TW201212914A - Novel monohydrate of azaadamantane derivatives - Google Patents

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TW201212914A
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solvent
decane
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TW100134437A
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Shuang Chen
James J Napier
Geoff G Z Zhang
Paul J Brackemeyer
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Abbott Lab
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Description

201212914 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於氮雜金剛烷衍生物，且更特定言之，钟曰 單水合物形式之氮雜金剛烷衍生物；包含該等化合物之組 • 合物；使用該等化合物及組合物預防或治療病狀及病症的 • 方法；及製備該等化合物之方法。 相關申請案之交叉參考 本申請案主張2010年9月23曰申請之美國臨時專利申請 案第61/385,674號之權利，該案之全文以引用的方式併入 本文中。 關於聯邦資助之研究或開發的聲明 不適用。 【先前技4餘】 菸鹼型乙醯膽鹼受體（nAChR)分佈廣泛遍及中樞神經系 統（CNS)及周圍神經系統（PNS)。該等受體尤其在藉由調節 調節多種神經傳遞質（包括（但不必限於）乙醯膽鹼、去甲腎 上腺素、多巴胺、血清素及GABA)之釋放而調節CNS功能 中起重要作用。因此，菸鹼型受體介導極寬範圍之生理效 應，且已經靶向用於治療性治療關於以下之病症：認知功 . 能、學習及記憶、神經退化、疼痛、發炎、精神病、感覺 閘控、心境及情緒’以及其他病狀。 nAChR之許多亞型存在於CNS及周圍神經系統中。每一 亞型對調節整個生理功能具有不同作用。通常，祕尺為 由次單70蛋白質以五倍體方式組裝而構造之離子通道。已 158988.doc 201212914 , 在神經元組織中識別至少12種次單元蛋白質，即α2_α1〇及 β2-β4。此等次單元提供多種同價同作用及異價同作用組 合，其為受體亞型多種多樣之原因。舉例而言，負責與腦 組織中之菸鹼進行高親和力結合的佔優勢受體具有組成 (α4)2(β2)3(α4β2亞型），而另一主要受體群體包含同價同作 用（α7)5〇7亞型）受體。 某些化合物（如植物鹼菸鹼）與nAChR之所有亞型相互作 用，引起此化合物深遠之生理效應。雖然已證明菸鹼具有 許夕有益性質，但並非由菸鹼介導之所有效應均合乎需 要。舉例而言，菸鹼產生在治療劑量下有干擾之腸胃及心 血管副作用，且其易上瘾性及急性毒性眾所周知。為了僅 與某些nAChR亞型相互作用而選出之配位體提供達成具有 改良之安全裕量之有益治療效應的可能性。 α7及α4β2 nAChR已展示在增強認知功能（包括學習、記 憶及注意力之態樣）中起重要作用（Levin，E D，了
Neurobiol. 53: 633-640，2002)。舉例而言，已將α7 nAchR 與關於以下之病狀及病症聯繫起來：注意力缺乏症、注意 力缺乏過動症（ADHD)、精神分裂症、阿茲海默氏病 (Alzheimer’s disease ’ AD)、輕度認知損害、老年癡呆、 與路易體（Lewy body)相關之癡呆、與唐氏症候群（D〇wn,s syndrome)相關之癡呆、AIDS癡呆及匹克氏病（Pick，s disease)以及發炎^ α4β2受體亞型牽涉於注意力、認知、 癲癇及疼痛控制（Paterson and Norberg，Progress in Nenrobiology 01 75-111，2000)以及戒菸或菸鹼戒斷症候群 158988.doc 201212914 中ο 可藉由投與亞型選擇性nAChR配位體來改良或調節α7及 α4β2 nAChR處之活性。配位體可展現拮抗劑、促效劑或 部分促效劑性質。亦已知起異位調節劑作用之化合物。 儘管已知在包括α4β2及a7 nAChR之菸鹼型受體亞型範 圍内非選擇性展示活性的化合物，但其對提供相較於其他 亞型而言與含α7之神經元nAChR、α4β2 nAChR、或α7及 α4β2 nAChR兩者選擇性相互作用的化合物有利。 鑒於此項技術十之此需要，本發明者連同其他人一起開 、發同在申請中之公開案中所揭示之新穎氮雜金剛烷衍生. 物。特定言之，美國專利申請公開案第2008/0167336號（以 下稱為「'336公開案」）係關於氮雜金剛烷衍生物及該化合 物之鹽形式。'336公開案指示其中揭示之某些化合物可作 為本發明化合物之鹽存在。該化合物之鹽包括（但不限 於）L-酒石酸氫鹽無水物、L-酒石酸氫鹽水合物、磷酸二 氫鹽無水物、磷酸二氫鹽水合物、丁二酸氫鹽無水物、丁 二酸氫鹽水合物、鹽酸鹽四分之一水合物、鹽酸鹽倍半水 合物、檸檬酸二氫鹽及檸檬酸單氫鹽。由於此等化合物相 較於此項技術中已知之其他化合物而言與含α7之神經元 nAChR、α4β2 nAChR、或 α7 及α4β2 nAChR兩者選擇性相 互作用，因此此等化合物被視為重要的。 【發明内容】 使’336公開案之化合物經受澈底之鹽篩選以確定所關心 的主要化合物。在測試鹽組成之過程中，（A)-4-(5-苯基- 158988.doc 201212914 1，3,4-噻二唑·2·基氧基)_卜氮雜三環[3 3」ι37]癸烷之檸浐 酸二氫鹽無水物鹽由於有利的固態性質、醫藥性質及製： 性質而被視為特別受關注之化合物。鑒於此等有利特徵， 選擇⑽邻苯基wm〗·基氧基）小氣雜三環 [3.3.1.13’7]癸烷檸檬酸二氫鹽進行其他分析，包括多晶型 4選及多晶型分析。因此，本發明係關於（心)_4_(5_笨基-1’3,4·噻二唑_2_基氧基）_丨_氮雜三環[3 31丨3,7]癸烷檸檬酸 一氫鹽之結晶單水合物鹽及其相關方法及製程。 本發明之一實施例係關於式（I)之（A)-4-(5-苯基_丨，3,4_噻 一唑-2-基氧基）·ι_氮雜三環[3.3.i_i3,7]癸烷的結晶鹽
⑴； 其中該鹽包含式（II)之檸檬酸二氫鹽
(II) 在另一實施例中，（心)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧 基）-1-氮雜三環[3.3.1.13’7]癸烷檸檬酸二氫鹽之結晶單水合 物鹽之純度為：至少90%為單水合物形式且不超過10%為 非單水合物形式。在又一實施例中，（Α)-4·(5-苯基-1，3,4- 158988.doc -6- 201212914 °塞二唾_2_基氧基）+氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烧檸檬酸二 鹽之結晶單水合物鹽之純度為：至少為單水合物形= 且不超過5%為非單水合物形式。在又一實施财，㈧): (5-苯基-1’3,4·噻二唑-2-基氧基卜卜氮雜三環[3 3丨丨3,7]癸 烷檸檬馱一氫鹽之結晶單水合物鹽之純度為：至少Μ%為 單水合物形式且不超過3%為非單水合物形式。 在另一實施例中，（6)-4-(5-苯基-H4-噻二唑基氧 基）-1 -氮雜二環[3.3.1.13’7]癸烧檸檬酸二氫鹽之結晶單水人 物在粉末X射線繞射圖案中展示至少一個特徵峰位於以下 2Θ(值以度表示）處：8.4±0.20、11.3±0.20、14.2±〇.：2〇、 15.5±0.20、16·4±0.20、16.6±0.20、17.2±0.20、19.7±〇.2〇、 20·7±0·20、21·0±0.20、21.2±0·20、21.6±0·20、24.8土〇.2〇 及 26.9±0.20。 在又一實施例中’技術方案1之（Α)-4-(5-苯基-1，3,4-售 二唑-2-基氧基）-1-氮雜三環[3.3.1.13’7]癸烷檸檬酸二氫鹽 之結晶早水合物具有之卓位晶胞參數為：其中a為約6.52 A、b 為約 20.99 A、c 為約 16.83 A、α 為約 90.0。、β 為約 93.75°、γ為約90·0°、體積為約2297.52 A3，且Ζ為約4。 在另一實施例中，當藉由動態吸濕重量分析法評估時， (Α)-4-(5-苯基·1，3,4-噻二唑-2-基氧基）_ι•氮雜三環 [3·3.1.13’7]癸烷檸檬酸二氫鹽之結晶單水合物展現不吸濕 品質，在相對濕度為〇%至90%時具有之重量損失小於約 0.2%。 本發明之另一實施例係關於包含本發明化合物之醫藥組 158988.doc 201212914 合物。該等組合物可根據本發明之方法投與，該方法通常 作為治療或預防與nAChR活性（且更特定言之a7 nAChR活 性、α4β2 nAChR活性、或 α7 nAChR活性及 α4β2 nAChR活 性兩者）有關之病狀及病症的治療方案之一部分。 本發明之又一實施例係關於同時調節α7及α4β2 nAChR /舌性之方法。該方法尤其適用於在哺乳動物中治療、預防 或治療及預防與α7及α4β2 nAChR活性均有關之病狀及病 症。 本發明之另一實施例係關於選擇性地調節nAChR活性 (例如ct7 nAChR活性）的方法。該方法適用於在哺乳動物中 …療、預防或治療及預防與a7 nAChR活性有關之病狀及 病症。亦涵蓋選擇性地調節α4β2 nAChR活性之方法。 該等方法適用於與以下有關之病狀及病症：注意力缺乏 症、注意力缺乏過動症（ADHD)、阿茲海默氏病（AD)、精 神分裂症、輕度認知損害、年齡相關之記憶損害 (AAMI)、老年癡呆、AIDS癡呆、匹克氏病、與路易體相 關之癡呆、與唐氏症候群相關之癡呆、精神分裂症、戒 菸、菸鹼戒斷症候群、肌萎縮性側索硬化、亨廷頓氏病 (Huntington’s disease)、與創傷性腦損傷相關2CNS功能減 弱、急性疼痛、手術後疼痛、慢性疼痛、發炎性疼痛、神 經病性疼痛、不育症、循環不足、與傷口癒合（更詳言 之，在金管閉塞周圍之循環）相關之新金管生長之需要、 與皮膚移植物之血管化相關之新血管生長之需要、局部缺 血、發炎、敗血症、傷口癒合及其他與糖尿病相關之併發 158988.doc 201212914 症、以及全身性及神經免疫調節活性β 本發明之另一實施例係關於使用檸檬酸二氫鹽無水物鹽 作為原材料生成本發明之結晶單水合物鹽的方法。特定^ 之’製備⑽_4_(5_苯基塞二唑_2•基氧基）小氣雜三 ί哀[3.3.1.13’7]癸烷檸檬酸二氫鹽之結晶單水合物鹽的方 法，該方法包含以下步驟：（a)在約65〇c至約85。〇範圍内之 溫度下將⑽-4·(5-苯基.u’mh基氧基）小氮雜三 環[3.3丄丨”]癸院溶於至少-種溶财；（b)在至少3〇分鐘 之時間内將溶液溫度調節至約55t至約75t範圍内之溫 度；⑷向溶液中添加至少一種其他溶劑且混合至少3〇分: 時間；（d)在超過2小時時間内將溶液溫度調節至約听至 約5CTC範圍内之溫度；（e)在不少於3小時時_向溶液中 添加至少-種其他溶劑；（f)將襞料維持在約机至約抓 範圍内之溫度下並持續至少H、時時間；⑻將梁料溫度調 知至約-5t至約饥範圍内之溫度；⑻混合漿料至少μ、 時；州回收⑹邻.苯基]，3,4_售二唾_2_基氧基）小氮 雜二琢[3.3.M3勹癸烷檸檬酸二氫鹽之結晶單水合物鹽。 步驟⑷之溶劑可包含有機溶劑、水及其組合。在另一實 施例中，步驟⑷之溶劑係選自由以下組成之群：甲醇、乙 醇、2·丙醇、丁醇、丁醇乙腈、丙酮、f醯胺、二甲基甲 醯胺、甲苯、苯、苯甲 恥、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、四氫 吱H嚷Ή基第三丁基趟、二氯甲院、氯仿、 己炫、正庚烷、…、二甲亞颯、石肖基f燒、卜甲基-2_ 0比洛咬綱、脸、_ —乙胺二丁胺、三氟甲苯、水，及其混合 158988.doc 201212914 物。在一較佳實施例中，步驟⑷之溶劑包含2·丙醇與水之 混合物。2_丙醇與水之混合物可包含在約1:1()至約1〇 ]範 圍内的2_丙醇與水之比率。在—更佳實施例中，2_丙醇與 水之現合物可包含在約3:1至約5:1範圍内的丙醇與水之 比率。此外’步驟⑷之溫度可在約听至約㈣範圍内， ^在一更佳實施例中’步驟⑷之溫度可在約74。(：至約7代 範圍内。 約ir(b)可包含在至少3G分鐘時間内將溶液溫度調節至 ^ ，至約70 C之溫度。在一較佳重複令，步驟⑼可包含 ^少30分鐘時間内將溶液溫度調節至約的至⑽。C之 溫度。 步驟⑷之溶劑可包含有機溶劑、水及其組合。在一較佳 實施例中，步驟⑷之溶劑係選自由以下組成 乙醇、2-丙醇、丁醇、丁醇乙猜、丙嗣、甲酿胺、二 Π:，、苯、苯-、乙酸乙〜酸異丙:: :夫：1—、甲基第三丁㈣、二氣甲烧、氣 A-2-魏正庚烷、2_ 丁酮、二甲亞砜、硝基曱烷、I·甲 土 比洛°定嗣、二乙脸、— 人物。/丁胺、三氣甲笨、水，及其混 口 在—更佳實施例中，步驟⑷之溶劑可包含 此外’步驟中所用2 ^ ()中所用2-丙醇之量以併入步驟(a)中之溶劑之 °十可包含約2份體積至約丨 中，步驟^ 。物體積纟-較佳實施例 少驟⑷中所用2.丙醇之量相較於步 量:包含約5份體積至約7份體積。 ）中所用-劑之 7驟⑷可包含在超過2小時時間内將溫度調節至約饥 158988.doc 201212914 至約45 C。在該方法之—較佳重複中，步驟（…可包含在約 30刀鐘至約8小時之時間範圍内將溫度調節至約Μ。。至約 41C U ’熟習此項技術者將瞭解在不脫離本發明範嘴 之情況下時間可延長。 、 一步驟⑷之溶劑可包含有機溶劑、水及其組合。在一較佳 實施例中，步驟（e)之溶劑係選自由以下組成之群：甲醇、 乙醇、2-丙醇、丁醇、丁醇乙腈、丙酮、曱醯胺、二曱基 甲醯胺f本、苯、苯甲鱗、乙酸乙醋、乙酸異丙醋、四 氫吱喃、以…惡院、甲基第三丁基趟、二氯甲统、氯 仿、己烷、正庚烷、2_丁輞、二甲亞砜、硝基甲烷、&quot; 基-2-吡咯啶_ '三乙胺、三丁胺、三氟甲苯、水，及其混 合物。在-更佳實施例中，步驟⑷之溶劑可包含2_丙醇。 此外’步驟⑷中所用2_丙醇之量以併入步驟（a)中之溶劑之 量計可包含約丨份體積至約1〇份體積。在—較佳實施例 中’步驟⑷中所用2_丙醇之量相較於步驟（a)中所用之溶劑 之量可包含約4份體積至約6份體積。 步驟（f)可包含將反應温度調節至約35°C至約45°c並持續 至少1小時時間。在—較佳實施例中，步驟（f)可包含將溫 度調節至約39°C至約41 °C並持續至少1小時時間。 步驟（g)可包含將漿料溫度調節至約〇t至約1〇。〇之溫度 範圍。在-更佳實施例中，步驟⑷可包含將漿料溫度調節 至約4°C至約6。(：之溫度範圍。 另外，步驟（i)可包含藉由過濾來回收（^小4(5_苯基_ 1，3,4 纟2-基氧基）_ι_氮雜二5哀[3.3113,7]癸烧摔樣酸 158988.doc 201212914 —氮鹽之結晶早水合物鹽。 在另實施例中，本發明包含製備（句心(5苯基 噻二唑-2-基氧基)小氮雜三環[3 3.η”]癸烷檸檬酸二氫 鹽之結晶單水合物鹽的方法，該方法包含以下步驟：⑷在 約饥之溫度下將（句邻·苯基]，3,4u坐_2_基氧基）_ 卜氮雜三環似1.13,7段心於約情㈣2_丙醇及^份 體積水中，（b)在至少3〇分鐘時間内將溶液溫度調節至約 65 C之/皿度範圍，(c)向溶液中添加約6份體積丙醇且混 合至少30分鐘時間；⑷在超過2小時時間内將溫度調節至 、’勺40 C ’（e)在不少於3小時時間内向溶液中添加約5份體積 2-丙醇；（f)將漿料維持在約的它之溫度下並持續至少 時時間’ (g)將漿料溫度調節至約5。。之溫度；⑻混合漿料 至少1小時；及⑴回收（α)·4_(5_苯基_13 4噻二唑_2基氧 基）-1-氮雜三環[3.3.Μ3’7]癸烷之結晶單水合物鹽。 在一替代性實施例中，本發明亦包含製備（心)_4_(5_苯 基-1，3,4-噻二唑-2-基氧基卜^氮雜三環[3 3丨丨3,7]癸烷檸檬 酸二氫鹽之結晶單水合物鹽的方法，該方法包含以下步 驟：（a)在反應容器中使無水（心)_4_(5_苯基_13,4噻二唑_ 2_基氧基）_1_氮雜三環[3.3.1.13’7]癸烷檸檬酸二氫鹽與溶劑 接觸，（b)密封該反應容器且防止懸浮液在環境條件下受光 照；及（c)回收（h)-4-(5-苯基_1，3,4_噻二唑-2-基氧基）-1_氮 雜二環[3.3 · 1.13’7]癸烧之結晶單水合物鹽。 根據此方法’步驟（a)之溶劑可包含水。此外，無水（“)_ 4-(5_苯基-1，3,4-噻二唑-2-基氧基）-1-氮雜三環[3.3.1.13,7] 158988.doc -12- 201212914 癸烷檸檬酸二氫鹽之量可包含約100 mg至約300 mg，且水 之里可包含約0.1 mL至約2.0 mL。在另·一較佳實施例中， 無水（A)-4-(5-苯基-1，3,4-噻二唑-2-基氧基）_ι_氮雜三環 [3.3.1.13’7]癸烧檸檬酸二氫鹽之量可包含約15〇 至約250 mg ’且其中水之量包含約〇 8 mL至約ι·2 mL。熟習此項技 術者亦將瞭解步驟（a)之溶劑可包含有機溶劑與水之混合 物。此外，有機溶劑可包含甲醇、乙醇、2_丙醇、丁醇、 丁醇乙腈、丙酮、甲醯胺、二曱基甲醯胺、甲苯、苯、苯 曱醚乙知·乙S曰、乙酸異丙S旨、四氫β夫喃、1，4 _二D惡烧、 曱基第二丁基謎、二氯甲烧、氣仿、己燒、正庚烧、丁 酮、二甲亞砜、硝基甲烷、1_曱基_2_吡咯啶酮、三乙胺、 三丁胺、三氟曱苯，及其混合物。 在另一替代性實施例中，本發明包含一種醫藥組合物， 其包含（h)-4-(5-苯基-1，3,4-噻二唑_2_基氧基氮雜三環 [3.3.1.13’7]癸烷檸檬酸二氫鹽之結晶單水合物鹽作為活性 成分及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。在醫藥 組合物之一較佳實施例中，苯基·i，3，‘噻二唑-2_ 基氧基H-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷檸檬酸二氫鹽之結晶單 水合物以組合物之總重量計以約〇1 wt%至約99 9糾％範圍 内之量存在。在此實施例中，包含（A)_4_(5_苯基_丨3 4噻 二唑-2-基氧基^丨—氮雜三環[3·3丨丨3,7]癸烷檸檬酸二氫鹽 之結晶單水合物的醫藥組合物在粉末χ射線繞射圖案中展 示至少一個特徵峰位於以下2Θ(值以度表示）處. 8.4±0.20、1ΐ·3±〇·2〇、14.2±0.20、15.5±0.20 !6.4±〇.2〇 χ 158988.doc -13- 201212914 16.6士0.20、17.2士0.20、19.7±0.20、20.7±0.20、21.0±0.20、 21.2±0.20、21.6土0.20、24-8±0.20及26.9±0.20。 【實施方式】 如同在申請中之'336公開案中所報導，已知化合物 4_(5·苯基- I，3,4-噻二唑-2-基氧基）-1_氮雜三環[3.3.1.13,7] 癸烧以多種鹽形式存在。由於若干與該等鹽形式之一的棒 檬酸二氫鹽相關之觀測益處，故將該化合物視為受關注之 主要化合物。特定言之，檸檬酸二氫鹽無水物展現有利的 固態性質，包括高結晶度、可接受之熔點、非吸濕性及避 免展現複雜多晶型之能力。此外，檸檬酸二氫鹽無水物鹽 顯示有利之醫藥性質，包括呈以下形式之固態穩定性：.在 40 C及75%相對濕度下持續12週之穩定性、暴露於υν/可 見ICH型I光源下之穩定性、及在4〇〇c下暴露於過氧化物蒸 氣中持續8天之穩定性。檸檬酸二氫鹽無水物亦顯示在水 中28 mg/mL之溶解度。此外，檸檬酸二氫鹽無水物亦展示 有利之製造性質’從而可以可接受之純度及產率來製造該 化合物，且可藉由研磨控制粒度。 鑒於此等有利特徵，選擇（Α)_4·(5_苯基-H4-噻二唑 基氧基）-1-氮雜三環[3.3.1.13’7]癸烷檸檬酸二氫鹽進行其他 分析’包括多晶型篩選及多晶型分析。注意到當根據，336 公開案之方法製備（h)_4_(5_苯基_丨，3,4_噻二唑_2_基氧基 1-氣雜三環[3.3113’7]癸烷檸檬酸二氫鹽時，其係以無水 物形式回收。因而，本發明之發明者使檸檬酸二氫鹽無水 物經受多晶型篩選及熱力學分析以確定是否可生成其他形 158988.doc -14 - 201212914 式之化合物。特定言之，將檸檬酸二氫鹽懸浮於多種溶劑 中以確定是否可生成其他結晶形式。 當與|336公開案令揭示之化合物相㈣，本發明之新額 單水合物展現有利性質。特定言之，本發明之單水合物在 較高水活性、較高相對濕度或較高水活性及較高相對濕度 之條件下為該鹽之熱力學敎形式，使得單水合物相較於 無水物在暴露於較高濕度及較高水活性環境下時提供較佳 化學：物理穩定性。此等類型之條件可普遍存在於某些類 型醫藥組合物（諸如溶液、懸浮液或任何非經腸調配物） 中:本發明之檸檬酸二氫鹽單水合物形式亦在調配物處理 中提供益處。濕式造粒製程通常用於製備醫藥活性成分。 在濕式造粒過程中’使用單水合物形式可避免會導致穩定 ㈣題的無水物向單水合物之任何轉化。因此，擦樣酸二 氫鹽單水合物提供先前無法實現之物理及化學穩定性。 本發明之檸檬酸二氫鹽單水合化合物一般包括丨分子化 干式（I)之（心)_4-(5_苯基-n;噻二唑_2_基氧基卜卜氮雜三 %[3.3.1.13’7]癸烷，及丨分子化學式之檸檬酸鹽（亦即檸 檬馱一氫鹽）。雖然本發明主要關注氮雜金剛烷化合物之 (心）非對映異構體，但本發明化合物可以由式（Ia)及（lb)表 示之形式存在： a. ip
(Ia) (Ib)L&quot;A 異構體（la)及異構體（Ib)之氮雜金剛烷部分無對掌性，然而 158988.doc •15· 201212914 處所連接之C-4碳被視為假不對稱的《由式（ia)及（Ib)表 示之化合物為非對映異構體。式（la)結構之組態指定根據
Synthesis，1992，1080, Becker, D. P.; Flynn, D.L·中所述及
Stereochemistry of Organic Compounds, E.L. Eliel, S.H Wilen; John Wiley and Sons，Inc. 1994 中所述而指定為#。 此外，式（lb)結構之組態指定係使用相同方法指定為a。 異構體（la)及（lb)可根據本文所述之流程及實例各別地使 用個別立體異構體來合成。或者，當將立體異構體之混合 物用於合成時’異構體（1幻及（Ib)可共同合成，其後可藉由 層析法將個別異構體自兩種異構體之混合物中分離。異構 體之混合物亦可經由用對映異構性純之羧酸製成之式⑴化 合物中所含的胺鹽之分步結晶法來分離。 本發明係關於（Α)-4-(5-苯基-1，3,4-噻二唑-2-基氧基）-1-氮雜三環[3.3_1_13’7]癸烷檸檬酸二氫鹽單水合物結晶固 體’其可由其如圖1中所識別之粉末X射線繞射圖案中之特 徵夸來識別。熟習分析化學技術者將能由粉末X射線繞射 圖案t少至一個的特徵峰來輕易識別（心)_4_(5_苯基_i，3,4_ 嗟二。坐-2-基氧基）-1-氮雜三環[33. υ3’7]癸烷檸檬酸二氫 鹽單水合物固體》(心）-4-(5·苯基-i，3,4-噻二唑-2-基氧基）-1 -氮雜二環[3.3.1 · 13’7]癸烧檸檬酸二氫鹽之粉末X射線繞射 圖案中特徵峰之20角位置為8.4士〇.2〇、11.3±〇.2〇、 14.2±0.20、15.5±0,20、16.4±0.20、16.6±0.20、17.2±0.20、 19.7±0.20、20.7±0.20、21.0±0.20、21.2±0.20、21.6±0.20、 24.8士0.20及26.9±0.20。因此，本發明之結晶（叫_4_(5_苯 158988.doc -16- 201212914 基-以^塞二唾冬基氧幻小氮雜三環…丄^癸烷 酸二氫鹽單水合物在粉末X射線繞射圖 豕 口系〒展示至少—個 特徵峰位於以下2Θ(值以度表示）虚.〇 Λ * 8.4±〇.2〇 . ii 3± 0.20、14·2±0.20、15.5±0·20、16 4±n 〇Λ ' 3±υ.2〇、16.6±0.2〇、 17·2±0·20、19·7±0.20、20.7±0.20、21 〇4*λ。 21.〇±〇.2〇、21.2±〇.2〇、 21.6±0·20、24·8±0.20及 26.9±0.20 〇 &amp; 认 ^ 此外’本發明進一步 涵蓋結晶(句-4-(5-苯基-U’4-噻二唑I基氧基)小氮雜一 環[3.3丄門癸㈣檬酸二氫鹽單水合物在粉末又射線繞: 圖案中展示至少2個、至少3個、至少4袖 V 4個 '至少5個、至少 6個、至少7個、至少8個、至少9個、至少1G個、至少u 個、至少i2個或至少13個特徵峰位心下2•以度表 處：8.4±0.20、11.3±0.20、14 2±n on 14.2±〇.2〇 , 15.5±〇.2〇 &gt; 16&lt;4± 0.20、16.6±0.20、17.2±〇.2〇、19 7±〇 /±0·20、20.7±0.20、 21.0土0.20、21.2±0.20、21 6±0 π 〜。 〇.20、24·㈣·2〇及 26.9±〇.2〇。 此外，本發明進一步涵蓋蛀B “ 盍、、、〇日日（心）-4-(5-笨基-1，3,4-噻二 唑-2-基氧基）-1-氮雜三環[3.3 3,7 ..]力炫檸檬酸二氫睡單 水合物在粉末X射線繞射圖幸中 ^ 國茱中展不以下14個特徵峰 以下2Θ(值以度表示）處： 。.20、11.3±0.20、14.2± 0.20、15·5±0.20、16·4±0 1 广 .、16.6±0·20、17.2士〇.2〇、 19.7±0.20、20.7±0.20、21 21·_·20、21.2±().2()、21 6±〇 2〇、 24.8±0.20及26.9±0.20。 另外，圖2中說明（外崎苯基]，3m 基）小氮雜三環[⑴.13,7]錢擰檬酸：氫鹽單水合物u 解重量分析（TGA)。熱解重量分析顯示當溫度增加時⑹、· 158988.doc •17· 201212914 4-(5-苯基-1，3,4_噻二唑_2_基氧基）卜氮雜三環[3 3」i37] 癸烧#檬酸二氫鹽單水合物發生脫水。特定言之，單水合 物鹽說明質量損失為約2.5%至約3.5°/。，起始於約6〇°C至約 70°C。在一較佳實施例中’（句_4_(5_苯基·u，4噻二唑七 基氧基）-1-氮雜三環[3.3113’7]癸烷檸檬酸二氫鹽之單水合 物鹽說明質量損失為約2 9%，起始於約65。〇。 亦獲得苯基-^，心噻二唑_2_基氧基氮雜三 裒[3.3.1.1 ]癸燒擰檬酸二氫鹽單水合物之結晶單位晶胞 參數並根據以下參數確定：a為6.519 A、b為20.982 Λ、c 為16.833 Α、α為約9〇 〇。、β為約93 75。，且丫為約9〇 〇。以 提供約2297.52 Α3之s Η台Μ接 ^ . a 之日日胞體積’其中a、b及c各為晶格之代 表性長度’且α、p及γ均為單位晶胞角纟。該鹽以單斜 Ρ21/η空間群結晶。 另外’如由動態吸濕天平所測定在〇%至9〇%範圍内之 相對濕度下，⑼邻m，3,4，u_基氧基）小氮 雜三環[3.3」]，錢擰檬酸二氫鹽之結晶單水合物蜂之 重量變化在0.05%至G.4%範圍内，因此其—般被視^吸 濕性的。在-較佳實施财，在Q %至·之相對濕 量變化為約〇,2%。圓3中說明⑼邻-苯基-⑴令唾 ^基氧基^雜三環[3.3丄13,7]癸院檸檬酸二氫鹽單水合 勿之特定言之’圖3說明在卿至9 之相對漁度下單水合物鹽之吸濕等溫線。 此外，本發明之結具留u人，， 或高水活性及高相對二;在高水活性、高相對濕度 ，、、·-之條件下為該鹽之熱力學穩定形 158988.doc 201212914 式。特定言之，（Α)-4-(5·苯基-1，3,4-噻二唑_2·基氡基）4 氮雜二環[3.3.1.13,7]癸烷檸檬酸二氫鹽之結晶單水合物鹽 一般被視為具有在〇.〇5至〇_20範圍内之臨界水活性。在一 較佳實施例中，檸檬酸二氫鹽單水合物鹽具有之臨界水活 性介於0.1G與G.15之間。因@，當本發明之結晶單水合物 暴露於相對濕度水準小於0.15 ’或具有〇 15之水活性的其 他溶劑中時，該鹽可自單水合物形式轉化為無水形式 本發明之結晶單水合物鹽暴露於Q 15^G15以上之相對濕 度下’或水活性大於G.15之溶劑中，則該結晶單水合物將 保持熱力學穩定性，且不會轉化成無水形式之化合物。因 此，在相對濕度或水活性為〇.1〇或〇 1〇以下時，本發明之 固體轉化成該鹽之無水物形式，而相對濕度或水活性為 15及0.15以上時，該固體轉化成該鹽之單水合物形式。 因此’本發明組合物之妊曰 之、.αΒΒ早水合物鹽形式可與水活性大 於0.15之溶劑或其他醫 環境組合，且該結晶單水:二相對濕度大於〇·15之 , 皁水合物不會轉化成化合物之無水形 式，以確保熱力學穩定性。如本文 … 度」或「高水活性」環产Μη 、術向濕 〇·15或0.15以上之所有二。’、㈣濕度或水活性為 在環境條件下測定。出2 所有水活性資料均 數之目的，環境條件―般定義為涵 及， 個大氣壓之壓力。 疋/皿度及約一 圖4說明本發明化人 η 1 - 在各種水活性及相對済声夬於 0.15之環境中的穩定性 A t濕度大於 特疋言之，圖4顯示具有不同水 158988.doc •19- 201212914 活性之各種懸浮液的粉末x射線繞射圖案。特定古之，圖4 說明在(Μ0至0.15範圍内之水活性下單水合物㈣無水鹽 之轉移。用於圖4中之結果的方法在實例6中更詳 釋。 如本文所用，當關於⑷）-4·(5_苯基基氧 基氮雜三環癸烧檸檬酸二氣鹽之結晶單水合 物鹽使用時，術語「實質上純的」係指純度超過約9〇%之 鹽。其他形式之（句邻·苯基十认嘆二唾_2_基氧基）小 氣雜三環[3.3.Μ癸烧捧樣酸二氣鹽不含超過約㈣之 任何其他化合物，且詳言之，不含超過約ι〇%之任何其他 形式’諸如非晶形式、無水形式、溶劑合物形式、非溶劑 合物形式、去溶劑合形式及對映異構體。 更佳地，「實質上純的」鹽係指純度超過約㈣之鹽， 其中⑽4_(5m’3,4- °塞二°坐_2·基氧基氮雜三環 [3.3」」’7]癸烧檸檬酸二氫鹽單水合物之結晶單水合物鹽 不含超過約5%之任何其他化合物，且詳言之不含超過約 5%之任何其他形式之⑹邻.苯基_u，4“塞二啥_2_基氧 基氮雜三環[3.3丄13,7]癸烧擦檬酸二氫鹽單水合物，諸 如非晶形式、無水形式、溶劑合物形式、非溶劑合物形 式、去溶劑合形式及對映異構體。 甚至更佳地’「實質上純的」鹽係指純度超過約97%之 鹽，其中（外4-(5-苯基-1，3,4-嗟二唾I基氧基氮雜三 壤[3.3.1·13’7]癸烧擰檬酸二氫鹽單水合物之結晶單水合物 鹽不含超過約3%之任何其他化合物，且詳言之不含超過 158988.doc -20- 201212914 約3%之任何其他形式之（a)_4 (5_苯基噻二唑基 氧基）-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷檸檬酸二氫鹽單水合物， 諸如非晶形式、無水形式、溶劑合物形式、非溶劑合物形 式、去溶劑合形式及對映異構體。 本文中包括各種化學及物理分析方法作為通用方法。以 . 如下方式進行樣品的粉末X射線繞射（PXRD)分析。藉由在 樣。口固持盗上將樣品展佈成薄層及輕輕地用顯微鏡載片使 樣品變平來製備用於χ射線繞射分析之樣品。舉例而言， 可用研缽及杵將樣品研磨成細粉，或對於有限數量之樣品 而言用玻璃顯微鏡載片。樣品在3種組態之一者中操作： 圓形體積固持器、石英零背景板或熱台安裝台（類似於安 裝至零背景板）。 使用裝備有提供Cu-Kal輻射之入射光束鍺單色器之Inei G3000繞射計來收集繞射圖案。χ射線發生器在電壓 及3〇 mA電流下操作。Inel G3〇〇〇裝備有位置靈敏偵測 器，其同時監測所有繞射資料。藉由在整個9〇度20範圍内 以1度間隔在7秒内收集衰減直接光束來校準偵測器。針對 ⑪線位置參考標準（NIST 64Ge)來檢查校準m於紹樣 品固持器上且與玻璃載片平齊。
I 或者，可使用Rigaku Miniflex繞射計（30 kv及15 mA ; X 射線源：Cu ;範圍：2.00_40 〇〇。2Θ ;掃描速率：15度/分 鐘）或Scintag X1或Χ2繞射計（具有液氮或帕耳帖（peitier)冷 卻之鍺固態偵測器之2 kw正常焦距χ射線管；45让乂及如 mA ; X射線源：Cu ;範圍：2 〇〇 4〇 〇〇。2θ ;掃描速率：卜 158988.doc 21- 201212914 5度/分鐘）進行X射線粉末繞射β 特徵粉末X射線繞射圖案峰位置關於角位㈣來報導， 其容許變化性為士 0.20。。當比較2個粉末χ射線繞射圖案時 意欲使㈣.iG°之變化性m來自_個㈣之繞 射圖案峰指定為所量測之峰位置±〇·2〇。的—定範圍之角位 (2Θ)，且來自另一圖案之繞射圖案峰指定為所量測之峰位 置±0.20。的-定範圍之角位（2Θ)，且若彼等峰位置範圍重 疊，則認為該2個峰具有相同角位（2Θ)。舉例而言，若來自 一個圖案之繞射圖案峰經測定峰位置在5 2〇。，則出於比較 之目的，容許變化性允許峰值指定在5 〇〇。至5 4〇。範圍内 之位置。若來自其他繞射圖案之比較峰經測定峰位置在 5.3 5°且容許變化性允許峰值指定在5.15。至5 55。範圍内之 位置，則認為所比較之2個峰具有相同角位（2Θ)，這是因為 在兩個峰位置範圍之間存在重疊。 單晶X射線繞射資料係使用裝備有Apex π Ccd區域偵測 器之 Bruker Apex II繞射計（Bruker AXS，Madison，WI)來枚 集。繞射計用鉬陽極管（2.0 kW細焦距）在50 kV及40 mA下 操作》入射光束矽單色儀提供Μο-Κα1單色輻射。資料在 100 Κ下使用Kryoflex低溫器件（Bruker AXS)在冷氮氣流下 收集。用於資料收集之光束直徑為5 mm且偵測器距離為6 cm。測角器之對準係使用球形2_二曱基亞環硫乙烷基 fp 滿一酮（2-Dimethylsufuranylidene-l，3-indanedione， YLID)晶體來檢查。使用BIS及Apex 2軟體（版本2008.5-0， Bruker AXS)以電腦控制該儀器。在_1〇〇。〇下收集資料。 158988.doc •22- 201212914 以如下方式進行樣品之熱解重量分析（TGA)。在裝備有 資料分析器（Universal Analysis 2000，版本 5.4A, TA Instruments)之熱天平（（Q-500)，TA Instruments, New Castle，DE)上收集TGA跡線。在實驗過程中，用氮氣以60 mL/min清洗爐子，同時以40 mL/min清洗天平室。使用亞 I呂鎂（alumel)及鎳之居里點（curie point)來校準TGA爐子之 溫度。一般而言，實驗參數包括2至20 mg之樣品重量，將 其置於敞開的鋁盤中；加熱速率為10°C/分鐘；且自25°C至 200°C加熱樣品。 使用動態吸濕天平（DMSB)來評估結晶單水合化合物之 吸濕性。使用裝備有資料分析器之動態吸濕天平（IGAsorp， Hi den Iso chema)來評估吸濕性。使用20、50及100 mg之標 準化重量來校準天平。使用氯化鋰、碳酸鉀及氣化鈉之標 準化鹽溶液來校準RH探針。在實驗過程中，在不同相對 濕度下之氮氣流動速率為250 mL/min。對於無水物質，首 先在50°C下用無水氮氣乾燥樣品2小時。隨後將溫度設為 25°C且相對濕度以10%間隔自0%變化至90%並回到0%。對 於水合樣品，將溫度設為25°C且相對濕度以10%間隔自 30°/。變化至90%，回到10%，隨後變化至90%。對於本文所 述之每一步驟，使用1小時平衡時間。 藉由混合不同比率之有機溶劑與水可測定單水合物鹽之 臨界水活性。此等溶劑混合物之水活性之分析隨溫度而 變。臨界水活性之測定通常包含以下步驟：（1)製備具有一 定範圍水活性之溶劑混合物；（2)用單水合物鹽使有機溶劑 158988.doc -23- 201212914 /水混合物飽和；（3)視情況過濾飽和溶液；（4)向飽和有機 溶劑/水混合物中添加無水相與水合相之1:1固體混合物（例 如，25 mg/相）；（5)在所關注之溫度下平衡（3至5天）；及 (6)藉由如熟習此項技術者所瞭解之適當技術（例如pxRD) 分析殘存固體，以確定穩定相之身分。 製備本發明化合物之方法 本發明亦包含用於製備化合物（Α)·4_(5_苯基_丨，3,4_噻二 唑-2-基氧基）-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷擰檬酸二氫鹽單 水合物的方法。開發檸檬酸二氫鹽之單水合物形式的方法 可使用（A)-4-(5-苯基-1，3,4-噻二唑基氧基）_丨氮雜三環 [3.3.1.13’7]癸院作為起始物質。或者，可使用檸檬酸二氫 鹽無水化合物。如同在申請中之，336公開案中較詳細論 述，已知製備化合物（Α)-4-(5·苯基-^，扣噻二唑_2_基氧 基）-1-氮雜三環[3.3.1 ·13’7]癸烷游離鹼及檸檬酸二氫鹽無水 化合物的各種方法，且其以引用的方式併入本文中。熟習 此項技術者將瞭解根據習用方法製造（心)_4_(5_苯基_丨，3,4_ 噻二唑-2-基氧基)+氮雜三環[3.31 13,7]癸烷之游離鹼及 檸檬酸二氫鹽無水物形式的替代性方法亦在本發明範疇 内。 如以上所提及，在一實施例中，本發明包括自包含（“)_ 4-(5-苯基-1，3,4-噻二唑_2·基氧基）小氮雜三環[33」丨3,7] 癸烷之起始物質製備（句_4_(5_苯基噻二嗤_2_基氧 基）-1-氮雜三環[3·3.M3’7]癸烷檸檬酸二氫鹽單水合物的方 法。该方法包含以下步驟：將苯基丨，3,4噻二 158988.doc -24- 201212914 唑胃2_基氧基h1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷擰檬酸二氫鹽固 體懸浮於4劑中；密封懸浮液並持續足量時間以使晶體形 及自懸浮液收集或回收晶體。一般而言，該方法在環 境條件（室溫）下進行；然而，熟習此項技術者可根據需要 調節溫度以達成所要結果或替代結果。一般，本發明之溶 齊J包括水與至少一種其他溶劑之組合。水與至少一種其他 溶劑之組合通常具有大於010之臨界水活性。在此方法中 可與水組合之適合溶劑包括（但不限於）脂族醇（如本文所 用，「脂族醇」係指低碳烷基醇，其中習語「低碳烷基」 係指C^-C：6烷基）。脂族醇之實例包括（但不限於）甲醇、乙 醇、2-丙醇（IPA ’亦稱為異丙醇）、丁醇等）、丁醇乙腈 (ACN)、丙酮、甲醯胺、二甲基曱醯胺（DMF)、甲苯、 苯、苯曱謎、乙酸乙酯、乙酸異丙酯（IpAc)、四氫呋喃 (THF)、1，4-二噁烷、甲基第三丁基醚（MTBE)、二氯甲 烧、氯仿、己烧、正庚燒、2-丁酮（MEK)、二曱亞礙 (DMSO)、硝基甲烷、1·甲基_2_吡咯啶酮（NMP)、三乙 胺、三丁胺、三氟曱苯、乙酸乙酯、曱醯胺/乙醇混合物 (1:1)、曱醯胺/IPA混合物（1:1)、甲醯胺/acn混合物 (1:1)、曱醯胺/MEK混合物（1: i)、甲醯胺/乙酸乙酯混合物 (1:1)、曱醯胺/THF混合物（1:1)、DMSO/甲烷混合物 (1:1)、DMSO/IPA 混合物（1:1)、DMSO/ACN 混合物（1:1)、 DMSO/MEK 混合物（1:1)、DMSO/ 曱苯混合物（1:1)、 DMSO/乙酸乙酯混合物（1:1)、DMSO/THF混合物（1:1)、 DMSO/二氯甲烷混合物（1:1)、甲醯胺/乙醇混合物（1:3)、 158988.doc •25· 201212914 曱醯胺/ACN混合物（1:3)、曱醯胺/MEK混合物（1:3)、甲醜 胺/乙酸乙酯混合物（1:3)、曱醯胺/THF混合物（1:3)、 DMSO/硝基曱烷混合物（1:3)、DMSO/乙醇混合物（1:3)、 DMSO/ACN 混合物（1:3)、DMSO/MEK 混合物（1:3)、 DMSO/曱苯混合物（1:3)、DMSO/乙酸乙酯混合物（1:3)、 DMSO/THF混合物（1:3)、DMSO/二氯曱烷混合物（1:3)，及 其組合。在另一實施例中，溶劑包含水與曱醇、乙醇、2 丙醇及丁醇之組合。 个赞明涵盍製備（心）. 在另一貫施例 噻
唑-2-基氧基）-1-氮雜三環[3.3113,7]癸烷檸檬酸二』 鹽之結晶單水合物鹽的方法，其包含以下步驟：（勾在名 65 C至約85°C範圍内之溫度下將苯基丨'4-噻_ 唑-2-基氧基）-丨·氮雜三環[33丄丨3,7]癸烷溶於水與至少_ 種溶劑之組合中；⑻在約3〇分鐘至約8小時時間内將溶择 溫度調節至約55°(：至約75t範圍内之溫度；⑷向溶液中马 加至少一種其他溶劑且混合約3〇分鐘至約8小時時間；（」 在約3〇分鐘至約8小時時間内將溶液溫度調節至約3〇t：J 力5〇 C範圍内之溫度；（e)在約分鐘至約8小時時間内食 溶液中添加至少—插甘灿〜七丨 ' 種其他洛劑；（f)將漿料維持在約3〇。 約5 〇 C範圍内之溫度下並持續約3 G分鐘至約8小時時 (g)將漿料之溫度調節至約_代至約 曰化 將漿料混合約30八接s从。 &lt; 恤度，（h&gt; 萃取（句4(5 / 時範圍内之一段時間；及⑴ 卒取（句-4-(5_笨基」，3,4_〇塞 t3-3.1.13·7]^^- Λ 基氧基）-1-氮雜三環 』六烷衿檬酸二氫鹽之結晶單 158988.doc -26- 201212914 § u t #驟⑷巾’熟習此項技術者將瞭解該方法 所用之笨基基氧基）小氮雜三壤 [3.3丄門癸烧可為⑹邻_苯基]，3,4_^_2_基氣 基）1氮雜二環[3.3.1. 癸燒之粗固體、純的⑼冰c 苯基1,3,4-嗟一唾基氧基）]-氮雜三環[3.3.1.13’7]癸燒或 實質上純的叫4_(5_苯基_2_基氧基）小氮雜 二環[3_3.1·1，]癸烷。亦在該方法之步驟⑷中熟習此項 技術者將瞭解可包括多種溶劑及固體之組合以溶解⑹ 胺、. (1:1) (1:1) (1:1) (1:1) (5-苯基-1，3,4-噻二唑_2_基氧基氮雜三環[3 3」勹癸 烷。溶劑組分一般包含水與至少一種其他溶劑之組合。水 與至；一種其他溶劑之組合通常具有大於〇1〇之臨界水活 性。在此方法中可與水組合之適合溶劑包括（但不限於）脂 族醇（諸如（但不限於）曱醇、乙醇、2_丙醇（IpA)、丁醇）、 丁醇乙腈（ACN)、丙酮、甲醯胺、二曱基曱酿胺（DMF)、 甲苯、苯、苯甲醚、乙酸乙酯、乙酸異丙酯（IpAc)、四氫 呋喃（THF)、1,4-二噁烷、曱基第三丁基醚（MTBE)、二氯 甲烷、氣仿 '己烷、正庚烷、2_ 丁酮（MEK)、二曱亞硬 (DMSO)、硝基甲烷、1-曱基_2_吡咯啶酮（NMp)、三乙 丁胺、三氟曱苯、乙酸乙酯、甲醯胺/乙醇混合物 甲酿胺/IPA混合物（1:1)、甲醯胺/Acn混合物 曱醯胺/MEK混合物（1:1)、曱醯胺/乙酸乙酯混合物 甲醯胺/THF混合物（1:1)、DMSO/甲烷混合物 DMSO/IPA混合物（1:1)、DMSO/ACN混合物（1:1)、 DMSO/MEK 混合物（1:1)、DMSO/ 曱苯混合物（1:1)、 158988.doc •27- 201212914 DMSO/乙酸乙酯混合物（1:1)、DMSO/THF混合物（ι:1)、 DMSO/二氯曱烷混合物（1:1)、甲醯胺/乙醇混合物（1:3)、 甲醯胺/ACN混合物（1:3)、甲醯胺/MEK混合物（1:3)、甲醯 胺/乙酸乙酯混合物（1:3)、曱醯胺/THF混合物（1:3)、 DMSO/硝基甲烷混合物（I:3)、DMSO/乙醇混合物（1:3)、 DMSO/ACN 混合物（1:3)、DMSO/MEK 混合物（1:3)、 DMSO/曱苯混合物（1:3)、DMSO/乙酸乙酯混合物（1:3)、 DMSO/THF混合物（1:3)、DMSO/二氯甲烷混合物（1:3)，及 其組合。在另一實施例中，溶劑包含水與曱醇、乙醇、2_ 丙醇及丁醇之組合。在另一較佳實施例中，溶劑包含2_丙 醇與水之混合物。至少一種其他溶劑與水之混合物一般包 含分別為約20:1至約1:10之比率。在一較佳實施例中，至 少一種其他溶劑與水之混合物包含分別為約1:1至約7:ι之 比率。在一更佳實施例中，2-丙醇與水之混合物包含約4:1 該方法之步驟（a)在約 在一較佳實施例_， 之比率。另外，在另一實施例中，該方: 7〇°C至約80°C範圍内之溫度下進行。在一 步驟（a)在約74 C至約76°C範圍内之溫度下進行。 如先前所述之方法之步驟（b)包括冷卻溶液溫度。在該 方法之步驟⑻之-較佳實施例中，在約3()分鐘至約8小時 時間内使溶液溫度降至約6(rc至約7〇t之溫度範圍。然
之情況下 約66°C之溫度範圍。 或超過約8小時。在該方 使溶液溫度降至約64〇c至 158988.doc •28· 201212914 在該方法之步驟（c)中，熟習此項技術者又將瞭解可將多 種溶劑（即一種或一種以上）併入溶液中。可併入步驟（^中 之溶劑的適合實例已先前在上文中關於步驟⑷描述，且以 引用的方式併入本文中。在一較佳實施例中，溶劑包含脂 族醇（諸如（但不限於）曱醇、乙醇' 2_丙醇、丁醇）、水及 其混合物。在另一較佳實施例中，溶劑包含2_丙醇。在該 方法之步驟⑷期間添加之溶劑之量以在步驟⑷期間所併 入之冷劑之1計，一般在約i份體積至約1〇份體積範圍内。 在-較佳實施例中，在該方法之步驟⑷期間添加之溶劑之 量以在步驟⑷期間所添加之溶劑之量計，一般在約2份體 積至約8份體積範圍内。在一最佳實施例中，在該方法之 步驟⑷期間添加之溶劑之量以在步驟⑷期間所添加之溶 劑之量計，一般在約5份體積至約7份體積範圍内。 該方法之步驟（d)包括第二階段，其中如步驟（c)中所述 在混合其他溶劑之後將溶液冷卻。在步驟（d)之一較佳實施 例中，在約30分鐘至約8小時時間内將溶液溫度降至約 35t：至約45。〇之溫度範圍。熟習此項技術者將理解在不脫 離本發明料之情況下時間長度可修改為小於約30分鐘或 超過約M、時。在步驟（d)之—更佳實施例中，將溶液溫度 降至約39。(：至約4TC之溫度範圍。 /方法之步驟（e)包含在約3 〇分鐘至約8小時時間内向溶 液中添加至少—種溶劑。如先前所述，熟習技術者將瞭解 ^不脫離本發明範.之情況下時間長纟可修&amp;為小於約3〇 分鐘或超過約8小時。可併入步驟⑷中之溶劑的適合實例 158988.doc -29- 201212914 二=上文中關於步驟⑷有所描述，且以引用的方式併 。在-杈佳貫施例中’溶劑包含脂 :限Γ)甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇)、水及其混!物(1— 另一較佳實施例中，溶劑句合 ^ 期間添加之溶劑之量以在步驟⑷期間所併入之溶劑之旦 。十般在約1份體積至約10份體積範圍内。在一較佳 施例中’在該方法之步驟⑷期間添加之溶劑之量以在步驟 ⑷期間所併人之溶劑之量計，—般在約2份體積至約8份體 積範圍内。在-最佳實施财，在該方法之步驟⑷期間添 加之溶劑之量以在步驟⑷期間所併人之溶劑之量計，—般 在約4份體積至約6份體積範圍内。 又 該方法之步驟（f)係關於在步驟（e)中添加溶劑之後維持 漿料之溫度。熟習此項技術者將瞭解維持步驟⑴中之溫度 應符合步驟（d)中確定之溫度。 該方法之步驟（g)包括在約3〇分鐘至約8小時時間内將漿 料調配物冷卻至約_5。(：至約15°C範圍内之溫度。然而，熟 習此項技術者將理解在不脫離本發明範疇之情況下時間長 度可修改為小於約30分鐘或超過約8小時。在步驟（g)之— 較佳實施例中’將溶液溫度降至約〇°c至約〖〇〇c之溫度範 圍。在步驟（d)之一更佳實施例中，將溶液溫度降至約4&lt;&gt;c 至約6°C之溫度範圍。 該方法之步驟（h)包括在約3 0分鐘至約8小時時間内遇合 經冷卻之漿料。熟習此項技術者將瞭解在不脫離本發明範 疇之情況下，可視反應條件而定改變混合時間。熟習此項 -30· 158988.doc 201212914 技術者將瞭解可使用此項技術中已知之任何混合方式，包 括混合漿料之手動及自動形式。 最終，該方法之步驟⑴係關於自漿料溶液中回收（諸如 藉由萃取）(外4-(5-苯基-djui基氧基氣雜三 環[3.3.1·13’7]癸烷檸檬酸二氫鹽之結晶單水合物鹽。在一 較佳實施例中，回收方法（萃取法）包含乾燥及過濾之額外 步驟。熟習技術者將理解可藉由此項技術中已知之任何方 法進行乾燥及過濾晶體之製程。一般而言，回收製程包含 在約4〇。〇至約7(rc範圍内之溫度下，約i小時至約24小時 之乾燥時間。 在另一實施例中，本發明包含使用化合物之無水形式作 為起始物質來製備（A)-4-(5-苯基-1，3,4-噻二唑_2_基氧基）_ 1 -氮雜二環[3.3.1.13’7]癸烧檸檬酸二氫鹽之結晶單水合物 鹽的方法。此方法包含以下步驟：（a)在反應容器中使無水 (句-4-(5-苯基-l，3,4-噻二唑_2_基氧基）小氮雜三環 [3_3·1·13’7]癸烷檸檬酸二氫鹽固體與包含水與至少一種其 他溶劑之組合的溶劑接觸，其中該組合具有大於〇1之水 活性；（b)密封該反應容器且防止該懸浮液在環境條件下受 光照；及（c)回收（4ί)-4-(5-苯基-1，3,4-噻二唑-2-基氧基）-1_ 氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷之結晶單水合物鹽。申請中之美 國公開案第2008/0167336號中揭示用於製備 基-1，3,4-噻二唑-2-基氧基）-1-氮雜三環[3.3. M3,7]癸烷檸檬 酸二氫鹽之無水物的方法’該案以引用的方式全文併入本 文中。該方法之步驟（a)中所用之溶劑一般定義為能夠溶解 158988.doc •31· 201212914 ⑽邻-苯基·氧基雜三環 [3·3·1.1 ’7]癸烧棒樣酸二氣 &quot; 飞现之無水鹽的任何有機溶劑、 ，、混合物。可用於所主張之方法中之溶劑的適合實例 包括（但不限於）脂族醇（諸如（但不限於）甲醇、乙醇、2_丙 酵、丁醇等）、丁醇乙腈、丙酮、甲醯胺、二甲基甲醯 胺、甲苯、苯、苯甲醚、乙酸乙醋、乙酸異丙醋、四氫咬 烷、正庚烷、2-丁酮、二曱亞砜、硝基甲烷、^甲基_2_吡 口各口定酮、三乙胺、三丁胺、三氣甲苯、水及其混合物。在 -較佳實施例中，溶劑包含水。在另一較佳實施例中，溶 劑包含有機溶劑與水之混合物，其中該有機溶劑可包含任 何先前所列舉之彼等溶劑。 熟習此項技術者將瞭解如上所述之方法中所用之無水固 體之1將視熟練技術人員所尋求之確切參數而變化。因 此’與溶劑混合之無水溶劑之量將根據所選擇之特定溶劑 而變化。一般而言’無水固體之量可在每mL溶劑約丨mg 至約1000 mg無水固體之範圍内。在一較佳實施例中，無 水固體之量可在每mL溶劑約1〇 mg至約5〇〇 mg無水固體之 範圍内。在一更佳實施例中，無水固體之量為每mL溶劑 約90 mg。此外，本發明方法使用5份體積溶劑在約40。(：至 約70°C範圍内之高溫下溶解無水固體。隨後使溶液冷卻至 周圍溫度且允許在溶液中加入晶種。隨後，添加6份體積 反溶劑（使溶劑總共為11份體積），再次冷卻結晶漿料且收 集晶體。熟習此項技術者將瞭解反溶劑可包含能夠降低溶 158988.doc -32- 201212914 液4解度的任何溶劑’從而促進晶體形成。 裏、練技術人員將進_步瞭解本發明中可接受能夠容納反 應混合物而不影響反應之任何反應容ϋ。此外，反應容器 可絰此項技術中已知之任何方式（包括parafi丨⑷密封以防 止反應混合物在環境條件下受光照。此外，熟練技術人員 將瞭解允許反應進行足以發生自化合物之無水形式向結晶 單水口物形式之轉化的時間之量。如前所述，環境條件一 般定義為約2〇t之溫度及約一個大氣壓之壓力。 最終，熟習此項技術者將瞭解可藉由此項技術中已知之 任何方法來回收⑼-4·(5·苯基-134_喧二唾_2基氧基）小 氛雜二壤[3.3.1.13,7]癸烷檸檬酸二氫鹽之單水合物晶體。 回收方法之特定實例包括過濾法及乾燥法。過濾方法及乾 燥之時間及溫度可根據已知方法而不同。 本發明之醫藥組合物 本土月亦k供醤藥組合物，其包含治療有效量之（心）_4_ (5-苯基-1，3,4-噻二唑_2_基氧基）“_氮雜三環[3 31 p，7]癸 烷擰檬酸二氫鹽單水合物與醫藥學上可接受之載劑的組 合。組合物包含本發明化合物，其連同一或多種無毒之醫 藥學上可接受之載劑一起調配。Μ此項技術者將瞭解 (叫-4-(5-苯基 '以-售二唾·2_基氧基）」_氮雜三環 [3.3.1.13’7]癸烷檸檬酸二氫鹽單水合物之治療有效量可視 醫藥產物預想之應用類型而不同。然而，在較佳實施例 中，（句_4_(5-苯基+3+嗟二唾·2_基氧基^―氮雜三環 [3·3.1.13’7]癸烷檸檬酸二氫鹽單水合物之濃度在組合物的 158988.doc •33- 201212914 約0.1 wt0/〇至約99 wt%範圍内。 如本文所用之術語「醫藥學上可接受之載劑」意謂無 毒、惰性固體、半固體或液體填充劑、稀釋劑、囊封材料 或任何類型之調配助劑。可用作醫藥學上可接受之載劑的 物質之一些實例為糖，諸如乳糖、葡萄糖及蔗糖；澱粉， 諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，諸如缓 甲基纖維素鈉、乙基纖維素及纖維素乙酸酯；粉狀黃箸 膠；麥芽；明膠；滑石；可可脂及栓劑蠟；油，諸如花生 油、棉籽油、紅花子油、芝麻油、撖欖油、玉米油及大豆 油，一醇類，諸如丙二醇；酯類，諸如油酸乙酯及月桂酸 乙酯；瓊脂；緩衝劑，諸如氫氧化鎂及氫氧化鋁；褐藻 酸；無熱原質水；等張鹽水；林格氏溶液（Ringer,s solution);乙醇及磷酸鹽緩衝溶液以及其他無毒可相容潤 滑劑（諸如月桂基硫酸鈉及硬脂酸鎂）且根據熟習調配技術 者之判斷，組合物中亦可存在著色劑、釋放劑、塗佈劑、 甜味劑、調味劑及香味劑、防腐劑及抗氧化劑。 本發明之醫藥組合物可經口、經直腸、非經腸、腦池 内、陰道内、腹膜内、局部（如藉由散劑、軟f或滴劑）、 頻内或以口服或鼻内噴霧形式投與人類及其他哺乳動物。 如本文所用之術語「非經腸」係指包括靜脈内、肌肉内、 腹膜内、胸骨内、皮下、關節内注射及輸注之投藥模式。 用於非經腸注射之醫藥組合物包含醫藥學上可接受之無 、或非水性/合液、分散液、懸浮液或乳液及用於復原 成無菌可注射溶液或分散液之無菌粉末。適合的水性及非 158988.doc •34- 201212914 水性载劑、稀釋劑、溶劑或媒劑之實例包括水、乙醇、多 兀*醇（丙二醇、聚乙二醇、甘油及其類似物、及其適合的 混合物）、植物油（諸如撖欖油）及可注射之有機酯（諸如油 ，乙酿），或其適合的混合物。例如，藉由使用諸如印磷 脂之塗層、藉由在分散液狀況下維持所需粒度及藉由使用 界面活性劑可維持組合物之適當流動性。 此等組合物亦可含有佐劑，諸如防腐劑、濕潤劑、乳化 劑及分散劑。預防微生物剌可藉由各種抗細菌劑及抗真 菌劑來確保，例如對經基苯甲酸s旨、氯丁醇'苯紛、山梨 酸及其類似物。亦可需要包括等張劑，例如糖、氯化納及 其類似物。可注射醫藥形式之延長吸收可藉由使用延遲吸 收試劑（例如單硬脂酸鋁及明膠）而引起。 物自皮下或肌内注射之吸收。此可藉由使用水溶性較差之 結晶或非晶物質之液體縣这访虑杏π #
，可將本發明化合物併入緩 諸如聚合物基質、脂質體及 在一些狀況下4了延長藥物之作用，常常需要減緩藥
慢釋放系統或靶向傳遞系統， 158988.doc •35· 201212914 微球體_。例如，可避_ + a- / 了藉由經細菌截留過濾器過濾或藉由併 呈·、.、菌固體.、且。物形式之滅菌劑（可在即將使用前將其 心於無@7_fC或-些其他無菌可注射介質中）將其滅菌。 藉由在可生物降解之聚合物（諸如聚錢聚乙交酷）中形 成藥物之微膠囊化基質來製成可注射積存形式。視藥物與 聚Ο物之比率及所用特定聚合物之性質而定，可控制藥物 釋放速率其他可生物降解聚合物之實例包括聚（原酸_ ) 及聚（肝）。亦藉由將藥物封入與身體組織相容之脂質體或 微乳液中來製備積存可注射調配物。 可例如藉由經由細菌截留過滤器過濾或藉由併入呈無菌 固體組合物形式之滅_來使可注射調配物滅菌，該等無 菌固體組合物可在使用前即刻溶解或分散於無菌水或其他 無菌可注射介質中。 可根據已知技術’使用適合之分散劑或濕潤劑及懸浮劑 來調配例如無菌可注射水性或油性懸浮液之可注射製劑。 無菌可注射製劑亦可為無毒、非經腸方式可接受之稀釋劑 或溶劑中之無g可注射溶液、懸浮液或乳液，諸如D-丁 二醇中之溶液。在可接受之媒劑及溶劑令，可使用水、林 格氏办液、U.S.P.及等張氯化鈉溶液。此外，無菌不揮發 性油習知用作溶劑或懸浮介質。為此目的，可使用溫和不 揮發性油，包括合成甘油單酯及甘油二酯。此外，在可注 射劑的製備中使用脂肪酸，諸如油酸。 用於口服之固體劑型包括膠囊、錢劑、丸劑、散劑及顆 粒。在該等固體劑型中，將一或多種本發明化合物與至少 158988.doc -36 - 201212914 一種惰性醫藥學上可接受之載劑（諸如擰檬酸鈉或磷酸二 鈣）及/或a)填充劑或增量劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糠、葡 萄糠、甘露糖醇及水揚酸；b)黏合劑，諸如羧甲基纖維 素、褐藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及阿拉伯 膠，c)保濕劑，諸如甘油；句崩解劑，諸如瓊脂、碳酸 鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、褐藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉； e)溶解阻滯劑，諸如石蠟；f)吸收加速劑，諸如四級銨化 合物；g)濕潤劑，諸如十六烷基醇及單硬脂酸甘油酯；h) 吸收劑，諸如尚嶺土及膨潤土；及丨）潤滑劑，諸如滑石、 硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其 混合物等一起混合。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，劑型 亦可包含缓衝劑。 類似類型之固體組分亦可用作使用如乳糖（lact〇se或milk sugar)以及高分子量聚乙二醇之軟式及硬式填充明膠膠囊 中的填充劑。 可用塗層及外殼（諸如腸衣及醫藥調配技術中熟知之其 他塗層）製備固體劑型鍵劑' 糖衣丸、膠囊、丸劑及顆 粒。其可視情況含有乳濁劑且亦可呈依延遲方式僅在或優 先在腸道之某部分釋放該（等）活性成分的組合物。適用於 延遲釋放活性劑之物質之實例可包括聚合物質及蠟。 用於直腸或陰道投藥之組合物較佳為可藉由將本發明化 合物與合適之無刺激性載劑（諸如可可脂、聚乙二醇或栓 劑蠟）混合而製備之栓劑，該等载劑在周圍溫度下為固 體，但在體溫下為液體且因此於直腸或陰道腔中融化並釋 158988.doc -37- 201212914 放活性化合物。 經口投藥之液體劑型包括醫藥學上可接受之乳液、微乳 液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性化合物外，液體 劑型可含有通常用於該項技術中之惰性稀釋劑，例如水或 其他溶劑、增溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸已 酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯曱酸苯甲酯、丙二醇、丨，3_丁 一醇、一甲基甲酿胺、油（尤其棉軒油、花生油、玉米 油、胚芽油、撖欖油、蓖麻油及芝麻油）、甘油、四氫吱 喃醇、聚乙二醇及脫水山梨糖醇之脂肪酸醋，及其混合 物。 除了惰性稀釋劑’口服組合物亦可包括佐劑，諸如濕湖 劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、調味劑及加香劑。 用於局部施用或經皮施用本發明化合物之劑型包括軟 膏、糊劑、霜劑、洗液、凝膠、散劑、溶液、喷劑、吸入 劑或貼片。在無菌條件下將本發明之所要化合物組分與如 了月b需要之醫樂學上可接受之載劑及任何所需要之防腐劑 或緩衝劑混雜。眼用調配物、耳滴劑、眼藥膏、散劑及溶 液亦涵蓋於本發明範疇内。 除本發明之活性化合物外，軟膏、糊劑、乳膏及凝膠亦 可含有動物及植物脂肪、油、蟓、石蠟、澱粉、黃蓍膠、 纖維素衍生物、聚乙二醇、聚矽氧、膨潤土、矽酸、滑石 及氧化鋅或其混合物。 除本發明化合物外’散劑及喷霧亦可含有乳糖、滑石、 石夕酸、氫氧化鋁、矽酸鈣及聚醯胺粉末或此等物質之混合 158988.doc -38 - 201212914 物。喷霧可另外含有習用推進劑，諸如氯氟烴化物β 本發明化合物亦可依脂質體形式投藥。如在此項技術中 已知，脂質體一般衍生自磷脂或其他脂質物質。脂質體係 由釦散於含水介質中之單層或多層水合液晶形成。可使用 任何能形成脂質體的無毒生理上可接受及可代謝之脂質。 除本發明化合物外，呈脂質體形式之本發明之組合物亦可 含有穩定劑、防腐劑及其類似物。較佳脂質為單獨或一起 使用之天然及合成磷脂及碳脂醯膽驗（卵構脂）。 在此項技術中已知形成脂質體之方法。例如參見
Prescott，編，Methods in Cell Bi〇l〇gy，第 XIV 卷，
Academic Press，New Y〇rk，Ν γ，（1976)，第 33 頁以及下列 等等。 局部投與本發明化合物之劑型包括散劑、喷霧、軟膏及 及入劑。在無菌條件下將該活性化合物與醫藥學上可接受 之載劑及任何所需防腐劑、緩衝劑或推進劑混合。眼用調 配物眼藥膏、散劑及溶液亦涵蓋於本發明範缚内。本發 明之水性液體組合物亦特別適用。 如本文所用之術語「醫藥學上可接受之前藥」或「前 藥」係指本發明化合物之彼等前藥，其在合理醫學判斷之 範疇内適用於與人類及低等動物之組織接觸而無不當毒 性、刺激、過敏反應及其類似反應，其與合理的益處/風 險比率相稱，且對於其所要用途有效。本發明之前藥可例 如藉由在金液中水解在活體内快速地轉化成（心)_4_(%笨 基i，3,4-噻二唑-2-基氧基Μ·氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷檸檬 158988.doc -39- 201212914 酸二氫鹽單水合物之母體化合物。詳盡論述提供於A.C.S. Symposium Series 之 T. Higuchi 及 V. Stella, /Vo-drwg·? as Novel Delivery Systems 第 卷今反 Bioreversible Carrier's in Drug Design, Edward B. Roche 編，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press(1987)中。 本發明亦涵蓋醫藥學上可接受之化合物，其當投與有需 要之患者時可經由活體内生物轉化而轉化成式（I)化合物。 生物活性之測定 為了測定（A)-4-(5-笨基-1，3,4-噻二唑-2-基氧基）-1-氮雜 三環[3.3.1.13,7]癸烷擰檬酸二氫鹽單水合物作為a7 nAChR 之配位體的有效性，根據[3H]-甲基牛扁鹼（MLA)結合檢定 法，或[3H]-DPPB結合檢定法來評估本發明化合物。為測 定本發明之代表性化合物作為α4β2 nAChR之配位體的有 效性，根據[3H]-金雀花鹼結合檢定法來評估本發明化合 物，該結合檢定法係如下所述進行。 [3ΒΠ-金雀花鹼結合 與α4β2 nAChR亞型之結合係根據自Pabreza LA， Dhawan, S, Kellar KJ, [3H]-Cytisine Binding to Nicotinic Cholinergic Receptors in Brain, Mol. Pharm. 39: 9-12, 1991 中所述之程序修改之條件來測定。將來自鼠腦除去小腦之 膜增濃溶離份（ABS Inc.，Wilmington，DE)在4°C下緩慢解 凍，洗滌且再懸浮於30份體積之BSS-Tris緩衝液（120 mM NaCl/5 mM KC1/2 mM CaCl2/2 mM MgCl2/50 mM Tris-Cl &gt; pH 7.4，4°C)中。在4°C下將含有100-200 pg蛋白質及0.75 158988.doc -40- 201212914 nM [3H]-金雀花驗（30 Cj/mmol ; Perkin Elmer/NEN Life Science Products，Boston, MA)之樣品以 500 pL最終體積培 育75分鐘。一式兩份測試各化合物之七個對數稀釋濃度。 在10 μΜ (-)-菸鹼存在下測定非特異性結合。使用96孔過 遽裝置（Packard Instruments, Meriden, CT)在預先濕潤之玻 璃纖維過渡板（Millipore, Bedford, MA)上藉由真空過渡來 分離結合放射能，且隨後用2 mL冰冷BSS緩衝液（120 mM NaCl/5 mM KC1/2 mM CaCl2/2 mM MgCl2)快速沖洗。將 Packard MicroScint-20®閃爍混合液（40 pL)添加至每一孔中 且使用Packard TopCount®儀器來測定放射能。在Microsoft Excel®軟體中藉由非線性回歸來測定IC50值。使用Cheng-Prusoff方程式（其中&amp;=1(：50/(1 +[配位體]/KD))由IC50來計算 I值。 [3H】-曱基牛扁鹼（MLA)結合 根據與[3H]-金雀花鹼結合檢定法中所用之條件類似之條 件來測定與a7 nAChR亞型之結合。將來自鼠腦除去小腦 之膜增濃溶離份（ABS Inc·, Wilmington, DE)在4°C下緩慢解 凍，洗滌且再懸浮於30份體積BSS-Tris緩衝液（120 mM NaCl，5 mM KCU，2 mM CaCl2，2 mM MgCl2 及 50 啸 Tris-Cl，pH 7.4，22°C)中。在22°C下將含有 100-200 i^g蛋 白質、5 nM [3H]-MLA(25 Cj/mmol ； Perkin Elmer/Kfg^ Life Science Products, Boston，MA)及 0.1%牛血清白蛋白 (BSA，Millipore，Bedford，MA)之樣品以 500 pL之最終體積 培育60分鐘。一式兩份測試各化合物之七個對數稀釋濃 158988.doc • 41 · 201212914 度。在10 μΜ MLA存在下測定非特異性結合。使用96孔過 渡裝置（Packard Instruments, Meriden，CT)在用 2。/〇 BSA預 先濕潤之玻璃纖維過濾板上藉由真空過濾來分離結合放射 能，且隨後用2 mL冰冷BSS快速沖洗。將Packard MicroScint-20®閃爍混合液（40 μΙ〇添加至每一孔中且使用 Packard TopCount®儀器來測定放射能。在 Microsoft Excel® 軟體中藉由非線性回歸來測定IC50值。使用Cheng-Prusoff 方程式（其中Ki=IC50/(l +[配位體]/KD))由IC50來計算Ki值。 [3H]-DPPB 結合 使用來自鼠腦除去小腦或人類皮層之膜增濃溶離份 (ABS Inc.，Wilmington，DE)來測定結合至a7 nAChR亞型之 [3H]-DPPB，即[3H]-(S,S)-2,2-二甲基-5-(6-苯基-噠嗪-3-基）-5-氮雜-2-氮鏽-雙環[2.2.1]庚烷碘化物。將離心塊在 4°C下解凍，洗滌且用Polytron在設定7下再懸浮於30份體 積 BSS-Tris 緩衝液（120 mM NaCl，5 mM KC1，2 mM CaCl2，2 mM MgCl2及 50 mM Tris-C卜 pH 7.4，4。〇 中。 在4°C下一式兩份將含有100-200 pg蛋白質及0.5 11]^[311]-DPPB(62.8 Ci/mmol; R46V，Abbott Labs)之測試化合物的七 個對數稀釋濃度以500 kL最終體積培育75分鐘。在10 μΜ 甲基牛扁鹼存在下測定非特異性結合。使用Packard細胞 收集器在用0.3% PEI預浸之Millipore Multiscreen®收集板 FB上收集結合放射能，用2·5 ml冰冷緩衝液洗滌，且使用 Packard TopCount Microplate β計數器來測定放射能。在 Microsoft® Excel或Assay Explorer中藉由非線性回歸來測 158988.doc 42- 201212914 定…⑶值。使用Cheng-prus〇ff方程式（其中K=IC5〇/(i+[配 位體]/KD))由ICw來計算仏值。根據如下所述之製備程序來 獲得[3h]-dppb。 [曱基-3H】2,2-二甲基-5-(6-苯基-建噪_3_基）_s氮雜_2氮鎮_ 雙環[2.2.1]庚烷；碘化物製備 根據以下程序製備上述[3Η]_ΟΡΡΒ結合檢定法中所使用 之[甲基-3Η]2,2-二甲基-5-(6-苯基-健嗪-3_基）_5_氮雜-2氛 鑌-雙環[2.2.1]庚烷；碘化物。 步驟1 :製備（S，S)-5-(6-苯基-噠嗪_3_基）_2,5_二氮雜雙環 [2.2.1]庚烷-2-甲酸第三丁酯 將三乙胺（20 mL)添加至（S，S)_2,5_二氮雜雙環[2·2庚 ^-2-f = TS|(3.43 g, 17.3 mmol，Aldrich Chemical
Company)及3_氣冬苯基噠嗪（3 3〇 g，17 3 _〇i，八丨如仏
Chemical Company)於曱苯（50 mL)中之懸浮液申，且將混 合物在氮氣下在1〇〇。〇下加熱7天。將深色混合物冷卻至室 溫，且藉由過濾分離所得沈澱物，用甲苯（15 洗滌且 在真空下乾燥，得到呈灰白色固體狀之標題化合物（3.㈨ g)。濃縮濾液且藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，用乙酸 乙酯溶離，得到額外產物（〇·41 g，總產量3 41 g，56%):X MS (DCI/NH3) m/z 353 (M+H)+。 步驟2 :製備（S，S)-2-甲基5_(6_苯基_噠嗪_3_基）_2,5二氮 雜-雙環[2.2.1】庚烷 將自步驟1獲得之產物（3 41 g，97 mm〇1)溶於甲酸（2〇 mL)中並用福馬林（37 wt%，1〇 g，12 3腿叫處理。將混 158988.doc -43. 201212914 合物在100°C下加熱1小時，且將棕色溶液冷卻至室溫並在 真空下濃縮。藉由用CH2Cl2-CH3OH-NH4OH(95:5:l)溶離之 矽膠管柱層析法純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之標題 化合物（2.50 g，96%) : MS (DCI/NH3) m/z 267 (M+H)+。 步驟3 :製備[311】-(8,8)-2,2-二甲基-5-(6-苯基-噠嗪-3-基）-5-氮雜-2-氮鑌-雙環[2.2.1】庚烷碘化物（[3H】-DPPB) 將甲苯中之[3H]碘代曱烷（250 mCi於0.1 mL中，85 Ci/mmol，American Radiolabeled Chemicals，Inc·)與自步 驟2獲得之產物於二氣甲烧中之溶液（0.7 88 mg，2.96 μπιοί 於0.45 mL中）合併。將小瓶加蓋且使混合物在室溫下反應 隔夜。添加曱醇且蒸發溶劑以得到42 mCi。將產物吸收於 曱醇中以進行HPLC純化。 步驟4 :藉由高效液相層析法（HPLC)進行純化 將約7 mCi [3H]-DPPB蒸發至乾燥且將殘餘物溶於總共 約 4.5 mL 之乙腈：水：TFA(15:85:0.1)中。使用 Agilent HPLC 系統在 Phenomenex Luna C18(2)管柱（5微米 ’ 250 mmx4.6 mm ID)上每次注射約0.9 mL。以約1 mL/min之流動速率藉 由20 min内自10% B至20% B之梯度流動相溶離[3H]-DPPB，其中流動相A=0.1%水中之三氟乙酸且流動相 0.1%乙腈中之三氟乙酸。以設置於275 nm下之Agilent可變 波長UV偵測器獲得峰值偵測及層析圖。使用Agilent溶離 份收集器在約14分鐘時收集含有[3H]-DPPB之溶離份。合 併溶離份且在真空下蒸發溶劑。將殘餘物溶於無水乙醇 (200 proof ethanol)(2 mL)中，得到 0.7 mCi。 15S98S.doc -44 - 201212914 步驟5 :測定純度及比活性 使用由四級泵、自動取樣器及光電二極體陣列UV偵測 器組成之入§丨161^1100系列1^1^系統來分析[311]-0??8。 將Packard Radiomatic A 500放射能谓測器連接至HPLC系 統上。為進行放射偵測，使用500 kL流槽及3 :1比率的 Ultima-Flo Μ 閃爍混合液：HPLC流動相。使用 Phenomenex Luna C18(2)管柱（5微米，250 mm&gt;&lt;4.6 mm ID) 進行分析。流動相由以下梯度組成：自10% B開始且在20 分鐘内勻變至20% B，隨後在1分鐘内勻變至90% B，且保 持在90% B下持續9分鐘，其中流動相Α=0·1%水中之三氟 乙酸且流動相Β= 0.1%乙腈中之三氟乙酸。流動速率設為 約1 mL/min且UV債測設於275 nm處。 當藉由[3H]-MLA檢定法測試時，本發明之較佳化合物之 Ki值為約0.1奈莫耳至約10微莫耳，多數具有之Ki值小於1 微莫耳。其他較佳化合物展示本發明化合物之[3H]-金雀花 鹼結合值在約0.1奈莫耳至至少10微莫耳範圍内。一些較 佳化合物在α7受體處展現比在α4β2受體處大的效能。該等 較佳化合物之確定通常鑒於由[3Η]-金雀花鹼結合量測之Ki 值來考慮由MLA檢定法量測之Kj值，以使在式D=Ki 花驗/
Ki MLA中，D大於約50。或者，如由[3H]-DPPB檢定法量測 之Ki值可用來代替Ki MLA ’以使在式D' = Ki 3H-金雀花驗/Ki [3H]-DPPB 中，D'大於約50。 本發明化合物為a7 nAChR配位體及/或α4β2配位體，其 藉由改變受體活性或信號傳遞而調節a7 nAChR及/或α4β2 158988.doc -45· 201212914 配位體之功能。該等化合 仍』為抑制梵體基本活 促效劑，或為完全阻斷受 ' ° 該等化合物亦可為部分阻㈣ 部分促效劑，或為活化受體 ；α n ChR受體的 結合亦觸又體之促效劑。細菸鹼型受體之 匕 種激酶及磷酸酶以及蛋白-蛋白相互作 用之關鍵信號傳遞過程，复 互作 及疾病改善的影響至關重要。 土因轉錄 本發明之方法 _ $之化0物及組合物適用於調節nAChR(且更特定 nAChR)之作用。詳言之，本發明之化合物及組合 竣 、預防由a7 nAChR調節之病症。通常，該 病症可藉由選擇性地調節哺乳動物之a7 nAChR而得以 改善，較佳藉由單獨或與另—活性劑組合投與本發明之化 合物或組合物’例如’作為治療方案之一部分。 卜本發明係關於—種治療或預防由^於驗型乙酿膽 又體哪2於驗型乙酿膽驗受體或α7及α4β2於驗型乙醢 膽鹼又體兩者調郎之病狀、病症或缺陷的方法，其中該病 狀病症或缺陷係選自由以下組成之群：記憶障礙、認知 障疑神經退化或神經發育病症，或其組合，該方法包含 才又:、/〇療適合量之式⑴之（句-4-(5-苯基-1，3,4-«塞二唑-2-基氧基）·1.氮雜二環[3 3 ll3力錢的結晶鹽 158988.doc -46- 201212914
⑴； 其中該鹽包含式（π)之擰檬酸二氫鹽
本發明亦涵蓋用於治療或預防由α7菸鹼型乙醯膽鹼受體 調節之病狀或病症的方法，其包含投與化合物（“)_4气5-苯 基-1’3,4-噻二唑_2_基氧基）_；!_氮雜三環p.m3,7]癸烷擰檬 酸二氫鹽單水合物的步驟’其中該病狀或病症係選自= 障礙、認知障礙、神經退化及神經發育病症。 =發明亦涵蓋用於治療或預防由心菸鹼型乙醯膽鹼受體 調節之病狀或病症的方法，其包含投與化合物气1笨 基-1’3,4』H2_基氧基）〈_氮雜三環[3 3」鬥癸燒择樣 酸二氫鹽單水合物的步驟，纟中該病狀或病症係選自注意 力缺乏症、注意力缺乏過動症(ADHD)、阿茲海默氏病 (AD)、輕度認知損害、精神分裂症、老年療呆、趟$癌 克氏病與路易體相關之癡呆 '與唐氏症候群相關 之癡呆、肌萎縮性側索硬化、亨廷頓氏病、與創傷性腦損 傷相關之CNS功能減弱、急性;疼痛、手術後疼痛、慢性疼 158988.doc -47- 201212914 痛及發炎性疼痛。 本發明亦涵蓋用於治療或預防由得驗型乙醯膽驗受體 調節之病狀或病症的方法’丨包含投與化合物（句笨 基-1，3,4-嗟二。坐-2_基氧基H-氮雜三環[33113,7]癸院棒樣 酸二氫鹽單水合物的步驟’其巾該病狀或病症為精神分裂 症。 本發明亦涵蓋用於治療或預防由α 7終驗型乙酿膽驗受體 調節之病狀或病症的方法，其包含與非典型抗精神病藥組 合投與化合物（句-4-(5-苯基-以，^塞二唾_2•基氧基）^氮 雜二環[3.3.1.13’7]癸烷檸檬酸二氫鹽單水合物的步驟。 本發明亦涵蓋用於治療或預防由α7終驗型乙酿膽驗受體 調節之病狀或病症的方法，其包含投與化合物«勹_4_(5_苯 基-i’3,4m基氧基）]_氮雜三環[3.3 ι ι3,7]癸燒摔樣 酸二氫鹽單水合物的步驟，|中該病狀或病症為不育症、 循環不足、與傷口癒合(更詳言之，在血管閉塞周圍之猶 環）相關之新血管生長之需要、與皮膚移植物之血管化相 關之新血管生長之需要、局部缺血、發炎、尤其與類風濕 性關節炎相關之彼等發炎、傷口癒合、及其他與糖尿病相 關之併發症。 本發明亦涵蓋用於治療或預防由…及斜^菸鹼型乙醯膽 鹼受體兩者調節之病狀或病症的方法，其包含投與化合物 (句-4-^5-苯基噻二唑_2_基氧基）小氮雜三環 [3.3.1.13’7]癸烷檸檬酸二氫鹽單水合物的步驟，其中該病 狀或病症係選自（^及〇1402菸鹼型受體均有所牵涉之病症 158988.doc •48- 201212914 (AD㈣病Ϊ、包括注意力缺乏症、注意力缺乏過動症 阿從海默氏病（A]D)、輕度認知損害、精神分裂 症、老年癡呆、AIDS癡呆、匹克氏病、與路易體相關之 :呆、與唐氏症候群相關之癡呆 '肌萎縮性側索硬化、亨 員氏病發炎、各種類型關節炎H於驗戒斷症候 群創傷I1生腦損傷、急性疼痛、手術後疼痛、骨關節炎疼 痛、神經病性及發炎性慢性疼痛病況。 包括（但不限於）實例中所指定或另外特別命名的本發明 =法之化合物可調節nAchR，且更詳言之a7nAchR，且常 吊對其/、有親和力。作為a7 nAchR配位體，本發明化合 物可適用於治療或預防許多a7 nAchR_介導之疾病或病 狀除對a7 nAChR之親和力之外，本發明之某些化合物 包括對a4p2nAChR之親和力。 舉例而έ，a7 nAChR已顯示在提高認知功能，包括學 習、記憶及注意力之態樣中發揮重要作用（Levin，E D ,
Neurobiol. 53: 633-640，2002)。因而，a7配位體適用於治 療與δ己憶及/或s忍知有關之病狀及病症，例如注意力缺乏 症、注意力缺乏過動症（ADHD)、阿兹海默氏病（AD)、輕 度認知損害、老年癡呆、AIDS癡呆、匹克氏病、與路易 體相關之癡呆、及與唐氏症候群相關之癡呆，以及與精神 分裂症相關之認知力缺陷。
此外’含a7之nAChR已顯示牵涉於活體外（Jonnala, R B.及Buccafusco, J. J” J. Neurosci. Res. 66: 565-572，2001) 及活體内（Shimohama，S.等人 ’ Brain Res. 779: 359-363 158988.doc • 49· 201212914 1998)菸鹼之細胞保護作用中。更詳言之，神經退化引起 若干進行性CNS病症，包括（但不限於）阿茲海默氏病，帕 金森氏病（Parkinson's disease)、肌萎縮性側索硬化、亨廷 頓氏病、與路易體相關之癡呆，以及創傷性腦損傷所致之 CNS功能減弱。舉例而言，與阿茲海默氏病相關聯之β-澱 粉狀蛋白肽所造成之a7 nAChR功能障礙已表明為與認知 力缺陷相關之疾病的發展的關鍵因素（Liu，Q.-S.，Kawai， H.， Berg， D· K.， PNAS 98: 4734-4739, 2001)。 α7選擇十生酉己 位體可影響導致τ蛋白之磷酸化作用降低的神經保護途 徑，其過磷酸化作用為諸如阿茲海默氏病及各種其他癡呆 之各種τ相關病理學中神經原纖維纏結形成所需要的 (Bitner 等人，Soc. Neuroscience，2006 abst 325.6)。α7 nAChR之活化已顯示阻斷此神經毒性（Kihara，Τ·等人，J. Biol. Chem. 276: 13541-13 546，2001)。因而，提高 α7活性 之選擇性配位體可對抗阿茲海默氏病及其他神經退化性疾 病之缺陷。 a-7 nAChR亦已牽涉於神經發育之態樣中，例如腦之神 經生成。（Falk, L.等人，Developmental Brain Research 142:151-160， 2003 ; Tsuneki， H.，等人，J. Physiol. (London) 547:169-179， 2003 ; Adams， C.E.，等人，
Developmental Brain Research 139:175-187，2002)。因而， α7 nAChR可適用於預防或治療與神經發育障礙相關之病 狀或病症，例如精神分裂症。（Sawa A·，Mol. Med. 9:3-9, 2003) ° 158988.doc 50- 201212914 對α4β2神經元菸鹼型受體（NNR)具有高親和力之若干化 合物在與注意力缺乏/過動（ADHD)症（即以過動、不注意性 及衝動性之核心症狀為特徵之疾病）有關的臨床前模型中 已顯示改善注意力及認知效能。舉例而言，ABT-418 ’即 一種α4β2 NNR之完全促效劑，在多種臨床前認知模型中 有效。經皮投與之ΑΒΤ-418在32個成人之對照臨床試驗中 一般顯示有效治療ADHD，且特定言之有效治療注意力/認 知力缺陷（Wilens，T.E.; Biederman, J.; Spencer, T.J.; Bostic, J.; Prince, J.; Monuteaux, M.C.; Soriano, J.; Fince, C.; Abrams, A.; Rater, M.; Polisner, D. The American Journal of Psychiatry (1999) 156(12)，1931-1937)。同樣， ABT-418在試驗性阿茲海默氏病試驗中顯示具有功效之跡 象。ABT-089，即一種α4β2選擇性部分促效劑，已在齧齒 動物及靈長類動物模型中顯示改善注意力、學習及記憶缺 乏。ΑΒΤ-089及另一 α4β2促效劑（即伊斯克林（ispronicline》 已在試驗性臨床試驗中顯示功效。除認知之外，與α4β2 nAChR相互作用之化合物（諸如ΑΒΤ-594及其他）亦在疼痛 之臨床前模型及臨床模型中有效。因而，調節α7&amp; α4β2活 性之配位體可在諸如包括認知力缺陷及注意力缺乏、疼 痛、神經退化性疾病及其他疾病的疾病病況中具有較廣泛 之治療功效。 精神分裂症為複雜疾病，其特徵在.於感覺、認知及情緒 異常。大量證據表明在此疾病中涉及a7 nAChR，包括在 患者驗屍中量測之此等受體的缺乏（Sawa A.，Mol. Med. 158988.doc -51- 201212914 9:3-9, 2003 ； Leonard, S. Eur. J. Pharmacol. 393: 237-242, 2000)。感官處理（閘控）之缺乏為精神分裂症特點之一。此 等缺乏可由在a7 nAChR處操作之菸鹼型配位體標準化 (Adler L· E.等人，Schizophrenia Bull. 24: 189-202，1998 ; Stevens, Κ· Ε·等人，Psychopharmacology 136: 320-327, 1998)。更近期研究已顯示α4β2菸鹼型受體刺激亦促進 DBA/2小鼠模型中菸鹼對感官閘控之作用（Radek等人， Psychopharmacology (Berl). 2006 187:47-55)。因此，α7及 α7/α4β2配位體屐示治療精神分裂症之可能性。 血管生成（即一種涉及新血管生長之過程）在以下有益的 全身功能中相當重要，諸如傷口癒合、皮膚移植物之血管 化及循環增強，例如在血管閉塞周圍之循環增加。非選擇 性nAChR促效劑（如终驗）已顯示刺激血管生成（Heeschen， C·等人，Nature Medicine 7: 833-839，2001)。改善之血管 生成已顯示涉及a7 nAChR之活化（Heeschen，C.等人，J. Clin. Invest. 110: 527-536, 2002)。舉例而言，在例如糖尿 病人群中改善與發炎、局部缺血、心臟局部缺血及傷口癒 合有關之病狀已顯示與a7 nAChR活性有關聯（Jacobi，J.， 等人，Am. J. Pathol· 161:97-104, 2002)。因此，對於α7亞 型具有選擇性之nAChR配位體提供刺激血管生成之改良的 可能性，且副作用概況得以改善。
在脊髓中α7或α4β2 nAChR群體調節已與菸鹼型化合物 之疼痛減輕作用相關聯的神經傳遞（Cordero-Erausquin，M. 及 Changeux，J.-P. PNAS 98:2803-2807，2001)。α7 nAChR 158988.doc -52- 201212914 或及α7/α4β2配位體對於治療疼痛病況（包括急性疼痛、手 術後疼痛以及包括發炎性疼痛及神經病性疼痛之慢性疼痛 病況）展示治療可能性。此外，α7 nAChR在發炎反應中涉 及之原生巨噬細胞之表面上表現，且α7受體之活化抑制 TNF及觸發發炎反應的其他細胞活素之釋放（Wang，Η等人
Nature 421: 384-3 88, 2003)。因此，選擇性α7配位體展示 治療涉及發炎（包括與各種形式關節炎相關之發炎）的可能 性。 哺乳動物精子頂體反應為胞吐作用過程，其在精子對印 子的授精中至關重要。精細胞上α7 nAChR之活化已顯示 對頂體反應必不可少（Son，J.H.及Meizel，S_ Biol.
Reproduct. 68: 1348-1353 2003)。因此，選擇性…藥劑展 示有利於治療生育力病症。 本發明化合物尤其適用於治療及預防影響記憶、認知、 神經退化、神經發育及精神分裂症之病狀或病症。 與精神分裂症相關之認知損害常常限制患者正常活動之 能力，其為一種通常可利用之治療（例如用非典型抗精神 病藥治療）不足以治療的症狀。（R〇wley，M.等人，L Med. Chem· 44: 477-501，2001)。該認知力缺陷已顯示與菸鹼型 膽鹼激導系統之功能障礙，特別與α7受體之活性降低相關 聯。（Friedman，J. I.等人，Biol Psychiatry，51: 349-357 2002)。因此，α7受體之活化劑可對正用非典型抗精神病 藥治療之精神分裂症患者提供增強認知功能的適用治療。 因此，a7 nAChR配位體與非典型抗精神病藥之組合將提 158988.doc •53- 201212914 供改良之治療效用。適合之非典型抗精神病藥之特定實例 L括（仁不限於）氣氮平（clozapine)、利司略晒 (risperidone)、奥氮平（〇lanzapine)、啥硫平（quetiapine)、 S拉西酮（ziprasidone)、佐替平（z〇tepine)、伊洛派酮 (iloperidone)及其類似物。 本發明醫藥組合物中的活性成分之實際劑量濃度可變 化，以使所得活性化合物之量對特定患者、組合物及投藥 模式有效達成所要治療反應。所選劑量濃度將視特定化合 物之活性、投藥途徑' 受治療病狀之嚴重程度及受治療患 者之病狀與先前病史而定。然而，在此項技術内，使化合 物劑量自低於達成所要治療作用所需之濃度起始，且逐漸 增大劑量直至達成所要作用為止。 虽在上述或其他治療中使用時，治療有效量的本發明化 合物中之一者可以醫藥學上可接受之鹽、酯、醯胺或前藥 形式使用。或者，該化合物可作為含有所關注化合物與一 或多種醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物來投與。片語 「治療有效量」之本發明化合物意謂治療病症足夠量之化 合物，其具有可適用於任何醫學治療的合理的益處/風險 比率然而’應瞭解本發明之化合物及組合物之總日用量 將由主治醫師在合理醫學判斷之範_内確定。針對任何特 定患者之特定治療有效劑量將視多種因素而定，該等因素 包括所治療之病症及該病症之嚴重性；所用特定化合物之 活性；所用特定組合物；患者之年齡、體重、一般健康狀 況、性別及膳食；投藥時間、投藥途徑及所用特定化合物 158988.doc 54· 201212914 :排率；治療持續時間；與所用特定 = :’·及醫學技術中熟知之類似因素。舉例而言在 此項技術内最佳為，使化合物劑量自低於達成所要治療作 用所需之濃度起始，且逐漸增 ’、 止。 …丨量直至達成所要作用為 投與人類或低等動物的本發明化合物之總曰劑量在約 〇·ι〇 體重至、約10 mg/kg體重範圍内。更佳劑量可在 約〇.1〇 Mg/kg體重至約丨mg/kg體重之範圍内。必要時，有 效曰劑量可分成多次劑量以達成投藥之目的。因此，單次 劑量組合物可含有此等量或其約數量以構成日劑量。 舉例而言，且並非限制，給出本發明之實例。 實例1 (句邻-苯基峻_2_基氧基）+氮雜三環 【3.3.1.13’7】癸烷游離鹼 為製備⑽邻-苯基从心嚷二唾_2_基氧基）小氮雜三 環…丄鬥癸㈣離驗單晶將⑽冰^基从心嘆 ^唾-2-基氧基氮雜三環[3 3」13,7]癸㈣離_ 浴於1.0 mL 2·丙醇中。使溶劑緩慢蒸發。隨著時間的過 s 土 L3,4-噻一唑_2·基氧基）-1-氮雜三 環P.3.1.13’7]癸烷游離鹼之單晶。 實例2 (句-4#·苯基-!，3,41二唾·2_基氧基）小氣雜三環 [3.3·1·13,7】癸烷擰檬酸二氫鹽 為製備結晶單水合物形式’重要的是首先產生該化合物 158988.doc .55· 201212914 之無水鹽形式。因而，此實例係關於產生無水檸檬酸二氫 鹽之方法。將（h)-4-(5-苯基-1，3,4-噻二唑-2-基氧基）-1_氮 雜三環[3.3.1.13’7]癸烷游離鹼（6311^，〇2111111〇1)溶於1〇 mL曱醇中。將棒檬酸（41 mg，0.21 mmol)溶於〇,5 mL·甲醇 中。在搜拌下將檸檬酸溶液添加至苯基-丨，3，‘售 一嗤-2-基氧基^-氮雜三環[3 3113,7]癸烷游離鹼溶液 中添加之後將小瓶自攪拌盤移開，且使溶劑緩慢蒸發。 隨著時間的過去，（心)_4_(5_苯基_i，3,4_噻二唑_2基氧基 h氮雜三環[3.3丄丨3’7]癸烷檸檬酸二氫鹽結晶出來。 為製備（h)-4-(5-苯基-i，3,4-噻二唑-2-基氧基）_1_氮雜三 壌[3.3.1.13,7]癸烷檸檬酸二氫鹽單晶，在5〇1下將（心）_心 (5笨基-1，3,4-噻二唑-2-基氧基）_ι_氮雜三環[3·3丨丨3,7]癸 烷檸檬酸二氫鹽（20 mg)溶於0 8 mL水/2丙醇（l:6，v/v) 中。在溶液中加入（心)-4-(5-苯基-1，3,4-噻二唑-2-基氧基）_ 氮雜—環[3.3.1.13’7]癸烷擰檬酸二氫鹽固體晶種且在密 封】瓶中使其冷卻至周圍溫度。隨著時間的過去形成 曰 《κ ’ 曰B ° 實例3 (叫-4-(5·苯基-1，3,4-嗟二唾_2_基氧基）小氮雜三環 [3.3.1.13’7】癸烷檸檬酸二氫鹽單水合物 單水合物鹽可根據以下程序形成。首先，在75。〇之溫度 下將⑷)-/-(5-苯基-1，3,4-嚷二唑_2_基氧基）]_氮雜三環 [2·1.1 ]癸烷檸檬酸二氫鹽無水物溶於4份體積2_丙醇及 1份體積水I隨後在不少於3Q分鐘時間内將所得溶劑之 158988.doc -56 · 201212914 溫度調節至65t…旦所得溶液相机，則添加6份體 積2-丙醇至㈣巾m不少於3G分鐘之時間。混合後， 溶液進行自發長晶，且在超過2小時時間内所得漿料之项 度緩慢降至靴。在漿料達到贼之溫度之後，在不少: 3小時時間内將5份體積2_丙醇添加至漿料中。添加2_丙醇 至漿料中之後，將所得漿㈣持在贼之溫度下持續至少 1小時時間。隨後，將漿料溫度緩慢調節至5。。且在代下 混合至少1小時。此等步驟完成之後，藉由過濾收集單水 合物固體。 實例4 形成（句-4-(5-苯基_1，3,4_嗟三唾_2_基氧基）小氣雜三環 【3.3.1.13’7】癸烷檸檬酸二氫鹽單水合物 本發明者根據以下程序製備苯基-i，3,4_噻二 唾1基氧基）小氮雜三環[331 13,7]癸烧#檬酸二氮鹽單 水口物晶體。首先’將2〇〇 mg (句·4(5苯基_ΐ34·嗟二 基氧基）+氣雜三環[33113’7]癸院棒樣酸二氫鹽無 水物固體懸浮在約i.O mL水中。㈣，用parafUm將懸浮 液密封並儲存於箱巾’防止其受光照，在環境條件下持續 足以、π B曰之時間。晶體形成之後，本發明者藉由單晶X射 線繞射測試該等晶體，且確定晶體產物為⑽_4_(5_苯基_ U，4-噻二唑_2_基氧基）;1_氮雜三環[3 3 ι P，7]癸烷檸檬酸 二氫鹽單水合物。 實例5 (h)-4-(5-苯基-1，3,4_噻二唑_2_基氧基）“_氮雜三環 158988.doc -57- 201212914 [3.3.1.13’7】癸烷檸檬酸二氫鹽單水合物 本發明者根心τ料t備（外4_(5m，3,4_嘆二 唾-2-基氧基）」氮雜三環[3·3ΐι3,7]癸燒檸檬酸二氣鹽單 水合物晶體。將（句邻.苯基仏^塞二^-基氧基）-!· 氮雜二環[3.3.1.13,7]癸院檸檬酸二氯鹽之無水物固體懸浮 於有機溶劑(例如甲醇、乙醇、乙腈等)與水之混合物中。 懸浮液在環境條件下平衡之後，無水化合物轉化成單水合 化合物。隨後’本發明者藉由過滤萃取該單水合化合物且 藉由X射線繞射確認單水合物結構。 實例6 測定形成之（帅4仏苯基{从嘆二唾_2.基氧基）小氣 雜三環【3.3丄13,7】錢檸檬酸二氫鹽之水合物的臨界水 活性 本發明者測定⑼邻.苯基.…“塞二唾^基氧基… 氣雜三環[3·3·1 ·13’7]癸烧棒檬酸二氫鹽單水合物在周圍严 度下的臨界水活性。特定言之，本發明者製成結晶產^ 甲醇與水之混合物中的懸浮液中水活性為〇 2〇、 0.15、（Μ0及0.05，對每—料液分料行粉末騎線繞射 圖案。本發明者亦合併實質上純的結晶單水合物鹽及實質 上純的結晶無水鹽之粉末X射線繞射圖案，且將所有於末 X射線繞射資料合併在單個疊加圖上。本發明者在單= 上合併資料以測定無水形式轉化成單水合物形式時之水活 性點（或點之範圍）。 ' 圖4(a)至圖4(f)說明6種不同調配物的又射線粉末繞射資 158988.doc -58- 201212914 料。圖4(a)說明由實質上純的結晶單水合物（心)_4(5_苯基-1’3,4-噻二唑-2-基氧基）_ΐ-氮雜三環[33.^3.7]癸烷檸檬酸 二氫鹽組成的調配物之Χ射線粉末繞射圖案。圖4(b)說明 由水活性為0.20之懸浮液中回收之（心）_4_(5_苯基_134-噻 一唑-2-基氧基）-1-氮雜三環[3 3丄丨3,7]癸烷檸檬酸二氫鹽 固體的X射線粉末繞射圖案。圖4(c)說明由水活性為〇 15之 懸浮液中回收之（Α)·4-(5 -苯基_l，3,4-售二唾-2-基氧基）·1· 氮雜三環[3.3· 1.13,7]癸烷檸檬酸二氫鹽固體的χ射線粉末繞 射圖案。圖4(d)說明由水活性為〇 1 〇之懸浮液中回收之 (Α)-4-(5-苯基-1，3,4-噻二唑-2-基氧基）_1_氮雜三環 [3.3.1.13’7]癸烷檸檬酸二氫鹽固體的χ射線粉末繞射圖案。 圖4(e)說明由水活性為〇.〇5之懸浮液中回收之（h)_4_(5•苯 基·1，3,4-噻二唑_2_基氧基）_ι•氮雜三環[3 3丨P，7]癸烷擰檬 酸二氫鹽固體的X射線粉末繞射圖案。圖4(f)說明由實質 上純的結晶無水（h)-4-(5-苯基-1，3,4-噻二唑-2-基氧基）-l-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷檸檬酸二氫鹽組成之調配物的χ射 線粉末繞射圖案。 圖4(c)與圖4(d)之比較顯示指示單水合物X射線繞射圖案 至指示無水物之X射線繞射圖案的位移。圖4(c)與圖4(d)中 說明之圖案表示分別自水活性為〇·15及〇.10之懸浮液收集 之固體。因此，熟習此項技術者將瞭解當用來使（心)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基）-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷檸 檬酸二氫鹽結晶之溶劑的水活性為0.15或0.15以上時，該 (A)-4-(5-苯基-i，3,4-噻二唑-2-基氧基）-1-氮雜三環 lS898S.doc -59· 201212914 [3m3,7]癸院檸檬酸二氫鹽將以單水合物鹽形式存在。 然而，若溶劑包含之水活性為〇.1〇或〇 1〇以下，則該 4-(5-苯基-1，3’4-。塞二嗤-2-基氧基）」·氮雜三環[3 3 il3,7] 癸烷擰檬酸二氫鹽將以無水物形式存在。 應瞭解先前詳細描述及隨附實例僅為例示性的且不應認 為其限制藉由隨附申請專利範圍及其相等物所單獨定義之 本發明料。熟習此項技術者將顯而易知對所揭示實施例 之各種改變及修改。可在不偏離本發明精神及範疇下進行 該等改變及修改，包括（但不限於）與本發明之化學結構、 取代基、衍生物、中間物、合成、調配物及/或使用方法 有關之改變及修改。 【圖式簡單說明】 圖1為…）_4·(5_苯基“,Ό塞二唑_2_基氧基Η·氮雜三 環[3.3.1.13,7]癸烷擰檬酸二氫鹽之結晶單水合物鹽的粉末X 射線繞射圖案^ 圖2為（心）_4_(5_苯基―丨允‘噻二唑_2基氧基氮雜三 環[3·3.M3,7]癸烷檸檬酸二氫鹽單水合物之結晶鹽的溫度 記錄圖。 圖3為⑼_4_(5_苯基H4-嗟二峻_2_基氧基）小氛雜三 環[3.3.1.13,7]癸烷檸檬酸二氫鹽之結晶單水合物鹽的吸濕 等溫線，如由用於測定化合物之吸濕性的動態吸濕天平所 測定。 圖4(a)說明由實質上純之結晶單水合物（心)_4_(5-苯基_ 1，3,4-嗟二唾_2_基氧基）小氮雜三環[3 3」丨3,7]癸烷檸檬酸 158988.doc -60· 201212914 二氫鹽（化合物A)組成之調配物的χ射線粉末繞射圖案。 圖4(b)說明自水活性為0.20之懸浮液中回收之（h)-4-(5-苯基-1，3,4-噻二唑-2-基氧基）-卜氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷檸 檬酸二氫鹽（化合物A)固體的X射線粉末繞射圖案。 圖4(c)說明自水活性為0.15之懸浮液中回收之 • 苯基-1，3,4-噻二唑-2-基氧基）-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷棒 檬酸二氫鹽（化合物A)固體的X射線粉末繞射圖案。 圖4(d)說明自水活性為0.10之懸浮液中回收之（心）_4_(5-苯基-1，3,4-售二*»坐-2-基氧基）-1-氮雜三環[3.3丄I3,7]癸烧擰 檬酸二氫鹽（化合物A)固體的X射線粉末繞射圖案。 圖4(e)說明自水活性為〇.〇5之懸浮液中回收之（^5)_4·(5_ 苯基-1，3,4-»塞二咬-2-基氧基）-1-氣雜三環[3·3.1.13,7]癸院檸 檬酸二氫鹽（化合物Α)固體的X射線粉末繞射圖案。 圖4(f)說明由實質上純之結晶無水（心）_4_(5-苯基 噻二唑-2-基氧基）-1-氮雜三環[3·3· 1.13,7]癸烷擰檬酸二氫 鹽（化合物A)組成之調配物的χ射線粉末繞射圖案。 158988.doc -61-

Claims (1)

  1. 201212914 七、申請專利範圍： 1· 一種（h)-4-(5-苯基-1，3,4-噻二唑-2-基氧基）-1_氮雜三環 [3.3.1.11,2]癸烷檸檬酸二氫鹽之結晶單水合物，其中 (句·4_(5_苯基-以，3-噻二唑_4 5_基氧基）小氮雜= 一&quot;'艰 [1.1_1.13,2]癸烷由式（1)表示
    ⑴； 且其中該檸檬酸二氫鹽由式（II)表示
    2.如請求項1之（^)_3_(4-苯基_u，4·噻二唑_2_基氧基&gt;1·氮 雜二環[3.3.1.11’2]癸烷擰檬酸二氫鹽之結晶單水合物Y 其中該單水合物包含純度為至少9〇%之該單水合物 及不超過10%之非單水合物形式。 158988.doc 1 · 求項1之（句冬（5_苯基-1，1,3·售二。坐_2_基氧基氮 2 (基4,1,3-噻二唑-2-基氧基卜丨—氮 3 [3.3.1.1”]癸烧捧檬酸二氫鹽之結晶單水合物’， 4 、㈣水合物包含純度為至少95%之該 及不超過4。/。之非單水合物形式。 物形式 5 4.如請求項1之（^)-4-(5-笨美7， 201212914 雜三環[3.3.1.13,7]癸烷檸檬酸二氫鳞之結晶單水合物， 其中該單水合物包含純度為至少97。/0之該單水合物形式 及不超過3°/。之非單水合物形式。 5. 如請求項1之（心)-4_(5_苯基4,3 4-嘍二唑-2-基氧基氮 雜三環[3·3.1.13’7]癸烷檸檬酸二氮鹽之結晶單水合物， 其在粉末X射線繞射圖案中展示炱少，個特徵峰位於以 下20(值以度表示）處：84±〇2〇、11.3±〇.2〇、14.2± 〇·2〇、15.5±0·20、16·4±0·20、16.6±〇.20、17·2±〇.20、 19·7±0.20、20.7±0·20、21·0±0.20、21.2±0.20、21.6± 0.20、24.8±0.20及 26·9±0·20。 6. 如請求項1之（Α)-4-(5-苯基-H4 —噻二唑-2-基氧基）_丨·氮 雜三環[3.3.1 ·13,7]癸烷檸檬酸二氫鹽之結晶單水合物， 其具有以下單位晶胞參數：其中a為約6.52 A、b為約 2〇·99 入、c為約 16.83 A、a為約 90.0。、β為約 93.75。、γ為 約9〇.〇。、體積為約2297.52 Α3，且Ζ為約4。 7. 如請求項丨之^^^气％苯基-^，心噻二唑_2_基氧基）_丨·氮 雜一％[3.3.1.13’7]癸烷檸檬酸二氫鹽之結晶單水合物， 其中當藉由動態吸濕重量分析法評估時，該單水合物展 現不吸濕品質，在相對濕度為〇%至9〇%時具有之重量損 失小於約0.2%。 8. -種用於治療或預防由仰驗型乙醯膽驗受體、α邻2於 驗里乙醜膽驗^:體或α7&amp; α4β2於驗型乙酿膽驗受體兩者 調節之病狀、病症或缺陷的方法’其中該病狀、病症或 缺陷係選自由以下組成之群：記憶障礙、認知障礙、神 158988.doc 201212914 經退化及神經發育病症，該方法包含投與治療適合量之 如請求項1之結晶單水合物。 9.如請求項8之方法，其中該病狀或病症係選自由以下組 成之群.注意力缺乏症、注意力缺乏過動症（ADHD)、 阿鉍海默氏病（Alzheimer's disease，AD)、輕度認知損 害、精神分裂症、年齡相關之記憶損害（AAMI)、老年癡 呆、AIDS癡呆、匹克氏病（Pick's disease)、與路易體 (Lewy body)相關之癡呆、與唐氏症候群（D〇wn,s syndrome)相關之癡呆、肌萎縮性側索硬化、亨廷頓氏病 (Huntington s disease)、戒菸、菸鹼戒斷症候群、分裂情 感精神病症、躁鬱症及躁狂症、與創傷性腦損傷相關 之CNS功能減弱、急性疼痛、手術後疼痛、慢性疼痛、 發炎性疼痛及神經病性疼痛。 1〇·如請求項8之方法’其中該病狀或病症為與注意力缺乏 過動症相關之認知力缺陷、精神分裂症、阿兹海默氏 病、輕度認知損Ϋ、年齡相％之記憶損害及精神分裂症 之認知力缺陷。 11. 如-月求項8之方法，其進一步包括與非典型抗精神病藥 組合投與包含如請求項1之結晶單水合物的化合物。 12. 如晴求項8之方法，纟中該病狀或病症係選自由以下組 成之群：不育症、循環不足、與傷口癒合相關之新血管 生長之需要、與皮膚移植物之血管化相關之新血管生長 :需要、局部缺血、發炎、關節炎及相關病症、傷口： σ、及與糖尿病相關之併發症。 158988.doc 201212914 13. -種製備⑷Μ办苯基nwu基氧基氣雜 三環[3.3.1.13’7]癸烷擰檬酸二氫鹽之結晶單水合物的方 法’該方法包含以下步驟： (a) 在、力65 C至約85°C範圍内之溫度下將（4ί)-4-(5-笨 基1，3,4·嗟一唾·2_基氧基）小氣雜三環[3.3.1.13,7]癸烷溶 於至少一種溶劑中； (b) 將該/谷液之溫度調節至約55。(：至約75°C之溫度範 圍； (c) 向該溶液中添加至少一種其他溶劑且混合； (d) 將該溶液之溫度調節至約30。(：至約50°C之溫度範 圍； (e) 向該溶液中添加至少一種其他溶劑； ⑴將該漿料維持在約3(rc至約範圍内之溫度下； (g) 將该漿料之溫度調節至約_5。〇至約丨5它之溫度範 圍； (h) 混合該漿料至少1小時；及 (0回收該（h)-4-(5-苯基-1，3,4-噻二唑·2_基氧基）_卜氮 雜三環[3.3.1.1。癸烧擰檬酸二氫鹽之結晶單水合物。 14. 如請求項13之方法，其中步驟(a)之該溶劑包含水盥至少 -種其他有機溶劑之組合，其中該組合包含之臨界水活 性大於或等於0.15。 、长項14之方法’其中該至少一種其他溶劑係選自由 、、成之群.甲醇、乙醇、2_丙醇、丁醇、丁醇乙 腈、丙酮、甲醯胺、二甲基甲醯胺、甲 158988.doc 201212914 醚乙酉文乙、乙酸異丙醋、四氮咬喃、认二嗓 甲基第三丁基醚、二氯曱烷、氣仿、己烷、正庚烷？ 2_ 丁酮、二甲亞碾、硝基曱烷、1-甲基-2“比咯啶酮、三乙 胺、三丁胺、三氟甲苯及其混合物。 - 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 如請求項13之方法’其中步驟⑷之該溶劑包含2-丙醇與 水之混合物。 ' 如請求項16之方法，其中該至少一種其他溶劑與水之該 混合物包含比率為約20:1至約1:1〇之2•丙醇與水。 如明求項16之方法’其中該至少一種其他溶劑與水之該 混合物包含比率為約1:1至約7:1之2丙醇與水。 如明求項13之方法，其中步驟⑷之該溫度在 80°C之範圍内。 至、勺 如β求項13之方法，其中步驟⑷之該溫度在約7 76°C之範圍内。 U至，，，勺 如喷求項13之方法，其巾步驟⑻包含將該 節至約6(TC至約⑽之溫度。 之親度调 如請求項U之方法，其中步驟_含_ 節至約6代至約阶之溫度。 之度調 如請求項U之方法，其中步驟⑷之該 劑、水及其組合。 匕a有機溶 如請求項13之方法，其中步驟⑷之該溶劑係選自由以下 組成之群：甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、丁醇 酮、曱醯胺、二曱基曱醯胺、 曰、乙酸異丙醋、四氫呋。南、1，4_二噁烷、甲基第三 158988.doc 201212914 丁基醚、二氣甲烷、氯仿、己烷、正庚烷、2_ 丁酮、二 甲亞石風、硝基甲烧、卜甲基·2+各咬_、三乙胺、三丁 胺、三氟甲笨、水及其混合物。 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31. 如請求項13之方法，其中步驟⑷之該溶劑包含2_丙醇。 如請求項25之方法’其中步驟⑷中2_丙醇之用量包含相 對於步驟⑷中溶劑用量之約2份體積至約1()份體積。 如請求項25之方法，其中步驟⑷中2-丙醇之用量包含相 對於步驟（a)中溶劑用之約5份體積至約7份體積。 如請求項13之方法，其ψ牛_ ,^ a你 共甲步驟（d)包含將該溫度調節至 35°C 至約 45°C 如請求項13之方法 39°C 至約 4TC。 如請求項13之方法 劑、水及其組合。 其中步驟（d)包含將該溫度調節至約 其中步驟（e)之該溶劑包含有機溶 …13之方法’其中步驟⑷之該溶劑係選自由以下 、、且成之群.甲醇、乙醇、2'丙醇、丁醇、丁醇乙腈、丙酮、甲酿胺、二甲基甲醜胺、甲苯、笨、笨甲醚：二乙酯、乙酸異丙酯、四氫 ^ 丁基鍵、二氣甲院、氣仿喃、，一 惡院、甲基第三 ^ 氣仿、己烷、正庚烷、2-丁酮、_ 甲亞硬、硝基甲貌、卜甲基…咬酮、三乙胺一— 胺、三氟甲苯、水及其混合I — 二丁 32. 33. 如請求項13之方法， 如請求項32之方法， 對於步驟（a)及（c)中 其中步驟（e)之該溶劑包含2_丙醇。 其中步驟（e)中2·丙醇之用量包含相 溶劑用量之約1份體積至約10份體 158988.doc 201212914 積。 34. 35. 36. 37. 38. 39. 40. 如w求項32之方法，其中步驟⑷中2_丙醇之用量包含相 對於步驟（a)及（c)中溶劑用量之約4份體積至約6份體積。 如明求項13之方法，其中步驟⑴包含將該溫度調節至約 3 5°C 至約 45。〇。 如清求項13之方法，其中步驟（f)包含將該溫度調節至約 39°C 至約 41。(：。 如π求項13之方法，其中步驟（g)包含將該漿料之溫度調 節至約0。(：至約10。(：之溫度範圍。 如明求項13之方法’其中步驟（g)包含將該漿料之溫度調 節至約4。(：至約6。(：之溫度範圍。 如凊求項13之方法’其中步驟⑴包含藉由過濾回收該 (句-4-(5-苯基·1&gt;3,4_嗟二唾J·基氧基）小氮雜三環 [3.3.1·13’7]癸烷檸檬酸二氫鹽之結晶單水合物。 -種製備⑽-4-(5-苯基4,3 +嘆二唾·2_基氧基）小氮雜 三環[3.3.1.13’7]癸烷檸檬酸二氫鹽之結晶單水合物的方 法’該方法包含以下步驟： ⑷在約75 C之溫度下將（句_4·(5_苯基·13,4嘆二唑_2_ 基氧基）_1_氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷溶於約4份體積2-丙 醇及約1份體積水中； (b)將該溶液之溫度調節至約价之溫度範園； (C)向該溶液中添加約6份體積2-丙醇且混合； (d) 將該溫度調節至約4〇。〇; (e) 向該溶液中添加約5份體積2-丙醇； 158988.doc 201212914 (f) 將該漿料維持在約4〇。(：之溫度下； (g) 將該漿料之溫度調節至約5°c之溫度； (h) 混合該漿料；及 (i) 回收該（A)-4-(5-苯基-1，3,4_噻二唑_2·基氧基氮 雜三環[3.3.1.13’7]癸烷之結晶單水合物。 41. 42. 43. 44. 一種製備（“)_4-(5_苯基-1，3,4-噻二唑-2-基氧基）-1-氮雜 三環[3.3.1.13’7]癸烷檸檬酸二氫鹽之結晶單水合物的方 法，該方法包含以下步驟： (a) 在反應容器中使無水（A)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑_2_ 基氧基）-1-氮雜三環[3 3· i.i3,7]癸烷檸檬酸二氫鹽與溶劑 接觸； (b) 密封該反應容器且防止該懸浮液在環境條件下受光 照；及 ⑷回收該⑼·4_(5_苯基]，3,4“塞二唾-2-基氧基）小氮 雜二環[3.3.1.13’7]癸烷之結晶單水合物。 如請求項41之方法，其中步驟（a)之該溶劑包含水。 如凊求項42之方法，其中無水（#)4(5苯基_13,4噻二 唑_2_基氧基）_1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷檸檬酸二氫鹽之 量包含約10 mg至約5〇〇 mg，且其中水之量包含約〇 i mL至約 2.0 mL。 如π求項42之方法，其中無水（“)_4_(5苯基_13 ,4_噻二 唑-2-基氧基）-1-氮雜三環pm3,7]癸烷檸檬酸二氫鹽之 量包含約50 mg至約15〇 mg，且其中水之量包含約〇 8 mL 至約 1.2 mL。 158988.doc 201212914 求項41之方法，其中步驟⑷之該_包含㈣ ^之混合物’其中該混合物包含大於或等 臨 界水活性。 46.如請求項45之方法，其中該有機溶劑包含甲醇、乙醇、 :丙醇、丁醇、丁醇乙腈、丙綱、甲醯胺、二甲基甲酿 =甲笨十笨甲醚、乙酸乙醋、乙酸異丙醋、四氫 0夫喃、1,4-二噁烷、曱基第二丁箕 ^ 3 弟—丁基醚、二氯甲烷、氯 坑、正庚燒、2_丁酮、二曱亞石風、硝基甲烧、卜 = 料㈣、三乙胺、三丁胺、三氟甲苯及其混合 47· -種醫藥組合物，其包含⑼邻_笨基·un。坐 基氧基）]-氮雜三環[3.3」.！癸院檸檬酸 曰 單水合物作為活性成分及醫藥學上 二之== 劑或賦形劑。 半…接…劑、稀釋 48. 如請求項47之醫藥組合物，其中該⑼邻-苯基]，3,4_ =一唑-二基氧基)]_氮雜三環[3·31ι3,7]癸烷檸檬酸二氫 瓜之結日日早水合物以該組合物之總重量計，以約㈣ 至約99.9 wt%範圍内之量存在。 49. 如請求項47之醫藥組合物，其中該⑼邻·苯基 噻二嗤-2-基氧基）]_氮雜三環[33113,7]癸貌轉樣酸二氫 鹽之結晶單水合物在粉末χ射線繞射圖案中展示至少一 個特徵峰位於以下2Θ(值以度表示）處：8.4士0·20、 11.3±0.20、14 2±〇 2〇、15 5±〇 2〇、ΐ6 4边2…“土 〇.20 ^ 17.2±〇.2〇 . 19.7±0.20 ^ 20.7±〇.2〇 &gt; 21.〇±〇.2〇 ^ 21.2±0.20 ^ 21.6±〇.20 &gt; 24.8±0.20^ 26.9±0.20 〇 158988.doc
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