TW201216964A - Use of sigma ligands in opioid-induced hyperalgesia - Google Patents

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Description

201216964 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關σ受體配體在預防和/或治療與類鴉片療 法相關的類鴉片引發的痛覺過敏（ΟΙΗ )中的用途，包括 類鴉片與σ受體配體的組合用於ΟΙΗ的治療和/或預防。 【先前技術】 類鴉片和鴉片製劑是在臨床實踐中廣泛使用的強力鎭 痛藥。鴉片製劑是指從罌粟莢果（罌粟；Papaver Somniferum)提取的生物鹼類以及它們的與類鴉片受體結 合的半合成的對應物。本質上說，被稱作鴉片製劑，它必 須是天然類鴉片受體激動劑，或者從一種天然生物鹼類分 子開始精製過程。一旦在化學上發生改變，例如將嗎啡轉 變成海洛因的過程，藥物被標註爲半合成鴉片製劑或半合 成類鴉片，這些術語可以互換使用。半合成鴉片製劑（或 半合成類鴉片）包括海洛因（二乙醯嗎啡）、氧可酮、氫 可酮、二氫可待因、氫嗎啡酮、氧嗎啡酮、丁丙諾啡和埃 托啡。相比之下，類鴉片是用於與類鴉片受體結合的任何 藥物的總括性術語。類鴉片包括所有鴉片製劑以及與類鴉 片受體結合的任何合成的藥物。合成的類鴉片包括美沙酮 、呱替啶、芬太尼、阿芬太尼、舒芬太尼、瑞芬太尼、卡 吩坦尼、曲馬多、他噴他多和洛呱丁胺。 類鴉片和鴉片製劑藥物典型地按照它們對藥物作爲配 體特異性結合的細胞和分化組織受體的結合選擇性來分類 -5- 201216964 。存在三種明確定義的或“經典”類型的類鴉片受體： mu (μ)、delta (δ)和kappa (κ)。最近，鑒定到編碼被稱爲 ORL1 (類鴉片受體樣蛋白）的“孤兒”受體的CDNA，其 與“經典的”類鴉片受體具有高度同源性。所有類鴉片受 體都是G-蛋白偶聯受體，並具有相同的通用結構：細胞外 N-端區域、七個跨膜結構域和細胞內C-端尾部結構。也已 經假定了支持每種受體亞型和其他新的、性質不太明確的 類鴉片受體類型的藥理學證據。公知的類鴉片鎭痛藥選擇 性結合並活化類鴉片μ受體：也就是說，它們在μ類鴉片受 體處起到激動劑的作用。然而，σ受體不被視爲類鴉片受 體。 類鴉片鎭痛藥被推薦用於治療中度到重度疼痛，包括 在手術和創傷後以及在許多患有癌症的患者中發生的疼痛 。除了緩解疼痛之外，類鴉片鎭痛藥還產生多種常見的公 知副作用（例如鎭靜、嘔吐、便秘、呼吸抑制、依賴性） 〇 除了上面提到的副作用之外’最近已經認識到，類嫣 片鎭痛藥也可以啓動促痛覺機制，導致類鴉片引發的痛覺 過敏（OIH )現象[也稱爲類鴉片引發的異常痛覺敏感性] 。OIH是類鴉片療法的被普遍接受的倂發症，其特徵爲增 強的痛覺敏感性。多少有些矛盾的是，旨在緩解疼痛的類 鴉片療法可能使患者對疼痛更加敏感並潛在地可能加重他 們已有的疼痛。事實上，當鴉片類鴉片療法失敗時，應該 對Ο IΗ進行區別考慮。因此，類鴉片止痛效能的任何明顯 201216964 的降低，可能至少部分是由於OIH的存在而不是反映了疾 病狀態的惡化和/或藥理學耐受性的發生。 正如在本技術領域中所公開的（Sandf〇rd，M.等，pain Physician 2009; 12:679-684 ) ，OIH的存在通過基礎科學 證據（Mao，J.，Pain 2002; 100:213-217 )和臨床證據（
Guignard，B.等，Anesthesiology 2 0 0 0 ， 93:409-417 和
Angst, M.S.等，Anesthesiology 2006，104:570-587 )得到 證實。此外，對於OIH還討論的神經生物學機制，其係有 關中央穀氨醯胺能系統、脊髓強啡肽或下行易化。 服用類鴉片的個體爲OIH提供了證據，他們可能發展 出對傷害刺激的增加的敏感性（痛覺過敏），甚至演化出 對以前的非傷害刺激的疼痛回應（痛覺超敏（allodynia) )。在OIH中增加的疼痛可能來自於下列一種或多種：在 缺乏傷害刺激條件下的疼痛（自發性疼痛）、對簡單刺激 回應的疼痛持續時間增加（進行性疼痛或痛覺過敏）、疼 痛閾値降低（痛覺超敏）、對閩上刺激的回應性增加（痛 覺過敏）、疼痛或痛覺過敏擴散到未受傷組織（牽涉性疼 痛和次級痛覺過敏）以及異常感覺（例如感覺遲鈍、感覺 異常）。 OIH是通常與長期使用類鴉片相關的現象，但是某些 硏究證明，在僅僅使用單劑類鴉片後也可能發生這種效應 (E. Celerier等，J. Neurosci. 2 1，4074-4080 (200 1 ))。 因此，OIH在急性和慢性類鴉片給藥兩者後發生。由此， OIH是慢性類鴉片療法的認可程度較低的副作用。但是， 201216964 隨著因爲慢性疼痛而接受類鴉片的患者數量的增加，它變 得越來越普遍（Trescot，A_M.等，Pain Physician 2008; 11:S12-S16)。 疼痛強度的增加可能在停止類鴉片療法後發生，但是 這種異常增加的疼痛敏感性包括痛覺過敏或痛覺超敏，在 已經給藥類鴉片藥物的物件中，在不存在明顯的類鴉片停 止服藥的情況下也可能發生。 已經提出，構成OIH的基礎的細胞學機制與神經病理 疼痛和止痛耐受性的機制具有共同之處，涉及增加的穀氨 醯胺能信號傳導和甲基-D-天冬氨酸（NMDA)氧化 氮合酶（NOS )-—氧化氮（NO )信號傳導級聯系統的持 續活化。 提出的構成類鴉片引發的興奮信號傳導的基礎的另一 種機制包括通過G5-偶聯的類鴉片受體剌激腺苷酸環化酶 形成，其對抗通過Gi,。-偶聯的類鴉片受體的腺苷酸環化酶 形成的抑制，從而減弱了疼痛緩解水準（Smith，M.T.， Acute Pain 2008; 10:199-200 ) 〇 已知類鴉片鎭痛藥與阻斷興奮性類鴉片信號傳導途徑 的藥劑的組合，能夠改善疼痛緩解。一些策略包括將類鴉 片鎭痛藥與NMDA-受體拮抗劑例如低劑量氯胺酮組合’最 近，臨床試驗已經調查了超低劑量的納曲酮（非選擇性類 鴉片拮抗劑）與類鴉片激動劑例如嗎啡和氧可酮的組合’ 以選擇性阻斷經G5-偶聯的類鴉片受體的信號傳導（ Smith,M.T.，Acute Pain; 2008;10; 1 99-200 ) ’ 其可用於
S -8- 201216964 製造用以預防和/或治療類鴉片引發的痛覺過敏° σ受體是在製藥學中極爲重要的非類鴉片受體。σ結合 位點對於某些阿片製劑苯並嗎啡烷的右旋異構體例如 ( + )SKF 10047、（ + )環佐辛和（+ )噴他佐辛並對某些發作性 睡病藥物例如氟哌啶醇具有較佳親和性。σ受體具有至少 兩種亞型，其可以通過這些藥理活性藥物的立體選擇性異 構體來區分。SKF 10047對於σ 1 ( σ-l )位點具有納摩爾 級的親和性，並對σ 2 ( σ-2 )位點具有微摩爾級親和性。 氟哌啶醇對於兩種亞型具有類似親和性。 已經報導，一些σ受體配體（即氟哌啶醇）與類鴉片 的組合，能夠在小鼠（Mei J和Pasternak GW，小鼠中類 騰片止痛的 σΐ 受體調節（Sigma 1 receptor modulation of opioid analgesia in the mouse) ，J Pharmacol Exp Ther. 2 002，300(3):1070-1074 )和大鼠（chien CC 和 Pasternak GW ’ σ拮抗劑在大鼠中加強類鴉片止痛（Sigma antagonists potentiate opioid analgesia in rats ) ，
Neurosci Lett· 1 995，1 90(2):1 3 7- 1 39 )的急性熱傷害試驗 (即輻射熱甩尾試驗）模型中調節類鴉片（κ和μ類鴉片兩 者）的止痛效果。最近已經顯示，一些σ-l受體拮抗劑在 急性熱傷害疼痛模型中增強類鴉片止痛，並且這種止痛的 增強不會伴生類鴉片副作用（即依賴性）的增強（W0 2009/1 303 1 0 )。然而’關於σ-ΐ受體配體對〇ΙΗ的抑制沒 有資訊可用。 ΟΙΗ的治療可能是耗時的，並且時常是不切實際的。 -9- 201216964 使患者斷絕高劑量類鴉片常常需要時間和耐心。當降低類 鴉片劑量時，患者可能經歷暫時的疼痛增加或疼痛加劇， 並且可能直到達到類鴉片的某個臨界劑量後，痛覺過敏效 應才可以減輕》 對於干預疼痛的專業人員來說，打斷OIH循環是有吸 引力的作用過程。因此，對於能夠作爲類鴉片療法的佐劑 用於製造用以預防和/或治療相關的OIH的物質，仍存在著 需求。 【發明內容】 發明簡述 本發明係有關σ配體在疼痛的類鴉片療法中作爲佐劑 的用途’用以預防和/或治療與所述類鴉片療法相關的0ΙΗ 。尤其當σ配體是σ-!受體拮抗劑、較佳採取（中性）拮抗 劑、反激動劑或部分拮抗劑形式時，本發明的益處更加明 顯。 因此’本發明的一個方面係有關用以預防和/或治療 與類鴉片療法相關的〇ΙΗ的〇配體。 在較佳實施方案中，醫藥上可接受之該σ配體係具有 通式（I);或其醫藥上可接受之鹽、異構體、前體藥物 或溶劑合物：
S -10- 201216964
r2 R3 (Ο 其中
Rt選自氫、取代或未取代烷基、取代或未取代環烷基 、取代或未取代烯基、取代或未取代芳基、取代或未取代 芳烷基、取代或未取代非芳香族雜環基、取代或未取代芳 香族雜環基、取代或未取代雜環基烷基、_c〇R8、 -C(〇)〇R8 . -C(〇)NR8R9 , -CH = NRg > -CN ' -〇R8 ^ -〇C(〇)R8 . -S(0)t-Rg , -NR8R9 > -NR8C(0)R9 ^ -no2 . -n = cr8r9和鹵素；
Rz選自氫、取代或未取代烷基、取代或未取代環烷基 取代或未取代烯基、取代或未取代芳基、取代或未取代 芳烷基、取代或未取代芳香族或非芳香族雜環基、取代或 未取代雜環基院基、-C0R8、_C(0)0R8、_c(0)nr8 一 CH NR8、_CN、_0R8、-〇c(〇)R8 ' -s(o)t-R8、-NR8R9、 4k8c(o)R9、_N〇2、_N = CR8R_鹵素； 、R3和R4獨让地選自M、取代或未取代烷基、取代或未 5代環垸基、取代或未取代稀基'取代或未取代芳基、取 代或未取代方烷基、取代或未取代芳香族或非芳香族雜環 201216964
基、取代或未取代雜環基院基' -C〇R8、-Ci〇)OR^ -C(0)NR8R9 > -CH = NR8 ' -CN ' -〇R8 , -0C(0)Rg ' -S(0)t-R8 ' -NR8R9 ' -NRgC(0)R9 . -NO2 ' -N = CR 素’或它們合在一起形成隨意取代的稠合環系統；
Rs和Re獨立地選自氫 '取代或未取代烷基、取
T 取 雜壤 取代環烷基、取代或未取代烯基、取代或未取代芳基、 代或未取代芳烷基、取代或未取代芳香族或非芳香埃 基、取代或未取代雜環基烷基、_COR8、_C(())C)R8、 -C(0)NR8R9、-CH = NR8、-CN、-〇R8、_〇c(〇)r8、 -s(o),-r8、-nr8r9、-nr8c(0)r9、·ν〇2、_n = cr 和 _ 素，或與它們所連接的氮原子合在一起形成取代或未取代 的芳香族或非芳香族雜環基； π 選自 1、2、3、4、5、6、7和 8; t是1、2或3 ;
Re和Rs各自獨立地選自氫、取代或未取代烷基、取代 或未取代環烷基 '取代或未取代烯基、取代或未取代芳基 、取代或未取代芳香族或非芳香族雜環基、取代或未取代 院氧基、取代或未取代芳氧基和鹵素。 本發明的另一個方面係有關使用如上定義的<1配體在 製備用於製造用以預防和/或治療與類鴉片療法相關的〇lH 的藥物中的用途。 本發明的另一方面是治療患有與類鴉片療法相關的 ΟIΗ的患者的方法’所述方法包括向需要這種治療或預防 的患者給藥治療有效量的如上定義的σ配體。
S -12- 201216964 本發明的另一方面係有關至少一種如上定義的〇配體 與至少一種類鴉片或阿片製劑化合物的組合，其同時、分 別或相繼給藥，用於製造用以預防和/或治療與類鴉片療 法相關的類鴉片引發的痛覺過敏。 這些方面及其較佳實施方案在申請專利範圍中也進一 步定義。 發明詳述 在本發明的上下文中，下面的術語具有下面詳述的意 義。 “烷基”是指由1至12個碳原子構成的、不含不飽和 度並通過單鍵連接到分子的其餘部分上的直鏈或支鏈烴鏈 基團，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁 基、正戊基等。烷基可以隨意被一個或多個取代基取代， 所述取代基是例如芳基、鹵素、羥基、烷氧基、羧基、氰 蕋、羰基、醯基、烷氧基羰基、胺基、硝基、锍基、烷基 硫基等，較佳的烷基具有1至6個碳原子。如果被芳基取代 ，它對應於“芳烷基”例如苯甲基或苯乙基。如果被雜環 基取代，它對應於“雜環基烷基”。 “烯基”是指由2至12個碳原子構成的、含有至少一 個不飽和度並通過單鍵連接到分子的其餘部分上的直鏈或 支鏈烴鏈基團。烯基可以隨意被一個或多個取代基取代， 所述取代基是例如芳基、鹵素、羥基、烷氧基、羧基、氰 基、羰基、醯基、烷氧基羰基、胺基、硝基、锍基、烷基 •13- 201216964 硫基等。較佳的烯基具有2至6個碳原子。 “環烷基”是指穩定的3-10元的單環或二環基團，其 是飽和或部分飽和的並且只由碳和氫原子構成，例如環己 基或金剛烷基。除非在本說明書中特別陳述，否則術語“ 環烷基”意味著包含隨意被一個或多個取代基取代的環烷 基，所述取代基是例如烷基、鹵素、羥基、胺基、氰基、 硝基、烷氧基、羧基、烷氧基釋基等。 “芳基”是指單個或多個芳香環基團，包括含有分開 的和/或稠合芳基的多環基團。典型的芳基含有1至3個分 開的或稠合的環以及6至約18個碳環原子，例如苯基、萘 基、茚基、菲基或蒽基。芳基可以隨意被一個或多個取代 基取代，所述取代基是例如羥基、锍基、鹵素、烷基、苯 基、烷氧基、鹵代烷基、硝基、氰基、二烷基胺基、胺基 烷基、醯基、烷氧基羰基等。 “雜環基”是指由碳原子和1至5個選自氮、氧和硫的 雜原子構成的3-15元環基團，較佳爲具有一個或多個雜原 子的4-8元環，更佳爲具有一個或多個雜原子的5或6元環 。它可以是芳香族或非芳香族的。出於本發明的目的，雜 環可以是單環、二環或三環的環系統，其可以包括稠合環 系統；並且雜環基中的氮、碳或硫原子可以隨意被氧化； 氮原子可以隨意被季銨化；並且雜環基可以是部分或完全 飽和的或芳香族的。這種雜環的實例包括但不限於氮雜卓 、苯並咪唑、苯並噻唑、呋喃、異噻唑、咪唑、吲哚、哌 啶、哌嗪、嘌呤、喹啉、噻二唑、四氫呋喃、香豆素、嗎 -14· 201216964 琳、耻略、卩J±哩、D惡哗、異U惡哩、三哩、咪哩等。 “烷氧基”是指式-〇Ra的基團，其中Ra是如上所定義 的烷基’例如甲氧基、乙氧基、丙氧基等。 “胺基”是指式-NH2、-NHRa或-NRaRb的基團，隨意 被季銨化’例如甲基胺基、乙基胺基、二甲基胺基、二乙 基胺基、丙基胺基等。 “鹵素”、“鹵基”或“鹵”是指溴、氯、碘或氟。 本文中，在本發明的化合物中指稱的被取代基團是指 可以在一個或多個可用位置被一個或多個適合基團取代的 特定組成部分，所述適合基團例如鹵素如氟、氯、溴和碘 ’氰基’羥基，硝基，疊氮基，烷醯基例如Cb6烷醯基例 如醯基等，甲醯胺基，烷基包括具有1至約12個碳原子或1 至約6個碳原子、更佳1-3個碳原子的烷基，烯基和炔基包 括具有一個或多個不飽和連鍵和2至約12個碳原子或2至約 6;個碳原子的烯基和炔基，具有一個或多個氧連鍵和1至約 12個碳原子或1至約6個碳原子的烷氧基，芳氧基例如苯氧 蕋，烷基硫基包括具有一個或多個硫醚鍵和1至約12個碳 原子或1至約6個碳原子的組成部分，烷基亞磺醯基包括具 有一個或多個亞磺醯基連鍵和1至約I2個碳原子或1至約6 個碳原子的組成部分，烷基磺醯基包括具有一個或多個磺 醯基連鍵和1至約12個碳原子或1至約6個碳原子的組成部 分，胺基烷基例如具有一個或多個N原子和1至約1 2個碳 原子或1至約6個碳原子的基團，具有6個或更多個碳原子 的碳環芳基、特別是苯基或萘基，以及芳烷基例如苯甲基 -15- 201216964 。除非另有指明，否則隨意被取代的基團可以在基團的每 個可取代位置具有取代基，並且每個取代彼此獨立。 術語“鹽”必須被理解爲本發明中使用的活性化合物 的任何形式，其中所述化合物處於離子形式或帶電荷並與 抗衡離子（陽離子或陰離子）成對或是在溶液中。該定義 還包括季錢鹽和活性分子與其他分子和離子的絡合物，特 別是通過離子相互作用形成的絡合物。具體來說，定義包 括生理可接受的鹽；該術語必須被理解爲與“藥理可接受 的鹽”或“醫藥上可接受之鹽”等同。 在本發明的文本中，“醫藥上可接受之鹽”是指當以 適合方式用於治療、施用或使用在特別是人類和/或哺乳 動物中時’在生理上可耐受的（一般是指它無毒性，特別 是作爲抗衡離子的結果）任何鹽。這些生理可接受的鹽可 以與陽離子或驗形成，並且在本發明的情形中，被理解爲 是由本發明中使用的至少一種化合物、通常爲酸（去質子 化的）例如陰離子與至少一種可生理耐受的陽離子、較佳 爲無機陽離子所形成的鹽，特別是在用於人類和/或哺乳 動物時。特別較佳的是具有鹼金屬和鹼土金屬的鹽，以及 與銨陽離子（nh4+)形成的鹽，較佳的鹽是與（單）或（ 二）鈉、（單）或（二）鉀、鎂或鈣形成的鹽。這些生理 可接受的鹽也可以與陰離子或酸形成，並且在本發明的情 形中，被理解爲是由本發明中使用的至少一種化合物—— 通常爲在例如氮中質子化的--例如陽離子與至少一種可 生理耐受的陰離子所形成的鹽，特別是在用於人類和/或
S -16- 201216964 哺乳動物時。在本發明的情形中，該定義具體包括了由生 理可耐受酸形成的鹽，即特定活性化合物與生理可耐受的 有機酸或無機酸的鹽，特別是在用於人類和/或哺乳動物 時。這種類型的鹽的實例是與鹽酸、氫溴酸、硫酸、甲磺 酸、甲酸、乙酸'草酸、琥珀酸、蘋果酸、酒石酸、扁桃 酸、延胡索酸、乳酸和檸檬酸形成的鹽。 在本發明中，術語“溶劑合物”應該被理解爲是指本 發明的活性化合物的任何形式，其中所述化合物通過與共 價鍵與另一種分子（一般爲極性溶劑）鍵合，包括特別是 水合物和醇化物，例如甲醇化物。較佳的溶劑是水。 作爲σ配體的前體藥物、特別是式（I)化合物的前體 藥物的任何化合物，也在本發明的範圍內。術語“前體藥 物”以其最廣義的意義使用，並涵蓋在體內轉變成本發明 的化合物的衍生物。前體藥物的實例包括但不限於式（I )化合物的衍生物和代謝物，其包含可生物水解的組成部 分例如可生物水解的醯胺、可生物水解的酯、可生物水解 的胺基甲酸酯、可生物水解的碳酸酯、可生物水解的醯脲 和可生物水解的磷酸酯類似物。較佳情況下，具有羧酸官 能團的化合物的前體藥物是羧酸的短鏈烷基酯。羧酸酯可 以通過分子上存在的任何羧酸組成部分的酯化方便地形成 。前體藥物典型地使用公知的方法製備，例如由Burger的 《藥物化學和藥物發現》（Medicinal Chemistry and Drug Discovery)第六版（Donald JL Abraham 主編，2001， Wiley )、《前體藥物設計與應用》（Design and 17- 201216964
Applications of Prodrugs ) ( H. Bundgaard 主編，1 98 5,
Harwood Academic Publishers )和 Krogsgaard-Larsen等白勺 《藥物設計和發現教本》（Textbook of Drug design and Discovery) (Taylor & Francis ( 2002年 4月））所描述 的方法。 本文中提到的任何化合物都打算表示該特定化合物以 及某些變化或形式。具體來說，在本文中提到的化合物可 以具有不對稱中心，因此以不同的對映異構體或非對映異 構體形式存在。因此，任何本文中提到的給定化合物打算 表示外消旋物、一種或多種對映異構形式、一種或多種非 對映異構形式及其混合物中的任一種。同樣地，雙鍵周圍 的立體異構或幾何異構現象也是可能的，因此在某些情況 下分子可以作爲（E)-異構體或（Z)-異構體（反式和順式異 構體）存在。如果分子含有幾個雙鍵，每個雙鍵將具有其 自己的異體異構，其與分子的其他雙鍵的立體異構可能是 相同或不同的。此外，本文中提到的化合物可以作爲阻轉 異構體存在。本文中提到的化合物的所有立體異構體包括 對映異構體 '非對映異構體、幾何異構體和阻轉異構體及 其混合物’都被考慮在本發明的範圍內。 此外’本文中提到的任何化合物可以作互變異構體存 在°具體來說’術語互變異構體是指化合物的存在於平衡 容易從一種異構形式轉變成另一種異構形式的兩 種或更多種結構異構體之一。常見的互變異構對是胺-亞 胺、醯胺-亞胺酸、酮-烯醇、內醯胺-內醯亞胺等。
S -18- 201216964 除非另有指明’否則本發明的化合物/還意味著包括同 位素標記的形式’即差別僅僅是存在一個或多個富集同位 素原子的化合物。例如’除了用氖或氣代替至少—個氣原 子、或用富集I3C-或Mc的碳代替至少一個碳、或用富集 15N的氮代替至少一個氮之外具有本發明的結構的化合物 ，在本發明的範圍之內。 σ配體、特別是式（I )的化合物或其鹽或溶劑合物’ 較佳採取醫藥上可接受之或基本上純的形式。醫藥上可接 受之形式尤其是指除了藥物添加劑例如稀釋劑和載體之外 ，具有醫藥上可接受之的純度水準，並且不包含在正常劑 量水準下被認爲有毒的物質。藥物物質的純度水準較佳高 於50%、更佳高於70%、最佳高於90% »在較佳實施方案 中，式（I)的化合物或其鹽、溶劑合物或前體藥物高於 95%。 正如前面提到的，術語“醫藥上可接受之鹽、溶劑合 物、前體藥物”是指任何鹽、溶劑合物或任何其他化合物 ，其在給藥於受體後能夠提供（直接或間接地）本文所述 的化合物。然而’應該認識到，不醫藥上可接受之的鹽、 溶劑合物和前體藥物也落於本發明的範圍內，因爲它們在 醫藥上可接受之鹽、溶劑合物和前體藥物的製備中可能是 有用的。鹽、溶劑合物和前體藥物的製備可以通過本技術 領域中已知的方法來進行。 當在本文中使用時，術語“治療”包括類鴉片引發的 痛覺過敏（ΟΙΗ)的根除、消除、逆轉、減輕、改變或控 -19 · 201216964 制。 當在本文中使用是’術語“預防”是指在疾病或病症 、在本文中是類腾片引發的痛覺過敏（0IH)發作之前’ 避免所述疾病或病症、使其降到最低或難以發生或發展的 治療性能力。 因此，使用“治療”和“預防” ’總體上是指至少抑 制或改善與影響物件的病症相關的症狀’其中抑制和改善 以,廣義使用，是指至少降低參數的幅度，例如與待治療的 病症例如OIH相關的症狀。因此，本發明的方法還包括病 症被完全抑制例如阻止其發生或被停止或終止，使得物件 不再經歷病症的情形。因此，本發明的方法包括急性和慢 性OIH的預防和治療兩者。 當在本文中使用時，術語“ σ配體”或“ σ受體配體” 是指任何與σ受體結合的化合物。正如前面所陳述的，σ配 體較佳爲採取（中性）拮抗劑、反激動劑或部分拮抗劑形 式的σ受體拮抗劑。 “激動劑”被定義爲與受體結合並具有內在效應，因 此當它與受體接觸時增加了受體的基礎活性的化合物。 “拮抗劑”被定義爲與激動劑或反激動劑競爭性地與 受體的結合，從而阻斷激動劑或反激動劑對受體的作用的 化合物。然而，拮抗劑（也稱爲“中性”拮抗劑）對組成 型受體活性沒有影響。拮抗劑通過與受體上的活性位點或 變構位點結合來介導其效應，或者它們可能在一般不參與 受體活性的生物調控的獨特結合位點處相互作用。取決於
S -20- 201216964 拮抗劑受體複合物的壽命’拮抗劑活性可能是可逆的或 不可逆的，所述壽命反過來取決於拮抗劑受體結合的本質 〇 “部分拮抗劑”被定義爲與受體結合並產生拮抗劑應 答的化合物；然而，部分拮抗劑不產生完整的拮抗劑應答 。部分掊抗劑是弱拮抗劑，從而部分阻斷激動劑或反激動 劑對受體的作用。 “反激動劑”被定義爲通過佔據相同受體而產生與激 動劑相反的效應，從而降低受體的基礎活性（即由受體介 導的信號傳導）的化合物。這樣的化合物也被稱爲負性拮 抗劑。反激動劑是受體的配體，其引起受體採取與不存在 任何配體情況下出現的基礎狀態相比無活性的狀態。因此 ，儘管拮抗劑能夠抑制激動劑的活性，但反激動劑是能夠 在不存在激動劑的情況下改變受體的構象的配體。 在本申請案中使用的“ σ受體”是公知的並使用下列 引用語來定義：“該結合位點代表了與類鴉片、NMDA、 多巴胺能和其他已知神經遞質或激素受體家族不同的典型 蛋白” （G. Ronsisvalle等，Pure Appl. Chem. 73，1499-1 5 09 (200 1 ))。基於配體結合硏究、解剖學分佈和生物化 學特徵的藥理學資料辨別出至少兩種不同亞型的σ受體（ R. Quiron等，Trends Pharmacol. Sci. 13，85-86 (1992); M.L.Leitner，Eur. J. Pharmacol. 259，65-69 ( 1 994) ； S.B. Hellewell和 W.D. Bowen; Brain Res. 527，244-253 (1990) )(G. Ronsisvalle等，Pure Appl· Chem. 73，1 499- 1 509 -21 - 201216964 (2001)) 。σ受體的蛋白質序列（Sigma 1 (σΐ)和Sigma 2 (σ2))在本技術領域中是已知的（例如prasad, P.D.等 ，J· Neurochem. 70 (2)，443-45 1 ( 1 998))。它們顯示出對 各種鎭痛藥（例如噴他佐辛）的非常高的親和性。 在本申請案中使用的“與σ受體結合的化合物”或“σ 配體”被定義爲對σ受體的IC5〇値$ 5 000 ηΜ、更佳S ΙΟΟΟηΜ、更佳S 500 ηΜ的化合物。更佳情況下，ic5G値S 2 5 0 η Μ。更佳情況下，IC 5 〇値5 1 0 0 η Μ。最佳情況下， IC5Q値S 50ηΜ。半數最大抑制濃度（IC50)是化合物抑 制生物或生物化學功能的有效性的度量。IC50是置換了 5〇%放射性配體特異性結合的競爭配體的濃度。此外，當 在本申請案中使用時，用語“與σ受體結合的化合物”被 定義爲使用特異性針對σ受體（例如較佳爲[3Η]-( + )噴他佐 辛）的1 0 ηΜ放射性配體時具有至少L5 〇 %的置換，其中σ 受體可以是任何σ受體類型。較佳情況下，所述化合物與 σ-l受體亞型結合。 與σ受體結合的化合物、通常也被稱爲σ配體，在本技 術領域中是公知的。它們中的許多被上面的“與σ受體結 合的化合物”定義所涵蓋。儘管σ配體有許多已知用途， 例如抗精神病藥物、抗焦慮藥、抗抑鬱藥、中風治療、抗 癲病藥和許多其他適應症包括抗偏頭痛和全身疼痛，但在 本技術領域中沒有提到這些化合物可用於治療與類鴉片療 法相關的類鴉片引發的痛覺過敏（ΟΙΗ )。 表1列出了本技術領域中已知的σ配體（即具有的IC50 -22- 201216964 $ 5000 nM)。這些化合物中的一些可以與σ-1和/或σ-2受 體結合。這些σ配體也包括它們相應的鹽、鹼和酸。 表1 (-)-氰基吲哚洛爾半延胡索酸鹽 鹽酸庫他美新 (-)-(lR，2S)-順式-Ν-[2-(3,4-二氯苯基)乙基]-2-吡咯烷並環己 胺 鹽酸環苯紮林 (-)-ΗΗ3-氯苯勘吡咯烷-2-基甲基]_4_(2-苯基乙基)哌嗪 環己醯亞胺 (-)-硫酸司巴丁五水合物 鹽酸賽庚啶 ㈩-喜巴辛 鹽酸達羅紅 ㈤-1-環己基-4_[3-(5-甲氧基-1，2,3,4-四氫蔡-1-基)丙基]峨嗪 地美溴銨 (1 S，5R)-3-[2-(2-金剛烷基)乙基]-1，8,8-三甲基-3-氮雜二環 [3.2.1]辛烷鹽酸鹽 苯甲酸地那銨 (2-二丁基胺基-乙基)-胺基甲酸2-(4-苯並呋喃-2-基甲基-哌 嗪-1-基)-乙基酯 檸檬酸地普托品 (4-[1，2,3]噻二哩-4-基-苯甲基)-胺基甲酸1-(3-甲氧基-2-硝基-苯甲基)-哌啶-3-基甲基酯 地氯雷他定 (4aa，8aa)_6-(4-氟苯基)-2-(4-吡啶基甲基>6-羥基十氫異喹啉 ;(4a，8a-順式)-6-(4-氟苯基)-2-(吡啶-4-基甲基)全氫化異喹 琳-6-醇 馬來酸右溴苯那敏 (4aa，8aP)-2-苯甲基-6-(4-氟苯基)-6-羥基十氫異喹啉 馬來酸右氯苯那敏 (6aR，9R)-5-溴-7-甲基-N-(2-丙炔基)-4,6,6a，7,8,9-六氫吲哚並 [:4,3-fg]喹啉-9-氨甲醯 鹽酸右芬氟拉明 (SH-)-N-(2-胺基_3_苯基丙基)-2-(3,4-二氯苯基)-N-甲基乙醯 胺鹽酸鹽 鹽酸雙環胺 (S)-甲基安非他明鹽酸鹽 鹽酸安非拉酮 [1-(9-乙基-9H-嗦唑-3_基甲基)-卩比咯烷-3-基]-胺基甲酸1-(3-苯甲氧基_4·甲氧基-苯甲基)-哌啶-3-基甲基酯 鹽酸二甲異喹 [1-(9-乙基-9Η-Π弄唑-3-基甲基)-吡咯烷-3-基]-胺基甲酸2-(叔 丁氧基羰基-萘-1-基甲基-胺基)-乙基酯 二甲茚定馬來酸鹽 [4-(4-乙基-3,5-二甲基-卩比唑-1·基)-苯基]-[4-(3-苯基-烯丙基)-哌曉-1-基]-M乙酮 雙苯馬尼甲硫酸酯 1-(1,2-二苯基乙基)哌啶馬來酸鹽，（+/-) 鹽酸二苯哌啶丁醇 -23- 201216964 1-(1,4-乙醇-1，2,3,4·四氫-2-萘基甲基)-4-甲基哌嗪水合物；1-( 苯並二環[2.2.2]辛烯-2-基甲基>4-甲基哌嗪水合物 鹽酸地芬諾酯 1-(1-金剛烷基)-2-[4-(2H-萘並[1,8-cd]異噻唑-2-基甲基)峨陡-1-基]乙酮s，s-二氧化物鹽酸鹽 鹽酸二苯拉林 1-(1-萘基)哌嗪鹽酸鹽 氣溴酸二丙基多R胺 1-(2-苯甲氧基乙基)-4-(3-苯基丙基)哌嗪二鹽酸鹽 鹽酸多塞平 1-(2-苯基乙基)哌啶草酸鹽 鹽酸達克羅寧 1-(3-氯苯基)哌嗪鹽酸鹽 依巴斯汀 H3-氯噻嗯-2-基)-2-[4-(4-氟苯甲基)哌啶-1-基]乙醇 益康唑硝酸鹽 1-(4-溴-苯磺醯基)-4-(2-叔丁基硫烷基-苯甲基)-哌嗪 鹽酸依匹斯汀 1-(4-氯-3-羥基苯基)-2-[4-(4-氟苯甲基)哌啶-1-基]乙醇 鹽酸依沙維林 1-(4-氯苯基)-3-(六氫氮雜卓-1-基甲基)吡咯烷-2-酮 鹽酸愛普杷嗪 1- (4-氯苯基)-3(R)-[4-(2-甲氧基乙基)-1-哌嗪基甲基]吡咯院- 2- 酮㈠-D-酒石酸鹽 依替必利 1- (4-氯苯基)-3(R)-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1·基甲基]吡咯烷· 2- 酮二鹽酸鹽 依託芬那酯 1，-(4-氟苯甲基)-1,3-二氫螺[2-苯並呋喃-1，4，-哌啶] 乙氧硝唑異硫氛酸酯 1-(4-氟苯基)-4-[4-(5-氟-2-嘧啶基)-1-哌嗪基]-1-丁醇鹽酸鹽 鹽酸非莫西汀 1-(4-氟苯基)-4-[4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]-1-丁醇；1-[4-(4-氟苯基)-4-羥基丁基]-4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪 鹽酸芬氟拉明 1 '-(4-苯基丁基)螺[1,3-二氫異苯並咲喃-1，4'-峨陡] 芬替康唑硝酸鹽 1·(環丁基甲基)-2-[3-苯基-2(E)-丙烯基]吡咯烷鹽酸鹽 鹽酸非呱西特 Η環己基甲基)-3'·甲氧基-5’-苯基U-二氫-3Ή-螺[峨啶-4，1·-吡喃並[4,3-c]吡唑] 鹽酸黃酮呱酯 Η環丙基甲基)-4_[2-(4-氟苯基)-2-氧基乙基]哌啶氫溴酸鹽 二鹽酸氟桂利嗪 1，4-雙[螺[異苯並呋喃-1 (3H)，哌陡]-Γ-基]丁烷 氟西汀相關化合物B l-[(lR，3R)-2,2-二甲基-3-(2-苯氧乙基)環丁基甲基雨D定 氟培拉平 1-[2-(3,4-二氯苯基)乙基]-3-(吡咯烷-1-基)哌啶 二鹽酸氟奮乃靜癸酸酯 1-[2-(3,4-二氯苯基)乙基H-(3-苯基丙基)哌嗪 二鹽酸氟奮乃靜庚酸酯 1-[2-(3,4-二氯苯基)乙基Η-甲基哌嗪 鹽酸氟奮乃靜 1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4,4-二甲基六氫氮雜卓鹽酸鹽 二鹽酸氟奮乃靜氮芥 1-[2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基硫烷基]乙 基]哌啶草酸鹽 氟西泮相關化合物C 1-[2-苯甲氧基-1(R)-苯基乙基]-4-環己基哌嗪二鹽酸鹽 氣司必林 1-[3-(2·氧-3-苯基咪唑啉-1-基)丙基]螺_啶-4，1'(3办異苯並 二鹽酸 GBR 12783 -24- 201216964 呋喃]鹽酸鹽；1-苯基-3-[3-[螺[哌啶-4，1'(3H)-異苯並呋喃]-1-基]丙基]咪唑啉-2-酮鹽酸鹽 1-[3-(3,4-二甲氧基苯基)丙基]-4-(4-苯基丁基)全氫化-1Λ二 氮雜卓二鹽酸鹽 二鹽酸 GBR 12909 1-[3-(4-氯苯氧基)丙基]-4-甲基哌啶鹽酸鹽 二鹽酸 GBR 13069 l-[3-(4-苯基-2H-1，2,3-三唑_2_基)丙基]哌啶 二鹽酸 GBR-12935 U[4-(6-甲氧基萘-1-基)丁基]-3,3-二甲基哌啶鹽酸鹽 延胡索酸GR 89690 l-[4-[2-[l-(3,4-二氯苯基)-1Η-吡唑-3-基氧基]乙基]哌嗪-1-基] 乙酮草酸鹽 乙酸卿苄 11-[5-(4-氟苯基)-5-氧戊基]-5,6,7,8,9，10-六氫-7,10-亞胺基環 庚基[b]吲哚 硫酸胍那決爾 :卜苯甲基-3β-[3-(環丙基甲氧基)丙基]-2α,3α，4β-三甲基哌啶 鹽酸鹵泛群 1-苯甲基-3-甲氧基-3'，4'-二氫螺(哌啶-4，1’-噻嗯基o[3,2-c]吡喃 ) 鹽酸HEAT :[·-苯甲基-3-甲氧基-4-苯基-3,4-二氫螺[呋喃並[3,4-c]吡唑-I,4，-哌陡] 鹽酸海克卡因 1-苯甲基-4-(4-氟苯氧基甲基)哌啶 海恩酮 1-苯甲基-4·[2-(4-氟苯基)-2-氧乙基]哌啶馬來酸鹽 硫酸羥基氯喹 1-苯甲基-4-[3-苯基-2(E)-丙燃氧基甲基]哌啶鹽酸鹽 IBZM > S(-)- 1-苯甲基-4-[4-(4-氟苯基)-3-環己-1-基]哌嗪二鹽酸鹽半水合 物 ICI-199,441 鹽酸鹽 Γ-苯甲基螺[1,2,3,4-四氫萘-1，-哌D定] 酒石酸艾芬地爾 苯甲基螺[節滿-1，4’-哌陡] 鹽酸茚達曲林 1'-丁基-3-甲氧基-4-苯基-3,4-二氫螺[呋喃並[3,4-c]吡唑-1,4’-哌啶] 鹽酸碘非他胺 】.-環己基-4-(3-苯氧基丙基)哌嗪二鹽酸鹽 半延胡索酸Isamoltane 】-羥基-1’-(2-苯基乙基)螺[1,2,3,4-四氫萘-2,4'-哌啶]鹽酸鹽 鹽酸異克舒令 】-甲基-4-[2-(4-苯基哌啶-1-基)乙基]-4,5,6,7-四氫-出-[1引哩草 酸鹽 延胡索酸酮替芬 】-苯基-3-(1-丙基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-1-丙酮聘草酸鹽 馬來酸L-693,403 1-苯基-4-01 比略院-1-基甲基)-1，4,6,7-四氫吡喃並[4,3-c]吡唑 L-741,626 2-(2-{[1-(3-氯-苯甲基)-吡略院-3-基]-甲基-氨甲醯基}-2-甲基-丙基)-4,6-二甲基-苯甲酸 鹽酸 L-741，742 2-(3,4-二氯苯基)-N-甲基善[2-(1，2〇1，3(1邱-四甲基哌啶-30-基) 乙基]乙翻安 三鹽酸L-745,870 -25- 201216964 2-(環己基甲基胺基甲基)-8-甲氧基-3,4-二氫-2H-1-苯並吡喃 鹽酸鹽 鹽酸 R(-)Levetimide 2(S)-[(3aS，6aR)-5-丁基-4-氧-l，2,3,3a，4,6a·六氫環戊院[c]卩ii：略 2-基]丙酸乙基酯 鹽酸左布諾洛爾 2-[2-[5_甲基-1-(2-萘基)-1Η-吡唑-3-基氧基]乙基胺基]乙醇鹽 酸鹽 利多氟嗪 2-[2-[N-(環丁基甲基)-N-甲基胺基]乙基]-1,2,3,4-四氫萘-2-酮 鹽酸洛貝林 2-[3-[4-(2_甲氧基苯基)哌曉-1-基]丙氧基]-9H4屏唑 二鹽酸洛美利嗪 2-[4-(4·甲氧基苯甲基)哌嗪-1-基甲基]-4H-1-苯並吡喃-4-酮 琥珀酸洛沙平 2-[N-[2-(3,4-=氯苯基)乙基]-N-甲基胺基甲基]-1-乙基吡咯烷 馬來酸LY-53,857 2-苯甲基-3,4,8-三甲基-2-氮雜二環[2.2.2]辛院-6-殘酸乙基酯 鹽酸馬普替林 2· 丁基-2,3,4，乜，9,93-六氫-1沁茚並[2，1-(：]吡啶 馬D引噪 2-氯-11-(4-甲基哌曉並)二苯並[B,F]嚼庚因馬來酸鹽 鹽酸 MDL 12,330A 3-(1-苯甲基-2r，3c，4t-三甲基哌啶-3t-基)丙酸乙基酯鹽酸鹽 美海屈林1,5-萘二磺酸 鹽 3-(3-氯斗環己基苯基)-1-(六氫氮雜卓-1-基)-1(Ζ)-丙烯鹽酸鹽 ;1-[3-(3-氯斗環己基苯基)-2(Z)-丙烯基]六氫氮雜卓鹽酸鹽 鹽酸美其敏 3-(4·甲基苯基)-5-(1-丙基-1，2,5,6-四氫吡啶-3-基)異噁唑草酸 鹽 鹽酸甲氟喹 3-(N-苯甲基-N-甲基胺基)-1-(4-硝基苯基)哌啶 鹽酸美普卡因 3,3'-二乙基噻碳菁碘化物 苯磺酸美索達嗪 Η1 -(苯並環丁烷-1 -基甲基)哌啶斗基]冬氟-1，2-苯並異噁唑 甲擴酸Metaphit Η2·(2·金岡丨J院基)乙基]-3-氮雜二環[3.2·2]壬烷 Metaphit 3-[3-(4-甲基苯勘異噁哩-5-基]-1-丙基-1，2,5,6-四氫吡啶 溴甲胺太林 3a，6-環氧-2-[2·(4-鎮苯基)乙基]-2,3,3a，6,7,7a-六氫-1Η·異吲哚 甲地嗪 3七6-環氧-2-[2-(4-氟苯基)乙基]全氫化異吲哚 甲擴酸 Methiothepin 3-酼基-2-甲基丙酸1，2-二苯基乙基胺鹽 鹽酸美噻噸 3-苯基-1-(1-丙基-1，2,5,6-四氫-3-t]比啶基)-1-丙酮胯單鹽酸鹽 鹽酸亞甲基紫3Rax 3-奎寧環三苯乙醇酯 美替洛爾 3-莨菪院基-3,5-二氯苯甲酸 鹽酸米安色林 3-莨菪焼基喁_-3-竣酸鹽酸鹽 咪康唑 4-(1Η-明嗯·4·基)-嚒嗪-1-殘酸2_(5_溴_2·乙氧基-苯基胺基)-環 己基甲基酯 鹽酸ML-9 4-(2-叔丁基硫烷基-苯甲基)·哌嗪-1-羧酸2-噻吩-2-基-乙基醋 莫侖太爾L-酒石酸氫鹽 4-(3,5-二甲氧基-苯基)-哌嗪-1-殘酸1-(2-氟-苯甲基)-哌陡-2-基 鹽酸 MR 16728 s -26- 201216964 甲基酯 4-(3-硝基-5-氨磺醯基-噻吩-2-基)-哌嗪小羧酸1-(2-氟-5-甲氧 基-苯甲基)-哌啶-3-基甲基酯 MT-210 4_(4_苯甲基_秦-1-基甲基H-甲氧基-2H-1-苯並吡喃-2-酮 N-(2-金剛院基)-N-[2_ (2-金剛烷基)乙基]-N-甲胺鹽酸鹽 4-(4_溴苯基)-5_[2_(二己基胺基)乙基]噻哩_2_胺二鹽酸鹽 N-[l-(2-節滿基赚啶-4-基]-N-甲基胺基甲酸異 丁基酯延胡索酸鹽 4-(4-氟苯甲醯基)-1-(4-苯基丁基)哌啶草酸鹽 N-[l-[4-甲氧基-3-(2-苯 基乙氧基)苯甲基]-4-甲 基戊基]-N-丙基胺 4-(4-甲基苯基)-1-(3-嗎啉代丙基)-1，2,3,6-四氫吡啶 N-[2-(3,4-二氯苯基)乙 基]-N-乙基-N-[2-(l-吡 咯烷基)乙基]胺 4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸2-戊基酯 N-[2-(3,4-二氯苯基)乙 基]-N-甲基-N-(2-吡咯 烷並乙基)胺二氫溴酸 鹽 4-(二甲基胺基)-1-苯基環己醇 N-[4-[4-(二乙基胺基)哌 啶-1-基]苯基]甲磺醯胺 4,7-環氧-2-[2-(4-氟苯基)乙基]-2,3加，4,7,73-六氫-111-異吲哚 Nl-(1-金剛烷基)-N2-(2-甲基苯基)乙眯 4-[l-(3-[18F]氟丙基)哌啶-4-基甲氧箱苯甲腈 Nl-[2-(3,4-二氯苯基)乙 基]-N1，N2，N2-三甲基-U-乙烷二胺 4-[1-(4-氯苯甲基)-4-(苯甲基_定-4-基]-2·經基_4_氧-2_ 丁烯酸 萘呋胺草酸鹽 4-[1-(4-氟苯基)-1-經基甲基]-1-[3-(4-赢苯氧基)丙基靡啶 萘替芬 4-[2-(二丙基胺基)乙基]-2-(2-苯基乙氧基)苯甲醚鹽酸鹽 二鹽酸萘呱地爾 4-[2-(二丙基胺基)乙基]-5,8-二甲基D弄唑鹽酸鹽 甲磺酸Naltriben 4-[2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-咀哩-3-基氧基]乙基]嗎啉 NE-100 4-[2-[1-(環丙基甲基)峨啶_4_基]乙醯劃苯甲腈延胡索酸鹽 奈法唑酮 4-[4-(N-苯甲基-N-甲基胺基)哌啶-1-基]苯甲腈 N-乙基-N-[2-(l-哌啶基 )乙基]三氟甲 氧基)苯圍乙基]胺 201216964 4-[N-[2-[N’-(4-氟苯甲基)-N’·甲基胺基]乙基]-N-甲基胺基]-1 -(4-親苯基)-1-丁酮二鹽酸鹽 尼麥角林 4-苯甲基-l-[4-(4-氟苯基)-4-羥基丁 _哌啶鹽酸鹽 鹽酸(+/-)-尼古地平 4-溴-N-[l-(9-乙基-9H-嘮唑-3-基甲基)-卩比咯烷-3-基]-2-三氟甲 氧基-苯磺醯胺 鹽酸尼索西汀 4’-氯-3-A-(二苯基甲氧基)萇菪烷鹽酸鹽 NP-07 4-呋喃-2-基甲基-峨曉-1-羧酸2-{4-[3-(2-三氟甲基-吩噻曉-10-基)-丙基]-哌嗪-1-基}-乙基酯 鹽酸布酚寧 4-甲氧基-l-[2-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基]-6H-二苯並[b,d]吡喃鹽 酸鹽 馬來酸㈤· Octoclothepin 4-甲氧基-N-[l-(7-甲氧基-苯並[1，3]二氧環戊烯-5·基甲基)-口比 咯烷-3-基]-苯磺醯胺 羥胺硝喹 4-苯基-1 -(3-苯基丙基)-4-(吡咯烷-1 -基羰基)哌啶 羥胺硝喹相關化合物A 5-(2_吡咯烷基乙基)-4-(2,4,6-三甲氧基苯基)噻唑-2-胺二鹽 酸鹽 羥胺硝喹相關化合物B 5-(N-乙基-N-異丙基)-阿米洛利 奧沙米特 6-[1-羥基-2-[4-(2-苯基乙基)哌啶-1-基]乙基]-1，2,3,4-四氫喹 啉-2. 硝酸奧昔康唑 6·[2-(4-苯甲基哌啶-1-基)乙基]-3-甲基苯並噻唑-2(3H)-酮 鹽酸帕那美新 6-[2-[4-(2-苯基乙基)哌啶-1-基]乙基]-1，2,3,4-四氫喹啉-2-酮 人參三醇 6-[3-(嗎啉-4-基)丙基]苯並噻唑-2(3H)·酮 PAPP 6-[6-(4-羥基哌啶-1-基)己基氧基]-3-甲基-2-苯基-4H-1-苯並吡 喃-4-酮 帕羅西汀 7-(4-甲氧基苯基)-4-[4-(4-吡啶基)丁基]六氫-1，4·硫氮雜卓 Paxilline 7-[3-[4-(4-氟苯甲醯基)哌啶-1-基]丙氧基]-4Η-1-苯並吡喃-4-酮鹽酸鹽 對氯二苯甲基哌嗪 9-[4-({[4·-(三氟甲基)-1,Γ-聯苯基-2-基]簾基}胺基)峨H定-1-基]-N-(2,2,2-三氟乙基氨甲醯 硫酸噴布洛爾 9-羥基-2,3,6,7,7士8，1215，12〇八氫-11"1，5卜萘並[1，2,3七]喹嗪 依西酸噴他脒 醋奮乃靜馬來酸鹽 甲磺酸培高利特 依沙吖啶 呱羅匹隆 阿義馬林 甲擴酸Phenamil 阿拉丙酯鹽酸鹽 鹽酸酚藏花紅 蘆薈大黃素 匹波色羅 阿普洛爾D-酒石酸鹽水合物 匹莫齊特 s -28- 201216964 阿普洛爾鹽酸鹽 氯化頻哪氰醇 AMI-193 (+/-)-Pindobind 胺基苯紮托品 呱西他嗪 胺碘酮鹽酸鹽 鹽酸呱立度酯 阿莫地喹鹽酸鹽 匹侖狐隆 阿莫羅芬鹽酸鹽 鹽酸(±)-ΡΡΗΤ 阿莫沙平 乳酸普尼拉明 AN2/AVex-73 ; AE-37 ; ANAVEX 2-73 ; N-(2,2-二苯基四氫 呋喃-3-基甲基)-N，N-二甲基胺 普立地諾甲磺酸鹽 Anavex 1-41 ; AE-14 ; N-(5,5-二苯基四氫呋喃-3-基甲基)-Ν,Ν-二甲基胺鹽酸鹽 鹽酸丙環定 Anavex 19-144 ； AE-37met ； AN19/AVex-144 半硫酸原黃素 Anavex 7-1037 鹽酸普羅帕酮 甲溴辛托品 鹽酸丙美卡因 安口比托林 丙醯馬嗪 ARC 239二鹽酸鹽 普羅托醇 金胺。鹽酸鹽 鹽酸普羅替林 阿紮呱隆 馬來酸吡拉明 阿紮他定馬來酸鹽 乙胺嘧啶 氮卓斯汀鹽酸鹽 吡咯垸-1,2-二羧酸1-[1-(4-烯丙氧基-苯甲基)-哌啶-2-基甲基]酯2-苯 甲基酯 巴美生硫酸鹽 恩波維銨 BD 1008二氣溴酸鹽 延胡索酸喹硫平 BD-1063 鹽酸奎納克林 貝那曲明四鹽酸鹽 喹哪啶紅 苯贏雷司鹽酸鹽 二馬來酸喹哌嗪 貝尼地平鹽酸鹽 馬來酸6-硝基-喹哌嗪 Benoxathian 鹽酸鹽 雷洛昔芬 苯丙呱林磷酸鹽 鹽酸金剛乙胺 苯度溴銨 林卡唑鹽酸鹽 苄非他明鹽酸鹽 利培酮 苯紮托品甲磺酸鹽 利坦色林 苄芬寧羥基萘酸鹽 鹽酸利托君 -29- 201216964 苄普地爾鹽酸鹽 鹽酸RS 23597-190 鹽酸小檗鹼 鹽酸RS 67333 Bxolol鹽酸鹽 鹽酸RS 67506 二苯美倫 鹽酸番紅〇 BMY 7378二鹽酸鹽 沙美特羅 波吲洛爾丙二酸鹽 SB203186 BP 554馬來酸鹽 鹽酸 R(+)-SCH-23390 溴己新鹽酸鹽 舍他康唑硝酸鹽 溴苯海拉明鹽酸鹽 舍吲哚 溴呱利多 舍曲林 溴苯那敏馬來酸鹽 鹽酸西布曲明 BTCP鹽酸鹽 鹽酸西拉美新 布克力嗪鹽酸鹽 鹽酸 SKF-525A 丁咯地爾鹽酸鹽 鹽酸 SKF-96365 安非他酮鹽酸鹽 SNC 121 丁螺環酮鹽酸鹽 鹽酸螺呱隆 布他卡因硫酸鹽 T-226296 (±)-布他拉莫鹽酸鹽 替加色羅馬來酸鹽 布替萘芬鹽酸鹽 鹽酸特比萘芬 布康唑硝酸鹽 特康唑 BW 723C86(±)- 特非那定 噴托維林棒檬酸鹽 特非那定相關化合物A 卡比沙明馬來酸鹽 甲擴酸Tetrindole 卡匹帕明二鹽酸鹽二水合物 蘋果酸硫乙拉曉 卡維地洛 馬來酸噻普酿胺 苄星頭孢匹林 硫丙拉曝 CGS-12066A馬來酸鹽 硫利達嗪 氯普魯卡因鹽酸鹽 氣碾唾噸 撲爾敏馬來酸鹽 (E)-氨颯噻噸 氯苯沙明鹽酸鹽 溴苄嘧棕胺 氯普噻噸 噻康唑相關化合物A 辛那舍林鹽酸鹽 鹽酸TMB-8 桂利嗪 托特羅定L-酒石酸鹽 西拉唑啉鹽酸鹽 托瑞米芬棒檬酸鹽 順_(+/_)_Ν·甲基_N-[2-(3,4-二氯苯基)乙基]-2-(1-吡咯烷基)環 鹽酸曲馬唑啉 -30- 201216964 己胺二氫溴酸鹽 順(Ζ)-氟呱噻噸二鹽酸鹽 反式-U-50488甲磺酸 鹽，（土)- 順-2-(環丙基甲基)-7-(4-氟苯甲醯基)全氫化吡啶並[l，2-a]吡 嗪 氯化三乙己苯銨 順-2-[4-(三氟甲基)苯甲基]-3a，4,7,7a-四氫異卩引哪淋 鹽酸三氟拉嗪 西沙必利水合物 鹽酸三氟呱多 西酞普蘭氫溴酸鹽 鹽酸三己芬迪 氯馬斯汀延胡索酸鹽 L-酒石酸異丁嗪半 克立咪哩鹽酸鹽 馬來酸曲米帕明 克侖特羅鹽酸鹽 鹽酸曲吡那敏 克利溴銨 鹽酸曲普利啶 Clobenpropit 二氫溴酸鹽 鹽酸曲普利啶Z異構 體 氯法齊明 莨菪烷基3,5-二甲基苯 甲酸鹽 對甲苯擴酸氯非銨 莨菪鹼2-(4-氯苯氧基） 丁酸酯，馬來酸鹽 克羅米酚檸檬酸鹽 鹽酸㈠-U-50488 克羅米酚相關化合物A U-62066 氯米帕明 馬來酸(+)-UH 232 氯呱斯汀鹽酸鹽 鹽酸 Vesamicol 氯吉靈鹽酸鹽 長春西丁 氯氮平 鹽酸W-7 康絲鹼 鹽酸 WB-4101 較佳情況下，上表還包括還原的氟哌啶醇。還原的氟 哌啶醇是氟哌啶醇在人類中產生的活性代謝物，對σ -1受 體顯示出高親和性（在納摩爾偏下級），並且在實驗動物 和人類細胞中都產生σ-1受體的不可逆阻斷。 生產給定作用化合物的前體藥物的公知方法的實例， 對於本技術領域的專業人員來說是已知的（例如在 Ρ -31 - 201216964
Krogsgaard-Larsen等，《藥物設計和發現教本》（ Textbook of Drug design and Discovery ) ，Taylor &
Francis ( 2002年 4月））。 在較佳實施方案中，本發明的情形中的σ配體具有如 上所示的通式（I )。 在較佳實施方案中，式（I)化合物中的1選自Η、-COR8和取代或未取代烷基。更具體來說，R,選自Η、甲基 和乙醯基。更佳實施方案中，1^是Η。 在另一個較佳實施方案中，式（I)化合物中的112表 示Η或烷基，更佳爲甲基。 在本發明的另一個較佳實施方案中，式（I)化合物 中的R3和R4位於苯基的間位和對位元，並且較佳情況下， 它們獨立地選自_素和取代或未取代烷基。 在本發明的特別較佳實施方案中，在式（I)的化合 物中’ R3和R4 —者與苯基一起，形成隨意取代的稠合環系 統（例如取代或未取代芳基或取代或未取代的芳香族或非 芳香族雜環基可以稠合），更佳爲萘環系統。 此外’在式（I )的化合物中，在本發明的情形中η選 自2、3、4的實施方案是較佳的，更佳情況下η是2。 最後’在另一個實施方案中，較佳情況下在式（I ) 化合物中R·5和R6各自獨立地是Cu院基，或與它們所連接 的氮原子合在一起形成取代或未取代的雜環基，特別是選 自嗎啉基、哌啶基和吡咯烷基的雜環基。較佳更佳情況下 ，R 5和R 6 —起形成嗎琳-4 -基。 -32- 201216964 在本發明的較佳變體中，式（I)的σ配體選自： [1] 4-{2-(1-(3,4-二氯苯基）-5-甲基-1^1吡唑-3-基氧基） 乙基}嗎啉 [2] 2-[1-(3,4-二氯苯基）-5-甲基-1Η-吡唑-3-基氧基]-N，N-二乙基乙胺 [3] 1-(3,4-二氯苯基）-5-甲基-3-[2-(吡咯烷-1-基）乙氧 基]-1 Η -吡唑 [4] 1-(3,4-二氯苯基）-5-甲基-3-[3-(吡咯烷-1-基）丙氧 基]-1H-吡唑 [5] 1-{2-[1-(3,4-二氯苯基）-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基 ]乙基}哌啶 [6] 1-{2-[1-(3,4·二氯苯基）-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基 ]乙基}-1Η-咪唑 [7] 3-{1-[2-(1-(3,4-二氯苯基）-5-甲基-1H-吡唑-3-基 氧基）乙基]哌啶-4-基}-311-咪唑並[4,5-b]吡啶 [8] 1-{2-[1-(3,4-二氯苯基）-5-甲基-1H-吡唑-3·基氧基 ]乙基}-4-甲基哌嗪 [9] 4-{2-[1-(3,4 -二氯苯基）-5 -甲基-1H -吡唑-3·基氧基 ]乙基}哌嗪羧酸乙基酯 [10] 1-(4-(2-(1-(3,4 -二氯苯基）-5 -甲基- lH-耻哗-3 -基 氧基）乙基）哌嗪-1-基）乙酮 [11] 4-{2-[1-(4-甲氧基苯基）-5 -甲基-1H -吡唑-3-基氧 基]乙基}嗎啉 [12] 1-(4-甲氧基苯基）-5 -甲基-3- [2-(耻格院_ι_基）乙 -33- 201216964 氧基]-1 Η -吡唑 [13] 1-(4-甲氧基苯基）-5-甲基- 3-[3-(吡咯烷..1-基）丙 氧基]-1 Η -吡唑 [14] 1-[2-(1-(4 -甲氧基苯基）-5 -甲基-1Η -吡唑-3-基氧 基）乙基]哌啶 [15] 1-{2-[1-(4-甲氧基苯基）-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧 基]乙基}-1Η-咪唑 [16] 4-{2-[1-(3,4 -二氯苯基）-5 -苯基-1H -吡唑-3-基氧 基]乙基}嗎啉 [17] 1-(3,4-二氯苯基）-5-苯基-3-[2-(吡咯烷-1-基）乙 氧基]-1H-吡唑 [18] 1-(3,4-二氯苯基）-:5-苯基-3-[3-(吡咯烷-1-基）丙 氧基]-1 Η -吡唑 [19] 1-{2-[1-(3,4 -二氯苯基）-5 -苯基-1Η -吡唑-3-基氧 基]乙基}哌啶 [20] 1-{2-[1-(3,4 -二氯苯基）-5 -苯基-1H -吡唑-3-基氧 基]乙基}-1Η-咪唑 [21] 2-{2-[1-(3,4-二氯苯基）-5-苯基-1H-吡唑-3-基氧 基]乙基}-1,2,3,4-四氫異喹啉 [22] 4-{4-[1-(3,4-二氯苯基）-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧 基]丁基}嗎啉 [23] 1-(3,4-二氯苯基）-5-甲基-3-[4-(吡咯烷-1-基）丁 氧基]-1 Η -吡唑 [24] 1-{4-[1-(3,4-二氯苯基）-5-甲基-1Η-吡唑-3-基氧
S -34- 201216964 基]丁基}哌啶 [25] 1-{4-[1-(3,4-二氯苯基）-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧 基]丁基}-4-甲基哌嗪 [26] 1-{4-[1-(3,4-二氯苯基）-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧 基]丁基} -1 Η -咪唑 [27] 4-[1-(3,4-二氯苯基）-5-甲基-1Η-吡唑-3-基氧基]-沐心二乙基丁烷-1-胺 [28] 1-{4-[1-(3,4 -二氯苯基）-5 -甲基-1H -吡唑-3-基氧 基]丁基}-4-苯基哌啶 [29] 1-{4-[1-(3,4-二氯苯基）-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧 基]丁基}-6,7-二氫-1H-吲哚-4(5H)-酮 [30] 2-{4-[1-(3,4-二氯苯基）-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧 基]丁基}-1,2,3,4-四氫異喹啉 [31] 4-{2-[1-(3,4 -二氯苯基）-5 -異丙基-1H -吡唑-3-基 氧基]乙基}嗎啉 [32] 2-[1-(3,4-二氯苯基）-5-異丙基-1H-吡唑-3-基氧 基]-N，N-二乙基乙胺 [33] 1-(3,4-二氯苯基）-5-異丙基-3-[2-(吡咯烷-1-基） 乙氧基]-1 Η -吡唑 [34] 1-(3,4-二氯苯基）-5-異丙基-3-[3-(吡咯烷-1-基） 丙氧基]-1 Η -吡唑 [35] 1-{2-[1-(3,4-二氯苯基）-5-異丙基-1Η-吡唑-3-基 氧基]乙基}哌啶 [36] 2-{2-[1_(3,4-二氯苯基）-5-異丙基-1H-吡唑-3-基 -35- 201216964 氧基]乙基}-1，2,3,4-四氫異喹琳 [37] 4-{2-[1-(3,4-二氯苯基）-1Η-吡哩-3-基氧基]乙基 }嗎啉 [38] 2-[1-(3,4-二氯苯基）_1H-批哩-3-基氧基]Ν,Ν-二 乙基乙胺 [39] 1-(3,4-二氯苯基）-3_[2-(吡咯烷-1·基）乙氧基]-1 Η -吡唑 [40] 1-丨2-[1-(3,4-二氯苯基比哩-3·基氧基]乙基 }哌陡 [41] 1-(3,4-二氯苯基）-3· [3·(吡咯烷-1·基）丙氧基]· 1 Η -吡唑 [421 1-ί2-Π_(3,4-二氯苯基）_5_ 甲基·1Η-ίΙ比哩-3-基氧 基]乙基}哌嗪 [431 1.丨2.Π-(3,4-二氯苯基）-5-甲基-1H-啦哩-3-基氧 基]乙基}吡咯烷-3-胺 [441 4_ί2.Π-(3,4-二氯苯基）-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}嗎啉 [45] 4_{2_Π.(3,4-二氯苯基）-4,5-二甲基-1H-吡唑- 3-基氧基]乙基}嗎晰^ MW 二氯苯基）·4,5-二甲基_1H_卩比哩_3·基氧 基]-N，N-二乙基乙胺 [47] 1-(3,4-二氯苯基）-4,5_ 二甲基-3_[2-(吡咯烷-1·基 )乙氧基]-1 Η -吡唑 [48] 1-(3,4 -二氯苯基）_4,5 -—甲基- 3- [3-([Ι比咯·院-1-基 -36- 201216964 )丙氧基]-1H-吡唑 [49] 1-{2-[1-(3,4 -二氯苯基）-4,5 -二甲基-1H -吡唑- 3- 基氧基]乙基}哌啶 [50] 4-{4-[1-(3,4-二氯苯基）-1Η-吡唑-3-基氧基]丁基 }嗎啉 [51] (2S，6R)-4-{4-[l-(3,4-二氯苯基）-1Η-吡唑-3-基氧 基]丁基}-2,6-二甲基嗎啉 [52] 1-{ 4-[1-(3,4-二氯苯基）-1Η-吡唑-3-基氧基]丁基 }哌啶 [53] 1-(3,4-二氯苯基）-3-[4-(吡咯烷-1-基）丁氧基]-1 Η -吡唑 [55] 4-[1-(3,4-二氯苯基）-1Η-吡唑-3-基氧基]-Ν，Ν-二 乙基丁烷-1-胺 [56] Ν-苯甲基-4-[1-(3,4-二氯苯基）-ΙΗ-吡唑-3-基氧 基]-Ν-甲基丁烷-1-胺 [57] 4-[1-(3,4-二氯苯基）-1Η-吡唑-3-基氧基]-Ν-(2-甲 氧基乙基）-Ν-甲基丁烷-卜胺 [58] 4-{4-[1-(3,4-二氯苯基）-1Η-吡唑-3-基氧基]丁基 }硫代嗎啉 [59] 1-[1-(3,4-二氯苯基）-5-甲基-3-(2-嗎啉代乙氧基 )-1Η-吡唑-4-基]乙酮 [60] 1-{1-(3,4-二氯苯基）-5-甲基-3-[2-(吡咯烷-1-基） 乙氧基]-1H-吡唑-4-基}乙酮 [61] 1-{1-(3,4-二氯苯基）-5-甲基-3-[2-(哌啶-1-基）乙 -37- 201216964 氧基]-1H-吡唑-4-基}乙酮 [62] 1-{1-(3,4 -二氯苯基）-3-[2-(二乙基胺基）乙氧基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}乙酮 [63] 4-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基）-1Η-吡唑-3-基氧基]乙 基}嗎啉 [64] N，N-二乙基- 2-[5-甲基-1-(萘-2-基）-1Η-吡唑- 3- 基氧基]乙胺 [65] 1-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基）-1Η-吡唑-3-基氧基]乙 基}哌啶 [66] 5-甲基-1-(萘-2-基）-3-[2-(吡咯烷-1-基）乙氧基]-1 Η _吡唑 或它們的醫藥上可接受之鹽、異構體、前體藥物或溶 劑合物。 在本發明的更佳變體中，式（I)的σ配體是4-{2-[5-甲基-1-(萘-2 -基）-1Η -吡唑-3-基氧基]乙基}嗎啉。該特定 化合物在本發明的實施例中被命名爲化合物63。 式（I )的化合物及其鹽或溶劑合物可以按照先前的 申請案W02006/021462中所揭示的內容來製備。 正如前面陳述的，本發明的一個方面係有關使用如上 定義的σ配體在製備用於製造用以預防和/或治療與類鴉片 療法相關的ΟΙΗ的藥物中的用途。 根據IASP， “痛覺過敏”被定義爲“對正常疼痛的剌 激的回應增加” （IASP，《慢性疼痛的分類》第二版（ Classification of chronic pain, 2nd Edition) ’ IASP Press
S -38 - 201216964 (2002), 211) ° 正如前面提到的’類鴉片引發的痛覺過敏或類鴉片引 發的異常痛覺敏感性是與類鴉片例如嗎啡、氫可酮、瑞芬 太尼、氧可酮或美沙酮的使用相關的現象。服用類鴉片的 個體可能發生對傷害刺激的敏感性增加，甚至演化出對以 前無傷害的刺激的疼痛有回應（痛覺超敏）。一些硏究證 實，這種效應不僅在長時間使用類鴉片後發生，而且在僅 僅使用單次高劑量類騰片後也會發生。儘管耐受和類鴉片 引發的痛覺過敏兩者都引起對劑量提高的需求，但它們是 由兩種不同機制引起的。相似的淨效應使得在臨床情況下 難以辨別這兩種現象。在慢性類鴉片治療中，特定個體對 劑量提高的需求可能是由於耐受（抗傷害感受機制的去敏 感作用）、類鴉片引發的痛覺過敏（前傷害感受機制的敏 感化）或兩者的組合。鑒定痛覺過敏的發生在臨床上是極 爲重要的，因爲接受類鴉片以緩解疼痛的患者作爲治療的 結果可能反常地經歷更多疼痛。儘管增加類鴉片的劑量可 能是克服耐受的有效方式，但由此補償類鴉片引發的痛覺 過敏可能通過增加對疼痛的敏感性同時逐步擴大依賴性而 使患者的病症更加惡化。如果個體正在服用類鴉片用於慢 性疼痛病症，並且儘管增加劑量也不能實現有效的疼痛緩 解，那麼他們可能正經歷類鴉片引發的痛覺過敏。 本發明還係有關將如上定義的至少一種σ配體與至少 一種類鴉片或鴉片製劑化合物組合，同時、分別或相繼給 藥，用於製造用以預防和/或治療與類鴉片療法相關的類 -39- 201216964 鴉片引發的痛覺過敏。本發明範圍內的與類鴉片受體結合 的化合物包括天然鴉片製劑例如嗎啡、可待因和二甲基嗎 啡，源自於天然類鴉片的半合成鴉片製劑例如氫嗎啡酮、 氫可酮、氧可酮、氧嗎啡酮、二氫去氧嗎啡、二乙醯基嗎 啡、尼可嗎啡、二丙醯基嗎啡、苯甲基嗎啡和乙基嗎啡， 全合成的類鴉片例如芬太尼、呱替啶、美沙酮、曲馬多和 右丙氧芬以及在體內天然產生的內源性類鴉片肽例如內啡 肽、腦啡肽、強啡肽和內嗎啡及其類似物。較佳情況下， 本發明的組合包含嗎啡或其類似物。 本發明的組合可以與至少醫藥上可接受之載體、添加 劑、佐劑或介質配製在一起，用於其同時、單獨或相繼給 藥。這暗示了兩種活性化合物的組合可以以下列方式給藥 a) 作爲組合成爲同一藥物製劑的一部分，因此兩種 活性化合物總是同時給藥。 b) 作爲兩個單位的組合，每個單位具有一種活性物 質’導致能夠同時 '相繼或獨立給藥。在具體實施方案中 ，σ配體獨立於類鴉片或鴉片製劑（即在兩個單位中）但 同時給藥。在另一個具體實施方案中，先給藥σ配體，然 後分別或相繼給藥類鴉片或鴉片製劑。在另一個具體實施 方案中’先給藥類鴉片或鴉片製劑，然後按照定義分別或 相繼給藥σ配體。 本發明的藥物組合物（即包含至少一種σ配體的組合 物或包含至少一種σ配體與至少一種類鴉片或鴉片製劑化
S -40- 201216964 合物的組合物）的輔助性材料或添加劑可以選自載體、賦 形劑、承載材料、潤滑劑、塡充劑、溶劑、稀釋劑、著色 劑、口味調節劑例如糖、抗氧化劑、黏合劑、膠黏劑、崩 解劑'抗黏附劑、助流劑和/或凝集劑。在栓劑的情況下 ，這可能意味著蠟或脂肪酸酯或防腐劑、乳化劑和/或用 於腸胃外應用的載體。這些輔助材料和/或添加劑的選擇 和使用的量將取決於藥物組合物的施用形式。 本發明的藥物組合物可以適應於任何給藥形式，其可 以是口服或腸胃外的例如經肺、鼻、直腸和/或靜脈內給 藥。因此，本發明的製劑可以適用於局部或系統施用，特 別是用於皮膚、透皮、皮下、肌肉內、關節內、腹膜內、 靜脈內、動脈內、膀胱內、骨內、海綿體內、經肺、經頰 、舌下、經眼、玻璃體內、鼻內、經皮'直腸、陰道、經 口、硬膜外、鞘內、心室內、腦內、腦室內、腦池內、脊 柱內、脊柱周、顱內、通過針頭或導管使用或不使用泵裝 置遞送，或其他施用途徑。 適合於口服使用的製劑是片劑、九劑、錠劑、凝膠帽 、咀嚼膠、膠囊、顆粒劑、滴劑或糖漿劑。 適合於腸胃外使用的製劑是溶液劑、混懸劑、可重構 乾燥製劑、氣霧劑或噴劑。 本發明的組合物可以配製成溶解形式或貼片形式的儲 庫型製劑，用於經皮施用。 " 皮膚施用包括軟膏、凝膠、霜劑、洗劑、混懸劑或乳 劑。 -41 - 201216964 適合於直腸使用的形式是利用栓劑。 此外，組合物可以以適合於每日、每週或每月給藥一 次的形式存在。 因此，在另一方面，本發明提供了治療患有與類鴉片 療法相關的OIH的患者、尤其是人類的方法，所述方法包 括向需要這種治療或預防的患者給藥治療有效量如上定義 的σ配體。 在某些實施方案中，痛覺過敏被抑制、改善和/或阻 止。在某些實施方案中，σ配體可以在可能引起痛覺過敏 的活動、即類鴉片給藥之前給藥。例如，製劑可以在可能 引起痛覺過敏的活動之前、即類鴉片給藥之前30分鐘、1 小時、2小時、5小時、1 0小時、1 5小時、2 4小時或甚至更 長時間，例如1天、幾天或甚至一周、兩周、三周或更長 時間給藥。在其他實施方案中，σ配體可以在類鴉片給藥 期間和/或之後給藥。在某些情況下，σ配體在類鴉片給藥 後1小時、2小時、3小時、4小時、6小時、8小時、12小時 、24小時、30小時、36小時或更長時間給藥。 在本發明的一個實施方案中，較佳情況下σ配體以治 療有效量使用。醫生將決定本發明的治療藥劑最適合的劑 量，並且該劑量將隨著給藥形式和所選的具體化合物而變 ，此外它將隨著被治療的患者、患者的年齡、正在治療的 病症的類型而’變。醫生一般希望從明顯低於化合物的最適 劑量的小劑量開始治療，並以小的增量增加劑量，直到在 所處情況下達到最適效果。當組合物口服給藥時，需要較
S -42- 201216964 大量的活性藥劑才能產生與腸胃外給藥較小量的藥劑所實 現的相同效果。化合物可以以與相當的治療藥劑相同的方 式使用，並且劑量水準與這些其他治療藥劑所一般使用的 在相同量級上。 例如，必須給藥於患者的劑量方式將取決於患者的體 重、施用的類型、疾病的病症和嚴重性。較佳的給藥方式 包括在〇.〇1至300 mg/kg、更佳0·01至100 mg/kg、最佳 0.01至50 mg/kg的範圍內給藥本發明的化合物。 【實施方式】 下面的實施例僅僅是對本發明的某些實施方案的說明 ，不能被視爲以任何方式限制本發明。 實施例 實施例1. 4-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基）-1Η-吡唑-3-基氧基1乙 基}嗎啉（化合物63)及其鹽酸鹽的合成
化合物63可以按照先前的申請案W02006/021462中所 揭示的內容來製備。其鹽酸鹽可以按照下述步驟獲得： 將化合物6 3 ( 6,3 9 g )溶解在用鹽酸飽和的乙醇中， 然後將混合物攪拌幾分鐘並蒸發至幹。將殘留物從異丙醇 -43- 201216964 結晶。將來自第一次結晶的母液通過濃縮進行第二次結晶 。兩次結晶合在一起產生5.24 g(63 %)相應的鹽酸鹽（ m.p. = 197-199 °C )。 'H-NMR ( DMSO-d6 ) δ ppm ： 10,85 (bs, 1H), 7 95 (m, 4H), 7,7 (dd, J = 2,2, 8,8 Hz, 1H), 7,55 (m, 2H), 5,9 (s, 1H), 4,55 (m, 2H), 3,95 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,55-3,4 (m，4H), 3,2 (m，2H), 2,35 (s，3H)。 HPLC純度：99.8%。 實施例2:在手術（足底切口）和原初大鼠中調節通過類 鴉片給藥所引發的機械敏化作用：σ拮抗劑的效應 足底切口手術 切口疼痛模型從Brennan等（1 996 )改編。使用3%獸 用異氟烷，利用Ohmeda汽化器和麻醉室，在大鼠中進行 麻醉的引發。在手術期間，通過將異氟烷蒸氣導向動物鼻 部的管來保持麻醉。在大鼠被麻醉後，將它們以俯臥位放 下，並用酒精清理其右後爪。 然後利用解剖刀，從距足跟約5 mm開始並向腳趾延 伸，在後爪中製造約10 mm的皮膚切口。定位筋膜，並利 用彎剪提起肌肉，製造約5 mm的縱向切口，由此使肌肉 的起點和附著處保持完整。因此，表層（皮膚）和深部（ 肌肉）組織和神經受到損傷。將腳爪的皮膚用帶有編織絲 的縫線（3.0)縫合，並將傷口用碘化聚維酮清理。
S -44 - 201216964 行爲測試 使用V ο n F r e y細絲測試機械痛覺超敏：將動物放置在 隆起的表面上的甲基丙烯酸圓柱體中，其具有金屬網眼的 有孔底面，以便使用細絲。在圓柱體中約30分鐘的適應期 後，對兩隻後爪（受傷和未受傷的腳爪，後者用作對照） 進行刺激，從力量最小的細絲（0.4 g )開始直到1 5 g細絲 。動物的回應通過作爲細絲引起的疼痛刺激的結果而收回 腳爪來表明。記錄引發腳爪收回的壓力（以克爲單位的力 )閩値。 實驗方案1 :手術大鼠中的共同給藥硏究 如下所述，在共同處理範例中評估了類鴉片（嗎啡、 瑞芬太尼、芬太尼或舒芬太尼）和σ拮抗劑（化合物63或 BD- 1 06 3 )在手術大鼠中的效應：類鴉片藥物通過腹膜內 途徑在三次連續給藥中給藥：手術時、手術後15分鐘和手 術後30分鐘。σ拮抗劑僅給藥一次，在手術前30分鐘（範 例1 )或手術後30分鐘（範例2)。圖1是顯示了按照實驗 方案1的兩種範例的時間過程的示意圖。 每次給藥的瑞芬太尼劑量爲每次0.066 mg/kg (總共 0.2 mg/kg )。嗎啡的劑量是每次3.3 mg/kg (總共1〇 mg/kg)。每次給藥的芬太尼的劑量是每次 0.16 mg/kg( 總共0.4 8 mg/kg )。每次給藥的舒芬太尼的劑量是每次 0.05 mg/kg (總共 0.15 mg/kg)。用於 σ 拮抗劑（BD-1063 和化合物63 )的單次給藥的劑量是20、40和80 mg/kg。 -45- 201216964 在手術後4、24、48、72和96小時進行機械痛覺超敏 的評估。其他評估在手術後第5、6、7和8天，在對化合物 63和類鴉片的共給藥進行評估時進行。結果顯示在圖2-5 和1 0 - 1 1中。 正如預期的，足底切口手術產生了機械致敏作用閩値 的顯著降低，正如在對照大鼠（介質組）中使用von Frey 細絲所測量的（觸覺痛覺超敏持續2天；圖2-5 )，所述對 照大鼠在第3 -4天幾乎恢復到其正常閾値。類鴉片給藥（ 圖2和3中的瑞芬太尼；圖4和5中的嗎啡；圖10中的芬太尼 :圖1 1中的舒芬太尼）最初在手術後4小時引發了止痛效 應。然而，在24小時後止痛效應消失，並且對腳爪收回的 連續的每日測量顯示出與介質處理相比觸覺痛覺超敏（即 OIH )的增強，這在從第3天到第6-7天變得明顯。 在圍術期中，在第〇天給藥20 mg/kg化合物η。63極大 減少了由圍術期瑞芬太尼（圖2和3)、嗎啡（圖4)、芬 太尼（圖10)和舒芬太尼（圖11)給藥所引發的痛覺超敏 的增強。此外，40和80 mg/kg化合物η。63也劑量依賴性地 抑制手術引發的機械致敏作用閾値的降低。 在圍術期第〇天給藥80 mg/kg BD-1063極大減少了由 圍術期嗎啡（圖5 )給藥所引發的痛覺超敏的增強。 合在一起，按照本實驗方法（σ配體和類鴉片的圍術 期共給藥）獲得的資料表明σ配體能夠阻止ΟΙΗ的發生。 實驗方案2 :通過納洛酮減少ΟΙΗ
S -46- 201216964 在以前的硏究（實驗方案η中，已經顯示了圍術期 給藥嗎啡、芬太尼、舒芬太尼或瑞芬太尼增加了手術後疼 痛（痛覺過敏）的程度和持續時間。相反，化合物n° 63 的共同給藥劑量依賴性地抑制OIH的發生。爲了進一步硏 究對OIH的影響，通過給藥納洛酮評估了在這些類鴉片治 療的大鼠中的機械閾値，因爲納洛酮降低的類鴉片戒斷與 對傷害刺激的反射應答的增加（痛覺過敏）相關。 因此，當大鼠在類鴉片或共給藥治療後已經恢復到他 們的給藥前傷害性閎値時（2 1天后），通過測量使用von Frey細絲測試的腳爪回縮回應，測試了納洛酮降低大鼠中 痛覺過敏的能力。圖12是顯示了實驗方案n° 2的時間過程 的示意圖。 按照該方案，硏究了嗎啡、瑞芬太尼、芬太尼和舒芬 太尼的長期持續的效應以及化合物n° 63共給藥對類鴉片 藥理效應的影響。具體來說，處理時間安排如下：從足底 切口時開始每15分鐘注射嗎啡（3.3 mg/kg )、瑞芬太尼 (0.2 mg/kg)、芬太尼（0+.16 mg/kg)、舒芬太尼（〇.〇5 mg/kg)或介質，共注射三次。化合物63的單次注射與 最後一劑類鴉片共同給藥。在第21天這些實驗結束時，所 有大鼠接受納洛酮注射（2 mg/kg)，並在1、24和48小時 後測量傷害性閾値（參見圖1 3 -1 6 )。 正如在上面的實驗方案1中所示，傷害性閾値在類鴉 片給藥後1 0天恢復到基礎値。在第2 1天（在動物已完全恢 復它們的用藥前傷害性閾値後1 1天）注射納洛酮，引發了 -47- 201216964 低於基礎値的傷害性閎値的顯著降低。另一方面，在用鹽 水介質處理的大鼠中沒有觀察到納洛酮的顯著效應。此外 ，當納洛酮在第21天注射到已經與80 mg/kg化合物η° 63共 給藥的類鴉片處理的大鼠中時，其不能降低痛覺過敏（20 和40 mg/kg產生了納洛酮降低的痛覺過敏的減弱）（參見 圖 1 3-16 )。 實驗方案3:原初大鼠中的共給藥硏究 在共給藥範例中，通過腹膜內同時給藥，評估了類鴉 片（嗎啡或瑞芬太尼）和σ拮抗劑（化合物63或BD-1063 )在原初大鼠中的效應（圖6)。 對原初大鼠給藥0.3 mg/kg瑞芬太尼或10 mg/kg嗎啡。 BD-1063或化合物n° 63的劑量是20、40和80 mg/kg» 機械痛覺超敏的評估在手術後4、24、48和72小時進 行。結果顯示在圖7-9中。 向原初大鼠給藥類鴉片在24小時後產生了機械閾値的. 顯著降低（即OIH )，正如使用von Frey細絲實驗所測量 的（觸覺痛覺超敏持續2天；圖7-9)。三天后大鼠恢復到 它們的正常閩値》 化合物n° 63的共給藥劑量依賴性地降低了由瑞芬太 尼給藥所引發的痛覺超敏的增強（圖7)。 BD- 1 063共給藥也降低了由瑞芬太尼（圖8 )和嗎啡 (圖9 )給藥所引發的痛覺超敏的增強。 合在一起’按照本實驗方法（向原初大鼠共給藥σ配 -48- 8 201216964 體和類鴉片）獲得的資料表明，類鴉片引發〇IH，這在從 類鴉片給藥後第1-2天起表現出來，並且共給藥〇配體阻止 了 OIH的發生。 【圖式簡單說明】 圖1:實驗方案η。1 (圍術期中的共給藥硏究）的示 意圖’顯不了用於評估由足底切割引發的機械致敏作用的 時間過程。在手術後’立即通過三次連續的腹膜內注射（ 每15分鐘）給藥類腾片配體。範例！對應於在即將手術前 、因此在類鴉片注射前單次給藥σ受體配體，而範例2對應 於在最後一次類鸦片注射後立即單次給藥〇受體配體。實 驗方案η° 1代表了預防性方法，因爲σ配體在痛覺過敏發 生前很長時間的圍術期中給藥（範例1-類鴉片給藥前，或 範例2-類鴉片給藥後立即）。 圖2:顯示了按照實驗方案η。ι(圍術期中的共給藥 硏究）的範例1實施的瑞芬太尼（類鴉片受體激動劑）和 化合物η°63(σ拮抗劑）的效應。 圖3 :顯示了按照實驗方案n。i (圍術期中的共給藥 硏究）的範例2實施的瑞芬太尼（類鴉片受體激動劑）和 化合物η ° 6 3 ( σ拮抗劑）的效應。 圖2和3顯示了在圍術期中’當在類鴉片給藥之前（範 例1 )和之後（範例2 )進行給藥時，σ配體的給藥抑制了 機械痛覺超敏的發生。在40和80 mg/kg劑量下，σ配體（ 化合物η ° 6 3 )抑制了手術和類騰片（瑞芬太尼）使用後 -49- 201216964 繼發的痛覺超敏（即OIH)。當化合物n。63以20 mg/kg劑 量給藥時，OIH被選擇性阻斷。 圖4 :顯示了按照實驗方案n。1 (圍術期中的共給藥 硏究）的範例2實施的嗎啡（類鴉片受體激動劑）和化合 物η° 63 (σ拮抗劑）的效應。與前述顯示了使用瑞芬太尼 的效應的圖相似，當使用嗎啡時，σ配體（化合物η° 63 ) 也抑制手術後繼發的痛覺超敏和OIH » 圖5:顯示了按照實驗方案n° 1 (圍術期中的共給藥 硏究）的範例2實施的嗎啡（類鴉片受體激動劑）和BD-1 063 ( σ拮抗劑）的效應。當使用嗎啡時，80 mg/kg劑量 的σ配體BD-1063也抑制OIH的發生。 圖6:實驗方案η° 3 (原初大鼠中的共給藥硏究）的示 意圖，顯示了用於評估由類鴉片引發的機械致敏作用（即 ΟΙΗ )的時間過程。 圖7:顯示了按照實驗方案3 (原初大鼠中的共給 藥硏究）實施的瑞芬太尼（類鴉片受體激動劑）和化合物 η° 63 ( σ拮抗劑）的效應。圖7顯示了化合物63對瑞芬 太尼引發的痛覺過敏的抑制效應。在20和40 mg/kg劑量濃 度下對OIH的抑制效應是明顯的。 圖8:顯示了按照實驗方案n° 3 (原初大鼠中的共給 藥硏究）實施的瑞芬太尼（類鴉片配體）和化合物BD-1063 ( σ拮抗劑）的效應。與化合物n° 63相似’當以40 mg/kg劑量給藥時，BD· 1 063能夠抑制OIH (即瑞芬太尼引 發的痛覺過敏）。
S -50- 201216964 圖9:顯示了按照實驗方案n° 3(原初大鼠中的共給 藥硏究）實施的嗎啡（類鴉片配體）和化合物BD- 1 063 ( σ拮抗劑）的效應。當以40 mg/kg劑量與類鴉片一起共同 給藥於原初小鼠時，不僅瑞芬太尼引發的而且嗎啡引發的 痛覺過敏被σ配體BD- 1 063抑制。 圖10:顯示了按照實驗方案η° 1 (圍術期中的共給藥 硏究）的範例2實施的芬太尼（類鴉片受體激動劑）和化 合物η°63(σ拮抗劑）的效應。 圖11:顯示了按照實驗方案η° 1 (圍術期中的共給藥 硏究）的範例2實施的舒芬太尼（類鴉片受體激動劑）和 化合物η° 63 ( σ拮抗劑）的效應。 圖12 :實驗方案η° 2 (通過納洛酮降低ΟΙΗ )的示意 圖。 圖13 :顯示了按照實驗方案η。2 (通過納洛酮降低 ΟΙΗ)實施的瑞芬太尼（類鴉片受體激動劑）和化合物 63 (σ拮抗劑）的效應。 圖14 :顯示了按照實驗方案η。2 (通過納洛酮降低 ΟΙΗ )實施的嗎啡（類鴉片受體激動劑）和化合物η° 63 ( σ拮抗劑）的效應。 圖15 :顯示了按照實驗方案η。2 (通過納洛酮降低 ΟΙΗ)實施的芬太尼（類鴉片受體激動劑）和化合物η° 63 (σ拮抗劑）的效應。 圖16 :顯示了按照實驗方案η。2 (通過納洛酮降低 ΟΙΗ)實施的舒芬太尼（類鴉片受體激動劑）和化合物11。 -51 - 201216964 63 (σ拮抗劑）的效應。
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Claims (1)

  1. 201216964 七、申請專利範圍： 1. 一種σ配體之用途，其用於製造ί; 與類鴉片療法相關的類鴉片引發的痛覺過 2 ·如申請專利範圍第1項之用途，ί 由σ受體拮抗劑（較佳爲選自中性拮抗劑） 分拮抗劑所組成之群組。 3.如申請專利範圍第1項之用途，其 之該σ配體係具有通式（I):或其醫藥上 構體、前體藥物或溶劑合物： 考預防和/或治療 敏的藥品。 :中該σ配體選自 、反激動劑或部 中醫藥上可接受 可接受之鹽、異
    (I) 其中 Rt選自由下列所組成之群組：氫、取 、取代或未取代環烷基、取代或未取代烯 代芳基、取代或未取代芳烷基、取代或未 環基、取代或未取代芳香族雜環基、取代 烷基、-COR8、-c(o)or8、-C(0)NR8R9、 ' -ORe ' -0C(0)Rg ' -S(0)t~Rs ' -NRgR9 ' -N〇2、-N = CRgR9和齒素， 代或未取代烷基 基、取代或未取 取代非芳香族雜 或未取代雜環基 -CH = NR8、-CN •NR8C(〇)R9、 -53- 201216964 R2選自由下列所組成之群組：氫、取代或未取代院基 、取代或未取代環烷基、取代或未取代烯基、取代或未取 代方基、取代或未取代方院基、取代或未取代芳香族或非 芳香族雜環基、取代或未取代雜環基烷基、_C〇R8、 -C(0)0R8、-C(0)NR8R9、-CH = NR8、-CN、-〇R8、 -0C(0)R8、-S(0)t-R8、-NR8R9、-NR8C(0)R9、-n〇2、 -N = CR8R^I]_ 素； R3和R4獨立地選自由下列所組成之群組：氫、取代或 未取代院基、取代或未取代環院基、取代或未取代稀基、 取代或未取代芳基、取代或未取代芳烷基、取代或未取代 芳香族或非芳香族雜環基、取代或未取代雜環基院基、 ，COR8、-C(0)0R8、-C(〇)NR8R9、_CH = NR8、-CN、·0Ι^8 、-0C(0)R8、-S(0)t-R8、_NR8R9、-NR8C(0)R9、-N〇2 ' -N = CRSR9和鹵素，或者它們合在—起形成隨意取代的稠 合環系統； Rs和Re獨立地選自由下列所組成之群組：氫、取代或 未取代烷基、取代或未取代環烷基、取代或未取代稀基、 取代或未取代芳基、取代或未取代芳烷基、取代或未取代 芳香族或非芳香族雜環基' 取代或未取代雜環基烷基、 -COR8、-C(0)0R8、-C(0)NR8R9、-CH = Nr8、_cn、-〇r8 ' -0C(0)R8 ' -S(0)t-R8 、-NR8R9、-NR8C(0)R9 ' _n〇2 、-N = CReR9和鹵素’或者與它們所連接的氮原子合在— 起形成取代或未取代的芳香族或非芳香族雜環基； η選自 1、2、3、4、5、6、7和 8 ; S -54 - 201216964 *是1、2或3 ; Rs和h各自獨立地選自氫、取代或未取代燒基、取代 或未取代環烷基、取代或未取代烯基、取代或未取代芳基 、取代或未取代芳香族或非芳香族雜環基、取代或未取代 院氧基'取代或未取代芳氧基和鹵素， 4·如申請專利範圍第3項之用途，其中Ri選自H、 -CORs和取代或未取代烷基。 5.如申請專利範圍第3項之用途，其中I是η或院基 〇 6·如申請專利範圍第3項之用途，其中尺3和R4合在— 起形成稠合萘環系統。 7. 如申請專利範圍第3項之用途，其中^和、合在— 起形成嗎啉-4-基。 8. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該〇配體選自 由下列所組成之群組： 4-{2-(1-(3，4-二氯苯基）-5-甲基-1H吡唑-3-基氧基）乙 基}嗎啉、 2-Π-(3,4-二氯苯基）-5-甲基-1H-吡唑-3_基氧基]_N，N_ 二乙基乙胺、 1-(3,4-二氯苯基）-5.甲基_3_[2-(吡咯烷·；[_基）乙氧基]· 1 Η -吡唑、 1-(3,4 -二氯苯基）_5 -甲基-3- [3-(吡咯烷-1·基）丙氧基]· 1 Η -吡唑、 1-{2-[1-(3,4-二氯苯基）-5-甲基-1Η-吡唑-3-基氧基]乙 -55- 201216964 基}哌啶、 1-{2-[1-(3,4 -二氯苯基）-5 -甲基-1H -吡唑-3-基氧基]乙 基}-1Η-咪唑、 3- {1-[2-(1-(3,4 -二氯苯基）-5 -甲基-1H -吡唑-3-基氧基 )乙基]哌啶-4-基}-311-咪唑並[4,5-b]吡啶、 1·{2-[1-(3,4 -二氯苯基）-5 -甲基-1H -吡唑-3-基氧基]乙 基}-4-甲基哌畊、 4- {2-[1-(3,4-二氯苯基）-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙 基}哌畊羧酸乙酯、 1-(4-(2-(1-(3,4-二氯苯基）-5-甲基-1H-吡唑-3_基氧基） 乙基）哌哄-1-基）乙酮、 4_{2-[1-(4-甲氧基苯基）-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙 基}嗎啉、 1-(4-甲氧基苯基）-5-甲基-3-[2-(吡咯烷-1-基）乙氧基 ]-1 Η -吡唑、 1-(4-甲氧基苯基）-5-甲基-3-[3-(吡咯烷-1-基）丙氧基 ]-1 Η -吡唑、 ^[2-(1-(4-甲氧基苯基）-5-甲基-1Η-吡唑-3-基氧基）乙 基]哌啶、 1-{2-[1-(4 -甲氧基苯基）-5 -甲基-1H -吡唑-3-基氧基]乙 基} -1 Η -咪唑、 4-{2-[1-(3,4-二氯苯基）-5-苯基-1Η-吡唑-3-基氧基]乙 基}嗎啉、 1-(3,4-二氯苯基）-5-苯基-3-[2-(吡咯烷-1-基）乙氧基]- 201216964 1 Η -吡唑、 1-(3,4-二氯苯基）-5-苯基-3-[3-(吡咯烷-1-基）丙氧基]-1 Η -吡唑、 1-{2-[1-(3,4-二氯苯基）-5-苯基-1Η-吡唑-3-基氧基]乙 基}哌啶、 1- {2-[1-(3,4-二氯苯基）-5-苯基-1H-吡唑-3-基氧基]乙 基}-1Η-咪唑、 2- {2-[1-(3,4-二氯苯基）-5-苯基-1H-吡唑-3-基氧基]乙 基}-1，2,3,4-四氫異喹啉、 4-{4-[1-(3,4-二氯苯基）-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁 基}嗎啉、 1-(3,4-二氯苯基）-5-甲基-3-[4-(吡咯烷-1-基）丁氧基]-1 Η -吡唑、 1-{4-[1-(3,4-二氯苯基）-5-甲基-1Η-吡唑-3-基氧基]丁 基}哌啶、 1-{4-[1-(3,4-二氯苯基）-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁 基}-4-甲基哌哄、 1-{4-[1-(3,4-二氯苯基）-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁 基}-1Η-咪唑、 4-[1-(3,4-二氯苯基）-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]-Ν,Ν- 二乙基丁烷-1-胺、 1-{4-[1-(3,4-二氯苯基）-5-甲基-111-吡唑-3-基氧基]丁 基} - 4 -苯基哌Β定、 1-{4-[1-(3,4-二氯苯基）-5-甲基-1Η-吡唑-3-基氧基]丁 -57- 201216964 基}-6,7-二氫-1H-吲哚-4(5H)-酮、 2-{4-[l-(3,4-二氯苯基）-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁 基}-1，2,3,4-四氫異喹啉、 4-{2-[1-(3,4-二氯苯基）-5-異丙基-1H-吡唑-3-基氧基] 乙基}嗎啉、 2-[1-(3,4-二氯苯基）-5-異丙基-1H-吡唑-3-基氧基]-Ν,Ν-二乙基乙胺、 1-(3,4-二氯苯基）-5-異丙基-3-[2-(吡咯烷-1-基）乙氧 基]-1 Η -吡唑、 1-(3,4·二氯苯基）-5-異丙基-3-[3-(吡咯烷-1-基）丙氧 基]-1 Η -吡唑、 1- {2-[1-(3,4-二氯苯基）-5-異丙基-1Η-吡唑-3-基氧基] 乙基}哌啶、 2- {2-[1-(3,4-二氯苯基）_5_異丙基-1H-吡唑-3-基氧基] 乙基}-1，2,3,4-四氫異喹啉、 4-{2-[1-(3,4-二氯苯基）-1Η-吡唑-3-基氧基]乙基}嗎啉 、 2-[1-(3,4 -二氯苯基）-1Η -吡唑-3-基氧基]Ν,Ν -二乙基 乙胺、 1-(3,4-二氯苯基）-3-[2-(吡咯烷-1-基）乙氧基]-1Η-吡 哩、 1-{2-[1-(3,4-二氯苯基）-1Η-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶 、 1-(3,4-二氯苯基）-3-[3_(吡略烷-1-基）丙氧基]-1H-吡 S -58- 201216964 哩、 1-{2-[1-(3,4-二氯苯基）·5_甲基_1H-吡唑-3_基氧基]乙 基丨哌畊、 1- {2-[1-(3,4-二氯苯基）_5 -甲基_ιη-Π比哩-3-基氧基]乙 基}吡咯烷-3-胺、 4-{2-[1-(3,4-二氯苯基）-4,5-二甲基-1Η-吡唑-3-基氧 基]乙基}嗎啉、 4-{2-[1-(3,4-二氯苯基）-4,5-二甲基-1H -吡唑-3-基氧 基]乙基}嗎啉、 2- [1-(3,4-二氯苯基）-4,5-二甲基-1H -吡唑-3-基氧基]-Ν,Ν-二乙基乙胺、 1-(3,4 -二氯苯基）-4,5-二甲基-3- [2-(吡咯烷-卜基）乙氧 基]-1 Η -吡唑、 1-(3,4-二氯苯基）-4,5-二甲基-3-[3-(吡咯烷-1-基）丙氧 基]· 1 Η -吡唑、 1-{2-[1-(3,4-二氯苯基）-4,5-二甲基-1Η -吡唑-3-基氧 基]乙基}哌啶、 4-{4-[1-(3,4 -二氯苯基）-ΐΗ -吡唑-3-基氧基]丁基}嗎啉 > (2S，6R)-4-{4-[l-(3,4 -二氯苯基）-1Η -吡唑-3-基氧基] 丁基}-2,6 -—甲基嗎琳、 1-{4-[1-(3,4-二氯苯基）_ιη-吡唑-3-基氧基]丁基}哌啶 1-(3,4-二氯苯基）-3-[4-(吡咯烷-1-基）丁氧基]-1Η-吡 -59- 201216964 哩、 4-[l-(3,4-二氯苯基）-1Η-吡唑-3-基氧基]-Ν,Ν-二乙基 丁烷-1-胺、 Ν-苯甲基- 4-[1-(3,4-二氯苯基）-1Η-吡唑-3-基氧基]-Ν-甲基丁院-1 -胺、 4_[1-(3,4-二氯苯基）-1Η-吡唑-3_基氧基]-Ν-(2-甲氧基 乙基）-Ν-甲基丁烷-1-胺、 4-{4-[1-(3,4-二氯苯基）-1Η-吡唑-3-基氧基]丁基}硫代 嗎啉、 1-[1-(3,4 -二氯苯基）-5 -甲基- 3- (2 -嗎啉乙氧基）-1Η -吡 唑-4-基]乙酮、 1-{1-(3,4-二氯苯基）-5-甲基-3-[2-(吡咯烷-1-基）乙氧 基]-1H -吡唑-4-基}乙酮、 1-{1-(3,4-二氯苯基）-5-甲基-3-[2-(哌啶-1-基）乙氧基 ]-1Η-吡唑-4-基}乙酮、 1-{1-(3,4-二氯苯基）-3-[2-(二乙基胺基）乙氧基]-5-甲 基-1H·吡唑-4-基}乙酮、 4- {2-[5-甲基-1-(萘-2-基）-1Η-吡唑-3-基氧基]乙基}嗎 琳、 N，N-二乙基-2-[5-甲基-1-(萘-2-基）-1Η-吡唑-3-基氧基 ]乙胺、 1-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基）-1Η-吡唑-3-基氧基]乙基}哌 啶和 5- 甲基-1-(萘-2-基）-3-[2-(吡咯烷-1-基）乙氧基]-1H-吡 201216964 哩、 或其醫藥上可接受之鹽、前體藥物或溶劑合物。 9. 如申請專利範圍第3項之用途，其中該σ配體是4-{2-[5-甲基-1_(萘-2-基）-1Η-吡唑-3-基氧基]乙基}嗎啉或其 醫藥上可接受之鹽、異構體、前體藥物或溶劑合物。 10. 如申請專利範圍第9項之用途，其中該σ配體是4-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基）-1Η-吡唑-3-基氧基]乙基}嗎啉鹽酸 鹽。 11 ·—種如前述申請專利範圍中任一項所定義的至少 一種σ配體與至少一種類鴉片或鴉片製劑化合物的組合之 用途，它們係用於製造供預防和/或治療與類鴉片療法相 關的類鴉片引發的痛覺過敏的藥品，它們係同時、分別或 相繼給藥。 12. —種用於治療患有與類鴉片療法相關的ΟΙΗ (類 鴉片類藥物引發之痛覺過敏）的患者的醫藥組成物’其包 含治療有效量之σ配體。 -61 -
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