rrl 5),(Rp4,Rq5,Rr 16),(Rp4，Rq5，Rrl7)，（Rp4，Rq5，Rrl8)，（Rp4，Rq5，Rrl9)，（Rp 4,Rq5,Rr20),(Rp4,Rq6,Rr 1 ),(Rp4,Rq6,Rr2),(Rp4,Rq6,Rr3 )，（Rp4，Rq6，Rr4)，（Rp4，Rq6，Rr5)，（Rp4，Rq6，Rr6)，（Rp4，Rq6 ,Rr7),(Rp4,Rq6,Rr8),(Rp4,Rq6,Rr9),(Rp4,Rq6,Rrl0),(Rp 4,Rq6,Rrl l),(Rp4,Rq6,Rrl2),(Rp4,Rq6,Rrl3),(Rp4,Rq6, Rrl4),(Rp4,Rq6,Rrl5),(Rp4,Rq6,Rrl6),(Rp4,Rq6,Rrl7),( φ Rp4,Rq6,Rrl8),(Rp4,Rq6,Rrl9),(Rp4,Rq6,Rr20),(Rp4,Rq 7,Rrl),(Rp4,Rq7,Rr2),(Rp4,Rq75Rr3),(Rp4,Rq7,Rr4),(Rp 4,Rq7,Rr5),(Rp4?Rq7,Rr6),(Rp4,Rq7,Rr7),(Rp4,Rq7,Rr8) ,(Rp4,Rq7,Rr9),(Rp4,Rq7,Rrl0),(Rp4,Rq7,Rrl l),(Rp4,Rq 7,Rrl2),(Rp4,Rq7,Rrl3),(Rp4,Rq7,Rrl4),(Rp4,Rq7,Rrl5) ，（Rp4，Rq7，Rrl6)，（Rp4，Rq7，Rrl7)，（Rp4，Rq7，Rrl8),(Rp4，R q7，Rrl9)，（Rp4，Rq7，Rr20)，（Rp4，Rq8，Rrl)，（Rp4，Rq8，Rr2)， (Rp4，Rq8，Rr3)，（Rp4，Rq8，Rr4)，（Rp4，Rq8，Rr5)，（Rp4，Rq8， Rr6)，（Rp4，Rq8，Rr7)，（Rp4，Rq8，Rr8)，（Rp4，Rq8，Rr9)，（Rp4, -267 - 201211010
Rq8，Rrl0)，（Rp4，Rq8，Rrll)，（Rp4，Rq8，Rrl2)，（Rp4，Rq8，Rr 13)，（Rp4，Rq8，Rrl4)，（Rp4，Rq8，Rrl5)，（Rp4，Rq8，Rrl6)，（Rp 4，Rq8，Rrl7)，（Rp4，Rq8，Rrl 8)，（Rp4，Rq8，Rrl9)，（Rp4,Rq8， Rr20)，（Rp5，Rql，Rrl)，（Rp5，Rql，Rr2)，（Rp5,Rql，Rr3)，（Rp5 ，Rql，Rr4)，（Rp5，Rql，Rr5)，（Rp5，Rql，Rr6)，（Rp5，Rql，Rr7)，( Rp5，Rql，Rr8)，（Rp5，Rql，Rr9)，（Rp5，Rql，RrlO)，（Rp5，Rql， Rrl l)，(Rp5，Rql，Rrl2)，(Rp5，Rql，Rrl3)，(Rp5，Rql,Rrl4)，（ Rp5，Rql，Rrl5)，（Rp5，Rql，Rrl6)，（Rp5，Rql，Rrl7)，（Rp 5，Rq l,Rrl8)，（Rp5，Rql，Rrl9)，（Rp5，Rql，Rr20)，（Rp5，Rq2，Rr 1), (Rp5，Rq2，Rr2),(Rp5，Rq2，Rr3),(Rp5，Rq2，Rr4)，（Rp5，Rq2， Rr5)，（Rp5，Rq2，Rr6)，（Rp5，Rq2，Rr7)，（Rp5，Rq2，Rr8)，（Rp5, Rq2，Rr9)，（Rp5，Rq2，Rrl0)，（Rp5，Rq2，Rrl l)，（Rp5，Rq2,Rrl 2)，（Rp5，Rq2,Rrl3)，（Rp5，Rq2，Rrl4)，（Rp5，Rq2，Rrl5)，（Rp5 ，Rq2，Rrl6)，（Rp5，Rq2,Rrl7)，（Rp5，Rq2,Rrl 8)，（Rp5，Rq2，Rr 19),(Rp5，Rq2，Rr20)，（Rp5，Rq3，Rrl)，（Rp5，Rq3，Rr2)，（Rp5, Rq3，Rr3)，（Rp5，Rq3，Rr4)，（Rp5，Rq3 ,Rr5)，（Rp5，Rq3，Rr6)，（ Rp5，Rq3，Rr7)，（Rp5，Rq3，Rr8)，（Rp5，Rq3 ,Rr9)，（Rp5，Rq3，R rlO),(Rp5,Rq3,Rrl l),(Rp5,Rq3,Rrl2),(Rp5,Rq3,Rrl3),(R p5,Rq3,Rrl4),(Rp5,Rq3,Rrl5),(Rp5,Rq3,Rrl6),(Rp5,Rq3, Rrl7)，（Rp5，Rq3，Rrl 8)，（Rp5，Rq3，Rrl9)，（Rp5，Rq3，Rr20)，（ Rp5，Rq4,Rrl)，（Rp5，Rq4，Rr2)，（Rp5，Rq4，Rr3)，（Rp5，Rq4，R r4)，（Rp5，Rq4，Rr5),(Rp5，Rq4，Rr6)，（Rp5，Rq4，Rr7)，（Rp5，R q4,Rr8)，（Rp5，Rq4，Rr9)，（Rp5，Rq4，Rrl0)，（Rp5，Rq4,Rrl 1)， (Rp5，Rq4，Rrl2)，（Rp5，Rq4，Rrl.3)，（Rp5，Rq4，Rrl4)，（Rp5，R q4，Rrl5)，（Rp5，Rq4，Rrl6)，（Rp5，Rq4，Rrl7)，（Rp5，Rq4，Rrl 8 - 268 - 201211010 )，（Rp5，Rq4，Rrl9)，（Rp5,Rq4，Rr20)，（Rp5，Rq5,Rrl)，（Rp5，R q5,Rr2)，（Rp5，Rq5，Rr3)，（Rp5，Rq5，Rr4)，（Rp5,Rq5，Rr5)，（R p5，Rq5，Rr6)，（Rp5，Rq5，Rr7)，（Rp5，Rq5，Rr8),(Rp5,Rq5,Rr9 ),(Rp5 ,Rq5 ,Rr 1 0),(Rp5,Rq5,Rrll),(Rp5,Rq5,Rrl2),(Rp5, Rq5，Rrl3)，（Rp5，Rq5，Rrl4)，（Rp5，Rq5，Rrl5)，（Rp5，Rq5,Rr 16)，（Rp5，Rq5，Rrl7)，（Rp5，Rq5，Rrl8),(Rp5，Rq5，Rrl9)，（Rp 5，Rq5，Rr20)，（Rp5，Rq6,Rrl )，（Rp5，Rq6 ,Rr2)，（Rp5，Rq6，Rr3 ),(Rp5,Rq6,Rr4),(Rp5,Rq6,Rr5),(Rp5,Rq6,Rr6),(Rp5,Rq6 ^ ,Rr7),(Rp5,Rq6,Rr8),(Rp5,Rq6,Rr9),(Rp5,Rq6,Rrl0),(Rp
5,Rq6,Rrll),(Rp5,Rq6,Rrl2),(Rp55Rq6,Rrl3),(Rp5,Rq6, Rrl4),(Rp5,Rq6,Rrl5),(Rp5,Rq6,Rrl6),(Rp5,Rq6,Rrl7),( Rp5,Rq6,Rrl8),(Rp5,Rq6,Rrl9),(Rp5sRq6,Rr20),(Rp5,Rq 75Rrl),(Rp5,Rq7JRr2),(Rp5,Rq7,Rr3),(Rp5,Rq7,Rr4)3(Rp 5，Rq7，Rr5)，（Rp5，Rq7，Rr6)，（Rp5，Rq7，Rr7)，（Rp5，Rq7，Rr8) ，（Rp5，Rq7，Rr9)，(Rp5，Rq7，Rrl0)，（Rp5，Rq7，Rrl l)，（Rp5，Rq 7，Rrl2),(Rp5，Rq7,Rrl3)，（Rp5，Rq7，Rrl4)，（Rp5，Rq7，Rrl 5) _ ，（Rp5，Rq7，Rrl6),(Rp5,Rq7，Rrl7)，（Rp5,Rq7，Rrl8)，（Rp5，R q7，Rrl9)，（Rp5，Rq7，Rr20)，（Rp5，Rq8,Rrl)，（Rp5，Rq8，Rr2)， (Rp5，Rq8，Rr3),(Rp5，Rq8,Rr4)，（Rp5，Rq8，Rr5)，（Rp5,Rq8， Rr6)，（Rp5，Rq8，Rr7)，（Rp5，Rq8，Rr8)，（Rp5，Rq8，Rr9),(Rp5, Rq8,Rrl0),(Rp5,Rq8,Rrl l),(Rp5,Rq8,Rrl2),(Rp5,Rq8,Rr 13)，（Rp5，Rq8，Rrl4)，（Rp5，Rq8，Rrl5)，（Rp5，Rq8，Rrl6)，（Rp 5，Rq8，Rrl7)，（Rp5，Rq8，Rrl8)，（Rp5，Rq8，Rrl9)，（Rp5，Rq8， Rr20)，（Rp6，Rql，Rrl)，（Rp6，Rql，Rr2)，（Rp6,Rql，Rr3)，（Rp6 ，Rql，Rr4)，（Rp6，Rql，Rr5)，（Rp6，Rql，Rr6)，（Rp6，Rql，Rr7),( -269- 201211010
Rp6，Rql，Rr8),(Rp6，Rql，Rr9)，（Rp6，Rql，Rrl0)，（Rp6，Rql，
Rrl l)，（Rp6，Rql，Rrl2)，（Rp6，Rql，Rrl3)，（Rp6，Rql，Rrl4)，（
Rp6，Rql，Rrl5)，（Rp6，Rql，Rrl6)，（Rp6，Rql，Rrl7)，（Rp6，Rq l，Rrl8)，（Rp6，Rql，Rrl9)，（Rp6，Rql，Rr20)，（Rp6，Rq2,Rrl)， (Rp6，Rq2，Rr2)，（Rp6，Rq2，Rr3)，（Rp6，Rq2,Rr4)，（Rp6，Rq2，
Rr5)，（Rp6，Rq2，Rr6),(Rp6，Rq2，Rr7)，（Rp6，Rq2，Rr8),(Rp6,
Rq2，Rr9)，（Rp6，Rq2，Rrl0)，（Rp6，Rq2，Rrl l)，（Rp6,Rq2，Rrl 2)，（Rp6，Rq2，Rrl3)，（Rp6，Rq2,Rrl4)，（Rp6，Rq2，Rrl5)，（Rp6
，Rq2，Rrl6)，（Rp6，Rq2，Rrl7)，（Rp6，Rq2，Rrl8)，（Rp6，Rq2，Rr 19)，（Rp6,Rq2，Rr20)，（Rp6，Rq3,Rrl)，（Rp6，Rq3，Rr2)，（Rp6,
Rq3，Rr3),(Rp6，Rq3，Rr4)，（Rp6,Rq3，Rr5)，（Rp6，Rq3，Rr6)，（
Rp6，Rq3，Rr7)，（Rp6，Rq3，Rr8)，（Rp6，Rq3，Rr9)，（Rp6，Rq3，R
rl0),(Rp6，Rq3，Rrl l)，（Rp6，Rq3，Rrl2)，（Rp6，Rq3，Rrl3)，（R p6，Rq3，Rrl4)，（Rp6，Rq3，Rrl5)，（Rp6，Rq3，Rrl6)，（Rp6，Rq3,
Rrl7)，（Rp6，Rq3，Rrl8)，（Rp6，Rq3，Rrl9)，（Rp6，Rq3，Rr20)，（
Rp6，Rq4，Rrl)，（Rp6，Rq4，Rr2)，（Rp6，Rq4，Rr3)，（Rp6，Rq4，R
r4)，（Rp6，Rq4,Rr5)，（Rp6，Rq4，Rr6)，（Rp6，Rq4，Rr7)，（Rp6，R q4，Rr8)，（Rp6，Rq4，Rr9)，（Rp6，Rq4，Rrl0)，（Rp6,Rq4，Rrl 1)，
(Rp6，Rq4，Rrl2)，（Rp6，Rq4，Rrl3)，（Rp6，Rq4，Rrl4)，（Rp6,R q4,Rrl5),(Rp6,Rq4,Rrl6),(Rp6,Rq4,Rrl7),(Rp6,Rq4,Rrl8
)，（Rp6，Rq4，Rrl9)，（Rp6，Rq4，Rr20)，（Rp6，Rq5,Rrl)，（Rp6，R
q5，Rr2)，（Rp6，Rq5，Rr3),(Rp6，Rq5，Rr4)，（Rp6,Rq5，Rr5)，（R p6，Rq5，Rr6)，（Rp6,Rq5，Rr7)，（Rp6，Rq5,Rr8)，（Rp6，Rq5 ,Rr9 ),(Rp6,Rq5,Rrl〇),(Rp6,Rq55Rrl l),(Rp6,Rq5,Rrl2),(Rp6,
Rq5，Rrl3)，（Rp6，Rq5，Rrl4)，（Rp6，Rq5，Rrl5)，（Rp6，Rq5，Rr -270- 201211010 16)，（Rp6,Rq5，Rrl7)，（Rp6，Rq5，Rrl8)，（Rp6，Rq5,Rrl9)，（Rp 6，Rq5，Rr20)，（Rp6，Rq6，Rrl)，（Rp6，Rq6，Rr2)，（Rp6，Rq6，Rr3 )，（Rp6，Rq6，Rr4)，（Rp6，Rq6，Rr5)，（Rp6，Rq6，Rr6)，（Rp6，Rq6 ,Rr7)，（Rp6,Rq6，Rr8),(Rp6,Rq6，Rr9)，（Rp6，Rq6，Rrl0)，（Rp 6，Rq6，Rrl l)，（Rp6，Rq6，Rrl2)，（Rp6，Rq6，Rrl3)，（Rp6，Rq6， Rrl4)，（Rp6，Rq6，Rrl5)，（Rp6，Rq6，Rrl6)，（Rp6，Rq6，Rrl7)，（ Rp6，Rq6，Rrl8)，（Rp6，Rq6，Rrl9)，（Rp6，Rq6，Rr20)，（Rp6，Rq 7，Rrl)，（Rp6，Rq7，Rr2)，（Rp6，Rq7，Rr3)，（Rp6，Rq7，Rr4)，（Rp φ 6，Rq7，Rr5)，（Rp6，Rq7，Rr6)，（Rp6,Rq7，Rr7)，（Rp6，Rq7，Rr8) ，（Rp6，Rq7，Rr9)，（Rp6，Rq7，Rrl0),(Rp6，Rq7，Rrl l)，（Rp6，Rq 7，Rrl2)，（Rp6，Rq7，Rrl3)，（Rp6，Rq7，Rrl4)，（Rp6，Rq7，Rrl5) ，（Rp6，Rq7，Rrl6),(Rp6，Rq7，Rrl7)，（Rp6，Rq7，Rrl8)，（Rp6，R q7，Rrl9)，(Rp6，Rq7，Rr20)，(Rp6,Rq8，Rrl)，(Rp6，Rq8,Rr2)， (Rp6，Rq8，Rr3)，(Rp6，Rq8，Rr4)，（Rp6，Rq8，Rr5)，（Rp6，Rq8， Rr6)，（Rp6，Rq8，Rr7)，（Rp6，Rq8，Rr8)，（Rp6，Rq8，Rr9)，（Rp6, Rq8，RrlO)，（Rp6，Rq8，Rrl l)，（Rp6，Rq8，Rrl2)，（Rp6，Rq8，Rr φ 13)，（Rp6，Rq8,Rrl4)，（Rp6，Rq8,Rrl5)，（Rp6，Rq8，Rrl6)，（Rp 6，Rq8，Rrl7),(Rp6,Rq8，Rrl8)，（Rp6，Rq8，Rrl9)，（Rp6，Rq8， Rr2 0),(Rp7,Rql，Rrl),(Rp7，Rql，Rr2),(Rp7,Rql，Rr3)，（Rp7 ,Rql，Rr4)，（Rp7，Rql，Rr5)，（Rp7，Rql，Rr6)，（Rp7，Rql，Rr7)，( Rp7，Rql，Rr8),(Rp7，Rql，Rr9),(Rp7，Rql，Rrl0)，（Rp7，Rql， Rrl l)，（Rp7，Rql，Rrl2)，（Rp7,Rql，Rrl3)，（Rp7,Rql，Rrl4)，（ Rp7，Rql，Rrl5)，（Rp7，Rql，Rrl6)，（Rp7,Rql,Rrl7)，（Rp7，Rq l，Rrl8)，（Rp7,Rql,Rrl9)，（Rp7，Rql，Rr20)，（Rp7，Rq2，Rrl), (Rp7,Rq2,Rr2)，（Rp7，Rq2，Rr3)，（Rp7，Rq2，Rr4),(Rp7，Rq2， -271- 201211010
Rr5)，（Rp7，Rq2，Rr6)，（Rp7，Rq2，Rr7)，（Rp7，Rq2，Rr8),(Rp7,
Rq2，Rr9)，（Rp7，Rq2，Rrl0)，（Rp7,Rq2，Rrl l)，（Rp7,Rq2，Rrl 2),(Rp7，Rq2，Rrl3)，（Rp7，Rq2，Rrl4)，（Rp7，Rq2，Rrl5)，（Rp7 ，Rq2，Rrl6)，（Rp7，Rq2，Rrl7)，（Rp7，Rq2，Rrl8)，（Rp7，Rq2，Rr 19)，（Rp7，Rq2，Rr20)，（Rp7，Rq3，Rrl)，（Rp7，Rq3，Rr2)，（Rp7,
Rq3，Rr3)，（Rp7，Rq3，Rr4)，（Rp7，Rq3，Rr5)，（Rp7，Rq3，Rr6)，（
Rp7，Rq3，Rr7)，（Rp7，Rq3，Rr8)，（Rp7，Rq3，Rr9)，（Rp7，Rq3，R
rlO)，（Rp7，Rq3，Rrl l)，（Rp7，Rq3，Rrl2)，（Rp7,Rq3，Rrl3)，（R
p7，Rq3，Rrl4)，（Rp7，Rq3，Rrl5)，（Rp7,Rq3，Rrl6),(Rp7，Rq3,
Rrl7)，（Rp7，Rq3，Rrl8)，（Rp7，Rq3，Rrl9)，（Rp7，Rq3,Rr20)，（
Rp7，Rq4，Rrl)，（Rp7，Rq4，Rr2),(Rp7，Rq4,Rr3)，（Rp7，Rq4，R
r4)，（Rp7，Rq4，Rr5)，（Rp7，Rq4，Rr6)，（Rp7，Rq4,Rr7)，（Rp7，R q4，Rr8)，（Rp7，Rq4，Rr9)，（Rp7，Rq4，Rrl0)，（Rp7，Rq4，Rrl 1)，
(Rp7，Rq4，Rrl2)，（Rp7，Rq4，Rrl3)，（Rp7，Rq4，Rrl4)，（Rp7，R q4，Rrl5)，（Rp7，Rq4，Rrl6)，（Rp7，Rq4，Rrl7)，（Rp7,Rq4，Rrl8
),(Rp7,Rq4，Rrl9)，（Rp7，Rq4，Rr20)，（Rp7,Rq5，Rrl)，（Rp7，R
q5，Rr2)，（Rp7，Rq5，Rr3)，（Rp7，Rq5，Rr4)，（Rp7，Rq5,Rr5)，（R P7，Rq5，Rr6)，（Rp7，Rq5，Rr7),(Rp7，Rq5，Rr8)，（Rp7，Rq5，Rr9 )，（Rp7，Rq5，RrlO)，（Rp7，Rq5，Rrl l)，（Rp7，Rq5，Rrl2)，（Rp7,
Rq5，Rrl3)，（Rp7，Rq5;Rrl4)，（Rp7，Rq5，Rrl5)，（Rp7，Rq5，Rr 16)，（Rp7，Rq5，Rrl7)，（Rp7，Rq5,Rrl8)，（Rp7,Rq5，Rrl9)，（Rp 7,Rq5，Rr20)，（Rp7，Rq6，Rrl)，（Rp7，Rq6，Rr2)，（Rp7，Rq6，Rr3 )，（Rp7，Rq6，Rr4)，（Rp7，Rq6，Rr5)，（Rp7，Rq6，Rr6)，（Rp7，Rq6 ，Rr7)，（Rp7，Rq6，Rr8)，（Rp7，Rq6，Rr9)，（Rp7，Rq6，Rrl0)，（Rp 7，Rq6，Rrl l)，（Rp7，Rq6，Rrl2)，（Rp7，Rq6，Rrl3)，（Rp7，Rq6, -272- 201211010
Rrl4)，（Rp7，Rq6，Rrl5)，（Rp7，Rq6，Rrl6)，（Rp7，Rq6，Rrl7)，（ Rp7，Rq6，Rrl8),(Rp7，Rq6，Rrl9)，（Rp7，Rq6，Rr20)，（Rp7，Rq 7，Rrl)，（Rp7,Rq7，Rr2)，（Rp7，Rq7，Rr3)，（Rp7，Rq7，Rr4)，（Rp 7，Rq7，Rr5)，（Rp7，Rq7，Rr6)，（Rp7,Rq7，Rr7)，（Rp7，Rq7，Rr8) ，（Rp7，Rq7，Rr9)，（Rp7，Rq7，Rrl0)，（Rp7，Rq7，Rrl l)，（Rp7，Rq 7，Rrl2)，（Rp7，Rq7，Rrl3)，（Rp7，Rq7，Rrl4)，（Rp7，Rq7，Rrl5) ，（Rp7，Rq7，Rrl6)，（Rp7，Rq7，Rrl7)，（Rp7，Rq7，Rrl8)，（Rp7，R q7，Rrl9)，（Rp7，Rq7,Rr20)，（Rp7，Rq8，Rrl)，（Rp7，Rq8，Rr2)， _ (Rp7，Rq8，Rr3)，（Rp7，Rq8，Rr4)，（Rp7，Rq8，Rr5)，（Rp7，Rq8，
Rr6)，（Rp7，Rq8，Rr7)，（Rp7,Rq8，Rr8)，（Rp7,Rq8，Rr9)，（Rp7, Rq8，Rrl0)，（Rp7，Rq8,Rrl l)，（Rp7，Rq8，Rrl2)，（Rp7，Rq8，Rr 13)，（Rp7，Rq8，Rrl4)，（Rp7，Rq8，Rrl5)，（Rp7，Rq8，Rrl6)，(Rp 7，Rq8，Rrl7)，（Rp7，Rq8,Rrl8)，（Rp7，Rq8，Rrl9)，（Rp7，Rq8， Rr20),(Rp8,Rql，Rrl)，（Rp8，Rql，Rr2)，（Rp8，Rql，Rr3)，（Rp8 ，Rql，Rr4)，（Rp8,Rql，Rr5)，（Rp8，Rql，Rr6)，（Rp8，Rql，Rr7)，( Rp8，Rql，Rr8)，（Rp8,Rql，Rr9)，（Rp8，Rql，Rrl0)，（Rp8，Rql， • Rrl l),(Rp8，Rql，Rrl2),(Rp8，Rql，Rrl3)，(Rp8，Rql，Rrl4)，（ Rp8，Rql，Rrl5)，（Rp8，Rql,Rrl6)，（Rp8，Rql，Rrl7)，（Rp8，Rq l，Rrl 8)，（Rp8，Rql，Rrl9)，（Rp8,Rql，Rr20)，（Rp8，Rq2，Rrl), (Rp8,Rq2，Rr2)，（Rp8,Rq2，Rr3)，（Rp8,Rq2，Rr4)，（Rp8，Rq2， Rr5)，（Rp8，Rq2,Rr6)，（Rp8，Rq2，Rr7),(Rp8，Rq2，Rr8)，（Rp8, Rq2，Rr9),(Rp8，Rq2，Rrl0)，（Rp8，Rq2，Rrl l)，（Rp8，Rq2，Rrl 2),(Rp8，Rq2，Rrl3)，(Rp8，Rq2，Rrl4)，（Rp8，Rq2，Rrl5)，（Rp8 ,Rq2,Rrl6),(Rp85Rq2,Rrl7),(Rp8,Rq2,Rrl8),(Rp8,Rq2,Rr 19)，（Rp8，Rq2，Rr20)，（Rp8，Rq3，Rrl)，（Rp8，Rq3，Rr2)，（Rp8, 201211010
Rq3，Rr3)，（Rp8，Rq3，Rr4)，（Rp8，Rq3，Rr5)，（Rp8，Rq3，Rr6)，（
Rp8，Rq3，Rr7)，（Rp8，Rq3，Rr8)，（Rp8，Rq3，Rr9)，（Rp8，Rq3，R
rlO)，（Rp8，Rq3，Rrl l)，（Rp8，Rq3，Rrl2)，（Rp8，Rq3，Rrl3)，（R p8，Rq3，Rr 1 4)，（Rp8，Rq3，Rr 15)，（Rp8，Rq3,Rrl 6)，（Rp8，Rq3，
Rrl7)，（Rp8，Rq3，Rrl8)，（Rp8，Rq3，Rrl9)，（Rp8，Rq3，Rr20)，（
Rp8，Rq4，Rrl)，（Rp8，Rq4，Rr2)，（Rp 8，Rq4，Rr3) ,(Rp8，Rq4，R
r4)，（Rp8，Rq4，Rr5)，（Rp8，Rq4,Rr6)，（Rp8，Rq4，Rr7)，（Rp8，R q4，Rr8)，（Rp8，Rq4，Rr9)，（Rp8，Rq4，Rrl0)，（Rp8，Rq4，Rrl 1)，
(Rp8，Rq4，Rrl2)，（Rp8，Rq4，Rrl3)，（Rp8，Rq4，Rrl4)，（Rp8，R q4，Rrl5)，（Rp8，Rq4，Rrl6)，（Rp8，Rq4，Rrl7)，（Rp8,Rq4,Rrl8
),(Rp8,Rq4,Rrl9),(Rp8,Rq4,Rr20),(Rp8,Rq5,Rrl),(Rp8,R
q5，Rr2)，（Rp8，Rq5，Rr3)，（Rp8，Rq5，Rr4)，（Rp8，Rq5，Rr5)，（R p8，Rq5，Rr6)，（Rp8，Rq5，Rr7)，（Rp8，Rq5，Rr8)，（Rp8，Rq5，Rr9 )，（Rp8，Rq5，Rrl0)，（Rp8，Rq5，Rrl l)，（Rp8，Rq5，Rrl2)，（Rp8,
Rq5，Rrl3)，（Rp8，Rq5,Rrl4)，（Rp8，Rq5,Rrl 5)，（Rp8,Rq5,Rr 16)，（Rp8，Rq5，Rrl7)，（Rp8，Rq5，Rrl8)，（Rp8，Rq5，Rrl9)，（Rp
8，Rq5，Rr20)，（Rp8，Rq6，Rrl)，（Rp8，Rq6，Rr2),(Rp8，Rq6，Rr3 )，（Rp8，Rq6，Rr4)，（Rp8，Rq6，Rr5)，（Rp8，Rq6，Rr6)，（Rp8，Rq6 ，Rr7)，（Rp8，Rq6，Rr8)，（Rp8，Rq6，Rr9)，（Rp8，Rq6,Rrl0)，（Rp 8，Rq6，Rrl l)，（Rp8,Rq6，Rrl2)，（Rp8，Rq6，Rrl3),(Rp8，Rq6，
Rrl4)，（Rp8，Rq6，Rrl5)，（Rp8,Rq6，Rrl6)，（Rp8，Rq6，Rrl7)，（
Rp8，Rq6，Rrl8),(Rp8,Rq6，Rrl9)，（Rp8，Rq6，Rr20),(Rp8，Rq 7，Rrl)，（Rp8，Rq7，Rr2)，（Rp8，Rq7，Rr3)，（Rp8，Rq7，Rr4)，（Rp 8，Rq7，Rr5)，（Rp8，Rq7，Rr6),(Rp8，Rq7，Rr7)，（Rp8，Rq7，Rr8) ，（Rp8，Rq7，Rr9)，（Rp8，Rq7，Rrl0)，（Rp8，Rq7，Rrl l)，（Rp8，Rq -274- 201211010 7，Rrl2)，（Rp8，Rq7，Rrl3)，（Rp8，Rq7，Rrl4)，（Rp8，Rq7，Rrl 5) ，（Rp8，Rq7,Rrl6)，（Rp8，Rq7，Rrl7)，（Rp8，Rq7,Rrl8)，（Rp8，R q7，Rrl9)，（Rp8，Rq7，Rr2 0)，（Rp8，Rq8，Rrl)，（Rp8，Rq8，Rr2)，. (Rp8，Rq8，Rr3)，（Rp8，Rq8，Rr4)，（Rp8，Rq8，Rr5)，（Rp8，Rq8, Rr6)，（Rp8，Rq8,Rr7)，（Rp8，Rq8，Rr8)，（Rp8，Rq8，Rr9)，（Rp8, Rq8,Rrl0),(Rp8,Rq8,Rrl l),(Rp8,Rq8,Rrl2),(Rp8,Rq85Rr 13),(Rp8,Rq8,Rrl4),(Rp85Rq8,Rrl5),(Rp8,Rq8,Rrl6),(Rp 8，Rq8，Rrl7)，（Rp8，Rq8，Rrl8)，（Rp8，Rq8，Rrl9)，（Rp8，Rq8， φ Rr20)，（Rp9,Rql，Rrl)，（Rp9，Rql，Rr2)，（Rp9，Rql，Rr3)，（Rp9 ，Rql，Rr4)，（Rp9，Rql，Rr5)，（Rp9，Rql，Rr6)，（Rp9，Rql，Rr7)，（ Rp9，Rql，Rr8)，（Rp9，Rql,Rr9)，（Rp9，Rql,Rrl0)，（Rp9，Rql， Rrl l)，（Rp9，Rql，Rrl 2),(Rp9，Rql,Rr 13 )，（Rp9,Rql，Rr 14),( Rp9，Rql，Rrl5)，（Rp9，Rql，Rrl6)，（Rp9，Rql，Rrl7)，（Rp9，Rq l，Rrl8)，（Rp9，Rql，Rrl9)，（Rp9，Rql，Rr20),(Rp9，Rq2，Rrl)， (Rp9,Rq2，Rr2)，（Rp9，Rq2，Rr3)，（Rp9，Rq2，Rr4)，（Rp9，Rq2， Rr5),(Rp9，Rq2，Rr6)，（Rp9,Rq2，Rr7)，（Rp9,Rq2，Rr8)，（Rp9, • Rq2，Rr9)，（Rp9，Rq2，Rrl0)，（Rp9，Rq2，Rrl l)，（Rp9，Rq2，Rrl 2)，（Rp9，Rq2，Rrl3),(Rp9，Rq2,Rrl4)，（Rp9，Rq2，Rrl5)，（Rp9 ，Rq2，Rrl6)，（Rp9，Rq2,Rrl7)，（Rp9，Rq2,Rrl 8)，（Rp9，Rq2，Rr 19)，（Rp9，Rq2，Rr20)，（Rp9，Rq3，Rrl)，（Rp9，Rq3，Rr2)，（Rp9, Rq3,Rr3)，（Rp9,Rq3，Rr4)，（Rp9，Rq3，Rr5)，（Rp9，Rq3，Rr6)，（ Rp9，Rq3，Rr7)，（Rp9，Rq3，Rr8)，（Rp9，Rq3，Rr9)，（Rp9，Rq3，R rlO),(Rp9，Rq3，Rrl l)，（Rp9，Rq3，Rrl2),(Rp9，Rq3,Rrl3)，（R p9，Rq3，Rrl4)，（Rp9，Rq3，Rrl5),(Rp9，Rq3，Rrl6)，（Rp9，Rq3, Rrl7)，（Rp9，Rq3，Rrl8)，（Rp9，Rq3，Rrl9)，（Rp9，Rq3，Rr20)，（ - 275 - 201211010
Rp9，Rq4，Rrl)，（Rp9，Rq4，Rr2)，（Rp9，Rq4，Rr3)，（Rp9,Rq4，R
r4)，（Rp9，Rq4，Rr5)，（Rp9，Rq4，Rr6)，（Rp9,Rq4,Rr7),(Rp9，R q.4，Rr8)，（Rp9，Rq4，Rr9)，（Rp9，Rq4，Rrl0)，（Rp9，Rq4，Rrl 1)，
(Rp9，Rq4，Rrl2)，（Rp9，Rq4，Rrl3),(Rp9，Rq4，Rrl4)，（Rp9，R q4，Rrl5)，（Rp9，Rq4，Rrl6)，（Rp9，Rq4，Rrl7)，（Rp9，Rq4，Rrl8
)，（Rp9，Rq4，Rrl9)，（Rp9，Rq4，Rr20)，（Rp9，Rq5，Rrl)，（Rp9，R
q5，Rr2)，（Rp9，Rq5,Rr3)，（Rp9，Rq5，Rr4)，（Rp9，Rq5，Rr5)，（R P9，Rq5，Rr6)，（Rp9，Rq5，Rr7)，（Rp9，Rq5，Rr8)，（Rp9，Rq5，Rr9
)，（Rp9，Rq5，RrlO)，（Rp9，Rq5，Rrl l)，（Rp9，Rq5，Rrl2)，（Rp9,
Rq5，Rrl3)，（Rp9，Rq5，Rrl4)，（Rp9，Rq5，Rrl5)，（Rp9，Rq5，Rr 16)，（Rp9，Rq5，Rrl7)，（Rp9，Rq5，Rrl8)，（Rp9，Rq5，Rrl9)，（Rp 9，Rq5，Rr2 0)，（Rp9，Rq6，Rrl)，（Rp9，Rq6，Rr2)，（Rp9，Rq6，Rr3 )，（Rp9，Rq6，Rr4)，（Rp9，Rq6，Rr5)，（Rp9，Rq6，Rr6)，（Rp9，Rq6 ，Rr7)，（Rp9，Rq6,Rr8)，（Rp9，Rq6，Rr9)，（Rp9，Rq6，Rrl0),(Rp 9，Rq6，Rrl l)，（Rp9，Rq6，Rrl2)，（Rp9，Rq6，Rrl3)，（Rp9，Rq6，
Rrl4),(Rp9，Rq6，Rrl5)，（Rp9,Rq6，Rrl6),(Rp9，Rq6，Rrl7)，（
Rp9，Rq6，Rrl8)，（Rp9，Rq6，Rrl9)，（Rp9，Rq6，Rr20)，（Rp9，Rq 7，Rrl)，（Rp9,Rq7，Rr2)，（Rp9,Rq7，Rr3)，（Rp9，Rq7，Rr4)，（Rp 9，Rq7，Rr5)，（Rp9，Rq7，Rr6)，（Rp9，Rq7,Rr7)，（Rp9，Rq7，Rr8) ，（Rp9,Rq7，Rr9)，（Rp9，Rq7，Rrl0)，（Rp9，Rq7，Rrl l)，（Rp9,Rq 7，Rrl2)，（Rp9，Rq7，Rrl3)，（Rp9，Rq7，Rrl4)，（Rp9，Rq7，Rrl5)
，（Rp9，Rq7，Rrl6)，（Rp9，Rq7，Rrl7)，（Rp9，Rq7,Rrl8)，（Rp9，R q7,Rrl9)，（Rp9，Rq7，Rr20)，（Rp9，Rq8，Rrl)，（Rp9，Rq8，Rr2)， (Rp9，Rq8，Rr3)，（Rp9，Rq8，Rr4)，（Rp9，Rq8，Rr5)，（Rp9，Rq8，
Rr6)，（Rp9，Rq8，Rr7),(Rp9，Rq8，Rr8)，（Rp9，Rq8，Rr9)，（Rp9, - 276- 201211010
Rq8，RrlO)，（Rp9，Rq8,Rrl l),(Rp9，Rq8，Rrl2)，（Rp9，Rq8，Rr 13)，（Rp9，Rq8，Rrl4)，（Rp9，Rq8，Rrl 5)，（Rp9，Rq8,Rrl6)，（Rp 9，Rq8，Rrl7)，（Rp9，Rq8,Rrl8)，（Rp9，Rq8，Rrl9)，（Rp9，Rq8， Rr20)，（Rpl0，Rql，Rrl)，（Rpl0，Rql，Rr2)，（Rpl0，Rql，Rr3)，（ RplO，Rql，Rr4)，（RplO,Rql,Rr5),(RplO，Rql，Rr6)，（RplO,R ql,Rr7),(Rpl05Rql,Rr8),(Rpl0,Rql,Rr9),(Rpl0,Rql,Rrl0 ),(RplO,Rql,Rrl l),(RplO,Rql,Rrl2),(RplO,Rql ,Rrl3),(R plO，Rql，Rrl4)，（RplO，Rql,Rrl5)，（RplO，Rql，Rrl6)，（RplO, φ Rql，Rrl7)，（RplO，Rql,Rrl8)，（RplO，Rql，Rrl9)，（RplO，Rql ，Rr20),(Rpl0，Rq2，Rrl)，（Rpl0，Rq2，Rr2)，（Rpl0，Rq2，Rr3)， (Rpl0，Rq2，Rr4)，（Rpl0，Rq2，Rr5)，（Rpl0,Rq2，Rr6)，（Rpl0， Rq2，Rr7)，（Rpl0，Rq2，Rr8)，（Rpl0，Rq2，Rr9),(Rpl0，Rq2，Rr 10)，（Rpl0，Rq2，Rrl l),(RplO，Rq2，Rrl2)，（RplO，Rq2，Rrl3)， (Rpl0，Rq2，Rrl4)，（Rpl0，Rq2，Rrl5)，（Rpl0，Rq2，Rrl6)，（Rp 10，Rq2，Rrl7)，（Rpl0，Rq2，Rrl8)，（Rpl0，Rq2，Rrl9),(Rpl0， Rq2，Rr20)，（Rpl0,Rq3，Rrl),(Rpl0，Rq3，Rr2)，（Rpl0，Rq3，R φ r3)，（Rpl0，Rq3,Rr4)，（Rpl0，Rq3，Rr5)，（Rpl0，Rq3，Rr6)，（Rp 10，Rq3，Rr7)，（Rpl0，Rq3，Rr8),(Rpl0，Rq3，Rr9)，（Rpl0，Rq3, Rrl0),(Rpl0，Rq3，Rrl l)，（RplO,Rq3，Rrl2)，（RplO，Rq3，Rrl 3)，（Rpl0，R.q3，Rrl4),(Rpl0，Rq3，Rrl5)，（Rpl0，Rq3，Rrl6)，（ Rpl0，Rq3，Rrl7)，（Rpl0,Rq3，Rrl8),(Rpl0，Rq3，Rrl9)，（Rpl 0，Rq3，Rr20)，（Rpl0，Rq4，Rrl)，（Rpl0，Rq4，Rr2),(Rpl0，Rq4, Rr3)，（Rpl0，Rq4，Rr4)，（Rpl0，Rq4，Rr5)，（Rpl0，Rq4，Rr6)，（R pl0，Rq4,Rr7)，（Rpl0，Rq4，Rr8)，（Rpl0，Rq4，Rr9)，（Rpl0，Rq 4,RrlO)，（RplO，Rq4，Rrl l)，（RplO，Rq4，Rrl2)，（RplO，Rq4，Rr -277- 201211010 13)，（Rpl0，Rq4，Rrl4)，（Rpl0，Rq4，Rrl5),(Rpl0，Rq4,Rrl6)， (Rpl0，Rq4，Rrl7)，（Rpl0，Rq4，Rrl8)，（Rpl0，Rq4,Rrl9)，（Rp 10，Rq4，Rr20)，（Rpl0，Rq5，Rrl)，（Rpl0,Rq5，Rr2)，（Rpl0，Rq 5，Rr3)，（Rpl0，Rq5，Rr4)，（Rpl0，Rq5，Rr5)，（Rpl0，Rq5，Rr6)， (Rpl0，Rq5，Rr7)，（Rpl0，Rq5，Rr8)，（Rpl0，Rq5，Rr9),(Rpl0，
Rq5，RrlO)，（RplO，Rq5，Rrl l)，（RplO，Rq5，Rrl2)，（RplO，Rq5 ，Rrl3)，（RplO，Rq5，Rrl4)，（RplO,Rq5，Rrl5)，（RplO，Rq5，Rrl 6)，（Rpl0，Rq5，Rrl7)，（Rpl0，Rq5，Rrl8)，（Rpl0,Rq5，Rrl9)，（
Κρ10,Κς5,ΚΓ20),(Κρ105Κς6,ΚΓΐ),(Κρ10,Κς6,ΚΓ2),(Κρ10,
Rq6,Rr3)5(Rpl0,Rq6,Rr4),(Rpl0,Rq6,Rr5),(Rpl0,Rq6,Rr 6)，（Rpl0，Rq6，Rr7),(Rpl0,Rq6，Rr8)，（Rpl0，Rq6，Rr9)，（Rpl
0，Rq6,Rrl0)，（Rpl0,Rq6，Rrl l)，（RplO，Rq6，Rrl2),(RplO，R q6,Rrl3)，（RplO，Rq6，Rrl 4)，（Rp 10，Rq6，Rrl5)，（Rpl0，Rq6,
Rrl6)，（Rpl0，Rq6，Rrl7)，（Rpl0，Rq6，Rrl8)，（Rpl0，Rq6，Rrl 9)，（Rpl0，Rq6，Rr20)，（Rpl0，Rq7，Rrl)，（Rpl0，Rq7，Rr2)，（Rp 10，Rq7，Rr3)，（Rpl0，Rq7，Rr4)，（Rpl0，Rq7，Rr5)，（Rpl0，Rq7,
Rr6)，（Rpl0，Rq7，Rr7)，（Rpl0,Rq7，Rr8)，（Rpl0，Rq7，Rr9)，（R P10，Rq7，Rrl0)，（Rpl0，Rq7，Rrl l)，（RplO，Rq7，Rrl2),(RplO,
Rq7，Rrl3)，（Rpl0，Rq7,Rrl4)，（Rpl0，Rq7，Rrl5)，（Rpl0，Rq7 ,Rrl6)，（Rpl0，Rq7，Rrl7)，（Rpl0,Rq7，Rrl8)，（Rpl0，Rq7，Rrl 9)，（RplO，Rq7，Rr20)，（RplO，Rq8，Rrl)，（RplO，Rq8，Rr2)，（Rp 10，Rq8，Rr3)，（Rpl0，Rq8，Rr4)，（Rpl0，Rq8，Rr5)，（Rpl0，Rq8,
Rr6),(Rpl0，Rq8，Rr7)，（Rpl0，Rq8，Rr8)，（Rpl0，Rq8，Rr9)，（R pl0，Rq8，Rrl0)，（Rpl0，Rq8，Rrl l)，（RplO，Rq8，Rrl2)，（RplO,
Rq8，Rrl3)，（Rpl0，Rq8，Rrl4),(Rpl0，Rq8，Rrl5)，（Rpl0，Rq8 -278 - 201211010 ，Rrl6)，（RplO，Rq8，Rrl7),(RplO，Rq8，Rrl8)，（RplO，Rq8，Rrl 9)，（Rpl0,Rq8,Rr20)，（Rpl 1，Rql,Rrl)，（Rpl l,Rql，Rr2)，（Rp 1 l，Rql,Rr3)，（Rpl l，Rql，Rr4)，（Rpl l，Rql，Rr5)，（Rpl l，Rql， Rr6),(Rpl l，Rql，Rr7)，（Rpl l,Rql，Rr8),(Rpl l，Rql，Rr9)，（R pi l，Rql,RrlO)，（Rpl l，Rql，Rrl l)，（Rpl l，Rql，Rrl2),(Rpl 1， Rql，Rrl3)，（Rpl l，Rql，Rrl4)，（Rpl l，Rql，Rrl5)，（Rpl l，Rql ，Rrl6)，（Rpl l,Rql，Rrl7)，（Rpl l，Rql，Rrl8)，（Rpl l，Rql，Rrl 9)，（Rp 1 l，Rql,Rr20)，（Rpl l，Rq2，Rrl )，（Rp 1 1，Rq2，Rr2)，（Rp Φ 1 l，Rq2，Rr3)，(Rpl l，Rq2，Rr4)，(Rpl l，Rq2，Rr5),(Rpl l，Rq2, Rr6)，（Rpl l，Rq2，Rr7)，（Rpl l，Rq2，Rr8)，（Rpl l，Rq2,Rr9)，（R pi 1，Rq2，RrlO)，（Rpl l，Rq2，Rrl l)，（Rpl 1，Rq2,Rrl2)，（Rpl 1， Rq2,Rrl3),(Rp 1 1 ,Rq2,Rrl 4),(Rp 1 1 ,Rq2,Rr 1 5),(Rp 1 1 ,Rq2 ,Rrl6),(Rpl l,Rq2,Rrl7),(Rpl l,Rq2,Rrl8),(Rpl l,Rq2,Rrl 9),(Rpl 1 ,Rq2,Rr20),(Rpl l,Rq3,Rrl),(Rpl l,Rq3,Rr2),(Rp 1 l，Rq3，Rr3)，（Rpl l，Rq3，Rr4),(Rpl l，Rq3，Rr5)，（Rpl l，Rq3, Rr6)，（Rpl l，Rq3,Rr7)，（Rpl l，Rq3，Rr8)，（Rpl l，Rq3，Rr9)，（R φ pi l，Rq3，Rrl0)，（Rpl l，Rq3，Rrl l)，（Rpl l,Rq3，Rrl2)，（Rpl 1， Rq3，Rrl3)，（Rpl l，Rq3，Rrl4)，（Rpl l，Rq3,Rrl5)，（Rpl l，Rq3 ，Rrl6),(Rpl 1，Rq3,Rrl7)，（Rpl l，Rq3，Rrl8)，（Rpl l，Rq3，Rrl 9)，（Rpl l，Rq3，Rr20)，（Rpl l，Rq4，Rrl)，（Rpl l，Rq4，Rr2)，（Rp 1 l，Rq4，Rr3)，（Rpl l，Rq4，Rr4)，（Rpl l，Rq4，Rr5)，（Rpl l，Rq4, Rr6)，（Rpl l，Rq4,Rr7)，（Rpl l,Rq4,Rr8)，（Rpl l，Rq4，Rr9)，（R pi l，Rq4，RrlO)，（Rpl l,Rq4，Rrl l),(Rpl l，Rq4，Rrl2)，（Rpl 1， Rq4，Rrl3)，（Rpl l，Rq4，Rrl4)，（Rpl l，Rq4，Rrl5)，（Rpl l，Rq4 ，Rrl6),(Rpl 1，Rq4，Rrl7),(Rpl l,Rq4，Rrl8)，（Rpl 1，Rq4，Rrl -279- 201211010 9)，（Rpl l，Rq4，Rr20)，（Rpl l，Rq5，Rrl)，（Rpl l，Rq5，Rr2)，（Rp 1 l，Rq5，Rr3)，（Rpl l，Rq5，Rr4)，（Rpl l，Rq5，Rr5),(Rpl l，Rq5, Rr6)，（Rpl l，Rq5，Rr7)，（Rpl l，Rq5，Rr8)，（Rpl l，Rq5，Rr9)，（R pi l，Rq5，Rrl0)，（Rpl l，Rq5，Rrl l)，（Rpl l,Rq5，Rrl2),(Rpl 1， Rq5，Rrl3)，(Rpl l，Rq5，Rrl4)，(Rpl l，Rq5，Rrl5)，(Rpl l，Rq5 ，Rrl6)，（Rpl l，Rq5，Rrl7)，（Rpl l，Rq5，Rrl 8)，（Rpl l，Rq5，Rrl 9)，（Rpl l，Rq5，Rr20)，（Rpl l，Rq6,Rrl)，（Rpl l，Rq6，Rr2)，（Rp 1 l，Rq6，Rr3)，（Rpl l，Rq6，Rr4)，（Rpl l，Rq6，Rr5)，（Rpl l，Rq6, Rr6)，（Rpl l,Rq6，Rr7)，（Rpl l，Rq6，Rr8)，（Rpl l，Rq6，Rr9)，（R pi l，Rq6，RrlO)，（Rpl l，Rq6，Rrl l)，（Rpl l，Rq6，Rrl2)，（Rpl 1， Rq6，Rrl3)，（Rpl l，Rq6,Rrl4)，（Rpl l，Rq6，Rrl5)，（Rpl l，Rq6 ，Rrl6)，（Rpl l，Rq6，Rrl7)，（Rpl l，Rq6，Rrl 8)，（Rpl l，Rq6，Rrl 9)，（Rpl l，Rq6，Rr20)，（Rpl l，Rq7，Rrl)，（Rpl l，Rq7,Rr2)，（Rp 1 l，Rq7，Rr3)，（Rpl l，Rq7，Rr4)，（Rpl l，Rq7，Rr5)，（Rpl l，Rq7, Rr6)，（Rpl l，Rq7,Rr7)，（Rpl l，Rq7，Rr8)，（Rpl l，Rq7，Rr9)，（R pi l,Rq7，RrlO)，（Rpl l，Rq7，Rrl l)，（Rpl l，Rq7，Rrl2)，（Rpl 1, Rq7,Rrl3),(Rpl 1 ,Rq7, Rr 1 4), (Rp 1 1 ,Rq7 ,Rr 1 5 ), (Rp 1 1 ,Rq7 ,Rrl6),(Rpl 1, Rq7 ,Rr 1 7), (Rp 1 1 ,Rq7,Rr 1 8),(Rp 1 1 ,Rq7,Rrl 9),(Rpl l,Rq7,Rr20),(Rpl l,Rq8,Rrl),(Rpl l,Rq8,Rr2),(Rp 1 l5Rq8,Rr3),(Rpl 1,Rq8 ,Rr4),(Rp 1 1 ,Rq8,Rr5),(Rp 1 1 ,Rq8, Rr6)，（Rpl l，Rq8，Rr7)，（Rpl l，Rq8,Rr8)，（Rpl l，Rq8，Rr9)，（R pi l，Rq8，Rrl0)，（Rpl l，Rq8，Rrl l),(Rpl l，Rq8,Rrl2)，（Rpl 1， Rq8，Rrl3)，（Rpl l，Rq8，Rrl4)，（Rpl l，Rq8，Rrl5)，（Rpl l,Rq8 ，Rrl6)，（Rpl l，Rq8，Rrl7)，（Rpl l，Rq8，Rrl 8)，（Rpl l，Rq8，Rrl 9)，（Rpl l，Rq8，Rr20)。 -280- 201211010 就本發明化合物之態樣而言，可舉例以下通式（VIII)' 及通式（IX)中具有以下基者。 〇
[表4]
Rs Rs1 4-CI-Bn Rs2 CH2C0NHCH(CH20H)2 Rs3 CH2C0NH(CH2)20H Rs4 CH2CHMeCOOH-S Rs5 〇H2CH(CH20H)2 Rs6 CH2C(Me)2COOH Rs7 (CH2)3COOH Rs8 C0NH(CH2)20H Rs9 C0N(Me)(CH2)20H Rs10 C0NHCH(CH20H)2 Rs11 CONHCH(Me)COOH Rs12 NH(CH2)30H Rs13 NHCO(CH2)2COOH Rs14 NHCOCH2-4-THP Rs15 NHCO-4-THP
Rq Rq1 4-Me-PhCH2 Rq2 4-Et-PhCH2 Rq3 乙基-PhCH2 Rq4 4-F-PhCH2 Rq5 4-C 丨-PhCH2 Rq6 4-Br-PhCH2 Rq7 G—己基甲基 Rq8 (；_庚基甲基 -281 - 201211010 [表6]
Rr Rr Rr1 4-Pr〇-Ph Rr2 4-i-Pr〇-Ph Rr3 4-c-Bu〇-Ph Rr4 4_s_BuO~Ph Rr5 4-c-PrCH2〇-Ph Rr6 4-Ph〇-Ph Rr7 4-(6-Me-3-D臓)〇-Ph Rr8 4 - (3-Me - 4-吡啶基）0-Ph Rr9 4 一哌啶基 一ph Rr10 3-p-4-j-Pr〇-Ph Rr11 3-CI-4-Et〇-Ph Rr12 3-C 卜 4-PrO-Ph Rr13 3_G 卜 4_i_PrO - Ph Rr14 3_C 卜 4_s_BuO_Ph Rr15 3-Br-4-i~Pr〇-Ph Rr16 3_Me - 4-i-PrO_Ph Rr17 3_Me-4-i-Bu_Ph Rr18 3-CI-4-i-Bu-Ph Rr19 3-Et-4-i-Pr〇-Ph Rr20 3_ 乙烯基一 4—i-pr〇—Ph
Rs、Rq、Rr.之組合為具有以下之（Rs、Rq、Rr)的化 合物。 (Rsl，Rql，Rrl)，（Rsl，Rql,Rr2)，（Rsl，Rql，Rr3)，（Rsl，R ql，Rr4)，（Rsl,Rql，Rr5)，（Rsl，Rql，Rr6)，（Rsl，Rql，Rr7)，（Rs l，Rql，Rr8)，（Rsl，Rql,Rr9)，（Rsl，Rql，RrlO),(Rsl，Rql，Rrl l)，（Rsl，Rql，Rrl2)，（Rsl，Rql，Rrl3)，（Rsl，Rql，Rrl4)，（Rsl， Rql，Rrl5)，（Rsl，Rql，Rrl6)，（Rsl，Rql,Rrl7)，（Rsl,Rql,Rrl 8)，（Rsl,Rql，Rrl9)，（Rsl，Rql，Rr20)，（Rsl，Rq2，Rrl)，（Rsl，R q2，Rr2)，（Rsl，Rq2，Rr3)，（Rsl ,Rq2，Rr4)，（Rsl，Rq2，Rr5)，（Rs 201211010 l，Rq2，Rr6)，（Rsl，Rq2，Rr7)，（Rsl，Rq2，Rr8)，（Rsl，Rq2，Rr9)， (Rsl，Rq2，RrlO)，（Rsl，Rq2，Rrl l)，（Rsl，Rq2，Rrl2)，（Rsl，Rq 2，Rrl3)，（Rsl，Rq2，Rrl4)，（Rsl，Rq2，Rrl5)，（Rsl，Rq2，Rrl6)， (Rsl，Rq2,Rrl7)，（Rsl，Rq2，Rrl8)，（Rsl，Rq2，Rrl9)，（Rsl，Rq 2，Rr2 0),(Rsl，Rq3，Rrl)，（Rsl，Rq3，Rr2)，（Rsl,Rq3，Rr3)，（Rs l，Rq3，Rr4)，（Rsl,Rq3，Rr5)，（Rsl，Rq3，Rr6)，（Rsl，Rq3，Rr7)， (Rsl，Rq3，Rr8)，（Rsl，Rq3，Rr9)，（Rsl，Rq3，RrlO)，（Rsl，Rq3, Rrl l)，（Rsl，Rq3，Rrl 2)，（Rsl,Rq3，Rr 13)，（Rsl，Rq3，Rr 14),( φ Rsl，Rq3，Rrl5)，（Rsl,Rq3，Rrl6)，（Rsl，Rq3，Rrl7)，（Rsl，Rq3 ，Rrl8)，（Rsl，Rq3，Rrl9)，（Rsl，Rq3，Rr20)，（Rsl，Rq4，Rrl)，（R si，Rq4，Rr2)，（Rsl，Rq4，Rr3)，（Rsl，Rq4，Rr4)，（Rsl，Rq4，Rr5) ,(Rsl，Rq4，Rr6)，（Rsl，Rq4，Rr7)，（Rsl，Rq4，Rr8)，（Rsl，Rq4， Rr9)，（Rsl，Rq4，RrlO),(Rsl，Rq4，Rrl l)，（Rsl，Rq4，Rrl2)，（R si，Rq4，Rrl3)，（Rsl，Rq4，Rrl4)，（Rsl,Rq4，Rrl5)，（Rsl，Rq4, Rrl6)，（Rsl，Rq4，Rrl7)，（Rsl，Rq4，Rrl8)，（Rsl,Rq4，Rrl9)，（ Rsl，Rq4，Rr20)，（Rsl，Rq5，Rrl)，（Rsl，Rq5，Rr2)，（Rsl，Rq5，R φ r3)，（Rsl，Rq5，Rr4)，（Rsl，Rq5，Rr5)，（Rsl，Rq5,Rr6),(Rsl，Rq 5，Rr7)，（Rsl，Rq5，Rr8)，（Rsl，Rq5,Rr9)，（Rsl,Rq5，RrlO)，（Rs l，Rq5，Rrl l),(Rsl，Rq5，Rrl2)，（Rsl,Rq5，Rrl3),(Rsl，Rq5,R rl4)，（Rsl，Rq5,Rrl5)，（Rsl，Rq5，Rrl6)，（Rsl，Rq5，Rrl7)，（Rs l，Rq5，Rrl8),(Rsl,Rq5,Rrl9)，（Rsl，Rq5，Rr20)，（Rsl，Rq6，R rl)，（Rsl，Rq6,Rr2)，（Rsl,Rq6，Rr3),(Rsl，Rq6，Rr4)，（Rsl，Rq 6，Rr5)，（Rsl，Rq6，Rr6)，（Rsl，Rq6，Rr7),(Rsl，Rq6，Rr8)，（Rsl ，Rq6，Rr9)，（Rsl，Rq6，RrlO)，（Rsl，Rq6，Rrl l)，（Rsl，Rq6，Rrl 2)，（Rsl，Rq6，Rrl3)，（Rsl，Rq6，Rrl4)，（Rsl，Rq6,Rrl5)，（Rsl, -283- 201211010
Rq6，Rrl6)，（Rsl，Rq6，Rrl7)，（Rsl，Rq6，Rrl8)，（Rsl，Rq6，Rrl 9)，（Rsl，Rq6，Rr20)，（Rsl，Rq7，Rrl)，（Rsl，Rq7，Rr2)，（Rsl，Rq 7，Rr3)，（Rsl，Rq7，Rr4)，（Rsl，Rq7，Rr5)，（Rsl，Rq7，Rr6)，（Rsl ，Rq7，Rr7)，（Rsl，Rq7，Rr8)，（Rsl，Rq7，Rr9)，（Rsl，Rq7，Rrl0)， (Rsl，Rq7，Rrl l)，（Rsl，Rq7，Rrl2)，（Rsl，Rq7，Rrl3)，（Rsl，Rq 7，Rrl4)，（Rsl,Rq7，Rrl5)，（Rsl，Rq7，Rrl6)，（Rsl，Rq7，Rrl7)， (Rsl，Rq7，Rrl8)，（Rsl，Rq7，Rrl9)，（Rsl，Rq7，Rr20)，（Rsl，Rq 8，Rrl)，（Rsl，Rq8，Rr2)，（Rsl，Rq8，Rr3),(Rsl，Rq8，Rr4)，（Rsl ，Rq8，Rr5)，（Rsl，Rq8，Rr6)，（Rsl，Rq8，Rr7)，（Rsl，Rq8，Rr8)，（ Rsl，Rq8，Rr9)，（Rsl，Rq8，RrlO)，（Rsl，Rq8，Rrl l)，（Rsl，Rq8, Rrl2)，（Rsl，Rq8，Rrl3)，（Rsl，Rq8，Rrl4),(Rsl,Rq8，Rrl5)，（ Rsl，Rq8，Rrl6)，（Rsl，Rq8,Rrl7)，（Rsl，Rq8，Rrl8)，（Rsl，Rq8 ，Rrl9)，（Rsl，Rq8，Rr20)，（Rs2，Rql，Rrl)，（Rs2，Rql，Rr2)，（Rs 2，Rql，Rr3)，（Rs2，Rql，Rr4),(Rs2，Rql，Rr5)，（Rs2，Rql，Rr6)， (Rs2，Rql，Rr7)，（Rs2，Rql，Rr8)，（Rs2,Rql，Rr9)，（Rs2，Rql，R rlO)，（Rs2，Rql，Rrl l)，（Rs2，Rql，Rrl2)，（Rs2，Rql，Rrl3)，（Rs 2，Rql，Rrl4)，（Rs2，Rql，Rrl 5),(Rs2，Rql ,Rrl6)，（Rs2，Rql，R rl7)，（Rs2，Rql，Rrl8)，（Rs2，Rql，Rrl9),(Rs2，Rql,Rr20)，（Rs 2，Rq2,Rrl),(Rs2，Rq2，Rr2)，（Rs2,Rq2，Rr3),(Rs2，Rq2，Rr4), (Rs2，Rq2，Rr5)，（Rs2，Rq2，Rr6)，（Rs2，Rq2，Rr7)，（Rs2，Rq2,R r8),(Rs2,Rq2,Rr9),(Rs23Rq2,Rrl0),(Rs2,Rq2,Rrl l),(Rs2, Rq2，Rrl2)，（Rs2,Rq2，Rrl3)，（Rs2，Rq2，Rrl4)，（Rs2，Rq2，Rrl 5)，（Rs2，Rq2，Rrl6),(Rs2，Rq2，Rrl7)，（Rs2，Rq2,Rrl8)，（Rs2, Rq2，Rrl9)，（Rs2，Rq2，Rr20),(Rs2,Rq3，Rrl)，（Rs2，Rq3，Rr2) ，（Rs2，Rq3，Rr3)，（Rs2，Rq3，Rr4)，（Rs2，Rq3，Rr5)，（Rs2，Rq3， -284- 201211010
Rr6)，（Rs2，Rq3，Rr7),(Rs2，Rq3，Rr8)，（Rs2,Rq3，Rr9)，（Rs2，R q3，Rrl 0)，（Rs2，Rq3,Rrl l)，（Rs2，Rq3，Rrl2),(Rs2，Rq3，Rrl 3 )，（Rs2，Rq3,Rrl4)，（Rs2，Rq3，Rrl 5)，（Rs2，Rq3，Rrl6)，（Rs2，R q3，Rrl7)，（Rs2,Rq3，Rrl8),(Rs2，Rq3，Rrl9)，（Rs2，Rq3，Rr20 ),(Rs2，Rq4,Rrl)，（Rs2,Rq4，Rr2)，（Rs2，Rq4，Rr3)，（Rs2，Rq4, Rr4)，（Rs2，Rq4,Rr5)，（Rs2，Rq4，Rr6)，（Rs2，Rq4，Rr7),(Rs2，R q4，Rr8)，（Rs2，Rq4，Rr9)，（Rs2，Rq4，Rrl0)，（Rs2，Rq4，Rrl 1)，（ Rs2，Rq4，Rrl2)，（Rs2，Rq4，Rrl3),(Rs2，Rq4，Rrl4)，（Rs2,Rq4 鲁，Rrl5)，（Rs2，Rq4，Rrl6)，（Rs2，Rq4，Rrl7)，（Rs2，Rq4，Rrl8)，（ Rs2,Rq4,Rrl9),(Rs2,Rq4,Rr20),(Rs2,Rq5,Rrl)5(Rs2,Rq5, Rr2)，（Rs2，Rq5，Rr3)，（Rs2，Rq5，Rr4)，（Rs2，Rq5，Rr5)，（Rs2，R q5 ,Rr6),(Rs2,Rq5 ,Rr7),(Rs2,Rq5,Rr8),(Rs2,Rq5 ,Rr9),(Rs 2,Rq55RrlO),(Rs2,Rq5,Rrl l),(Rs2,Rq5,Rrl2),(Rs2,Rq5,R rl3)，（Rs2，Rq5，Rrl4)，（Rs2，Rq5，Rrl5)，（Rs2，Rq5，Rrl6)，（Rs 2，Rq5,Rrl7)，（Rs2，Rq5，Rrl8)，（Rs2，Rq5，Rrl9)，（Rs2，Rq5，R r20)，（Rs2，Rq6，Rrl)?(Rs2，Rq6，Rr2)，（Rs2，Rq6，Rr3)，（Rs2，R q6，Rr4)，（Rs2，Rq6，Rr5)，（Rs2，Rq6，Rr6)，（Rs2，Rq6，Rr7)，（Rs 2，Rq6，Rr8)，（Rs2，Rq6，Rr9)，（Rs2，Rq6，Rrl0)，（Rs2，Rq6，Rrl l)，（Rs2，Rq6，Rrl2)，（Rs2，Rq6，Rrl3)，（Rs2，Rq6，Rrl4)，（Rs2, Rq6，Rrl5)，（Rs2，Rq6，Rrl6)，（Rs2，Rq6，Rrl7)，（Rs2，Rq6，Rrl 8)，（Rs2，Rq6，Rrl9),(Rs2，Rq6，Rr20)，（Rs2，Rq7，Rrl)，（Rs2，R q7，Rr2)，（Rs2，Rq7，Rr3)，（Rs2，Rq7，Rr4)，（Rs2，Rq7，Rr5)，（Rs 2,Rq7，Rr6)，（Rs2，Rq7，Rr7)，（Rs2，Rq7，Rr8)，（Rs2，Rq7，Rr9)， (Rs2，Rq7，RrlO)，（Rs2，Rq7，Rrl l)，（Rs2，Rq7，Rrl2)，（Rs2，Rq 7，Rrl3),(Rs2，Rq7，Rrl4)，（Rs2，Rq7，Rrl5)，（Rs2，Rq7，Rrl6)， -285 - 201211010 (Rs2，Rq7，Rrl7)，（Rs2，Rq7，Rrl8)，（Rs2，Rq7，Rrl9)，（Rs2，Rq 7，Rr20)，（Rs2，Rq8，Rrl)，（Rs2，Rq8，Rr2)，（Rs2，Rq8，Rr3)，（Rs 2，Rq8，Rr4),(Rs2，Rq8,Rr5)，（Rs2，Rq8,Rr6)，（Rs2，Rq8，Rr7)， (Rs2，Rq8，Rr8)，（Rs2,Rq8，Rr9)，（Rs2，Rq8，Rrl0)，（Rs2，Rq8，
Rrl l)，（Rs2，Rq8，Rrl2)，（Rs2,Rq8，Rrl3)，（Rs2，Rq8，Rrl4)，（
Rs2.，Rq8，Rrl5)，（Rs2，Rq8，Rrl6)，（Rs2，Rq8，Rrl7)，（Rs2，Rq8
，Rrl8)，（Rs2，Rq8，Rrl9),(Rs2，Rq8，Rr20)，（Rs3,Rql，Rrl)，（R s3，Rql，Rr2),(Rs3，Rql，Rr3)，（Rs3，Rql，Rr4)，（Rs3,Rql，Rr5)
，（Rs3，Rql，Rr6)，（Rs3，Rql，Rr7)，（Rs3，Rql，Rr8)，（Rs3,Rql，
Rr9),(Rs3，Rql，RrlO)，（Rs3,Rql，Rrl l)，（Rs3，Rql,Rrl2)，（R s3，Rql，Rrl3)，（Rs3，Rql，Rrl4)，（Rs3，Rql，Rrl5)，（Rs3，Rql，
Rrl6)，（Rs3，Rql，Rrl7)，（Rs3,Rql，Rrl8)，（Rs3，Rql，Rrl9)，（
Rs3，Rql，Rr2 0)，（Rs3，Rq2,Rrl)，（Rs3，Rq2，Rr2)，（Rs3，Rq2，R r3)，（Rs3，Rq2,Rr4)，（Rs3，Rq2，Rr5)，（Rs3，Rq2，Rr6)，（Rs3，Rq 2，Rr7)，（Rs3，Rq2，Rr8)，（Rs3，Rq2，Rr9)，（Rs3,Rq2，Rrl0)，（Rs
3，Rq2，Rrl l)，（Rs3，Rq2，Rrl2)，（Rs3，Rq2，Rrl3)，（Rs3，Rq2，R
rl4)，（Rs3，Rq2，Rrl5)，（Rs3，Rq2，Rrl6)，（Rs3，Rq2，Rrl7)，（Rs
3，Rq2，Rrl8)，（Rs3，Rq2，Rrl9)，（Rs3,Rq2，Rr20),(Rs3，Rq3，R rl)，（Rs3，Rq3,Rr2)，（Rs3，Rq3，Rr3)，（Rs3，Rq3，Rr4)，（Rs3，Rq 3，Rr5)，（Rs3，Rq3，Rr6)，（Rs3，Rq3，Rr7)，（Rs3，Rq3，Rr8)，（Rs3 ，Rq3，Rr9)，（Rs3，Rq3，Rrl0)，（Rs3，Rq3，Rrl l)，（Rs3，Rq3，Rrl 2)，（Rs3，Rq3，Rrl3)，（Rs3，Rq3，Rrl4)，（Rs3，Rq3，Rrl5)，（Rs3,
Rq3，Rrl6)，（Rs3，Rq3，Rrl7)，（Rs3,Rq3，Rrl8),(Rs3，Rq3，Rrl 9)，（Rs3，Rq3，Rr20)，（Rs3，Rq4，Rrl)，（Rs3，Rq4，Rr2)，（Rs3，Rq 4，Rr3)，（Rs3，Rq4，Rr4)，（Rs3，Rq4，Rr5)，（Rs3，Rq4，Rr6)，（Rs3 -286- 201211010
,Rq4，Rr7)，（Rs3，Rq4，Rr8)，（Rs3，Rq4，Rr9)，（Rs3，Rq4，Rrl0)， (Rs3，Rq4,Rrl l)，（Rs3，Rq4,Rrl2)，（Rs3，Rq4，Rrl3),(Rs3，Rq 4，Rrl4)，（Rs3，Rq4,Rrl5)，（Rs3，Rq4，Rrl6)，（Rs3，Rq4，Rrl7)， (Rs3，Rq4，Rrl8)，（Rs3，Rq4，Rrl9)，（Rs3，Rq4，Rr20),(Rs3，Rq 5,Rrl)，（Rs3，Rq5，Rr2),(Rs3，Rq5,Rr3)，（Rs3,Rq5，Rr4)，（Rs3 ,Rq5,Rr5)，（Rs3，Rq5，Rr6)，（Rs3，Rq5，Rr7)，（Rs3，Rq5，Rr8)，（ Rs3，Rq5，Rr9)，（Rs3，Rq5，Rrl0)，（Rs3，Rq5，Rrl l)，（Rs3，Rq5， Rrl2)，（Rs3，Rq5，Rrl3)，（Rs3，Rq5，Rrl4)，（Rs3，Rq5，Rrl5)，（ φ Rs3，Rq5，Rrl6)，（Rs3，Rq5，Rrl7)，（Rs3，Rq5，Rrl8)，（Rs3，Rq5 ，Rrl9)，（Rs3，Rq5，Rr20)，（Rs3,Rq6，Rrl),(Rs3，Rq6，Rr2)，（Rs 3，Rq6，Rr3)，（Rs3，Rq6，Rr4)，（Rs3，Rq6，Rr5)，（Rs3，Rq6，Rr6), (Rs3,Rq6，Rr7)，（Rs3，Rq6,Rr8)，（Rs3，Rq6,Rr9)，（Rs3，Rq6，R rl0)，（Rs3，Rq6，Rrl l),(Rs3，Rq6，Rrl2)，（Rs3，Rq6，Rrl3)，（Rs 3，Rq6，Rrl4)，（Rs3，Rq6，Rrl5)，（Rs3，Rq6，Rrl6)，（Rs3，Rq6，R rl7)，（Rs3，Rq6，Rrl8)，（Rs3，Rq6，Rrl9)，（Rs3，Rq6，Rr2 0)，（Rs 3，Rq7，Rrl)，（Rs3，Rq7，Rr2)，（Rs3,Rq7,Rr3)，（Rs3,Rq7，Rr4)， φ (Rs3，Rq7，Rr5),(Rs3，Rq7，Rr6)，（Rs3，Rq7，Rr7)，（Rs3，Rq7，R r8)，（Rs3，Rq7，Rr9)，（Rs3，Rq7，Rrl0)，（Rs3，Rq7，Rrl l)，（Rs3, Rq7，Rrl2)，（Rs3，Rq7，Rrl3)，（Rs3，Rq7，Rrl4)，（Rs3，Rq7，Rrl 5)，（Rs3，Rq7,Rrl6)，（Rs3，Rq7，Rrl7)，（Rs3，Rq7,Rrl8)，（Rs3, Rq7，Rrl9)，（Rs3，Rq7，Rr20)，（Rs3，Rq8，Rrl)，（Rs3，Rq8，Rr2) ，（Rs3，Rq8，Rr3)，（Rs3，Rq8，Rr4)，（Rs3，Rq8，Rr5)，（Rs3，Rq8， Rr6)，（Rs3,Rq8，Rr7)，（Rs3，Rq8，Rr8)，（Rs3，Rq8，Rr9)，（Rs3,R q8,Rrl0),(Rs3,Rq8,Rrl l),(Rs3,Rq8,Rrl2),(Rs3,Rq8,Rrl3 ),(Rs3,Rq8,Rrl4),(Rs35Rq8,Rrl5),(Rs3,Rq8,Rrl6),(Rs3,R -287- 201211010 q8，Rrl7)，（Rs3，Rq8，Rrl 8)，（Rs3，Rq8，Rrl9)，（Rs3，Rq8，Rr20 )，（Rs4，Rql，Rrl),(Rs4，Rql，Rr2)，（Rs4，Rql,Rr3)，（Rs4，Rql，
Rr4)，（Rs4，Rql，Rr5)，（Rs4，Rql，Rr6)，（Rs4，Rql，Rr7),(Rs4，R ql，Rr8)，（Rs4，Rql,Rr9)，（Rs4，Rql，RrlO)，（Rs4，Rql，Rrl 1)，（
Rs4，Rql，Rrl2)，（Rs4，Rql，Rrl3)，（Rs4，Rql，Rrl4)，（Rs4，Rql ，Rrl5)，（Rs4，Rql，Rrl6)，（Rs4，Rql，Rrl7)，（Rs4，Rql，Rrl8)，（
Rs4，Rql，Rrl9)，（Rs4，Rql，Rr20)，（Rs4，Rq2，Rrl)，（Rs4，Rq2,
Rr2)，（Rs4，Rq2，Rr3)，（Rs4，Rq2,Rr4)，（Rs4，Rq2，Rr5)，（Rs4，R
q2，Rr6)，（Rs4，Rq2，Rr7)，（Rs4，Rq2，Rr8)，（Rs4，Rq2，Rr9)，（Rs
4，Rq2，RrlO)，（Rs4，Rq2，Rrl l)，（Rs4，Rq2，Rrl2)，（Rs4，Rq2，R rl3)，（Rs4，Rq2，Rrl4)，（Rs4，Rq2，Rrl5)，（Rs4，Rq2，Rrl6)，（Rs
4，Rq2，Rrl7)，（Rs4，Rq2，Rrl 8)，（Rs4，Rq2，Rrl9)，（Rs4，Rq2，R
r2 0)，（Rs4，Rq3，Rrl)，（Rs4，Rq3，Rr2)，（Rs4，Rq3，Rr3)，（Rs4，R q3，Rr4),(Rs4,Rq3，Rr5)，（Rs4，Rq3，Rr6)，（Rs4，Rq3，Rr7)，（Rs 4，Rq3，Rr8)，（Rs4，Rq3，Rr9)，（Rs4，Rq3,Rrl0)，（Rs4，Rq3，Rrl l)，（Rs4，Rq3，Rrl2)，（Rs4，Rq3，Rrl3)，（Rs4，Rq3，Rrl4)，（Rs4,
Rq3，Rrl 5)，（Rs4，Rq3，Rrl 6)，（Rs4，Rq3，Rrl7)，（Rs4,Rq3，Rrl
8)，（Rs4，Rq3，Rrl9)，（Rs4，Rq3，Rr20)，（Rs4，Rq4,Rrl)，（Rs4，R q4，Rr2)，（Rs4，Rq4,Rr3)，（Rs4，Rq4，Rr4)，（Rs4，Rq4，Rr5)，（Rs 4，Rq4，Rr6)，（Rs4，Rq4,Rr7)，（Rs4，Rq4，Rr8)，（Rs4，Rq4，Rr9)， (Rs4，Rq4，Rrl0)，（Rs4，Rq4，Rrl l)，（Rs4，Rq4，Rrl2)，（Rs4，Rq 4,Rrl3)，（Rs4，Rq4，Rrl4)，（Rs4，Rq4，Rrl5)，（Rs4，Rq4，Rrl6)， (Rs4，Rq4，Rrl7)，（Rs4，Rq4，Rrl8)，（Rs4，Rq4，Rrl9)，（Rs4，Rq 4，Rr20)，（Rs4，Rq5，Rrl)，（Rs4，Rq5，Rr2)，（Rs4，Rq5，Rr3)，（Rs 4，Rq5，Rr4)，（Rs4，Rq5，Rr5)，（Rs4，Rq5，Rr6)，（Rs4，Rq5,Rr7)， -288- 201211010 (Rs4，Rq5，Rr8)，（Rs4，Rq5，Rr9)，（Rs4，Rq5，Rrl0),(Rs4，Rq5， Rrl l),(Rs4，Rq5，Rrl2)，（Rs4，Rq5，Rrl3)，（Rs4，Rq5，Rrl4)，（ Rs4,Rq5，Rrl5),(Rs4，Rq5,Rrl6)，（Rs4,Rq5，Rrl7)，（Rs4，Rq5 ，Rrl8)，（Rs4，Rq5，Rrl9)，（Rs4，Rq5，Rr20)，（Rs4，Rq6，Rrl)，（R s4，Rq6，Rr2),(Rs4，Rq6，Rr3),(Rs4，Rq6，Rr4),(Rs4，Rq6，Rr5) ，（Rs4，Rq6，Rr6)，（Rs4，Rq6，Rr7)，（Rs4，Rq6，Rr8),(Rs4，Rq6， Rr9)，（Rs4,Rq6，RrlO)，（Rs4,Rq6，Rrl l)，（Rs4,Rq6,Rrl2)，（R s4，Rq6,Rrl3)，（Rs4，Rq6，Rrl4)，（Rs4，Rq6，Rrl5)，（Rs4，Rq6， φ Rrl6)，（Rs4，Rq6，Rrl7)，（Rs4，Rq6，Rrl8)，（Rs4，Rq6，Rrl9)，（ Rs4，Rq6，Rr20)，（Rs4,Rq7，Rrl)，（Rs4，Rq7,Rr2)，（Rs4，Rq7，R r3)，（Rs4，Rq7，Rr4)，（Rs4，Rq7，Rr5)，（Rs4，Rq7，Rr6)，（Rs4，Rq 7，Rr7),(Rs4，Rq7，Rr8)，（Rs4，Rq7，Rr9)，（Rs4,Rq7,Rrl0)，（Rs 4，Rq7，Rrl l)，（Rs4，Rq7，Rrl2)，（Rs4，Rq7，Rrl3)，（Rs4，Rq7，R r14)，（Rs4，Rq7，Rrl5)，（Rs4，Rq7，Rrl6)，（Rs4，Rq7，Rrl7)，（Rs 4，Rq7，Rrl8)，（Rs4，Rq7，Rrl9)，（Rs4，Rq7，Rr20)，（Rs4，Rq8，R rl)，（Rs4，Rq8，Rr2)，（Rs4，Rq8，Rr3)，（Rs4，Rq8，Rr4)，（Rs4，Rq φ 8,Rr5),(Rs4，Rq8，Rr6)，（Rs4，Rq8，Rr7)，（Rs4，Rq8,Rr8)，（Rs4 ，Rq8，Rr9)，（Rs4，Rq8，Rrl0)，（Rs4，Rq8，Rrl l)，（Rs4，Rq8，Rrl 2)，（Rs4，Rq8，Rrl3)，（Rs4，Rq8，Rrl4)，（Rs4，Rq8，Rrl5)，（Rs4, Rq8，Rrl6)，（Rs4，Rq8，Rrl7)，（Rs4，Rq8，Rrl8)，（Rs4，Rq8，Rrl 9),(Rs4，Rq8，Rr20)，（Rs5，Rql，Rrl)，（Rs5，Rql，Rr2)，（Rs5，Rq l，Rr3)，（Rs5，Rql，Rr4)，（Rs5，Rql,Rr5)，（Rs5，Rql，Rr6),(Rs5 ，Rql，Rr7)，（Rs5，Rql，Rr8)，（Rs5，Rql，Rr9)，（Rs5,Rql，Rrl0)， (Rs5,Rql，Rrl l)，（Rs5，Rql,Rrl2)，（Rs5，Rql，Rrl3)，（Rs5，Rq l，Rrl4)，（Rs5，Rql，Rrl5)，（Rs5，Rql，Rrl6)，（Rs5，Rql，Rrl7)， -289- 201211010 (Rs5，Rql，Rrl8)，（Rs5，Rql，Rrl9),(Rs5，Rql，Rr20),(Rs5，Rq 2,Rrl)，（Rs5，Rq2，Rr2)，（Rs5，Rq2，Rr3)，（Rs5，Rq2，Rr4)，（Rs5 ，Rq2，Rr5)，（Rs5，Rq2，Rr6)，（Rs5，Rq2，Rr7)，（Rs5，Rq2，Rr8)，（
Rs5，Rq2，Rr9)，（Rs5，Rq2,Rrl0)，（Rs5，Rq2，Rrll)，（Rs5，Rq2,
Rrl 2),(Rs5，Rq2，Rrl3),(Rs5，Rq2，Rrl4)，（Rs5，Rq2，Rrl5)，（
Rs5,Rq2，Rrl 6)，（Rs5，Rq2，Rrl7)，（Rs5，Rq2，Rrl8)，（Rs5，Rq2 ，Rrl9)，（Rs5，Rq2，Rr20)，（Rs5，Rq3，Rrl)，（Rs5，Rq3，Rr2)，（Rs 5，Rq3，Rr3)，（Rs5,Rq3，Rr4)，（Rs5，Rq3，Rr5)，（Rs5，Rq3，Rr6)，
(Rs5，Rq3，Rr7)，（Rs5，Rq3，Rr8)，（Rs5，Rq3，Rr9)，（Rs5，Rq3'，R rlO)，（Rs5，Rq3，Rrl l)，（Rs5，Rq3，Rrl2)，（Rs5，Rq3，Rrl3)，（Rs
5，Rq3，Rrl4)，（Rs5，Rq3，Rrl 5)，（Rs5,Rq3，Rrl6)，（Rs5，Rq3，R rl7)，（Rs5，Rq3，Rrl 8)，（Rs5，Rq3，Rrl9)，（Rs5，Rq3，Rr20)，（Rs 5，Rq4，Rrl)，（Rs5，Rq4，Rr2)，（Rs5，Rq4，Rr3)，（Rs5，Rq4，Rr4)，
(Rs5,Rq4,Rr5),(Rs5,Rq4,Rr6),(Rs5,Rq4,Rr7),(Rs5,Rq4,R r8),(Rs5,Rq4,Rr9),(Rs5,Rq4,Rrl0),(Rs5,Rq4,Rrl l),(Rs5,
Rq4,Rrl2),(Rs5,Rq4,Rrl3),(Rs5,Rq4,Rrl4),(Rs5,Rq4,Rrl
5)，（Rs5，Rq4，Rrl6)，（Rs5，Rq4，Rrl7)，（Rs5，Rq4，Rrl8)，（Rs5,
Rq4,Rrl9),(Rs5,Rq4,Rr20),(Rs5,Rq5,Rrl),(Rs5,Rq5,Rr2) ,(Rs5,Rq5,Rr3),(Rs5,Rq5,Rr4),(Rs5,Rq5,Rr5),(Rs5,Rq5,
Rr6),(Rs5,Rq5,Rr7),(Rs5,Rq5,Rr8),(Rs5,Rq5,Rr9),(Rs5,R q5,RrlO),(Rs5,Rq5,Rrl l),(Rs5,Rq5,Rrl2),(Rs5,Rq5,Rrl3
)，（Rs5，Rq5，Rrl4),(Rs5，Rq5，Rrl5)，（Rs5，Rq5，Rrl6),(Rs5，R q5，Rrl7)，（Rs5,Rq5，Rrl8)，（Rs5，Rq5，Rrl9)，（Rs5，Rq5,Rr20 )，（Rs5，Rq6，Rrl)，（Rs5，Rq6，Rr2)，（Rs5，Rq6，Rr3)，（Rs5，Rq6,
Rr4)，（Rs5，Rq6，Rr5)，（Rs5，Rq6，Rr6),(Rs5，Rq6，Rr7)，（Rs5，R - 290 - 201211010 q6，Rr8)，（Rs5，Rq6,Rr9),(Rs5，Rq6，Rrl0)，（Rs5，Rq6，Rrl 1)，（ Rs5，Rq6，Rrl2)，（Rs5，Rq6,Rrl3),(Rs5，Rq6，Rrl4)，（Rs5,Rq6 ，Rrl5)，（Rs5，Rq6，Rrl6)，（Rs5，Rq6，Rrl7)，（Rs5,Rq6，Rrl8)，（ Rs5，Rq6，Rrl9)，（Rs5,Rq6，Rr20),(Rs5,Rq7，Rrl)，（Rs5，Rq7, Rr2)，（Rs5，Rq7，Rr3)，（Rs5，Rq7，Rr4)，（Rs5，Rq7,Rr5)，（Rs5，R q7，Rr6)，（Rs5,Rq7，Rr7)，（Rs5，Rq7，Rr8)，（Rs5，Rq7，Rr9)，（Rs 5，Rq7,RrlO)，（Rs5，Rq7，Rrl l),(Rs5，Rq7,Rrl2)，（Rs5，Rq7，R rl3)，（Rs5，Rq7,Rrl4)，（Rs5，Rq7，Rrl5)，（Rs5,Rq7，Rrl6)，（Rs φ 5，Rq7，Rrl7)，（Rs5，Rq7，Rrl8)，（Rs5，Rq7，Rrl9)，（Rs5，Rq7，R r20)，（Rs5，Rq8，Rrl)，（Rs5，Rq8，Rr2)，（Rs5，Rq8，Rr3)，（Rs5，R q8，Rr4)，（Rs5，Rq8，Rr5)，（Rs5，Rq8，Rr6),(Rs5，Rq8，Rr7)，（Rs 5，Rq8，Rr8)，（Rs5，Rq8，Rr9)，（Rs5，Rq8，Rrl0)，（Rs5，Rq8，Rrl l),(Rs5，Rq8,Rrl2)，（Rs5，Rq8，Rrl3),(Rs5，Rq8，Rrl4)，（Rs5, Rq8，Rrl5)，（Rs5，Rq8，Rrl6)，（Rs5，Rq8，Rrl7)，（Rs5，Rq8，Rrl 8)，（Rs5，Rq8,Rrl9)，（Rs5，Rq8，Rr20)，（Rs6，Rql，Rrl)，（Rs6，R ql，Rr2)，（Rs6，Rql，Rr3)，（Rs6，Rql,Rr4)，（Rs6,Rql，Rr5)，（Rs φ 6，Rql，Rr6),(Rs6，Rql，Rr7)，（Rs6，Rql，Rr8)，（Rs6,Rql，Rr9), (Rs6,Rql ,RrlO)5(Rs6,Rql,Rrl l),(Rs6,Rql ,Rrl2),(Rs6,Rq 1 ,Rrl3)5(Rs6,Rql,Rrl4),(Rs6,Rql,Rrl5),(Rs6,Rql,Rrl6), (Rs6,Rql,Rrl7),(Rs6,Rql,Rrl8),(Rs6,Rql,Rrl9),(Rs6,Rq l,Rr20),(Rs65Rq2,Rrl),(Rs6,Rq2,Rr2),(Rs6,Rq2,Rr3)5(Rs 6，Rq2，Rr4)，（Rs6，Rq2，Rr5)，（Rs6，Rq2，Rr6)，（Rs6,Rq2，Rr7)， (Rs6,Rq2,Rr8),(Rs6,Rq2,Rr9),(Rs6,Rq2,Rrl0),(Rs6,Rq2, Rrl l),(Rs6,Rq2,Rrl2),(Rs6,Rq2,Rrl3),(Rs6,Rq2,Rrl4),( Rs6，Rq2，Rrl5)，（Rs6，Rq2，Rrl6)，（Rs6，Rq2，Rrl7)，（Rs6，Rq2 -291 - 201211010
，Rrl8)，（Rs6，Rq2，Rrl9)，（Rs6，Rq2，Rr20)，（Rs6，Rq3，Rrl)，（R s6,Rq3,Rr2)，（Rs6，Rq3，Rr3)，(Rs6，Rq3，Rr4)，(Rs6，Rq3，Rr5) ，（Rs6，Rq3,Rr6)，（Rs6，Rq3，Rr7),(Rs6，Rq3，Rr8)，（Rs6，Rq3,
Rr9),(Rs6,Rq3,RrlO),(Rs6,Rq3,Rrl l),(Rs6,Rq3,Rrl2),(R s6，Rq3，Rrl3)，（Rs6，Rq3，Rrl4),(Rs6，Rq3，Rrl5)，（Rs6，Rq3,
Rrl6)，（Rs6，Rq3，Rrl7)，（Rs6，Rq3，Rrl8),(Rs6，Rq3，Rrl9)，（
Rs6，Rq3，Rr20)，（Rs6，Rq4，Rrl)，（Rs6，Rq4,Rr2),(Rs6，Rq4，R r3)，（Rs6，Rq4，Rr4)，（Rs6，Rq4，Rr5)，（Rs6,Rq4，Rr6)，（Rs6，Rq
4，Rr7)，（Rs6，Rq4，Rr8)，（Rs6,Rq4，Rr9)，（Rs6，Rq4，Rrl0)，（Rs
6，Rq4，Rrl 1 )，（Rs6，Rq4，Rr 12),(Rs6，Rq4,Rrl 3)，（Rs6，Rq4,R rl4)，（Rs6，Rq4，Rrl5)，（Rs6，Rq4，Rrl6)，（Rs6，Rq4，Rrl7)，（Rs
6，Rq4，Rrl8)，（Rs6，Rq4，Rrl9)，（Rs6,Rq4，Rr20)，（Rs6，Rq5，R rl)，（Rs6，Rq5，Rr2)，（Rs6，Rq5，Rr3)，（Rs6,Rq5，Rr4),(Rs6，Rq 5，Rr5)，（Rs6，Rq5，Rr6)，（Rs6，Rq5，Rr7)，（Rs6，Rq5，Rr8)，（Rs6 ，Rq5，Rr9)，（Rs6，Rq5，Rrl0)，（Rs6，Rq5，Rrll)，（Rs6，Rq5，Rrl 2)，（Rs6,Rq5，Rrl3),(Rs6，Rq5，Rrl4)，（Rs6，Rq5，Rrl5)，（Rs6,
Rq5，Rrl 6),(Rs6，Rq5，Rrl7)，（Rs6，Rq5，Rrl 8)，（Rs6,Rq5，Rrl 9)，（Rs6，Rq5，Rr20)，（Rs6，Rq6，Rrl)，（Rs6，Rq6，Rr2)，（Rs6，Rq 6，Rr3)，（Rs6，Rq6，Rr4)，（Rs6,Rq6，Rr5)，（Rs6，Rq6，Rr6)，（Rs6 ，Rq6，Rr7)，（Rs6，Rq6，Rr8)，（Rs6,Rq6，Rr9)，（Rs6，Rq6，Rrl0)， (Rs6,Rq6，Rrl l)，（Rs6，Rq6，Rrl2)，（Rs6，Rq6,Rrl3),(Rs6,Rq 6,Rrl4),(Rs6,Rq6,Rrl5),(Rs6,Rq6,Rrl6),(Rs6,Rq6,Rrl7), (Rs6,Rq6,Rrl8),(Rs6,Rq6,Rrl9),(Rs6,Rq6,Rr20),(Rs6,Rq 7，Rrl)，（Rs6，Rq7,Rr2)，（Rs6，Rq7，Rr3)，（Rs6，Rq7，Rr4)，（Rs6 ，Rq7，Rr5)，（Rs6，Rq7，Rr6)，（Rs6，Rq7，Rr7),(Rs6，Rq7，Rr8)，（ -292 - 201211010
Rs6，Rq7，Rr9),(Rs6，Rq7，Rrl0)，（Rs6，Rq7，Rrl l)，（Rs6,Rq7， Rrl2)，（Rs6，Rq7，Rrl3)，（Rs6，Rq7，Rrl4)，（Rs6，Rq7，Rrl5)，（ Rs6，Rq7，Rrl6)，（Rs6，Rq7，Rrl7)，（Rs6，Rq7，Rrl8)，（Rs6，Rq7 ，Rrl9)，（Rs6，Rq7，Rr20)，（Rs6，Rq8，Rrl)，（Rs6，Rq8，Rr2)，（Rs 6，Rq8，Rr3)，（Rs6，Rq8，Rr4)，（Rs6，Rq8，Rr5),(Rs6，Rq8，Rr6)， (Rs6,Rq8，Rr7)?(Rs6，Rq8，Rr8)，（Rs6,Rq8，Rr9)，（Rs6，Rq8，R rlO)，（Rs6，Rq8，Rrl l)，（Rs6，Rq8，Rrl2)，（Rs6，Rq8，Rrl3)，（Rs 6,Rq8，Rrl4)，（Rs6，Rq8，Rrl5)，（Rs6，Rq8，Rrl6)，（Rs6，Rq8，R φ rl7)，（Rs6，Rq8，Rrl8)，（Rs6，Rq8，Rrl9)，（Rs6，Rq8，Rr20)，（Rs 7，Rql，Rrl)，（Rs7，Rql，Rr2)，（Rs7，Rql ,Rr3)，（Rs7,Rql，Rr4)， (Rs7，Rql，Rr5)，（Rs7，Rql，Rr6)，（Rs7，Rql，Rr7)，（Rs7，Rql，R r8)，（Rs7,Rql,Rr9)，（Rs7，Rql，RrlO)，（Rs7，Rql,Rrl l),(Rs7, Rql，Rrl2)，（Rs7，Rql，Rrl3),(Rs7，Rql，Rrl4)，（Rs7，Rql，Rrl 5),(Rs7，Rql，Rrl6),(Rs7，Rql，Rrl7)，（Rs7，Rql，Rrl8)，（Rs7, Rql,Rrl9),(Rs7,Rql,Rr20),(Rs7,Rq2,Rrl),(Rs7,Rq2,Rr2) ,(Rs7,Rq2,Rr3),(Rs7,Rq2,Rr4),(Rs7,Rq2,Rr5),(Rs7,Rq2, φ Rr6),(Rs7,Rq2,Rr7),(Rs7,Rq2,Rr8),(Rs7,Rq2,Rr9),(Rs7,R q2,RrlO),(Rs7,Rq2,Rrl l),(Rs7,Rq2,Rrl2),(Rs7,Rq2,Rrl3 ),(Rs7,Rq2,Rrl4),(Rs7,Rq2,Rrl5),(Rs7,Rq2,Rrl6),(Rs7,R q2,Rrl7),(Rs7,Rq2,Rrl8),(Rs7,Rq2,Rrl9),(Rs7,Rq2,Rr2 0 ),(Rs7,Rq3,Rrl),(Rs7,Rq3,Rr2),(Rs7,Rq3,Rr3),(Rs7,Rq3, Rr4),(Rs7,Rq3 ,Rr5),(Rs7,Rq3,Rr6),(Rs7,Rq3 ,Rr7),(Rs7,R q3,Rr8)，（Rs7，Rq3，Rr9)，（Rs7,Rq3，Rrl0)，（Rs7，Rq3，Rrl 1)，（ Rs7，Rq3，Rrl2),(Rs7，Rq3，Rrl3)，（Rs7，Rq3，Rrl4)，（Rs7，Rq3 ，Rrl5),(Rs7，Rq3，Rrl6)，（Rs7，Rq3，Rrl7)，（Rs7，Rq3，Rrl8)，（ -293 - 201211010
Rs7，Rq3，Rrl9)，（Rs7，Rq3，Rr20)，（Rs7，Rq4，Rrl)，（Rs7，Rq4,
Rr2)，（Rs7，Rq4，Rr3)，（Rs7，Rq4,Rr4),(Rs7，Rq4，Rr5)，（Rs7，R q4，Rr6)，（Rs7，Rq4，Rr7)，（Rs7，Rq4，Rr8)，（Rs7，Rq4,Rr9)，（Rs
7，Rq4，RrlO)，（Rs7，Rq4，Rrl l)，（Rs7，Rq4，Rrl2)，（Rs7，Rq4，R rl3)，（Rs7，Rq4，Rrl4),(Rs7，Rq4，Rrl5)，（Rs7，Rq4，Rrl6)，（Rs
7,Rq4，Rrl7)，（Rs7，Rq4，Rrl8)，（Rs7，Rq4，Rrl9)，（Rs7，Rq4，R
r2 0)，（Rs7，Rq5，Rrl)，（Rs7，Rq5,Rr2)，（Rs7，Rq5，Rr3)，（Rs7，R q5，Rr4)，（Rs7，Rq5，Rr5)，（Rs7，Rq5，Rr6)，（Rs7，Rq5，Rr7)，（Rs
7，Rq5，Rr8)，（Rs7，Rq5，Rr9)，（Rs7，Rq5，Rrl0)，（Rs7,Rq5，Rrl l)，（Rs7，Rq5，Rrl2)，（Rs7，Rq5,Rrl3)，（Rs7，Rq5，Rrl4),(Rs7,
Rq5,Rrl 5)，（Rs7，Rq5，Rrl6)，（Rs7，Rq5，Rrl7)，（Rs7，Rq5，Rrl
8)，（Rs7，Rq5，Rrl9)，（Rs7，Rq5，Rr20)，（Rs7，Rq6，Rrl)，（Rs7，R q6，Rr2)，（Rs7，Rq6，Rr3)，（Rs7，Rq6，Rr4)，（Rs7，Rq6，Rr5)，（Rs 7，Rq6，Rr6)，（Rs7，Rq6，Rr7)，（Rs7，Rq6，Rr8),(Rs7，Rq6，Rr9)， (Rs7，Rq6，RrlO)，（Rs7，Rq6，Rrl l)，（Rs7，Rq6，Rrl2)，（Rs7，Rq 6，Rrl3)，（Rs7，Rq6，Rrl4)，（Rs7，Rq6,Rrl5)，（Rs7,Rq6，Rrl6),
(Rs7，Rq6，Rrl7)，（Rs7，Rq6,Rrl8)，（Rs7，Rq6，Rrl9)，（Rs7，Rq 6，Rr20)，（Rs7，Rq7，Rrl),(Rs7，Rq7，Rr2)，（Rs7,Rq7，Rr3)，（Rs 7，Rq7，Rr4)，（Rs7，Rq7，Rr5)，（Rs7，Rq7，Rr6)，（Rs7，Rq7，Rr7)， (Rs7，Rq7，Rr8)，（Rs7，Rq7，Rr9)，（Rs7,Rq7，Rrl0),(Rs7,Rq7,
Rrl l)，（Rs7，Rq7，Rrl 2)，（Rs7，Rq7，Rr 13)，（Rs7，Rq7，Rr 14),(
Rs7，Rq7,Rrl5),(Rs7，Rq7，Rrl6)，（Rs7，Rq7,Rrl7)，（Rs7，Rq7
，Rrl8)，（Rs7,Rq7，Rrl9)，（Rs7，Rq7，Rr20)，（Rs7，Rq8，Rrl)，（R s7，Rq8，Rr2)，（Rs7，Rq8，Rr3)，（Rs7，Rq8，Rr4)，（Rs7，Rq8,Rr5) ，（Rs7，Rq8,Rr6)，（Rs7，Rq8，Rr7)，（Rs7，Rq8，Rr8)，（Rs7，Rq8， -294- 201211010
Rr9)，（Rs7，Rq8，RrlO)，（Rs7，Rq8，Rrl l)，（Rs7，Rq8，Rrl2)，（R s7，Rq8，Rrl3)，（Rs7，Rq8，Rrl4)，（Rs7,Rq8，Rrl5)，（Rs7，Rq8， Rrl6)，（Rs7，Rq8,Rrl7),(Rs7，Rq8，Rrl8),(Rs7，Rq8，Rrl9)，（ Rs7，Rq8，Rr20)，（Rs8，Rql,Rrl)，（Rs8，Rql，Rr2)，（Rs8，Rql，R r3)，（Rs8，Rql，Rr4)，（Rs8，Rql，Rr5)，（Rs8，Rql，Rr6)，（Rs8，Rq l，Rr7)，（Rs8，Rql，Rr8)，（Rs8，Rql，Rr9)，（Rs8，Rql，Rrl0)，（Rs 8，Rql，Rrl l)，（Rs8，Rql，Rrl2),(Rs8，Rql，Rrl3)，（Rs8，Rql，R rl4)，（Rs8，Rql，Rrl5)，（Rs8，Rql，Rrl6)，（Rs8,Rql，Rrl7)，（Rs φ 8，Rql，Rrl8),(Rs8，Rql，Rrl9)，（Rs8，Rql，Rr20)，（Rs8，Rq2，R rl)，（Rs8，Rq2，Rr2)，（Rs8，Rq2，Rr3)，（Rs8，Rq2，Rr4)，（Rs8，Rq 2，Rr5),(Rs8，Rq2,Rr6),(Rs8，Rq2，Rr7)，（Rs8，Rq2,Rr8)，（Rs8 ,Rq2,Rr9)，（Rs8,Rq2,Rrl0)，（Rs8，Rq2，Rrl l),(Rs8，Rq2,Rrl 2),(Rs8,Rq2,Rrl3),(Rs8,Rq2,Rrl4),(Rs8,Rq2,Rrl5),(Rs8, Rq2,Rrl6),(Rs8,Rq2,Rrl7),(Rs8,Rq2,Rrl8),(Rs8,Rq2,Rrl 9),(Rs8,Rq2,Rr20),(Rs8,Rq3,Rrl),(Rs8,Rq3,Rr2),(Rs8,Rq 3，Rr3)，（Rs8，Rq3，Rr4)，（Rs8，Rq3，Rr5)，（Rs8，Rq3，Rr6)，（Rs8 φ ，Rq3,Rr7)，（Rs8，Rq3，Rr8)，（Rs8，Rq3，Rr9)，（Rs8，Rq3，Rrl0)， (Rs8，Rq3，Rrl l)，（Rs8，Rq3，Rrl2)，（Rs8,Rq3，Rrl3)，（Rs8，Rq 3，Rrl4)，（Rs8，Rq3，Rrl5),(Rs8，Rq3，Rrl6)，（Rs8，Rq3，Rrl7)， (Rs8，Rq3，Rrl8)，（Rs8，Rq3，Rrl9)，（Rs8，Rq3，Rr20)，（Rs8，Rq 4，Rrl)，（Rs8,Rq4，Rr2)，（Rs8，Rq4，Rr3)，（Rs8，Rq4，Rr4)，（Rs8 ,Rq4，Rr5)，（Rs8，Rq4，Rr6)，（Rs8，Rq4，Rr7)，（Rs8，Rq4,Rr8)，（ Rs8，Rq4，Rr9)，（Rs8，Rq4，Rrl0)，（Rs8，Rq4，Rrl l)，（Rs8，Rq4, Rrl2)，（Rs8，Rq4，Rrl3)，（Rs8，Rq4，Rrl4)，（Rs8，Rq4，Rrl5),( Rs8,Rq4,Rrl6)，（Rs8，Rq4，Rrl7)，（Rs8，Rq4，Rrl8)，（Rs8,Rq4 -295 - 201211010 ，Rrl9)，（Rs8，Rq4，Rr20)，（Rs8，Rq5，Rrl)，（Rs8，Rq5，Rr2),(Rs 8,Rq5,Rr3),(Rs8,Rq5,Rr4),(Rs8,Rq5,Rr5),(Rs8,Rq5,Rr6),
(Rs8，Rq5，Rr7)，（Rs8，Rq5，Rr8)，（Rs8，Rq5，Rr9)，（Rs8，Rq5，R rlO),(Rs8,Rq5,Rrl 1), (Rs8 ,Rq5 ,Rr 1 2), (Rs 8 }Rq5 ,Rr 1 3), (Rs
8，Rq5，Rrl4)，（Rs8，Rq5，Rrl5)，（Rs8，Rq5，Rrl6)，（Rs8,Rq5，R rl7)，（Rs8，Rq5，Rrl 8)，（Rs8，Rq5，Rrl9)，（Rs8，Rq5，Rr20)，（Rs 8，Rq6，Rrl)，（Rs8，Rq6，Rr2)，（Rs8，Rq6，Rr3)，（Rs8，Rq6，Rr4)，
(Rs8，Rq6，Rr5)，（Rs8,Rq6，Rr6)，（Rs8，Rq6，Rr7),(Rs8，Rq6，R r8)，（Rs8，Rq6，Rr9)，（Rs8，Rq6，Rrl0),(Rs8，Rq6，Rrl l)，（Rs8,
Rq6，Rrl2)，（Rs8,Rq6,Rrl 3)，（Rs8,Rq6，Rrl4)，（Rs8，Rq6，Rrl 5)，（Rs8,Rq6，Rrl6)，（Rs8，Rq6，Rrl7)，（Rs8,Rq6，Rrl 8)，（Rs8,
Rq6，Rrl9)，（Rs8，Rq6，Rr2 0)，（Rs8，Rq7，Rrl)，（Rs8，Rq7，Rr2) ，（Rs8，Rq7，Rr3)，（Rs8，Rq7，Rr4),(Rs8，Rq7，Rr5)，（Rs8，Rq7，
Rr6)，（Rs8，Rq7，Rr7)，（Rs8，Rq7，Rr8)，（Rs8，Rq7，Rr9),(Rs8，R q7，RrlO)，（Rs8，Rq7，Rrl l)，（Rs8，Rq7,Rrl2)，（Rs8，Rq7，Rrl3
)，（Rs8，Rq7，Rrl4)，（Rs8，Rq7，Rrl5),(Rs8，Rq7，Rrl6)，（Rs8，R q7，Rrl7)，（Rs8，Rq7，Rrl 8),(Rs8，Rq7，Rrl9)，（Rs8，Rq7，Rr20 )，（Rs8，Rq8，Rrl)，（Rs8，Rq8,Rr2)，（Rs8，Rq8，Rr3)，（Rs8,Rq8,
Rr4)，（Rs8，Rq8，Rr5)，（Rs8，Rq8，Rr6)，（Rs8，Rq8，Rr7)，（Rs8，R q8,Rr8)，（Rs8，Rq8，Rr9)，（Rs8，Rq8，Rrl0)，（Rs8，Rq8，Rrl 1)，（
Rs8，Rq8，Rrl2)，（Rs8，Rq8，Rrl3)，（Rs8，Rq8，Rrl4)，（Rs8，Rq8 ，Rrl5)，（Rs8，Rq8，Rrl6)，（Rs8，Rq8,Rrl7)，（Rs8，Rq8，Rrl8)，（
Rs8，Rq8，Rrl9)，（Rs8,Rq8，Rr20)，（Rs9，Rql，Rrl)，（Rs9，Rql，
Rr2)，（Rs9，Rql，Rr3)，(Rs9，Rql，Rr4)，（Rs9,Rql，Rr5)，（Rs9，R ql，Rr6)，（Rs9，Rql，Rr7),(Rs9，Rql，Rr8)，（Rs9，Rql，Rr9)，（Rs -296- 201211010 9，Rql，RrlO)，（Rs9,Rql，Rrl l)，（Rs9，Rql，Rrl2)，（Rs9，Rql，R rl3)，（Rs9，Rql，Rrl4)，（Rs9，Rql，Rrl5)，（Rs9，Rql，Rrl6)，（Rs 9，Rql，Rrl7)，（Rs9，Rql，Rrl8)，（Rs9，Rql，Rrl9)，（Rs9，Rql，R r20)，（Rs9，Rq2，Rrl)，（Rs9，Rq2，Rr2),(Rs9，Rq2，Rr3)，（Rs9，R q2，Rr4)，（Rs9，Rq2，Rr5)，（Rs9,Rq2,Rr6)，（Rs9，Rq2，Rr7)，（Rs 9，Rq2，Rr8)，（Rs9，Rq2，Rr9)，（Rs9，Rq2，Rrl0)，（Rs9，Rq2，Rrl l)，（Rs9，Rq2，Rrl2)，（Rs9，Rq2，Rrl3)，（Rs9，Rq2，Rrl4)，（Rs9, Rq2，Rrl5)，（Rs9，Rq2，Rrl6)，（Rs9，Rq2，Rrl7)，（Rs9,Rq2,Rrl φ 8),(Rs9,Rq2，Rrl9)，（Rs9，Rq2，Rr20)，（Rs9，Rq3，Rrl)，（Rs9，R q3，Rr2)，（Rs9,Rq3,Rr3),(Rs9，Rq3，Rr4),(Rs9，Rq3，Rr5)，（Rs 9，Rq3，Rr6)，（Rs9，Rq3,Rr7)，（Rs9，Rq3,Rr8)，（Rs9,Rq3，Rd), (Rs9，Rq3，RrlO)，（Rs9，Rq3，Rrl l),(Rs9,Rq3，Rrl2)，（Rs9，Rq 3，Rrl3)，（Rs9，Rq3，Rrl4)，（Rs9，Rq3，Rrl5)，（Rs9，Rq3，Rrl6)， (Rs9，Rq3，Rrl7)，（Rs9，Rq3，Rrl8),(Rs9，Rq3，Rrl9)，（Rs9，Rq 3，Rr20)，（Rs9，Rq4,Rrl)，（Rs9，Rq4，Rr2)，（Rs9，Rq4，Rr3)，（Rs 9，Rq4，Rr4)，（Rs9，Rq4，Rr5)，（Rs9，Rq4，Rr6),(Rs9，Rq4，Rr7)， φ (Rs9，Rq4，Rr8)，（Rs9，Rq4，Rr9)，（Rs9，Rq4，Rrl0)，（Rs9，Rq4, Rrl l),(Rs9,Rq4,Rrl2),(Rs9,Rq4,Rrl3),(Rs9,Rq4,Rrl4),( Rs9，Rq4，Rrl5)，（Rs9，Rq4，Rrl6)，（Rs9，Rq4，Rrl7),(Rs9，Rq4 ，Rrl8),(Rs9，Rq4,Rrl9)，（Rs9，Rq4，Rr20)，（Rs9，Rq5，Rrl)，（R s9，Rq5,Rr2)，（Rs9，Rq5,Rr3)，（Rs9，Rq5，Rr4)，（Rs9，Rq5，Rr5) ，（Rs9,Rq5，Rr6)，（Rs9，Rq5，Rr7)，（Rs9，Rq5，Rr8)，（Rs9，Rq5， Rr9)，（Rs9，Rq5，Rrl0)，（Rs9，Rq5，Rrl l)，（Rs9，Rq5，Rrl2)，（R s9,Rq5，Rrl3)，（Rs9，Rq5，Rrl4)，（Rs9，Rq5，Rrl5)，（Rs9，Rq5, Rrl6)，（Rs9，Rq5,Rrl7),(Rs9，Rq5,Rrl8)，（Rs9,Rq5，Rrl9)，（ -297 - 201211010
Rs9,Rq5,Rr2 0)，（Rs9，Rq6，Rrl)，（Rs9，Rq6，Rr2)，（Rs9，Rq6，R r3),(Rs9，Rq6，Rr4)，（Rs9，Rq6，Rr5)，（Rs9，Rq6，Rr6)，（Rs9，Rq 6，Rr7)，（Rs9，Rq6，Rr8)，（Rs9，Rq6，Rr9)，（Rs9，Rq6，Rrl0)，（Rs
9，Rq6，Rrl l)，（Rs9，Rq6，Rrl2)，（Rs9，Rq6，Rrl3)，（Rs9,Rq6,R rl4)，（Rs9，Rq6，Rrl5)，（Rs9，Rq6，Rrl6)，（Rs9，Rq6，Rrl7)，（Rs
9，Rq6，Rrl8)，（Rs9，Rq6，Rrl9)，（Rs9，Rq6，Rr2 0)，（Rs9，Rq7，R rl)，（Rs9，Rq7，Rr2)，（Rs9，Rq7，Rr3)，（Rs9，Rq7，Rr4)，（Rs9，Rq 7，Rr5)，（Rs9，Rq7，Rr6)，（Rs9,Rq7，Rr7),(Rs9,Rq7，Rr8)，（Rs9
，Rq7，Rr9),(Rs9，Rq7，Rrl0)，（Rs9，Rq7，Rrl l)，（Rs9,Rq7，Rrl 2)，（Rs9，Rq7，Rrl3)，（Rs9，Rq7，Rrl4)，（Rs9，Rq7，Rrl5),(Rs9,
Rq7，Rrl6)，（Rs9，Rq7，Rrl7)，（Rs9，Rq7，Rrl8)，（Rs9，Rq7,Rrl 9)，（Rs9，Rq7，Rr20)，（Rs9，Rq8，Rrl),(Rs9，Rq8，Rr2)，（Rs9，Rq 8，Rr3)，（Rs9，Rq8，Rr4)，（Rs9，Rq8，Rr5)，（Rs9，Rq8，Rr6),(Rs9 ,Rq8,Rr7),(Rs9,Rq8,Rr8),(Rs9,Rq8,Rr9),(Rs9,Rq8,Rrl0), (Rs9，Rq8，Rrl l)，（Rs9，Rq8,Rrl2),(Rs9，Rq8，Rrl3)，（Rs9，Rq 8，Rrl4)，（Rs9，Rq8，Rrl5)，(Rs9，Rq8，Rrl6)，（Rs9，Rq8，Rrl7)，
(Rs9，Rq8，Rrl8)，（Rs9，Rq8，Rrl9)，（Rs9,Rq8，Rr20)，（Rsl0，R ql，Rrl)，（RslO，Rql，Rr2)，（RslO，Rql，Rr3)，（RslO，Rql，Rr4)，
(RslO，Rql，Rr5)，（RslO，Rql，Rr6)，（RslO,Rql ,Rr7)，（RslO，R ql，Rr8)，（Rsl0，Rql，Rr9)，（RslO，Rql，RrlO)，（RslO，Rql，Rrl l)，（RslO，Rql，Rrl2)，（RslO，Rql，Rrl3)，（RslO，Rql，Rr 14),(
RslO，Rql，Rrl5)，（RslO，Rql，Rrl6)，（RslO，Rql，Rrl7)，（RslO ，Rql,Rrl8)，（Rsl0，Rql，Rrl9)，（Rsl0,Rql，Rr20)，（Rsl0，Rq2
，Rrl)，（Rsl0，Rq2，Rr2)，（Rsl0，Rq2，Rr3)，（Rsl0，Rq2，Rr4)，（R sl0，Rq2，Rr5)，（Rsl0，Rq2，Rr6)，（Rsl0，Rq2，Rr7)，（Rsl0，Rq2 -298 - 201211010
，Rr8)，（RslO，Rq2，Rr9)，（RslO，Rq2,RrlO)，（RslO，Rq2，Rrl 1)， (Rsl0，Rq2，Rrl2)，（Rsl0，Rq2，Rrl3)，（Rsl0，Rq2，Rrl4)，（Rsl 0，Rq2，Rrl5)，（Rsl0，Rq2,Rrl6)，（Rsl0，Rq2，Rrl7)，（Rsl0，Rq 2，Rrl8)，（Rsl0>Rq2，Rrl9)，（Rsl0，Rq2，Rr20)，（Rsl0，Rq3，Rr l)，（Rsl0，Rq3，Rr2),(Rsl0，Rq3，Rr3)，（Rsl0，Rq3，Rr4)，（Rsl 0，Rq3，Rr5),(Rsl0，Rq3，Rr6)，（Rsl0,Rq3，Rr7)，（Rsl0，Rq3，R r8)，（RslO，Rq3,Rr9)，（RslO，Rq3，RrlO)，（RslO，Rq3,Rrl 1)，（R sl0，Rq3，Rrl2)，（Rsl0，Rq3，Rrl3)，（Rsl0，Rq3，Rrl4)，（Rsl0, Φ Rq3，Rrl5)，（Rsl0，Rq3，Rrl6)，（Rsl0，Rq3，Rrl7)，（Rsl0，Rq3, Rrl8),(Rsl0，Rq3，Rrl9)，（Rsl0，Rq3,Rr20)，（Rsl0,Rq4，Rrl) ,(Rsl0，Rq4，Rr2)，（Rsl0,Rq4，Rr3),(Rsl0，Rq4，Rr4)，（Rsl0， Rq4，Rr5),(Rsl0，Rq4，Rr6),(Rsl0，Rq4,Rr7)，（Rsl0，Rq4,Rr8 )5(Rsl0,Rq45Rr9),(Rsl0,Rq4,Rrl0),(Rsl0,Rq4,Rrl l),(Rs 10，Rq4，Rrl2)，（RslO，Rq4，Rrl3),(RslO，Rq4，Rrl4)，（RslO，R q4，Rrl5)，（Rsl0，Rq4，Rrl6)，（Rsl0，Rq4，Rrl7)，（Rsl0，Rq4，R rl8),(Rsl0，Rq4,Rrl9)，（Rsl0,Rq4，Rr20)，（Rsl0，Rq5，Rrl)，（ • Rsl0，Rq5,Rr2)，（Rsl0，Rq5，Rr3)，（Rsl0，Rq5，Rr4)，（Rsl0，Rq 5，Rr5)，（Rsl0，Rq5，Rr6)，（Rsl0，Rq5，Rr7),(Rsl0，Rq5,Rr8)，（ RslO，Rq5，Rr9)，（RslO，Rq5，RrlO)，（RslO，Rq5，Rrl l)，（RslO, Rq5，Rrl2)，（Rsl0，Rq5，Rrl3)，（Rsl0，Rq5，Rrl4)，（Rsl0，Rq5, Rrl5)，（Rsl0，Rq5，Rrl6)，（Rsl0，Rq5，Rrl7)，（Rsl0，Rq5，Rrl8 )，（Rsl0，Rq5，Rrl9)，（Rsl0，Rq5，Rr20)，（Rsl0，Rq6，Rrl)，（Rs 10，Rq6，Rr2)，（Rsl0，Rq6，Rr3)，（Rsl0,Rq6，Rr4)，（Rsl0，Rq6, Rr5),(Rsl0，Rq6，Rr6)，（Rsl0，Rq6，Rr7),(Rsl0，Rq6，Rr8)，（R slO，Rq6，Rr9)，（RslO，Rq6，RrlO)，（RslO，Rq6，Rrl l)，（RslO，R -299 - 201211010 q6，Rrl2)，（Rsl0,Rq6，Rrl3)，（Rsl0，Rq6，Rrl4)，（Rsl0，Rq6，R rl5)，（Rsl0，Rq6，Rrl6)，（Rsl0，Rq6，Rrl7)，（Rsl0,Rq6,Rrl8)， (RslO，Rq6，Rrl 9)，（Rsl0，Rq6，Rr20)，（Rsl0,Rq7,Rrl)，（Rsl0 ，Rq7，Rr2),(Rsl0，Rq7，Rr3)，（Rsl0,Rq7，Rr4),(Rsl0，Rq7，Rr 5),(Rsl0，Rq7，Rr6)，（Rsl0，Rq7，Rr7)，（Rsl0，Rq7，Rr8)，（Rsl 0，Rq7，Rr9)，（Rsl0，Rq7，Rrl0)，（Rsl0，Rq7，Rrl l)，（RslO，Rq7 ，Rrl2)，（Rsl0，Rq7，Rrl3)，（Rsl0，Rq7，Rrl4)，（Rsl0，Rq7,Rrl 5)，（Rsl0，Rq7，Rrl6)，（Rsl0，Rq7,Rrl7)，（Rsl0，Rq7，Rrl 8),( Rsl0，Rq7，Rrl9),(Rsl0，Rq7，Rr20)，（Rsl0，Rq8，Rrl),(Rsl0, Rq8，Rr2)，（Rsl 0，Rq8，Rr3),(Rsl0，Rq8，Rr4)，（Rsl 0，Rq8，Rr5 )，（RslO,Rq8，Rr6)，（RslO,Rq8，Rr7)，（RslO，Rq8，Rr8)，（RslO, Rq8，Rr9)，（RslO，Rq8，RrlO)，（RslO，Rq8，Rrl l)，（RslO，Rq8，R rl2)，（RslO,Rq8，Rr 13)，（RslO，Rq8，Rrl4)，（RslO，Rq8，Rrl5)， (Rsl0，Rq8，Rrl 6)，（RslO，Rq8，Rrl7)，（RslO，Rq8，Rrl8)，（Rsl 0，Rq8，Rrl9)，（Rsl0,Rq8，Rr20)，（Rsl l，Rql，Rrl)，（Rsl l，Rql ，Rr2)，（Rsl l，Rql，Rr3)，（Rsl l，Rql，Rr4)，（Rsl l，Rql，Rr5)，（R si l，Rql，Rr6)，（Rsl 1，Rql，Rr7),(Rsl l，Rql，Rr8)，（Rsl l，Rql ，Rr9)，（Rsl l，Rql，RrlO)，（Rsl l，Rql，Rrl l)，（Rsl l，Rql，Rrl2 )，（Rsl l,Rql，Rrl3)，（Rsl l，Rql，Rrl4)，（Rsl l，Rql，Rrl5)，（R si 1，Rql,Rrl6)，（Rsl l,Rql，Rrl7)，（Rsl l,Rql，Rrl8)，（Rsl 1， Rql，Rrl9)，（Rsl l，Rql，Rr20)，（Rsl l，Rq2，Rrl)，（Rsl l，Rq2，R r2)，（Rsl l，Rq2，Rr3)，（Rsl l，Rq2，Rr4)，（Rsl l，Rq2,Rr5)，（Rsl l，Rq2，Rr6)，（Rsl l，Rq2，Rr7)，（Rsl 1，Rq2，Rr8)，（Rsl l，Rq2，R r9)，（Rsl l，Rq2，RrlO)，（Rsl l，Rq2，Rrl l)，（Rsl l，Rq2，Rrl2)，（ Rsl l，Rq2，Rrl3)，（Rsl l，Rq2，Rrl4)，（Rsl l，Rq2，Rrl5)，（Rsl 1 -300- 201211010 ，Rq2,Rrl6)，（Rsl l，Rq2，Rrl7)，（Rsl 1，Rq2，Rrl8)，（Rsl 1，Rq2 ，Rrl9)，（Rsl l，Rq2，Rr20),(Rsl l，Rq3，Rrl)，（Rsl l，Rq3，Rr2)， (Rsl 1，Rq3，Rr3),(Rsl 1，Rq3，Rr4)，（Rsl l，Rq3，Rr5)，（Rsl 1，R q3，Rr6)，（Rsl l，Rq3，Rr7)，（Rsl l，Rq3，Rr8)，（Rsl l，Rq3，Rr9)， (Rsl l，Rq3，Rrl0)，（Rsl l，Rq3，Rrl l)，（Rsl l，Rq3，Rrl2)，（Rsl l，Rq3,Rrl3)，（Rsl l，Rq3，Rrl4)，（Rsl l，Rq3,Rrl5)，（Rsl l，Rq 3，Rrl6),(Rsl l，Rq3，Rrl7)，（Rsl l，Rq3，Rrl8)，（Rsl 1 ,Rq3，Rr 19)，（Rsl l，Rq3，Rr20)，（Rsl l，Rq4，Rrl)，（Rsl l，Rq4，Rr2)，（R 籲 si l，Rq4，Rr3)，（Rsl l，Rq4，Rr4)，（Rsl l，Rq4，Rr5),(Rsl l，Rq4 ，Rr6)，（Rsl l，Rq4，Rr7)，（Rsl 1，Rq4，Rr8)，（Rsl l，Rq4，Rr9)，（R si l，Rq4，RrlO)，（Rsl l,Rq4，Rrl l)，（Rsl l，Rq4，Rrl2),(Rsl 1， Rq4，Rrl3)，（Rsl l，Rq4，Rrl4),(Rsl l，Rq4，Rrl5)，（Rsl l，Rq4, Rrl6)，（Rsl l，Rq4,Rrl7)，（Rsl l，Rq4，Rrl8)，（Rsl l，Rq4，Rrl9 )，（Rsl l,Rq4,Rr20)，（Rsl l，Rq5，Rrl),(Rsl l,Rq5,Rr2)，（Rsl l，Rq5，Rr3)，（Rsl l，Rq5，Rr4)，（Rsl l，Rq5，Rr5)，（Rsl l，Rq5,R r6),(Rsl 1 ,Rq5,Rr7),(Rsl l,Rq5,Rr8),(Rsl l,Rq5,Rr9),(Rsl φ l，Rq5,Rrl0)，（Rsl l，Rq5，Rrl l)，（Rsl l，Rq5,Rrl2)，（Rsl l，Rq 5，Rrl3)，（Rsl l,Rq5，Rrl4)，（Rsl l，Rq5，Rrl5),(Rsl l,Rq5，Rr 16)，（Rsl l，Rq5,Rrl7)，（Rsl l，Rq5，Rrl8)，（Rsl l，Rq5,Rrl9)，（ Rsl l，Rq5，Rr20)，（Rsl l，Rq6，Rrl)，（Rsl l，Rq6，Rr2),(Rsl 1，R q6，Rr3.)，（Rsl l，Rq6，Rr4)，（Rsl l，Rq6，Rr5)，（Rsl l，Rq6，Rr6)， (Rsl l，Rq6，Rr7)，（Rsl l，Rq6，Rr8)，（Rsl l，Rq6，Rr9)，（Rsl 1,R q6,RrlO),(Rsl l，Rq6，Rrl l)，（Rsl l，Rq6，Rrl2)，（Rsl l，Rq6，R rl3)，（Rsl l，Rq6，Rrl4),(Rsl l,Rq6，Rrl5)，（Rsl l，Rq6，Rrl6), (Rsl l，Rq6，Rrl7)，（Rsl 1 ,Rq6，Rrl8)，（Rsl l，Rq6,Rrl9)，（Rsl -301- 201211010 l，Rq6，Rr20)，（Rsl l，Rq7，Rrl)，（Rsl l，Rq7，Rr2)，（Rsl l,Rq7, Rr3)，（Rsl l，Rq7，Rr4)，（Rsl l，Rq7，Rr5)，（Rsl l，Rq7，Rr6)，（R si l，Rq7，Rr7)，（Rsl l，Rq7，Rr8)，（Rsl l,Rq7，Rr9)，（Rsl l，Rq7 ，RrlO)，（Rsl 1，Rq7，Rrl l)，（Rsl l，Rq7，Rrl2)，（Rsl 1，Rq7，Rrl
3)，（Rsl l，Rq7，Rrl4)，（Rsl l，Rq7，Rrl5)，（Rsl l，Rq7,Rrl6)，（ Rsl l，Rq7，Rrl7)，（Rsl l，Rq7,Rrl8)，（Rsl l,Rq7，Rrl9)，（Rsl 1 ，Rq7，Rr20)，（Rsl l，Rq8，Rrl)，（Rsl l，Rq8，Rr2)，（Rsl l,Rq8，R r3)，（Rsl l,Rq8,Rr4)，（Rsl l，Rq8，Rr5)，（Rsl l，Rq8，Rr6),(Rsl l，Rq8，Rr7)，（Rsl l，Rq8,Rr8)，（Rsl l，Rq8，Rr9)，（Rsl l，Rq8，R rlO)，（Rsl l，Rq8，Rrl l)，（Rsl l，Rq8,Rrl2)，（Rsl l，Rq8，Rrl3)， (Rsl l，Rq8，Rrl4)，（Rsl l，Rq8，Rrl5)，（Rsl l,Rq8，Rrl6),(Rsl l，Rq8，Rrl7)，（Rsl l，Rq8，Rrl8)，（Rsl l，Rq8，Rrl9)，（Rsl l，Rq 8，Rr2 0)，（Rsl2，Rql，Rrl)，（Rsl2，Rql，Rr2)，（Rsl2，Rql，Rr3)， (Rsl2，Rql，Rr4)，（Rsl2，Rql，Rr5)，（Rsl2，Rql，Rr6)，（Rsl2，R ql，Rr7)，（Rsl2，Rql，Rr8)，（Rsl2，Rql，Rr9)，（Rsl2，Rql，Rrl0 )，(Rsl2，Rql，Rrl l)，（Rsl2，Rql，Rrl2)，（Rsl2,Rql，Rrl3)，（R sl2，Rql，Rrl4)，（Rsl2，Rql，Rrl5)’（Rsl2，Rql，Rrl6)，（Rsl2, Rql，Rrl7)，（Rsl2，Rql，Rrl8)，（Rsl2，Rql，Rrl9)，（Rsl2，Rql， Rr2 0)，（Rsl2，Rq2，Rrl)，（Rsl2，Rq2，Rr2)，（Rsl2，Rq2，Rr3)，（ Rsl2，Rq2，Rr4)，（Rsl2，Rq2，Rr5)，（Rsl2,Rq2，Rr6)，（Rsl2，Rq 2，Rr7)，（Rsl2，Rq2，Rr8)，（Rsl2，Rq2，Rr9)，（Rsl2，Rq2,Rrl0)， (Rsl2，Rq2,Rrl l)，（Rsl2，Rq2，Rrl2)，（Rsl2，Rq2，Rrl3)，（Rsl 2，Rq2，Rrl4)，（Rsl2，Rq2，Rrl5)，（Rsl2，Rq2，Rrl6)，（Rsl2，Rq 2,Rrl7)，（Rsl2，Rq2，Rrl8)，（Rsl2，Rq2，Rrl9),(Rsl2，Rq2，Rr 20)，（Rsl2，Rq3，Rrl)，（Rsl2，Rq3,Rr2)，（Rsl2，Rq3，Rr3)，（Rs - 302 - 201211010 12，Rq3,Rr4)，（Rsl2，Rq3，Rr5)，（Rsl2,Rq3，Rr6)，（Rsl2,Rq3, Rr7)，（Rsl2，Rq3，Rr8)，（Rsl2，Rq3，Rr9)，（Rsl2，Rq3，Rrl0)，（ Rsl2，Rq3，Rrl l),(Rsl2,Rq3，Rrl2)，（Rsl2，Rq3，Rrl3)，（Rsl2 ，Rq3，Rrl4)，（Rsl2，Rq3，Rrl5)，（Rsl2，Rq3，Rrl6)，（Rsl2，Rq3 ,Rrl7)，（Rsl2,Rq3，Rrl8)，（Rsl2,Rq3，Rrl9),(Rsl2，Rq3，Rr2 0),(Rsl2,Rq4，Rrl)，（Rsl2，Rq4，Rr2)，（Rsl2，Rq4,Rr3)，（Rsl 2，Rq4，Rr4)，（Rsl2，Rq4，Rr5),(Rsl2，Rq4，Rr6)，（Rsl2，Rq4，R r7)，（Rsl2，Rq4，Rr8)，（Rsl2,Rq4，Rr9)，（Rsl2，Rq4，Rrl0)，（Rs • 12，Rq4，Rrl l)，(Rsl2，Rq4，Rrl2)，(Rsl2，Rq4，Rrl3)，(Rsl2，R q4，Rrl4)，（Rsl2，Rq4，Rrl5)，（Rsl2,Rq4，Rrl6)，（Rsl2，Rq4，R rl7)，（Rsl2,Rq4，Rrl8)，（Rsl2，Rq4,Rrl9)，（Rsl2，Rq4，Rr20)， (Rsl2，Rq5，Rrl)，（Rsl2，Rq5，Rr2)，（Rsl2，Rq5，Rr3)，（Rsl2，R q5，Rr4),(Rsl2，Rq5,Rr5)，（Rsl2，Rq5，Rr6)，（Rsl2，Rq5，Rr7)， (Rsl2，Rq5，Rr8),(Rsl2，Rq5，Rr9)，（Rsl2，Rq5，Rrl0)，（Rsl2, Rq5,Rrl l),(Rsl2,Rq5,Rrl2),(Rsl2,Rq5,Rrl3),(Rsl2,Rq5, Rrl4),(Rsl2,Rq5,Rrl 5),(Rsl2,Rq5,Rrl6),(Rsl2,Rq5,Rrl7 φ ),(Rsl2,Rq5,Rrl8),(Rsl2,Rq5,Rrl9),(Rsl2,Rq5,Rr20),(R sl2,Rq65Rrl),(Rsl2,Rq6,Rr2),(Rsl2,Rq6,Rr3),(Rs 12,Rq6 ,Rr4),(Rsl2,Rq6,Rr5),(Rsl2,Rq6,Rr6),(Rsl2,Rq6,Rr7)}(R sl2,Rq6,Rr8),(Rsl2,Rq6,Rr9),(Rsl2,Rq6,Rrl0),(Rsl2,Rq 6,Rrl l),(Rsl2,Rq6,Rrl2),(Rsl2,Rq6,Rrl3),(Rsl2,Rq6,Rr 14),(Rsl2,Rq6,Rrl5),(Rsl2,Rq6,Rrl6),(Rsl2,Rq6,Rrl7)5( Rsl2,Rq6,Rrl 8),(Rsl2,Rq6,Rrl9)5(Rsl2,Rq6,Rr20)5(Rsl2 ，Rq7，Rrl)，（Rsl2,Rq7,Rr2)，（Rsl2，Rq7，Rr3)，（Rsl2，Rq7，Rr 4)，（Rsl2，Rq7，Rr5)，（Rsl2，Rq7，Rr6)，（Rsl2，Rq7，Rr7)，（Rsl - 303 - 201211010 2，Rq7，Rr8)，（Rsl2，Rq7，Rr9)，（Rsl2，Rq7，Rrl0)，（Rsl2，Rq7,
Rrl l)，（Rsl2，Rq7，Rrl2)，（Rsl2,Rq7，Rrl3),(Rsl2，Rq7，Rrl4
)，（Rsl2，Rq7，Rrl5)，（Rsl2，Rq7，Rrl6)，（Rsl2，Rq7，Rrl7),(R sl2，Rq7，Rrl8)，（Rsl2，Rq7，Rrl9),(Rsl2，Rq7，Rr20)，（Rsl2,
Rq8，Rrl)，（Rsl2，Rq8，Rr2)，（Rsl2，Rq8，Rr3)，（Rsl2，Rq8，Rr4 )，（Rsl2，Rq8，Rr5)，（Rsl2，Rq8，Rr6)，（Rsl2，Rq8，Rr7)，（Rsl2,
Rq8，Rr8)，（Rsl2，Rq8，Rr9)，（Rsl2，Rq8，Rrl0)，（Rsl2，Rq8，Rr 1 l)，（Rsl2，Rq8，Rrl2)，（Rsl2,Rq8，Rrl3)，（Rsl2，Rq8，Rrl4)，(
Rsl2，Rq8,Rrl5),(Rsl2，Rq8，Rrl6),(Rsl2，Rq8，Rrl7)，（Rsl2 ，Rq8，Rrl8)，（Rsl2，Rq8，Rrl9)，（Rsl2，Rq8，Rr20)，（Rsl 3，Rql
，Rrl)，（Rsl3，Rql，Rr2)，（Rsl3，Rql，Rr3)，（Rsl3，Rql，Rr4)，（R sl3，Rql，Rr5)，（Rsl3，Rql，Rr6)，（Rsl3，Rql，Rr7)，（Rsl3，Rql ，Rr8)，（Rsl3，Rql,Rr9)，（Rsl3，Rql,Rrl0),(Rsl3，Rql，Rrl 1)， (Rsl3，Rql，Rrl2)，（Rsl3，Rql，Rrl3)，（Rsl3，Rql，Rrl4)，（Rsl 3，Rql，Rrl5)，（Rsl3，Rql，Rrl6)，（Rsl3，Rql，Rrl7)，（Rsl3，Rq l，Rrl8)，（Rsl 3，Rql，Rrl9)，（Rsl3，Rql，Rr20)，（Rsl3，Rq2，Rr
l)，（Rsl3，Rq2，Rr2)，（Rsl3，Rq2，Rr3)，（Rsl3，Rq2，Rr4)，（Rsl
3，Rq2，Rr5)，（Rsl3，Rq2，Rr6)，（Rsl3，Rq2，Rr7)，（Rsl3，Rq2，R
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，Rr2)，（Rsl3，Rq8，Rr3)，（Rsl3，Rq8，Rr4)，（Rsl3，Rq8，Rr5),(R sl3，Rq8，Rr6)，（Rsl3，Rq8，Rr7)，（Rsl3，Rq8;Rr8)，（Rsl3，Rq8 ，Rr9)，（Rsl3，Rq8，RrlO)，（Rsl3，Rq8，Rrl l)，（Rsl3，Rq8，Rrl2
)，（Rsl3，Rq8，Rrl3)，（Rsl3，Rq8，Rrl4)，（Rsl3,Rq8，Rrl5)，（R sl3,Rq8，Rrl6)，（Rsl3，Rq8，Rrl7)，（Rsl3，Rq8，Rrl8),(Rsl3,
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r2)，（Rsl4,Rql，Rr3)，（Rsl4，Rql，Rr4)，（Rs 14，Rql，Rr5)，（Rsl
4，Rql,Rr6)，（Rsl4，Rql ,Rr7)，（Rsl4，Rql，Rr8)，（Rsl4，Rql，R r9)，（Rsl4，Rql，Rrl0)，（Rsl4,Rql,Rrl l)，（Rsl4，Rql，Rrl2)，（
Rsl4，Rql，Rrl3)，（Rsl4，Rql，Rrl4)，（Rsl4，Rql，Rrl5)，（Rsl4 ，Rql，Rrl6)，（Rsl4，Rql，Rrl7)，（Rsl4，Rql，Rrl8)，（Rsl4，Rql ，Rrl9)，（Rsl4，Rql，Rr20)，（Rsl4，Rq2，Rrl)，（Rsl4，Rq2,Rr2)，
(Rsl4，Rq2，Rr3)，（Rsl4，Rq2，Rr4),(Rs 14，Rq2，Rr5)，（Rsl4，R q2，Rr6)，（Rsl4，Rq2，Rr7)，（Rsl4,Rq2，Rr8)，（Rsl4，Rq2，Rr9)，
(Rsl4，Rq2，RrlO)，（Rsl4,Rq2，Rrl l)，（Rsl4，Rq2,Rrl2)，（Rsl 4，Rq2，Rrl3),(Rsl4，Rq2，Rrl4)，（Rsl4，Rq2，Rrl5)，（Rsl4，Rq 2，Rrl6)，（Rsl4，Rq2，Rrl7)，（Rsl4，Rq2，Rrl8),(Rsl4，Rq2，Rr
19),(Rsl4，Rq2，Rr20)，（Rsl4，Rq3，Rrl)，（Rsl4，Rq3，Rr2),(R sl4,Rq3,Rr3),(Rsl4,Rq3,Rr4),(Rsl4,Rq3,Rr5),(Rsl4,Rq3
，Rr6)，（Rsl4,Rq3，Rr7),(Rsl4，Rq3，Rr8)，（Rsl4，Rq3,Rr9)，（R sl4，Rq3，RrlO)，（Rsl4，Rq3，Rrl l)，（Rsl4，Rq3，Rrl2)，（Rsl4,
Rq3,Rrl3),(Rsl4,Rq3,Rrl4),(Rsl4,Rq3,Rrl5),(Rsl4,Rq3,
Rrl6),(Rsl4,Rq3,Rrl7),(Rsl4,Rq3,Rrl8),(Rsl4,Rq3,Rrl9 -306- 201211010 )，（Rsl4，Rq3，Rr20)，（Rsl4，Rq4，Rrl)，（Rsl4，Rq4，Rr2)，（Rsl 4，Rq4，Rr3)，（Rsl4，Rq4，Rr4)，（Rsl4，Rq4，Rr5)，（Rsl4，Rq4，R r6)，（Rsl4，Rq4，Rr7)，（Rsl4，Rq4，Rr8)，（Rsl4，Rq4，Rr9)，（Rsl 4，Rq4，RrlO)，（Rsl4,Rq4，Rrl l)，（Rsl4,Rq4，Rrl2)，（Rsl4，Rq 4，Rrl3)，（Rsl4，Rq4，Rrl4)，（Rsl4，Rq4，Rrl5)，（Rsl4，Rq4，Rr 16)，（Rsl4，Rq4，Rrl7)，（Rsl4，Rq4，Rrl8)，（Rsl4，Rq4，Rrl9),( Rsl4,Rq4,Rr20),(Rsl4,Rq5,Rrl),(Rsl4,Rq5,Rr2),(Rsl4,R q5,Rr3),(Rsl4,Rq5,Rr4),(Rsl4,Rq5,Rr5),(Rsl4,Rq5,Rr6), φ (Rsl4,Rq5,Rr7),(Rsl4,Rq5,Rr8),(Rsl4,Rq5,Rr9),(Rsl4,R q5,Rrl0),(Rsl4,Rq5,Rrll),(Rsl4,Rq5,Rrl2),(Rsl4,Rq5,R rl3)，（Rsl4，Rq5,Rrl4)，（Rsl4，Rq5，Rrl5)，（Rsl4，Rq5,Rrl6)， (Rsl4，Rq5，Rrl7)，（Rsl4，Rq5，Rr 1 8),(Rsl4，Rq5，Rrl9)，（Rsl 4，Rq5，Rr20)，（Rsl4，Rq6，Rrl)，（Rsl4,Rq6，Rr2)，（Rsl4,Rq6, Rr3)，（Rsl4，Rq6，Rr4),(Rsl4，Rq6，Rr5)，（Rsl4，Rq6，Rr6)，（R sl4，Rq6，Rr7)，（Rsl4，Rq6，Rr8)，（Rsl4,Rq6，Rr9)，（Rsl4，Rq6 ，RrlO),(Rsl4，Rq6，Rrl l)，（Rsl4，Rq6，Rrl2)，（Rsl4，Rq6，Rrl 鲁 3)，（Rsl4，Rq6，Rrl4)，（Rsl4，Rq6，Rrl5),(Rsl4,Rq6，Rrl6)，（ Rsl4，Rq6,Rrl7)，（Rsl4,Rq6，Rrl 8)，（Rsl4，Rq6，Rrl9)，（Rsl4 ，Rq6，Rr20)，（Rsl4，Rq7，Rrl)，（Rsl4，Rq7，Rr2)，（Rsl4,Rq7，R r3)，（Rsl4,Rq7,Rr4)，（Rsl4，Rq7，Rr5)，（Rsl4，Rq7,Rr6)，（Rsl 4，Rq7，Rr7)，（Rsl4，Rq7,Rr8)，（Rsl4，Rq7，Rr9),(Rsl4，Rq7，R rlO)，（Rsl4，Rq7,Rrl l)，（Rsl4,Rq7，Rrl2)，（Rsl4，Rq7，Rrl3)， (Rsl4,Rq7，Rrl4)，（Rsl4，Rq7,Rrl5),(Rsl4，Rq7,Rrl6)，（Rsl 4，Rq7，Rrl7),(Rsl4，Rq7，Rrl8)，（Rsl4，Rq7，Rrl9)，（Rs 14,Rq 7，Rr20)，（Rsl4，Rq8，Rrl)，（Rsl4，Rq8，Rr2)，（Rsl4，Rq8，Rr3)， -307 - 201211010
(Rsl4，Rq8，Rr4)，（Rsl4，Rq8，Rr5)，（Rsl4，Rq8，Rr6)，（Rsl4，R q8，Rr7)，（Rsl4，Rq8，Rr8)，（Rsl4，Rq8，Rr9)，（Rsl4，Rq8，Rrl0
)，（Rsl4,Rq8，Rrl l)，（Rsl4，Rq8，Rrl2)，（Rsl4，Rq8，Rrl3)，（R sl4，Rq8，Rrl4)，（Rsl4，Rq8，Rrl5)，（Rsl4，Rq8，Rrl6)，（Rsl4,
Rq8，Rrl7)，（Rsl4，Rq8，Rrl8)，（Rsl4，Rq8，Rrl9)，（Rsl4，Rq8,
Rr20)，（Rsl5，Rql，Rrl)，（Rsl5，Rql,Rr2)，（Rsl5，Rql，Rr3)，（
Rsl5，Rql，Rr4)，（Rsl 5，Rql，Rr5)，（Rsl5,Rql，Rr6)，（Rsl5，Rq l,Rr7)，（Rsl5，Rql，Rr8)，（Rsl5，Rql,Rr9),(Rsl5，Rql，Rrl0)，
(Rsl5，Rql,Rrl l)，（Rsl5，Rql，Rrl2),(Rsl5，Rql，Rrl3),(Rsl 5，Rql，Rrl4)，（Rsl5，Rql,Rrl5)，（Rsl5，Rql，Rrl6),(Rsl5,Rq l，Rrl7)，（Rsl5，Rql，Rrl8)，（Rsl5，Rql，Rrl9)，（Rsl5，Rql，Rr 20),(Rsl5，Rq2，Rrl)，（Rsl5，Rq2,Rr2)，（Rsl5，Rq2，Rr3)，（Rs 15，Rq2，Rr4)，（Rsl5，Rq2，Rr5)，（Rsl5，Rq2，Rr6),(Rsl5，Rq2,
Rr7)，（Rsl5，Rq2，Rr8)，（Rsl5，Rq2，Rr9)，（Rsl5，Rq2，Rrl0)，（
Rsl5，Rq2，Rrl l)，（Rsl5，Rq2，Rrl2)，（Rsl5，Rq2，Rrl3),(Rsl5 3Rq2,Rrl4),(Rsl5,Rq2,Rrl5),(Rsl5,Rq2,Rrl6),(Rsl5,Rq2
,Rrl7),(Rsl5,Rq2,Rrl8),(Rsl5,Rq2,Rrl9),(Rsl5,Rq2,Rr2 0),(Rsl 5,Rq3,Rrl),(Rsl 5,Rq3,Rr2),(Rsl 5,Rq3,Rr3),(Rsl
5,Rq3,Rr4),(Rsl5,Rq3,Rr5),(Rsl5,Rq3,Rr6),(Rsl5,Rq3,R r7),(Rsl5,Rq3,Rr8),(Rsl5,Rq3,Rr9),(Rsl5,Rq3,Rrl0),(Rs
15,Rq3,Rrl 1),(Rs 1 5 ,Rq3,Rr 1 2),(Rs 1 5,Rq3,Rr 1 3),(Rs 1 5,R
q3,Rrl4),(Rsl5,Rq3,Rrl5),(Rsl5,Rq3,Rrl6),(Rsl5,Rq3,R rl7)，（Rsl5，Rq3，Rrl 8)，（Rsl5，Rq3，Rrl9),(Rsl 5，Rq3，Rr20)，
(Rsl5，Rq4，Rrl),(Rsl5,Rq4，Rr2)，（Rsl5，Rq4，Rr3)，（Rsl5，R q4，Rr4)，（Rsl5，Rq4，Rr5),(Rsl5，Rq4,Rr6)，（Rsl 5，Rq4，Rr7)， - 308 - 201211010 (Rsl5，Rq4，Rr8),(Rsl5，Rq4，Rr9)，（Rsl5,Rq4，Rrl0)，（Rsl 5， Rq4，Rrl l)，（Rsl5，Rq4，Rrl2)，（Rsl 5，Rq4,Rrl3)，（Rsl 5，Rq4, Rrl4)，（Rsl5，Rq4，Rrl5)，（Rsl 5，Rq4，Rrl6)，（Rsl5，Rq4，Rrl7 ),(Rsl5，Rq4，Rrl8)，（Rsl5，Rq4，Rrl9)，（Rsl5，Rq4，Rr20)，（R sl5，Rq5，Rrl)，（Rsl5，Rq5，Rr2)，（Rsl5，Rq5，Rr3)，（Rsl5，Rq5 ，Rr4)，（Rsl5，Rq5，Rr5)，（Rsl5，Rq5，Rr6)，（Rsl5，Rq5，Rr7)，（R sl5，Rq5，Rr8)，（Rsl5，Rq5，Rr9)，（Rsl5，Rq5，Rrl0)，(Rsl5，Rq 5，Rrl l)，（Rsl5，Rq5，Rrl2)，（Rsl5，Rq5,Rrl3)，（Rsl5，Rq5，Rr φ 14)，（Rsl5，Rq5，Rrl 5)，（Rsl5，Rq5，Rrl6)，（Rsl5，Rq5，Rrl7)，（ Rsl5，Rq5，Rrl8)，（Rsl5，Rq5，Rrl9)，（Rsl5，Rq5，Rr20)，（Rsl5 ，Rq6，Rrl)，（Rsl5，Rq6，Rr2)，（Rsl5，Rq6，Rr3)，（Rsl5，Rq6，Rr 4)，（Rsl5，Rq6,Rr5)，（Rsl5，Rq6，Rr6),(Rsl5,Rq6,Rr7)，（Rsl 5，Rq6，Rr8)，（Rsl5,Rq6，Rr9)，（Rsl5，Rq6，Rrl0)，（Rsl5，Rq6， Rrl l)，（Rsl5，Rq6，Rrl2)，（Rsl5，Rq6，Rrl3)，（Rsl5，Rq6，Rrl4 )，（Rsl5，Rq6，Rrl5)，（Rsl5，Rq6，Rrl6)，（Rsl5，Rq6，Rrl7)，（R si 5，Rq6，Rrl8)，（Rsl5，Rq6，Rrl9)，（Rsl5，Rq6,Rr20)，（Rsl5, φ Rq7，Rrl)，（Rsl5，Rq7，Rr2)，（Rsl5，Rq7，Rr3)，（Rsl5，Rq7，Rr4 )，（Rsl5，Rq7，Rr5)，（Rsl5，Rq7，Rr6)，（Rsl5，Rq7，Rr7)，（Rsl5, Rq7，Rr8)，（Rsl5，Rq7，Rr9)，（Rsl5，Rq7,Rrl0)，（Rsl5，Rq7，Rr 1 l)，（Rsl5，Rq7，Rrl2)，（Rsl5，Rq7，Rrl3)，（Rsl5，Rq7，Rrl4)，( Rsl5，Rq7，Rrl5)，（Rsl5,Rq7，Rrl6),(Rsl5，Rq7，Rrl7)，（Rsl5 ,Rq7，Rrl8)，（Rsl5，Rq7，Rrl9),(Rsl 5，Rq7，Rr20)，（Rsl5，Rq8 ，Rrl)，（Rsl5，Rq8，R.r2)，（Rsl5，Rq8，Rr3)，（Rsl5，Rq8，Rr4)，（R sl5，Rq8,Rr5)，（Rsl5，Rq8，Rr6)，（Rsl5，Rq8，Rr7)，（Rsl5，Rq8 ，Rr8)，（Rsl5,Rq8,Rr9)，（Rsl5，Rq8，Rrl0)，（Rsl5，Rq8，Rrl 1)， -309 - 201211010 (Rsl5，Rq8，Rrl2)，（Rsl 5，Rq8，Rrl3)，（Rsl 5，Rq8，Rrl4)，（Rsl 5，Rq8，Rrl5)，（Rsl5，Rq8，Rrl6)，（Rsl5，Rq8,Rrl7)，（Rsl5，Rq 8，Rrl8)，（Rsl 5，Rq8，Rrl9)，（Rsl5，Rq8,Rr20)。 以下呈示貫施例具體地說明本發明，但本發明並未 限定於彼等例。又，本說明書中各縮寫具有以下所示意 義。
Me :曱基 Et :乙基
Bu : 丁基
Ac :乙酿基 TMS :四甲基矽烷 TMS-C1 ：三甲基矽烷基氯 DMSO :二甲基亞碾 DMF :二曱基曱醯胺 THF :四氫β夫喃
DBU: 1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一 _7_ 烯 NMP : Ν-曱基-2-吡咯啶酮 HOAt: 1-羥基-7-氮雜苯并三唑 HATU :六氟磷酸2-(7-氮雜苯并三唑_丨_基i 3 3 四曱基脲
PyBOP:苯并三唑-1-基-氧三吡咯啶鱗六氟磷酸酉旨 rt :室溫 [實施例1 ] 1-(4-氣苄基）-3 -乙基胺基-6-(4-異丙氡基笨基胺基） 苯之調製（1-071) -310- 201211010
F
N〇2
N〇2 丫 Ol
Cl 於 3-溴-4-氟-1-硝基苯（1.0 g，4.6 mmol)及 DMSO(5 mL)之混合液中添加碳酸钾（1.01 mg，7.3 mmol)及4 -異丙 氧基苯胺（1.03g，6.8mmol)，於100°C授拌0.5小時。於 反應液中添加水（20 mL)，以乙酸乙酯（30 mLx2)提取。 提取液以飽和食鹽水（20 mL)水洗’以無水硫酸鈉乾燥後
，減壓濃縮。獲得之殘渣以矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯 /己院）’獲得之目的物以乙酸乙酯及己烧加以固體化而 獲得呈橙色固體之3-溴-4-(4-異丙氧基苯基胺基）_丨_硝基 苯（0.55 g，收率：35%)。 1H-NMR(6 ppm TMS / DMSO-d6): 1.28(6H, d, J = 6.0 Hz), 4.61(1H, sept, J= 6.0 Hz), 6.76(1H, d5 J = 9.〇 Hz), 6.97(2H, d, J = 9.0 Hz), 7.19(2H, d, J = 9.〇 Hz), 8.00(1H, dd, J = 8.9 Hz, 2.4 Hz), 8.34(2H, d, J = 2.4 Hz). 於3 -演-4-(4 -異丙氧基苯基胺基）-1-石肖基苯（0.38 g 1.0 mmol)及THF(1 mL)之混合液中添加4-氯节基辞氯 (0.5 mol/L THF 溶液，3.28 mL, 1.6 mmol)、三苯基鱗（μ mg，0.11 mm〇i)及乙酸鈀（11)(12.3 mg，ο.% mm〇1)，加熱 回流T携拌2小時。減壓濃縮反應液。獲得之殘洁以石夕 膠管柱層析純化（乙酸乙酯/己烷），獲得呈淡褐色非晶形 物之1_(4-氣卞基）-3 -硝基-6-(4 -異丙氧基笨基胺其）苯 (235 mg，收率：54%)。 -311 - 201211010 1H-NMR(6 ppm TMS / DMSO-d6): 1.27(6H, d, J = 5.7 Hz), 4.07(2H, s), 4.59(1H, sept, J= 6.0 Hz), 6.82(1H, d, J = 9.3 Hz), 6.96(2H, d, J = 8.7 Hz), 7.12(2H, d, J = 9.〇 Hz), 7.30-7.35(2H, m), 7.36-7.44(2H, m) 7.78(1H, d, J = 2.7 Hz), 7.92(1H, dd, J = 2.7 Hz, 9.3 Hz), 8.22(lH,s).
於1-(4-氣苄基）-3 -石肖基- 6- (4 -異丙氧基笨基胺基）苯 (0.22 g，0.55 mmol)、乙醇（2 mL)及乙酸乙酯（2 mL)之混 合液中添加氣化錫水合物（375 mg, 1.7 mmol)，加熱回流 下授拌3小時。反應液中冰冷下，以2mol/L氫氧化鈉溶 液中和’以乙酸乙酯（50 mL)提取。提取液以飽和碳酸氫 納水溶液（50 mL)及飽和食鹽水（50 mL)水洗，以無水硫 酸鈉乾燥後，減壓濃縮。獲得之殘渣以矽膠管柱層析純 化（乙酸乙酯/己烧），獲得之目的物以二乙基醚與己院而 粉末化，獲得呈褐色粉末之1-(4-氣苄基）-3-胺基-6-(4-異丙氧基苯基胺基）苯（93 mg，收率：46%)。
1H-NMR(8 ppm TMS / DMSO-d6): 1.18(6H, d, J = 6.3 Hz), 3.72(2H, s)5 4.3 2( 1 H, sept, J= 6.0 Hz), 4.80(2H, s), 6.27(1H, d, J = 2.4 Hz), 6.38(1H, dd, J = 2.7 Hz, 8.4 Hz), 6.40-6.50(2H, m), 6.60-6.70(2H, m), 6.70(1H5 s), 6.76(1H, d, J = 8.4 Hz), 7.06-7.1 4(2H, m), 7.2 0 - 7.3 0 (2H, m) · -312- 201211010 於1-(4-氣苄基）-3 -胺基- 6-(4 -異丙氧基苯基胺基）苯 (62 mg, 0.17 mmol)及THF(2mL)之混合液中，冰冷下緩 ’ί艾添加無水三氟乙酸_(0.029 mL，0.2 mm〇l)，於〇。〇檀摔 1小時。於反應液中添加三級丁醇鉀（48 mg，0.41 mmol；) 及峨乙院（0.016mL，0.2mm9l)’於55°C搜拌6小時。再 添加2mol/L氫氧化鈉溶液（0.1 mL)，於室溫搜拌1小時 。於反應液中添加水（30 mL)，以乙酸乙醋（3〇 mL><2)提 取。提取液以飽和食鹽水（30 mL)水洗，以無水硫酸鈉乾 φ燥後，減壓濃縮。獲得之殘渣以矽膠管杈層析純化（乙酸 乙酯/己烧），獲得呈淡黃色油狀物之1 _ (4 _氣苄基）_ 3 ·乙 基胺基-6-(4-異丙氧基苯基胺基）苯（35 mg，收率：52%) 〇 1H-NMR(5 ppm TMS / DMSO-d6): 1.11(3H, t, J = 6.9 Hz), 1.19(6H, d, J = 5.7 Hz), 2.93(2H, m), 3.76(2H, br.s), 4.33(1H, sept, J= 6.0 Hz), 5.2-5.4(lH, m), 6.20-6.57(4H, m), 6.58-6.78(311, m), 6.78-6.90( 1 H, m), 7.07-7.1 6(2H, φ m), 7.21-7.28(2H, m).
[實施例2 ] ^(4-氯苄基）_3_二甲基胺基·6_(3_氟-4_異丙氧基苯 基胺基）苯之調製（1-123)
於3-演-1·二甲基胺基苯（〇 3 g，1 5 mmol)及THF(3 mL)之混合液中添加4_氣苄基辞氣（〇 5 μ thF溶液，6 -313- 201211010 11^，3 111111〇1)、三苯基膦（39.3 11^，0.15„1111〇1)及乙酸鈀 (11)(17 mg，0.0 8 mmol) ’加熱回流下攪拌2小時。於反 應液中添加水（200 mL) ’以乙酸乙酯（2〇〇 mL)提取。提 取液以飽和食鹽水（1 〇〇 mL)水洗，並以無水硫酸鎂乾燥 後，減壓濃縮。獲得之殘渣以矽膠管柱層析純化（乙酸乙 酯/己烧）’獲得呈無色油狀物之1_(4_氣节基）_3_二曱基 胺基苯（0.32 g，收率：87%)。 1H-NMR(5 ppm TMS / CDC13): 2.89(6H, s), 3.87(2H, s), 6.48-6.59(4H, m), 7.08-7.22(4H, m). 於1-(4-氯苄基）-3-二曱基胺基苯（12〇 mg, 0.5 mmol) 及二氣甲烧（3 m L)之混合液中添加n -溴琥珀醯亞胺（1 〇 4 mg，0.6 mmol)，於室溫攪拌丨小時。減壓濃縮反應液。 獲得之殘渣以矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯/己烧），獲得 呈無色油狀物之6 -溴-1-(4 -氣苄基）_3_二曱基胺基苯 (75.6 mg，收率：48%)。 1H-NMR(8 ppm TMS / CDC13): 2.88(6H, s), 4.02(2H, s), 6.47-6.49(2H, m), 7.11(2H, m), 7.24(2H, m), 7.35(1H, m) · 將6 -溴-1-(4 -氣苄基）_3·二曱基胺基苯（67 4 mg， 0.21 mmol)' 3 -氣-4-異丙氧基苯胺（38·6 mg，0.23 mmol) 、2-二環己基膦-2’，6’-二異丙氧基聯苯基（9 7 mg，0.02 mmol)、碳酸飽（101 mg，0.3 1 mm〇l)及二今烷（3 mL)之混 合液經氮取代後，添加雙（二亞苄基丙酮）鈀（0)(9.5 mg， 0.01 mmol) ’於100°C攪拌1小時。減壓濃縮反應液。獲 得之殘渣以矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯/己烷），獲得呈 -314- 201211010 黃色固體之1-(4-氯苄基）-3-二甲基胺基- 6-(3-氟-4-異丙 氧基苯基胺基）苯（5 9 mg，收率：6 9 %)。 1H-NMR(5 ppm TMS / CDC13)： 1.34(6H, d, J = 6.2 Hz), 2.96(6H, s), 3.88(2H, s), 4.32(1H, hept, J = 6.2 Hz), 4.09(1H, br.s), 6.27(1H, m), 6.35(1H, dd, J=12.9, 2.7 Hz), 6.66(2H, m), 6.82(1H, t, J = 8.7 Hz), 7.0 7 - 7.1 3 (3 H, m), 7.26(2H, m).
[實施例3]
1-(4-氣苄基）-3-(3-羥基丙氧基）-6-(3-氟-4-異丙氧基 苯基胺基）苯之調製（1-076)
於5-羥基-2-硝基苯甲醛（3.0 g，18 mmol)及DMF( 10 m L)之混合液中添加碳酸鉀（3 · 2 3 g，2 3 · 3 m m ο 1)及（3 -漠丙 氧基（t-丁基）二甲基矽烷（5.56 g，21.5 mmol)，於室溫攪 拌一夜。於反應液中添加水（200 mL)，以乙酸乙酯（200 mLx2)提取。提取液以飽和食鹽水（200 mL)水洗，並以無 水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。獲得之殘渣以矽膠管柱層 析純化（乙酸乙酯/己烷），獲得呈淡黃色油狀物之5-[3-(t-丁基二曱基矽烷氧基）丙氧基]-2-硝基苯甲醛（3.Og，收率 :49%)。 1H-NMR(6 ppm TMS / DMSO-d6): 0.00(6H, s), 0.83(9H, s), 1.92(2H, q, J = 5.7 Hz ), 3.73(2H, t, J = 5.7 Hz), 4.21(2H, t, J = 5.7 Hz), 7.22(1H, d, J = 2.7 Hz), -315- 201211010 7·33(1Η，d，J = 2.7 Hz，9.0 Hz)，8.16(1H，d, J = 9.0 Hz)， 10.25(1H, s). 於5-[3-(t-丁基二曱基矽烷氧基）丙氧基硝基苯 曱醛（1.7 g, 5 mmol)及THF(18 mL)之混合液中，冰冷.下 ’添加溴化4-曱基苯基鎂（！ mol/L THF溶液，5.26 mL， 5.2 6 mmol)，於室温攪拌0.5小時。於反應液中添加水（200 mL) ’以乙酸乙酯（200 mLx2)提取。提取液以飽和食鹽水 (2 0 0 mL)水洗，並以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。獲 得之殘渣以矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯/己烷），獲得呈 · 淡黃色油狀物之5-[3-(t -丁基）二曱基石夕院氧基丙氧基 ]-2-硝基-1-(4-曱基笨基-1-羥基甲基）苯（1.19 g，收率： 55%) » 1H-NMR(5 ppm TMS / DMSO-d6): 0.00(6H, s), 0.84(9H，s)，1.92(2H，q，J = 6.3 Hz )，2.24(3H，s)， 3.75(2H, t, J = 6·3 Hz), 4.16(2H, dt, J = 1.2 Hz, 6.3 Hz), 6.12(1H, s)，6.3〇(lH, s)，7.03(1H，dd，J = 2.7 Hz, 9.0 Hz)， 7.07(4H, s), 7.37(1H, d, J = 2.7 Hz), 7.98(1H, d, J = 9.0 φ
於5_[3-(t_ 丁基）二曱基矽烷氧基丙氧基]_2_硝基 -1-(4-甲基苯基-卜羥基曱基）苯（156 mg，〇.36 mm〇1)及吡 咬（1_5 mL)之混合液中添加無水乙酸（0·068 mL，〇·72 mm〇η及4_>甲基胺基吡啶（0.44 mg，0.004 mmol)，於室 -316- 201211010 溫攪拌一夜。於反應液中添加乙酸乙酯（50 mL)，以 2mol/L鹽酸水（30 mL><2)及飽和食鹽水（50 mL)水洗，並 以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。獲得5-[3-(t-丁基）二 甲基矽烷氧基丙氧基]-2-硝基-1-(4-甲基苯基-1-乙醯氧 基甲基）苯之粗製物。 於獲得之粗製物及曱醇（2 mL)之混合液添加 10%Pd/C(34 mg)並進行氫化。過濾不溶物，減壓濃縮渡 液。獲得之殘渣以矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯/己烷）， 獲得呈淡黃色油狀物之2 -胺基- 5- [3-(t -丁基）二甲基石夕烧 氧基丙氧基]-1-(4 -甲基卞基）苯（54 mg，收率：44%)。 1H-NMR(5 ppm TMS / DMSO-D6): 〇.〇〇(6H, s), 0.84(9H, s), 1.79(2H, q, 6.3 Hz), 2.25(3H, s), 3.68(2H, t, J = 6.3 Hz), 3.69(2H, s), 3.82(2H, t, J = 6.3 Hz), 4.37(2H,s), 6.42(1H, m), 6.50-6.54(2H, m), 7.07(4H, s).
將2-胺基-5-[3-(t-丁基）二甲基矽烷氧基丙氧基 ]-1-(4-曱基苄基）笨（54 mg, 〇.i4 mmol)、4-溴-2 -氟-1-異 -317- 201211010 丙氧基苯（32·6 mg, 0.14 mmol)、二環己基膦-2’，6’-二異 丙氧基-1，Γ-聯苯基（3.3 mg，0.007 mmol)、三級丁醇鈉 (2 8.3 mg, 0.29 mmol)及甲苯（2 mL)之混合液以氮取代後 ，添加乙酸鈀（11)(1.6 mg，0.007 mmol)，於 100°C 攪拌 1 小時。減壓濃縮反應液。獲得之殘渣以矽膠管柱層析純 化（乙酸乙酯/己烷），獲得呈褐色油狀物之1 -(4-氯苄基 )-3-[3-(t-丁基）二甲基矽烷氧基丙氧基]-6-(3-氟-4-異丙 氧基苯基胺基）苯（69 mg，收率：92%)。 1H-NMR(5 ppm TMS / DMSO-d6): 0.00(6H, s), 0.84(9H, s), 1.21(6H, d, J = 6.0 Hz), 1.84(2H, q, J = 6.0 Hz), 2.22(3H, s), 3.70(2H, t, J = 6.0 Hz), 3.80(2H, s)5 3.92(2H, t, J = 6.0 Hz), 4.27(1H, q, J = 6.0 Hz), 6.32-6.42(2H, m), 6.62(1H, d, J = 3.0 Hz), 6.75(1H, dd, J =2.4 Hz, 8.4 Hz), 6.84-6.94( 1 H, m), 6.97-7.08(5H, m), 7.25(1H, s). 於1-(4-氣苄基）-3-[3-(t-丁基）二曱基矽烷氧基丙氧 基]-6-(3-氟-4-異丙氧基苯基胺基）苯（65 mg, 0.12 mmol) 、乙酸（0.007 mL，0.12 mmol)及 THF(2 mL)之混合液中， 添加氣化四丁基銨（152 mg，0.29 mmol)，於室溫攪拌一 夜。於反應液中添加水（20 mL)，以乙酸乙酯（20 mLx2) 提取。提取液以飽和食鹽水（20 mL)水洗，以無水硫酸鈉 乾燥後，減壓濃縮。獲得之殘渣以矽膠管柱層析純化（ 乙酸乙酯/己烷），獲得呈褐色油狀物之 1 -(4-氣苄基 )-3-(3-羥基丙氧基）-6-(3-氟-4-異丙氧基苯基胺基）苯（40 mg，收率：78%)。 •318- 201211010 1H-NMR(5 ppm TMS / DMSO-d6): 1.21(6H, d, J = 6.0 Hz), 1.80(2H, q, J = 6.3 Hz), 2.22(3H, s), 3.51(2H, dd, J = 5.4 Hz, 11.4 Hz), 3.80(2H, s), 3.92(2H, t, J = 6.3 Hz), 4.27(1H, q, J = 6.3 Hz), 4.50(1H, t, J = 5.1 Hz), 6.30-6.42(2H, m), 6.63(1H, d, J = 2.1 Hz), 6.75(1H, dd, J =2.1 Hz, 8.4 Hz), 6.84-6.93(lH, m), 6.95-7.08(5H, m), 7.24(1H, s).
[實施例4] 3-(4-氯苄基）異嘮唑-5-酮之調製
mmol)、°比口定（21.4 mL，264 mmol)及二氯甲院（150 mL)之 混合液中，冰冷下花20分鐘逐滴添加2-(4-氣苯基）乙醯 基氯（25 g，132 mmol)之二氯甲烧（150 mL)溶液後.，於室 溫攪拌2小時。於反應液中添加2mol/L鹽酸（700 mL)， • 以二氣甲烷（5〇〇 mL)提取。提取液以水（300 mLx 3)水洗 ’以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。獲得之殘渣中添加 乙醇（2 00 mL)，加熱回流下攪拌6小時。減壓濃縮反應 液。獲得之殘渣以矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯/己烷）， 獲得呈淡橙色非晶形之4 - (4 -氣苯基）_ 3 -側氧基丁酸乙酯 (13.62 g，收率·· 47%)。 1H-NMR(5 ppm TMS / CDC13)： 1.28(3H, t, J = 7.0 Hz), 3.46(2H, s), 3.82(2H, s), 4.19(2H, q, J = 7.0 Hz), 7.12-7.20(2H, m), 7.26-7.34(2H, m). -319- 201211010 將4-(4 -氣苯基）_3_側氧基丁酸乙酯（丨3.62 g, 566 mmol)、碳酸氫鈉（9·51 g, 113 mmol)、羥基胺鹽酸鹽（4 33 g，62.3 mmol)及乙醇（56 mL)之混合液加熱回流下授拌2 小時。減壓濃縮反應液’獲得之殘渣中添加飽和食鹽水 (200 mL)及2mol/L鹽酸（28.3 mL)。濾取析出的固體後， 於70 °C下減壓乾燥’獲得呈黃色固體之3 -(4-氯苄基）異 号。坐-5 -酮（11 · 6 9 g，收率：9 9 %)。 1H-NMR(5 ppm TMS / CDC13)： 3.76(2H, s), 6.80(1H, br.s), 7.13-7.37(5H, m).
[實施例5] 4-(4-氣节基）-2-节基喝n坐之調製
於3-(4-氯苄基）異今β坐-5-酮（3 g，12.2 mmol)、二異 丙基乙基胺（2_13 ml，12.2 mmol)及乙腈（15 mL)之混合液 中，冰冷下花5分鐘逐滴添加2-苯基乙醯基氯（1.77 ml, 、1 3 · 4 m m ο 1)之乙腈（3 m L)溶液後，加熱回流下檀拌3 小時。於反應液中添加水（2〇〇 mL)，以氣仿（200 mLx2) 提取。提取液以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。獲得之 殘渣以矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯/己烷），獲得呈無色 油狀物之3-(4-氯苄基）-2-(2-苯基乙醯基）異噚唑-5-酮 (3.47 g，收率：87%)。 1H-NMR(6 ppm TMS / CDC13)： 4.04(2H, s)5 4.22(2H, s)，5_07(1H，s)，7.14-7.34(9H，m)_ -320- 201211010 將3-(4-氣苄基）-2-(2-苯基乙醯基）異噚唑-5-酮（1.57 g，4_8 mmol)及丙酮（5〇〇 mL)之溶液於氮氣環境下“邊水 冷一邊光照射（高壓水銀燈照射hv(365 nm))3小時。減墨 濃縮反應液，獲得呈褐色油狀物之4-(4-氯苄基）-2-节基 噚唑（1.37 g，收率：100%)。 1H-NMR(6 ppm TMS / CDC13): 3.80(2H, s), 4.07(2H. s), 7.16-7.29(10H, m).
[實施例6]
4-(4-氣苄基）-2-苄基- 5-(3 -氟-4 -異丙氧基苯基胺基 )嘮唑（1-070)之調製
於4-(4-氯苄基）-2-苄基今。坐（623 mg，2.2 mmol)、氣 仿（6 mL)之混合液中添加N-溴琥珀醯亞胺（430 mg, 2.4 mmol)，於室溫攪拌1小時，再於加熱回流下攪拌〇 5小 時。反應液以矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯/己烷），獲得 呈黄色油狀物之5-溴-4-(4-氯苄基）_2_苄基嘮唑（438 mg ，收率：55%)。 1H-NMR(6 ppm TMS / CDC13): 3.74(2H, s), 4.〇4(2H, s)，7.17-7.31(9H，m). -321 - 201211010 於5-漠-4-(4-氣苄基）-2-苄基噚唑（58 mg，0.16 mmol) 、3-氟-4-異丙氧基苯胺（32 4 mg，〇 19 mm〇1)及 DMF(1
mL)之混合液中添加碳酸卸（44 mg，0.32 mmol)，於室溫 授拌2小時。添加冰水（2〇〇 mL)，並以乙酸乙酯（3〇〇 mL) k取。提取液以飽和食鹽水（2〇〇 mL)水洗，以無水硫酸 鈉乾燥後’減壓濃縮。獲得之殘渣以矽膠管柱層析（乙酸 乙酯/己烷）及薄層層析（乙酸乙酯/己烷）純化，獲得呈淡 黃色油狀物之4-(4-氣苄基）-2-苄基-5-(3-氟-4-異丙氧基 苯基胺基）今°^(2.2mg，收率：3%)。 1H-NMR(6 ppm TMS / CDC13): 1.27(6H, d, J = 6.3 Hz), 3.82(2H, s), 4.26(1H, hept, J = 6.3 Hz), 4.77(1H, m), 5.54(1H, m), 6.2 9-6.40 (2H, m), 6.78(1H, t, J = 8.8 Hz), 7.13-7.47(10H, m).
[實施例7]
於 3-(4-氣苄基）異噚唑-5-酮（1.12 g，4·5 mmol)、二 異丙基乙基胺（2.38 ml，13.6 mmol)及甲苯（2〇 mL)之混 合液中，冰冷下花5分鐘逐滴添加苯氧基硫羰基氣（1.8 8 ml，1 3.6 mmol)之甲本（3 mL)溶液後，於室溫攪拌3小時 。於反應液中添加水（200 mL) ’以乙酸乙酯（200 mLx2) 提取。提取液以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。獲得之 -322- 201211010 殘渣以矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯/己烷），獲得至無色 油狀物之3-(4 -氯节基）-2-(苯氧基硫幾基）異今。坐_5_酮 (2.36 g，含有乙酸乙酯）。 1H-NMR(5 ppm TMS / CDC13)： 4.42(2H, s), 5.21(1H t, J=l.l Hz), 7.01-7.47(9H, m). 將3-(4 -氣苄基）-2-(苯氧基硫裁基）異今唾_5_酮（〖.Η g，3.2 mmol相當）及丙酮（500 mL)之溶液於氮氣環境下 ’水冷下光照射（高壓水銀燈照射hv(365 nm))3小時。減 φ壓濃縮反應液。獲得之殘渣以矽膠管柱層析純化（乙酸乙 0旨/己烧）’獲得呈黄色油狀物之4-(4 -氣苄基）_2_苯氧基 "塞。坐（7 0 7 mg，收率：73 %)。 1H-NMR(5 ppm TMS / CDC13)： 3.92(2H, s), 6.26(1H, s), 7.20-7.30(7H, m), 7.3 8-7.43(2H, m).
[實施例8] 4-(4-氯苄基）-2-苯氧基- 5·(3 -氟-4-異丙氧基苯基胺 基）噻唑（1-069)之調製
於4-(4-氣苄基）-2-苯氧基噻唑（679 mg, 2.25 mmol) 及氯仿（6 mL)之混合液中，添加N-漠號珀醯亞胺（44 1 mg, 2.4 8 mmol) ’於室溫攪拌1小時。減壓濃縮反應液。獲 得之殘渣以石夕膠管柱層析純化（乙酸乙酯/己烷），獲得呈 - 323 - 201211010 黄色油狀物之5-溴-4-(4-氯苄基）_2-苯氧基噻唑（834 mg ，收率：97%)。 1H-NMR(6 ppm TMS / CDC13)： 3.90(2H, s), 7.21-7·29(7Η，m)，7.37-7.43(2H，m).。 5-溴-4-(4-氣苄基）-2-苯氧基嗟唑（194 mg，0.5 1 mmol)、3-氟-4-異丙氧基苯胺（1()3 mg，〇·6ΐ mmol)及 DMF(1 mL)之混合液中添加60%氫化鈉（24.5 mg，0.6 1 mmol)，於80°C攪拌1小時。於反應液中添加冰水（2〇〇 mL)及飽和氣化銨水溶液（2 mL)，以乙酸乙醋（2〇〇 mL) 提取。提取液以飽和食鹽水（2〇〇 mL)水洗，以無水硫酸 鈉乾燥後’減壓濃縮。獲得之殘渣以矽膠管柱層析（乙酸 乙酯/己烷）及逆相HPLC純化，獲得呈黄色油狀物之4_(4· 氣苄基）-2-苯氧基-5·(3 -氟-4-異丙氧基笨基胺基）n塞唾 (1 8 · 3 m g，收率：8 %)。 1H-NMR(5 ppm TMS / CDC13): 1.27(6H, d, J = 6.1 Hz), 4.25(1H, hept, J = 6.1 Hz), 4.53(1H, br.s), 5.33(1H s), 6.24(1H, dd, J = 8.5, 2.7 Hz), 6.32(1H, dd, J=13.〇, 2.7
Hz), 6.46(1H, s), 6.78(1H, t, J= 8.8 Hz), 7.24-7.44(9H, m) · [實施例9] 4-(4-氯卞基）-2 -二曱基胺基- 5- (3 -氟-4_異丙氧基苯 基胺基）-6H-1，3-°^·钟-6-酮（1-062)之調製 -324- 201211010
NBS
F Me
於3-(4-氣苄基）異嘮唑_5_酮（5〇〇1118,2〇111111〇1)及氯 仿（3 mL)之混合液中，添加N_溴琥珀醯亞胺（361 mg，2 〇 mmol) ’於室溫擾拌2小時。於反應液中添加dmf(0.47 ml, 6.1 mmol)及氧氯化磷（0.565 ml, 6.1 mmol)，於室溫 搜拌3小時。將反應液加到水（200 mL)中，以氣仿（200 mL><2)提取。提取液以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。 獲得之殘渣以矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯/己烷），獲得 呈黃色固體之4-(4-氣苄基）_2_二曱基胺基-5-溴 -6H-1，3-今啡- 6- _(283 mg，收率：41%)。 ^ 1H-NMR(5 ppm TMS / CDC13)： 3.00(6H, d, J = 3.7 ® Hz), 3.88(2H, s), 7,25-7.28(4H, .m). 於4-(4-氣苄基）-2-二甲基胺基-5-溴-6H-1,3-嘮啡-6-酮（173 mg，0.5 mmol)、3-氟-4-異丙氧基苯胺（170 mg，1.0 mmol)及二嘮烷（5 mL)之混合液中，添加磷酸鉀（213 mg， 1 ·0 mmol) ’微波照射下，於1 60°C擾拌45分鐘。將反應 液加到水（200 mL)中，以乙酸乙酯（200 mL)提取。提取 液以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。獲得之殘渣以矽膠 管柱層析（乙酸乙酯/己烷）及薄層層析（乙酸乙酯/己烷） 純化，獲得呈黄色非晶形物之4-(4 -氯苄基）-2 -二曱基胺 - 325 - 201211010 基- 5-(3-氟-4-異丙氧基苯基胺基）-6H-l，3-«f汫-6-酮（2.8 m g，收率：1 .3 %)。 1H-NMR(6 ppm TMS / CDC13)： 1.35(6H, d, J = 6.1 Hz), 3.14(6H, s), 4.11(2H, s), 4.44(1H, hept, 6.1 Hz), 6.89-6.98(3H, m), 7.2 2 - 7.3 6 (5 H, m).
[實施例10] 4-(4-氣苯曱醯基）-3-(3-氟-4-異丙氧基苯基胺基） 羥基異喹啉（1-〇 82)及3-(4-氯苯甲醯基）（3-氟-4-異丙氧基 苯基）胺基-1-羥基異喹啉之調製
F OH
於3-(3 -氟-4 -異丙氧基苯基胺基）-1-經基異啥„林（91 mg，0.291 mmol)及二嘮烷（1.5 mL)之混合液中添加4_氯苯 曱醯基氣（457 mg, 2.8 mmol)，加熱回流下授拌3小時。 於反應液中添加冰水（1 00 mL)及飽和碳酸氫鈉水溶液（3〇 m L ) ’以乙酸乙醋（1 0 0 m L)提取。提取液以無水硫酸鎮乾 燥後，減壓濃縮。獲得之殘·座以石夕朦管桂層析純化（乙酸 乙醋/己院）’獲得呈黄色固體之4-(4 -氣笨曱醯基）_3_(3_ 氟-4-異丙氧基苯基胺基）-1-羥基異喹啉（75·5 mg，收率. 58%)、及呈無色固體之3-(4-氯苯曱醯基）（3_氟_4_異丙氧 基苯基）胺基-1-經基異啥淋（33_2 mg，收率.25%)。 - 326- 201211010 4-(4 -氯苯曱醯基）-3-(3 -氟_4_異丙氧基苯基胺基）q 經基異啥琳 1H-NMR(5 ppm TMS / CDC13): 1.43(6H, d, J = 6 j
Hz), 4.60(1H，hept, J = 6.1 Hz), 6.9〇-7.55(i〇h, m) 8.19(1H, dd, J = 7.8, 1.5 Hz), 8.37(1H, s), 11.5(1H5 s). 3_(4_氯苯甲醯基）（3_氟_4_異丙氧基苯基）胺基_丨經 基異喧琳 1H-NMR(5 ppm TMS / CDC13): 1.3〇(6H, d, J = 6 1 Hz), 4.46(1 H, hept, J = 6.1 Hz)5 6.2 7 ( 1 H s) 6.83-7.63(10H, m), 8.19(1H, d, J = 7.6 Hz), 12.3(1H, s) [實施例Π]
4-(4-氯节基）-3-(3 -氟-4-異丙氧基苯基胺基）經基 異喹啉（1-1 18)之調製
於3-(3-氟-4-異丙氧基苯基胺基）_丨_羥基異喹啉（〇5 g，1.6 mmol)及二嘮烷（1〇 mL)之混合液中，添加4·氯节 基溴（1.3 2 mg，6.40 mmol)，微波照射下於160°c攪拌〇 5 小時。於反應液中添加冰水（1 〇〇 m'L)及飽和碳酸氫納水 溶液（3 0 mL) ’以乙酸乙酯（1〇〇 mL)提取。提取液以無水 硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。獲得之殘渣以矽膠管柱層析 純化（乙酸乙酯/己烷），獲得呈黃色固體之4·(4·氣苄基 )-3-(3 -氟-4-異丙氧基苯基胺基）_丨_羥基異喹啉（〇4ι吕， 收率：59%)。 -327 - 201211010 1H-NMR(5 ppm TMS / CDC13)： 1.35(6H, d, J = 6.1 Hz), 4.07(2H, s), 4.43(1H, hept, J = 6.1 Hz), 5.42(1H, br. s), 6_63(1H, m), 6.69(1H, dd, J=11.3, 2.9 Hz), 6.92(1H, t, J = 8.8 Hz), 7.10(2H, d, J = 8.7 Hz), 7.30(2H, d, J = 8.7 Hz), 7.36(1H, m), 7.45(1H, d, J = 7.8 Hz), 7.59(1H, m), 8.37(1H, dd, J = 8.1, 1.2 Hz), 8.50(1H, brs.s).
[實施例12] 4-(4-氯苄基）-3-(3-氟-4-異丙氧基苯基胺基）-1-(2-羥 基乙氧基）異喹啉（1-1 62)之調製
將4-(4-氣苄基）-3-(3-氟-4-異丙氧基苯基胺基）_丨_羥 基異喹啉（200 mg，0.46 mmol)及氧氯化磷（2 127 ml， 2 2 · 8 9 m m 01)之混合液於8 0 C攪拌2小時。減壓濃縮反應 液。獲得之殘渣以矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯/己烧）， 獲得呈黄色油狀物之4_(4_氣苄基）-3-(3-氟-4-異丙氧基 笨基胺基）-卜氯異喹啉（160mg，收率：77%)〇 -328- 201211010 1H-NMR(5 ppm TMS / CDC13): 1.34(6H, d5 J = 6.1 Hz), 4.29(2H, s), 4.41(1H, hept, J = 6.1 Hz), 6.03(1H, br.s), 6.81-6.93(2H, m), 7.07(2H, d, J = 8.5 Hz), 7.20(1H, dd, J=13.3, 2.4 Hz), 7.26(2H, d, J = 8.5 Hz), 7.44(1H, m), 7.64(1H, m), 7.80(1H, d, J = 8.7 Hz), 8.28(1H, d, J = 8.5 Hz). 於4-(4-氯苄基）-3-(3-氟-4-異丙氧基苯基胺基）-1-氯 異喧淋（80 mg, 0_18 mmol)' 2-(四氫-2Η-Π底喃-2 -基氧基） 乙醇（51 mg，0.35 mmol)及NMP(2 mL)之混合液中，添加 6 0 %氫化納（1 4 m g，0 · 3 5 m m ο 1)，於微波照射下1 5 0 °C授 拌0.5小時。於反應液中添加冰水（100 mL)及飽和氣化 銨水溶液（50 mL)，以乙酸乙酯（100 mL)提取。提取液以 飽和碳酸氫鈉（1〇〇 mL)及飽和食鹽水（100 mL)水洗，以 無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。獲得之殘渣以矽膠管柱 層析純化（乙酸乙酯/己烷），獲得呈黃色油狀物之4-(4-氯苄基）-3-(3-氟-4-異丙氧基苯基胺基）-1-[2-(2-四氫 φ -2H-哌喃-2-基氧基）乙氧基]異喹啉（52 mg，收率：53%) 〇 1H-NMR(5 ppm TMS / CDC13)： 1.35(6H, d, J = 6.1 Hz), 1.51-1.94(6H， m)， 3.54(1H， m), 3.92(2H, m), 4.15(1H, m), 4.21(2H, s), 4.41(1H, hept, J = 6.1 Hz), 4.65(2H, m), 4.77(1H, m), 5.96(1H, br.s), 6.75(1H, m), 6.87(1 H, t, J = 8.8 Hz), 7.10(2H, d, J = 8.5 Hz), 7.22-7.32(4H, m)? 7.56(1H, m), 7.66(1H, d, J = 8.4 Hz), 8.24(1H, d, J = 8.2 Hz). - 329 - 201211010 於4-(4-氯苄基）-3-(3-氟-4-異丙氧基苯基胺基 )-1-[2-(2-四氫-2H-哌喃-2 -基氧基）乙氧基]異喹啉（46 mg，〇.〇8 mmol)及曱醇（3 mL)之混合液中添加對曱苯續 酸水合物（2 3 m g，0.1 2 m m ο 1)，於室溫攪拌1小時。於反 應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液（1 00 mL)，以乙酸乙酯 (100 mL)提取。提取液以飽和食鹽水（200 mL)水洗，以 無水疏酸鎂乾燥後，減壓濃縮。獲得之殘渣以矽膠管枉 層析純化（乙酸乙酯/己烷），獲得呈黃色固體之4-(4-氯节 基）-3-(3-氟-4-異丙氧基苯基胺基）-1-(3-羥基乙氧基）異 啥淋（2 6 m g，收率：6 9 %)。 1H-NMR(5 ppm TMS / CDC13)： 1.38(6H, d, J = 6·4
Hz)，4·08(2Η，m)，4·26(2Η，s)，4.46(1H，hept，J = 6.4 Hz)， 4.65(2H，m)，5_96(1H，br.s)，6.76(1H，m)，6_92(1H，t， j = 9.2 Hz)，7.15(2H，d，J = 8.2 Hz)，7.24(1H，dd，J=131’ 2.7 Hz), 7.30(2H, d, J = 8.2 Hz), 7.36(1H, m), 7.63(lH, m), 7.73(1H，d，J = 8.4 Hz)，8.27(1H，d，J = 8.2 Hz).
[實施例1 3 ] .4-(4-氣苯甲醯基）_3_(3-氟-4-異丙氧基苯基胺基 )-1-(2-羥基乙氧基）異喹啉（i_i 1〇)之調製
-330- 201211010 於4-(4-氣苯曱醯基）-3-(3-氟-4-異丙氧基笨基胺基 )-1-經基異嗤淋（37 mg，0.08 mmol)、2-(四氫-2H-。底喃-2-
基氧基）乙醇（14.40 mg，0.098 mmol)、三苯基膦（25.8 mg， 0· 1 mmol)及二噚烷（2 mL)之混合液中，冰冷下添加二-2-曱氧基乙基偶氮二叛酸酯（23 mg，0.1 mmol)，於室溫授 拌1小時。減壓濃縮反應液。獲得之殘渣以矽膠管柱層 析純化（乙酸乙酯/己烷），獲得呈黃色固體之4-(4-氣苯曱 醯基）-3-(3-氟-4-異丙氧基苯基胺基）-1-[2-(2-四氫_211-哌喃-2-基氧基）乙氧基]異喹啉（36 mg，收率：76%)。 1H-NMR(5 ppm TMS / CDC13): 1.37(6H, d, J = 6.1 Hz), 1.51-1.87(6H, m), 3.55(1H, m), 3.8 8-3.9 6 (2H, m), 4·17(1Η, m), 4.49(1H, hept, J = 6.1 Hz), 4.68-4.79(3H, m), 6.92-7.7〇(i〇h, m), 8.13(1H, m), 10.9(1H, s). 於4-(4-氣苯甲醯基）-3-(3-氟-4-異丙氧基苯基胺基 )4-12-(2 -四氫- 2H-哌喃-2-基氧基）乙氧基]異喹啉（31.4 mS，0.054 mmol)、THF(1.5 mL)及曱醇（3 mL)之混合液中 添加對曱苯績酸水合物（1 5.5 mg，0.08 mmol)，於室溫搜 拌1小時。於反應液中添加飽和破酸氫鈉水溶液（1 〇 〇 m L) ’以乙酸乙酯（1 00 mL)提取。提取液以飽和食鹽水（2〇〇 mL)水洗，’以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。獲得呈黃 色固體之4-(4-氯苯曱醯基）-3-(3-氟-4-異丙氧基苯基胺 基）-1 - (3 -經基乙氧基）異啥琳（2 5 · 5 m g，收率·· 9 5 %)。 1H-NMR(8 ppm TMS / CDC13)： 1.37(6H, d, J = 6.1 Hz)52.〇2(1H, t, J = 5.9 Hz), 4.07-4.14(2H, m), 4.50(1H, hePt, J = 6.1 Hz), 4.76-4.71(2H, m), 6.93-7.64( 1 OH, m), 813(1H, m), 10.8(lH,s). -331 - 201211010 [實施例14] 4-(4 -氣苄基）-3-(3-氟-4-異丙氧基苯基胺基）_i_(2-甲 氧基乙基胺基）異喹啉G·160)之調製
將4-(4-氣苄基）-3-(3 -氟-4-異丙氧基苯基胺基）_丨_氣 異喹啉（80 mg，0· 18 mmol)、2-甲氣基乙基胺（15.8 mg, 0.21 mmol)、三級丁醇鈉（51 mg，0.53 mmol)、4,5-雙（二 苯基膦）-9,9-二甲基咕噸（15.3 mg, 0.026 mmol)及二嘮烷 (3 mL)之混合液作氮取代後，添加乙酸鈀（11)(3.9 mg， 0.0 1 8 m m ο 1 )，加熱回流下授拌1小時。於反應液中添加 冰水（1 0 0 m L)及飽和氯化錢水溶液（5 0 m L)，以乙酸乙酯 (100 mL)提取。提取液以飽和碳酸氫鈉（100 mL)及飽和 食鹽水（1 00 mL)水洗，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮 。獲得之殘渣以矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯/己烷），獲 得呈黃色油狀物之4-(4-氣苄基）-3-(3-氟-4-異丙氧基苯 基胺基）-1-(2-甲氧基乙基胺基）異喹啉（16.5 mg，收率： 19%)。 1H-NMR(5 ppm TMS / CDC13)： 1.34(6H, d, J = 6.1 Hz), 3.48(3H, s), 3.60(2H, m), 3.77(2H, m), 4.17(2H, m), 4.39(1H, hept, J = 6.1 Hz), 5.70(1H, t, J = 5.2 Hz), 5.94(1H, s), 6.72(1H, m), 6.86(1H, t, J = 8.7 Hz), 7.12(2H, d, J = 8.4 Hz), 7.21(1H, m), 7.24(2H, d, J = 8.4 Hz), 7.41(1H, dd, - 332 - 201211010 J=13_9, 2.4 Hz)，7.49(1H，m), 7·61(1Η，d，J = 8.5 Hz)， 7-74(lH5 d, J = 8.4 Hz).
[實施例1 5 ] 3_ (4-氣苄基）-2-(3-氣-4-異丙氧基苯基胺基）_6_三氟 曱基喹唑啉-4(3H)-酮（1-21 1)之調製
於S-乙基硫脲溴化氫酸鹽（0.817 g，4.41 mmol)、三 乙基胺（0.447 g, 4.41 mmol)及二氣曱烷（15 mL)之混合液 中’冰冷下添加2-氟-5-三氟甲基苯甲醯基氣（0.67 ml、 4·4 mmol)，於室溫攪拌1小時◎減壓濃縮反應液。獲得
之殘渣以矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯/己烷），獲得呈白 色固體之N-(2-氟-5-三氟曱基苯曱醯基）-S-乙基硫脲 (1·21 g，收率：93%)。 1H-NMR(6 ppm TMS / CDC13): 1.42(3H, t, J = 7.3 Hz)> 3.19(2H, q, J = 7.3 Hz), 7.21(1H, m), 7.69(1H, m), 8-42(lH, dd, J = 6,9S 2.4 Hz). 將N-(2-氟-5-三氟曱基苯曱醯基）-S -乙基硫脲（300 mg，1.02 mmol)及ΝΜΡ(1·5 mL)之混合液於微波照射下 170°C攪拌〇.5小時。將反應液加到水（2〇〇 mL)中，以乙 酸乙蜡（2 0 0 m L)提取。提取液以無水硫酸鎂乾燥後，減 - 333 - 201211010 壓濃縮。獲得之殘渣以矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯/己 烷），獲得呈白色固體之2·乙基硫-6-三氟曱基喹唑啉 -4(3H)-酮（2 3 8 mg，收率：85%)。 1H-NMR(5 ppm TMS / CDC13): 1.47(3H, t, J = 7.5 Hz), 3.33(2H, q, J = 7.5 Hz), 7.68(1H, d, J = 8.5 Hz), 7.90(1H, dd, J = 8.6, 1.7 Hz), 8.50(1H, s), 10.1(1H, br.s). 於2-乙基硫-6-三氟曱基喹唑啉-4(3H)-酮（202 mg, 0.74 mmol)、4 -氣苄基漠（227 mg, 1.11 mmol)及乙腈（4 mL)之混合液中添加碳酸鉀（305 mg，2.2 mmol)，.加熱回 流下攪拌1小時。過濾反應液，減壓濃縮濾液。獲得之 殘渣以矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯/己烷），獲得呈白色 固體之3-(4-氯苄基）-2-乙基硫-6-三氟曱基喹唑啉 -4(311)-鲷（196 111§，收率：67%)。 1H-NMR(5 ppm TMS / CDC13)： 1.43(3H, t, J = 7.6 Hz), 3.30(2H, q, J = 7.5 Hz), 5.34(2H, s), 7.28-7.34(4H, m), 7.65(1H, d, J = 8.7 Hz), 7.89(1H, dd, J = 8.7, 2.0 Hz), 8.52(1H, m). 將 3-(4-氣节基）-2-乙基硫-6-三氟曱基嗤。坐琳 -4(3H) -酮（80 mg, 0.2 mmol)、3 -氣-4-異丙氧基苯胺（448 mg，2.4 mmol)、乙酸（1.5 mL)及 NMP(1.5 mL)之混合液 於微波照射下150 °C攪拌1小時。將反應液加到水（200 mL)中’以乙酸乙酯（200mL)提取。提取液以飽和碳酸氫 鈉（200 mL)及飽和食鹽水（200 mL)水洗，以無水硫酸鎂 乾燥後，減壓濃縮。獲得之殘渣以矽膠管柱層析純化（ 乙酸乙酯/己烷）’獲得呈淡褐色非晶形物之3 -(4-氯苄基 • 334- 201211010 )-2-(3-氣-4-異丙氧基苯基胺基）-6-三氟甲基喹唑啉 -4(3H)-_(57mg，收率：54%)。 1H-NMR(6 ppm TMS / CDC13)： 1.37(6H, d, J = 6.1 Hz), 4.48(1H, hept, J = 6.1 Hz), 5.39(2H, s), 6.30(1H, br.s), 6.90(1H, d, J = 9.0 Hz), 7.08(1H, br.s)， 7.26-7.60(5H, m), 7.78(1H, br.s), 8.45(1H, br. s).
[實施例1 6 ] 1-(4-氯苄基）-2-(3-氣-4-異丙氧基苯基胺基）-6-三氟 • 甲基喹唑啉-4(3H)-酮（1-227)之調製
於N-(4-氯苄基）硫脲碘化氫酸鹽（1.57 g，4.4 mmol) 、三乙基胺（0.61 mL，4.4 mmol)及二氣曱烷（15 mL)之混 合液中’冰冷下添加2 -氟-5-三氣曱基苯曱醯基氣（0.67 ml，4.4 mmol)，於室溫攪拌1小時。減壓濃縮反應液。 獲得之殘渣以矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯/己烷），獲得 呈白色固體之N-(4-氣苄基）_<_(2-氟-5-三氟曱基苯曱醯 基）-S -乙基硫脲（0.58 g，收率：30%)。 1H-NMR(5 ppm TMS / CDC13)： 1.46(3H, t, J = 7.6 Hz), 3.29(2H, q, J = 7.6 Hz), 4.59(2H, s), 7.22-7.4 1 (5 h 5 - 335 · 201211010 m)，7.73(1H，m)，8.46(1H，dd, J = 6.6，2.9 Hz)，ii.5(1H， br_ s). 將N-(4-氣苄基）-N’-(2-氟-5-三氟曱基苯甲醯基）_S-乙基硫脲（540 mg，1.29 mmol)及ΝΜΡ(2·5 mL)之混合液 於微波照射下170°C攪拌0.5小時。將反應液加到水（200 mL)中，以乙酸乙酯（200 mL)提取。提取液以無水硫酸鎂 乾燥後，減壓濃縮。獲得之殘渣以矽膠管柱層析純化（ 乙酸乙酯/己烷），獲得呈白色固體之1-(4-氯苄基）_2_乙 基硫-6-三IL曱基0S：0圭琳-4(3H) -酮（471 mg’收率：92%) ^ 1H-NMR(5 ppm TMS / CDC13)： 1.42(3H, t, J = 7.5 Hz), 3.37(2H, q, J = 7.5 Hz), 5.46(2H, s), 7.12(2H, d, J = 8.1 Hz), 7.19(1H, d5 J = 8.5 Hz), 7.37(2H, d, J = 8.1 Hz)s 7.77(1H, m), 8.66(1H, s).
將 1_(4_氣卞基）-2-乙基硫-6-二氣曱基喧。坐琳 -4(3H) -酮（208 mg，0.52 mmol)、3 -氣-4 -異丙氧基笨胺 (290 mg，1.57 mmol)及乙酸（2 mL)之混合液於11〇。(：搜拌 1小時。將反應液加到飽和碳酸氫鈉（200 mL)中，以乙酸 乙酯（200 mL)提取》提取液以飽和食鹽水（200 mL)水洗 ，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。獲得之殘渣以矽膠 管柱層析純化（乙酸乙酯/己烷），獲得呈淡紫色非晶形物 之1-(4 -氯 > 基）-2-(3 -氣-4-異丙氧基苯基胺基）-6-三氟甲 基哇β坐淋- 4(3H) -酮（258 mg，收率：95%)。 1H-NMR(5 ppm TMS / CDC13)： 1.41(6H, d, J = 6.1 Hz), 4.51(1H, hept, J = 6.1 Hz), 5.41(2H, br.s), 6.72(1h - 336- 201211010 dd, J = 8.2, 2.9 Hz), 6.93-6.99(2H, m), 7.07(1H, d, J = 9.3 Hz), 7.25(2H, d, J = 8.4 Hz), 7.35(2H, d, J = 8.4 Hz), 7.72(1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 8.07(1H, br.s), 8.37(1H, m). [實施例17] 4-(4-氯苄基）-2-(3-氣-4-異丙氧基苯基胺基）_6_三氟 甲基喹唑啉（1-210)之調製
將2-乙基硫-6-三氟曱基喹唑啉-4(3H)-酮（300 mg， 1.02 mmol)、（3 -氯-4-異丙氧基苯胺（568 mg, 3.1 mmol) 及ΝΜΡ(1·5 mL)之混合液於微波照射下170°C攪拌1小時 。將反應液加到水（200 mL)中，以乙酸乙酯（200 mL)提 φ 取。提取液以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮而獲得之殘 渣以矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯/己烷），獲得呈白色固 體之2-(3 -氣-4 -異丙氧基苯基胺基）-6-三氟曱基啥n坐咐_ -4(3H)-酮（3 5 1 mg，收率：86%)。 1H-NMR(6 ppm TMS / DMS0-d6): 1.30(6H, d, J = 6 〇 Hz), 4.61(1H, hept, J = 6.0 Hz), 7.17(1H, d, J = 8.8 Hz) 7.46-7.52(2H, m), 7.8 9 - 7.92 (2H, m), 8.18(1H, s), 8.87(1H, br：s), 1 1.2(1H, br.s). - 337 - 201211010 將2-(3 -氣-4-異丙氧基苯基胺基）-6-三氟甲基π奎唾。林 -4(3Η)-酮（100 mg，0.25 mmol)及氧氯化鱗（i_2 mL, 12.6 mmol)之混合液於100°C攪拌3小時。減壓濃縮反應液， 獲得呈粗製物之4-氯-2-(3-氯-4-異丙氧基苯基胺基）_6_ 三氟曱基喹唑啉。 於粗製之4-氣-2-(3-氯-4-異丙氧基苯基胺基）_6_三 氟甲基啥°坐琳及THF(3 mL)之混合液中添加4 -氣苄基鋅 氣（0.5 mol/LTHF 溶液、2.5 mL，1_3 mmol)、三苯基膦（6.6 mg，0.03 mmol) ’經氮取代後，添加乙酸鈀（π)(2.8 mg， ^ 0.0 1 3 mmol)，並於加熱回流下攪拌2小時。將反應液加 到水（200 mL)中，以乙酸乙酯（200 mL)提取。提取液以 飽和食鹽水（200 mL)水洗，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓 濃縮。獲得之殘渣以逆相HPLC純化，獲得呈黄色非晶 形物之4-(4 -氯午基）-2-(3 -氣-4 -異丙氧基苯基胺基）-6 -三 氟·曱基喧。坐琳（3 2 m g，收率：2 5 %。 1H-NMR(8 ppm TMS / CDC13): 1.39(6H, d, J = 6.0 Hz), 4.48(2H, s), 4.51(1H, hept, J = 6.0 Hz), 6.93(1H, d, _ J = 8.7 Hz), 7.23-7.33(4H, m)， 7 · 4 3 - 7 · 5 2 (2H, m)， 7.70-7.97(3H, m), 8.22(1H, s).
[實施例18] 4-(4-氣苄基）-2-二甲基胺基-5-(4-異丙氧基苄基）嘧 啶（1-165)之調製 - 338- 201211010
於 5-溴 _2-(甲硫基）嘧啶（7.50 g，36.6 mm〇1)& T H F (3 7.5 m L)之混合液中，於室溫花3 0分鐘逐滴添加異 丙基氯化鎂氯化鋰混合物（1.3 mol/L於THF，31.0 ml), 於室溫攪拌1 5分鐘。之後，於室溫缓慢逐滴添加4-異丙 氧基苯曱醛（9.〇lg，54.9 mmol)之 THF(37.5 ml)溶液，於 至溫擾拌1小時。將反應液添加到飽和氣化錢水溶液（3 〇 〇 mL) ’以乙酸乙酯（3〇〇 mLx3)提取。提取液以無水硫酸鈉 乾燥後，減壓濃縮。獲得之殘渣以石夕膠管柱層析純化（ 乙酸乙酯/己烷），獲得呈橙色油狀物之5-(4-異丙氧基-α-羥基苄基）-2-(甲硫基）嘧啶（4.86 g，收率：46%)。 1H-NMR(6 ppm TMS / DMSO-d6): 1.23(6H, d, J = 6.1 Hz), 2.50(3H, s), 4.56(1H, sept, J = 6.0 Hz), 5.70(1H, d, J = 3.8 Hz), 6.06(1H, d, J = 4.0 Hz), 6.86(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.28(2H, d, J = 8.6 Hz), 8.56(s, 2H). 於5-(4-異丙氧基-a-羥基苄基）-2-(曱硫基）嘧啶 (4.825 g, 16.6 mmol)、三氣乙酸（50 mL)及二氣甲烧（50 - 339 - 201211010 mL)之混合液中，於室溫緩慢逐滴添加三乙基矽烷（26.4 mL，1 66 mmol)，於室溫攪拌1小時。將反應液加到飽和 碳酸氫鈉水溶液（200 mL)，以二氯甲烷（200 mLx3)提取 。提取液以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。獲得之殘〉'查 以矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯/己烷），獲得呈黃色油狀 物之5-(4-異丙氧基苄基）-2-(甲硫基）嘧啶（2.76 g，收率： 61%) ° 1H-NMR(5 ppm TMS / DMSO-d6): 1.22(6H, d, J = 6.1 Hz), 2.50(3H, s), 3.82(2H, s), 4.55(1H, sept, J = 6.0 Hz), 6.83(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.14(2H, d, J = 8.6 Hz), 8.53(2H, s) 於鎂（0.723 g，29.7 mmol)及二乙基醚（i〇 mL)之懸浮 液中缓慢逐滴添加4-氣苄基溴（6.n g, 29·7 mmol)之二 乙基醚（50 mL)溶液’於室溫攪拌45分鐘而調製4_氣苄 基鎂溴。 於5-(4-異丙氧基苄基）_2_(曱硫基）嘧啶（2 72 g，9 91 mmol)及二乙基醚（50 mL)之混合液中，於室溫花2〇分鐘 逐滴添加調製的4-氯苄基鎂溴之二乙基醚溶液，於室溫 攪拌40分鐘。於反應液中緩慢添加飽和氣化銨水溶液（2〇 mL)後，將反應液加到水（2〇〇 mL)中，以二氣甲院（2⑽ mLx3)提取。提取液以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮而 獲得呈淡黃色油狀物之4_(4_氯节基）_5_(4_異丙氧基节基 )-2-(曱硫基）-1，6-二氫嘧啶之粗製物（614 g)。 將獲得之粗製物溶解於二氣甲烷（1〇〇 mL)，於室溫 花40分鐘逐滴添加至二氧化链（1 8 6 g，214匪〇1)及二氣 甲炫（1GG ml)之懸浮液t，於室溫檀拌2〇分鐘。使用過 -340- 201211010 濾輔助劑赛利特（Celite)將不溶物過濾，減壓濃縮濾液。 獲得之殘渣以矽膠管柱層析純化（二氯甲烷/己烷/二乙基 醚），獲得呈無色油狀物之4-(4-氯苄基）-5-(4-異丙氧基苄 基）-2-(曱硫基密咬（3.15 g，收率：80%)。 1H-NMR(§ ppm TMS / DMSO-d6): 1.22(6H, d, J = 6.0 Hz), 2.43(3H, s), 3.89(2H, s), 3.99(2H, s), 4.54(1H, sept, J = 6.0 Hz), 6.81(2H, d, J = 8.7 Hz), 7.02(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.09(2H, d, J = 8.5 Hz), 7.27(2H, d, J = 8.5 Hz), 8.42(1H, 馨s). 於4-(4-氣苄基）-5-(4-異丙氧基苄基）-2-(曱硫基）嘧 咬（2.50 g, 6.27 mmol)及二氯曱烧（50 mL)之混合液中， 於 0°C 添加 m-氯過苯甲酸（70% wt,(4.63 g，18.8 mmol)， 並於〇°C攪拌40分鐘。再次添加m-氯過苯曱酸（70% wt，
1.54 g, 6.27 mmol)，再於0°C攪拌2小時。於反應液中 添加 10%硫代硫酸鈉水溶液（100 mL)，以二氯甲烷（100 mLx3)提取。提取液以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。 獲得之殘渣以矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯/己烷），獲得 呈黄色油狀物之4-(4-氯苄基）-5-(4-異丙氧基苄基）-2-(甲 烷磺醯基）嘧啶（2.50 g，收率：92%)。 1H-NMR(5 ppm TMS / DMSO-d6): 1.23(6H, d, J = 6.0 Hz), 3.32(3H, s), 4.09(2H, s), 4.21(2H, s), 4.54(1H, sept, J = 6.0 Hz), 6.83(2H, d, J = 8.7 Hz), 7.06(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.13(2H, d, J = 8.5 Hz), 7.30(2H, d, J = 8.5 Hz), 8.84(1H, s). -341- 201211010 於4-(4-氣苄基）-5-(4-異丙氧基苄基）_2_(曱烷磺醯基 )嘧啶（80 mg，0.2 mmol)及二烷（1 mL)之混合液中添加 二曱基胺鹽酸鹽（227 mg，2.8 mm.ol)、二異丙基乙基胺 (0.47 mL，2.8 mmol)及 4-二甲基胺基。比咬（9.1 mg，0.8 mmol)，並於80°C攪拌20小時。將反應液加到飽和碳酸 氫鈉水溶液（50 mL)，以乙酸乙酯（50 mLx2)提取。提取 液以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。獲得之殘渣以矽膠 管柱層析純化（乙酸乙酯/己烷/曱醇），獲得呈淡褐色非晶 形物之4-(4-氯苄基）-2-二甲基胺基-5-(4-異丙氧基苄基） 。密。定（5 1 m g，收率：6 9 %)。 1H-NMR(5 ppm TMS / DMSO-d6): 1.23(6H, d, J = 6.0 Hz)，3.05(6H，s)，3.74(2H，s)，3.82(2H，s)，4.54(1H， sept, J = 6.0 Hz), 6.79(2H, d, J = 8.7 Hz), 6.98(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.11(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.26(2H, d, J = 8.5 Hz), 8.12(1H, s).
[實施例19] 4-(4-氣苄基）-2-二曱基胺基-5-(4-異丙氧基苯基胺 基）嘧啶（1-181)之調製 - 342- 201211010
將 5 -溴-2 -(甲硫基）〇密咬（6 〇 〇 m g，2.9 2 m m ο 1)、三（二 亞苄基丙酮）二鈀（0)氣仿加成物（303 mg，0.293 mmol)、 4,5-雙（二苯基膦）_9,9-二甲基咕》頓（169 mg，0.293 mmol) '碳酸铯（1 _91 g，5.85 mmol)及二烷（13 mL)之混合液經 氮取代後’添加4 -異丙氧基苯胺（531 mg，3.51 mmol)， 於90°C攪拌1 8小時。將反應液加到水poo mL)中，以乙 酸乙醋（100 mLx3)提取。提取液以飽和食鹽水（1〇〇 mL) 水洗，以無水硫酸鎂乾燥後’減壓濃縮。獲得之殘渣以 石夕膠官柱層析純化（曱醇/二氯甲烷及乙酸乙酯/己烷）。獲 得之目的物以二氯甲烷及己烷粉末化，獲得呈黃色粉末 之5-(4-異丙氧基苯基胺基）_2·(曱硫基）嘧啶（5 24 g，收 率：65%。 1 H-NMR(DMSO-d6): 1.24(6H, d, J = 6.0 Hz), 2.46(3H, s), 4.49(1H, sept, J = 6.〇 Hz), 6.85(2H, d, J = 9,0 Hz), 7.02(2H, d, J = 9.0 Hz), 8.〇6(1h, s), 8.34(2H, s), -343 - 201211010 於5-(4-異丙氧基苯基胺基）_2_(曱硫基）嘧啶（5 93 §， 21.5 mmol)、4-二甲基胺基吡啶（j32 g，10.8 mmol)及二 氣甲烷（400 mL)之混合液中’於室溫花I小時逐滴添加 一碳酸一-t-丁酯（6.16 g，28.2 mmol)之二氯曱烷（2〇〇 mL) 浴液’並於室溫檀拌3小時。再次於反應液中添加二碳 酸二-t-丁酯（6.16 g，28 _2 mmol)，於室溫攪拌1 6小時。 將反應液加到飽和碳酸氫鈉水溶液（5〇〇 mL)中，以二氯 甲烧（3 0 0 mLx2)提取。提取液以無水硫酸鈉乾燥後，減 壓濃縮。獲得之殘渣以矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯/己 院）’獲得呈黄色固形物之5-[4-異丙氧基苯基（t_ 丁氧基 罗厌基）胺基]-2-(甲硫基）鳴。定（7〇5 g，收率：87%)。 H-NMR(DMSO-d6): 1.25(6H, d, J = 6.0 Hz), 1.38(9H, s), 2.50(3H, s), 4.59(1H, sept, J = 6.0 Hz), 6.90(2H, d, J = 9.0 Hz), 7.22(2H, d, J = 9.0 Hz), 8.56(2H, s) 4 -氣苄基鎂漠之調製 於鎖（0.77 g，31.6 mmol)及二乙基醚（i〇 mL)懸浮液 中緩’丨更逐滴添加4 -氣苄基溴（6.5 0 g, 3 1.6 m m ο 1)之二乙 基驗（55 mL)溶液’於室溫攪拌45分鐘，而調製4_氣苄 基鎂溴。 於5-[4-異丙氧基苯基（t_ 丁氧基羰基）胺基卜2-(曱硫 基）》密咬（4.00 g，1 1 mm〇i)及二乙基醚（65 mL)之混合液中 ’於至溫花2 0分鐘逐滴添加調製的4 -氣苄基鎂溴之二乙 基喊溶液’並於室溫攪拌2小時。於反應液中缓慢添加 飽和氣化銨水溶液（3〇 mL)後，將反應液加到水（200 mL) 中’以乙酸乙酯（2〇〇 mLx 2)提取。提取液以無水硫酸鈉 -344- 201211010 乾燥後’減壓濃縮。獲得呈淡黃色油狀物之4 _ (4 -氣节基 )-5-[4-異丙氧基笨基（卜丁氧基羰基）胺基]_2_(甲硫基 )-1，6-二氫嘧啶之粗製物（7 73 g)。 獲得之粗製物及THF(120 mL)之混合液中，於室溫 花20分鐘逐滴添加2,3_二氯_5,6_二氰基_丨，4_苯醌（2 4 g, 1 1 mmol)之THF(2〇 ml)溶液，並於室溫攪拌25分鐘。於 反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液（3 〇 m L)後加到水（3 〇 〇 ml)中，以乙酸乙酯（400 mLx 2)提取。提取液以飽和食鹽 φ水（3 00 mL)水洗，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。獲 得之殘渣以石夕膠管柱層析純化（甲醇/二氯曱燒及乙酸乙 酯/己烷），獲得呈黄色油狀物之4-(4-氯苄基）-5-[4-異丙 氧基本基（t -丁氧基幾基）胺基]_2 —(甲硫基）〇密。定（4.06 g， 收率：77%)。 lH-NMR(DMSO-d6): 1·24(6Η, d, J = 6.0 Hz), 1.29(9H, s), 2.47(3H, s), 4.56(1H, sept, J = 6.0 Hz), 6.86(2H, d, J = 9.0 Hz), 7.0 8-7.1 5 (4H, m), 7.31(2H, d, J = 8 · 5 H z)，8 _ 6 7 (1 H，s). 於4-(4-氯苄基）-5-[4-異丙氧基苯基（t-丁氧基羰基） 胺基]-2-(甲硫基）喷咬（4.06 g, 8.12 mmol)及二氣曱院 mL)之混合液中，於〇°C花1 0分鐘添加m-氣過苯曱酸 (70%wt，4.00g，16mmol)，並於 0°C 攪拌 30 分鐘後，添 加m -氣過苯曱酸（70 % wt，2.00 g，8.10 mmol)，再次於〇 °C攪拌30分鐘、於室溫攪拌1小時。於反應液中添加飽 和碳酸氫鈉水溶液（100 mL)，以二氣甲烷（1〇〇 mLx3)提 取。提取液以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。獲得之殘 -345 - 201211010 渣以矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯/己烷），獲得呈白色固 體之4-(4-氣苄基）-5-[4-異丙氧基苯基（t_丁氧基羰基）胺 基]-2-(甲院確酿基）σ密。定（3.83 g，收率：89%)。 lH-NMR(DMSO-d6): 1.25(6H, d, J = 6.0 Hz), 1.31(9H, s), 3.40(3H, s)}4.04(2H, s) 4.57(1H, sept, J = 6.0 Hz), 6.88(2H, d, J = 9.0 Hz), 7.09-7.1 6(4H, m), 7.33(2H, d J = 8.5 Hz), 8·67(1Η，s). 於4-(4-氣苄基）-5_[4_異丙氧基苯基（t_ 丁氧基羰基） 胺基]-2-(曱烧磺醯基）嘧啶（130 mg，〇·24 mmol)及二今烧 φ (2 mL)之混合液中，添加二曱基胺鹽酸鹽（3〇〇 mg, 3 7 mmol)、二異丙基乙基胺（064 mL，3.7 mmol)及4-二曱基 胺基°比啶（12 mg，0.1 mm〇i) ’並於8〇。〇攪拌3小時。將 反應液加到飽和碳酸氫鈉水溶液（5〇. mL)，以乙酸乙酯（5〇 mLx2)提取。提取液以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。 獲彳寸之殘渣以矽膠f柱層析純化（乙酸乙酯/己烷/甲醇） ’獲得4-(4-氣苄基）-2-二甲基胺基_5_[4_異丙氧基苯基（【_ 丁氧基羰基）胺基]嘧啶。將獲得之4_(4_氯苄基）_2_二甲 基胺基-5-[4-異丙氧基笨基（t_丁氧基羰基）胺基]嘧啶溶 解於4m〇l/L鹽酸二号燒溶液（1 mL)，於室溫攪拌20小 時H農縮反應液。於殘渣中添加飽和碳酸氫納水溶 液（50 mL)以乙馱乙酯（50 mLx2)提取。提取液以無水 & S文鈉軋燥後，減壓濃縮。獲得之殘渣以矽膠管柱層析 純化（乙酸乙醋/己院），獲得呈淡褐色非晶形物之4-(4_ 氣卞基）-2-二甲基胺基_5_[4_異丙氧基苯基胺基]〇密咬（53 mg，收率：55%)。 -346- 201211010 1H-NMR(6 ppm TMS / DMSO-d6): 1.20(6H, d, J = 6.〇 Hz), 3.06(6H, s), 3.84(2H, s), 4.37(1H, sept, J = 6.0 Hz), 6.43(2H, d, J = 8.9 Hz), 6.69(2H, d, J = 8.9 Hz), 7.17-7.26(4H，m), 8.07(1H，s)· [實施例20] 5-乙基-2-(3-氟-4-異丙氧基苯基胺基）_3_(4_甲基苯 氧基）°比啩（1-072)之調製
於 2-胺基-3,5-二溴吡啩（2 43 g，9 61 mmol)及 THF(60 mL)之混合液中，冰冷下添加6〇%氫化鈉（4〇4 mg， 10.1 mmol)及 p-曱酚（1.06 mL，1〇」mm〇1)，於 5〇<t 攪拌 20小時。於反應液中添加水，以乙酸乙酯提取。提取液 以飽和食鹽水水洗，以無水硫酸鈉乾燥後’減壓濃縮。 獲得之殘渣以矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯/己烷），獲得 呈無色固體之5-溴-2-胺基_3_(4_曱基苯氧基）吡啡（1 2ι = ，收率：45%)。 1H-NMR(S ppm TMS / DMSO-d6): 2.33(3H，s) 6.83(2H，s)，7.11(2H，d，J = 8·1 Hz)，7·25(2Η, d, J = 8 i
Hz), 7.73(1H, s). -347- 201211010 於5-溴-2-胺基-3-(4-曱基苯氧基）吡啩（427 mg，1.52 mmol)及 THF(5 mL)之混合液中，少量添加二碳酸二-t-丁酯（0.885 mL，3.81 mmol)及4-二甲基胺基吡啶，於室 溫攪拌20小時。於反應液中添加水，以乙酸乙酯提取。 .提取液以飽和食鹽水水洗，並以無水硫酸鈉乾燥後，減 壓濃縮。獲得之殘渣以矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯/己 烷），獲得呈無色油狀物之[5-溴-3-(4-甲基苯氧基）-吡 畊-2-基]-二胺曱酸二-t-丁酯（730 mg，收率：100%)。 1H-NMR(5 ppm TMS / DMSO-d6): 1.40(18H, s), 2.33(3H, s), 7.02(2H, d, J = 8.1 Hz), 7.29(2H, d, J = 8.1 Hz), 8.53(1H, s). 於[5-溴-3-(4-曱基苯氧基）-吼畊-2-基]-二胺甲酸二 -t-丁酯（589 mg，1.23 mmol)、THF(6 mL)及 DMF(6 mL) 之混合液中添加三丁基乙烯基錫（1.08 mL, 3.68 mmol)、 肆三苯基膦纪（0)(71 mg，0.061 mmol)、及氯化裡（156 mg, 3.68 mmol)，加熱回流下攪拌5小時。於反應液中添加 水’以乙酸乙酯提取。提取液以飽和食鹽水永洗，以無 水硫酸鈉乾燥後’減壓濃縮。獲得之殘渣以矽膠管柱層 析純化（乙酸乙酯/己烷），獲得呈淡黄色固體之[(4-甲基 苯氧基）-5 -乙稀基°比啡-2-基]-胺曱酸t_ 丁酯（6〇 mg，收率 :15%) 〇 1H-NMR(8 ppm TMS / CDC13): 1.56(9H, s), 2.38(3H, s), 5.27(1H, d, J = 10.6 Hz), 5.89(1H, d, J = 16.9 Hz), 6.58(1H, dd, J = 16.9, 10.6 Hz), 7.08(2H, d, J = 8.1 Hz), 7.21(2H, d, J = 8.1 Hz), 7.53(1H, s), 7.96(1H, s). - 348 - 201211010 於[(4-曱基苯氧基）-5 -乙烯基吡汫-2-基]-胺甲酸 酯（59.5 mg，0.182 mmol)及甲醇（1 mL)之混合液中， 5%Pd/C存在下進行氫化。過濾反應液，除去觸媒。藉由 減壓濃縮濾液，獲得呈白色固體之[5-乙基-3-(4-甲基笨 氧基）吡啩-2-基]-胺曱酸t-丁酿(53 mg，收率：89%)。 1H-NMR(8 ppm TMS / CDC13): 1.1 3 (3 H5 t, J = 7 4 Hz), 1.55(9H, s), 2.37(3H, s), 2.57(2H, q, J = ηΛ Hz) 7.04(2H, d, J = 8.3 Hz), 7.20(2H, d, J = 8.3 Hz), 7.38(1H Φ s), 7.91(1H, s). 於[5-乙基“3-(4-曱基苯氧基比啡-2-基]-胺甲酸卜丁 酯（53.2 mg, 0.162 mmol)及氯仿（0.5 mL)之混合液中添加 三氟乙酸（0.25 mL，3.2 mmol)，並於室溫授拌4小時。 濃縮反應液後，添加1 mol/L氫氧化鈉水溶液，以乙酸乙 酯提取。提取液以飽和食鹽水水洗，並以無水硫酸納乾 燥後，減壓濃縮。獲得之殘渣以逆相HPLC(0_3%曱酸/ 乙腈）純化，獲得呈黃色固體之2-胺基-5-乙基-3-(4-曱基 ^ 苯氧基）。比啡（5 9 m g，收率·· 5 0 %)。 1H-NMR(5 ppm TMS / DMSO-d6): 1.02(3H, t, J = 7 3
Hz)，2.31(3H，s)，2..37(2H，q，J = 7.3 Hz)，6.25(2H，s)， 7.06(2H, d, J = 8.1 Hz), 7.21(2H, d, J = 8.1 Hz), 7.49(1H, s). 於2 -胺基-5-乙基- 3- (4-曱基苯氧基）〇比啡（55.0 mg， 0.240 mmol)及二》f烷（1 mL)之混合液中添加4._溴-2_氟 -1-異丙氧基苯（61 mg，0·26 mmol)、三（二亞苄基丙酮）二 鈀（0)(2.8 mg，0.0030 mmol)、4,5-雙（二苯基膦）_9,9_ 二甲 -349- 201211010 基咕噸（4.2 mg，0.0072 mmol)及笨氧化鈉基三水合物（61 mg，0.3 6 mmol)，並於加熱回流下攪拌4小時。於反應液 中添加飽和碳酸氫鈉水溶液’’以乙酸乙酯提取^提取 液以飽和食鹽水水洗’並以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃 縮。獲得之殘渣以逆相HPLC(0.3%曱酸/乙腈）純化，獲 得呈淡褐色固體之5 -乙基-2-(3-氟·4-異丙氧基笨基胺基 )-3-(4 -甲基苯氧基）〇比畔（17 mg，收率：18%)。 1H-NMR(5 ppm TMS / DMSO-d6): 1.05(3H, t, J = 7 5 Hz), 1.26(6H, d, J = 5.8 Hz), 2.33(3H, s), 2.44(2H, q, J = 7.5 Hz), 4.45-4.52(lH, m), 7.0 5-7.1 7(3 H, m), 7.25(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.55-7.61(lH, m), 7.69(1H5 s), 7.85-7.91(lH, m), 8.93(1H, s).
[實施例21] 3-t-丁基-1-(4 -氣苄基）_5_(3 -氟-4 _異丙氧基苯基胺 基）吼唑（1-05 0)之調製
於4-氣苄基肼二鹽酸鹽（166 mg，〇 723 mm〇1)及乙醇 (2 mL)之混合液中添加三乙基胺（〇 21 ! mL, 1 52 mmol) 及二甲基乙醯基乙腈（91.0 mg, 0.723 mmol)，並於加熱回 流下擾拌6小時。減壓濃縮反應液。獲得之殘渣以矽膠 管柱層析純化（乙酸乙酯/己烷），獲得呈無色固體之5_胺 基-3-t-丁基-1-(4-氣苄基）吡唑（144 mg，收率：76%)。 - 350- 201211010 1H-NMR(6 ppm TMS / DMSO-d6): 1.16(9H, s), 5.04(2H, s), 5.1〇(2H, s), 5.19(1H, s), 7.11(2H, d, J = 8.1 Hz), 7.37(2H, d, J = 8.1 Hz). 於 5 -胺基.-3 -1.-丁基.-1'-(4-.氣.苄基..）d比.哇..（5〇. 〇 mg， 0.190 mmol)及二嘮烷（1 mL)之混合液中添加4_漠-2_說 -1-異丙氧基苯（49 mg，0_21 mmol)、三（二亞苄基丙酮）二 產巴（0)(2.2 mg, 0.0024 mmol)、4,5-雙（二苯基膦）_9 9 -二甲 基咕4員（3.3 mg，0.0057 mmol)及苯氧化納三水合物（43 # mg，〇·28 mmol) ’微波照射下於170°C攪拌30分鐘。於 反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙醋提取。 提取液以飽和食鹽水水洗’以無水硫酸鈉乾燥後，減壓 濃縮。獲得之殘渣以矽膠管柱層析純化（乙酸乙醋/己烷） ，再以逆相HPLC(0_3%甲酸/乙腈）純化，獲得呈淡黄色 固體之3-t -丁基-1-(4-氣苄基）-5-(3 -氟-4 -異丙氧基苯基 胺基）α比。坐（3 3 m g，收率：4 2 %)。 1H-NMR(5 ppm TMS / DMSO-d6): 1.20-1.24( 1 5H, φ m)， 4.30-4.37(lH, m), 5.18(2H, s), 5.92(1H, s), 6.53-6.65(2H, m), 6.96(1H, t, J = 9.0 Hz), 7.06(2H, d, J = 8.1 Hz), 7.34(2H, d, J = 8.1 Hz), 7.91(1H, s).
[實施例22] 6-乙醯基胺基-1-(4-氯苄基）-2-(3-氟-4-異丙氧基苯 基胺基）嘧啶-4(111)-酮（1-136)之調製
-351 - 201211010 將 6-乙醯基胺基-1-(4-氯苄基）-2-乙基硫嘧啶 -4(1H)-酮（170 mg，0.5 mm〇l)、3-氟-4-異丙氧基苯胺（128 mg，0.75 mmol)、t -丁醇（3 mL)及乙酸（0_43 mL)之混合液 ，於加熱回流下攪拌一夜。將反應液加到飽和碳酸氫鈉 水溶液（100 mL)，以乙酸乙酯（100 mL)提取。提取液以 飽和碳酸氫鈉水溶液（1 〇〇 mL)及飽和食鹽水（1 〇〇 niL)水 洗，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。獲得之殘渣以矽 膠管柱層析純化（曱醇/氣仿）。以乙酸乙酯及己烷使獲得 之目的物粉末，獲得呈白色粉末之6-乙醯基胺基-1 -(4-氯苄基）-2-(3-氟-4-異丙氧基苯基胺基）嘧啶-4(1 H)-酮（86 mg，收率：38%)。 1H-NMR(5 ppm TMS / DMSO-d6): 1.25(6H, d, J = 5.7 Hz), 1.97(1.5H, s), 2.01(1.5H, s), 4.38-4.58(1H, m), 5.19(1H, s), 5.22(1H, s), 5.42(0.5H, s), 5.62(0.5H, s), 6.45(0.5H, m), 6.66(0.5H, dd, J = 2.4 Hz, 12.6 Hz), 6.93-7.18(2.5H, m), 7.20-7.34( 1.5H, m), 7.35-7.46(2H, m), 8.93(0.5H, s), 9.76(0.5H, s), 9.95(0.5H, s), l〇.12(0.5H,s) [實施例23] 3-苄基-5-(4-曱基苄基）-6-(苯基胺基）嘧啶-2,4(1H， 3H)-二酮（1-013)之調製 -352 - 201211010 ο
於丙二酸二乙酯（5 _00 g，31.2 mmol)及甲醇（20 mL) 之混合液中’添加1-苄基尿素（4.69g, 31.2 mmol)及甲醇 鈉（lmol/L曱醇谷液，31.2 mL, 31.2 mmol)，加熱回流下 攪拌1 8小時。濃縮反應液後，添加水，藉由過濾不溶物 而除去。於濾液中添加2mol/L鹽酸，並藉由濾取析出的 固體，獲得呈無色固體之1-苄基-嘧啶_2，4,6_三酮（2.72 g ，收率：40%)。 1H-NMR(8 ppm TMS / DMSO-d6): 3.71(2H, s), 4.88(2H, s), 7.19-7.38(5H, m), 11.43(1H, brs). 於1-苄基-嘧啶-2,4,6-三酮（2.00 g，9.17 mmol)及乙 醇（2 0 mL)之混合液中添加4_甲基苯曱醛（1 〇9 mL，9.17 ® mmo1)，加熱回流下攪拌1小時。濾取析出的固體，獲得 之固體以甲醇洗淨。此固體與乙醇（30 mL)之混合液中， 添加氫化硼鈉（598 mg，15.8 mmol)，並於室溫攪拌2小 時。添加2mol/L鹽酸及甲醇’藉由濾取析出的固體，獲 得呈無色固體之1-苄基-5-(4-曱基苄基）_嘧啶_2，4,6-三酮 (2.95 g，收率：98%)。 1H-NMR(8 ppm TMS / CDC13):2.24(3H, s), 3·35-3·47(2Η, m), 3.64-3.74( 1H, m), 4.87(2H, s), 6.80-6.92(4H, m), 7.18-7.32(5H, m)5 8.98( 1 H, brs). - 353 - 201211010 於苄基-5-(4-甲基苄基）-嘧。定-2,4,6 -三酮（500 mg， 1.5 5 mmol)及氧氯化磷（5.5 mL)之混合液中，添加85〇/〇磷 酸（1.0 mL)，並於10〇°C攪拌3小時。於反應液中添加冰 水’並藉由渡取析出的固體，獲得3 -苄基-6-氣-5-(4 -曱 基苄基）嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮之粗製物（674 mg)。 1H-NMR(5 ppm TMS / CDC13):2.30(3H, s), 3.78(2H, s), 5.06(2H, s), 7.01-7.12(2H, m)5 7.1 4-7.33 (5H, m), 7.40-7.49(2H, m), 10.88(1H, brs).. 於3 -苄基-6-氣- 5- (4 -曱基苄基）嘧啶·2,4(ιη，3H) -二 酮（40.0 mg，0.117 mmol)及 NMP(0_2 mL)之混合液中添加 苯胺（0.2 mL)，並於微波照射下180°C攪拌90分鐘。反 應液以逆相 HPLC(0.3%曱酸/乙腈）純化，獲得呈淡灰色 固體之3-苄基-5-(4-甲基苄基）-6-(苯基胺基）嘧啶 -2,4(1H，3H)-二酮（12 mg，收率：26%)。 1H-NMR(5 ppm TMS / CDC13):2.32(3H, s), 3.80(2H, s), 4.98(2H, s), 6.06(1H, s), 6.91(2H, d, J = 7.6 Hz), 7.12-7.41(12H, m), 8.25(1H, brs).
[實施例24] 5-苄基-1-(4-氣苄基）-2-(3-氣-4-異丙氧基苯基胺基） 嘧啶-4(1 H)-酮（1-023)之調製 0
CI CI - 354- 201211010 於60%氫化鈉（1.12 g，28 ·1 mmol)及二曱氧基乙烧 (50 mL)之混合液中添加3-苯基丙酸乙酯（5.00 g，281 mmol)及甲酸乙醋（2.27 mL, 28.1 mmol)，於室溫擾拌18 小時。於反應液中添加水，並以二乙基醚洗淨。於水層 中添加2mol/L鹽酸，以乙酸乙酯提取。提取液以飽和食 鹽水水洗’以無水硫酸鈉乾燥後，經減壓濃縮，獲得呈 粗製物之2 -甲酿基-3-苯基丙酸乙g旨（3.25 g，收率：56%)
於粗製之2-曱醯基-3-苯基丙酸乙g旨（3.25 g，15.8 mmol)及甲醇（15 mL)之混合液中添加硫脲（12〇 g，158 mmol)及甲醇鈉（lmol/L 曱醇溶液，1 5.8 mL，1 5.8 mmol) ’加熱回流下擾拌1 7小時。濃縮反應液後，於殘潰中添 加2 m ο 1 / L鹽酸6猎由遽取析出的固體’獲得呈粗製物之 5 -节基-2-硫酮基- 2,3 -二氫〇密咬-4(1H) -酮（1.58 g，收率： 46%)。 於粗製之5->基-2-硫酬基- 2,3 -二氮密η定_4(ih) -酮 • (500 mg，2.29 mmol)及乙醇（4.6 mL)之混合液中，添加 lmol/L氫氧化納水溶液（2.3 mL，2.3 mmol)及；ς典曱烧 (0.14 mL，2.3 mmol)，並於60 °C授拌2小時。於反應液 中添加水，藉由據取析出的固體，獲得呈淡黄色固體之 5 -苄基- 2- (曱硫基）》密咬- 4(1H) -酮（418 mg，收率：79%)。 1 H-NMR(5 ppm TMS / DMSO-d6): 2.46(3H, s), 3.62(2H, s), 7.15-7.31(6H, m), 7.76(1H, s). 於5 -苄基- 2- (曱硫基）°密。定- 4(1H)-酮（loo mg，0 430 mmol)及二氣曱烷（1 mL)之混合液中’冰冷下添加二異丙 - 355 - 201211010 基乙基胺（0.083 mL，0.47 mmol)及4-氣苄基溴（88 mg, 0.43 mmol)，於室溫攪拌6小時。濃縮反應液，於殘渣 中添加曱醇及水。藉由濾取析出的固體，獲得呈淡褐色 固體之5-苄基1-(4-氯苄基）_ 2-(曱硫基）嘧啶_4(1H)_酮 (121 mg，收率：79%)。 1H-NMR(5 ppm TMS / DMSO-d6): 2.43(3H, s), 3.57(2H, s), 5.13(2H, s), 7.1 6-7.27(7H, m), 7.47(2H, d, J =8.52 Hz), 7.82(1H, s). 將5-苄基1-(4-氯苄基）_ 2_(曱硫基）嘧啶_4(1{1)_酮 (120 mg，0.338 mmol)、3-氣-4-異丙氧基苯胺（94 mg，〇 51 mmol)、t-丁醇（1 ·2 mL)及乙酸（〇·29 之混合液，加熱 回流下攪拌一夜。於反應液中添加水，以乙酸乙酯提取 。提取液以飽和食鹽水水洗’以無水硫酸鈉乾燥後，減 壓》辰縮。獲得之殘渣以矽膠管桎層析純化（乙酸乙酯/己 炫) ’再以逆相HPLC(0.3%曱酸/乙腈）純化，獲得呈無色 固體之5-苄基-1-(4-氣苄基）-2·(3-氣-4-異丙氧基苯基胺 基）°密 °定-4 (1 Η)-酮（8 8 m g，收率：5 3 %)。 1H-NMR(5 ppm TMS / CDC13): 1.3 7-1.3 9(6H, m), 3.58(2H, s), 4.41-4.53(1H, m), 4.90(2H, s), 6.65(1H, dd, J = 8.69, 2.59 Hz), 6.74-6.75( 1h，m), 6_86(1H，d，J = 2.59 Hz), 6.93(1H，d，J = 8_69 Hz)，7.16_7_36(9H，m)，7.97(1H， s).
[實施例25] 5-溴-3-(4-氣苄基）-2-(曱硫基）嘧啶_4(3H)·酮之調製 -356- 201211010
於2-硫尿嘧啶（25.0 g，195 mmol)及乙醇（250 mL)之 混合液中添加lmol/L氫氧化鈉（107 mL, 215 mmol)及碘 曱烷（12_8 mL, 205 mmol)，並於60°C攪拌7小時。濃縮 反應液，於殘渣中添加2mol/L鹽酸。經濾取析出的固體 ，獲得呈無色固體之2-(曱硫基）嘧啶-4(1 H)-酮（14.6 g， 籲收率：53%)。 1H-NMR(6 ppm TMS / DMSO-d6): 2.47(3H, s), 6.09(1H, d, J = 5.6 Hz), 7.86(1H, d, J = 5.6 Hz), 12.67(1H, brs). 於 2-(甲硫基）嘧啶-4(1H)-酮（10.0 g，70.3 mmol)及 DMF(200 mL)之混合液令添加碳酸鉀（14.6 g，106 mmol) 及4-氣苄基溴（15·9 g，77.0 mmol)，於室溫攪拌20小時 。於反應液中添加水，以氣仿提取。提取液以飽和食鹽 φ水水洗’並以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。獲得之殘 渣以矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯/己烷），獲得呈無色固 體之3-(4-氣苄基）-2-(甲硫基）嘧啶_4(3H)-酮（7.3 g，收率 :39%)。 1H-NMR(5 ppm TMS / DMSO-d6): 2.50(3H, s), 5.21(2H, s), 6.28(1H, d, J = 6.3 Hz), 7.25(2H, d, J = 7.8 Hz), 7.40(2H, d, J = 7.8 Hz), 7.90(1H, d, J = 6.3 Hz). 於3-(4-氣苄基）-2-(甲硫基）D密^_4(3H) -酮（4.00 g， 15.0 mmol)及二氯甲烷（40 mL)之混合液中添加N-溴琥珀 - 357 - 201211010 酿亞胺（5_47 g，30·7 mmol)，並於室溫攪拌2小時。減壓 濃縮反應液，獲得之殘渣經以甲醇洗淨，獲得呈無色固 體之5-溴-3-(4-氯苄基）-2-(甲硫基）嘧啶_4(311)酮（3 25呂 ，收率：6 3 %)。 1H-NMR(5 ppm TMS / DMSO-d6): 2.52(3H s) 5.25(2H，s)，7.27(2H，d，J = 8.1 Hz)，7.41(2H，d，J = 8.1
Hz), 8.31(1H, s).
[實施例26] 2-(3-氯-4-異丙氧基苯基胺基）_3_(4_氣苄基）_5_(2_乙 氧基幾基乙烯基）。密定-4(3H) -酮（1-132)之調製
於5 -漠-3-(4-氯苄基）-2-(甲硫基密咬_4(3h)_酮 (1.00 g，2.89 mmol)及 THF(20 mL)之混合液中添加 (E)-3-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2_二氧硼烷-2_基）_丙烯酸乙 酯（981 mg，4.34 mmol)、 [1，1’-雙（二-t-丁基膦）二茂鐵]春 把（II) 一氯（189 mg, 〇_289 mmol)及 2mol/L 碳酸釺溶液 (5 · 8 mL，1 1 · 6 mmo 1)，加熱回流下授拌4小時。於反應 液中添加水並以氣仿提取。提取液以飽和食鹽水水洗， 以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。獲得之殘渣藉由以乙 酸乙酯洗淨，獲得呈黃色固體之3_(4_氣苄基）_5_(2_乙氧 基数基乙烯基）-2-(曱硫基）_嘧啶_4(3H)-酮（250 mg，收率 :24%) 〇 -358 · 201211010 1ΗΓΝΜΙΙ(δ ppm TMS / DMSO-d6): 1.24(3出 t，—.
Hz), 2·56(3Η，s)，4·17(2Η，q，J = 6.9 Hz)，5·27(2Η，s)， 7.03(1H，d，J = 15.9 Hz)，7.28(2H，d，J 二 81 HZ)， 7.41(2H，d，J = 8.1 Hz)，7·50(1Η，d，J < 15.9 HZ)， 8.38(1H, s). 將3-(4-氣苄基）-5-(2-乙氧基羰基乙烯基）-2-(甲硫基 )-嘧啶-4(3H)-酮（250 mg，0.68 5 mmol)、3-氯異丙氧基 苯胺（382 mg，2.06 mmol)、t-丁醇（5 mL)及乙酸（0.59 mL) #之混合液’於加熱回流下攪拌一夜。以逆相HPLC(0.3% 甲酸/乙腈）純化’獲得呈淡黄色固體之2_(3_氣_4_異丙氧 基苯基胺基）-3-(4-氯苄基）-5-(2-乙氧基羰基乙烯基）嘧啶 -4(311)-酮（15111^，收率：44%)。 1H-NMR(8 ppm TMS / DMSO-d6)i 1*18-1 33(9H m) 4.0 8 -4.1 7(2H，m)，4 · 5 5-4 · 6 6 (1 H，m)，5 3 8 (2H s) 6.83(1H，d，J = 16.7 Hz)，7.09-7.50(8H，m)，8_i5(1H, brs), 9.31(1H, brs).
[實施例27] 2-(3-氯-4-異丙氧基苯基胺基）_3·(4_氯苄基）_5(2經 基羰基乙烯基）嘧啶-4(3H)-酮（1-1 3 9)之調製
於2-(3-氣-4-異丙氧基苯基胺基）_3_(4_氣苄某 )-5-(2-乙氧基羰基乙烯基）嘧啶_4(3H)-®同（25 mg，〇〇49 -359- 201211010 mmol)、乙醇（1.5 mL)及THF(〇.5 mL)之混合液中，添加 lmol/L氫氧化鋰水溶液（〇.29 mL，0.29 mmol)，並於50 °C攪拌一夜。於反應液中添加2m〇i/L鹽酸，並以氯仿提 取。提取液以飽和食鹽水水洗，以無水硫酸鈉乾燥後， 減Μ濃縮。獲得之殘渣以逆相HPLC(0.3%甲酸/乙腈）純 化，獲得呈淡黄色固體之2-(3-氯-4-異丙氧基苯基胺基 )-3-(4-氯苄基）-5-(2-羥基羰基乙烯基）嘧啶_4(311)_酮（14 m g，收率：6 1 %)。 1H-NMR(5 ppm TMS / DMSO-d6): 1.28(6H, d, J = 5.3 Hz), 4.55-4.65(1 H, m), 5.38(2H, s), 6.77(1H, d, J = 15.2 Hz), 7.1 0-7.45(8H, m), 8.09(1H, brs).
[實施例28] 2-(3-氯-4-異丙氧基苯基胺基）_3_(4_氯苄基）5_(2_羥 基叛基乙基）°密σ定·4(3Η) -嗣（1-137)之調製
於Μ3·氣-4-異丙氧基苯基胺基）-3-(4-氯苄基 )-5-(2 -乙氧基羰基乙烯基）嘧啶_4(3Η)_酮（114 mg，0.227 mmol)、DMF(2 mL)及氣仿（13 mL)之混合液中，於5%Pt/C 存在下進行氫化。減壓濃縮反應液，於獲得之殘渣與乙 醇（2 mL)之混合液中添加lm〇1/L氫氧化鋰水溶液（〇 68 mL，0_68 mmol)，並於室溫攪拌4小時。於反應液中添 加2mol/L鹽酸並以氣仿提取。提取液以飽和食鹽水水洗 -360 - 201211010 ，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。獲得之殘渣以逆相 HPLC(0.3%曱酸/乙腈）純化’獲得呈淡黃色固體之2-(3-氯-4-異丙氧基苯基胺基）-3-(4-氯苄基）-5-(2-羥基羰基乙 基）嘧啶-4(3H)-酮（38 mg，收率：35%)。 1H-NMR(5 ppm TMS / DMSO-d6): 1.27(6H, d, J = 5.8 Hz), 2.38-2.55(4H, m), 4.50-4.62( 1 H, m), 5.39(2H, s), 7.09(1H, d, J = 8.6 Hz), 7.20-7.6 0 (6 H, m), 8.69(1H, s).
[實施例29] 2-(3-|t-4-異丙氧基苯基胺基）-3-(4-氯苄基）_5_(N- 嗎福啉基）嘧啶-4(3H)-酮（I-138)之調製
MeS …ΝΆ .Br
MeS N \〇
N N〜0 o
Cl
Cl "a,
於5-溴-3-(4-氣苄基）-2-(曱硫基）嘧啶_4(3H)_酮 (50.0 mg, 0.145 mmol)及二0f·烧（lmL)之混合液中，添加 嗎福琳（0.018 mL, 0.20 mmol)、三（二亞苄基丙酮）二|巴 (0)(13 mg, 0_〇14 mmol)、4,5-雙（二苯基膦）-9,9-二曱基咕 噸（25 mg, 0.043 mmol)及碳酸铯（66 mg, 0.20 mmol)，並 於加熱回流下攪拌1 5小時。於反應液中添加水，以氯仿 提取。提取液以飽和食鹽水水洗，以無水硫酸鈉乾燥後 ’減壓濃縮。獲得之殘渣以矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯 /己烷）’獲得呈淡黄色固體之3-(4-氣苄基）-2-曱硫基 -5-(N-嗎福啉基）嘧啶_4(3H)_酮（25 mg，收率：49%)。 -361- 201211010 1H-NMR(5 ppm TMS / DMS〇d6): 2.47(3H，s)， 2.98-3.06(4H, m), 3.67-3.72(4H, m), 5.20(2H, s), 7.24(2H, d, J = 8.1 Hz), 7.40(2H, d, J ^ SA Hz)j 7-45(1H? s). 將3-(4-氣苄基）-2-曱硫基-5-(N-嗎福琳基）°密°定 -4 (3 Η)-酮（2 5 mg，0.071 mmol)、3-氟-4-異丙氧基苯胺（36 mg，0.21 mmol)、t-丁醇（1 mL)及乙酸（0·061 mL)之混合 液於加熱回流下攪拌一夜。以逆相HPLC(0.3%曱酸/乙腈 )純化，獲得呈褐色固體之2-(3-氟-4-異丙氧基苯基胺基 )-3-(4-氯苄基）-5-(N-嗎福啉基）嘧啶-4(3H)-酮（5.5 mg， 收率：16%) » 1H-NMR(5 ppm TMS / DMSO-d6): 1.29(6H, d, J = 5.8 Hz), 3.00-3.07(4H, m), 3.81-3.87(4H, m), 4.36-4.44(lH, m), 5.28(2H, s), 6.00(1H, s), 6.64-6.72(lH, m), 6.7 9 - 6.8 9 ( 1 H, m), 7.0 7-7.3 8 (6H, m). [實施例30] 2-(3-氟-4-異丙氧基苯基胺基）-3-(4-氣苄基）_5-(四 氫-2H-哌喃-4-基羰基胺基）嘧啶-4(3H)-酮（1-234)之調製
-362- 201211010 於5-溴-3-(4-氯苄基）-2-(曱硫基）°¾咬-4(3H) -酮 (1.24 g，3.59 mmol)及二嘮烷（15 mL)之混合液中，添加胺 曱酸t-丁酯（5 8 8 mg，5.02 mmol)、三（二亞苄基丙酮）二鈀 (0)(329 mg，0.359 mmol)、4,5-雙（二苯基膦）-9,9-二甲基 咕嘲（623 mg, 1.08 mmol)及碳酸铯（1.64 g，5.02 mmol)， 並於加熱回流下攪拌20小時。於反應液中添加水，以乙 酸乙酯提取。提取液以飽和食鹽水水洗，以無水硫酸鈉
乾燥後，減壓濃縮。獲得之殘渣以矽膠管柱層析純化（ 乙酸乙酯/己烷），獲得呈淡黃色固體之5-(t-丁氧基羰基） 胺基-3-(4-氯卡基）-2-(甲硫基）。密°定-4(311)-酉同（136 111§，收 率：10%)。 1H-NMR(5 ppm TMS / DMSO-d6): 1.44(9H，s), 2.50(3H, s), 5.24(2H, s), 7.25(2H, d, J = 7.8 Hz), 7.40(2H, d, J = 7.8 Hz), 8.02(1H, s), 8.26(1H, s). 於5-(t-丁氧基羰基）胺基-3-(4-氯苄基）-2-(曱硫基） 嘧啶-4(3H)-酮（90.0 mg, 0.236 mmol)及氣仿（1 mL)之混 合液中添加三氟乙酸（0·36 mL，4.7 mmol)，並於室溫攪 Φ 拌20小時。濃縮反應液，於殘渣中少量添加甲醇（1 mL) 、THF(1 mL)、水（1 mL)及碳酸鉀’於50°C攪拌2小時 。於反應液中添加水，以乙酸乙醋提取。提取液以飽和 食鹽水水洗，並以無水硫酸鈉乾燥後，藉由減壓濃縮， 獲得呈淡黄色固體之5-胺基-3-(4-氣苄基）_2-(曱硫基）嘧 咬-4(311)-酮（7〇1118，收率：10〇%)。 1H-NMR(5 ppm TMS / DMS0-d6): 2.42(3H, s), 4.92(2H, s), 5.22(2H, s), 7.23(2H, d, J = 8.1 Hz), 7.32(1H, s), 7.39(2H, d, J = 8.1 Hz). -363 - 201211010 於5 -胺基-3-(4-氯节基）-2-(曱硫基）喊°定-4(3H)-酮 (33.2 mg，0.118 mmol)及 THF(0.5 mL)之混合液中，冰冷 下添加碳酸納（15 mg，0_14 mmol)及四氫-211-°底喃-4 -幾 基氣（26 mg，0.1 8 mmol)，冰冷下攪拌2小時。於反應液 中添加飽和碳酸氫納水溶液，以乙酸乙酯提取。提取液 以飽和食鹽水水洗，以無水硫酸鈉乾燥後，經減壓濃縮 而獲得呈淡黃色固體之3-(4 -氣苄基）-2 -曱硫基-5-(四氫 -2Η-η底喃-4 -基幾基胺基）η密咬_4(311)-酮（48 mg，收率： 100%) ° 1H-NMR(5 ppm TMS / DMSO-d6): 1.54-1.70(4H, m), 2·50(3Η， s), 2.83-2.92(lH, m)， 3 _ 27 - 3.3 5 (2H， m), 3.84-3.91(2H, m), 5.25(2H, s), 7.27(2H, d, J = 7.8 Hz), 7.41(2H, d, J = 7.8 Hz), 8.70(1H, s), 9.31(1H, s). 於3-(4-氣苄基）-2 -曱硫基-5-(四氫-2H-哌喃-4-基羰 基胺基）°密咬-4(3H) -酮（46.4 mg，0.118 mmol)及二氯甲烧 (1 mL)之混合液中，冰冷下添加m_氣過苯甲酸（30 mg, 0.13 mmol)，並於冰冷下攪拌2小時。於反應液中添加 3 -氟-4 -異丙氧基笨胺（3〇 mg, 0.18 mmol)，並於50 °C搜拌 2小時。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以二氣 曱燒提取。提取液以飽和食鹽水水洗，以無水硫酸鈉乾 燥後’減壓濃縮。獲得之殘渣以逆相HPLC(0.3%曱酸/ 乙腈）純化，獲得呈淡黃色固體之2·(3_氟-4-異丙氧基苯 基胺基）-3-(4-氣苄基）_5-(四氫-2Η-哌喃-4-基羰基胺基） °密 π定-4 (3 Η)-酮（3 1 m g，收率：5 1 %)。 - 364 - 201211010 1H-NMR(5 ppm TMS / DMSO-d6): 1.26(6H, d, J = 5.8 Hz), 1.54-1.68(4H, m), 2.7 1-2.8 1 ( 1 H, m), 3.27-3.35(2H, m), 3.83-3.90(2H, m), 4.4 6-4.5 7 (1 H, m), 5.43(2H, s), 7.05-7.13(2H, m), 7.22-7.45(5H, m)， 8.34(1H, s), 8.76(1H, s), 9.01(1H, s).
[實施例3 1 ] 1-(4-氯苄基）-3-(2-曱氧基羰基-2-曱基丙基）-6-(6-三 氟曱基-2-吡啶基胺基）嘧啶_2,4(1H，3H)-二酮（1-108)之 參調製 0 0
之混合液中，添加60%氫化納（1.64 g, 40.9 mmol)及漠·化 鋰（2.96 g，34.18 mmol)，並於室溫攪拌1小時。於反應 液中添加4-氯苄基溴（7/π g，375 mmol)，再授拌21小 時。於反應液中添加水（1 〇 〇 m L)，濾、取析出的固體。此 固體以矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯/己烷），藉由以曱醇/ 乙酸乙酯/己烧使固體化，獲得呈無色固體之6_氯- :^(4-氯苄基）嘧咬-2,4(1H，3H)-二酮（3.87 g，收率：42%)。 - 365 - 201211010 1H-NMR(6 ppm TMS / DMSO-d6): 5.14(2H s) 5.96(1H, s), 7.31(2H, d, J = 8.0 Hz), 7.43(2H, d, J = 8 0 Hz), 1 1.76(1H, s). 於 6-氯-1-(4-氣苄基）嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮（1.5〇 g， 5.53 mmol)及二嘮烷（30 mL)之混合液中，添加三苯基膊 (2.90 g，1 1.1 mmol)、二-2·曱氧基乙基偶氮二羧酸酯（181 g，7.75 mmol)及 3-羥基- 2,2-二甲基丙酸甲酯（1.81 g 775 mmol)，並於室溫攪拌2小時。於反應液中添加水及乙酸 乙酯，水洗’以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。獲得之 殘渣以矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯/己烷），獲得呈無色 油狀物之6-氯-1-(4-氣苄基）-3-(2-曱氧基羰基_2_曱基丙 基）D密。定-2，4 (1 Η，3 Η)-二酮（1.6 8 g，收率：7 9 %)。 1H-NMR(6 ppm TMS / DMSO-d6): 1.12(6H, s), 3.50(3H, s), 3.99(2H, s), 5.19(2H, s), 6.17(1H, s), 7.32(2H, d, J = 8.0 Hz), 7.43(2H, d, J = 8.0 Hz). 於6-氣-1-(4-氣苄基）-3-(2-曱氧基羰基-2-甲基丙基） °密°定-2,4(1H，311)-二_(12(3 mg, 0.311 mmol)及二号烧（3 mL)之混合液中，添加 6-三氟曱基吡啶-2-基胺（76 mg, 0.47 mmol)、乙酸把（11)(7.0 mg, 0.031 mmol)、4,5-雙（ 二苯基膦）-9，9-二甲基咕噸（27 mg, 0.047 mmol)及碳酸鉋 (1 4 2 m g，0 _ 4 3 6 m m ο 1)，並於加熱回流下搜拌1小時。於 反應液中添加水，以乙酸乙酯提取。提取液以飽和食鹽 水水洗，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。獲得之殘渣 以矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯/己烷），獲得呈無色固體 之1_(4-氯爷基）-3-(2-曱氧基叛基-2-曱基丙基）-6-(6 -三 -366- 201211010 氟曱基-2-吡啶基胺基）嘧啶-2,4(1H, 3H)-二酮（110 mg’ 收率：69%)。 1H-NMR(8 ppm TMS / DMSO-d6): 1.11(6H, s), 3.50(3H, s), 4.01(2H, s), 5.30(2H, s), 6.10(1H, s), 7.24(2H, d, J = 8.0 Hz), 7.35(3H, m), 7.48(1H, d, J = 7.6 Hz), 7.96(1H, m), 9.41(1H, s).
[實施例32]
1-(4-氣苄基）-3-(2-羥基羰基-2-甲基丙基）-6-(6-三氟 曱基-2-吼啶基胺基）嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮（1-1 14)之調製
於 1-(4-氣苄基）-3-(2-甲氧基羰基-2-曱基丙基 )-6-(6-三氟曱基-2-吡啶基胺基）嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮 (1.05 mg, 0.206 mmol)、甲醇（0.6 mL)、水（0.6 mL)及 THF(0.6 mL)之混合液中，添加氫氧化裡一水合物（26 mg, 0.62 mmol)，於 50 °C攪拌 12小時。反應液以逆相 HPLC(0.3%曱酸/乙腈）純化，獲得呈無色.固體之1-(4-氣 节基）-3-(2 -髮基幾基-2-曱基丙基）-6-(6-三氟甲基-2-β比 咬基胺基）°密。定- 2,4(1Η，3Η) -二酮（63 mg，收率：62%)。 1H-NMR(6 ppm TMS / DMSO-d6): 1·〇8(6Η, s)， 4.06(2H, s)5 5.32(2H, s), 6.12(1H, s), 7.24(2H, d, J = 8.0 Hz), 7.34(3H, m)? 7.45(1H, d, J = 7.6 Hz), 7.94(1H, m), 9.38(1H, brs), 12.20(1H, brs). -367 - 201211010 [實施例3 3 ] 1-(4-氣苄基）-6-(3-氟-4-異丙氧基苯基胺基）·3_(曱 氧基羰基曱基）嘧啶-2,4(111，311)-二酮（1-1〇4)之調製
於 6-氯-1-(4-氯苄基）嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮（5〇〇 mg，1.84 mmol)及DMF(5 mL)之混合液中，添加60%氫 化鈉（8 9 mg，2.2 mmol)及溴乙酸曱酯（0.21 mL，2.2 mmol) ，並於室溫搜拌2 0分鐘。添加1 〇 %檸檬酸水溶液’以乙 酸乙酯提取。提取液以飽和食鹽水水洗，以無水硫酸鈉 乾燥後，減壓濃縮。獲得之殘渣以矽膠管柱層析純化（ 乙酸乙S旨/己烧）’獲得呈無色油狀物之6 -氯-1-(4 -氯节基 )-3-(甲氧基羰基曱基）嘧啶-2,4(1H, 3H)-二酮（630 mg，收 率：99%)。 1H-NMR(6 ppm TMS / DMSO-d6): 3.69(3H, s), 3.99(2H，s), 5.24(2H, s), 6.27(1H，s), 7.31(2H，d，J = 8.0
Hz)，7.45(2H，d，J = 8.0 Hz). 於6-氣-1-(4-氯苄基）-3-(曱氧基羰基曱基）嘧啶 -2,4(1H，3H)-二酮（600 mg，1.75 mmol)及二嘮烷（12 mL) 之混合液中，添加3 -氟-4 -異丙氧基苯胺（355 mg，2.10 mmol)、乙酸鈀（11)(3911^，0.18111111〇1)、4,5-雙（二笨基膦 )_9,9_ 一 甲基咕 '頓（152 mg，〇·262 mmol)及碳酸絶（798 mg，2.45 mmol) ’並於加熱回流下攪拌1小時。於反應液 - 368 - 201211010 中添加水，以乙酸乙酯提取。提取液以飽和食鹽水水洗 ’以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。獲得之殘渣以矽膠 管柱層析純化（乙酸乙酯/己烷），獲得呈黃色固體之1 -(4-氣 > 基）-6-(3 -氣-4 -異丙氧基苯基胺基）-3-(甲氧基幾基曱 基）嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮（690 mg，收率：83%)。 1H-NMR(S ppm TMS / DMSO-d6): 1.28(6H, d, J = 6.0 Hz), 3.65(3H, s), 4.53(2H, s), 4.60(2H, m), 5.29(2H, s), 6.92(1H, d, J = 8.0 Hz), 7.09(1H, m), 7.21(1H, m), φ 7.30(2H, d, J-8.0 Hz), 7.45(2H, d, J = 8.0 Hz), 8.70(1H3 s).
[實施例34] 1-(4-氣卞基）-6-(3 -氣-4-異丙氧基苯基胺基）-3-(經 基羰基甲=基）嘧啶- 2,4(1H, 3H)-二酮（1-105)之調製
COOMe 一
於1-(4-氣苄基）-6-(3-氟-4-異丙氧基苯基胺基）-3-( 曱氧基羰基甲基）嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮（650 mg, 1.37 mm〇1)、甲醇（8 mL)、水（4 mL)及THF(8 mL)之混合液中 添加氣氣化經一水合物（172 mg, 4.10 mmol)，並於室 溫授掉1 6小時。添加1 0%檸檬酸水溶液，並以乙酸乙酯 提取。提取液以飽和食鹽水水洗，以無水硫酸鈉乾燥後 ’減壓濃縮。以乙酸乙酯及己烷使獲得之殘渣粉末化， 而獲侍呈淡黄色固體之1-(4-氯苄基）-6-(3-氟-4-異丙氧 基苯基胺基）-3_(羥基羰基曱基）嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮 (6 1 5 m g，收率：9 7。/0)。 - 369- 201211010 1H-NMR(5 ppm TMS / DMSO-d6): 1.29(6H, d, J = 6.0 Hz), 4.44(2H, s), 4.60(2H, s), 5.30(2H, s), 6.93(1H, d, J = 8.0 Hz), 7.09(1H, m), 7.21(1H, m), 7.31(2H, d, J = 8.0 Hz), 7.44(2H, d, J = 8.0 Hz), 8.67(1H, s), 12.85(1H, brs). [實施例35] 1-(4-氣苄基）-6-(3-|t-4-異丙氧基苯基胺基）-3-(2 -經 基乙基胺曱醯基曱基）嘧啶-2,4(1H，3H)·二酮（1-112)之調 製
於1-(4-氣苄基）-6-(3-氟-4-異丙氧基苯基胺基）_3-( 羥基羰基甲基）嘧啶-2,4(1H, 3H)-二酮（160 mg，0.346 mmol)及DMF(3.2 mL)之混合液中，添加2-胺基乙醇（85 mg，1.4 mmol)、1-羥基苯并三唑（52 mg，0.38 mmol)及鹽 酸1-乙基- 3-(3-二甲基胺基丙基）碳化二亞胺（丨00 mg， 0.52 mmol)，而於室溫攪拌8小時。於反應液中添加ι〇〇/。 才爭樣酸水溶液以乙酸乙醋提取。提取液以飽和食鹽水 水洗，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。獲得之殘渣以 逆相HPLC(0.3%甲酸/乙腈）純化，獲得呈無色固體之 1-(4-氯苄基）-6-(3 -氟-4 -異丙氧基苯基胺基）-3-(2-經基乙 基胺甲酿基甲基）癌咬-2,4(111，3H) -二酮（96 mg，收率： 5 5%) « 1H-NMR(8 ppm TMS / DMSO-d6): 1.28(6H, d, J = 6.0
Hz)，3.13(2H，m)，4.38(2H，s)，4.60(2H，s)，5.28(2H，s)， •370- 201211010 6.90(1H，d，J = B.O Hz), 7.05(1H, m), 7.20(1H, m), 7.31(2H, d, J-8.0 Hz), 7.42(2H, d, J = 8.0 Hz), 8.03(1H, s), 8.59(1H, s).
[實施例36] 1-(4-氯苄基）-3-(2-甲氧基羰基-2-甲基丙基）-6-(3-三 氟甲基苄基）嘧啶-2,4(1 H，3H)-二酮（1-141)之調製
於6-氯-1-(4-氣苄基）-3-(曱氧基羰基甲基）嘧啶 -2,4(1H，3H)-二酮（250 mg，0.649 mmol)及 THF(5.5 mL) 之混合液中，添加3-三氟甲基苄基辞氣（0.5 mol/L THF 溶液，1·95 mL, 0.97 mmol)、三苯基膦（17 mg，0.065 mmol)及乙酸I巴（11)(7.3 mg, 0.032 mmol)，並於加熱回流
下攪拌1小時。添加1 mol/L鹽酸，並以乙酸乙酯提取。 提取液以飽和食鹽水水洗，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓 濃縮。獲得之殘渣以矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯/己烷） ，獲得呈無色固體之M4-氣苄基）-3-(2-曱氧基羰基-2-甲基丙基）-6-(3-三氟甲基苄基）嘧啶-2,4(1H, 3H)-二酮 (272 mg，收率：82°/〇)。 1H-NMR(8 ppm TMS / DMSO-d6): 1.10(6H, s), 3.46(3H, s), 4.00(2H, s), 4.02(2H, s), 5.06(2H, s), 5.43(1H, s), 7.1〇(2H, d, J = 8.0 Hz), 7.31(2H, d, J = 8.0 Hz), 7.54(4H, m). -371 - 201211010 [實施例37] 4-(3 -氣-4-異丙氧基苯基胺基）·ι_苄基_5_(乙氧基羰 基）°比啶- 2(1Η)-酮（1-046)之調製
於1，3-丙酮二曱酸乙酯（25.0 g，124 mmol)及原甲酸 乙酯（20.6 mL，124 mmol)之混合液中，添加無水乙酸 (23 _4 mL，247 mmol) ’並於加熱回流下攪拌i 5小時。 濃縮反應液，於殘邊中添加节基胺（16.2 mL，148 mmol) ’並於室溫攪拌2小時，再於90°C攪拌20小時。於反 應液中添加lmol/L鹽酸’以乙酸乙酯提取。提取液以飽 和食鹽水水洗’以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。獲得 之殘〉查以石夕膠·官柱層析純化（乙酸乙醋/己烧）。此粗製物 藉由以二異丙基醚洗淨，獲得呈無色固體之1·节基_5· 乙氧基幾基-心海基11比咬- 2(1H) -酮（13.8 g，收率：41%)。 1H-NMR(5 ppm TMS / CDC13): 1.35(3H, t, J = 6.0 Hz), 4.34(2H, q, J = 6.0 Hz), 5.15(2H, s), 5.99(1H, s), 7.31(5H, m), 8.10(1H, s), 10.64(1H, s). 將1-苄基-5-乙氧基羰基-4-羥基吡啶_2(ih)_酮（8.00 g, 29.3 mmol)及氧氣化磷（27 ml)之混合溶液於90。。攪拌 1小時。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸 - 372- 201211010 乙酯提取。提取液以飽和食鹽水水洗，以無水硫酸鈉乾 燥後，減壓濃縮。獲得之殘渣以矽膠管柱層析純化（乙酸 乙酯/己烷），獲得呈無色固體之4-氯-i_节基_5-(乙氧基 羰基）吡啶-2(1 H)-酮（4.26 g，收率：50%)。 1H-NMR(5 ppm TMS / DMSO-d6): 1.29(3H, t, J = 6.8 Hz), 4.25(2H, q, J = 6.8 Hz), 5.22(2H, s), 6.68(1H, s), 7.32(5H, m), 8.70(1H, s). 於4 -氯-1-苄基- 5- (乙氧基幾基）u比唆_2(1H) -酿I (2.00 g，6.86 mmol)及二嘮烷（40 mL)之混合液中，添加3-氣-4-異丙氧基苯胺（1_91 g，10.3 mmol)、乙酸把（Π)(1.54 mg， 0.686 mmol)、4,5-雙（二苯基膦）-9,9·二甲基咭噸（595 mg， 1.03 mmol)及碳酸鉋（3.13 g，9.60 mmol)，加熱回流下攪 拌1小時。藉由過濾除去不溶物，以乙酸乙酯洗淨，減 壓濃縮母液。獲得之殘渣以矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯 /己烷），獲得呈無色固體之4-(3-氣-4-異丙氧基苯基胺基 )-1-苄基-5-(乙氧基羰基）。比啶-2(1H)-酮（2.37 g，收率： • 7 8%)。 1H-NMR(5 ppm TMS / DMSO-d6): 1.30(9H, m), 4.28(2H, q, J = 6.8 Hz), 4.66(1H, sept, J = 6.0 Hz), 5.13(2H, s), 5.41(1H, s), 7.21(1H, m), 7.27(7H, m), 8.60(1H, s), 9.12(1H, s).
[實施例38] 4-(3-氣-4-異丙氧基苯基胺基）-1-苄基-5-(Ν·甲氧基 -Ν-曱基胺曱醯基）吡啶-2(1Η)-酮（Γ-064)之調製 - 373 - 201211010
於4-(3 -氯-4 -異丙氧基苯基胺基）-1-苄基_5_(乙氧基 叛基）°比 °定-2(1H) -酮（2.36 g，5.35 mmol)、乙醇（16 mL)、 水（16 mL)及THF(16 mL)之混合液中，添加氫氧化鋰一 水合物（675 mg，16.1 mmol) ’並於50°C攪拌1.5小時。 於反應液中添加5 %擰檬酸水溶液（1 〇 〇 m L )，遽取析出的 固體。藉由自THF/乙酸乙酯使此固體固體化，獲得呈無 色固體之4-(3 -氯-4 -異丙氧基苯基胺基）-1_节基_5_經基 羰基吡啶- 2(1H)-酮（2.06g，收率：93。/〇)。 1H-NMR(6 ppm TMS / DMSO-d6): 1.30(6H, d, J = 6.0 Hz), 4.65(1H, sept, J = 6.0 Hz), 5.11(2H, s), 5.43(1H, s), 7.21(1H, m), 7.30(7H, m), 8.56(1H, s), 9.48(1H, s). 於4-(3 -氯-4 -異丙氧基苯基胺基）-1-节基_5_經基戴 基 °比咬- 2(1H) -酮（2.00 g, 4_84 mmol)及 DMF(40 mL)之混 合液中，添加 0，N-二曱基羥基胺鹽酸鹽（945 mg，9.69 mmol)、1-經基苯并三嗤（720 mg，5.33 mmol)、鹽酸 1-乙基-3-(3-二曱基胺基丙基）碳化二亞胺（1.39 g，7.27 mmol)及三乙基胺（1.34 mL，9.69 mmol)並於室溫檀拌3 小時。於反應液中添加水，以乙酸乙S旨提取。提取液以 - 374- 201211010 飽和食鹽水水洗，以無水硫酸納乾燥後，減壓濃縮。獲 得之殘渣以矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯/己烷），獲得呈 無色固體之4-(3-氯-4-異丙氧基苯基胺基）-1-苄基-5-(N-甲氧基-N-甲基胺曱醯基）。比啶-2(1H)-酮（2.13 g，收率： 96%) ° 1H-NMR(6 ppm TMS / DMSO-d6): 1.30(6H, d, J = 6.0 Hz), 3.25(3H, s), 3.54(3H, s), 4.63(1H, sept, J = 6.0 Hz), 5.07(2H, s), 5.56(1H, s), 7.17(1H, m), 7.30(7H, m), • 8.10(1H, s), 8.33(1H, s).
[實施例39] 4-(3-氣-4-異丙氧基苯基胺基）-1-苄基-5-(4-氯苯曱 醯基）。比啶-2(1 H)-酮（1-065)之調製
於4-(3-氯-4-異丙氧基苯基胺基）-1-苄基-5-(N-甲氧
基-N-甲基胺甲醯基）°比啶-2(1H)-酮（800 mg，1.76 mmol) 及THF(24 mL)之混合液中，冰冷下添加4-氣苯基鎂溴 (lmol/L二乙基趟溶液，13.2mL，13.2mmol)’並於室溫 攪拌30分鐘。於反應液中添加2mol/L鹽酸（10 mL) ’以 乙酸乙酯提取。提取液以飽和食鹽水水洗，以無水硫酸 鈉乾燥後，減壓濃縮。獲得之殘渣以矽膠管枉層析純化（ 乙酸乙g旨/己烧），獲得呈無色固體之4-(3 -氯-4 -異丙乳基 苯基胺基）-1-苄基-5-(4-氯苯甲醯基）。比啶-2(1 H)-酮（772 mg，收率：87%)。 -375 - 201211010 1H-NMR(5 ppm TMS / DMSO-d6): 1.30(6H, d, J = 6.0 Hz), 4.64(1H, sept, J = 6.0 Hz), 5.06(2H, s), 5.51(1H, s), 7.29(8H, m), 7.57(2H, d, J = 8.0 Hz), 7.62(2H, d, J = 8.0 Hz), 8.21(1H, s), 9.55(1H, s).
[實施例40] 4·(3 -鼠-4-異丙氧基苯基胺基）-1-卞基- 5- (4-氯- α-沒 基苄基）吼啶-2(1 Η)·酮（1-068)之調製 CI 0 CI 0
丫 Λ
I 於4-(3 -鼠-4-異丙氧基苯基胺基）-1-卞基-5-(4 -氣苯 曱酿基）°比0定-2(111)-酮（100 mg, 0.197 mmol)及乙醇（3 mL)之混合液中，冰冷下添加氫化石朋鈉（15 mg, 0.39 mmol)，並於冰冷下撥拌1小時。於反應液中添加1 mo 1/L 鹽酸並以乙酸乙酯提取。提取液以飽和食鹽水水洗，以 無水硫酸鈉乾燥後，經減壓濃縮，獲得呈無色固體之 4-(3 -氣-4-異丙氧基苯基胺基）-1-卞基- 5- (4 -鼠- α-經基卞 基）吡啶- 2(1H)-酮（100 mg，收率：100%)。 1H-NMR(5 ppm TMS / CDC13): 1.36(6H, d, J = 6.0 Hz), 4.48(1H, sept, J = 6.0 Hz), 4.84(2H, s), 5.63(1H, s), 5.96(1H, s), 6.55(1H, s), 6.84(2H, m), 7.10(3H, m)5 7.28(7H, m), 7.50(1H, s).
[實施例4 1 ] 4-(3 -鼠-4 -異丙氧基笨基胺基）-1-卞基-5-(4-氮卞基） 。比啶- 2(1 H)-酮（1-067)之調製 - 376 - 201211010
於4-(3-氣-4-異丙氧基苯基胺基）-1-苄基-5-(4-氣-α-經基苄基）°比0定- 2(1Η) -酮（100 mg，1.96 mmol)及三氟乙酸 (1.5 mL)之混合液中，添加三乙基矽烷（0.125 mL，0.785 mmol)，並於50°C攪拌1小時。濃縮反應液，於殘渣中 添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯提取。提取液以 φ飽和食鹽水水洗’以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。獲 得之殘渣以矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯/己烷），獲得呈 無色固體之4-(3-氯-4-異丙氧基苯基胺基）-1-苄基_5_(4_ 氣苄基）。比啶- 2(1 Η)-酮（24 mg，收率：25%)。 1H-NMR(6 ppm TMS / DMSO-d6): 1.29(6H, d, J = 6.0 Hz), 3.34(2H, S), 4.61(1H, sept, J = 6.0 Hz), 4.96(2H, s), 5.49(1H, s), 7.23(12H, m), 7.66(1H, s), 9.49(1H, s).
[實施例42]
1-(4-氯苄基）-2-(3-氟-4-異丙氧基苯基胺基）-5-(乙 氧基羰基）嘧啶- 4(1 H)-酮（1-13 1)之調製
於2-曱硫基_5_(乙氧基羰基）嘧啶_4(1H)·酮（2.00 g， 9.34 mmol)及二氯甲烷（8〇 mL)之混合液中，添加二異丙 墓乙基胺（2.45 mL，14.0 mmol)及4-氯苄基溴（2.11 g， - 377 - 201211010 10,3 mmol)，於室溫攪拌2日。濃縮反應液後，濾取析 出的固體。此固體以矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯/己烷） ，獲得呈無色固體之1-(4-氯苄基）_2_曱硫基-5-(乙氧基羰 基）°密°定-4(1Η)-®^(1.85 g，收率：59%)。 1H-NMR(6 ppm TMS / DMS0-d6): 1.25(3H, t, J = 6.0 Hz), 2.45(3H, s), 4.20(2H, q, J = 6.0 Hz), 5.28(2H, s), 7.30(2H, d, J = 8.0 Hz), 7.47(2H, d, J = 8.0 Hz), 8.58(1H, s). 將W4-氣苄基）-2-甲硫基-5-(乙氧基羰基）嘧啶 · -4(1H) -酮（800 mg，2.36 mmol)、3 -氟-4 -異丙氧基苯胺 (599 mg，3.54 mmol)、t-丁醇（32 mL)及乙酸（2.〇 mL)之混 合液’於加熱回流下搅拌一夜。滤取析出的固體，藉由 以謎洗淨’獲得呈無色固體之1-(4 -氯苄基）_2_(3_氟-4-異丙氧基苯基胺基）-5-(乙氧基幾基）。密-酮|(792 m g，收率：7 3 °/〇)。 1H-NMR(5 ppm TMS / DMSO-d6)： \ 25(9H m) 4.1 6 (2H，q，J = 6.0 Hz)，4 ·47(1 H，m), 5 .1 7(2H，s)，6.4 8 (1 H， m)，6.62(1H，m)，7.03(1H，m)，7.44(4H，s)，8 64(1H，s)， 10.02(1H, s).
[實施例43] 1-(4-氯苄基）-2-(3 -氟-4-異丙氧基苯基胺基）_5_(經 基羰基）嘧啶-4(1 H)-酮 （1-140)及1-(4-氯节基）_2_(3_敦 -4-異丙氧基苯基胺基）-5-[N-(2-羥基乙基）胺曱酸基]嘴 啶-4(1H)-酮（1-146)之調製 -378 - 201211010
ο
於1-(4-氣苄基）-2-(3-氟-4-異丙氧基笨基胺基）_5_( 乙氧基艘基）嘧咬-4(1Η)-銅（750 mg，1.63 mmol)、乙醇（5 mL)、水（5 mL)及THF(5 mL)之混合液中，添加氫氧化鋰 一水合物（205 mg，4.89.mmol)，並於40 °C攢:拌12小時。 於反應液中添加1 〇%檸檬酸水溶液，以乙酸乙酯提取 提取液以飽和食鹽水水洗，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓 濃縮。以二氣甲烷及己烷使獲得之殘渣粉末化，而獲得 呈無色固體之1-(4-氣苄基）-2-(3-氟-4-異丙氧基苯基胺 基）-5-(經基数基）。密咬_4(1!1)-_(700 mg，收率：99%)。 1H-NMR(6 ppm TMS / DMSO-d6): 1.27(6H, d, J = 6.0
Hz), 4.58(1H, m), 5.49(2H, s), 7.14(2H, m), 7.39(3H, m), 7.49(2H, m), 8.72(1H, s), 9.48(1H, s). 於1-(4-氣苄基）-2-(3-氟-4-異丙氧基苯基胺基）-5-( 羥基羰基）嘧啶-4(1H)-酮（80.0 mg，0.185 mmol)及 DMF(1_6 mL)之混合液中，添加2-胺基乙醇（22 mg，0.37 mmol)、1-羥基苯并三唑（30 mg，0.22 mmol)及鹽酸1-乙 基-3-(3-二曱基胺基丙基）碳化二亞胺（53 mg, 0.28 mmol) -379- 201211010 ’並於室溫搜拌2日。於反應液中添加水，以氯仿提取 ，減壓濃縮提取液。獲得之殘渣以逆相HPLC(〇.3%曱酸/ 乙腈）純化’獲得呈淡黄色固體之1-(4-氯苄基）-2-(3-氟 -4-異丙氧基苯基胺基）-5-[N-(2-羥基乙基）胺甲醯基]嘴 啶-4(1 H)-酮（18 mg，收率：20%)。 1H-NMR(5 ppm TMS / CDC13): 1.36(6H, d, J = 6.〇 Hz), 3.53(2H, m), 3.74(2H, m), 4.47(1H, sept, J = 6.0 Hz), 5.08(2H, s), 6.52(1H, m), 6.59(1H, m), 6.97(1H, m), 7.36(4H, s), 7.94(1HS brs), 8.47(1H, s), 8.82(1H, s).
[實施例4 4 ] 1-(4-氣苄基）-7-(苯基胺基)-3-(乙氧基羰基）喹琳 -4(1H)-酮（1-148)之調製
於7 -溴-3-(乙氧基獄基）喧淋-4(1H) -酮（250 mg， 0.844 mmol)及乙腈（5 mL)之混合液中，添加碳酸钟（175 mg，1.27 mmol)及 4-氯苄基溴（208 mg, 1.01 mm〇1)，並於 1 0 〇 C祝摔5小時。藉由過遽除去不溶物，以乙酸乙醋洗 淨’減壓》辰細母液。獲得之殘、/查以石夕膠管检層析純化（ 乙酸乙酯/己烷）’獲得呈無色固體之7-溴_1-(4_氣节基 )-3-(乙氧基羰基）喹啉-4(1 H)-酮（216 mg，收率· 61%)。 1H-NMR(5 ppm TMS / DMSO-d6): 1.29〇H t J = 6 〇 Hz), 4.24(2H，q，J = 6.0 Hz)，5.69(2H，s)，7 28(2H，d. -380- 201211010 J = 8.0 Hz), 7.44(2H, d5 J=8.0 Hz), 7.61(1H, d, J = 8.0 Hz), 7.85(1H, s), 8.14(1H, d, J = 8.0 Hz), 8.89(1H, s). 於7-溴-1-(4-氯苄基）-3-(乙氧基羰基）喹啉-4(1H)-酮 (86_〇111呂，0.204 111111〇1)及二1#烧（5]111〇之混合液中，添加 苯胺（29 mg，0.31 mmol)、乙酸 I巴（11)(4,6 mg，0.020 mmol) 、4,5-雙（二苯基膦）-9,9-二曱基咕噸（17 mg，0.03 1 mmol) 及碳酸铯（93 mg，0.29 mmol)，並於加熱回流下授拌1小 時。於反應液中添加水’以乙酸乙酯提取。提取液以飽 φ和食鹽水水洗’以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。獲得 之殘渣以矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯/己烷），再以逆相 HPLC(0.3%甲酸/乙腈）純化’獲得呈無色固體之^(扣氯 苄基）-7-(苯基胺基）-3-(乙氧基羰基）喹琳_4(ih) -酮（24 mg，收率：27%)。 1H-NMR(6 ppm TMS / DMSO-d6): 1.29(3H, t, J = 6.0 Hz), 4.24(2H, q, J = 6.0 Hz), 5.52(2H, s), 6.86(3H, m), 6.99(2H, m), 7.20(4H, m), 7.48(2H, d, J = 8.0 Hz), _ 8.05(1H, d，J = 8.0 Hz), 8.80(1H，s)，8.84(1H，s).
[實施例45] 1-(4-氣苄基）-2-(4-異丙氧基苯基亞胺基）_二氫嘧啶 -4,6-二 iq (1-322)之調製 0
於4-異丙氧基苯胺（15 g，99 mmol)及乙腈（150 mL) 之混合液中 冰冷下緩慢添加笨曱醯基異硫氰酸酯（134 -381. 201211010 mL，99 mmol)，於室溫攪拌5〇分鐘。於反應液中，冰冷 下缓慢添加4-氣苄基胺（12.i mL，99 mmol)及三乙基胺 (13_8 mL，99 1^11〇1)與！-乙基-3_(3_二曱基胺基丙基）碳化 二亞胺鹽酸鹽（20.9 g，1〇9 mmol)，並於室溫搜拌2.5小 時。於反應液中添加水（2〇〇 mL)，並以曱苯（3〇〇 mL)提 取。提取液以飽和食鹽水（1 〇〇 mL)水洗，以無水硫酸鎂 乾燥後’減壓濃縮。以甲苯及己烷使獲得之殘渣粉末化 ’而獲得呈白色粉末之N-((4-氣苄基胺基）（4-異丙氧基苯 胺基）亞曱基）苯曱醯胺（3 8 · 1 g，收率：9 1 %)。 1H-NMR(5 ppm TMS / CDC13): 1.34(6H, d, J = 6.0 Hz), 4.52(1H, sept, J = 6.0 Hz), 4.72(2H, d, J = 6.2 Hz), 5.09(1H，brs), 6.87-6.92(2H, m)，7.1 3-7.1 8 (2H, m), 7.24-7.31(4H, m), 7.36-7.48(3H, m), 8.2 1-8.25(2H, m), 1 1.9(1H, brs). 於N-((4-氯苄基胺基）（4-異丙氧基苯胺基）亞甲基） 苯甲醯胺（38.1 g，90 mmol)及乙醇（3 80 mL)之混合液中 ’添加氫氧化鉀（17.9 g，271 mmol)，並於85 °C攪拌2.5 小時。反應後，加入水（3 8 0 m L )，並於冰冷下擾拌3 0分 鐘。過濾析出的固體’以乙醇及水洗淨，獲得呈白色粉 末之1-(4-氯苄基）-3-(4-異丙氧基苯基）胍（25.8 g，收率： 9 0 %) 〇 1H-NMR(5 ppm TMS / CDC13): 1.34(6H? d5 J = 6.0 Hz), 3.80(1H, brs), 4.43(2H, brs), 4.48(1H, sept, J = 6.0 Hz), 6.85(4H, m), 7.30-7.36(4H, m). -382 - 201211010
於1·(4-氣苄基）-3-(4-異丙氧基苯基）胍（2〇 g，6.3 mmol)及丙二酸二乙 S旨（2.0 g，12.6 mmol)與 N -曱基- 2-0 比 咯啶酮（20 mL)之混合液中添加 DBU(1.89 mL，12.6 mmol) ’並於微波照射下’於150°C攪拌1〇分鐘。於反 應液中添加2mol/L鹽酸（200 mL)，以乙酸乙酯（3〇〇 mL) •提取。提取液以水（200 mL)、飽和食鹽水（2〇〇 mL)水洗
’以無水硫酸鎮乾燥後，減壓濃縮。獲得之殘潰以H p L C 純化’獲得呈黄色非晶形物之1-(4-氣苄基）-2-(4-異丙氧 基苯基亞胺基），二氫嘧啶-4,6-二酮（1.37 g，收率：56%) 〇 1H-NMR(6 ppm TMS / CDC13): 1.36(6HS d, J = 6.0 Hz), 3.62(2H, s), 4.51(1H, sept, J = 6.0 Hz), 5.24(2H, s), 6.67-6.74(2H, m), 6.7 7 - 6.9 3 (2H, m), 7.2 3-7.3 2 (2H, m), φ 7.46-7.50(2H, m), 7.77(1H, brs).
[實施例46] 1-(4-氯苄基）-3_乙醯基胺基-4_羥基_6-(4-異丙氧基 苯基亞胺基）-2,3-二氫嘧啶-4-酮（1-339)之調製
於 1-(4-氣苄基）-3-(4-異丙氧基苯基）胍（300 mg, °·944 mmol)與2-乙醯胺基丙二酸二乙酯（410 mg，1.89 - 383 - 201211010 mmol)及N-甲基-2-吡咯啶酮（3 mL)之混合液中，添加 DBU(0.28 mL，1.89 mmol)，並於微波照射下、220°C攪拌 10分鐘。於反應液中添加2m〇i/L鹽酸（200mL)，並以乙 酸乙酯（300 mL)提取。提取液以飽和食鹽水（2〇〇 mL)水 洗，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。獲得之殘渣以HPLC 純化’獲得呈黃色固體之1 _(4_氣苄基）-3 -乙醯基胺基-4· 羥基- 6-(4-異丙氧基苯基亞胺基）_2,3-二氫嘧啶-4-酮（122 mg，收率：29%)。 1H-NMR(6 ppm TMS / DMSO-d6): 1.23(6H, d, J = 6.1 Hz), 1.92(3H, s), 3.62(2H, s), 4.54(1H, sept, J = 6.1 Hz), 5.3 2(1H, s), 6.80-6.86(2H, m), 7.1 7-7.26(4H, m), 7.39-7.42(2H, m)5 8.66( 1 H, brs), 8.72(1H, brs), 11.0(1H, brs).
[實施例47] 1-(4-氣苄基）-3-(2-曱氧基羰基乙基）胺曱醯基-4-羥 基-6-(4-異丙氧基苯基亞胺基）-2,3-二氫嘧啶-4- _ (1-333)之調製
於1-(4-氯苄基）-2-(4-異丙氧基苯基亞胺基）-二氫嘧 咬-4,6-二酮（300 mg, 0.778 mmol)與 DMF(2 mL)之混合液 中’添加3 -異氰氧基丙酸甲酉旨（502 mg，3.89 mmol)與三 乙基胺（0.108 mL，0.778 mmol)，並於60°C攪拌10分鐘 。於反應液中添加lmol/L鹽酸（200 mL)，並以乙酸乙醋 -384- 201211010 (300 mL)提取。提取液以飽和食鹽水（200 mL)水洗，以 無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。獲得之殘渣以矽膠管柱 層析純化（乙酸乙酯/己烷）’獲得呈白色粉末之1_(4_氯节 基）-3-(2-曱氧基羰基乙基）胺曱醯基_4_羥基-6-(4-異丙氧 基苯基亞胺基）-2,3 -二氫〇密咬-4-酮（145 mg，收率：36%) 〇 1H-NMR(5 ppm TMS / DMSO-d6): 1.25(6H, d, J = 5.9 Hz), 2.58(2H, t, J = 6.4 Hz), 3.50(2H, m), 3.59(3H, s), φ 4.58(1H, sept, J = 5.9 Hz), 5.32(2H, s), 6.89(2H, d, J = 8.7 Hz), 7.16(2H, d, J = 8.7 Hz), 7.26(2H, d, J = 8.2 Hz), 7.42(2H, d, J = 8.2 Hz), 9.34(1H, brs), 9.50(1H, brs). ' [實施例48] 1-(4-氣节基）-3-(2 -經基幾基乙基）胺曱酿基-4-經基 -6-(4-異丙氧基苯基亞胺基）-2,3-二氫嘧啶-4 -酮（1-336) 之調製
於1-(4-氣苄基）-3-(2 -甲氧基羰基乙基）胺曱醯基-4-羥基-6-(4-異丙氧基苯基亞胺基）-2,3-二氫嘧啶-4-酮（138 mg, 0.268 mmol)、甲醇（1 mL)與水（1 mL)及 THF(1 mL) 之混合液中添加2mol/L氫氧化納（Ο.402 mL)，並於室溫 攪拌30分鐘。反應後’添加飽和食鹽水（1〇〇 mL)及2mol/L 鹽酸（1 mL)，並以乙.酸乙S旨（300 mL)提取。提取液以無 水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮而獲得之殘渣以乙酸乙酯及 -385 - 201211010 己烷再結晶，獲得呈無色固體之1-(4-氯苄基）-3-(2-羥基 羰基乙基）胺曱醯基-4-羥基-6-(4-異丙氧基苯基亞胺基 )-2,3-二氫嘧啶-4-酮（120 mg，收率：89%)。 1H-NMR(8 ppm TMS / DMSO-d6): 1.25(6H, d, J = 5.5 Hz), 2.50(2H, m), 3.46(2H, m), 4.57(1H, sept, J = 5.5 Hz), 5.32(2H, s), 6.90(2H, d, J = 8.2 Hz), 7.16(2H, d, J = 8.2 Hz), 7.26(2H, d, J = 7.9 Hz), 7.42(2H, d, J = 8.9 Hz), 9.38(1H, brs), 9.50(H, brs), 12.4(1H, brs), 16.1(1H, brs).
[實施例49] 1-(4-氣苄基）-2-(4-乙氧基苯基胺基）-1-η-苯并[d]。米 唑4-曱酸甲酯（1-362)之調製 Ο 0
將4 - IL - 3 -硝基苯曱酸（5 g，2 7 m m ο 1)及濃硫酸（〇. 14 4
mL，2.7 mmol)與甲醇（50 mL)之混合液於回流下搜拌4小 時。濃縮反應液後，將殘渣加到飽和碳酸氫鈉水溶液（2〇〇 mL) ’並以乙酸乙酯（200 mL)提取。提取液以飽和食鹽水 (20 0 mL)水洗，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。獲得之 殘渣以矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯/己烷），獲得呈白色粉 末之甲基（4-氟-3-硝基）苯甲酸酯（1_94 g，收率：36%)。 1H-NMR(5 ppm TMS / CDC13): 3.98(3H, s), 7 39(1 H dd, J= 10.1，8.8 Hz)，8.33(1H，ddd，J= 8.8, 2.2，1.1 Hz), 8-74(lH, dd, = 7.1, 2.2 Hz). o
-386· 201211010 將（4 -氟-3-確基）苯曱酸甲醋（1 g，5.02 mmol)及4-氯 苄基胺（747 mg，5.27 mmol)、Ν,Ν-二異丙基乙基胺（0.965 ml，5.52 mmol)與THF(2 0 mL)之混合液於室溫授拌5小 時。將反應液加到水（50 mL)中，並以乙酸乙酯（50 mL) 提取。提取液以飽和食鹽水（5 0 m L )水洗，以無水硫酸納 乾燥後’減壓濃縮，獲得呈黃色粉末之4-(4-氯苄基胺）-3-硝基苯甲酸甲酯（1.74 g，收率：100%)。
1H-NMR(6 ppm TMS / CDC13): 3.90(3H, s), 4.58(2H d, J= 5.8 Hz), 6.80(1H, d, J= 9.1 Hz), 7.28(2H, d, = 9.3 Hz), 7.36(2HS d, = 9.3 Hz), 8.02(1H, dd, = 6.5, 2.1 Hz), 8.69(1H, brs), 8.91(1H, d, = 2.1 Hz). n /
將4-(4_氯苄基胺）-3-硝基苯曱酸甲酯（丨g, 3l2 mm〇1)及1〇〇/〇鈀碳（66 mg)與50%甲醇/乙酸乙酯（2〇 mL) 鲁之混合液於氫氣存在下於室溫授拌】小時。反應後，絶 石反以賽利特攄去除，濃缩㈣而獲得呈灰色粉末粗生 物之3胺基-4-(4-氯苄基）胺基苯甲酸曱酯（8〇9 ，收率 :89.2%) °
-387 - 201211010 3-胺基-4-(4-氣苄基）胺基苯甲酸曱酯（534 mg，1.84 mmol)及1-乙氧基-4-苯異氰酸酯（362 mg, 2.02 mmol)與 DMSO(5 mL)之混合液於室溫攪拌0.5小時。於反應液中 添加鹽酸1-乙基-3-(3-二曱基胺基丙基）碳化二亞胺鹽酸 鹽（704 mg, 3.67 mmol)，於80°C攪拌2小時。將反應液 加到飽和碳酸氫納水溶液（1 0 mL)，以乙酸乙醋（1 0 mL) 提取。提取液以飽和食鹽水（1 0 mL)水洗，以無水硫酸鈉 乾燥後，減壓濃縮。獲得之殘渣以矽膠管柱層析純化（ 乙酸乙酯/己烷），獲得之目的物以乙酸乙酯及己烷加以 固體化而獲得呈白色粉末之1-(4-氣苄基）-2-(4-乙氧基苯 基胺基）-1-Η-苯并[d]咪唑4-甲酸曱酯（34.7 mg，收率： 4.3%)。 1H-NMR(6 ppm TMS / CDC13): 1.40(3H, t, J= 7.0 Hz)，3·92(3Η，s)，4.00(2H，q，j= 7 〇 Hz)，5 19(2H，s)， 5.93(1H，brs)，6.86(2H，d，J= 9·ι Hz)，7.09-7.14(3H，m), 7.33-7.35(4H, m), 7.88(1H, d, = 8.24 Hz), 8.29(1H, brs). [實施例50] 3 -甲基-1-(4-甲基苄基）-4_(4_苯氧基苯基）亞胺基咪 唾 啶-2-酮（1-363)之調製
Me
於4 -曱基苄基胺鹽酸鹽（1〇 g，83 mm〇i)及N，N_二甲 基乙醯胺基（50 mL)之混合液中冰冷下添加^丨，-羰基二咪 i(14.05g，87mm〇1m，％&DBu(18.66mL，i24nim〇1) - 388 - 201211010 ，並於〇°C攪拌30分鐘。冰冷下於反應液中添加2-(甲基 胺基）乙腈鹽酸鹽（10.55 g，99 mmol)，再於冰冷下添加 DBU(24.8 8 mL，165 mmol)後’於室溫攪拌45分鐘，再於 50°C攪拌90分鐘。於反應液中添加水（500 mL)並以乙酸 .乙酯（500 mL><2)提取，以飽和食鹽水（500 mL)洗淨，以無 水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。獲得之殘渣以矽膠層析（甲 醇/氯仿）純化，獲得呈黃色固體之4-亞胺基-3 -曱基-1-(4- 甲基苄基）咪唑啶-2-酮（9.43 g，收率：52%)。
1H-NMR(5 ppm TMS / CDC13)： 2.31(3H, s), 2.94(3H, s), 3.93(2H, s), 4.66(2H, s), 6.90(1H, br.s), 7.11(2H, d, J = 8.2 Hz), 7.27(2H, d, J = 8.2 Hz).
將4-亞胺基-3-曱基-1-(4-曱基节基）。米嗤咬-2 -酮 (322 mg, 1·48 mmol)、4 -漠二苯基趟（443 mg, 1.78 mmol) 、4,5-雙（二苯基膦）-9,9-二甲基咕噸（129 mg, 0.22 mmol) 、碳酸铯（724 mg，2·22 mmol)及二烷（6_4 mL)之混合液 作氮取代’添加己酸把（33.3 mg，〇.1 mmol)，並於加熱回 流下攪拌3小時。於反應液中添加水（2〇〇 mL)，並以乙 酸乙酯（300 mL)提取。提取液以飽和食鹽水（2〇〇 mL)洗 淨’以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。獲得之殘渣以高 速液體層析（0.3% HC02H H20/MeCN 40-70%)純化，獲得 呈黄色油狀物之（3 -曱基-1-(4-曱基苄基）-4-(4-苯氧基苯 基）亞胺基咪。坐唆-2 -酮（1 7 2 m g，收率：3 · 0 %)。 -389- 201211010 1H-NMR(5 ppm TMS / CDC13): 2.33(3H, s), 2.89(3H, s)， 3.89(2H, s), 4.78(2H, s), 6.77-6.82(2H, m), 6.93-7.14(7H, m), 7.28-7.34(4H, m).
[實施例5 1 ] 3-(4-異丙氧基苯基胺基）_6-甲基-4-(4-曱基苄基）嗒 啩（1-365)之調製 Ο 〇
於乙醯丙酸（levulinic acid)曱酯（10 g, 77 mmol)及曱 醇（50 mL)之混合液中，添加肼一水合物（3 92 mL，8 1 mmol)，並於室溫攪拌15分鐘，再於60°C攪拌2小時。 減壓餾除甲醇’添加甲苯（1 〇〇 mL)。濃縮反應液，獲得 呈無色固體之6-甲基-4,5-二氫嗒啩-3(211)-酮（8.49§，收 率：98.5%)。 1H-NMR(5 ppm TMS / CDC13): 2.05(3H, s), 2.42-2.53(4H, m)s 8.50(1H, br.s).
O
HN .N
於 6 -曱基-4,5 -二氫 °荅_-3(211)-酮（4.0 g，3 5..7 mmol) 及乙醇（40 mL)之混合液中’添加氫氧化鉀（6·〇 g，107 mmol)、4-甲基苯甲醛（4.29 g，35.7 mmol)，並於加熱回 /;il下授拌2小時。將反應液加到2 m ο 1 / L鹽酸（2 0 0 m L)， 並以乙酸乙酯（300 mL)提取。提取液以飽和食鹽水（200 -390- 201211010 mL)洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。於獲得之殘 渣中添加乙酸乙酯及己烷之混合液，過濾析出的固體， 獲付呈無色固體之6_甲基-4_(4-曱基苄基）嗒啩_3(2Η)_酮 (3.7 4 g，收率：4 9 %)。 1H-NMR(5 ppm TMS / CDC13)： 2.22(3HS s), 2.35(3H, s), 3.85(2H, S), 6.67(1H, s), 7.1 1-7.1 7(4H, m), l〇.9(lH, br. s).
於6-曱基-4_(4·甲基苄基）嗒畊_3(2H)_酮（1 5 g，7 〇 mmol)中’添加氧氯化鱗（66 mL, 7 0 mmol)，並於1〇〇。匸 攪拌1小時。減壓餾除氧氣化磷後，添加飽和碳酸氣鈉 水溶液（200 mL)，並以氣仿（3〇〇 mL)提取。提取液以無 水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。獲得之殘渣以矽膠層析（ 乙酸乙酯/己烷）純化，獲得呈薄黄色固體之3_氯·6_甲基 φ -4-(4-甲基节基）塔畔（l52g，收率：93%)。 1H-NMR(5 ppm TMS / CDC13): 2.36(3H, s), 2.59(3¾ s), 3.98(2H, s), 6.91(1h, s), 7.06(2H, d, J = 8.1 Hz) 7.1 6(2H, d, J = 8.1 Hz).
-391 - 201211010 將3-氯-6-曱基-4-(4-甲基苄基）嗒畊（200 mg，0.859 mmol)、4 -異丙氧基苯胺（169 mg，1.12 mmol)、4，5-雙（二 苯基膦）-9,9-二曱基咕》頓（112 mg，0.193 mmol)、礙酸絶 (560 mg，1.72 mmol)及二烧（4 mL)之混合液作氮取代 ’添加乙酸纪（28.9111§，0.1291]1111〇1)，並於加熱回流下擾 拌1小時。於反應液中添加水（2 〇 〇 m L )、飽和氯化銨水 溶液（5 mL)，以乙酸乙酯（200 mL)提取。提取液以飽和 食鹽水（200 mL)洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮 。獲得之殘渣以矽膠層析（乙酸乙酯/己烷）純化，獲得呈 · 黄色非晶形物之3-(4-異丙氧基苯基胺基）_6_甲基_4-(4-甲基苄基）。荅听（187 mg，收率：62.7%)。 1H-NMR(5 ppm TMS / CDC13): 1.31(6H, d, J = 6.1
Hz), 2.37(3H, s), 2.56(3H, s), 3.84(2H, s), 4.46(1H, sep, J = 6.1 Hz), 5.96(1H, s), 6.80(2H, d, J = 8.3 Hz), 7.08(2H, d, J = 7.9 Hz), 7.18(2H, d, J = 7.9 Hz), 7.34(2H, d, J = 8.3 Hz).
[實施例52] 4-(4-氣苄基）-6-(3 -三氟甲基苯基胺基）_2H-1,4-苯并 噚哜-3 (4H)-酮（1-3 66)之調製
於6-硝基-2H-M-苯并噚啩_3(4H)-酮（3 g，15.45 mmol)、碳酸鉀（2.14 mg，15_45 mmol)及 DMF(30 mL)之 /見合液中添加4-氣苄基碘（4.29 g，17 mmol)，並於室溫 -392- 201211010 攪拌3小時。於反應液中添加水（3〇〇〇11^、5%擰檬酸水 溶液（50 mL) ’並以乙酸乙酯（200 mL)提取。提取液以飽 和食鹽水（300 mL)洗淨’並以無水硫酸鈉乾燥後’減壓 遭縮。獲得之殘渣以乙酸乙酯/己烧作再結晶，獲得呈淡 褐色固體之4_(4_氯苄基）-6-硝基-2H-1，4-苯并 号听-3(4H)-S同（3.47 g ’ 收率：70.5%)。 1H-NMR(6 ppm TMS / CDC13): 4.85(2H, s), 5.18(2H, s), 7.07(1H, d, J = 8.7 Hz), 7.24(2H, d, J = 8.4 Hz),
7.33(2H, d, J = 8.4 Hz), 7.80(1H, d, J = 2.4 Hz), 7.90(1H, dd, J = 2.4, 8.7 Hz).
於4-(4-氯苄基）-6-硝基-2H-1，4-苯并嘮啩_3(4H)-酮 (1 g，3.14 mmol)及乙腈（20 mL)之混合液中添加氣化錫2 水合物（2.83 g，12.55 mmol)，並於加熱回流下搜拌3小 時。將反應液加到飽和碳酸氫鈉水溶液（300 mL)中，以 Φ 乙酸乙酯（300 mL)提取。提取液以飽和食鹽水（3〇〇 mL) 洗淨’以無水硫酸鈉乾無後，減壓濃縮。獲得之殘渣以 乙酸乙酯/己烷作再結晶’獲得呈淡紫色固體之6_胺基 _4_(4-氣苄基）-2Η-1,4-苯并噚啩-3(4H)-酮（0.65 g，收率： 71.7%)。 1H-NMR(6 ppm TMS / CDC13): 4.45(2H, s), 4.63(2H, s), 5.06(2H, s), 6.16(1H, d, J = 2.7 Hz), 6.30(1H, dd, J = 2.7, 8.4 Hz), 6.81(1H, d, J = 8.7 Hz), 7.17(2H, d, J = 8.7 Hz), 7.3〇(2H, d, J = 8.4 Hz). -393- 201211010
將6-胺基-4-(4-氯苄基）-2Η-1，4_苯并嘮啩_3(4H)_酮 (100 mg，0.346 mmol)、乙酸鈀（11.7 mg，0.05 mmol)、4,5- 雙（二苯基膦）-9,9-二曱基咕噸（45.1 mg，0.08 mmol)、碳 酸铯（226 mg，0.69 mmol)及二烧（2 mL)之混合液作氮 取代’添加1-溴-3-三氟曱基苯（0.048 mL, 0.346 mmol) ’並於加熱回流下攪拌2小時。於反應液中添加水（20 mL) 、5 %檸檬酸水溶液（4 mL)，並以乙酸乙酯（30 mL)提取。 提取液以水（30 mL)、飽和食鹽水（30 mL)洗淨，以無水 硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。獲得之殘渣以矽膠層析（乙酸 乙酯/己烷）純化，獲得呈淡黄色固體之4-(4-氯苄基 )-6-(3-三氟曱基笨基胺基）-2H-1,4-苯并噚畊-3 (4H)-酮（93 mg，收率：62.0%) » 1H-NMR(5 ppm TMS / CDC13)： 4.72(2H, s), 5.08(2H, s), 5.62(1H, s), 6.60(1H, d, J = 2.4 Hz), 6.70(1H, dd, J = 2.4, 8.7 Hz), 6.82(1H, d, J = 5.4 Hz), 6.96(1H, d, J = 8.7 Hz), 7.04-7.32(7H, m). 作為中間體所使用的化合物等可購自市售品，或依 據下述所舉例的文獻所記載之方法來合成。 JP63 1 1 2566 JP601 12483 W02006129609 -394- 201211010
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Journal of Medicinal Chemistry(2006), 49(2)， 441-444. 依據一般的製造法及實施例所記載之方法，獲得以 下之化合物。構造及物性如下所示。 (化合物之鑑定方法） 本發明之化合物之LC/MS數據以下列3個條件（方法 1、2及3)任一者來測定，並呈示保持時間及[M + η] +。 -395 - 201211010 (方法1) S 柱 ‘ Xbridge 018(5μηι、i.d.4.6x50mm)(Waters) 流速：3 mL/分 UV檢測波長：254nm 移動相：[A]為含有0.1%甲酸之水溶液、[B]為含有 0 _ 1 %曱酸之乙腈溶液 梯度：3分鐘進行10%·100%溶媒[B]之線性梯度，i 分鐘維持100%溶媒[B]。 (方法2) 狂 ： Shim-pack XR_ODS(2.2gm d.50x3.〇mm)(Shimadzu) 流速·· 1.6 mL/分 UV檢測波長：254nm 移動相.[A]為含有0 ·1 %甲酸之.水溶液、[B]為含有 0.1 %甲酸之乙腈溶液 立梯度：3分鐘進行10%·100%溶媒[B]之線性梯度，！ 分知維持1 0 0 %溶媒[B ]。 (方法3) 管柱
Ascentis
Express •d-5〇x3.〇mm)(Agilent 1100) 流速：1.3 mL/分 C 1 8(2 _7 μηι
Uv檢測波長：254nm [B]為含有 移動相：[A]為含有〇.iq/()tFA之水溶液 0.1%TFA之乙腈溶液 梯度，0.3 梯度：2.9分鐘進行3%_97%溶媒[B] 分鐘維持1〇〇%溶媒[B]。 線吐 •396- 201211010 [表7]
構造式 化合物 編號 保持時間 (min) [M+H] 方法 Cl Ύ〇^χχχ； Η Η 1-001 2.24 418 2 滅 H众 1-005 2.61 544 1 喊於。 • Hkacl 卜010 2.38 534 1 Ύ〇^Χ^0Η HU, 1-012 2.10 520 1 。9 1-013 2.05 398 1 - 397 - 201211010 [表8] 構造式 化合物 編號 保持時間 (min) [M+H] 方法 。9 'VCS^il HN^N」 丁 卜014 2.27 456 1 戍如。 Η 1 ^ ^0, 1-020 2.28 518 1 Ύ〇Ί0ιΝΑ/ΟΗ HU 1-021 2.01 504 1 该xo〇 Η "α〇, 1-022 2.71 494 1 WxNi5n〇 HU, 卜023 2.47 494 1
- 398 - 201211010
[表9] 構造式 化合物 編號 保持時間 (min) [M+H] 方法 1众， 1-027 2.49 532 1 Ύ0^Νά/ΟΗ 1 1-028 2.20 518 1 9 广Ν; - k^cl 1-042 2.64 416 2 clxx^f〇 s° 1-044 2.40 326 2 H O人、 1-046 2.67 441 2 -399 - 201211010 [表 l〇] 構造式 化合物 編號 保持時間 (min) [M+H] 方法 Cl ο 〇」 讀介。 H 卜049 1.86 441 1 h Cl 1-050 2.72 416 1 Άνχ/ό· hV 1-052 2.93 397 2 丫 H u, 卜053 1.97 367 2 Ύ。各^c〇 卜054 2.61 493 1 -400- 201211010 [表η]
構造式 化合物 編號 保持時間 (min) [M+H] 方法 ^.jCCO H VCI 1-055 2.61 493 1 ΐιο 人。 卜058 1.92 413 1 Ύ〇Ί0ΐ ΝΗ 0 丫成ijro %工、 1-061 2.84 590 1 人 clr〇Cv 1 1-062 2.35 432 1 Η-^Λ-νη _如 Ν=< /Ν 一 1-063 2.93 432 1 -401 - 201211010 [表 12] 構造式 化合物 編號 保持時間 (min) [M+H] 方法 ΆΝίΝΧ> H〇V /0 1-064 2.05 456 1 丫 H：xac, 1-065 2.70 507 1 丫 卜067 2.43 493 1 hh°vci 卜068 2.32 509 1 ΛΧ>^ν〇Ρ Cl 1-069 2.81 469 1 -402- 201211010 [表 13]
構造式 化合物 編號 保持時間 (min) [M+H] 方法 Cl 1-070 2.68 451 1 Cl 1-071 2.04 395 2 ύ°^νγτ Η °χχ 卜072 2.89 382 1 ύ°Λ^γ°^0Η 1-076 2.65 424 2 F ΟΗ 讀；φο 1-082 2.46 451 1 -403 - 201211010 [表 14] 構造式 化合物 編號 保持時間 (min) [_] 方法 Cl 卜085 2.61 462 1 Ηίχχ 卜094 2.28 548 1 HVx 卜095 2.28 520 1 Ά；6^η H^c, 1-097 2.22 474 1 Cl 0 产 o HU, 1-098 2.57 502 1 -404- 201211010 [表 15]
構造式 化合物 編號 保持時間 (min) [M+H] 方法 Cl 0 讀乂CCH HkXX 1-099 1.90 508 1 ύ〇ί&νΑ?^οη 1-100 2.07 506 1 Hkac, 1-103 2.24 520 1 H^c, 卜104 2.10 476 1 Ύϋ〇〇Η H众 卜105 1.86 462 1 -405 - 201211010 [表 16] 構造式 化合物 編號 保持時間 (min) [M+H] 方法 H^e, 卜106 2.00 505 1 F F-l-F O 、0 άΧχ?^0 Hkac, 卜107 2.27 510 1 hu, [-108 2.21 511 1 F 〇^/°γ^| 丫成 ^0, 1-109 3.19 579 1 F 〇〜0H 讀Νψο 1-110 2.71 495 1 -406- 201211010 [表 17]
構造式 化合物 編號 保持時間 (min) [M+H] 方法 咸άΛ: HU, 1-111 1.64 535 1 ΎαάΝΙ^，Η 、c, 1-112 1.70 505 1 F F-l-F Ο O 又户 Hkacl 1-113 1.99 496 1 Hkac, 1-114 1.93 497 1 Cl 0 产 0 碟;0^。 Hkacl 1-115 2.27 504 1 -407 - 201211010 [表 18] 構造式 化合物 編號 保持時間 (min) [M+H] 方法 Cl 0 产 0 讀，y。 1-116 1.89 506 1 :众 1-117 1.91 476 1 F OH ^C, 卜118 2.37 437 1 HU, 卜120 2.19 511 1 HV 1-123 2.20 413 1 -408 - 201211010 [表 19]
構造式 化合物 編號 保持時間 (min) [M+H] 方法 F F十F Ο 0 H^c, 卜124 1.92 497 1 咸於 卜125 2.37 476 1 HU 1-126 2.36 476 1 HU, 1-127 2.11 448 1 Ί乂。h H^c, 卜129 2.26 448 1 -409- 201211010 [表 20] 構造式 化合物 編號 保持時間 (min) [M+H] 方法 卜131 2.24 459 1 Wvo?。 1-132 2.59 502 1 HU, 卜133 2.24 459 1 Cl 1-135 2.91 561 1 ΤηΑ又 Η J Η 卜136 1.96 445 2 -410- 201211010 [表 21]
構造式 化合物 編號 保持時間 (min) [_] 方法 卜137 2.08 476 1 Hkac, 1-138 2.09 473 1 Hkac, 1-139 2.17 474 1 ά 义y°H hu, 1-140 1.99 432 1 "acl 1-141 2.44 509 1 -411 - 201211010 [表 22] 構造式 化合物 編號 保持時間 (min) [_] 方法 ΎΟΊάΝ^ΟΗ HU, 1-142 2.t6 432 1 F Ο HN^^〇H 讀，y。 Hkac, 卜146 1.84 475 1 F f6Lcx?^〇h 卜147 2.15 495 1 aNj〇y〇^ H U 卜148 1.99 433 1 aNj〇y°^ H \iNX) H 卜149 2.03 490 1 -412- 201211010
[表 23] 構造式 化合物 編號 保持時間 (min) [_] 方法 .OH F 0 HN人^0H ύ。成义y。 卜150 1.75 505 1 F 0 讀，y。 Hu Μ 51 1.66 489 1 Ύϋ〜。Η Hkac, 1-152 1.88 475 1 F O f0h 该；C〇^〇H Hkac, 1-153 1.78 505 .,1 ^°ΛΝώο HU, 1-154 3.01 455 1 -413- 201211010 [表 24] 構造式 化合物 編號 保持時間 (min) [M+H] 方法 F OH H^acl 1-155 2.37 453 1 F 0 、Μ。， 1-156 1.75 489 1 Ά;ςχ?〇 HU, 卜157 2.49 486 1 丫厶；c^。, 、CI 卜158 2.57 503 1 Τ^；άΝγ ^ J Η 1 1-159 1.98 473 1 -414- 201211010 [表 25]
構造式 化合物 編號 保持時間 (min) [M+H] 方法 F HN 八v。、 讀私 H^C1 1-160 2.23 494 1 F ύ°^νΛ〇 ° ΗΧα〇, 1-161 3.11 565 1 F 〇〜0Η 讀Ν^ο Η^α〇, 1-162 2.66 481 1 Η U, 1-163 2.17 509 1 HU, 卜164 2.26 517 1 201211010 [表 26] 構造式 化合物 編號 保持時間 (min) [_] 方法 ^r〇O. 人 1-165 2.20 396 3 "r°XX Νφταει /ΝΗ 卜166 2.07 382 3 via Νφταα γΝΗ 1-167 2.26 410 3 Νφτα01 .ΝΗ ό 卜168 2.42 458 3 • Ύ°Ία Νφοαα ΝΗ ΗΟ夕 1-169 1.94 412 3 -416- 201211010 [表 27]
構造式 化合物 編號 保持時間 (min) [M+H] 方法 ςταα OH 卜170 1.97 426 3 ^XX φτχχ .NH V 1-171 1.85 439 3 Ύ0χ\ ho 人^NH 1-172 2.01 426 3 c φταα 人 1-173 2.22 406 3 c > ΝγΝ ^AC| ^NH 1-174 2.05 392 3 -417- 201211010 [表 28] 構造式 化合物 編號 保持時間 (min) [M+H] 方法 Νφταα \^ΝΗ 1-175 2.20 420 3 φηαα .ΝΗ ό 1-176 2.42 468 3 fXf 0k Νφηα01 NH HO^ Μ 77 1.93 422 3 & φηαοι ^NH OH 1-178 1.94 436 3 & φταα NH V 1-179 1.85 449 3 -418- 201211010 [表 29]
構造式 化合物 編號 保持時間 (min) [M+H] 方法 fXf 〇NYN ^Cl HO人^NH 卜180 2.03 436 3 Νφταα .人 1-181 2.19 397 3 Ύ°χ^ ΝΗ Νφ〇〇ια /ΝΗ 1-182 2.01 383 3 Ύ°Ί〇1 Νφττχ -γΝΗ 1-183 2.22 411 3 . Ύ°Ί〇ί 'ΝΗ Νφτα01 .ΝΗ 0 卜184 2.39 459 3 -419- 201211010 [表 30] 構造式 化合物 編號 保持時間 (min) [M+H] 方法 Ύ°Τ^ ΝΗ φταα .ΝΗ HO; 1-185 1.90 413 3 φαχ OH Μ 86 1.91 427 3 丫 Ol NH φταα .ΝΗ V Μ 87 1.79 440 3 幾Η 〇ΐφΓ〇^| ΗΟ 人^ΝΗ 卜188 1.98 427 3 F+F αΝΗ Νφηαα 1-189 2.38 407 3 -420- 201211010 [表 31]
構造式 化合物 編號 保持時間 (min) [M+H] 方法 F+F άΝΗ ^ΝΗ 1-190 2.13 393 3 fXf άΝΗ Νφηαα 1-191 2.34 421 3 fXf άΝΗ Νφηαα .ΝΗ 6 1-192 2.54 469 3 fXf άΝΗ φηαει ^ΝΗ ΗΟ^ 1-193 1.98 423 3 '·： fXf άΝΗ Νφταα ΟΗ 1-194 1.99 437 3 -421 201211010 [表 32] 構造式 化合物 編號 保持時間 (min) [M+H] 方法 fXf άΝΗ Νφταα ,ΝΗ 、ν’ 卜195 1.87 450 3 fXf αΝΗ 〇γΦ〇〇^ ΗΟ人-ΝΗ 1-196 2.11 437 3 Hkac, 卜197 2.25 517 1 Ύ°ΛΝΐΧ/ΟΗ Η狄 1-198 2.20 481 1 Ύ〇ύιΝ^^〇Η Hkac, 1-200 2.02 503 1 -422- 201211010 [表 33] 構造式 化合物 編號 保持時間 (min) 舞Η] 方法 Ύϋ?Η 卜201 2.01 503 1 F 讀xc 1-208 2.48 517 1 Ί5γν°° .ΗΛχ 卜209 1.79 473 1 冷f 1-210 3.03 506 1 喊# HU, 1-211 2.95 522 1 -423 - 201211010 [表 34] 構造式 化合物 編號 保持時間 (min) [M+H] 方法 滅 卜212 2.31 500 1 H L八 ^0, 卜213 2.02 487 1 Ύϋ又? Hkacl 1-215 2.08 486 1 HU, 1-216 2.15 486 1 H^C1 1-217 1.78 473 1
-424- 201211010 [表 35]
構造式 化合物 編號 保持時間 (min) [M+H] 方法 Ύ〇ηΝΐ!χ/°Η HLXX 1-218 1.92 472 1 Η 卜220 2.28 565 1 Ύ〇^Χ H^c, 卜222 1.94 417 1 戍以一H H^C1 1-223 1.75 461 1 HU 1-224 2.14 501 1 -425 - 201211010 [表 36] 構造式 化合物 編號 保持時間 (min) [M+H] 方法 H^C1 卜227 2.79 522 1 cin^o^f 卜228 2.48 430 1 、。占力V, Η "α〇, 卜230 2.28 503 1 卜231 1.89 503 1 ύ〇Λλχ^η HU 1-232 1.97 460 1 -426- 201211010 [表 37]
構造式 化合物 編號 保持時間 (min) [M+H] 方法 Hkacl 1-233 2.09 529 1 1-234 2.07 515 1 H^e, 1-235 1.97 497 1 1-236 2.18 531 1 ύ〇ΛνιΧϊ° Η讧 卜237 2.13 511 1 -427 - 201211010 [表 38] 構造式 化合物 編號 保持時間 (min) [M+H] 方法 丫 ΑΛν0 H Vx 1-238 1.81 515 1 卜239 1.72 431 1 丫占方广。、 Hkac, 卜240 1.68 489 1 f ο ο r^o Ύ。也，^ ^ η狄 1-241 1.89 515 1 Άχό0 Η Vx 卜242 1.94 515 1 -428 - 201211010 [表 39]
構造式 化合物 編號 保持時間 (min) [_] 方法 F n"^NH2 T认认―。1 HU, 1-243 1.62 403 1 <mxc:x° 0 H U, 1-244 1.40 548 1 F H "a. 1-245 1.74 550 1 r^vCX HU 卜246 1.80 445 1 ，。厶XcW H^c, 1-247 2.06 473 1 -429 - 201211010 [表 40] 構造式 化合物 編號 保持時間 (min) [M+H] 方法 HU, 1-248 1.89 489 1 卜249 1.97 475 1 HU, 1-250 1.83 474 1 H u, 卜251 2.11 503 1 Hka 1-252 1.83 481 1 -430- 201211010 [表 41]
構造式 化合物 編號 保持時間 (min). [M+H] 方法 Hkac, 卜253 1.95 559 1 1-254 1.75 475 1 HLXX 1-255 1.99 518 3 咸义>。 1-256 1.33 513 3 歧义X Hkac, 卜257 2.22 466 1 -431 - 201211010 [表 42] 構造式 化合物 編號 保持時間 (min) [M+H] 方法 Hu, 卜258 1.80 431 1 丫 AxC 1-259 2.03 413 1 HU, 1-260 2.26 473 1 HU, 卜261 2.75 583 1 雇；cc:x° HU, 卜262 1.89 524 1 -432 - 201211010 [表 43]
構造式 化合物 編號 保持時間 (min) [M+H] 方法 η众 卜263 2.30 474 1 俄义f 1-264 1.72 510 1 々ΧχΝχχ:ι° HU, 1-265 1.40 546 1 yH'。 H^C1 卜266 1.86 474 1 丫知你。又 Hkac, 卜267 2.31 531 1 -433 - 201211010 [表 44] 構造式 化合物 編號 保持時間 (min) [_] 方法 Wixc， Hkxx 卜268 2.10 489 1 ^n-Cc：t^0H H众 卜269 1.84 475 1 又 HU, 1-270 1.92 556 1 Wxxir HU, 1-271 2.31 546 1 Η 1 HCI ^acl 卜272 1.77 446 1 -434- 201211010 [表 45]
構造式 化合物 編號 保持時間 (min) [M+H] 方法 Η1χχ 1-273 2.34 538 1 丫 Hka 卜274 2.31 538 1 F H r^NH 丫成1：%:产 HU 1-275 1.83 524 1 H Vx 1-276 1.83 524 1 Hkac, 1-277 1.80 446 1 -435 - 201211010 [表 46] 構造式 化合物 編號 保持時間 (min) [M+H] 方法 1-278 1.98 516 1 卜279 1.89 538 1 λΧΧνλΧ 1-280 1.83 397 1 箱，y。八 卜282 1.91 455 1 hu, 1-284 2.39 573 1
-436- 201211010 [表 47]
構造式 化合物 編號 保持時間 (min) [M+H] 方法 ^：xxNiy〇H Hkac, 1-285 1.67 427 1 HU, 1-286 1.73 510 1 ύ〇^νλΧ〇^ 卜287 2.24 545 1 F 广 後 Hkacl 1-288 1.74 505 1 Hkac, 1-289 1.98 530 1 -437 - 201211010 [表 48] .構造式 化合物 編號 保持時間 (min) [M+H] 方法 歧XX， HU, 1-290 2.32 498 1 H Vx 卜291 1.34 476 1 n^wNH2 /〇T UlNANX0 HLxx 1-292 1.11 434 1 N^V〇Vi^il Ν^γΝγ^ο 人J UNANXJ。人 Hkac, 卜293 1.64 562 1 jaxixcy^ HkaCI 卜294 1.59 576 1 -438 - 201211010 [表 49]
構造式 化合物 編號 保持時間 (min) [_] 方法 1-295 1.42 520 1 .OH jxax6^°H Hkac, 1-296 1.15 536 1 ΛΧλ,ΛΧΧ 卜297 1.61 440 1 娘 hu, 1-298 2.16 496 1 hu, 卜299 1.56 484 1 -439- 201211010 [表 50] 構造式 化合物 編號 保持時間 (min) [M+H] 方法 HU, 1-300 1.77 498 1 义y·〆’ hu, 1-301 1.72 479 1 ο 0 0「Μ 人 卜302 1.61 551 1 0 0 r^NH ^；xxNiy^ Η 1 ^0, 1-303 1.16 509 1 'Vxucxy0。 Hkac, 卜304 1.85 590 1 -440- 201211010 [表 51]
構造式 化合物 編號 保持時間 (min) [M+H] 方法 η.众 1-305 1.58 576 1 槐XX: Η众 1-306 2.03 461 1 1-307 1.91 468 1 德 Hkxx 卜308 1.62 482 1 娘妒’ .hu, 1-309 1.80 466 1 -441 - 201211010 [表 52] 構造式 化合物 編號 保持時間 (min) [_] 方法 Hkac, 1-310 1.54 469 1 N 丫 ν^Ν^Ο CIA^ 认'XJ F H "a. 1-311 2.18 584 1 ^xxNja：T° 1 1-312 1.68 522 1 F H "a 1-313 1.98 564 1 ❶。/ ^αα 1-314 1.95 507 1 -442 - 201211010 [表 53]
構造式 化合物 編號 保持時間 (min) [_] 方法 Η0 ° "ιχ 1-315 1.68 493 1 。。/ 1-316 1.81 507 1 ^xx/x? H人 ^ 1-317 1.39 493 1 Hkac, 1-318 2.32 498 1 力。力 Hkac, 1-319 2.27 532 1 -443 - 201211010 [表 54] 構造式 化合物 編號 保持時間 (min) [M+H] 方法 1-322 1.35 386 1 ^c, 卜323 1.81 386 1 ΎΧι；0〇〇 "α, 卜324 1.51 444 1 Ύ°ΥΊι ^α〇, 卜325 2.92 470 1 卜326 2.8 470 1 -444- 201211010 [表 55]
構造式 化合物 編號 保持時間 (min) [M+H] 方法 入N工。 1-327 2.53 440 1 ^Cl 卜328 1.94 400 1 Ύ〇ΧΧΝά^0^ Vx 1-329 1.99 472 1 rxvic〇 Ηίχχ 1-330 2.62 474 1 OH 0 I u, 卜332 2,57 471 1 -445 - 201211010 [表 56] 構造式 化合物 編號 保持時間 (min) [M+H] 方法 OH 0 、0 "χχ 1-333 2.56 515 2 OH Ο 丫如父。八 卜334 2.51 458 2 ΟΗ 丫如奸 ,1-335 1.70 444 1 OH 0 0 、^0HN人 Τ认人工。Η 1-336 2.08 501 1 丫H八 H^C1 1-337 2.04 462 1 -446- 201211010 [表 57]
構造式 化合物 編號 保持時間 (min) [M+H] 方法 η ?Η Η Ύ Χλώχ 卜339 1.60 443 1 ΟΗ Η 广。 丫 1-340 1.73 513 1 ?Η Η I 1-341 1.99 471 1 ^sXIna\ 、α 1-343 1.85 397 1 儀於 1-345 2.04 469 1 -447 - 201211010 [表 58] 構造式 化合物 編號 保持時間 (min) [M+H] 方法 HU, 1-346 1.95 441 1 视於 HU, 卜347 1.67 440 1 气 χχι!χ:ϊ。. 1-348 2.09 512 1 ^ΧΧνλΧ〇 HU, 1-349 2,19 475 1 俄ic HU, « 1-350 2.24 423 1 -448 - 201211010 [表 59]
構造式 化合物 編號 保持時間 (min) [M+H] 方法 儀ά: 1-351 2.15 425 1 儀 Λγχ。、 1-352 499 1.95 1 视άτο Η众 1-353 527 2.08 1 ^xxXxrx0H HU, 卜354 485 1.74 1 ^xx/xr Hkac, 1-355 443 1.59 1 -449- 201211010 [表 60] .構造式 化合物 編號 保持時間 (min) [M+H] 方法 η r/ 卜356 551 1.69 1 a0xxNixv° x Η Λχ 卜357 589 2.23 1 H ^ 1-358 526 2.07 1 h〇 ° H ^acl 1-359 575 1.92 1 ^：xxniX^oh 1-360 484 1.85 1 -450- 201211010 [表 61]
構造式 化合物 編號 保持時間 (min) [M+H] 方法 r〇H 姐;ςχ，Η Η众 1-361 500 1.51 1 Η ^>α 1-362 436 1.82 2 α ΧΧΝ{(〇 "α 1-363 386 2.47 1 卜364 362 2.4 1 1-365 348 1.57 1 -451 - 201211010 [表 62] 構造式 化合物 編號 保持時間 (min) [M+H] 方法 F F5Nja：x0 卜366 433 2.69 2 試驗例 將人類P2X3受體基因（GenBank登錄序列γ〇7683) 籲 導入C6BU-1細胞的安定表現細胞株接種於已塗布pD[
的96孔微量盤中成為每1孔8〇〇〇個，於培養基（含有 8.3。/。胎牛血清、8.3%馬血清、1%抗生素抗真菌劑混合溶 液的DMEM)中，於37t：、5%二氧化碳下培養1曰。將 培養基替換為含有Fluo-3-AM 4μΜ的添加液（2〇mM HEPES、137mM NaCl、2.7mM KC1、0.9mM MgCl2、 5.0mMCaCl2 、 5.6mM D-葡萄糖、2.5mM 丙磺舒 (probenecid)、10%BSA、0_08%Pluronic F-127、ρΗ7·5) φ ’於37°C、5%二氧化碳下培育1小時。經洗淨用緩衝液 (20mM HEPES' 137mM NaCl' 2.7mM KC1' 0.9mM MgCl2 、5.0mM CaCl2、5.6mM D -葡萄糖、2.5mM 丙續舒、pH7.5) 洗淨，每1孔以40μ1洗淨用緩衝液注滿。將微量盤設置 於高通量篩選系統（high-throughput screening system)FDS S 3 000(Hamamatsu Photonics 公司）。藉由 FDSS 3 000開始螢光強度之測定，將以稀釋用緩衝液 - 452- 201211010 (2 0mM HEPES、137mM NaC卜 2.7mM KC卜 0.9mM MgCl2 、5.0mM CaCl2、5.6mM D.-葡萄糖、2.5mM 丙績舒、 0-l%PlUr〇niC F-127、PH7.5)稀釋成為不同濃度的被驗化 合物DMSO溶液，以内藏於FDSS3000的自動分注裝置 於每1孔各分注40μΐ。5分鐘後，將以稀釋用緩衝液稀 釋的50ηΜ ΑΤΡ溶液50μ1以内藏於FDSS 3〇〇〇的自動分 注裝置分注，之後3分鐘繼續螢光強度之測定。由所測 疋的螢光強度之値，算出微量盤每孔之ATp溶液添加後 @之螢光強度之最大値相對於測定開始時之螢光強度之比 所表示的比最大螢光強度。不含被驗化合物時之比最大 榮光強度之値作為抑制0%，替代Ατρ而添加稀釋用緩 衝液時之比最大螢光強度之値作為抑制1〇〇%，算出成為 抑制50%時的濃度（ICs〇)而評價被驗化合物之抑制活性 。比最大螢光強度之算出係使用FDSS軟體⑺細職㈣ Photonics公司）來進行。ICs〇之算出係使用微軟 ExcelKMic。⑽oft公司）及XLm(idbs公司）之軟體來進行 春（上述之單位mM ' μΜ及nM各表示mm〇1/L、μιη〇1/[ 及 nmol/L)。 本發明化合物之試驗結杲示於下表。又，表中之單 位 μΜ 表示 μηιοΙ/L。 -453 - 201211010 [表 63] 化合物 編號 IC50 (UM) 化合物 編號 P2X3 IC50(".M) 化合物 編號 P2X3 IC50(//M) 1-001 0.901 卜201 0.229 1-279 0.139 1-005 0.238 1-208 0.05 卜280 0.237 1-010 0.01 卜209 0.397 1-282 0.272 1-012 0.006 1-212 0.037 卜286 0.008 1-014 0.404 1-213 0.427 1-287 .0.023 1-020 0.028 1-215 0.024 1-288 0.017 卜021 0.019 1-216 0.105 1-289 0.007 卜022 0.147 1-217 0.453 卜290 0.023 1-023 0.148 1-218 0.055 1-291 0.043 1-046 0.395 1-222 0.56 1-292 0.433 1-049 0.796 卜223 0.724 卜293 0.014 1-061 0.748 卜224 0.511 1-294 0.009 1-063 0.688 1-227 0.974 卜295 0.002 1-065 0.128 1-230 0.092 1-296 0.007 1-067 0.31 1-231 0.226 1-297 0.112 1-068 0.105 1-232 0.681 卜298 0.008 1-069 0.402 卜233 0.049 卜299 0.111 1-070 0.635 卜234 0.004 卜300 0.164 1-071 0.502 1-235 0.011 1-301 0.123 1-072 0.749 1-236 0.006 [-302 0.087 卜094 0.005 卜237 0.013 1-304 0.002 1-095 0.016 1-238 0.653 1-305 0.004 1-097 0.307 1-239 0.515 1-306 0.207 1-098 0.233 卜240 0.417 1-307 0.040 1-099 0.006 卜241 0.031 1-308 0.133 卜100 0.009 卜242 0.067 1-309 0.061 卜103 0.014 卜243 0.676 1-310 0.132 卜104 0.096 1-244 0.002 1-311 0.004 卜105 0.412 1-245 0.0008 1-312 0.011 卜106 0.034 1-246 0.106 1-313 0.003 卜107 0.051 卜247 0.019 1-314 0.035 卜108 0.061 卜248 0.024 1-315 0.006 1-110 0.405 1-249 0.035 1-316 0.009 1-111 0.011 卜250 0.007 1-317 0.003 1-112 0.014 卜252 0.062 1-318 0.009 1-113 0.072 卜253 0.536 1-319 0.105 1-114 0.16 1-254 0.020 1-323 0.207 1-115 0.051 1-255 0.054 1-327 0.867 1-116 0.315 卜256 0.732 卜330 0.350 1-117 0.152 卜257 0.319 卜332 0.504 [-125 0.243 卜258 0.047 1-333 0.115 卜126 0.05 卜259 0.436 卜334 0.188 卜129 0.49 卜260 0.015 卜339 0.518 1-131 0.108 1-262 0.003 1-341 0.681 卜132 0.206 1-263 0.033 1-343 0.694 卜133 0.071 1-264 0.004 1-345 0.273 1-137 0.219 1-265 0.001 1-347 0.182 卜138 0.201 1-266 0.055 1-348 0.105 卜139 0.331 卜267 0.025 1-349 0.280
-454 - 201211010 [表 64] 化合物 編號 IC50~ (jUM) 化合物 編號 Ρ2Χ3 IC50(jt/M) 化合物 —號 P2X3 IC50(ti Μ) 1-146 0.383 1-268 0.004 1-350 0385 1-148 0.324 1-269 0.031 .__1-351 〇 146 1-150 0.12 1-270 0.010 1-352 0024 卜152 0.096 1-271 0.029 1-353 0009 Μ 53 0.059 1-272 0.104 ^1-354 0 094 卜156 0.509 卜273 0.095 1-355 0 057 1-157 0.589 卜274 0.066 1-356 0018 卜158 0.02 卜275 0.011 1-357 0 003 卜164 0.018 1-276 0.032 卜35« 0016 1-190 0.99 1-277 0.049 1-359 0002 1-197 0.098 1-278 0.016 I-afin 0 003 1-361 0.010 試驗例2 CYP3A4螢光 以 Α *=3»ζ CYP3A4螢光ΜΒΙ試驗為調查經由代謝反應而化合 物之CYP3A4抑制之增強的試驗，酵素使用大腸菌表現 CYP3A4 7-苄基氧基三氟曱基香豆素（BFC)為經由 CYP3A4肖素加以脱节基化’生成發出營光的代謝物7_ 經基三氟曱基香豆素（HFC)的反應作為指標來進行。 反應條件如下：基質，5.6_〇l/LlBFC;預反應時 間，0或3 0分鐘.及廄拉門 ._ . ，反應時間，15分鐘；反應溫度，25〇c( 室溫)；CYP3 A4含詈Γ 士睚朴生a知 (大腸囷表現酵素），預反應時62.5 pmol/mL，反應時 6 你、·曲择,· Pm〇1/mL(10倍稀釋時）；被驗藥 物》辰度’ 1.5625、飞I。《 r 朴、 125、6·25、H5、25、50 μιηο1/ί(6 於96孔盤中添加 7.4)中以上述預反庳之^員反應液之於Κ_Ρ1緩衝液⑽ 移行-部分至另m添加酵素、被驗藥物溶液’ 成為1/10稀釋之基質及K-Pi -455 - 201211010 緩衝液，添加輔酶NADPH開始作為指標的反應（無預反 應），規定小時反應後，藉由添加乙腈：〇 5 m〇1/L Tris(三 羥基胺基甲烷）=4:1而停止反應。又殘餘之預反應液中亦 添加NADPH而開始預反應（有預反應），規定時間預反應 後，移行一部分於另一盤中使基質與K_pi緩衝液成為 1 /1 0稀釋，而開始作為指標的反應。規定小時反應後， 經添加乙腈：0.5 mol/L Tris(三羥基胺基曱烷）=4:1而停止 反應。進行各別之指標反應的平盤於螢光平盤讀數機中 測量為代謝物之7-HFC之螢光値（Ex = 42〇nm、Em = 535nm) ο 僅添加溶解藥物的溶媒DMs〇於反應系統者作為對 照組（1 00%) ’算出添加被驗藥物溶液的各別濃度下之殘 存活性（％)，使用濃度及抑制率，由分類評定模型（logistic model)經逆推定算出ICs。β 1〇^値之差為^m〇i/L以上 的情形作為（+ )，3pmol/L以下的情形作為㈠。 (結果） 1-100 ：(-) 1-305 ：(-) 1-315:(-) 1-354 ：(-) 1-359 ：(-) 試驗例3 CYP抑制試驗 使用市售之集合人類肝微粒體（micr〇s〇jne)，將7_乙 氧基》式鹵靈（7-ethoxyresorufin)之0-脱乙基化（CYP1A2) 甲本續月女丁腺（tolbutamide)之甲基-氫氧化（CYP2C9)、 -456- 201211010 美芬妥英（mephenytoin)之4，-氫氧化（CYP2C19)、右美沙 芬（dextromethorphan)之 〇 脱曱基化（CYP2D6)、特非那 丁（terfenadine)之氫氧化（CyP3a4)作為人類主要CYP5 分子種（CYP1A2、2C9、2C19、2D6、3A4)之典型的基質 代謝反應作為指標’評價各別代謝物生成量經由被驗化 合物而被抑制的程度。 反應條件如下：基質’ 〇·5 μηιοΙ/L乙氧基試鹵靈 (CYP1A2)、1〇〇 μηιοΙ/L 曱苯磺胺丁脲（CYP2C9)、50 μπιοΙ/L S-美芬妥英（CYP2C19)、5 pm〇l/L 右美沙芬 (CYP2D6)、1 pm〇i/L 特非那丁（CYP3A4);反應時間，15 分鐘；反應溫度’ 3 7 °C ;酵素’集合人類肝微粒體〇 · 2 mg蛋 白質/mL;被驗藥物濃度’ 1.0、5.0、10、20 pmol/L(4點） 〇 於96孔盤中添加作為反應溶液之於5〇mm〇i/L Hepes緩衝液中含有各5種之基質、人類肝微粒體、被 驗藥物之上述組成，並添加輔酶NADPH，開始作為指標 的代謝反應，並於37°C反應1 5分鐘後，添加曱醇/乙腈 =1 /1 (v/v)溶液而停止反應。3 〇 〇 〇 rpm、1 5分鐘之離心操 作後，離心上清液中之試鹵靈（C γρ丨A2代謝物）以勞光多 重標疋冷光傾測技術儀（M u 11 i 1 a b e 1 C o u n t e r)，以 LC/MS/MS定量曱苯磺胺丁脲氫氧化體（CYP2C9代謝物） 、美芬妥英4’氫氧化體（CYP2C19代謝物）、去曱右美沙 芬（dextrorPhan)(CYP2D6 代謝物）、特非那丁醇體 (C Y P 3 A 4代謝物）。 -457 - 201211010 於反應系統中僅添加為溶解藥物的溶媒dmso者作 為對照組（1 0 0 %) ’异出添加被驗藥物溶液的各別濃度中 殘存活性（％)，使用濃度及抑制率，藉由分類評定模型經 逆推定算出ic50。 (結果） 1-100 : 5 種 > 20pmol/L 1-241 : 5 種 > 20pmol/L 1-305 : 5 種 > 20pmol/L 1-354 : 5 種 > 20pmol/L 試驗例4 FAT試驗 將冷凌保存的鼠傷寒沙門氏桿菌（Salm〇nella
typhimurium TA98 株，TA100 株）20 接種於 1〇 mL 液 體營養培養基（2.5% 〇x〇id nutrient broth No.2)並於 37°C 振盪如培養1 0小時。TA98株以下列方式調製：將9mL 之菌液離心（2000xg，1〇分鐘）’除去培養液，於9mL之
Micro F 緩衝液（Κ2ΗΡ〇4 : 3 5 g/L、Kh2p〇4 : 1 g/L、 (NH4)2S〇4. lg/L、棒檬酸三鈉二水合物：025 g/L、MgS04 • 7H20 ‘ 〇. 1 g/L)中懸浮此菌，將其添加到1 1 〇mL之 Exposure培養基（含生物素：8pg/mL、組胺酸：〇 2 、葡萄糖：8 mg/mL的MicroF緩衝液），TA100株以下 列方式δ周製.相對於3 16mL菌液，添加於Exp〇sure培 養基120mL而調製試驗菌液。將以下各自I〗:被驗 物負DMSO溶液（由最高用量5〇mg/mL以2倍公比作8 階段稀釋）、作為陰性對照之DMSO、作為陽性對照之於 非代謝活性化條件，對於TA98株使用5〇 之4-硝 -458- 201211010 基喹啉-1-氧化物DMSO溶液、對於TA100株使用0.25 pg/mL之2-(2-°夫°南基）-3-(5 -确基-2-°夫°南基）丙稀酿胺 DMSO溶液、代謝活性化條件對於TA98株使用40 pg/mL 之2-胺基蒽DMSO溶液、對於ΤΑ 100株使用20 gg/mL 之2-胺基蒽DMSO溶液，與試驗菌液588 pL(代謝活性 化條件下試驗菌液498 pL與S9 mix 90 μί之混合液）加 以混和，於37°C振盪培養90分鐘。將暴露於被驗物質的 菌液460 μι於Indicator培養基（含生物素：8 pg/mL、組 φ 胺酸：0.2 pg/mL、葡萄糖：8 mg/mL、溴曱酚紫：37.5 pg/mL 之MicroF緩衝液）2300 pL中混和，並各分注50 pL於微 量盤48孔/用量，於37°C靜置培養3曰。含有藉由胺基 酸（組胺酸）合成酵素基因之突然變異獲得增殖能的菌的 孔經pH變化由紫色變成黃色，故計數以每！用量，48 孔中變成黄色的菌增殖孔，與陰性對照組比較而評價。 試驗例5溶解性試驗 化合物之溶解度於1 %DMSO添加條件丁決定。於 φ DMSO調製1〇 mm〇1/L化合物溶液，將化合物溶液6 0 加到PH 6.8人工腸液（於〇.2 m〇l/L磷酸二氫鉀試液250 mL添加0.2 mol/L NaOH試液118 mL、水而作成1000 mL)594 。於25。〇使靜置μ小時後，將混合液吸引過 濾。濾液以甲醇/水=1/1作2倍稀釋，經絕對校正法使用 HPLC或LC/MS/MS測量濾液中濃度。 (結果）
I-1 00 : > 5Ομιηοΐ/L
Ll 12 : > 50pmol/L -459 - 201211010 1-117 1-299 ： 1-305 ： 1-356 ：
> 5 Ομηιοΐ/L
> 5 Ομπιοΐ/L
> 5 0pmol/L
> 5 0 μηιοΙ/L 試驗例6代謝安定性試驗 使用市售之集合人類肝微粒體，使對象化合物反應 一定小時，經比較反應樣品與未反應樣品而算出殘存率 ’評價肝所代謝的程度。 含人類肝微粒體0.5 mg蛋白質/mL的〇 2 mL緩衝液
(50 mmol/L tris_HCl PH7.4, 150 mmol/L 氯化鉀、10 mmol/L氣化鎂）中’於j mm〇1/L nadPH存在下，於37°C 使反應0分鐘或3 0分鐘（氧化反應）。反應後，於甲醇/ 乙腈= l/l(v/v)溶液之100 中添加反應液5〇 0，並混 合，於3000 rpm下離心15分鐘。此離心上清液中之試 驗化合物以LC/MS/MS定量，反應後之試驗化合物之殘 存量以0分反應時之化合物量作為1 〇 〇 %加以計算。 (結果）顯示化合物濃度0 5μπι〇1/ί之結果。 1-100 ： 101% 1-131 ： 92% 1-241 ： 88% 1-289 ： 89% 1-315 105% 1-359 ： 101% 試驗例7 h E R G試驗 -460- 201211010 以心電圖QT間隔延長之風險評價為目的，使用使 人類ether_a-g〇-g0相關基因（hERG)通道表現的HEK293 細胞，檢討擔任心室再極化過程重要任務的向延遲整流 K+電流（IKr)之作用。 使用全自動 patch-clamp 系統（PatchXpress 7000A，
Axon Instruments Inc.)，記録藉由全細胞 patch_clamp 法 (Whole-cell patch clamp)，將細胞保持於 _8〇 mV 之膜電 位後，以+50 mV之去極化刺激2秒鐘，再以-5〇 mV之 ^再極化刺激2秒鐘之際所誘發的IKr。發生的電流安定後 ’使被驗物質溶解目的濃度（1.〇 μΓηο1/ί)的細胞外液 (NaCl:137 mmol/L、KC1:4 mmol/L、CaCl2 · 2Η20:1·8 mmol/L、MgCl2 · 6H2〇:l mm〇i/L·、葡萄糖：1〇 mm〇1/L、 HEPES(4-(2-^i基乙基）_ι_σ底听乙烧續酸、4_(2_經基乙基 )-1 -略啡乙烧確酸）：1 〇 mm〇l/L、ρΗ = 7.4)，於室溫條件下 ’使適用於細胞10分鐘。自獲得之IK r，使用解析軟體 (DataXpress ver. 1、Molecular Devices Corporation)，以 保持膜電位中的電流値為基準，測量最大尾電流之絕對 値。再者，算出相對於被驗物質適用前之最大尾電流的 抑制率，與媒體適用組（〇 ·丨％二甲基亞砜溶液）作比較， 評價被驗物質對IKr之影響。 試驗例8 :代謝安定性試驗 使用調製的大鼠冷凍保存肝臟細胞，使對象化合物 反應一定小時，經由比較反應樣品與未反應樣品算出殘 存率，評價肝代謝的程度。 -461 - 201211010 含大鼠冷；東肝臟細胞 1 · 0 X 1 06 c e 11 s / m L 的 WILLIAMS' MEDIUM E 中，於 37〇C使反應 〇、1 或 2 小 時。反應後’於曱醇/乙腈=1/1(v/v)溶液1〇〇μ[中添加反 應液50 pL，並混合’於3000rpm下離心15分鐘。將此 離心上清液中之試驗化合物以LC/MS/MS定量，以 〇分 反應時之化合物量作為1 〇〇%計算反應後之試驗化合物 之殘存量。 試驗例9 : B A試驗 經口吸收性之檢討實驗材料及方法 (1) 使用動物：使用小鼠或SD大鼠。 (2) 飼育條件：使小鼠或SD大鼠自由攝取固形飼料 及滅菌自來水。 (3) 投與量、分組之設定：藉由規定之投與量經口投 與、靜脈内投與。如下方式設定分組。（各化合物之投與 量有變更） 經 口投與 0.3〜30mg/kg(n = 2〜3) 靜脈内投與 0.5〜l〇mg/kg(n = 2〜3) (4) 投與液之調製：經口投與係投與溶液或懸浮液。 靜脈内投與係作成可溶化而投與。 (5) 投與方法：經口投與為經口探管強制地投與至胃 内。靜脈内投與係經由附有注射針的注射器由尾靜脈投 與。 (6) 評價項目：經時地採血，使用LC/MS/MS測量血 漿中本發明化合物濃度。 -462- 201211010 (7)統计解析：關於jk衆·中本發明化合物濃度推移， 使用非線形最小二乘法程式 W i η Ν ο η 1 i η (註冊商標）而算 出血漿中濃度-時間曲線下面積（AUC)，由經口投與組及 靜脈内投與組之投與量比及AUC算出發明化合物之生 物可利用率（ΒΑ)。 (結果） 1-021 : 49.1〇/0 1-100 : 29.2% 1-215 ： 49.7% 1-286 ： 41.7% 1-313 ： 28.5%
試驗例10 :蛋白結合試驗 使用各種血清，測量發明化合物之血清蛋白非結合 率。 反應條件如下：評價法，平衡透析法；反應時間
24小時；反應溫度，37°C ;發明化合物濃度，2 Kg/mL 於各種jk清中添加檢測液並撲拌，而調製上述化合 物濃度之血清試料。平衡透析細胞之一者中添加血清試 料，另一者中添加磷酸緩衝生理食鹽水（PBS)，並於37°C 平衡透析24小時。自各細胞所採取的試料中化合物浪度 以LC/MS/MS測量。 PBS中濃度相對於血清中濃度的比所表示的百分比 作為蛋白非結合率。 -463 - 201211010 試驗例1 1 :大鼠P2X3受體抑制活性之評價 將大鼠 P2X3受體基因（GenBank 登錄序列 NM — 03 1 075)導入C6BU-l細胞而使表現。經安定表現系 統而使表現的情形，將表現細胞接種於塗布PDL的96 孔微量盤’每1孔接種8000個，於培養基（含8.3%胎牛 血清、8.3 %馬血清、1 %抗生素抗真菌劑混合溶液的 DMEM)中，於37°C、5%二氧化碳下培養1日。經由暫時 性表現系統使表現的情形，將C6BU-1細胞每1孔接種 成為2500個，於培養基中，37°C、5%二氧化碳下，培養 1曰。使用基因導入試藥FuGENE6(Roche公司製）而將表 現質體導入，再於37°C、5%二氧化碳下培養1曰。將培 養基置換為含Fluo-3-AM 4pmol/L的添加液（20mmol/L HEPES、137mmol/L NaCl、2.7mmol/L KC1、0.9mmol/L MgCl2、5.0mmol/L CaCl2、5.6mmol/L D-葡萄糖、 2.5 mmo 1/L 丙項舒、1 0%B S A、0.0 8 %Pluronic F-1 27、 pH7_5)，於37°C、5%二氧化碳下培育1小時。藉由洗淨 用緩衝液（20mmol/L HEPES 、 137mmol/L NaCl 、 2.7mmol/L KC1、0.9mmol/L MgCl2、5.0mmol/L CaCl2、 5.6mmol/L D-葡萄糖、2.5mol/LM 丙續舒、ρΗ7·5)洗淨 ’每1孔以40μ1洗淨用緩衝液注滿。將微量盤設置於高 通量篩選系統 FDSS 3000(Hamamatsu Ph0tonics 公司）。 藉由FDSS 3 000開始螢光強度之測定，使用稀釋用缓衝 液（20mmol/L HEPES、137mmol/L NaCl、2.7mmol/L KC1 ' 0.9mmol/L MgCl2 ' 5.0mmol/L CaCl2 ' 5.6mmol/L D-葡萄糖 ' 2.5mmol/L 丙磺舒、0_ l%Pluronic F-127、pH7.5) -464- 201211010 稀釋成相異濃度的被驗化合物之DMSO溶液分注於每i 孔各40μί ,以内藏於FDSS 3000的自動分注裝置分注。 5分鐘後’將以稀釋用緩衝液稀釋的50nni〇i/L ATP溶液 5〇μί以内藏於FDSS 30()0的自動分注裝置分注，之後3 分鐘繼續螢光強度之測定。自測定的螢光強度之値，於 微量盤每孔异出ΑΤΡ溶液添加後之螢光強度之最大値相 對於測定開始時之螢光強度的比所表示之比最大螢光強 度。未含被驗化合物的情形之比最大螢光強度之値作為 φ抑制0% ’添加稀釋用緩衝液替代ΑΤΡ的情形之比最大 螢光強度之値作為抑制1 0 0 %，算出成為抑制5 〇 %的濃度 (IC5〇)而評價被驗化合物之抑制活性。比最大螢光強度之 算出係使用FDSS軟體（Hamamatsu Photonics公司）來進 行。IC50之异出係使用微軟Excell(Microsoft公司）及 XLfit(idbs公司）之軟體來進行。 试驗例1 2 :大鼠血清白蛋白（：RS A)存在下之大鼠 P2X3受體抑制活性之評價
將大鼠 P2X3受體基因（GenBank登錄序列 NM_03 1075)導入C6BU_;i細胞而使表現。藉由安定表現 系統使表現的情形，將表現細胞接種於塗布PDl的96 孔微量盤，每1孔成為8000個，於培養基（含8.3%胎牛 血清、8.3 %馬血清、1 %抗生素抗真菌劑混合溶液的 DMEM)中，於371、5%二氧化碳下培養1日。藉由暫時 性表現糸統使表現的情形，將C 6 B U -1細胞接種成為每1 孔2500個’培養基中於37cc、5〇/〇二氧化碳下培養1曰 。使用基因導入試藥FuGENE6(Roche公司製）而導入表 -465 - 201211010 現質體，再於37°C、5%二氧化碳下培養1日。將培養基 替換為含有 Fluo-3-AM 4pmol/L的添加液（20mmol/L HEPES、137mmol/L NaCl、2.7mmol/L KC1、0.9mmol/L MgCl2、5.0mmol/LCaCl2、5.6mmol/L D-葡萄糖、 2.5mmol/L 丙石黃舒、10%BSA、0.08%Pluronic F-127、 pH7.5)，於37°C、5%二氧化碳下培育1小時。藉由洗淨 用緩衝液（20mmol/L HEPES 、 137mmol/L NaCl 、 2.7mmol/L KC1、0.9mmol/L MgCl2、5.0mmol/L CaCl2、 5.6mmol/L D-葡萄糠、2.5mmol/L 丙石黃舒、ρΗ7·5)洗淨 ’每1孔以40μΐ洗淨用緩衝液注滿。將微量盤設置於高 通量篩選系統 FDSS 3000(Hamamatsu Photonics 公司）。 開始藉由F D S S 3 0 0 0之螢光強度之測定，使用添加大鼠 血清白蛋白的稀釋用緩衝液（20mmol/L HEPES、 137mmol/L NaCl、2.7mmol/L KC1、〇.9mmol/L MgCl2、 5.0mmol/L CaCl2、5.6mmol/L D-葡萄糖、2.5mmol/L 丙 磺舒、0.1%Pluronic F-127、pH7.5)成為終濃度1%的溶 液’稀釋成相異濃度的稀釋被驗化合物之D M S O溶液以 内藏於FDSS 3000的自動分注裝置分注於每1孔各4(^L ° 5分鐘後，以稀釋用緩衝液稀釋的5〇nni〇l/L ATP溶液 5 Ομί以内藏於FDSS 3 000的自動分注裝置分注，之後3 分鐘繼續螢光強度之測定。自測定的螢光強度之値，算 出微量盤每孔之ATP溶液添加後之螢光強度之最大値相 對於測定開始時之螢光強度所表現的比最大螢光強度。 未含被驗化合物的情形之比最大螢光強度之値作為抑制 〇% ’添加稀釋用緩衝液替換ATP的情形之比最大螢光強 -466 - 201211010 度之値作為抑制100%，算出抑制50%的濃度（ic5〇)而評 價被驗化合物之抑制活性。比最大螢光強度之算出使用 FDSS 軟體（Hamamatsu photonics 公司）來進行。IC50 之算 出使用微軟Excell(Microsoft公司）及xLfit(idbs公司）之 軟體來進行。 試驗例1 3 :大鼠膀胱炎模式之排尿機能之評價 膀胱壓檢查（cystometry)手術 大鼠吸入2%異氟烷（isoflurane)(麻醉背景；笑氣： φ氧=7 : 3)吸入而麻醉後，固定成仰臥位。將腹部正中 切開’使膀胱露出。將膀胱頂部小切開並插入插管（將聚 乙稀管（PE-50 : Becton Dickinson)加工而製作）並固定， 製作膀胱瘻管。套管的另一端通過皮下而導引至背部， 將肌層及皮膚縫合。導引至背部的套管於途中以不鏽鋼 製保遵套保護，與旋轉器（swivel)接續。 注入乙酸 手術2日後，藉由留置於膀胱的套管以4 mL/hr的 φ速度歷經3 0分鐘注入0.3 %乙酸而誘發膀胱炎。 膀胱壓檢查測定 乙酸注入3日後，將插入膀胱内的套管的另一端連 接二方活栓，一邊自一方注入加熱的生理食鹽液（以3〇 mL/hr之速度），一邊另一方藉由壓力變換器經由壓力增 幅而連續記錄胯胱内壓。膀胱内壓係測定安定期間（約2〇 分鐘）測定後、投與前値（約40分鐘）’投與媒體、陽性對 照物質或被驗物質’投與後値於約1 2 0分鐘測定。同時 於籠下的天秤接受排泄尿，而同時測量其重量變化。 -467- 201211010 數據採用的基準 分鐘 尿間 者。 以戊 移到 次排 粉通 末中 混練 之乾 以排尿間隔作為基準，正常動物採用排尿間隔為j 〇 以上者’排除此以下者。膀胱炎模式動物則採用排 隔為低於正常動物之平均値之一半者，排除其以上 殘尿之採取 測定結束後，排尿後立即終止生理食鹽液之注入， 巴比妥（pentobarbital)鈉麻醉採取殘尿。採取的殘尿 排泄尿收集處，記録於圖表上。
解析項目 膀胱内壓（靜止時壓及排尿時壓）、排尿間隔、及 尿量、殘尿量。 製劑例1 製造含有以下成分的顆粒劑。 成分式（I)所示之化合物 10mg 乳糖· 7 0 0 mg
玉米澱粉 274 mg HPC-L 16 mg 將式（I)所示之化合物及乳糖通過6〇網孔篩。玉米澱 過120網孔篩。此等以V型混合機混合。於混合粉 添加HPC-L(低黏度羥基丙基纖維素）水溶液而加以 、造粒（壓製造粒’孔徑〇. 5〜1 m m )、乾燥。將獲得 燥顆粒振動過篩（1 2/60網孔）而獲得顆粒劑。 製劑例2 製造含有以下成分的膠囊填充用顆粒劑。 -468 - 201211010 成分 式（I)所示之化合物 15 mg 乳糖 90 mg 玉米澱粉 42 mg 3 mg
HPC-L 將式（I)所示之化合物、乳糖通過6〇網孔之篩。玉米 殿粉通過1 20網孔之篩。將此等混合，於混合粉末中添
加HPC-L溶液而加以混練、造粒、乾燥。將獲得之乾燥 顆粒整粒後，將其1 5〇mg填充於4號硬明膠膠囊。 製劑例3 製造含有以下成分的錠劑。 成分
式（I)所示之化合物 乳糖 微結晶纖維素 CMC-Na 硬脂酸鎂 將式（la)所示之化合物 10 mg 90 mg 30 mg 15 mg 5 mg 、乳糖、微結晶纖維素、 CMC-Na(羧基曱基纖維素鈉鹽）通過6〇網孔之筛，並混 合。將混合粉末與硬脂酸鎂混合，獲得製錠用混合末。 將本混合末直接打錠’獲得1 5〇mg之錠劑。 製劑例4 將以下成分加溫混合後，滅菌而作成注射劑。 成分 式（I)所示之化合物 3 m p -469- 201211010 非離子界面活性劑 15 mg 注射用純水 1 ml 製劑例5 製造含有以下成分的糊劑。 成分 式（I)所示之化合物 50mg 水性基劑（5%乙醇/5 % 丁二醇/90%純水）950mg 甘油 ， 高嶺土
聚乙烯基醇水溶液 1 5分鐘 高嶺土 1份。 以聚酯 於水性基劑中添加化合物（I)，超音波照射約 後，充分攪拌，作成溶液。均勻混合甘油5份、 1份、聚乙烯基醇水溶液5份，添加調製的溶液 將此等進一步混合作成糊狀物，塗布於不織布上 薄膜覆蓋’作成糊劑。
本發明之化合物顯示對P2X3受體的抑制活性。 本發明之化合物因對P2X3亞型作用，被認為對 °又_’ P2X2亞型所構成的ΜΙ/3受體亦顯示抑制活性、。3目同 [産業上之利用可能性] 本發明之化合物對P2X3及/或Ρ2Χ2,3受 』 作用，對於>2Χ3及/或Ρ2Χ2,3受體所彖盥”有拮相 ，例如慢性疼痛、活動宄進膀胱為有用的。疾病或狀潑 【圖式簡單說明】 益 〇 【主要元件符號說明】 益 〇 -470-

Claims (1)

  1. 201211010 七、申凊專利範圍： 1 _ 一種含有式（I)所示之化合物或其製藥上可容許的鹽或 彼等之溶劑合物之具有P2X3及/或P2X2,3受體拮抗作 用之醫藥組成物，
    R\ A (I) X 、Q1 I d6/l R6 [式中，
    環A為經取代或非經取代之5〜7員環烷、經取代或非 經取代之5〜7員環烯、經取代或非經取代之5〜7員含 氮非芳香族雜環、苯環、或經取代或非經取代之5員 或6員芳香族雜環、或 選自經取代或非經取代之5〜7員環烧、經取代或非經 取代之5〜7員環烯、經取代或非經取代之5〜7員含氮 非芳香族雜環、苯環、及經取代或非經取代之5員或6 員芳香族雜環之2個環所稠合的環，惟，環A為三呀 環的情形除外； C為碳原子； -X.為 _N(R16)-、_0_、_S_、或-(CR16aR16b)_ ; R16為氫、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取 代之烯基、經取代或非經取代之炔基、或經取代或非 經取代之醯基； Rl6a及R16b各自獨立為氫、鹵素、羥基、經取代或非 經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或 非經取代之炔基、經取代或非經取代之烷氧基、經取 -471- 201211010 代或非經取代之炔氧基、或經取代或非經取代之 基；. 、、 R7為經取代或非經取代之5員或6員雜芳基或經 或非經取代之6〜10員芳基； Q及Q2各自獨立為碳原子或氮原子； Q1為碳原子之時，-L_為s_、_n(r8 -(CR9cR9d)n'-; Q1為氮原子之時，-L-為_(CR9aR9b)nl_ ; R8為氫、經取代或非經取代之烷基、經取代或非 代之烯基、經取代或非經取代之炔基、或經取代 經取代之醯基； 、R9b、r9c及R9d各自獨立為氫、鹵素、羥基 取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯 經取代或非經取代之炔基、經取代或非經取代之 基、經取代或非經取代之炔氧基、或經取代或非 代之烯氧基，或與相同碳原子結合的r9c及R9d 或與相同碳原子結合的Rh及可一起形成側氧 硫酮基； η1為1〜4之整數； R6為經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經 之環稀基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式 經取代或非經取代之芳基、或經取代或非經取代 芳基； R為IL、輕基、自素、氰基、經取代或非經取代 基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取 炔基、經取代或非經取代之烷氧基、經取代或非 烯氧 取代 )或 經取 或非 、經 基、 烷氧 經取 '及/ 基或 取代 基、 之雜 之烷 代之 經取 -472- 201211010
    代之烯氧基、經取代或非經取代之炔氧基、經取代或 非經取代之烷硫基、經取代或非經取代之烯硫基、經 取代或非經取代之炔硫基、經取代或非經取代之環烷 基、經取代或非經取代之環烯基、經取代或非經取代 之非芳香族雜環式基、經取代或非經取代之芳基、經 取代或非經取代之雜芳基、經取代或非經取代之環炫 氧基、經取代或非經取代之環烯氧基、經取代或非經 取代之非芳香族雜環氧基、經取代或非經取代之芳氧 基、經取代或非經取代之雜♦氧基、經取代或非經取 代之環烷硫基、經取代或非經取代之環烯硫基、經取 代或非經取代之非芳香族雜環硫基、經取代或非經取 代之芳硫基、經取代或非經取代之雜芳硫基、經取代 或非經取代之烷氧基羰基、經取代或非經取代之稀氧 基羰基、經取代或非經取代之炔氧基羰基、經取代或 非經取代之環烧氧基裁基、經取代或非經取代之環烯 氧基羰基、經取代或非經取代之非芳香族雜環氧基羰 基、經取代或非經取代之芳氧基、幾基、經取代或非 經取代之雜芳氧基、羰基、經取代或非經取代之醯基 、經取代或非經取代之胺曱醢基、經取代或非經取代 之胺磺醯基、或經取代或非經取代之胺基](惟，下列化 合物除外；
    -473 - 201211010 2.如申請專利範圍第"員之含有式⑴所示之化合物或i 製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物之具有？21及/ 或P2X2/3受體拮抗作用之醫藥組成物，其中環a為經 取代或非經取代之環己烧環、經取代或非經取代之環 己二烯環、經取代或非經取代之環己稀環、經取代或 非經取代之苯環、經取代或非經取代之吼。定環、經取 代或非經取代之二氫吼咬環、經取代或非經取代之四 氫吼咬環、經取代或非經取代之„密。定環、經取代或非 經取代之二氫喷咬€、經取代或非經取代之四氮哺咬 環、經取代或非經取代之六氫嘴咬環、經取代或非經 取代之哌啶環、經取代或非經取代之哌啩環、經取代或 非經取代之吡啩環、經取代或非經取代之二氫吡啩環' 經取代或非經取代之四氫吡啩環、經取代或非經取代之 嗒听環、經取代或非經取代之二氫塔啡環、經取代或非 經取代之四氫塔听環、經取代或非經取代之㈣、經取 代或非經取代之苯并呋喃環、經取代或非經取代之苯 并咬喃環、經取代或非經取代之苯#(b)切環、經取 代或非經取代之苯并（e)n塞吩環、經取代或非經取代之 °弓卜朵琳環、經取代或非經取代之十朵環、經取代或非 經取代之苯并咪唑環、經取代或非經取代之環戊烷并 [:]吡啶環、經取代或非經取代之⑴-吲唑環、經取代 ^非經取代之苯并異噚唑環、經取代或非經取代之苯并 $°坐環、經取代或非經取代之.苯并異料環、經取 =或非經取代之苯并噻唑環、經取代或非經取代之英 環、經取代或非經取代之l52,3,4•四氫萘環、經取代: -474- 201211010 非經取代之3H-2-苯并哌喃環、經取代或非經取代之喹 啉環、經取代或非經取代之異喹啉環、經取代或非經 取代之喹唑啉環、經取代或非經取代之喹喏啉環、經 取代或非經取代之1，8-萘啶環、經取代或非經取代之 1，7-萘啶環、經取代或非經取代之16_萘啶環、經取代 或非經取代之1，5-萘啶環、經取代或非經取代之 2H-1，3-苯并嘮啩環、經取代或非經取代之2Η_ι,4_笨并 嘮哜環、經取代或非經取代之1Η_2,3·苯并噚畊環、經 • 取代或非經取代之4Η-3，1-苯并噚啩環、或經取代或非 經取代之4Η-1,4-苯并听環。 3. 如申請專利範圍第1或2項之含有式（1)所示之化合物 或其製藥上可容許的癦或彼等之溶劑合物之具有MX] 及/或Ρ2Χ2,3受體拮抗作用之醫藥組成物，其中環a為 經取代或非經取代之苯環、經取代或非經取代之二氫 吡啶環、經取代或非經取代之二氫嘧啶環、經取代或 非經取代之四氫嘧啶環、經取代或非經取代之噚唑環、 • 經取代或非經取代之嗒啩環、或經取代或非經取代之吡 。坐環。 4. 如申請專利範圍第1或2項之含有式（1)所示之化合物 或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物之具有Ml 及/或Ρ2Χ2,3受體拮抗作用之醫藥組成物，其中環a為 經取代或非經取代之節環、經取代或非經取代之苯并 呋喃環、經取代或非經取代之異苯并呋喃環、經取代 或非經取代之苯并（b)噻吩環、經取代或非經取代之苯 并（c)嚙吩環、經取代或非.經取代之吲哚啉環、經取代 -475 - 201211010 或非經取代之吲哚環、 環、經取代❹〜 取代之笨并咪唑 戈或非經取代之環戊烷并 或非經取代之】w 一，m 疋衣、經取代 弓丨唑％、經取代或非經取代之1、，s …、經取代或非經取代之苯并 :戈之本开異 經取代之^ " !取代或非 噻唑環、經取祌七〜 开丄取代之苯并 丄取代或非經取代之萘環、 代之1，2 3 4四€玆# 足取代或非經取 、，’-四風萘壞、經取代或非經取代之 — 并0底喃環、經取代或非録射政十大 本 經取代之異唾琳：：tt…環、經取代或非 又呉f啉％、經取代或非經取代之 經取代或非經取代…琳環、經取代或非智：：之 18-奈啶環、經取代或非經取代之_关 戈之 或非經取代之1，6.萘㈣、經取代= 奈咬環、經取代或非經取狀2H]，3_苯并号听产’ 取代或非經取代之2H_M•苯并科環、經取代^非^ 取代之1Η-2,3_苯并喝听環、經取代或非經取代之 4Η-3，1·苯并嘮啩環、或經取代或非經取代之々Η ^ 并嘮畊環。 —’4-笨
    5.如申請專利範圍第1至4項中任—項 貝之3有式（I)所示 之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物 具有Ρ2Χ3及/或Ρ2Χ2,3受體枯抗作用之醫藥組成物 其中環Α為可經側氧基或硫酮基取代之環。 6·如申請專利範圍第1至5項中任一項之含有式⑴所厂、 之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物2 具有P2X3及/或P2X2,3受體抬抗作用之醫藥組成物 其中-X-為-N(R16)- ; R16為氫、經取代或非經取 -476- 201211010 基、經取代或非經取代之稀基、經取代或非經取代之 炔基、或經取代或非經取代之醯基。 7.如申清專利範圍第1至6項中任一項之含有式（I)所示 之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物之 具有P2X3及/或P2X2,3受體拮抗作用之醫藥組成物， 其中-X-為-NH- ; R7為經取代或非經取代之6員雜芳基 或經取代或非經取代之苯基；及-L-為-(CR9aR9b)_(式中 ，R9a及R9b與申請專利範圍第1項同意義）。 8如申凊專利範圍第1至7項中任一項之含有式（I)所示 之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物之 具有P2X3及/或P2X2;3受體拮抗作用之醫藥組成物， 其中 Q2 為碳肩子；R2 為式：-NH-C( = 〇)-(CR8aR8b)n_R9 所示之基（式中，η為0至4之整數；Rh及rU各自獨 立為氫、鹵素、羥基、或經取代或非經取代之烷基； R9為羥基、羧基、磺酸基、氰基、經取代或非經取代 之非芳香族雜環式基、經取代或非經取代之雜芳其、 經取代或非經取代之烧氧基、經取代或非經取代之烯 氧基、經取代或非經取代之炔氧基、經取代或非經取 代之烧氧基羰基、經取代或非經取代之烯氧基羰基、 k取代或非經取代之炔氧基羰基、經取代或非經取代 之胺甲醯基、經取代或非經取代之胺磺醯基、經取代 或非經取代之胺基、或經取代或非經取代之胍基）、或 式·· -(CR8aR，m-R9所示之基（式中，爪為1至6之整 數；R8a、R8b及R9與上述同意義）。 -477- 201211010 9.如申請專利範圍第1至7項中任一項之含有式（I)所示 之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物之 具有P2X3及/或P2X2/3受體拮抗作用之醫藥組成物， 其中 Q2為氮原子；R2為 C1-C6 烷基或式： -(CR8aR8b)m-R9(式中，R8a、R8b、m 及 R9 與申請專利 範圍第8項同意義）。 10.如申請專利範圍第1項之含有式（I)所示之化合物或其 製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物之具有P2X3及/ 或P2X2/3受體拮抗作用之醫藥組成物，該化合物為下 φ
    -478 - 201211010
    R2^ R2b2 ,Y2a y2b [式中
    各自獨立為氫、經基、豳素 代之烷基、經取代或非經取 取代之炔基、經取代或非經 非經取代之烯氧基、經取代 取代或非經取代之烷硫基、 基、經取代或非經取代之炔 之環烷基、經取代或非經取 經取代之非芳香族雜環式基 基、經取代或非經取代之雜 之壞烧氧基、經取代或非經 或非經取代之非芳香族雜環 之芳氧基、經取代或非經取 非經取代之環烷硫基、經取 、經取代或非經取代之非芳 非經取代之芳硫基、經取代 經取代或非經取代之烷氧基 之烯氧基羰基、經取代或非 取代或非經取代之環炫氧基 之環烯氧基羰基、經取代或 、氰基、經取代或非經取 代之稀基、經取代或非經 取代之烷氧基、經取代或 或非經取代之炔氧基、經 經取代或非經取代之烯硫 硫基、經取代或非經取代 代之環稀基、經取代或非 、經取代或非經取代之芳 芳基、經取代或非經取代 取代之環烯氧基、經取代 氧基、經取代或非經取代 代之雜芳氧基、經取代或 代或非經取代之環烯硫基 香族雜環硫基、經取代或 或非經取代之雜芳硫基、 艘基、經取代或非經取代 經取代之炔氧基羰基、經 夢厌基、經取代或非經取代 非經取代之非芳香族雜環 -479- 201211010 氧基羰基、經取代或非經取代之芳氧基、羰基、經取 代或非經取代之雜芳氧基、M基、經取代或非經取代 之醯基、經取代或非經取代之胺甲醯基、經取代或非 經取代之胺磺醯基、或經取代或非經取代之胺基，或 丫丨3與YU、及/或Y2a與y2b可一起形成側氧基或硫酮 基； R2a及R5a各自獨立為氫、經取代或非經取代之烷基、 經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取代之炔基 、經取代或非經取代之環烷基、經取代或非經取代之 環烯基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經 取代或非經取代之芳基、經取代或非經取代之雜芳基 、經取代或非經取代之烷氧基羰基、經取代或非經取 代之烯氧基羰基、經取代或非經取代之炔氧基羰基、 經取代或非經取代之環烷氧基羰基、經取代或非經取 代之環烯氧基羰基、經取代或非經取代之非芳香族雜 環氧基叛基、經取代或非經取代之芳氧基、截基、經 取代或非經取代之雜芳氧基、羰基、經取代或非經= 代之醯基、經取代或非經取代之胺甲醯基、或經取代 或非經取代之胺磺醯基； R7為下式所示之基： w3〆 >w5 W之 (式中，=Wi-W2= W3-W4=W5-為選自以下之（a)〜（h)任 一者之基： -480- 201211010 (a) ： = C(H)-C(Rl0a)= C(R10b)-C(R,0c)= C(H)-； (b) : =N-C(R10a)= C(R10b)-C(R10c)= C(H)-; (c) ： = C(H)-N= C(R10b)-C(R10c)= C(H)-； (d) ： = C(H)-C(R10a)= N-C(R10c)= C(H)-； (e) ： = C(H)-C(R10a)= C(R,0b)-N= C(H)-； (f) ： = N-C(R,0a)= C(R10b)-C(R10c)= N-； (g) : 及 (h) ： = C(H)-N= C(R10b)-N= C(H)-； 春 R 、R 及R 各自獨立為氫、鹵素、經基、氰基、 硝基、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代 之烯基、經取代或非經取代之炔基、經取代或非經取 代之烷氧基、經取代或非經取代之烯氧基、經取代或 非經取代之炔氧基、經取代或非經取代之烷硫基、經 取代或非經取代之烯硫基、經取代或非經取代之炔硫 基、經取代或非經取代之醯基、羧基、經取代或非經 取代之烷氧基羰基、經取代或非經取代之烯氧基羰基 Φ 、經取代或非經取代之炔氧基羰基、經取代或非經取 代之胺甲醯基、經取代或非經取代之胺基、經取代或 非經取代之胺磺醯基、經取代或非經取代之環烷基' 經取代或非經取代之環烯基、經取代或非經取代之非 芳香族雜環式基、經取代或非經取代之芳基、經取代 或非經取代之雜芳基、經取代或非經取代之環烷氧基 、經取代或非經取代之環烯氧基、經取代或非經取代 之非芳香族雜環氧基、經取代或非經取代之芳氡基、 或經取代或非經取代之雜芳氧基；或尺1〇3及Rl〇b、或 -481 - 201211010 R10b及RlOc可與鄰接的環構成原子一起形成与 碳環、非芳香族雜環、芳香族碳環、或芳香族 R】6為氫、經取代或非經取代之醯基、經取代或 代之烷基、經取代或非經取代之烯基、或經取 經取代之炔基； L1 為-CR9aR9b-; L2 為-CR9cR9d-; R9a、R9b、r9c及R9d各自獨立為氫、鹵素、羥 取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之 經取代或非經取代之炔基、經取代或非經取代 基、經取代或非經取代之炔氧基或經取代或非 之烯氧基； R6與申請專利範圍第1項同意義]。 1 1 ·如申請專利範圍第1 0項之含有式⑴- Θ八以）所不之化 其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物之具有 /或P2X2,3受體枯抗作用之醫藥組成物，: :芳香族 雜環）； 非經取 代或非 基、經 稀基、 之烷氧 經取代 合物或 P2X3 及 物為下 -482- 201211010 y1a y1b R5^
    R3b R7、N y1a y1b
    y1a y1b γ1 N 人 N入 R3b R7' R1® L1 R6 , R2b R2b2 π τ v，a R7、 R16 L1 R6" ’
    R3b r7、n R5b R1b
    p1b y1a y1bR5S 丄 乂 /R2b
    γ^a y1b ?5b \/
    、N，丫 'Ν'、R3b ^ ^ R3t> R16 R4b L1 R16 L1 . r6〆 ，R6^
    R3b、R4b、R5a、R5b、R6、R7、R16、L1、及 L2 與申請 專利範圍第1 0項同意義）。
    12.如申請專利範圍第10項之含有式（I)所示之化合物或 其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物之具有P2X3及 /或P2X2/3受體拮抗作用之醫藥組成物，該化合物為下 式所示者： -483 - 201211010
    (式中，R2a、R2b、R2b2、R3b、R5a、R5b、R6、R7、R16 、：L1及L2與申請專利範圍第1 0項同意義）。 13.如申請專利範圍第1至12項中任一項之含有式（I)所示 之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物之 具有P2X3及/或P2X2/3受體拮抗作用之醫藥組成物， 其中R6為下式所示之基：
    (式中，=V^V2: V3-V4= V5-為選自以下⑴〜（p)任一者 之基： (i) ： = C(H)-C(Ra)- C(Rb)-C(Rc)= C(H)-； ⑴：= N-C(Ra)=C(Rb)-C(Rc)=C(H)-; (k) ： = C(H)-N= C(RB)-C(Rc)= C(H)-； -484-
    201211010 (l) ： = C(H)-C(RA)= N-C(Rc)= C(H)-； (m) ： - C(H)-C(RA)= C(RB)-N= C(H)-； (n) ： = N-C(Ra)= C(Rb)-C(Rc)= N-； (o) : =C(H)-C(RA)=N-C(Rc)=C(H)-;及 (p) ： = C(H)-N= C(RB)-N= C(H)-； RA、RB及Rc各自獨立為氫、鹵素、羥基、氰基、 基、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代 稀基 '經取代或非經取代之炔基、經取代或非經取 之烷氧基' 經取代或非經取代之烯氧基、經取代或 經取代之炔氧基、經取代或非經取代之烷硫基、經 代或非經取代之烯硫基、經取代或非經取代之炔硫 '經取代或非經取代之醯基、羧基、經取代或非經 代之烷氧基羰基、經取代或非經取代之烯氧基羰基 經取代或非經取代之炔氧基羰基、經取代或非經取 之胺甲醯基、經取代或非經取代之胺基、經取代或 經取代之胺磺醯基、經取代或非經取代之環烷基、 取代或非經取代之環烯基、經取代或非經取代之非 香私雜J哀式基、經取代或非經取代之芳基、經取代 非經取代之雜芳基、經取代或非經取代之環烷氧基 經取代或非經取代之環烯氧基、經取代或非經取代 非芳香族雜環氧基、經取代或非經取代之芳氧基、 經取代或非經取代之雜芳氧基；或ra及、或rb 可與鄰接的環構成原子一起形成非芳香族碳環、 芳香族雜環、芳香族碳環、或芳香族雜環； =τ]-τ2== T3-T4-為選自以下之（q)〜⑴任一者之基： 硝 之 代 非 取 基 取 、 代 非 經 芳 或 、 之 或 及 非 -485 - 201211010 (q) : = C(H)-C(RD)= c(RE)-S-; (r) ： = C(H)-C(RD) = C(RE)-〇-; (s) · = N-C(RD) = c(RE)-S-;及 (t) ： = N-C(Rd)= C(Re)-〇.; R及R各自獨立為氫、齒素、羥基、氰基、硝基、經 取代或非經取代之院基、經取代或非經取代之稀基、 經取代或非經取代之炔基、經取代或非經取代之烷氧 基、經取代或非經取代之烯氧基、經取代或非經取代 之炔氧基、經取代或非經取代之烧硫基、經取代或非 經取代之烯硫基、經取代或非經取代之炔硫基、經取 代或非經取代之醯基、羧基、經取代或非經取代之烷 氧基幾基、經取代或非經取代之烯氧基幾基、經取代 或非經取代之炔氧基羰基、經取代或非經取代之胺甲 醯基：經取代或非經取代之胺基、經取代或非經取代 之胺％醯基、經取代或非經取代之環烷基、經取代或 =代之環烯基、經取代或非經取代之非芳香族雜 二式基、經取代或非經取代之芳基、經取代或非經取 :之雜芳I、經取代或非經取代之環烷氧基、經取代 ，非經取代之環烯氧基、經取代或非經取代之非芳香 ::環氧基、經取代或非經取代之芳氧基、或經取代 2非經取代之雜芳氧基；或RB、或妒及…可 2鄰接的環構成原子一起形成非芳香族碳環、 族雜環、芳香族碳環、或芳香族雜環； ^ R υ、R5 1 、R60、 53 、R、n、r55、r56、R」’、R38、R H61、R62 54 55 5 7 59 及R63各自獨立為氫、齒素、羥基 -486 - 201211010 、氣基、經取代或非經取代之烧基、經取代或非經取 代之烯基、經取代或非經取代之炔基、經取代或非經 取代之炫•氧基、經取代或非經取代之烯氧基、或經取 代或非經取代之炔氧基）。 1 4.一種式（I)所示之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等 之溶劑合物， /R2 厂〆 (I) R7\ /C A ； χ/、Q〆
    I R〆 [式中 環A為經取代或非經取代之環己烷環、經取代或非經 取代之環己烯環、經取代或非經取代之6員含氮非芳 香族雜環、苯環、或經取代或非經取代之6員芳香族 雜環、或 上述任一者之環與選自經取代或非經取代之5〜7員環 貌、經取代或非經取代之5〜7員環烯、經取代或非經 取代之5〜7員含氮非芳香族雜環、苯環、及經取代或 非經取代之5員或6員芳香族雜環之1個環稠合的環 ’惟，環A為三啩環的情形除外； C為碳原子； -X-為-N(R16)-; Rl6為氫、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取 代之烯基、或經取代或非經取代之炔基、或經取代或 非經取代之醯基； -487 * 201211010 R7為下式所示之基：
    (式中，=WLW2= W3_W4= ^_為選自以下之⑷〜⑻任 一者之基： (a) · = C(H)-C(RIOa)= C(R10b)-C(R10c)== C(H) (b) ： = N-C(R,0a)= C(R10b)-C(R,0c)= C(H)-；
    (c) ： = C(H)-N= C(R,0b)-C(R10c)= C(H)-; (d) ： = C(H)-C(R10a)= N-C(R10c)= C(H)-; (e) ： = C(H)-C(R10a)= C(R10b)-N= C(H).; (f) : = N-C(R10a)= c(R10b)-C(R10c)= N-; (g) : =C(H)-C(R10a)=N-C(Rli)e)=C(H)-;及 (h) ： = C(H)-N= C(R10b)-N= C(H)-;
    Rl〇a、Rl〇b及Rl〇e各自獨立為氫、自素、羥基、氰基、 硝基、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經^代 之稀基、經取代或非經取代之炔基、經取代或非經取 代之烧氧基、經取代或非經取代之烯氣基、經取代或 #經取代之炔氧基、經取代或非經取代之烷硫基、經 取代或非經取代之烯硫基、經取代或非經取代之块硫 基、經取代或非經取代之醯基、羧基、經取代或非： 取代之烷氧基羰基、經取代或非經取代之烯氡基羰基 、經取代或非經取代之炔氧基羰基、經取代或非經取 代之胺甲㈣、經取代或非經取代之胺基、經取代或 #經取代之胺磺醯基、經取代或非經取代之環烷基、 -488 - 201211010 經取代或非經取代之環烯基、經取代或非經取代之非 芳香奴雜環式基 '經取代或非經取代之芳基、經取代 或非經取代之雜芳基、經取代或非經取代之環烷氧基 、經取代或非經取代之環烯氧基、經取代或非經取代 之非方香族雜環氧基、經取代或非經取代之芳氧基、 或=取代或非經取代之雜芳氧基；或RlGa及RlQb、或
    R及R可與鄰接的環構成原子一起形成非芳香族 碳環、非芳香族雜環、芳香族碳環、或芳香族雜環； 惟，（a)〜（h)所示之基至少具有丨個以上之取代基广 Qj及Q2各自獨立為碳原子或氮原子； Ql為碳原子之情形，-L-為-CR9aR9b-; Q1為氮原子之情形，-[_為_CR9CR9d_ ; R 、R9b、R9C及R9d各自獨立為氫、鹵素、羥基、經 取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基’、 經取代或非經取代之炔基、經取代或非經取代之烷氡 基、經取代或非經取代之炔氧基或經取代或非經取代 之烯氧基； R為下式所示之基：
    以下之⑴〜（P)任一 者之基： ⑴：=C(H)-C(RA)= C(RB)-C(Rc)= C(H)-; -489- 201211010 (j) ： = N-C(RA)= C(RB)-C(Rc)= C(H)-； (k) ： = C(H)-N= C(RB)-C(Rc)= C(H)-； ⑴：= C(H)-C(Ra)=N-C(Rc)=C(H)-; (m) ： = C(H)-C(RA)= C(RB)-N= C(H)-； (n) ： = N-C(RA) = C(RB)-C(Rc) = N-； (〇)· =C(H)-C(RA)=N-C(Rc)=C(H)-;及 (p) : = C(H)-N= C(Rb)-N： RA、及rC各自獨立為 基、經取代或非經取代之 浠基、經取代或非經取代 之烧氧基、經取代或非經 經取代之炔氧基、經取代 代或非經取代之烯硫基、 、經取代或非經取代之醯 代之烧氧基羰基' 經取代 經取代或非經取代之炔氧 之胺甲醯基、經取代或非 乂取代之胺續醯基、經取 取代或非經取代之環烯基 香族雜環式基、經取代或 非經取代之雜芳基、經取 經取代或非經取代之環烯 非芳香族雜環氧基、經取 經取代或非經取代之雜芳 RC可與鄰接的環構成原子 =C(H)-； 氫、_素、經基、氰基、硝 烷基、經取代或非經取代之 之炔基、經取代或非經取代 取代之烯氧基、經取代或非 或非經取代之烧硫基、經取 經取代或非經取代之炔硫基 基、叛基、經取代或非經取 或非經取代之烯氧基羰基、 基羰基、經取代或非經取代 經取代之胺基、經取代或非 代或非經取代之環烷基、經 、經取代或非經取代之非芳 非經取代之芳基、經取代或 代或非經取代之環烷氧基、 氧基、經取代或非經取代之 代或非經取代之芳氧基、或 氧基；或RA及RB、或rB及 一起形成非芳香族碳環、非 -490- 201211010 ⑴〜（P) 芳香族雜環、芳香族碳環、或芳香族雜環，惟， 所示之基至少具有1個以上之取代基； 為選自以下之（q)〜⑴任—者之： (q) : = C(h)-c(rd)= C(re)_s-； ⑴：=c(h)-c(rd)= c(re)-〇-; (S) : = N-C(RD)= C(RE)-S-;及 ⑴：=N-C(RD)= C(RE)-0_ ;
    RD及RE各自獨立為氫 取代或非經取代之烷基 經取代或非經取代之炔 基、經取代或非經取代 之炔氧基、經取代或非 經取代之烯硫基、經取 代或非經取代之醯基、 氧基幾基、經取代或非 或非經取代之炔氧基||炭 醯基、經取代或非經取 之胺項醯基、經取代或 非經取代之環烯基、經 環式基、經取代或非經 代之雜芳基、經取代或 或非經取代之環烯氧基 族雜環氧基、經取代或 或非經取代之雜芳氧基 與鄰接的環構成原子一 族雜環、芳香族碳環、 ‘鹵素、羥基、氰基、硝 、經取代或非經取代之 基、經取代或非經取代 之烯氧基、經取代或非 經取代之炫硫基、經取 代或非經取代之炔硫基 叛基、經取代或非經取 經取代之烯氧基羰基、 基、經取代或非經取代 代之胺基、經取代或非 非經取代之環烷基、經 取代或非經取代之非芳 取代之芳基、經取代或 非經取代之環烷氧基、 、經取代或非經取代之 非經取代之芳氧基、或 •，或 RA 及 RB、或 RB 2 起形成非芳香族碳環、 或芳香族雜環； 基、經 烯基、 之烷氧 經取代 代或非 、經取 代之烷 經取代 之胺甲 經取代 取代或 香族雜 非經取 經取代 非芳香 經取代 L Rc可 非芳香 -491- 201211010 R R、R52、r53、R54、R55、R56、R57、R58、r59 、R、R61、R62、及r63各自獨立為氫、函素、經基 、.氰基、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取 代之稀基、經取代或非經取代之炔基、經取代或非經 取代之烷氧基、經取代或非 代或非經取代之炔氧基）； R2為氫、羥基、鹵素、氰基 基、經取代或非經取代之稀 炔基、經取代或非經取代之 代之烯氧基、經取代或非經 非經取代之烷硫基、經取代 取代或非經取代之炔硫基、 基、經取代或非經取代之環 之非芳香族雜環式基、經取 取代或非經取代之雜芳基、 氧基、經取代或非經取代之 取代之非♦香族雜環氧基、 基、經取代或非經取代之雜 代之J衣烧硫基、經取代或非 代或非經取代之非芳香族雜 代之方硫基、經取代或非經 或非經取代之烷氧基羰基、 基羰基、經取代或非經取代 非經取代之環烷氧基羰基、 氧基I炭基、經取代或非經取 基、經取代或非經取代之芳 經取代之烯氧基、或經取
    、經取代或非經取代之炫 基、經取.代或非經取代之 院氧基、經取代或非經取 取代之炔氧基、經取代或 或非經取代之烯硫基、經 經取代或非經取代之環院 浠基、經取代或非經取代 代或非經取代之芳基、經 經取代或非經取代之環烷 環烯氧基、經取代或非經 經取代或非經取代之芳氧 芳氧基、經取代或非經取 經取代之環烯硫基、經取 環硫基、經取代或非經取 取代之雜芳硫基、經取代 經取代或非經取代之烯氧 之块氧基羰基、經取代或 經取代或非經取代之環烯 代之非芳香族雜環氧基羰 氧基、羰基 '經取代或非 •492- 201211010 經取代之雜芳氧基、羰基 '經取代或非經取代之醯基 、經取代或非經取代之胺甲醯基、經取代或非經取代 之胺磺醯基、或經取代或非經取代之胺基](惟，下列化 合物除外：
    R3b 所示基為 ，：R16為氫， (a)Rlb為以經取代或非經取代之苯基取代的胺基，R3b 為甲基的化合物、或 (P)Rlb為曱硫基，R3b為氯基的化合物， C A ^ 、X 、Q〆 I 丄
    ,R2 \/
    ib 所示基為 - ’ R16為氫， (cx)Rlb為非經取代烷基，R2b為經取代或非經取代之芳 基甲基或經取代或非經取代之雜芳基甲基的化合物、 或 (P)Rlb為三氟甲基，為氫的化合物、 (iv)
    广Q2
    I\/L 所示基為
    R16為氫， -493- 201211010 (tx)R2a為氫，R7為經η-辛基取代的苯基的化合物、或 (P)R2a為甲基，R6為經甲基磺醯基取代的苯基的化合 物、及 (v) R7 為經-C(=0)CH(Me)CH2C(=0)0Me 取代的苯基的 化合物、 (vi)
    環A為苯環，R6為2,6-二-三級丁基4-羥基苯基的化合 物、以及 (νϋ)
    -494- 201211010
    -495 - 201211010
    (式中，Me表示曱基，Et表示乙基，Ac表示乙醯基）） 〇 1 5 ·如申請專利範圍第1 4項之化合物、或其製藥上可容許 的鹽或彼等之溶劑合物，其為下式所示之化合物： -496- 201211010
    R1b
    R1b
    R3b
    R2b Y^a y1b R5b / R2a
    R5^ Y2a R7、 Y2b 'N， R16 L1 /1a y1b 、R3b R6 R1b
    R2b y2a y2b R N人N R7、N^^R3b R16 b
    16 I 1 、R6
    -497 - 201211010
    ϊ γ 17 Η ^ 八、Κ °、ρ11 、尺及尺各自獨立為氫、羥美、布去^ ^ 代或非經取代之烷基、經取 丄取 4取代或非經取代之烯基、 取代或非經取代之炔基、姆 、、！ 、經取代或非經取代之烯童 氧基 ^.A '艾烯軋基、經取代或非經取代之 炔乳基、經取代或非經取代之院硫基 :::稀硫基：經取代或非經取代之炔硫基、 β丄取代之％炫基、經取代或非經取代之環稀基、 經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經取代或非 經取代之芳基、經取代或非經取代之雜芳基、經取代 或非經取代之環烷氧基、經取代或非經取代之環烯氧 基、經取代或非經取代之非芳香族雜環氧基、經取代 或非經取代之芳氧基、經取代或非經取代之雜芳氧基 '，取代或非經取代之環烷硫基、經取代或非經取代 之環烯硫基、經取代或非經取代之非芳香族雜環硫基 ，取代或非經取代之芳硫基、，經取代或非經取代之 雜芳&基、經取代或非經取代之烷氧基羰基、經取代 -498- 201211010 或非經取代之烯氧基羰基、經取代或非經取代之炔氣 基艘基、經取代或非經取代之環烷氧基羰基、經取代 A非經取代之環烯氧基羰基、經取代或非經取代之非 芳香族雜環氧基羰基、經取代或非經取代之芳氧基、 幾基、經取代或非經取代之雜芳氧基、羰基、經取代 或非經取代之醯基、經取代或非經取代之胺甲醯基、 經取代或非經取代之胺磺醯基、或經取代或非經取代 之胺基，或Yla與Y!b、及/或Yh與Y2b可一起形成側 _ 氧基或硫酮基； R及R &各自獨立為氫、經取代或非經取代之烧基、 經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取代之炔基 取代或非經取代之環烧基、經取代或非經取代之 環稀基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經 取代或非經取代之芳基、經取代或非經取代之雜芳基 經取代或非經取代之烧氧基獄基、經取代或非經取 代之烯氧基羰基、經取代或非經取代之炔氧基叛基、 • 經取代或非經取代之環烷氧基羰基、經取代或非經取 代之環烯氧基羰基、經取代或非經取代之非芳香族雜 J哀氧基羰基、經取代或非經取代之芳氧基、幾基、經 取代或非經取代之雜芳氧基、羰基、經取代或^經取 代之醯基、經取代或非經取代之胺甲醯基、或經取代 或非經取代之胺磺醯基； -L1-為-CR9cR9d-; L2-為-CR9aR9b-; •Z^Z^ZS^Z4-為選自以下之（u)〜（y)任—者之美. -499- 201211010 (u) ： -N= C(R2b3)-C(R3bl)= C(R4b).; (v) ： -C(Rlbl)= N-C(R3bl)= C(R4b).; (w) : -C(Rlbl)= C(R2b3)-N= C(R4b)-; (x) :，C(Rlbl)=C(R2b3)-C(R3bl)=N-;及 (y) : -C(Rlbl)= C(R2b3)-C(R3bl)= C(R4b).; R 及R3bl之一者為羥基、鹵素、氰基、經取代或非 經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或 非經取代之炔基、經取代或非經取代之烷氧基、經取 代或非經取代之稀氧基、經取代或非經取代之炔氧其 基 > 經 取 代 或 非 經 取 代 之 之 炔 硫 基 Λ 經 取 代 或 非 經 經 取 代 之 環 烯 基 、 經 取 代 式 基 經 取 代 或 非 經 取 代 之 雜 芳 基 經 取 代 或 非 經 非 經 取 代 之 環 烯 氧基 、 經 雜 環 氧 基 、 經 取 代 或 非 經 經 取 代 之 雜 芳 氧 基 、 經 取 經 取 代 或 非 經 取 代 之 環 烯 非 芳 香 族 雜 環 硫 基 、 經 取 取 代 或 非 經 取 代 之 雜 芳 硫 氧 基 羰 基 > 經 取 代 或 非經 或 非 經 取 代 之 炔 氧 基 羰 基 氧 基 羰 基 > 經 取 代 或 非 經 代 或 非 經 取 代 之 非 芳 香 族 經 取 代 之 芳 氧 基 > 羰 基 Ν '經取代或非經取代之烷硫 稀硫基、經取代或非經取代 取代之環烷基、經取代或非 或非經取代之非芳香族雜環 之芳基、經取代或非經取代 取代之環烷氧基、經取代或 取代或非經取代之非芳香族 取代之芳氧基、經取代或非 代或非經取代之環烷硫基、 硫基、經取代或非經取代之 代或非經取代之芳硫基、經 基、經取代或非經取代之烷 取代之烯氧基羰基、經取代 '經取代或非經取代之環烷 取代之環烯氧基羰基、經取 雜環氧基羰基、經取代或非 -500- 201211010 經取代或非經取代之雜芳氧基、羰基、經取代或非經 取代之醯基、經取代或非經取代之胺甲醯基、經取代 或非經取代之胺磺醯基、或經取代或非經取代之胺基 ，另一者為氫； Rlbl或R4b各自獨立為氫、鹵素、或經取代或非經取代 之烧基； R6、R7、R16、R9a、R9b、R9c及R9d與申請專利範圍第 14項同意義）]。 φ 1 6.如申請專利範圍第1 4項之化合物、或其製藥上可容許 的鹽或彼等之溶劑合物，其為下式所示之化合物：
    (式中，R6、R7及R16與申請專利範圍第14項同意義 f L1 ' L2 ' Yla ' Ylb ' Y2a ' Y2b > Rlb ' R2a ' R2b ' R2b3 ' R3b、R3bl、R4b、R5a、R5b、R11、R12 及 R】5 與申請專 利範圍第1 5項同意義）。 -501 - 201211010 1 7.如申請專利範圍第1 4項之化合物、或其製藥上可容許 的鹽或彼等之溶劑合物，其為下式所示之化合物：
    (式中，R6、R7及R16與申請專利範圍第14項同意義； L1、Rlb、R2a、R2b、R3b及R5b與申請專利範圍第15 項同意義）。 1 8 .如申請專利範圍第1 4至17項中任一項之化合物、或 其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物，其中R1Ga及 R1Qe各自獨立為氫、鹵素、或鹵烷基； R1 Qb為經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代 之烷氧基、經取代或非經取代之芳氧基、經取代或非 經取代之雜芳氧基、或經取代或非經取代之含氮非芳 香族雜環氧基，惟（d)及（g)所示基中，R1Ga及R1Qe之任 一者為鹵素或鹵烧基；或 R1Qa及RlOb、或Rl〇b& Rl〇e可與鄰接的環構成原子一 起形成非芳香族碳環、非芳香族雜環、芳香族碳環、 或芳香族雜環。 1 9.如申請專利範圍第1 4至18項中任一項之化合物、或 其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物，其中環A為 可經側氧基或硫酮基取代的環。 20.如申請專利範圍第15或16項之化合物、或其製藥上 可容許的鹽或彼等之溶劑合物，其中Yla及Ylb、Y2a 及Y2b各自獨立一起形成側氧基。 -502- 201211010 21. 如申請專利範圍第14至20項中任—項之化合物、或 其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物，其中Rl0為氫 〇 22. 如申請專利範圍第14至21項中任—項之化合物、或 其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物，其中q2為碳 原子；R2、Rh、或RM為下式所示之基：_NH_c( = 〇)-(CR8aRu)n R9(式巾’ n為〇至4之整數；…及p 各自獨立為氯、齒素、經基、或經取代或非經取代之 烷基；R9為羥基、羧基、磺酸基、氰基、經取代或非 經取代之非芳香族雜環式基、經取代或非經取代之雜 芳基、經取代或非經取代之烷氧基、經取代或非經取 代之稀氧基、經取代或非經取代之炔氧基、經取代或 非經取代之烷氧基羰基、經取代或非經取代之烯氧基 幾基'經取代或非經取代之炔氧基羰基、經取代或非 、二取代之胺甲醯基、經取代或非經取代之胺續醯基、 經取代或非經取代之胺基、或經取代或非經取代之胍 基）、或下式所示之基：式十，m為J 至6之整數；R8a、R8b及R9與上述同意義）。 23 ·: t :專利範圍第1 4至21 $中任-項之化合物、或 其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物，其中Q2為氮 原子，R或R2a為C1-C0烷基或下式所示之美： -TCR 8al? 8b\ ^ )m-R (式中，m及r9與申請專利範圍第22 項同意義）。 24_種式（11)所示之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼 等之溶劑合物， -503 - 201211010 d1' d1
    [式中， 環A為下式所示之環：
    - 504 - 201211010
    Ν^ί ^N, k^N, ^N, l^N, ^N, k^N, k^N , ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ P ^N, ^N, l^N, ^N, ^N,^N, 或1^N R1’、R1’，、R3’、R3’’、R4’、R5’、R6’或 R6’’各自獨立為 氫或鹵素；或R1’及R1’’、R3’及R3’’及/或R6及R6’’一 起形成側氧基； R2’’為氫； R2’結合的環構成原子為碳原子的情形，R2’為下式所示 之基：-NH-C(= 〇)-(CR8aR8b)n-R9(式中，η 為 0 至 4 之 - 505 - 201211010 整數；R8a及R8b各自獨立為氫、齒素、經基、或經取 代或非經取代之烷基；r9為羥基、鲮基、磺酸基、氰 基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經取代 或非經取代之雜芳基、經取代或非經取代之烷氧基、 ，’、至取代或非經取代之烯氧基、經取代或非經取代之炔 氧基、經取代或非經取代之烷氧基羰基、經取代或非 經取代之烯氧基裁基、經取代或非經取代之炔氧基幾 基、經取代或非經取代之胺曱醯基、經取代或非經取 代之胺項醯基、經取代或非經取代之胺基、或經取代 或非經取代之胍基）、或下式所示之基：-(CR8aR8”m_R9( 式中，m為1至6之整數；R8a、R8b及R9與上述同意 義）； R2’結合的環構成原子為氮原子的情形，R2’為C1-C6燒 基或下式所示之基：-(CR8aR8b)m-R9(式中，m為1至6 之整數；R8a、R8b及R9與上述同意義）； R為氫； R6為
    (式中，=ν^ν2^ V3-V4= V5-為選自以下之⑴〜（p)任— 者之基： ⑴：=C(H)-C(RA)= C(RB)-C(Rc)= C(H)-; (j) : = N-C(Ra)= C(Rb)-C(Rc)= C(H)-； -506- 201211010 (k) ： = C(H)-N= C(Rb)-C(Rc)= C(H)-； (l) ： = C(H)-C(RA)= N-C(Rc)= c(H)-； (m) · = C(H)-C(Ra)= C(Rb)-N= C(H)-； (n) · = N-C(Ra)= C(Rb)-C(Rc)= N-； (〇): =C(H)-C(RA)=N-C(Rc)=c(H)-;及、 (p): =C(H)-N=C(Rb)-N=C(H)-; R 、R及Rc各自獨立為氫、鹵素、羥基、氰基、硝 基、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之 ^ 烯基、經取代或非經取代之炔基、經取代或非經取代 之炫•氧基、經取代或非經取代之烯氧基、經取代或非 經取代之炔氧基、經取代或非經取代之烷硫基、經取 代或非經取代之烯硫基、經取代或非經取代之炔硫基 、經取代或非經取代之醯基、羧基、經取代或非經取 代之烷氧基羰基、經取代或非經取代之烯氧基羰基、 經取代或非經取代之炔氧基羰基、經取代或非經取代 之胺曱醯基、經取代或非經取代之胺基、經取代或非 經取代之胺磺醢基、經取代或非經取代之環烷基、經 • 取代或非經取代之環烯基、經取代或非經取代之非芳 香族雜環式基、經取代或非經取代之芳基、經取代或 非經取代之雜芳基、經取代或非經取代之環烷氧基、 經取代或非經取代之環烯氧基、經取代或非經取代之 非芳香族雜環氧基、經取代或非經取代之芳氧基、咬 經取代或非經取代之雜芳氧基；或RA及、或及 可與鄰接的環構成原子一起形成非芳香族碳環、非 芳香族雜環、芳香族碳環、或芳香族雜環，惟⑴〜（P) 所示之基至少具有1個以上之取代基； -507 - 201211010 =Τ1·Τ2= T3_T4_為選自以下之卜⑴任一者之基： (q) ： = C(H)-C(RD)= C(RE)-S-； ⑴：=C(H)-C(RD)= c(RE)-〇-; (s) ·· = N-C(Rd) = C(RE)-S-;及 ⑴：=N-C(RD)= c(RE)-〇_ ; 為氫、鹵素、羥;| 烷基、經取代或 之炔基、經取代 取代之烯氧基、 或非經取代之烷 經取代或非經取 基、羧基、經取 或非經取代之烯 基戴基、經取代 經取代之胺基、 代或非經取代之 、經取代或非經 非經取代之芳基 代或非經取代之 氧基、經取代或 代或非經取代之 氧基，或RA及 子一起形成非芳 環、或芳香族雜 RD及RE各自獨立. 取代或非經取代之 經取代或非經取代 基、經取代或非經 之快氧基、經取代 經取代之烯硫基、 代或非經取代之醯 氧基幾基、經取代 或非經取代之炔氧 醯基、經取代或非 之胺磺醯基、經取 非經取代之環烯基 環式基、經取代或 代之雜^基、經取 或非經取代之環烯 族雜環氧基、經取 或非經取代之雜芳 與鄰接的環構成原 族雜環、芳香族石炭 -、氰基、肖基、經 非經取代之烯基、 或非經取代之貌氧 經取代或非經取代 硫基、經取代或非 代之块硫基、經取 代或非經取代之烧 氧基截基、經取代 或非經取代之胺甲 經取代或非經取代 環烷基、經取代或 取代之非芳香族雜 、經取代或非經取 環烷氧基、經取代 非經取代之非芳香 芳氧基、或經取代 、或RB及Rc町 香族碳環、非芳香 環； -508 - 201211010 、=' κ 、R 、及R63各自獨立為氫、_素、羥基 、、氰基、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取 代之烯基、經取代或非經取代之炔基、經取代或非經 取代之烧氧基、經取代或非經取代之稀氧基、或經取 代或非經取代之炔氧基）； -X-為-NH-或-CH2-;
    下式所示之基 w5
    {A ~為.· U) (b) (c) ⑷ (e) (0 (g) Οι) Rl〇a R10b
    =C(H)-C(R10a)= C(R10b)-C(R10c)= C(H)-; =N-C(R10a) = C(R10b)-C(R10c) = C(H)-； =C(H)-N= C(R10b)-C(R,0c)= C(H)-； =C(H)-C(R10a)= N-C(R10c) = C(H)-； =C(H)-C(R10a)= C(R10b)-N= C(H)-； =N-C(R10a)= C(R10b)-C(R10c)= N-； =C(H)-C(R10a)= N-C(R10c)= C(H)-;或 =C(H)-N= C(R10b)_N= C(H)-; 取代 及R10c各自獨立為氫、鹵素、或鹵烷基； 為經取代或非經取代之烷基、經取代或非經 之燒氧基、經取代或非經取代之芳氧基、經取代或非 經取代之雜芳氧基、或經取代或非經取代之含氮非芳 香知1雜環氧基’惟（d)及（g)所示之基中，尺1〇£1及尺1()£：任 —者為鹵素或鹵烷基；或 -509- 201211010 R ^及R 、或R】〇b及R10c可與鄰接的環構成原子一 起开乂成非方香族碳環、非芳香族雜環、芳香族碳環、 或芳香族雜環）；惟 () R 、R 、R4、R5’、或r6’’所結合的環構成 '、子為氮原子的情形，各別R1’’、R2’’、R3，，、R4,、R5, 、或R6’’並不存在； (")R及R1所結合的環構成原子為氮原子，且】位與 、位的鍵結或1位與2位的鍵結為雙鍵時，R丨’及Rl’’ ;結合〜R2’’的環構成原子為氮原子，且 二2位之鍵結或2位與3位之鍵結為雙鍵時，r2’ 並不存在；結人p 3 ’芬 R 3 ’，认班* 子，且 口R及R的裱構成原子為氮原 時，R3，/t3與3位之鍵結或3位與4位之鍵結為雙鍵 為氮原子，結合R6、R6’’的環構成原子 為雙鍵時，〜結或6位與1位的鍵結 (川）結合Rij Rl，，的 6位之鍵結或“ #成原子“原子，且1位與 右.站人， 與2位之鍵結為雙鍵時，R丨，，甘又户 在，結合R2,及R2，，的環構成原 手R並不存 位之鍵結或2位蛊3 ” ‘、，、厌原子，1位與2 ;結合R3,及以，:的 為雙鍵時，R2，，並不存在 及R的環構成原子為碳 =結或3位與4位之鍵結為雙鍵二^ ，、、，° S R4的環構成原子為碳 ，、’不存在 结或4位與5位為縫、，且3位與4位之鍵 F的環構成原子為R並不存在；結合 位與6位之鍵蛀為鍅，且4位與5位之鍵结或 鍵、，。為雙鍵時並不存在’·結合r6，及 -510- 201211010 R6’’的環構成原子為碳原子，且5位與6位之鍵結或6 位與1位之鍵結為雙鍵時，R6’’並不存在]。 25.如申請專利範圍第24項之化合物、或其製藥上可容許 的鹽或彼等之溶劑合物，其為下式所示化合物：
    -511 - 201211010 [式中， R0與申請專利範圍第24項同意義； R 、R及汉6’各自獨立為氫或鹵素； R 為下式所示之基：-NH-C( = 〇)-(CR8aR8b)n-R9(式中 ，η為〇至4之整數；R8a及R8b各自獨立為氫、齒素 、說基、或經取代或非經取代之烷基；R9為羥基、羧 基、磺酸基、氰基、經取代或非經取代之非芳香族雜 環式基、經取代或非經取代之雜芳基、經取代或非經 取代之烷氧基、經取代或非經取代之烯氧基、經取代 或非經取代之炔氧基、經取代或非經取代之烷氧基羰 基、經取代或非經取代之烯氧基羰基、經取代或非經 取代之炔氧基羰基、經取代或非經取代之胺甲醯基、 經取代或非經取代之胺磺醯基、經取代或非經取代之 胺基、或經取代或非經取代之胍基）、或下式所示之美 :-(CR“R、m_R9(式中，m 為！至 6 之整數； 及R與上述同意義）； R 為c 1-C6烷基或下式所示之基：_(CR8aR8b)m 式中’ m為1至6之整數；Rh、Ru及R9與上述同意< -X-為-NH-或-CH2-; R7為下式所示之基：
    式所示之基 (式中，為下 -512- 201211010 (a) ·. - C(H)-C(Rl0a)= C(Rl0b)-C(Rl0c)= C(H)-； (b) ： ^ N-C(R,0a)= C(R10b)-C(R,0c)= C(H)-; (c) : ^ C(H)-N= C(R10b)-C(R10c)= C(H)-； (d) : ^ C(H)-C(R10a)= N-C(R10c)= C(H)-； (e) ·· = C(H)-C(R10a)= C(R10b)-N= C(H)-; (f) : == N-C(R10a)= C(R10b)-C(R10c)= N-； (g) : tC(H)-C(R10a)=N-C(R10c)=C(H)-;或、 (h) : = C(H)-N= C(R10b)-N= C(H)-;
    RlQa及Ri〇c各自獨立為氫、_素、或_烷基； RlGb為經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代 之烷氧基、經取代或非經取代之芳氧基、經取代或非 經取代之雜芳氧基、或經取代或非經取代之含氮非芳 香族雜環氧基，惟（d)及（g)所示之基中，R1Qa及R10c任 一者為鹵素或鹵炫基；或 以〇3及R〗〇b、或Rl〇b & R…可與鄰接的環構成原子— 起形成非芳香族碳環、#芳香族雜環、芳香族碳環、 或芳香族雜環）]。 26. —種化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合 物’其為下式（III)所示化合物：
    下式所示之環： -513- 201211010
    (式中，R173、R17b、R18a、RW及R2〇a各自獨立為氫、 鹵素、經取代或非經取代之烷基；或R17a與R17b、R18 與R18a，R19與R19a、或/及R2G與R2Qa可一起形成側氧 基或硫酮基； R17為氫、素、經取代或非經取代之醯基或經取代或 非經取代之烷基； -514- 201211010
    R R及R2Q各自獨立為氫、下式所示之基：-NH-C( =^)-(CR8aR8b)n-R9(式中，n 為 〇 至 4 之整數；R8a 及 R各自獨立為氫、鹵素、羥基、或經取代或非經取代 之烷基；R9為羥基、羧基、磺酸基、氰基、經取代或 非經取代之非芳香族雜環式基、經取代或非經取代之 雜芳基、經取代或非經取代之烷氧基、經取代或非經 取代之烯氧基、經取代或非經取代之炔氧基、經取代 或非經取代之烷氧基羰基、經取代或非經取代之烯氧 基幾基、經取代或非經取代之炔氧基羰基、經取代或 非經取代之胺甲醯基、經取代或非經取代之胺磺醯基 、’4取代或非經取代之胺基、或經取代或非經取代之 基）或下式所示之基.-(CR8aR8b)m-R9(式中，m為 1 1至6之整數；R“、R8b及R9與上述同意義）； R 、R 、R及尺各自獨立為氫或鹵素；或R1 與R1’一起形成側氧基； R4,為氫； R6為：
    者之基： (0 : - C(H)-C(Ra)= C(Rb)-C(Rc)= C(H)-; ⑴：= N-C(Ra)=C(Rb)-C(Rc)=C(H)-; -515- 201211010 (k) ： = C(H)-N= C(RB)-C(Rc)= C(H)-; ⑴：= C(H)-C(Ra)=N-C(Rc)=C(H)-; (m) (n) (〇) (P) RA、 基、 烯基 )= N-C(Ra)= C(Rb)-C(Rc)= N-; C(H)-C(RA)=N-C(Rc)=C(H)-;及 = C(H)-N= C(Rb)-N= C(H)-； R及Rc各自獨立為氫、齒素、羥基、、 經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之 、經取代或非經取代之炔基、經取代或非經取代 之烷氧基、經取代或非經取代之烯氧基、經取代或非 經取代之炔氧基、經取代或非經取代之烧硫基、經取 代或非經取代之烯硫基、經取代或非經取代之快硫基 ^經取代或非經取代之醯基、叛基、經取代或非經取 1 2 t Ϊ基羰基、經取代或非經取代之烯氧基羰基、 ，、生取代或非經取代之执畜里、，山贫 之胺甲醯A Ρ π炔氧基叛基、經取代或非經取代 =甲醯基、經取代或非經取代之胺基、經取代或非 !取代之胺項醯基、έ ^ ^ 一 取代或非經取代之=代或非經取代之環炫基、經 香族雜環式基、經取代或非經取代之非芳 非經取代之雜芳Α 取代之芳基、經取代或 經取代或非,土、經取代或非經取代之環烷氧基、 非 '或非經取代之環婦氧基、經 非方香族雜環龛其/ Λ心 經取枚卞非 、！取代或非經取代之芳氧基、或 左取代或非經取代# ^ …可與鄰接的環:之成雜/子”；或RA及RB、或…及 芳香族雜環、^原子—起形成非芳香族碳環、非 所示之基至少且有广石反環、或芳香族雜環，惟⑴〜(P) 乂具有1個以上之取代基； -516- 201211010 = T〗-TkT3-T4-為選自以下之（q)〜⑴任一者之基： (q) ·· = C(H)-C(RD)= C(Re)-S-； (r) ： = C(H)-C(R°)= C(Re)-〇.; (s) : = N-C(RD)= C(RE)-S-;及 ⑴：=N-C(RD)= C(RE)-〇-; RD及RE各自獨立為氫、齒素、羥基、氰基、硝基、經
    取代或非經取代之烷基、經 經取代或非經取代之炔基、 基、經取代或非經取代之烯 之快氧基、經取代或非經取 經取代之烯硫基、經取代或 代或非經取代之醯基、竣基 氧基幾基、經取代或非經取 或非經取代之炔氧基羰基、 醯基、經取代或非經取代之 之胺磺醯基、經取代或非經 非經取代之環烯基、經取代 環式基、經取代或非經取代 代之雜芳基、經取代或非經 或非經取代之環烯氧基、經 族雜環氧基、經取代或非經 或非經取代之雜芳氧基；或 與鄰接的環構成原子—起形 族雜環、芳香族碳環、或芳 取代或非經取代之烯基、 經取代或非經取代之烷氧 氧基、經取代或非經取代 代之烧硫基、經取代或非 非經取代之炔硫基、經取 、經取代或非經取代之烷 代之烯氧基羰基、經取代 經取代或非經取代之胺曱 胺基、經取代或非經取代 取代之環烷基、經取代或 或非經取代之非芳香族雜 之芳基、經取代或非經取 取代之環烷氧基、經取代 取代或非經取代之非芳香 取代之芳氧基、或經取代 RA及RB、或RB及可 成非芳香族碳環、非芳香 香族雜環； -517- 201211010 R5°、R5 丨、R52、R”、R“、R”、r56、r57、R58 R 、R 、R 、及r63各自獨立為氫、鹵素、羥基 、氰基、經取代或非經取代之烷基、經取代或非=ς 代之烯基、經取代或非經取代之炔基、經取代或非經 取代之烷氧基、經取代或非經取代之烯氧基、或經= 代或非經取代之炔氧基）； 二 -X-為-ΝΗ-或-CH2-; R7為下式所示之基：
    (式中，=W^W2: W3-W4= W5-為： (a) (b) (c) (d) (e) (f) : =C(H)-C(R10a)= C(R,0b)-C(R,0c)= C(H)_ . -N-C(R,0a)= C(R10b)-C(R10c)= c(H)-; ’ =C(H)-N= C(R10b)-C(R10c)= C(H)-; = C(H)-C(R10a)=N.c(R10c)=：C(H).; =C(H)-C(R10a)= C(R10b)-N= C(H).;
    -N-C(R10a)= C(R10b)-C(R10c)= N.； ⑻：=C(H)-C(R10a)= N_C(R 丨 〇” ^ (h) . = C(H)-N= C(R10b)-N= C(H)-; R及Rl〇C各自獨立為氫、鹵素、或鹵烷其. 為經取代或非經取代之烷基、經取代或非經 =烷氧基、經取代或非經取代之芳氧基'經取代 絰取代之雜芳氧基、或經取代或非經取代之含氮 香族雜環氧基，惟，（d)及（g)所示之基中，R1=及 之任一者為鹵素或_烷基；或 -518- 201211010 ^及R1。、或r-及R〜與鄰接的環構成原子一 =成非料族碳環、#芳香族雜環、芳香族碳環、 我方香族雜環）；惟 # R 、r5、或R6結合的環構成原子為氮原子 ^、，各別厂^〜或^並不存在； :)結合Rij R-的環構成原子為氣原子…位與6 之鍵結或i位與2位之鍵結為雙鍵 r ::在；結合…6”的環構成原子為氮原子，且5 :6位之鍵結5戈6位與i位之鍵結為雙鍵日寺，r6，及 K 並不存在； (/i)結合Ri’及Ri，’的環構成原子為碳原子，且i位與 位之鍵結或i位與2位之鍵結為雙鍵時，r1，，並不存 結合f的環構成原子為碳原子，幻位位之 ::或4位與5位之鍵結為雙鍵時，R4’並不存在；結 的環構成原子為碳原子，且4位與5位之鍵結或 u:’、d鍵結為雙鍵時，r5,並不存在；結合r6, 的％構成原子為碳原子， 或6位與i衍夕一一一 位與6位之鍵結
    種化合物 、 物 ’其為下 式 R17 I R18 R7、 .Λ J： J Λ R19 [式中， R丨 7、R丨9及 R2 -519- 201211010 R 為氫、下式所示之基：_NH_C(= 〇)_(CR8aR8b)n_R9( 式中，η為〇至4之整數；及RSb各自獨立為氫、 齒素、經基、或經取代或非經取代之烷基；R9為羥基 、緩基、磺酸基、氰基、經取代或非經取代之非芳香 族雜環式基、經取代或非經取代之雜芳基、經取代或 非經取代之烷氧基、經取代或非經取代之烯氧基、經 取代或非經取代之炔氧基、經取代或非經取代之烧氧 基幾基、經取代或非經取代之烯氧基羰基、經取代咬 非經取代之炔氧基羰基、經取代或非經取代 〜妝ψ酿 基、經取代或非經取代之胺磺醯基、經取代式也 佔 X非經取 K•之胺基、或經取代或非經取代之胍基）、或 之基：-(CR8aR8b)m-R9(式中，m為1至6之整 不 部^，汉8 a 、Rb及R9與上述同意義）； K為下式所示之基：
    (式中，=V1_V2= v3_v4= V5-為選自以下之（i)〜 者之基： * ⑴：=C(H)-C(RA卜 C(RB)-C(RC)= C(H)-; (j) ： = N-C(RA)= C(RB)-C(Rc)= C(H)-； (k) : = C(H)-N= C(RB)-C(Rc)= C(H)-; ⑴：==C(H)-C(Ra)=N-C(Rc)=C(H)-; (m): =C(H)-C(Ra)=C(Rb)-N=C(H)-; -520 - 201211010 (η): = N-C(RA)= C(RB)-C(Rc)= Ν-； (o) : =C(H)-C(RA)=N-C(Rc)=C(H)-;及 (p) ： = C(H)-N= C(RB)-N= C(H)-； RA、RB及Rc各自獨立為氫、鹵素、羥基、氰基、硝 基、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之 烯基、經取代或非經取代之炔基、經取代或非經取代
    之烷氧基、經取代或非經取代 經取代之炔氧基、經取代或非經取代之烷硫基、經取 代或非經取代之烯硫基、經取代或非經取代之炔硫基 、經取代或非經取代之醯基、羧基、經取代或非經取 代之烷氧基羰基、經取代或非經取代之烯氧基羰基、 Ά取代或非經.取代之炔氧基艘基、經取代或非經取代 之胺甲醯基、經取代或非經取代之胺基、經取代或非 經取代之胺磺醯基、經取代或非經取代之環烷基、經 取代或非經取代之環烯基、經取代或非經取代之非芳 香族雜環式基、經取代或非經取代之芳基、經取 非經取代之雜芳基、經取代或非經取代之環 :二：或非經取代之環烯氧基、經取代或非 非方香族雜環氧基、經取代或非經取代戈之 二取代:戈非經取代之雜芳氧基；或…及·^ R可與鄰接的環構成原子一起：：及 芳香族雜環、芳香族抑p去方㊇兔每、非 ^ ^ ^ 反衣、或芳香族雜環，惟m、 所不之基至少具有1個以上之取代基； （1)〜（p) =τ'-τ2 = τ3-τ4-λ m h 土， ,為選自以下之（q)〜⑴任一者之美. (q)· =c(h)-c(r-).C(rE)_s.. 之基. ⑴：=c(h)-c(rd)=c(rE).〇_; -521- 201211010 (s) : = N-C(RD) = C(RE)-S-;及 (t) ： = N-C(Rd)= C(Re)-0_ ； RD及RE各自獨立為氫、_素、羥基、氰基、硝基、經 取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、 經取代或非經取代之炔基、經取代或非經取代之烷氧 基、經取代或非經取代之烯氧基、經取代或非經取代 之炔氧基、經取代或非經取代之烷硫基、經取代或非 經取代之烯硫基、經取代或非經取代之炔硫基、經取 代或非經取代之醯基、緩基、經取代或非經取代之烧 氧基$基 ' 經取代或非經取代之烯氧錢基、經取代 或非經取代之炔氧基幾基、經取代或非經取代之胺甲 醯基、經取代或非經取代之胺基'經取代或非經取代 之胺磺醯基、經取代或非經取代之環烷基、經取代或 =代之環婦基、經取代或非經取代之非芳香族雜 :式基、經取代或非經取代之芳基、經取代或非經取 雜芳&、經取代或非經取代之環烧氧基、經取代 y經取代之環稀氧基'經取代或非經取代之非芳香 氧基、經取代或非經取代之芳氧基、或經取代 或非經取彳女$力4 $ $ # 與鄰接的或RB、或 族雜環、芳香族π π 成非方香族奴％、非芳香 r5。 51香族厌核、或芳香族雜環； K 、R 、R52、R53 ώ54 c 、R6。…i , 、R、R 5、R56、R57、R58、R” 、氰A 、R 2、及R63各自獨立為氫、鹵素、羥基 代之二經取代或非經取代之貌基、經取代或非經取 土經取代或非經取代之炔基、經取代或非經 - 522- 201211010 取代之烷氧基、經取代或非經取代之稀氧基、或經取 代或非經取代之炔氧基）； -X-為-NH-或-CH2-; r7為下式所示之基：
    (式中，為：
    (a) : = C(H)-C(R10a)= C(R10b)_C(R10c)= C(H)-; (b) : = N-C(R10a)= C(R10b)-C(R10c) = C(H)- > (c) : = C(H)-N= C(R10b)-C(R10c)= C(H)-; (d) : = C(H)-C(R10a)= N-C(R10c)= C(H)-; (e) : = C(H)-C(R丨0a)= C(R10b)-N= C(H)_ ; (f) : = N-C(R10a)= C(R10b)_c(R10c)= N-; (g) : =C(H)-C(R10a)=N-C(R10c)=C(H)-;或、 (h) ： = C(H)-N= C(R,0b)-N= C(H)-； 尺及R 各自獨立為氫、鹵素、或鹵炫基； 汉 為經取代或非經取代之烧基、經取代或非經取代 之烷氧基、經取代或非經取代之芳氧基、經取代或非 經取代之雜芳氧基、或經取代或非經取代之含氮非芳 香知雜環氧基，惟（d)及（g)所示之基中，RiQa或Rl()c之 者為鹵素或鹵烷基；或 汉1〇3及R⑽、或R丨。、R丨。c可與鄰接的環構成原子— 起形成非芳香族碳環、非芳香族雜環、芳香族碳環、 或芳香族雜環）。 - 523 - 201211010 28. 如申請專利範圍第24至27項中任—項之化合物 其製樂上可容許的鹽或彼等之溶劑合物，其中η為二 "及R為羥基、羧基、氰基、經取代或非經取代之俨 氧基、經取代或非經取代之炫氧基幾基、經取^ 經取代之胺甲醯基、經取代或非經取代之胺磺醯基、 或經取代或非經取代之胺基。 29. 如申：專利範圍第26至28項中任一項之化合物、或 其製樂上可容許的鹽或彼等之溶劑合物，其中為下 式所示之基：_NH_C(= 〇)_(CR8aR8b)n R9(式中，η，為 〇 至4之整數；R“及R8b各自獨立為氯、齒素、經基、 或經取代或㈣取代之烧基；r9為基、㈣、石;酸 基、氰基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、 經取代或非經取代之雜芳基、經取代或非經取代之燒 氧基、經取代或非經取代之烯氧基 ' 經取代或非經： 代之快氧基、經取代或非經取代之貌氧基幾基、經取 代或非經取代之烯氧基艘基、經取代或非經取代之块 氧基幾基、經取代或非經取代之胺甲酿基.、經取代或 非經取代之胺績醯基、經取代或非經取代之胺基、或 經取代或非經取代之胍基）。 3〇·如申請專利範圍第14至29射任—項之化合Κ 其製樂上可容許的鹽或彼等之溶劑合物，其中rA、 R D R50、R51、R52 R ' R ' κ ' k- *> 、R57、R58、R59、R60、R61、R62 卜 及R63各自獨立為 氧、鹵素、烷基、或烷氧基。 R· R 5 5 R -524-
    201211010 3 1.如申請專利範圍第3 0項之化合物、或其製 的鹽或彼等之溶劑合物，其中R6為苯基、 己基、或環庚基；RA、rb、Rc、rd、re、 R52、R53、R54、r55、r56、r57 r58、r59 、R62、及R63各自獨立為氫、鹵素、烷基 32·如申請專利範圍第24至31項中任一項之 其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物， -N Η -。 3 3.如申請專利範圍第14至32項中任一項之 其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物，： 式所示之基：
    (式中，Rl〇b氐 4經取代或非經取代之烷 經取代之烷氧其 l 基、經取代或非經取代 代之雜芳氧基、或經取代 Λ:/:環氧基·，〜、鹵 欢K 及反l〇e 族破環、非芳J鄰接的環構成原寻 。 香族雜環、芳香族碳環 藥上可容許 售吩基、環 R50、R5〗、 、R60、R61 、或烷氧基 化合物、或 其中-X-為 化合物、或 ^•中R7為下 經取代或非 氧基、經取 經取代之含 或鹵烧基； 〃形成非芳香 芳香族雜環） -525 - 201211010 項中任一項之化合物、或 之溶劑合物，其中R7為下 3 4.如申請專利範園第14至3 3 其製藥上可容許的鹽或彼等 式所示之基：
    (式中，R及R與申請專利範圍第33項同意義）。 3 5.—種醫藥組成物，其含有如申請專利範圍第14至34 項中任一項之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等 之溶劑合物。 36.如申請專利範圍第35項之醫藥組成物，其為ρ2χ3及/ 或P2X2/3受體拮抗劑。 37_—種如申請專利範圍第14至34項中任一項之化合物 、或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物之用途， 其用於與P2X3及/或P2X2,3受體有關疾病之治療或預 防。 38·—種與P2X3及/或Ρ2Χ2,3受體有關疾病之治療及/或預 防方法，其特徵為投與如申請專利範圍第〗4至Μ項 中任g之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等之 溶劑合物。 -526- 201211010 四、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：無。 (二） 本代表圖之元件符號簡單說明: 益 〇 *»*>
    五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式
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