TW201217362A - Heteroaryls and uses thereof - Google Patents

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TW201217362A TW100128763A TW100128763A TW201217362A TW 201217362 A TW201217362 A TW 201217362A TW 100128763 A TW100128763 A TW 100128763A TW 100128763 A TW100128763 A TW 100128763A TW 201217362 A TW201217362 A TW 201217362A
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nitrogen
oxygen
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Tricia J Vos
Courtney A Cullis
Krista E Granger
Jianping Guo
Masaaki Hirose
Gang Li
Miho Mizutani
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Millennium Pharm Inc
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Description

201217362 六、發明說明： 【先前技術】 磷脂醯肌醇3-激酶（PI3K)為脂質激酶家族，其在肌醇環 之3'位置將磷脂醯肌醇磷酸化。PI3K包含數種基因類別， 包括第IA類、第IB類、第II類及第III類，且一些此等類別 含有數種同功異型物（評述於Engelman等人，Nature Review Genetics 7·_606·619 (2006)中）。PI3K 以雜二聚體形式（包含 催化域及調節域）發揮作用，此增加了此家族之複雜性》 PI3K家族在結構上與更大之脂質及絲胺酸/蘇胺酸蛋白激 酶（稱作磷脂醯肌醇3-激酶樣激酶（PIKK))群組有關，該群 組亦包括DNA-PK、ATM、ATR、mTOR、TRRAP及 SMG1。 PI3K在經由受體酪胺酸激酶介導之各種有絲分裂信號的 下游經活化，隨後刺激多種生物結果；該等結果包括增加 之細胞存活、細胞週期進程、細胞生長、細胞代謝、細胞 遷移及血管生成（評述於Cantley，Science 296:1655-57 (2002) ; Hennessy 等人，Nature Reviews Drug Discovery 4:988-1004 (2005) ; Engelman 等人，Nature Review
Genetics 7:606-619 (2006)中）。因此，PI3K過度活化與多 種過度增生性、發炎性或心血管病症有關；該等病症、包括 癌症、發炎及心血管疾病。 有多種遺傳畸變會導致組成型PI3K信號傳導；該等畸變 包括PI3K自身之活化突變（Hennessy等人，Nature Reviews Drug Discovery 4:988-1004 (2005);評述於 Bader 等人， Nature Reviews Cancer 5:921-9 (2005)中）；RAS之活化突 158110.doc 201217362 變（評述於 Downward Nature Reviews Cancer 3:11-22 (2003) 中）及上游受體酪胺酸激酶之活化突變（評述於Zwick等人， Trends in Molecular Medicine 8:17-23 (2002)中），以及腫 瘤抑制因子PTEN之不活化突變（評述於Cully等人，Nature Reviews Cancer 6:184-92 (2006)中）。此等基因類別各自之 突變經證明為致癌的，且通常存在於多種癌症中。 本發明中所定義之分子可抑制PI3K之活性，從而可能適 用於治療增生性、發炎性或心血管病症。PI3K路徑突變與 本發明中所定義分子可能具有治療效益之增生性病症有關 的病例包括源自不同譜系之良性及惡性腫瘤及癌症，包括 (但不限於）源自結腸（Samuels等人，Science 304:554 (2004);評述於Karakas等人，British Journal of Cancer 94: 455-59 (2006)中）、肝（評述於Karakas等人，British Journal of Cancer 94: 455-59 (2006)中）、腸（評述於Hennessy等人， Nature Reviews Drug Discovery 4:988-1004 (2005)中）、胃 (Samuels等人，Science 304:554 (2004);評述於Karakas等 人，British Journal of Cancer 94: 455-59 (2006)中）、食道 (Phillips 等人，International Journal of Cancer 118:2644-6 (2006))、胰臟（評述於 Downward Nature Reviews Cancer 3:11-22 (2003)中）、皮膚（評述於 Hennessy 等人，Nature Reviews Drug Discovery 4:988-1004 (2005)中）、前列腺（評 述於Hennessy等人，Nature Reviews Drug Discovery 4:988-1004 (2005)中）、肺（Samuels 等人，Science 304:554 (2004);評述於 Karakas 等人，British Journal of Cancer 94: 158110.doc ⑧ 201217362 455-59 (2006)中）、乳房（Samuels等人，Science 304:554 (2004) ; Isakoff等人，Can Res 65:10992-1000 (2005);評述 於 Karakas 等人，British Journal of Cancer 94: 455-59 (2006)中）、子宮内膜（Oda 等人，Can Res 65:10669-73 (2005) ;評述於 Hennessy 等人，Nature Reviews Drug Discovery 4:988-1004 (2005)中）、子宮頸（評述於Hennessy 等人，Nature Reviews Drug Discovery 4:988-1004 (2005) 中）、卵巢（Shayesteh 等人，Nature Genetics 21:99-102 (1999);評述於Karakas等人，British Journal of Cancer 94: 455-59 (2006)中）、睪丸（Moul 等人，Genes Chromosomes Cancer 5:109-18 (1992) ; Di Vizio等人，Oncogene 24:1882-94 (2005))、血液細胞（評述於Karakas等人，British Journal of Cancer 94: 455-59 (2006) ; Hennessy 等人，Nature Reviews Drug Discovery 4:988-1004 (2005)中）、胰臟（評述 於Downward Nature Reviews Cancer 3:11-22 (2003)中）、曱 狀腺（評述於 Downward Nature Reviews Cancer 3:11-22 (2003)中；評述於 Hennessy 等人，Nature Reviews Drug Discovery 4:988-1004 (2005)中）' 腦（Samuels 等人，Science 304:554 (2004)；評述於 Karakas 等人，British Journal of Cancer 94: 455-59 (2006)中）、膀胱（Lopez-Knowles等人， Cancer Research 66:7401-7404 (2006) ; Hennessy 等人， Nature Reviews Drug Discovery 4:988-1004 (2005))、腎（評 述於Downward Nature Reviews Cancer 3:11-22 (2003)中）及 頭部及頸部（評述於Engelman等人，Nature Reviews lS8110.doc 201217362
Genetics 7:606-619 (2006)中）之良性及惡性腫瘤及癌症。 本發明中所定義分子可能具有治療效益之具有異常PI3K 路徑信號傳導的病症的其他類別包括發炎性及心血管疾 病，包括（但不限於）過敏/全身性過敏反應（評述於Rommel 等人，Nature Reviews Immunology 7:191-201 (2007)中）、 急性及慢性發炎（評述於Ruckle等人，Nature Reviews Drug Discovery 5:903-12 (2006)中；評述於 Rommel 等人，Nature Reviews Immunology 7:191-201 (2007)中）、類風濕性關節 炎（評述於 Rommel 等人，Nature Reviews Immunology 7:191-201 (2007)中）、自體免疫病症（評述於Ruckle等人， Nature Reviews Drug Discovery 5:903-12 (2006)中）、血栓 症（Jackson等人，Nature Medicine 11:507-14 (2005);評述 於 Ruckle 等人，Nature Reviews Drug Discovery 5:903-12 (2006)中）、高血壓（評述於 Ruckle 等人，Nature Reviews Drug Discovery 5:903-12 (2006)中）、心肥大（評述於 Proud 等人，Cardiovascular Research 63:403-13 (2004)中）及心臟 衰竭（評述於 Mocanu 等人，British Journal of Pharmacology 150:833-8 (2007)中）。 空泡分選蛋白34(VPS34)為唯一的PI3K家族第III類成 員》VPS34用於多個細胞内小泡（包括空泡、内體、小胞集 合體、溶酶體及自噬體）之形成及遷移（評述於Backer Biochem J 2008 ; Yan及 Backer Biochem J 2007 中）。VPS34 藉由將Ptdlns磷酸化以形成PtdIns3P，從而募集及定位多 個有利於小泡形成、伸長及移動之含FYVE及PX域的效應 158110.doc -6 - ⑧ 201217362 蛋白來執行此等活性。在細胞層面上，抑制VPS34產生蛋 白質分選及自噬缺陷。在廣義上，自噬為一種調節過程， 由此細胞藉由將降解所靶向之亞細胞組分封閉在雙膜小泡 中，隨後與溶酶體融合而使該等亞細胞組分異化。自噬已 充分表徵為在營養物去除期間進行，但其亦在正常細胞及 組織内穩定及功能（包括多種組織類型發育、免疫反應、 神經元凝集物清除及腫瘤抑制）中起作用。除用於小泡形 成及移動以外，VPS34亦可參與數種信號轉導路徑（評述於 Backer Bio chem J 2008中）。假定VP S3 4在多個包括自嗤之 關鍵細胞過程中起重要作用，則VPS34之抑制劑可能在包 括（但不限於）癌症、肌肉失常、神經退化、發炎疾病、感 染性疾病及其他年齡相關疾患之多種疾病中具有治療應用 (評述於 Shintani 及 Klionshy Science 2004 ; Kondo 等人，Nat Rev Cancer 2005 ; Delgato等人，Immunol Rev 2009中）。 顯然，提供具有良好治療特性之新穎VPS34及/或PI3K抑 制劑以尤其用於治療增生性、發炎性或心血管病症將為有 益的。 【發明内容】 1.本發明化合物之一般描述： 本發明提供作為VPS34及/或PI3K之抑制劑從而適用於治 療增生性、發炎性或心血管病症之化合物。本發明化合物 以式IA或IB之化合物或其醫藥學上可接受之鹽為代表： 158110.doc 201217362
其中： GAN或 CR3 ’ 其中r3為 H、_CN、函素、_Z_R5、Cl6脂族 基或3-10員環脂族基，其中： Z係選自視情況經取代之c13伸烷基鏈、_〇_、_N(R、_、 -s-、-S(o)-、_s(0)2-、-c(0)-、-C〇2-、-C(0)NR3a-、 N(R3a)C(〇)-、_N(R3a)C02_、_S(0)2NR3a-、-N(R3a)S(0)2_、 -〇C(0)N(R3a). , -N(R3a)C(0)NR3a- > -N(R3a)S(0)2N(R3a)-或-〇C(〇)-; 汉33為氫或視情況經取代之C14脂族基，且 R為視情況經取代之選自以下之基團：C1_6脂族基， 3-1〇員環脂族基，具有^5個獨立地選自氮、氧或硫之 雜原子的4-10員雜環基，6_1〇員芳基或具有15個獨立地 選自氮、氧或硫之雜原子的5_1〇員雜芳基； R 為 CY、CN、-C〇N(R4)2、-COOR4、-c(o)ch3、 NHCOR、_NHS02R4、_NHCON(R4)2、-NHCOOR4、 -nhso2n(r4)2、 -CH2NHCOCH3 ' -CONHOH > -CH2OH ' -CH2NH2 ' S02NH2、_CONH=NHNH2 或-NHS020R4， 其中CY為視情況經取代之選自以下之基團：3_7員環脂族 基或雜環基或5-6員芳基或雜芳基；其中： 基或具有1-5個獨立地選自氮 R4為Η，-U6,視情況經取代之Cl 6脂族基，61〇員芳 、氧或硫之雜原子的5-1〇 158110.doc 201217362 員雜芳基或視情況經取代之3_1〇員環脂族基，其中： 4係選自視情況經取代之Cn3伸烷基鏈、_s(〇)_、 -s(0)2-、-c(0)-、-C02-、-C(〇)NR4a-、S(〇)2NR'或 (CH2)q〇(CH2)q-； 尺43為氫或視情況經取代之Cl_4脂族基，且 R6為視情況經取代之選自以下之基團：Ci 6脂族 基，-OR ，3-10員環脂族基，具有1 -5個獨立地選自 氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基，6-1〇員芳基或 具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5_1〇員 雜芳基； q為0至3 ; R為風、鹵素、CN、-N(R21)2或視情況經取代之選自以 下之單環基團：3-10員環脂族基，具有1-5個獨立地選自 氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基，6-10員芳基或具有 1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5_1〇員雜芳基，其 中R視情況經出現之1-4個R2a取代，其中出現之各R2a獨立 地為-R12a、-T2-R12d 出現之各R12a獨立地為函素、_CN、-N02、_r12c、 ' -N(R12b)2 . -〇R12b . .SR12c , -S(〇)2R12c . -C(0)R12b . C(0)〇R12b . -C(0)N(R12b)2 > -S(0)2N(R12b)2 . -0C(0)N(R12b)2 > -N(R12e)C(0)R12b > -N(R12e)S02R12c . -N(R12e)C(0)〇R12b . -N(R12e)C(0)N(R12b)2或-N(R12e)S〇2N(R12b)2 ; 出現之各R12b獨立地為氫或視情況經取代之選自以下 之基團：匕-仏脂族基’纟-:^員環脂族基’具有^個獨 158110.doc 201217362 -10員雜環基，員 氧或硫之雜原子的5_ 立地選自氮、氧或硫之雜原子的4 芳基或具有1_5個獨立地選自氮、 10員雜芳基； 或出現之兩個R12b與其所結合氛 ^ 炙虱原子一起形成視情 況經取代之具有個選自氮、 %曰乳軋或硫之其他雜原子的 4-7員雜環基環； 出現之各Ri、立地為視情況經取代之選自以下之基 團··以脂族基’ 3·1〇員環脂族基，具有卜5個獨立二 選自氮、氧或硫之雜原子的4_1GM雜環基，6_ig員芳基 或具有W個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5_㈣ 雜芳基； 出現之各R 2d獨立地為氫或視情況經取代之選自以下 之基團.3-10員環脂族基，具有卜5個獨立地選自氮、 氧或硫之雜原子的4-10員雜環基，6_1〇員芳基或具有15 個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5_1〇員雜芳基； 出現之各尺12。獨立地為氫或視情況經取代之c丨-6脂族 基； 出現之各 V2獨立地為-N(R12e)_、、 S(0)2-、-C(0)_、-C(0)0-、-C(0)N(R12e)-、-S(0)2N(R12e)_ 、-〇C(0)N(R12e)-、-N(R12e)C(0)_、_N(Rl2e)s〇2_、 -N(R12e)C(0)0-、-N(R12e)C(0)N(R12e)-、-N(R12e)S02N(R12e)- 、-OC(O)-或-C(0)N(R12e)-〇-;且 Τ'2為視情況經取代之Ci-C^伸烷基鏈，其中該伸烷基鏈 視情況插入-N(R13)-、-〇-、-S-、-S(O)-、-S(0)2-、-C(O)-、 I58110.doc -10- 201217362 -C(0)0_、_C(0)N(R13)-、_S(0)2N(R13)_、-0C(0)N(R13)-、-n(r13)c(o)，、-N(R13)S02-、-n(r13)c⑼ο-、-n(r13)c(o)n(r13)- 、-N(R13)S(0)2N(R13)-、-oc(o)-或-(：(〇)Ν(Ι113)-〇-，或其 中丁2或其一部分視情況形成視情況經取代之3_7員環脂族 環或雜環基環之一部分，其中R!3為氫或視情況經取代之 C!.4脂族基； 出現之各R21獨立地為氫、_S(〇)2R2a、_C(〇)R2a或視情況 經取代之C!·6脂族基，其限制條件為出現之r21僅一者為 氫；或其中出現之兩個R21與其所結合之原子一起形成視 情況經取代之具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫之其他雜 原子的5-6員雜芳基環； 且 HY為視情況經取代之選自以下之基團：
其中出現之各X4、X5、X6、X7及X8獨立地g_CRH^N， 其限制條件為出現之X4、Xs、X6、X7及Xs不超過兩個為 N ； 出現之各(^及(52獨立地為S、Ο或-NR9 ; 出現之各Y丨、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7及丫8獨立地為 158110.doc • 11 · 201217362 或N其限制條件為出現之、Υ7及％不超過兩個為 Ν ； 或其中相鄰出現之χ4及x5兩者、χ6及χ7兩者、χ7及 Χ8兩者、Y^Ql兩者、Υ3及Q2兩者、γ^γ5兩者或γ6 及Υ7兩者與其所結合之原子一起形成視情況經取代之選 自以下之稠合基團：5_6員芳基或具有卜5個獨立地選自 氮、氧或硫之雜原子的5·6員雜芳基； 其中 R10為-R10b、-VpRioc、_Ti_Rl0b或 _Vi_Ti Rl0b，其中： VA-NR】1·、、_NRll_c(s)_、_nr11_c(nr1… 、-NR〗丨C(0)0R丨。、、_NR丨丨c(〇)NR"、_nri1c(〇)sr丨。a_ -NRnC(S)OR10a. , -NRnC(S)NRn- ^ -NRnC(S)SR10a- ' -NR1,C(NR1,)〇R,0a. > -NR1,C(NR1,)NR,1- ^ -NRnS(0)2-、-NR〗、⑼2NRn·、_c⑼…c〇2_、_c(〇)nr1 丨… -C(0)NR"0-、-S02-或 _s〇2NR"-; 出現之各R獨立地為氫或視情況經取代之選自以下 之基團：Cw脂族基，3_1〇員環脂族基，具有15個獨立 地選自氮、氧或硫之雜原子的4_1〇員雜環基，6_1〇員芳 基或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-1〇 員雜芳基； ΊΊ為視情況經取代之Cl_C6伸烷基鏈，其中該伸烷基 鏈視情況插入-N(Rn)-、_〇_、_s_、_s(〇)_、_s(〇)2、 -C(O)- ' -C(0)0- ^ -C(0)N(Rn)- . -S(0)2N(Rn)- . -〇C(0)N(Ru)--N(R )C(0)- ' -N(Rn)S〇2- ' -N(R1,a)C(〇)〇- > -NR10aC(O)N(R10a)- . -NCR^^SCO^NCR1^). , .〇〇(〇). 158110.doc •12· 201217362 或-C(0)N(Rn)-0-，或其中丁丨形成視情況經取代之37員 環脂族環或雜環基環之一部分； 出現之各R10b獨立地為氫、函素、_CN、_N〇2、 -N(RU)2、-〇R10a、_SR10a、-S(〇)2Rl0a、c(〇)R 丨。a、 -C⑼〇R10a、-C(〇)N(R丨丨)2、_s(〇)雕丨丨)2、〇c⑼N(R丨、、 -N(Rn)C(0)R1()a、_N(RH)s〇2Rl〇a、_N(Rll)c(〇)〇Rl0a、 ，或視情況經取 代之選自以下之基團·· Cl.6脂族基，3_1〇員環脂族基， 具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的41〇員雜 環基，6-10員芳基或具有卜5個獨立地選自氮、氧或硫 之雜原子的5-10員雜芳基； 出現之各R10c獨立地為氫或視情況經取代之選自以下 之基團：Cw脂族基，3_10員環脂族基，具有丨乃個獨立 地選自氮、氧或硫之雜原子的4_1〇員雜環基，6_1〇員芳 基或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5_1〇 貝雜芳基，或 R及R與其所結合之氮原子一起形成視情況經取代 之具有0-1個獨立地選自氮、氧或硫之其他雜原子的4_7 員雜環基環； 出現之各R丨丨獨立地為氫、_c(〇)Rlla、丨丨a、 -C(0)N(R"a)2、_C(0)N(R"a)_〇Rna、_s〇2Rlla、_s〇2N(Rlla)2，或 視情況經取代之選自以下之基團：Cl·6脂族基，3_1〇員環 脂族基，具有丨_5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4_10 員雜環基，6-10員芳基或具有i-5個獨立地選自氮、氧或硫 158110.doc •13· 201217362 之雜原子的5-10員雜芳基； ，、中出現之各R獨立地為氫或視情況經取代之選自 以下之基團.C!·6脂族基，3-1〇員環脂族基，具有15個 獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的心㈣雜環基ϋ〇 員芳基或具有W個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的 5-10員雜芳基； 出現之各R9獨立地為氫、_c(〇)R9a、_c〇2R9a、 部)N(R9b)2、_S〇2R9a、_s〇2N(R9b)2，或視情況經取代之 選自以下之基團· Cl·6脂族基，3,員環脂族基，具有1_5 個獨立地選自1、氧或硫之雜原子的4,員雜環基m 員芳基或具有w個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5_ι〇 員雜芳基； 其中出現之各R獨立地為氫或視情況經取代之選自 以下之基團·· CN6脂族基’ 3_1〇員環脂族基具有卜5個 獨=地選自氮、氧或硫之雜原子的^㈣雜環基，6_ι〇 員芳基或具有卜5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的 5·】〇員雜芳基； ’、中出現之各R冑立地為氫或視情況經取代之選自以下 土團c】_6月曰族基’ 3_1〇員環脂族基，具有卜5個獨立地 選自氮、氧或硫之雜原子的4_1〇員雜環基，㈣員芳基或 具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5·10員雜芳 基’·或出現之兩似、其所社入之裔居名』員雜芳 、再所，‘·。口之氮原子一起形成視情 取代之選自以下之基團：具有Μ個獨立地選自氮、 氧或硫之雜原子的3·6員雜環基或具有卜5個獨立地選自 I58II0.doc •14- 201217362 氮、氧或硫之雜原子的5_10員雜芳基；其限制條件為： a. 當r2為環時，則R2經至少一個R2a取代； b. 當CY為3-7員環脂族基或5_6員芳基時，則環脂族基或 芳基經至少一個非氫取代基取代； c_當R2為氫時，則hy係選自：
其中 R10’為-NHR11 ; d. 當GAN，R1為c〇NH2，R2為經對哌嗪基或對甲氧 基取代之苯基時，則HY為非吲哚基、4-吡啶基、3_0比 咬基、吲唑基、吡咯并吡啶基或吡唑基之基團； e. 當HY為未經取代之3_吡啶基時，則111與112均不為cn 或未經取代之哌啶基； f. 當HY為未經取代之‘η比啶基且R2為_N(R2i)2時，則Rl 及r3不同時為視情況經取代之-C(O)苯基； g. 當HY為4-吡啶基時，則HY不經四取代 h. 該化合物不為： 4-喔嗤曱酸，5-(2-曱氧基-4-硝基苯基）-2-(4-曱基-2-苯 基-5-噻唑基）_乙酯； 2-嘧啶胺，4-[4-(4-氟苯基）-2-(4-°比啶基）-5-噁唑基]·N_ [(1S)-1-苯基匕基]-; 乙酮，1-[5-(4-氯苯基）-2-(4-吡啶基）-4-噁唑基]-; 158110.doc -15· 201217362 3H-吼唑-3-酮，5-[4,5-雙（4-甲氧基苯基）-2-噁唑基]_ 1，2-二氫-; "比啶，4-[4-氣-5-[4-(三氣曱基）苯基]-2-噁唑基]-; 嘧啶，5-[4-氯-5-[4-(三氯曱基）苯基]-2-噁唑基]-2,4,6-三曱氧基-; 口比咬，3-[4-(4-敗苯基）-5 -埃-2 -0惡0坐基]-4 -曱基-， 4-噁唑甲酸，5-[(乙氧基亞甲基）胺基]-2-(4-吡啶基）_， 乙酯；- 2-吡啶甲酸，5-[5-溴-2-(5-氯-3-吡啶基）-4-噁唑基]-， 曱酯； 2-0比咬曱酸，5-[5 -漠-2-(1-乙基-1H-0比°坐-4-基）-4-°惡。坐 基]-，曱酯； 4-噁唑曱醯胺，2-[2-(乙醯基胺基）·4-吡啶基]-Ν-[3-(胺 基幾基）-1-甲基-1Η-°比0坐-4·基]-; 4-噁唑甲醯胺，2-[2-(乙醯基胺基）-4-吡啶基]-Ν-[3-(胺 基幾基乙基坐-4·基] 吡啶，3-[4-溴-5-(3,4-二氯苯基）-2-噁唑基]-; 苯丙醯胺，α-[[4-[5-(3,4-二氣苯基）-2-(3-°比啶基）-4-噁 唑基]苯曱醯基]胺基]-，（aS)-; 苯甲酸，4-[5-(3,4-二氣苯基）-2-(3-«比啶基）-4-噁唑基]-， 曱酯； 苯甲酸，4-[5-(3,4-二氣苯基）-2-(3-0比咬基）-4-°惡0坐基]-; 0比咬，3-[4-(4-氯苯基）-5-(4-曱基苯基）_2_〇惡0坐基]-4-曱 基-; 158110.doc -16 - ⑧ 201217362 吡啶鏽，4-[4,5-雙（4-甲氧基苯基）-2-噁唑基]-1-甲基-， 過氣酸鹽；或 本胺，4-[5-(4-氯苯基）-2-(4-»比唆基）-4-°惡"坐基]-N，N-二 曱基-。 【實施方式】 2 ·化合物及定義： 本發明化合物包括上文對於式IA或IB 一般描述之化合 物’且由本文所揭示之類別、亞類及種類進一步說明。應 瞭解’本文對於各變數所述之較佳亞組亦可用於任何結構 亞組。除非另外指明，否則如本文所用之以下定義將適 用。 如本文所述，本發明化合物可視情況經一或多個取代基 取代，諸如上文一般說明，或由本發明之特定類別、亞類 及種類例示。應瞭解，短語「視情況經取代」可與短語 「經取代或未經取代」互換使用。一般而言，術語「經取 代」（無論前面是否有術語「視情況」）意謂指定部分之氫 基經規定取代基之基團置換，其限制條件為該取代得到穩 疋或化學上可行之化合物。術語「可取代」當用於提及指 疋原子時意謂氫基連接於該原子，該氩原子可經適合取代 基之基團置換。除非另外指明，否則「視情況經取代」之 基團可在該基團之各可取代位置具有取代基，且在任何既 疋、、。構中之一個以上位置可經一個以上選自規定基團之取 代基取代時，各位置之取代基可相同或不同。本發明預期 之取代基組合較佳為可形成穩定或化學上可行之化合物的 158110.doc •17· 201217362 取代基組合。 穩定化合物或化學上可行之化合物為當在無水分之情況 下保持在約-80°C至約+4(TC之溫度下或其他化學反應條件 下至少一週時化學結構不會實質上改變的化合物，或維持 足夠長之元整性以適用於治療性或預防性投與患者的化a 物。 如本文所用之短語「一或多個取代基」係指等於一個至 基於可用鍵結位點數之可能性最大數目的取代基的多個取 代基，其限制條件為滿足上述穩定性及化學可行性條件。 如本文所用之術語「獨立地選自」意謂對於單一化合物 中既定變數之多個實例，可選擇相同或不同意義。 如本文所用之「具有〇_3個獨立地選自氮、氧或硫之雜 原子的3·7員飽和、部分不飽和或芳族單環或具有個獨 立地選自氮、t、或硫之雜原子的8_1G員部分不飽和或芳 族雙環系統」包括環脂族、雜環、芳基及雜芳基環。 如本文所用之術語「芳族」包括下文及本文—般描述之 芳基及雜芳基》 如本文所狀㈣「㈣基」意謂視情⑽取代之直键 或分支鍵〇丨.12烴、或完全飽和或含有一或多個不飽和單元 但不為芳族基之環狀C丨.丨2烴(在本文中亦稱作「碳環」、 「環脂族基」、「環院基」或「環烯基」）。舉例而言，適 合脂族基包括視情況經取代之直鍵、分支鍵或環狀烧基、 烯基、炔基及其混合形式物，諸如（環烧基）烧基、（環稀 基）燒基或（環院基）婦基。除非另外規定，否則在各種實施 158110.doc 201217362 例中月曰知基具有i_12、11〇、i 8、ι 6、ι 4、i 3或i 2 個碳原子。 單獨使用或作為較大部分之一部分使用的術語「烷基」 係指視情況經取代之具有卜12、110、18、16、14、13 或1-2個碳原子之直鏈或分支鏈烴基。 單獨使用或作為較大部分之_部分使用的術語「稀基」 係心視情况經取代之具有至少一個雙鍵且具有2_12、2_ 1〇 ^ 2 8 2-6、2-4或2·3個碳原子之直鏈或分支鏈烴基。 單獨使用或作為較大部分之—部分使㈣術語「快基」 係指視情況經取代之具有至少一個參鍵且具有Μ、2_ 1〇 2 8 2-6、2-4或2_3個碳原子之直鏈或分支鏈烴基。 單獨使用或作為較大部分之_部分使用的術語「環脂族 基」、「碳環」或「碳環基」係指視情況經取代之具有3至 約14個環碳原子之飽和或部分不飽和環狀脂族環系統。在 一些實施例中，環脂族基為視情況經取代之具有3·8或 個％石厌原子之單環經。環脂族基包括（但不限於）視情況經 取代之環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環 己婦基、環庚基、環料基、環辛基、環料基或環辛二 烯基。術語「環脂族基」、「碳環」或「碳環基」亦包括視 情況經取代之具有6_12、6_1G或6_8個環碳原子之橋接或稠 合雙環中雙環系統中之任何個別環具有3_8個環碳原 子。 術語「環烧基」係、指視情況經取代之具有約3至約1〇個 環碳原子之飽和環系統。例示性單環環烷基環包括環丙 158110.doc •19- 201217362 基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基β 術語「環烯基」係指視情況經取代之含有至少一個碳_ 碳雙鍵且具有約3至約1 〇個碳原子之非芳族單環或多環環 系統。例示性單環環烯基環包括環戊基、環己烯基及環庚 烯基。 術語「鹵基脂族基」、「鹵烷基」、「鹵烯基」及「鹵烷氧 基」係指視情況可經一或多個幽素原子取代之脂族基、烷 基、稀基或烷氧基。如本文所用之術語「豳素」或「鹵 基j意謂F、C卜Br或I。術語「氟脂族基」係指鹵素為氟 之鹵基脂族基，包括全氟化脂族基。氟脂族基之實例包括 (但不限於）氟甲基、二氟曱基、三氟甲基、2_氟乙基、 2,2,2-三氟乙基、丨，^•三氟乙基、三氟乙基及五氟 乙基。 術°。雜原子」係指氧、硫、氮、填或石夕中一或多者 (包括氮、硫、磷或矽之任何氧化形式；任何鹼性氮之四 級敍化形式；或雜環之可取代氮’例如N(如3,4_二氫·2Η_ 吡咯基中）、NH(如吡咯啶基中）或NR+(如N上經取代之吡咯 啶基中））。 單獨使用或作為較大部分之一部分使用的術語「芳基」 及「芳-」（例如「芳烷基」、「芳烷氧基」或「芳氧基烷 基」）係指視情況經取代之包含一至三個芳族環之C6•丨4芳 族煙部分。芳基較佳為C6-1G芳基。芳基包括（但不限於）視 I#况至取代之苯基、萘基或蒽基。如本文所用之術語「芳 基」及 务-」亦包括芳基環與一或多個環脂族環稠合形 158110.doc ⑧ •20- 201217362 成視情況經取狀環狀結構（諸如四IL萘基1基或二氫 節基環)的基團。術語「芳基」可與術語「芳基」、「芳基 環」及「芳族環」互換使用。 方烷基」或「芳基烷基」包含共價連接於烷基之芳 基該等基®均獨立地視情況經取代。芳縣較佳為 c6-10芳基CN6烧基’包括（但不限於）苯甲基、苯乙基及蔡 基甲基。 ' 單獨使用或作為較大部分之—部分使用的術語「雜芳 基」及「㈣’」（例如「雜芳燒基」或「雜芳院氧基」）係 指具有5至14個環原子、較佳5、6、9或職環原子；環狀 陣列中共享6、10或⑷固冑子；且除碳原子以外具有一 ^五個雜原子之基團。雜芳基可為單環、雙環、三環或多 壞’較佳為單環、雙環或三環，更佳為單環或雙環。術語 :雜原子」係指氮、氧或硫，且包括氮或硫之任何氧化形 式及鹼性氮之任何四級銨化形式。舉例而言，雜芳基之氮 2子可為鹼性氮原子且亦可視情況氧化成相應沐氧化物。 當雜芳基經羥基取代時，其亦包括其相應互變異構體。如 本文所用之術語「雜芳基」及「雜芳_」亦包括雜芳族環 與一或多個芳基、環脂族基或雜環脂族環稠合之基團。雜 芳基之非限制性實例包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑 基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二 坐基塞唾基、異0圭基、嚷二。坐基、吨咬基、嗓唤基、 嘧啶基、吡嗪基、吲嗪基、嘌吟基、喑啶基、喋啶基、吲 °木基、異吲哚基、笨并噻吩基、苯并呋喃基、二笨并呋喃 158110.doc •21- 201217362 基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基'異喹啉 基、咔啉基、呔嗪基、喹唑啉基、喹喏啉基、4H喹嗪 基、咔唑基、吖啶基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁嗪基、四 氫喹啉基、四氫異喹啉基及吡啶并噁嗪_3(4Η)· 酮。術語「雜芳基」可與術語「雜芳基環」或「雜芳族 基」互換使用，任何該等術語均包括視情況經取代之環。 術語「雜芳烷基」係指經雜芳基取代之烷基，其中烷基及 雜芳基部分視情況獨立地經取代。 如本文所用之術語「雜環」及「雜環基」可互換使用， 且係指飽和或部分不飽和且除碳原子以外具有一或多個、 較佳一至四個如上文所定義之雜原子的穩定3至8員單環或 7「]〇員雙壞雜環部分。當用於提及雜環之環原子時，術語 —氮」包括經取代之氮。舉例而言，在具有〇_3個選自 氧硫或氮之雜原子的飽和或部分不飽和環中，氮可為 N(如3,4_二氫抓料基中）、(如料咬基中）或NR+(如 N上經取代之吡咯啶基中）。 雜核可在能得到穩定結構之任何雜原子或碳原子處連接 於其側基，且任何㈣子可視情況經取代。該㈣和或部 刀不飽和雜％基團之實例包括（但不限於）四氫咳絲、四 氣塞％基K基、十氫料基ϋ $基、娘嗪基、二 氧雜環己烧基、二氧雜環戊貌基、二氮年基…惡氮呼基、 一氮呼基馬琳基及嗟嗎琳基。雜環基可為單環、雙環、 t環或多帛’較佳為單環、雙環或三環，更佳為單環或雙 衣術6吾雜環基烧基」係指經雜環基取代之烧基，其中 158110.doc ⑧ •22· 201217362 烧基及雜環基部分視情況獨立地經取代。另外，雜環亦包 括雜環與一或多個芳基環稠合之基團。 如本文所用之術語「部分不飽和」係指環原子之間包括 至少一個雙鍵或參鍵之環部分。術語Γ部分不飽和」竞欲 涵蓋具有多個不飽和位點之環，但不欲包括如本文所定義 之芳族（例如芳基或雜芳基）部分。 術語「伸烷基」係指二價烷基。「伸烷基鏈」為聚亞甲 基，亦即-(CH2)n-，其中η為正整數，較佳為1至6、1至4、 1至3、1至2或2至3。視情況經取代之伸烷基鏈為聚亞甲 基，其中一或多個亞甲基氫原子視情況經取代基置換。適 合取代基包括下文對於經取代之脂族基所述之取代基，且 亦包括本說明書中所述之取代基。應瞭解，伸烷基之兩個 取代基可一起形成環系統。在某些實施例中，兩個取代基 可一起形成3-7員環《取代基可在同一或不同原子上。 伸烷基鏈亦可視情況插入官能基。伸烷基鏈在内部亞甲 基單7G插入官能基時「插入」官能基。適合「插入官能 基」之實例描述於本文之說明書及申請專利範圍中。 出於清晰之目的，本文所述之所有二價基團（包括例如 上述伸烷基鏈連接基團）欲自左至右讀取，且存在該變數 之式或結構相應地自左至右讀取。 芳基(包括芳烷基、芳烷氧基、芳氧基烷基及其類似基 團）或雜芳基（包括#芳院基及雜芳基院氧基及其類似基團） 可含有一或多.個取代基，因此可「視情況經取代广除上 文及本文定義之取代基以外，亦包括芳基或雜芳基之不飽 I58110.doc •23· 201217362 和碳原子上的適合取代基，且一般選自-鹵基、-no2、 -CN 、-R+ 、-C(R+)=C(R+)2 、-OC-R+ 、-OR+ 、-SR0、 -S(0)R0、-S02R〇、-S03R+、-S02N(R+)2、-N(R+)2、-NR+C(0)R+、 -NR+C(S)R+ 、 -NR+C(0)N(R+)2 、 -NR+C(S)N(R+)2 、 -N(R+)C(=NR+)-N(R+)2、-N(R+)C(=NR+)-R。、-NR+C02R+、 -NR+S02R0、-NR+S02N(R+)2、-0-C(0)R+、-0-C02R+、 -0C(0)N(R+)2、-C(0)R+、-C(S)R。、-C02R+、-C(0)-C(0)R+、 -C(0)N(R+)2、-C(S)N(R+)2、-C(0)N(R+)-0R+、-C(0)N(R+)C(=NR+)· N(R+)2、-N(R+)C(=NR+)-N(R+)-C(0)R+、-C(=NR+)-N(R+)2、 -C(=NR+)-OR+、-N(R+)-N(R+)2、-C(=NR+)-N(R+)-OR+、 -C(R°)=N-OR+、-P(0)(R+)2、-P(0)(0R+)2、-0-P(0)-0R+ 及-P(0)(NR+)-N(R+)2，其中R+獨立地為氫或視情況經取代 之脂族基、芳基、雜芳基、環脂族基或雜環基，或獨立出 現之兩個R+與插入其中之原子一起形成視情況經取代之5-7員芳基、雜芳基、環脂族基或雜環基環。各R°為視情況 經取代之脂族基、芳基、雜芳基、環.脂族基或雜環基。 脂族基或雜脂族基或非芳族碳環或雜環可含有一或多個 取代基，因此可「視情況經取代」。除非另外定義，否則 在上文及本文中，脂族基或雜脂族基或非芳族碳環或雜環 之飽和碳上的適合取代基係選自上文對於芳基或雜芳基之 不飽和碳所列之取代基，且另外包括以下：=0、=S、 =C(R*)2 ' =N-N(R*)2 ' =N-OR*、=N-NHC(0)R*、=N-NHC02R0 =N-NHS02R°或=N-R*，其中R。如上所定義，且 各R*獨立地選自氫或視情況經取代之0：丨-6脂族基。 158110.doc -24- ⑧ 201217362 除上文及本文定義之取代基以外，亦包括非芳族雜環之 氮上視情況存在的取代基，且一般選自_R+、_n(r+)2、 -C(0)R+ ^ -C(0)0R+ , -C(0)C(0)R+ , -C(0)CH2C(0)R+ > -S(〇)2R+ ^ -S(0)2N(R+)2 , -C(S)N(R+)2 . -C(=NH)-N(R+)2 或-n(r )s(o)2R+ ;其中各R+如上文所定義。雜芳基或非芳 族雜環之環氮原子亦可氧化形成相應N_羥基或N-氧化化合 物。該具有氧化環氮原子之雜芳基的非限制性實例為N—氧 離子基吡啶基。 如上文詳述，在一些實施例中，獨立出現之兩個R、或 本文之說明書及申請專利範圍中類似定義之任何其他變 數）與插入其中之原子一起形成選自以下之單環或雙環：3_ 13員環脂族基，具有丨_5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原 子的3-12員雜環基，6_1〇員芳基或具有丨_5個獨立地選自 氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基。 獨立出現之兩個R+(或本文之說明書及申請專利範圍中 類似定義之任何其他變數）與插入其中之原子一起形成的 例不性環包括（但不限於）以下：勾結合於同一原子之獨立 出現之兩個R+(或本文之說明書及申請專利範圍中類似定 義之任何其他變數）與該原子一起形成環，例如N(R+)2，其 中出現之兩個R與氮原子一起形成旅咬_丨_基、娘嗪_丨_基 或嗎琳-4-基；及b)結合於不同原子之獨立出現之兩個 R+(或本文之說明書及申請專利範圍中類似定義之任何其 他變數）與該兩個原子一起形成環，例如笨基經出現之兩 158110.doc •25· 201217362 個OR+取代之，出現之該兩個R+與其所結合之 氧原子一起形成稠合6員含氧環：。應瞭解獨立 出現之兩個R+(或本文之說明書及申請專利範圍中類似定 義之任何其他變數）可與插入其中之原子一起形成多種其 他環（例如螺環及橋環），且上文詳述之實例不欲為限制性 的。 獨立出現之X4及X5兩者或χό及X?兩者與插入其中之原子 一起形成的例示性環包括（但不限於）以下：吡唑并嘧0定 基、嗓吟基、啥琳基、四氫噎淋基、啥唾琳基、嗜咬基、 °比啶并嘧咬基、Π比唑并吡啶基、吡咯并D比咬基、吡咯并嘴 啶基、咪唑并吡啶基、1H_吡咯并[2 3_b]吡啶基_2(3h)_ 鋼、3,4-二氫-1，8-喑啶基-2(1H)-酮、1，8-喑啶基-2(1H)-酮、1H-吡啶基[2,3-d][l，3]噁嗪-2(4H)-酮、1Η·咪唑并[4,5_ b]吡啶基·2(3Η)-酮、噁唑并[4,5-b]吡啶基-2(3Η)-酮、1，2-二氫吡啶基[2,3_b]吡嗪 _3(4Η)-酮、2Η-吡啶基[3,2-b][l，4] 噁嗪-3(411)-酮、3,4-二氫吡啶基[2,3-€1]嘧啶-2(111)-酮、咪 唑并吡啶基及四氩喹唑啉基。 獨立出現之丫丨及仏兩者、丫3及匕兩者或A及A兩者與插 入其中之原子一起形成的例示性環包括（但不限於）以下： 吲哚基、吲唑基、4Η-呋喃并[3,2_b]吡咯基、4Η噻吩并 [3,2-b]吡咯基、5Η-呋喃并[2,3-b]吡咯基、5Η_噻吩并[2,3_ b]吡咯基、吡咯并[3,4-b]吡咯基、吡咯并[3,2_bp^咯基、 吡咯并[2,3-b]吡咯基、二氫吡咯并[3,2_b]吡咯基、二氫吡 158110.doc -26- ⑧ 201217362 洛开u，3外〇各基、5H_„比洛并[3,2_d]mj比略并 [3’2_d]°塞唾，、t各并嘴咬基、°比0各并。比咬基"比唾并鳴咬 基及°比唑并°比咬基。 ^ 卜說月，否則本文所述之結構亦意欲包括該結構 之：有異構形式(例如，對映異構形式、非對映異構形式 及幾何異構形式（或構形異構形式））；例如各残稱中心之 R及s構型’（ζ)及⑻雙鍵異構體及（ζ)及⑻構形異構體。 因此，本發明化合物之單一立體化學異構體以及對映異 構、非對映異構及幾何異構（或構形異構）混合物屬於本發 明之範除非另作說明，否則本發明化合物之所有互 變異構形式處於本發明之範4内。另外，除非另外說明， 否則本文所述之結構亦意欲包括僅因存在—或多個同位素 增濃原子而不同之化合物。舉例而言，具有氫置換為氣或 氣碳置換為％或"⑽濃碳之本發明結構的化合物屬於本 發明之範疇内。該等化合物適用作例如(但不限於)生物檢 疋中之分析工具或探針。 應瞭解，當所揭示化合物具有至少一個對掌性中心時， 本發明涵蓋抑制劑之不含相貞光學異構體的—種對映異構 體、抑制劑之外消旋混合物及相對於相應光學異構體富含 一種對映異構體的混合物。當混合物相對於光學異構體富 含一種對映異構體時，該混合物含有例如至少5〇%、 75%、90%、95%、99°/。或99.5°/。之對映異構過量。 本發明之對映異構體可藉由熟習此項技術者已知之方法 解析，例如藉由形成可例如藉由結晶分離之非對映異構 158110.doc •27- 201217362 鹽，形成可例如藉由結晶、氣-液或液相層析分離之非對 映異構衍生物或複合物；使一種對映異構體與對映異構體 特異性試劑選擇性反應，例如酶法酯化反應；或在對掌性 環境中例如於對掌性支撐物（例如二氧化矽）上用結合對掌 ，配位體或在對掌性溶劑存在下進行氣_液或液相層析。 若，由上it分離程序之-將所要對映異構體轉化成另—化 學實體’貝|丨需要另-步驟釋放所要對映異構形式。或者， 可藉由不對稱合成使用光學活性試劑、受質、催化劑或溶 劑’或藉由不對稱轉化將-種對映異構體轉化為另_種對 映異構體來合成特定對映異構體。 當所揭示化合物具有至少兩個對掌性中心時，本發明涵 羞不含其他非對映異構體之非對映異構體，不含其他非對 映異構對之非對映異構體對、非對映異構體之混合物、非 :映異構對之混合物、相對於其他非對映異構體富含一種 對映異構體的非對映異構體混合物、及相對於其他非對 :異構對富含一種非對映異構對的非對映異構對混合物。 物相對於其他非對映異構體或料映異構對富含一 50。/異構體或非對映異構對時，該混合物以例如至少 50%、75%、9G%、95%、99 對於化合物之其他非對“構莫耳泼度過量相 ^ ^ n "構體或非對映異構對富含所述 或叫及之㈣映異_或非對映異構對。 層^映異構對可藉由熟習此項技術者已知之方法（例如 述八分離’且各對中之個別對映異構體可如上所 離。本文提供層析分離製備本文所揭示化合物中所用 158110.doc ⑧ -28- 201217362 之前驅物的非對映異構對的特定程序的實例。 3.例示性化合物之描述： 在某些實施例中’對於通式IA或IB之化合物，Ri為 CY，且CY為：
;其中： Χι、X2及X3各獨立地為N、〇、s、NR4,或CR7，其限制 條件為X!、X2或X3中僅一者可為〇或S ; 丫9為>1或€117 ; G2為 CR7、_n=或 _nr4'_，其中： R獨立地為氫、_Z2_r6、視情況經取代之c16脂族基， 或視情況經取代之3·1〇員環脂族基，其中： 4係選自視情況經取代之Cl 3伸烷基鏈、_s(0)_、 -S(0)2-、-C(0)-、_C〇2_、_C(〇)NR4a 或 _s⑼2NR4a_ , 汉43為氫或視情況經取代之C14脂族基，且 R為視情況經取代之選自以下之基團：ci 6脂族基， 3-10員環脂族基，具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之 雜原子的4-10員雜環基，6_1〇員芳基或具有15個獨立地 選自氣、氧或硫之雜原子的5_1〇員雜芳基； 出現之各R7及R7,獨立地為氫、_CN、函素、_Z3-R8、Cw 脂族基或3-10員環脂族基，其中： A係選自視情況經取代<Ci 3伸烷基鏈、_〇_、_N(R7a)-' -s- ' -S(O). , -S(0)2- . -C(O)- ' -C02- > -C(0)NR7a. 158110.doc -29· 201217362 、-N(R7a)C(0)-、-N(R7a)C02-、-S(0)2NR7a-、-N(R7a)S(0)2-、-0C(0)N(R7a)-、-N(R7a)C(〇)NR7a-、-N(R7a)S(0)2N(R7a)- 或-OC(O)-; 尺7&為氫或視情況經取代之C丨·4脂族基，且 R8為視情況經取代之選自以下之基團：Cl_6脂族基’ 3-10員環脂族基，具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之 雜原子的4-10員雜環基，6_1〇員芳基或具有丨_5個獨立地 選自氮、氧或硫之雜原子的5_1〇員雜芳基。 在某些其#•實^例中，對X於通式^或⑺之化合物，…為 cy’且⑺為其中： i ii X!、X2及X3各獨立地為N、〇、s、nr4^cr7，其限制 條件為X】、X2或X3中僅一者可為〇或S， G2 為 CR 、-N=或-NR4·-，其中： R獨立地為Η、-z^R6、視情況經取代之Ci 6脂族基，或 視情況經取代之3-10員環脂族基，其中： 4係選自視情況經取代iCi 3伸烷基鏈、_s(〇)·、 S(〇)2_、_c(〇)-、_c〇2-、-C(〇)NR4a•或 _s(0)2NR4a-。 R 3為氫或視情況經取代之ci 4脂族基，且 R6為視情況經取代之選自以下之基團：^“脂族基， 3-10員環脂族基，具有卜5個獨立地選自氮、氧或硫之 雜原子的4-10員雜環基，6_1〇員芳基或具有15個獨立地 選自氮、氧或硫之雜原子的5_1〇員雜芳基； 出現之各R7或R7’獨立地為氫、_CN、齒素、_Z3_r8 158110.doc 201217362 脂族基或3-1 〇員環脂族基，其中： &係選自視情況經取代之3伸烷基鏈、-〇_、_N(R7a)· 、-s-、-s(0)-、-s⑼2-、_c⑼_、-C02-、-C(0)NR7a-、-N(R7a)C(〇)-、-N(R7a)C02-、-S(0)2NR7a-、-N(R7a)S(0)2-、-〇C(〇)N(R7a)-、_N(R7a)C(0)NR7a-、-N(R7a)S(0)2N(R7a)-或-〇C(〇)- 〇 R7a為氫或視情況經取代之C N4脂族基，且 R為視情況經取代之選自以下之基團：c丨_6脂族基， 3-10員環脂族基，具有1·5個獨立地選自氮、氧或硫之 雜原子的4-10員雜環基，6-10員芳基或具有ι_5個獨立地 選自氮、氧或硫之雜原子的5_10員雜芳基。 在其他實施例中， 對於 CY，且CY為
上文剛描述之化合物，R1為 在其他實施例中，對 CY，且CY為
X3—G2 ° 於上文剛描述之化合物，Rl為 在其他實施例中’ X丨為N，G2為N(R4')，且χ2及χ3為 CH 〇 在其他實施例中，X〗及X2為N，G2為N(R4_)，且&為 CH。 在其他實施例中，X3為Ν，G2為N(R4')，且&及&為 CH。 在其他實施例中，X〗為N(R4’），G2為Ν，且&及&為 158110.doc „ 201217362 CH。 在其他實施例中’ χι及G2為N ’ X3為N(R4·)，且χ2為 CH。 在其他實施例中，χι及X2為CH，G2為ν，且χ3為 N(R4·) 〇 在其他實施例中’ X2及G2為CH ’ χ1為n，且χ3為 N(R4') 〇 在其他實施例中’ G2為N，X3為CH2，X4N(R4·)，且Χι 為N。 在其他實施例中’ r1為視情況經取代之6員芳基或雜芳 基環。 在其他實施例中’ r1係選自：
其中R1視情況進一步經出現之一或多個R7或R4’取代。 在其他實施例中，R1係選自：
158110.doc -32- 201217362
其中R1視情況進一步經出現之一或多個R7或R4'取代 在其他實施例中，R1為CON(R4)2或COOR4。 在其他實施例中，R1為COOR4。
在其他實施例中，R1為COOR4或CY，且CY為 在其他實施例中’ CON(R4)2。 在一些實施例中，當R1為CON(R4)2時，出現之各R4獨立 地為氫、-ZrR6、視情況經取代之Cw脂族基、視情況經 取代之C3·7環脂族基、視情況經取代之C3_7雜環基或視情、兄 158110.doc •33· 201217362 經取代之5-6員芳基或雜芳基環。 在其他實施例中，當R1為，出現之各R4獨立 地為氫、-Z^R6,或視情況經取代之ci6脂族基。在某些實 施例中，Z2為C!·3脂族基，且R6為-OR4a或視情況經取代之 CM環脂族基、視情況經取代之C37雜環基或視情況經取代 之5_6員芳基或雜芳基環。 在式Ι-A或I-B之化合物的一些實施例中，Ηγ為視情況 經取代之選自以下之基團：
其中出現之各Xs、Χό及X7獨立地為_cri〇4N，其限制條 件為出現之X5、Xe及X?不超過兩個為N ; 出現之各(）丨及Q2獨立地為S、〇或_nr9 ; 出現之各γ〗、Y7及Ys獨立地為_CRi〇或N ; 158110.doc •34· 201217362 或其中相鄰出現之Χό及X7兩者、Yi&Qi兩者，或相鄰 出現之兩個R10與其所結合之原子一起形成視情況經取 代之選自以下之稠合基團：5_6員芳基或具有丨巧個獨立 地選自氮、氧或硫之雜原子的5_6員雜芳基。 在其他實施例中，HY係選自：
R10 N； 其中出現之各χ5、&及χ7獨立地為_CRlQ或N，其限制條 為出現之Xs、A及X?不超過兩個為N ; 出現之各Qi及Q2獨立地為S、〇或-NR9 ; 出現之各Y1、Y7及Ys獨立地為_CR10或N ; 或其中相鄰出現之X6及X?兩者、丨及仏兩者，或相鄰 :現之兩個R1。與其所結合之原子—起形成視情況經取 地之選自以下之稠合基團：5_6員芳基或具有“5個獨立 選自氮、氧或硫之雜原子的5 _6員雜芳基。 在其他實施例中，HY係選自： 158110.d〇c -35- 201217362
且xvxii中之虛線表示單鍵或雙鍵。 在其他實施例中，HY係選自： 158110.doc -36- ⑧ 201217362
其中各HY基團視情況另外經出現之一或多個R1G取代 且xviii中之虛線表示單鍵或雙鍵。 在其他實施例中，HY係選自：
ϋ iii iv 158110.doc -37- 201217362
νί
vii
其中各HY基團視情況另外經出現之一或多個R1G取代， 且xvxii中之虛線表示單鍵或雙鍵。 在其他實施例中，HY係選自：
158110.doc •38· ⑧ 201217362 其中各HY基團視情況另外經出現之一或多個r10取代’ 且xviii中之虛線表示單鍵或雙鍵。 在其他實施例中，HY係選自： .R”
其中HY視情況在一或多個碳原子處進一步經出現之一或 多個R1G取代。 Λ 在其他實施例中，HY係選自(ν)，其中HY視情況 進一步經出現之一或多個R10取代。 在通式ΙΑ及ΙΒ之化合物的其他實施例中，ΗΥ為
，其中R10'為 NHCOR1〇e 或-NHCOOR1〇C，且其中 R1、R2及R10如本文一般及亞組中所定義。 在通式IA及IB之化合物的其他實施例中，HY為 158110.doc -39- 201217362
，其中 R10·為 NHCOR1〇C， 且其中R1、R2及Ri〇如 R10. μ
其中R1Q為氫、甲 本文—般及亞組中所定義。 在其他實施例中，Η Y為 基、氣、溴、氟、CN、CF3、〇R1()e、c〇Ri〇c，且尺10.為 NHC〇R1Qe 或 _NHC〇〇RlGe。 在其他實施例中，〇1為(：(尺3)。 在其他實施例中，G!為CH。 在其他實施例中，G!為N。 在其他實施例中，R2為6-10員芳基或具有1_5個獨立地 選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；視情況經出現 之1-3個R2a取代。 在其他實施例中’ R2為苯基；視情況經獨立出現之一或 多個以下基團取代：鹵素、Cw烷基、（:“環烷基、c3.6_ 環基、-CN、Cu 齒基烷基、_(CH2)pN(R〗2b)2、_〇R12b、 -NHC(0)R12b、-NHC(0)NHR12b、，NHS(0)2R12b、C(0)0Ri2b、 -C(0)N(R12b)2或-C(0)R12b。 在其他實施例中，R2為苯基；視情況經獨立出現之一或 多個以下基團取代：鹵素、Cw烷基、-CN、Cw鹵基烷 基、-CH2N(R12b)2、-OCu 烷基、-OCu 齒基烷基、 -NHC(0)Ci.3烷基、-NHQCONHCw烷基、-NHSiOhCw烷 基或-C(0)H。 •40- 158110.doc ⑧ 201217362 在其他實施例中，R2為苯基；視情況經獨立出現之一或 多個以下基團取代：鹵素、Ci-3院基、-CN、Cu鹵基院 基、-CH2N(CH3)2、-OCu 烷基、-OCu 齒基烷基、 -NHC^C^Cu烷基、-NHCCCONHCw烷基、-NHSCOhCu烷 基或-C(〇)H。 在其他實施例中，R2為笨基，經出現之1或2個鹵素取 代。 在其他實施例中，R2為苯基，經出現之1個鹵素取代。 在某些實施例中，鹵素為C1。 在其他實施例中，R2為苯基，在間位經出現之i個鹵素 取代。在某些實施例中，鹵素為C1。 在其他實施例中’ R2為苯基，在間位經出現之i個鹵素 取代且進一步經出現之丨個R2a取代。在某些實施例中，鹵 素為 C1 ’ 且 R2>_CH2N(R12b)2。 在其他實施例中，R2為3_1〇員環脂族基，具有1-5個獨 立地選自氮、氧或硫之雜原子的4_10員雜環基。 在其他實施例中’ R2為視情況經取代之N連接之3、4、 5 6或7員雜環基環。在_些實施例中，其中N連接之3、 4 5、6或7員雜環基環視情況經出現之一或多個取 代。 在些實施例中，R2為視情況經取代之N連接之5或6 員環，視情.況經出現之1多個R2a取代。 在—些實施例中，該環視情況經一或多個统基取 158110.doc •41 · 201217362 通用合成方法及中間物： 本發明化合物可藉由—般技術者已知之方法及/或參考 下示流程及以下合成實例製備。例示性合成途徑闡述於以 下流程中及實例中。 下述反應之溶劑的實例包括（但不限於）齒化烴，諸如二 氣甲院、氣仿、四氣化碳、1>2_二氣乙烧及其類似物；芳 族烴，諸如苯、甲苯、二曱苯及其類似物；醇，諸如甲 醇、乙醇、異丙醇、第三丁醇、苯酚及其類似物；醚，諸 如乙醚、四氫呋喃、二噁烷、DME及其類似物；丙酮；乙 腈，乙酸乙酯；二甲基曱醯胺；#，沁二甲基乙醯胺； 1-曱基-2-吡咯啶酮；二曱亞砜；六甲基磷醯胺；水或其混 合溶劑及其類似物。 一般技術者應認識到，對於各所述反應，反應條件可能 發生諸多變化（包括溶劑、試劑、催化劑、反應溫度及時 間變化）。亦可能發生合成步驟之次序變化及使用替代性 合成途徑。 在許多情況下’可以市售吱喃/ 〇惡》坐類似物為起始物進 行合成來製備目標化合物。在一些情況下，可藉由以下流 程中所述之程序製備特別官能化之呋喃/噁唑類似物。 本發明化合物可藉由一般技術者已知之方法及/或參考 下示流程及以下合成實例製備。 流程1:合成嗯唾之通用方法 158110.doc .42. ⑧ 201217362
/m·程1榣述製備經取代之噁唑vi之方法。如文獻 ” Luchetta, L. Μ. «/. C/ze/w. 1999，1011)中所報 導’於DMPU中用六甲基二矽氮烷鋰及碘處理1，3-噁唑-5- 甲酸乙醋，得到Η。可隨後藉由方法A由化合物ii製備化合 物in。方法A為使芳基或雜芳基溴與適當芳基或雜芳基錫 烧在適合條件下（例如Pd(PPh3)4、Cui、LiCU，在高溫下， 於適當溶劑（諸如二噁烷）中）進行偶合反應。或者，方法A 可指芳基或雜芳基溴與適當蝴酸或獅酸酯在適合條件下 (例如Pd(PPh3)4、Cs2C〇3 ’在高溫下或在微波照射下，於 適當溶劑（諸如二噁烷）中）進行之偶合反應。可隨後使用方 法A自iii製備化合物iv，其中r2為芳族基或雜芳族基。當 R2為經取代之胺基時，可藉由方法B製備化合物方法b 為芳基或雜芳基溴與胺在適合條件下（例如Pd2(dba)3、 xantphos、Cs2C〇3 ’在高溫下或在微波照射下，於適當溶 劑（諸如二噁烷）中）偶合。或者，方法B可指在適合條件下 (例如在高溫下或在微波照射下，於適當溶劑（諸如DMSO) 中反應）直接由胺置換齒素。可經由中間物酸v(藉由在標準 條件下水解化合物iv之酯獲得）或藉由使用標準方法使酯iv 158110.doc •43· 201217362 直接轉化為多種基團製備化合物vi。 流程2:合成噁唑Vi之替代性通用方法
V出 流程2描述製備經取代之噁唑^的替代方法。可經由中 間物酸vii(藉由在標準條件下水解化合物iu之酯獲得）或藉 由使用標準方法使酯出直接轉化為多種基團製備化合物 vi。可由viii藉由根據方法a或方法b反應製備噁唑vi。 流程3 :合成噁唑xv之通用方法
xiii Xfv 流程3描述製備經取代之噁唑χν之方法。可根據文獻（例 如 Hirashima，S.等人，X 从c/zew. 2006,萃夕，4721)中所述 程序使酸氣化物ix與異氰基乙酸甲酯（χ)反應。可在標準條 件下（例如於溶劑（諸如THF)中用六ρ基二矽氮烷鋰及碘處 理）使所得噁唑xi碘化，得到碘化物xii。可使用方法Α由xii 製備惡β坐xiii。可經由對於流程1中自製備化合物所述 之一系列標準轉化反應由化合物xiii製得嗔σ座χν。 流程4 :合成噁唑χν之替代性通用方法 I58H0.doc -44- ⑧ 201217362
流程4描述製備經取代之噁唑χν之替代方法。可經由對 於流程1中自iv製備化合物“所述之一系列標準轉化反應由 酯xii製備化合物xvi。可使用方法A自化合物xvi製得噁唑 XV ° 流程5·合成經取代之吱读xxi之通用途徑
χχ xxi 流程5描述製備式xxi之呋喃的通用方法。可根據方法A 使5-[2-(乙醯基胺基）吡啶-4-基]-2-溴-3-糠酸乙酯xvii轉化 為呋喃xviii。根據方法A或方法B之反應可再次用作製備 化合物xix之方法。可經由對於流程1中自iv製備化合物vi 所述之一系列標準轉化反應由酯xix製備化合物xxi。 流程5:合成經取代之呋喃xxi之替代性通用途徑 158110.doc • 45· 201217362
xxli
χχϋ!
方法A
xxiv
xxvi
xxl 方法A或 方法B -
HY 流程6描述製備式xxi之呋喃的替代性通用方法。可在標 準條件下（例如在適當溫度下於適合溶劑（諸如氣仿）中用漠 處理）鹵化呋喃xxii。可隨後根據方法A使溴化物xxiii轉化 為呋喃xxiv。化合物xxiv亦可在標準條件下（例如在適當溫 度（諸如80°C)下於適合溶劑（諸如DMF)中用NBS處理）進行 溴化’得到溴化物xxv。可經由對於流程1中自iv製備化合 物vi所述之一系列標準轉化反應由醋xxv製備化合物xxvi。 可藉由方法A或方法B使化合物xxxvi轉化為吱喃χχί。 4.用途、調配物及投藥 如上所述’本發明提供適用作VPS34及/或PI3K之抑制劑 的化合物，因此本發明化合物適用於治療增生性、發炎性 或心血管病症’諸如由VPS34及/或PI3K介導之腫瘤及/或癌 性細胞生長。詳言之，化合物適用於治療個體之癌症，包 括（但不限於）肺及支氣管癌、前列腺癌、乳癌、胰臟癌、 結腸及直腸癌、甲狀腺癌、肝及肝内膽管癌、肝細胞癌、 月癌、神經膠質瘤/膠質母細胞瘤、子宮内膜癌、黑色素 瘤、腎癌及腎盂癌、膀胱癌、子宮體癌、子宮頸癌、印巢 癌、多發性骨髓瘤、食道癌、急性骨髓性白丘病、慢性骨 趟性白血病、淋巴細胞性白血病、骨髓性白血病、腦癌、 158110.doc • 46 - 201217362 口腔癌及咽癌、小腸癌、非霍奇金氏淋巴瘤（麵_H〇dgkin lymphoma)及絨毛狀結腸腺瘤。 在一些實施例中，本發明化合物適用於治療乳癌、膀耽 癌…結腸癌、神經膠質瘤、膠質母細胞瘤、肺癌、肝細胞 癌、胃癌 '黑色素瘤、甲狀腺癌、子宮内膜癌、腎癌、子 宮頸癌、胰臟癌、食道癌、前列腺癌、腦癌或卵巢癌。 在其他貫施例_，本發明化合物適用於治療發炎性及心 血管病症，包括（但不限於）過敏/全身性過敏反應、急性及 慢性發炎、類風濕性關節炎；自體免疫病症、血栓症、高 血壓、心肥大及心臟衰竭。 相應地，在本發明之另一態樣中，提供醫藥組合物，其 中此等組合物包含任何本文所述化合物，且視情況包含醫 藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑。在某些實施例中，此 等組合物視情況進一步包含一或多種其他治療劑。 亦應瞭解，本發明之某些化合物可以游離形式存在以供 治療，或在適當時以其醫藥學上可接受之衍生物形式存 在。根據本發明，醫藥學上可接受之衍生物包括（但不限 於）醫藥學上可接受之前藥、鹽、酯、該等酯之鹽或任何 其他加合物或衍生物，其在投與有需要之患者後能夠直接 或間接提供如本文另外描述之化合物或其代謝物或殘餘 物。 如本文所用之術語「醫藥學上可接受之鹽」係指在合理 醫學判斷範疇内，適用於與人類及低等動物之組織接觸而 無不當毒性、刺激、過敏性反應及其類似反應，且與合理 158110.doc •47- 201217362 效益/風險比相稱的鹽。「醫藥學上可接受之鹽」意謂本發 月化σ物之任何無毒鹽或g旨之鹽’其在投與接受者後能夠 直接或間接提供本發明化合物或其抑制性活性代謝物或殘 餘物。如本文所用之術語「抑制性活性代謝物或其殘餘 物」意謂其代謝物或殘餘物亦為V p s 3 4及/或p Z 3 κ之抑制 劑。 醫藥學上可接受之鹽為此項技術中所熟知。舉例而言， S. M. Berge等人於 j· pharmaceutical Sciences，1977, 66，^ 19中詳細描述醫藥學上可接受之鹽，該文獻以引用的方式 併入本文中。本發明化合物之醫藥學上可接受之鹽包括衍 生自適合無機及有機酸及鹼之鹽。醫藥學上可接受之無毒 酸加成鹽之實例為胺基與無機酸或有機酸形成之鹽，該等 無機酸諸如鹽酸、氫溴酸、破酸、硫酸及過氣酸，該等有 機酸諸如乙酸、草酸、順丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、丁 二酸或丙二酸；或藉由使用此項技術中所用之其他方法 (諸如離子父換）形成之鹽。其他醫藥學上可接受之鹽包括 己二酸鹽、褐藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯續酸 鹽、苯甲酸鹽·、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、 樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十 二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、曱酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡 糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、葡糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、 己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙烷磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸 鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁稀二酸 鹽、丙二酸鹽、甲烧績酸鹽、2-萘續酸鹽、於驗酸鹽、石肖 158110.doc -48- 201217362 酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、椋櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸 鹽、過氧硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、特 戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、酒石酸 鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽及其 類似物。源自適當鹼之鹽包括鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、銨 鹽及烷基）4鹽。本發明亦預期將本文所揭示化合物 之任何含鹼性氮之基團四級銨化。可藉由該四級銨化獲得 水溶性或油溶性或可分散產物。代表性鹼金屬或鹼土金屬 鹽包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂鹽及其類似鹽。其他醫藥學上 可接受之鹽包括（適當時）無毒銨、四級銨及使用相對離子 (諸如南離子、氫氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸 根、低碳烧基績酸根及芳基續酸根）形成之胺陽離子。 如上所述’本發明之醫藥學上可接受之組合物另包含醫 藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑，其在本文中使用時包 括適於所要特定劑型的任何及所有溶劑、稀釋劑，或其他 液體媒劑、分散或懸浮助劑、表面活性劑、等張劑、增稠 劑或乳化劑、防腐劑、體黏合劑1滑劑及其類似^。 Remington’s Pharmaceutical 〜‘咖，第十六版，e w
Manin(MackPublishingC〇.，East〇n，pa，i98〇)揭示用於 調配醫藥學上可接受之組合物的各種载劑及用於其製備之 已知技術。隸何與本發明化合物不相容，例如產生任何 不欲生物作用或者以有害方式與醫藥學上可接受之组人物 的任何其他組分相互作用之習知載劑介 習知載劑介質之使用屬於本發明預期任何 月之疇内。可用作醫藥學 158110.doc -49· 201217362 上可接受載劑的物質的一些實例包括（但不限於）離子交換 劑；氧化鋁；硬脂酸鋁；卵磷脂；血清蛋白，諸如人類血 清白蛋白；緩衝物質，諸如磷酸鹽、甘胺酸、山梨酸或山 梨酸鉀；飽和植物脂肪酸之偏甘油酯混合物；水；鹽或電 解質，諸如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氣化 鈉、鋅鹽、膠狀二氧化梦、三石夕酸鎂、聚乙稀吼略唆嗣、 聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯·聚氧丙烯_嵌段聚合物、羊毛 脂；糖，諸如乳糖、葡萄糖及薦糖；殿粉，諸如玉米殿粉 及馬鈴薯纖維素及其衍生物，諸如敌甲基纖維素 鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；粉末狀黃蓍；麥芽，·明 谬；滑石；賦形劑，諸如可可脂及检劑壤；油，諸如花生 油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆 油，一醇如丙一醇或聚乙二醇；酉旨，諸如油酸乙醋及 月桂酸乙醋；瓊脂；緩衝劑，諸如氫氧化鎮及氫氧化銘； 褐藻酸；無熱原水；等張鹽水；林格氏溶液（Ringer.s solution)，·乙醇；及碟酸鹽緩衝溶液；以及其他無毒相容 潤滑劑，諸如月桂基硫酸鈉及硬脂酸鎂；以及著色劑、釋 放劑、塗佈劑、甜味劑、調味劑及芳香劑，根據調配者之 判斷，防腐劑及抗氧化劑亦可存在於組合物中。 在另一態樣中’提供-種治療增生性、發炎性或心血管 =的方法’其包含投與有需要之個體有效量之化合物或 醬藥、.且。物。在本發明之某些實施例令，化合物或醫藥組 。物〇有效量」為有效治療增生性、發炎性或心血管病 症之量’或為有效治療癌症之量。在其他實施例中，化合 158110.doc 201217362 物之「有效量」為抑制PI3K結合進而阻斷產生引起生長因 子、受體酪胺酸激酶、蛋白質絲胺酸/蘇胺酸激酶、G蛋白 偶合受體及鱗脂激酶及碟酸酶異常活性的信號傳導級聯的 量。 根據本發明方法’化合物及組合物可使用有效用於治療 疾病之任何量及任何投藥途徑投與。所要精確量將隨個體 而隻化，視個體之物種、年齡及一般狀況、感染之嚴重 性、特定藥劑、其投藥模式及其類似因素而定。本發明化 合物較佳以單位劑型調配以便於投藥及劑量均一性。如本 文所用之表述「單位劑型」係指適合於欲治療患者之藥劑 的物理個別單位。然而，應瞭解，本發明之化合物及組合 物的總日用量將由主治醫師在合理醫學判斷範疇内確定。 任何特定患者或有機體之特定有效劑量取決於多種因素， 包括所治療之疾病及疾病之嚴重性；所用特定化合物之活 性；所用特定組合物；患者之年齡、體重、一般健康狀 況、性別及飲食，所用特定化合物之投藥時間、投藥途和 及排出速率；治療持續時間；與所用特定化合物組合或同 時使用之藥物；及醫學技術中熟知之類似因素。如本文所 用之術語「患者」意謂動物，較佳為哺乳動物，且最佳為 人類。 視所治療之感染的嚴重性而定，本發明之醫藥學上可接 受之組合物可經口、經直腸 '非經腸、腦池内、陰道内、 腹膜内、局部（如以散劑、軟膏或滴劑形式）、經頰、以經 口或經鼻喷霧，或其類似形式投與人類及其他動物。 158110.doc -51. 201217362 用於經口投與之液體劑型包括（但不限於）醫藥學上可接 受之乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑^除活性 化合物以外，液體劑型可含有此項技術中常用之惰性稀釋 劑，諸如水或其他溶劑、增溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異 丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙 二醇、1，3 -丁二醇、二甲基甲醯胺、油（尤其棉籽油、花生 油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油）、甘 油、四氫糠醇、聚乙二醇及脫水山梨糖醇之脂肪酸酯，及 其混合物。除惰性稀釋劑以外，口服組合物亦可包括佐 劑，諸如濕潤劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、調味劑及芳 香劑。 可根據已知技術使用適合分散劑或濕潤劑及懸浮劑調配 可注射製劑，例如滅菌可注射水性或油性懸浮液。滅菌可 注射製劑亦可為在非經腸給藥可接受《無毒稀釋劑或溶劑 中的滅菌可注射溶液、懸浮液或乳液，例如在丁二醇 中之溶液。可使用之可接受的媒劑及溶料水、林格氏溶 液、U.S.P.及等張氣化鈉溶液。另外，滅菌不揮發性油常 用作溶劑或懸浮介質。為此目的，可使用任何溫和不揮發 性油，包括合成之單甘油酯或二甘油酯。另外，在可注射 劑之製備中可使用脂肪酸，例如油酸。 :注射調配物可例如經由截留細菌之過據器過渡滅菌， 或藉由併入滅菌劑滅菌呈滅菌固體組合物形式， 用前溶解或分散於滅菌水或其他滅菌可注射介質中。 為延長本發明化合物之作用，通常需要_以或_ 158110.doc •52· 201217362 内注射之化合物的吸收。此可藉由使用具有不良水溶性之 結晶或非晶形物質之液體懸浮液來達成。化合物之吸收速 率取決於其溶解速率，溶解速率又可能取決於晶體尺寸及 結晶形式。或者’藉由將化合物溶解或懸浮於油性媒劑中 達成非經腸投與之化合物的延遲吸收。可注射儲積形式係 由在可生物降解聚合物（諸如聚丙交酯-聚乙交酯）中形成化 合物之微膠囊基質而製成。視化合物與聚合物之比率及所 用特定聚合物的性質而定，可控制化合物釋放之速率。其 他可生物降解聚合物之實例包括聚（原酸酯）及聚（酸針）。 亦可藉由將化合物包埋於與身體組織相容之脂質體或微乳 液中而製備儲積式可注射調配物。 用於經直腸或經陰道投與之組合物較佳為栓劑，其可藉 由將本發明化合物與適合非刺激性賦形劑或載劑（諸如可 可月曰、聚乙二醇或栓劑犧）混合而製備，該等賦形劑或載 劑在環境溫度下為固體，但在體溫下為液體，從而在直腸 或陰道腔中熔融且釋放活性化合物。 用於經口投與之固體劑型包括膠囊、錠劑、丸劑、散劑 及顆粒。在該等固體劑型中，將活性化合物與以下混合： 至少一種醫藥學上可接受之惰性賦形劑或載劑，諸如檸檬 酸鈉或墙酸氫’及/或a)填充劑或增量劑，諸如殿粉、乳 糖、食糖、葡萄糖、甘露糖醇及石夕酸，b)黏合劑，諸如叛 甲基纖維素、褐藻酸鹽·、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及 阿拉伯膠’ c)保濕劑’諸如甘油’幻崩解劑，諸如瓊脂， 碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、褐藻酸、某些矽酸鹽及碳酸 158110.doc •53· 201217362 鈉，e)阻溶劑，諸如石蠟，f)吸收促進劑，諸如四級鍵化 合物’ g)濕潤劑，諸如鯨蠟醇及單硬脂酸甘油醋，h)吸收 劑，諸如高嶺土及膨潤土’及i)潤滑劑，諸如滑石、硬脂 酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇，月桂基硫酸鈉及其混合 物。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，劑型亦可包含緩衝 劑。 亦可使用類似類型之固體組合物作為使用諸如乳糖 (lactose/milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及其類似物之 賦形劑的軟填充及硬填充之明膠膠囊中的填充劑。錠劑、 糖衣樂丸、膠囊、丸劑及顆粒之固體劑型可製備成且有包 衣及外殼’諸如腸衣及醫藥調配技術中熟知之其他包衣。 其可視情況含有乳濁劑，且亦可具有使其僅在或較佳在腸 道之特定部分視情況以延遲方式釋放活性成分之組成。可 使用之包埋組合物之實例包括聚合物質及蠟。類似類型之 固體組合物亦可用作使用諸如乳糖以及高分子量聚乙二醇 及其類似物之賦形劑的軟填充及硬填充明膠膠囊中的填充 劑。 活挫化〇物亦可為具有上述一或多種賦形劑之微囊封形 式。錠劑、糖衣藥丸、膠囊、丸劑及顆粒之固體劑型可製 備成具有包衣及外殼，諸如腸衣、釋放控制包衣及醫藥調 配技術中熟知之其他包衣。在該等固體劑型中，活性化合 物可…至v種惰性稀釋劑（諸如蔗糖、乳糖或澱粉）混 合。該等劑型亦可如正規實踐包含除惰性稀釋劑以外之其 他物質例如製錠潤滑劑及其他製錠助劑，諸如硬脂酸鎂 J58J10.doc ⑧ -54- 201217362 及微晶纖維素。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，劑型亦可 包含緩衝劑《其可視情況含有乳濁劑，且亦可具有使其僅 在或較佳在腸道之特定部分視情況以延遲方式釋放活性成 分之組成。可使用之包埋組合物之實例包括聚合物質及 蠟。 用於局部或經皮投與本發明化合物之劑型包括軟膏、糊 劑、乳膏、洗劑、凝膠、散劑、溶液、喷霧劑、吸入劑戋 貼片。在無菌條件下，將活性組分與醫藥學上可接受之載 劑及任何必需之防腐劑或緩衝劑按要求混合。眼用調配 物、滴耳劑及滴眼劑亦涵蓋在本發明之範疇内。另外，本 發明涵蓋使用經皮貼片，該等經皮貼片具有向身體受控地 傳遞化合物之其他優點。該等劑型可藉由將化合物溶解或 分配於適當介質中製備。亦可使用吸收增強劑來增加化合 物透過皮膚之通量。可藉由提供速率控制膜或藉由使化合 物为散於聚合物基質或凝膠中來控制速率。 儘管一或多種本發明化合物可用於單一療法施用中以治 療病症、疾病或症狀，但其亦可用於組合療法，其中將使 用本發明之化合物或組合物（治療劑）與使用一或多種用於 治療相同及/或其他類型病症、症狀及疾病之其他治療劑 組合。組合療法包括同時或依序投與治療劑。或者，治療 劑可組合成一種組合物而投與患者。 在貫施例中本發明化合物與其他治療劑（諸如Vps34 及/或PI3K之其他抑制劑）組合使用。在一些實施例中，本 發明化合物與選自由細胞毒性劑、放射療法及免疫療法組 158110.doc -55- 201217362 成之群的治療劑結合投與。應瞭解，可進行其他組合而仍 在本發明之範疇内。 本發明之另一態樣係關於抑制生物樣品或患者之VpS34 及/或PI3K活性，該方法包含投與患者式丨化合物或包含該 化合物之組合物，或使該生物樣品與式！化合物或包含該 化合物之組合物接觸。如本文所用之術語「生物樣品」一 般包括活體内、活體外及離體物質，亦包括（但不限於）細 胞培養物或其提取物；由哺乳動物獲得之活檢物質或其提 取物；及血液、唾液、尿液、糞便、精液、眼淚或其他體 液或其提取物。 本發明之另一態樣在於提供一種套組，其在單一封裝4 包含各別容器，其中本發明之醫藥化合物、組合物及" 其鹽與醫藥學上可接受之載劑組合用於治療VPS34及 PI3K激酶發揮作用之病症、症狀及疾病。 實驗程序 1 A.製備特定例示性化合物：使用 gp p、+. 使用通用方法及下文將j 即描述之特定實例製備化合物（下表1中所— 實例 不）。 下表1描述由 表1 通式1细之化合物表示之特定化合物
158110.doc ⑧ •56· 201217362
1-3
1-4
158110.doc 57· 201217362
1-15 1-16
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1-21 1-22 158110.doc -58 - 201217362
1-25
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1-28 u η
1-29 1-30
Ι，31
158110.doc -59 201217362
1-35
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1-43
158110.doc -61 201217362
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1-61 1-62 158110.doc -62- ⑧ 201217362 N0
1-63
1-66
Ο s
HN
158110.doc -63 s 201217362
1-72 h3c、n.CH3 ^CH3 )ft〇 1-73 HN 1-74
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1-80 158110.doc -64- ⑧ 201217362
1-81
Ο
下表2描述由通式ΙΑ及IB之化合物表示之特定化合物的 IUPAC名稱。 158110.doc -65- 201217362 表2 索引 IUPAC名稱 1-1 5-[2-(乙醯基胺基)π比啶-4-基]-2-(2-氣苯基)-3-糠醯胺 1-2 5-[2-(乙酿基胺基)°比咬-4-基]-2-(2-氯苯基)-3-糖酸 1-3 2-[2-(乙醯基胺基)-5-曱基吡啶-4-基]-5-(2-氣苯基)-1,3-噁唑-4-甲醯胺 1-4 从{4-[5-(2-氣苯基)-4-(4//-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噁唑-2-基]-5-曱基吡 啶-2-基}乙醯胺 1-5 2-[2-(乙醯基胺基)-5-曱基吡啶-4-基]-4-(2-氣苯基)-1，3-噁唑-5-曱醯胺 1-6 2-[2-(乙醯基胺基)-5-曱基吡啶-4-基]-5-(2-氣苯基)-1，3-噁唑-4-曱酸 1-7 N-{4-[5-{2-氣-5-[(二曱基胺基)甲基]苯基}-4-(4Η-1,2,4-三唑-3-基)-2-呋喃基]-5-曱基吡啶-2-基}乙醯胺 1-8 N-{4-[5-(2-氯苯基)-4-(4Η-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噁唑-2-基]苯基} 乙醯胺 1-9 2-(2-乙醯胺基-5-甲基吡啶-4-基)-5-(2-氣苯基)-N-(2-呋喃基曱基)-1，3-噁唑-4-曱醯胺 1-10 Ν-{4-[5·-(2-氣苯基)-2，各聯-1，3-噁唑-2·-基]-5-曱基》比啶-2-基}乙醯胺 1-11 2-(2-乙酿胺基-5-甲基0比咬-4-基)-5-(2-氯苯基)·Ν-(3-甲基丁基)-1，3-°惡 α坐-4_曱醢胺 1-12 5-(2-乙醯胺基-5-曱基》比啶-4-基)-2-(2-氣苯基)-Ν-[2-(1Η-咪唑-1-基） 乙基]-3-糠醯胺 1-13 2-(2-乙酿胺基-5-甲基°比咬-4-基)-5-(2-氯苯基)-Ν-(4-經基丁基)-1，3-°惡 唾-4_曱醯胺 1-14 5-(2-乙酿胺基-5-曱基D比咬-4-基)-2-(2-氣苯基)-Ν-環丁基-3-糖酿胺 1-15 5-(2-乙酿胺基-5-甲基°比咬-4-基)-2-(2-氣苯基)-Ν-(1，3-嚷σ坐-2-基)-3· 糠醯胺 1-16 Ν-(4-{4-[2-氣-5-(» 比咯啶-1-基曱基)苯基]-5-(4Η-1，2,4-三唑-3-基)-1，3-喔0坐-2-基}-5-曱基D比咬-2-基)乙酿胺 1-17 Ν-{4-[5-(1,1-二氧離子基異噻唑啶-2-基)-4-(4Η-1,2,4-三唑-3-基)-2-呋 蜂基]-5-曱基。比咬-2-基}乙酿胺 1-18 N-{4-[5-(2-氯苯基)-4-(4Η-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噁唑-2-基]。比啶-2-基} 環丙烷曱醯胺 1-19 5-(2-乙醯胺基-5-曱基吼啶-4-基)-2-(2-氣苯基)-N-苯基-3-糠醢胺 1-20 2-(2-乙酿胺基-5-曱基°比咬-4·基)-5·(2-氣苯基)-Ν-(α比咬-2·基甲基)_ 1，3-°惡°坐-4-曱酿胺 1-21 2-(2-乙酿胺基-5-甲基σ比咬-4·基)-5-(2-氣苯基)-Ν-異丙基-1，3-°惡。坐-4· 曱醯胺 158110.doc - 66 - —_ ⑧ 201217362 1-22 5-(2-乙醢胺基-5-甲基吡啶-4-基)-2-(2-氣苯基)-N-(2,2-二曱氧基乙 基>3-糠醯胺 1-23 N-{4-[5_(2-氣苯基)-4-(4Η-1，2,4-三唑-3-基)-2-呋喃基]-5-曱基吡啶-2-基}乙醯胺 1-24 5-(2-乙醯胺基-5-甲基。比啶-4-基)-2-(2-氣苯基)-Ν-[3-(1Η-咪唑小基） 丙基]-3-糠醯胺 1-25 2-(2·乙醯胺基_5·甲基吡啶斗基)-5_(2·氯苯基羥基乙氧基） 乙基]-1，3-噁唑-4-甲醯胺 1-26 Ν-(4-{5·[3-(二曱基胺基)α底咬-1-基]·4-(4Η-1，2,4-5^-3-*)·2-^^ 基}-5-曱基°比咬-2-基)乙酿胺 1-27 Ν-{4·[4-乙酿基-5-(2-氣苯基)-2-呋喃基1-5-曱基》比咬-2-基}乙醮胺 1-28 2-(2-乙醯胺基-5-甲基吡啶-4-基)-4-[2-氣-5-(吡咯'定-1-基曱基)苯基]-1，3-噁唑-5-曱醯胺 1-29 5_(2_乙醯胺基-5-曱基吡啶-4-基)-2-(2-氣苯基)-N-(2-曱氧基乙基)-3- 糠醯胺 1-30 N-{4-[5-(2-氯苯基)-4-(1Η-吡唑-3-基)-1,3-噁唑-2-基]-5-甲基吡啶-2- 基}乙醢胺 1-31 2-(2·乙醯胺基-5-甲基吡啶-4-基)-5-(2-氯苯基)-N-(°比嗪-2-基)-1，3-噁 唑-4-甲醯胺 1-32 4-[5-(2-氯苯基)·4-(4Η-1，2,4·三嗤-3-基)·1，3ϋ-2^1°Λ^-2^ 1-33 Ν-{4_[4'-(2-氣苯基)-2,5’-聯-1，3-°惡。坐_2’-基]·5_曱基〇比咬_2-基}乙酿胺 1-34 5-(2-乙醯胺基-5-甲基吡啶斗基)_2-(2-氣苯基)-Ν-[2-(2-羥基乙氧基） 乙基]-3-糖酿胺 1-35 {4-[5-(2-氣苯基)-4-(4Η-1，2,4-三0坐-3-基)-1，3-°惡唾-2-基]-5-曱基 比咬-2-基}胺蓦甲酸甲酯 1-36 Ν-(4·{5_[2-氣-5-(吡咯咬-1-基曱基)苯基]·4·(4Η-1，2,4-三唑-3-基)-2·。夫 喃基}-5-甲基吡啶-2-基)乙醯胺 1-37 >^{4-[5-(2-氯苯基)-4-(411-1，2,4-三°坐-3-基)-1，3-°惡11坐-2-基]'1比咬-2· 基}-2-(111-吡唑·1·基)乙醯胺 1-38 2-(2-乙醯胺基-5-甲基吡啶-4-基)-5-(2-氣苯基)-Ν-(2-噻吩基甲基)-1,3-噁唑-4-曱醯胺 1-39 N-{4-[4_(2_ 氣苯基)-5-(4Η-1，2,4-三唑·3_ 基)-1，3-噁唑-2-基]-5-甲基吡 啶-2-基}乙醯胺 1-40 N-(4-[4-{2-氣-5-[(二甲基胺基）甲基]苯基}_5-(4Η-1，2,4-三唑-3-基)· 1，3-。惡唑-2-基]-5-甲基吡咬-2-基}乙酿胺 1-41 5-(2-乙醢胺基-5-甲基》比啶-4-基)-2-(2-氯苯基)-Ν-[2-(»米唑并[1，2-a]吡 啶-2·基)乙基]-3-糠醯胺 lS8110.doc • 67- 201217362 1-42 5_(2·乙醯胺基-5-曱基《比啶-4-基)-2-(2-氣苯基)-N-(2-噻吩基曱基)-3-糖醢胺 1-43 N-{4-[5-(2-氣苯基)-4-(4Η-1，2,4-三唑-3-基)-1，3-噁唑-2-基]。比啶-2-基} 戊-4-烯醯胺 1-44 5-(2-乙S&胺基-5-曱基0比°定-4-基)-2-(2-氣苯基)-N-(ntb咬-2-基曱基)-3_ 糠醯胺 1-45 N-{4-[5-(2-氣苯基)-4-(4Η-1，2,4-三唑-3-基)-1,3-噁唑-2-基]吡啶-2-基}-3-曱氧基丙醯胺 1-46 5-(2-乙醯胺基-5-甲基。比啶-4-基)-2-(2-氣苯基)-N-曱氧基-N-曱基-3- 糖酿胺 1-47 2-(2-乙醯胺基-5-曱基《比啶-4-基)-5-(2-氣苯基)-Ν-(»比啶-3-基甲基)-1,3-噁唑-4-曱醯胺 1-48 Ν-{4-[5-(2-氣苯基)-4-(1Η-吡唑-3-基)-2-呋喃基]-5-曱基吡啶-2-基}乙 醯胺 1-49 4-[5-(2-氣苯基)-4-(4Η-1，2,4-三唑-3-基)-1，3-噁唑-2-基]吼啶 1-50 讣{4-[4-(1,1-二氧離子基異噻唑啶-2-基)-5-(411-1，2,4-三唑-3-基)-1，3-噁唑-2-基]-5-曱基吡啶-2-基}乙醯胺 1-51 2-(2-乙酿胺基-5-甲基π比咬-4-基)-4-[2-氯-5-(17比洛咬-1-基甲基)苯基]_ 1，3-噁唑-5-曱酸 1-52 2-(2-乙酿胺基-5-甲基°比咬-4-基)-5-(2-氣笨基)·Ν-甲基-1，3-°惡°坐-4-甲 醯胺 1-53 5-(2-乙醯胺基-5-甲基吡啶-4-基)-Ν-苯曱基-2-(2-氣苯基)-3-糠醯胺 1-54 5-(2-乙醯胺基-5-甲基吡啶-4-基)-2-(2-氯苯基)-N-曱基-3-糠醯胺 1-55 2-(2-乙醯胺基-5-曱基-比啶-4-基)-N-苯曱基-5-(2·氣苯基)-1，3-噁唑-4-甲醯胺 1-56 5-(2-乙醯胺基-5-曱基吡啶-4-基)-2-(2-氣苯基)-3-糠酸 1-57 N-{4-[4-(2-氯苯基)-5-(1Η-«比唑-3-基)-1,3-噁唑-2-基]-5-甲基吼啶-2-基}乙醯胺 1-58 N-{4-[5-(2-氯苯基)-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-1，3-噁唑-2-基]吡啶-2-基)-2-(4-羥基苯基)乙醯胺 1-59 2-(2-乙酿胺基-5-甲基°比咬-4-基)-5-(2-氣苯基)-N-乙基-1，3-。惡°圭-4-曱 醯胺 1-60 N-{4-[5-(2-氣苯基)-4-(1,3-噻唑-2-基)-1，3-噁唑-2-基]-5-甲基。比啶-2-基}乙醯胺 1-61 5-(2-乙醯胺基-5-甲基吡啶-4-基)-2-(2-氣苯基)-N，N-二甲基-3-糠醯胺 1-62 2-(2-乙醯胺基-5-甲基》比啶-4-基)-5-(2-氣苯基)-N-(2-羥基丙基)-1，3-噁 唑-4-甲醯胺 1-63 2-(2-乙醯胺基-5-曱基》比啶-4-基)-5-(2-氣苯基)-Ν-[3-(1Η-咪唑-1-基） 丙基]-1，3-噁唑-4-曱醯胺 158110.doc • 68 - ⑧ 201217362 1-64 2-(2-乙醯胺基-5-曱基吼啶-4-基)-5-(2-氣苯基)-N-(2-甲氧基乙基)-l，3-噁唾-4-甲醯胺 1-65 N-{4-[5-(2-氣苯基)-4-(4H-1，2,4-三唑-3-基)-1，3 -噁唑-2-基]吡啶-2-基}-3-曱基丁醯胺 1-66 5-(2-乙醯胺基-5-甲基吼啶-4-基)-2-(2-氣笨基)-N-(2-羥基丙基)-3-糠 醯胺 1-67 N- {4-[5-(2-氯苯基)-4-(4H-1，2,4-三唑-3-基)-1,3-噁唑-2-基]。比啶-2-基}-2-苯基乙醯胺 1-68 5-(2-乙醯胺基-5-甲基。比啶-4-基)-2-(2-氣苯基)-Ν-(»比啶-3-基曱基)-3- 糠醯胺 1-69 N-{4-[5，(2-氣苯基)-4-(1,3-噁唑-2-基)-2-呋喃基]-5-曱基°比啶-2-基}乙 醯胺 1-70 2-(2-乙醯胺基-5-甲基。比啶-4-基)-5-(2-氣苯基)-Ν-[2-(1Η-咪唑-1-基） 乙基]-1，3-噁唑-4-甲醯胺 1-71 4-[5-(2-氣苯基)-4-(4H-1，2,4-三唑-3-基)-1，3-噁唑-2-基]-1H- °比咯并 [2,3-b]吡啶 1-72 5-(2-乙醯胺基-5-曱基吡啶-4-基)-2-(2-氯苯基)-N-異丙基-3-糠醯胺 1-73 2-(2-乙酶胺基-5-甲基吡啶-4-基)-5-(2-氯苯基)-N，N-二曱基-1，3-噁唑-4-甲醯胺 1-74 2-(2-乙酿胺基-5-曱基°比咬-4·基)-5-(2-氯苯基)-N-環丁基-1，3-。惡°圭-4_ 甲醯胺 1-75 N-{4-[5-(2-氣苯基)-4-(4Η-1,2,4-三唑-3-基)-1，3-噁唑-2-基]吡啶-2-基} 丙醯胺 1-76 N-{4-[5-(2-氣苯基)-4-(4Η-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噁唑-2-基]吡啶-2-基} 丁醯胺 1-77 N-{4-[5-(2-氯苯基)-4-(4Η-1，2,4-三唑-3-基)-1,3-噁唑-2-基]-5-甲基'比 啶-2-基}環丙烷曱醯胺 1-78 N-{4-[4-(2-氣苯基)-5-('比啶-2-基)-1，3-噁唑-2-基]-5-曱基吼啶-2-基} 乙醯胺 1-79 N-(4-{4-[3-(二曱基胺基)哌啶-1-基]-5-(4Η-1，2,4-三唑-3-基)-1，3-噁唑-2-基}-5-曱基。比咬-2·基)乙酿胺 1-80 5-(2-乙酿胺基-5-曱基°比°定-4-基)-2-(2-氯苯基)-N-(3-曱基丁基)-3-糖 醯胺 1-81 5-(2-乙酿胺基-5-曱基°比咬-4-基)-2-(2-氯苯基)-N-乙基-3-糖酿胺 1-82 2-(2-乙醯胺基-5-曱基°比啶-4-基)-5-(2-氯苯基)-N-[2-(咪唑并[1,2-a]。比 啶-2-基)乙基]-1,3-噁唑-4-甲醯胺 1-83 5-(2-乙醯胺基-5-曱基《比啶-4-基)-2-(2-氯苯基)-3-糠醯胺 1-84 5-(2-乙醯胺基-5-甲基吼啶-4-基)-2-(2-氯苯基)-N-[3-(°比咯啶-1-基)丙 基]-3-糠醯胺 158110.doc -69- 201217362 1-85 5-(2-乙醯胺基-5-曱基吼啶-4-基)-2-(2-氯笨基)-N-[4-(二甲基胺基)苯 曱基]-3-糠醯胺 1-86 5-(2-氣苯基)-2-{2-[(環丙基羰基)胺基]-5-曱基吡啶-4-基}-1，3-噁唑-4-曱醯胺 1-87 N- {4- [5-(2-氣苯基)-4-(4H-1，2,4-三唑-3 -基)-1，3 -噁唑-2-基]吡啶-2-基}-2-甲氧基乙醯胺 1-88 5-(2-乙醯胺基-5-甲基。比啶-4·基)-2_(2-氣苯基)-Ν-(2-呋喃基曱基)-3_ 糖酿胺 定義 ACN 乙腈
AcOH 乙酸 C 攝氏度 CDI 1,1'-羰基二咪唑
Dba 二亞苯甲基丙酮 DCM 二氣甲烷 DIEA 二異丙基乙胺 DMAP 4-二甲基胺基吡啶 DMF 二甲基曱醯胺 DMF-DMA 二曱基甲醯胺二甲基縮醛 DMPU 1,3-二甲基四氫嘧啶-2(l/〇-酮 DMSO 二甲亞砜 dppf 1，1'-雙（二苯基膦基）二茂鐵 EDCI 1-乙基-3-(3-二曱基胺基丙基）碳化二亞胺
EtOAc 乙酸乙酯 HATU 从#，，，7^-四曱基-〇-(7-氮雜苯并三唑-1-基） 銶六氟磷酸鹽 HMDS 六曱基二矽氮烷 158110.doc -70- ⑧ 201217362 HOBt 羥基苯并三唑 h 小時 ic5〇 5 0%抑制濃度 LCMS 液相層析質譜 LDA 二異丙基胺基鋰 m/z 質荷比 MeOH 甲醇 min 分鐘 MS 質譜 psi 磅/平方吋 rt 室溫 SEM 2-(三曱基矽烷基）乙氧基曱基 STAB 三乙醯氧基硼氫化鈉 TBAF 氟化四正丁基鋁 TEA 三乙胺 TFA 三氟乙酸 THF 四氫°夫喃 TBTU 0-(苯并三唑-1-基）-凡iVWW-四曱基錁四氟 硼酸鹽 Xantphos 4,5-雙（二苯基膦基）-9,9-二甲基咄喵 分析LC-MS方法 於連接於Micromass質譜儀且使用逆相C18管柱之 Hewlett-Packard HP 1100或 Agilent 1100 系列 LC 系統上記錄 LCMS譜。選擇各種梯度及操作時間以充分表徵化合物。 158110.doc •71- 201217362 移動相係基於ACN/水梯度，且含有〇. 1 %甲酸（表示為FAi 方法）或10 mM乙酸銨（表示為AA之方法）。所用溶劑梯度 之一實例為100%移動相A(移動相A=99%水+ 1% ACN+0.1% 甲酸）至100%移動相B(移動相B=95% ACN+5%水+〇.1%甲 酸），以1毫升/分鐘之流速操作16.5分鐘。 一般技術者應認識到，視所分析之化學物質而定，可改 變梯度、管柱長度及流速，且一些條件相較於其他條件可 能更適用於化合物表徵。 實例1 :合成中間物錫烷及醐酸酯 Ν-[4·(4,4,5,5_四甲基_l，3,2-二氧硼咪-2-基）吡啶_2_基]乙 醯胺 η2ν
DMAP Α〇2〇
KOAc, DMF
步称1 : ΛΓ-(4-溴咬-2-基）乙醢胺
向 4-溴。比啶-2-胺（12.0 g，69·4 mmol)於乙酸酐（240 mL) 中之溶液中添加 DMAP(0.0847 g，0.694 mmol)。在 i40°C 下攪拌反應混合物3小時’隨後冷卻至室溫。添加冰水且 藉由添加濃NH4〇H調節混合物之pH值至8.5。過渡沈澱之 固體，用冷水及己烷洗滌且乾燥，得到呈白色固體狀之沁 (4-溴吡啶-2-基）乙醯胺（13.3 g)。 步驟2 : 7V-[4-(4,4,5,5-四甲基-i，3,2-二氧硼咪-2-基）吡啶_ 2-基】乙醯胺 在氮氣氛圍下向#-(4-溴吡啶-2-基）乙醯胺（26.4 g，1〇4 158110.doc .72- ⑧ 201217362 mmol)、Pd(dppf)Cl2(11.7 g，16 mmol)及 KOAc(23.6 g， 240 mmol)之混合物中添加無水]〇1^(15〇〇 mL)。在8〇〇c下 攪拌混合物3·5小時。移除溶劑且用EtOAc(i〇〇〇 mL)稀釋 殘餘物。添加活性碳（100 g)。在回流下加熱漿液5分鐘， 隨後過濾。濃縮有機溶液且將殘餘物自EtOAc再結晶，得 到呈白色固體狀之#-[4-(4,4,5,5-四曱基·1，3,2·二氧硼咪-2-基）吡啶-2-基]乙醯胺（6.1 g，29%)。4 NMR (400 ΜΗζ， DMSO-J6)： δ 10.47 (br s, 1H), 8.30-8.33 (m, 2H), 7.24 (dd, >/=6·0，1·2 Hz，1H)，2.09 (s, 3H)及 1.29 (s，12H)。 iV-[5-甲基-4-(三甲基錫烷基）吡啶_2_基】乙醯胺
步驟1: 1-氧化2-氣-5-甲基-4-破基"Λ咬 經由加料漏斗經10分鐘向2-氣-5-曱基吡啶（5.5 mL，5Q mmol)於乙酸酐（17 mL)中之溶液中添加過氧化氣（i7 mL)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜，隨後在6〇£>c下授摔 30小時。藉由蒸發移除過量AcOH，隨後將殘餘物小份添 158110.doc •73· 201217362 加至濃硫酸（10.3 mL)中〃將所得溶液添加至濃硫酸（ι〇3 mL)與發煙破酸（17·2 mL)之混合物中且在}^^^下授拌。 1.5小時後，將反應混合物傾倒於冰上。藉由添加固體碳 酸銨直至氣體釋放停止且形成沈澱物來鹼化溶液。用濃 NH4〇H進一步鹼化混合物至最終pH值為丨卜在室溫下攪拌 1小時後，過濾混合物且分離到呈黃色固體狀之丨_氧化2_ 氣-5-甲基-4-硝基吼啶（6.25 g，66%)。LCMS (FA): w/z= 189 (M+H)。 步驟2 : 1-氧化#_(2,4-二甲氧基苯甲基）_5_甲基_4硝基 吡啶-2-胺 在120eC下對1-氧化2-氣-5-曱基_4_硝基吡啶（1」g，5 8 mmol)、二曱氧基苯基）甲胺（1」爪匕，7〇 mm〇i)、 DIEA(2.0 mL ’ 11·6職叫及卜丁醇（9 mL)之混合物進行微 波照射8小時。使反應混合物冷卻至室溫且過濾。用水（2〇 mL)洗滌所得固體且乾燥，得到氧化沁（2,4•二曱氧基苯 甲基）-5-甲基-4-確基咐啶_2_胺（1 2 g，67%)，其其不經進 一步純化即可用於下一步驟中。 步驟3 : ^(5·甲基-4-硝基-1-氧離子基吡啶_2_基）乙醯胺 在室溫下攪拌1_氧化(2,4-二曱氧基苯甲基）_5_甲基_4· 硝基吡啶-2-胺（1.1 g, 35 mm〇_DCM(2〇 mL)中之溶液4小時。濃縮反應混合物且將殘餘物溶解於 DCM(2〇 mL)中。向此溶液中添加 TEA(2.5 mL，17.7 mmol) 及乙酸酐（0.4 g，4.3 mmol) 〇在室溫下攪拌反應混合物隔 夜，隨後過濾，得到沁（5_曱基_4_硝基_丨_氧離子基吡啶_2_ 158，1〇d〇C .74· ⑧ 201217362 基）乙醯胺（0·73 g，98%)，其不經進一步純化即可使用。 步驟4 : iV-(4-胺基_5_甲基吡啶_2_基）乙酿胺 在室溫下在40 psi氫氣下攪拌ΛΓ-(5·甲基-4-硝基-1·氧離 子基0比啶-2-基）乙醢胺（3.1 g，14.7 mmol)及Pd(OH)2 (20% ’於碳上，1.6 g)於MeOH(80 mL)中之混合物6天。隨 後經石夕藻土過濾反應混合物且用DCM洗滌濾餅。濃縮濾 液’得到#-(4-胺基-5-曱基吡啶-2-基）乙醯胺（2.1 g， 86°/〇)，其不經進一步純化即可使用。 步驟5 : 7V-(4-溴-5-甲基吡啶-2-基）乙醯胺 將溴化銅（11)(8.8 g，39.5 mmol)溶解於乙腈（85 mL)中。 向此溶液中添加亞硝酸第三丁酯（4.1 mL，34.2 mmol)。在 65°C下攪拌混合物15分鐘，隨後添加#-(4-胺基-5-曱基吡 咬-2-基）乙醯胺（4.4 g，26.3 mmol)於乙腈（40 mL)中之溶 液。在65°C下繼續攪拌反應混合物35分鐘。濃縮反應混合 物且將15% ΝΗβΗ水溶液添加至殘餘物中。用EtOAc萃取 溶液。合併有機溶液且濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物， 得到#-(4-溴-5-曱基吡啶-2-基）乙醯胺（2.56 g，42%)。 步帮ό : ΛΓ-[5,甲基-4·(三甲基踢燒基咬-2·基】乙酿胺 在95°C下攪拌iV-(4·溴-5-曱基吡啶-2-基）乙醯胺（2.56 g， 11.2 mmol)、六甲基二錫（3.0 mL，14.5 mmol)及肆（三苯基 膦）把（0)(0.65 g’ 0.56 mmol)於 1,4-二°惡烧（42 mL)中之混 合物4小時。冷卻反應混合物至室溫，隨後經由矽藻土過 濾。濃縮渡液且藉由管柱層析純化殘餘物，得到[ 5 _甲 基-4-(三甲基錫烷基）吡啶_2_基]乙醯胺（3.0 g，86〇/〇)。 158110.doc -75- 201217362 LCMS (FA): w/z=315.2 (M+H)。 〜[5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼咪-2-基）吡啶_ 2-基】乙醢胺
在90°C下在氮氣氛圍下攪拌iV-(4-溴-5·曱基"比啶-2-基）乙 醯胺（30 g，131 mmol)、4,4,4，，4'，5,5,5'，5·-八曱基·2,2·-聯-l，3,2-二氧硼咪（40g，157mmol)、乙酸鉀（45·2g，459 mmol)及 Pd(dppf)Cl2(l〇.6 g，13 mmol)於 1，4-二 °惡燒（9〇〇 mL)中之混合物18小時。用EtOAc稀釋反應混合物且趁熱 過濾。濃縮濾液，得到#-[5-甲基-4-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2_ 二氧硼咮-2-基）吡啶-2-基]乙醯胺（18.3 g，51%)。 iV-【5-甲基-4-(三甲基錫烷基）吡啶-2·基】環丙烷甲醯胺
步琢1 : 2-氟-3-破-5-甲基nt咬 在-78°C下在氮氣氛圍下向THF(1400 mL)中添加2 m 158110.doc -76- 201217362 LDA之THF溶液（371 mL，742 mmol)。向此攪拌冷卻溶液 中逐滴添加2-氟-5-甲基吡啶（75_0 g，67.6 mmol)於 THF(280 mL)中之溶液。在-78°C下攪拌反應混合物2小 時，隨後逐滴添加碘（171.5 g，67.6 mmol)於THF(560 mL) 中之溶液。在_78°C下攪拌反應混合物2小時，隨後用水 (875 mL)稀釋。使混合物升溫至室溫，隨後用EtOAc萃 取。合併有機溶液，用鹽水洗滌，經Na2S04乾燥，過濾且 濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，得到2-氟-3-碘-5-甲基 吡啶（80 g，50。/。）。 步稱2: 2 -敗-4-球-5 -甲基"比咬 在-78°C下在氮氣氛圍下向THF(680 mL)中添加2 M LDA 之THF溶液（186 mL，373 mmoL)。向此檀拌冷卻溶液中逐 滴添加2-氟-3-破-5-甲基吡啶（80.0 g，339 mmol)於 THF(132 mL)争之溶液。在_78°C下攪拌反應混合物1小 時’隨後添加水（6.1 mL)。擾拌混合物且經1小時升溫至室 溫，隨後再添加水（300 mL)。用EtOAc萃取混合物且合併 有機溶液，用鹽水洗滌，經NkSO4乾燥，過濾且濃縮。藉 由管柱層析純化殘餘物，得到2_氟_4_碘_5-曱基吡啶（6〇 g，75%)。 步驟3 : iV-(2,4-二甲氧基苯甲基）_4_碘-5-甲基吡啶_2_胺 在110 C下攪拌2-氟-4-碘-5-甲基吡啶（60 g，253 mmol) 與l-(2,4-二甲氧基笨基）曱胺（190 6 mL，127〇 mm〇1)之混 合物隔夜。使混合物冷卻至室溫，隨後用£沁八419〇 mL) 稀釋。過濾所得固體且用Et0Ac洗滌，隨後藉由管柱層析 158110.doc -77· 201217362 純化，得到#-(2,4-二曱氧基苯甲基）_肛碘_5•曱基吡啶_2_胺 (55.0 g，57%)。 步驟4 : Λ^2,4-二甲氧基苯甲基碘_5_甲基吡啶_2_ 基）環丙燒曱醯胺 在 〇C 下向 DIEA(1_8 mL，10.4 mmol)於 DCM(50 mL)中 之溶液中添加Λγ_(2,4_二甲氧基苯甲基）_4_碘·5•甲基吡啶-2_ 胺（2.0 g，5.2 mmol)及環丙烷羰基氣（〇 66 mL，7.3 mmo1)。在0°C下攪拌反應混合物2小時，隨後用Dcm及氯 化銨水溶液稀釋。移除水溶液且經Na2S〇d^燥有機溶液， 過濾且濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，得到#_(2,4_二甲 氧基苯曱基）-iV-(4-蛾-5 -甲基》比咬-2-基）環丙烧甲醯胺（18 g，78%)。 步驟5 : iV-(4-碘-5-甲基吡啶-2-基）環丙烷曱醢胺 向#-(2,4-二甲氧基苯甲基）-#-(4-碘-5-甲基"比啶-2-基）環 丙烧曱酿胺（1.8 g’ 3.95 mmol)於DCM(23 mL)中之溶液中 添加TFA。在室溫下攪拌反應混合物隔夜，隨後濃縮。用 DCM及飽和NaHC03水溶液稀釋殘餘物且用DCM萃取混合 物。合併有機溶液，經Na2S04乾燥，過濾且濃縮。藉由管 柱層析純化殘餘物，得到Α/·(4-块-5 -甲基〇比咬_2_基）環丙烧 甲醯胺（1.0 g，75%)。 步驟6 · iV-【5-甲基-4-(三甲基踢烧基咬-2 -基】環丙燒 曱醯胺 在95°C下在氮氣氛圍下攪拌#-(4-碘-5·甲基吡啶-2-基）環 丙烷甲醯胺（6.0 g，19.8 mmol)、六曱基二錫烷（5.4 mL， 158110.doc -78 - 201217362 25.8 mmol)及 Pd(PPh3)4 於 1，4-二0惡烧（120 mL)中之混合物 隔夜。經由矽藻土過濾反應混合物且濃縮濾液。藉由管柱 層析純化殘餘物，得到#-[5-甲基-4-(三甲基錫烷基）吡啶-2-基]環丙烷甲醯胺（4.1 g，61%) 〇 [5-甲基-4-(三甲基踢烧基）吼咬·2-基]胺基甲暖甲輯
(SnMe3)2
NaOH -^ 步驟1 : 4-碘-5-甲基吡啶-2-
Pd(PPh3)4 如
胺 向iV-(2,4_二甲氧基苯甲基）_4_碘_5·甲基吡啶-2-胺（118 g，310 mmol)於 DCM(1900 mL)中之溶液中添加 TFA(360 mL，4830 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時，隨後 濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc中且用飽和NaHC03水溶液稀 釋。用EtOAc萃取混合物。合併有機溶液，用鹽水洗滌， 經NaaSCU乾燥’過濾且濃縮，得到4-碘曱基吡啶-2-胺 (53 g，75%) ’其不經純化即可用於下一步驟中。 步稱2 : (4-蛾-5-甲基咕咬-2-基）酿亞胺基二碳酸二甲酯 在〇°C下向4-碘-5-曱基吡啶-2-胺（90 g，380 mmol)於 DCM(3800 mL)中之溶液中添加 DIEA(192 mL，930 mmol) 及氣曱酸曱8旨（58.8 mL，760 mmol)。在〇。〇下擅;拌反應混 合物1小時’隨後用飽和NH4C1水溶液稀釋。分離有機溶 158110.doc -79- 201217362 劑且用DCM萃取水溶液。合併有機溶液， 用鹽水洗滌且j農 縮，得到（4-埃-5-甲基n比咬_2_基）酿亞胺基二碳酸二甲嗤 (110 g 8〇 /〇),其不經純化即可用於下一步驟中。 步称3 . (4-填_5-甲基胺基甲酸甲g| 向MeOH(1500瓜^與！ M Na〇H(620 mL)之混合物中添加 (4-碘曱基吡啶-2-基）醯亞胺基二碳酸二曱酯（110 g，31〇 mmol)。在室溫下檀拌反應混合物1 5小時，隨後濃縮。向 殘餘物中添加EtOAc及水且用EtOAc萃取溶液》合併有機 溶液，用鹽水洗滌’經Na2s〇4乾燥，過濾且濃縮，得到 (4-碘-5-曱基吡啶_2-基）胺基甲酸甲酯（68 g，60%)，其不 經純化即可用於下一步驟中。 步驟4:【5-甲基-4-(三甲基錫烷基）吡啶-2-基]胺基甲酸 甲酯 在l〇〇°C下在氮氣氛圍下攪拌（4-碘-5-甲基吼啶-2-基）胺 基甲酸甲酯（60 mL，280 mmol)與肆三苯基膦鈀（6.8 g，5.9 mmol)於1,4-二噁烷（1400 mL)中之混合物10小時。過濾反 應混合物，隨後濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，得到[5-甲基-4-(三f基錫烷基）吡啶-2-基]胺基甲酸甲酯（15 g ’ 20%) ° 【2-氯-5-(他咯啶-1-基甲基）苯基】_酸
向（2-氣-5-曱醢基苯基）_酸（1.00 g，5.42 mmol)於 158110.doc -80 - ⑧ 201217362 DCM(30 mL)中之溶液中添加0比略咬（〇 45 mL 5 a 及 三乙醯氧基硼氫化鈉（2_39 g，113 mm〇1)。在室溫下攪拌 反應混合物2.5小時，隨後用鹽水稀釋。用〇(：：]^萃取混入 物。合併有機溶液，經Na2S〇4乾燥，過濾且濃縮，得到 [2-氣-5-(吡咯啶-1-基曱基）苯基]蝴酸。 實例2 : 5-[2-(已醯基胺基）吼啶_4_基卜2_(2_氣苯基）3糠醢胺（化 合物Ι·1)
步驟1 : 5-[2-(乙醯基胺基）吡啶-4-基】-2-溴·3-糠酸乙酯 向 2,5-二溴-3-糠酸乙酯（0.21 g，〇·722 mm〇1)K14_二噁 烷（2.2 mL)及水（0.50 mL)中之溶液中添加肆（三苯基膦）鈀 (0)(0.08 g，〇_〇7 mmol)、#-[4-(4,4,5,5-四甲基 _ι，3,2-二氧 硼咪-2-基）吡啶-2-基]乙醯胺（0.19 g，〇.72 mm〇1)及碳酸铯 (〇·71 g，2.2 mmol)。在95°C下對反應混合物進行微波照射 15分鐘。用水（1〇 mL)稀釋反應混合物且用Et〇Ac萃取。合 併有機溶液’用鹽水洗務，經Na2S04乾燥，過濾且濃縮。 藉由管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之5_[2_(乙 15811〇.如〇 201217362 醯基胺基）吡啶-4-基]-2-溴-3-糠酸乙酯（0.035 g，14%)。 LCMS (FA): m/z=339.1 (M+H)。 步驟2 : 5-[2-(乙醢基胺基）《比啶_4-基]-2-(2-氣苯基）-3-糠 酸（化合物1-2) 向5-[2-(乙醯基胺基）吡啶_4_基]_2_溴-3-糠酸乙酯（0.030 g，0.09 mmol)於 1，4-二噁烷（0.5 mL)及水（0.1 mL)中之溶液 中添加肆（三苯基膦）鈀（〇)(〇.〇1〇 g，0.0088 mmol)、（2-氣 苯基）關酸（0.018 g ’ 0.11 mmol)及碳酸铯（0.087 g，0.27 mmol)。在130°C下對反應混合物進行微波照射20分鐘《隨 後用水（2 mL)稀釋反應混合物且添加丨>1氫氧化鈉水溶液 (0.25 mL)。在室溫下攪拌混合物隔夜。用EtOAc萃取反應 混合物，合併有機溶液且濃縮。藉由管柱層析純化殘餘 物，得到呈白色固體狀之5-[2-(乙醯基胺基）吡啶_4_基]-2- (2-氣苯基）-3 -糠酸（化合物 1-2)(0.015 g，50%)。LCMS (FA): m/2=357.4 (M+H)。 步帮3 : 5-【2-(乙酿基胺基）吼咬-4-基】-2-(2-氣苯基）-3-糠 醢胺 向5-[2-(乙酿基胺基）"比咬-4-基]-2-(2-氣苯基）_3_糠酸 (0.10 g，0.28 mmol)於DCM(15 mL)中之溶液中添加氨（〇 5 Μ 1,4-二嗯统溶液，4.5 mL)、TBTU(0.18 g，〇 56 _〇1)及 DIEA(0.49 mL ’ 2.8 mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。 用水稀釋反應混合物且用DCM萃取。合併有機溶液，用鹽 水洗滌，經NaJCU乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析純化 殘餘物’得到呈白色固體狀之5-[2-(乙醯基胺基）n比咬_4_ 158110.doc -82 - 201217362 基]-2-(2-氯苯基）-3-糠醯胺（0.062 g，62%)。LCMS (FA)·. m/z=356.5 (M+H)。 由適當起始物質使用上述程序製備下表中之化合物： 1-83 LCMS (FA): m/z=370.4 (M+H)。 1-56 LCMS (FA): /η/2-3Ή·5 (M+H)。 1-66 LCMS (FA): /n/z =428.4 (Μ+Η) 〇 1-54 LCMS (FA): /«/ζ=384·4 (Μ+Η)。 1-41 LCMS (FA): m/z=514.5 (Μ+Η)。 1-42 LCMS (FA): m/z=466.5 (M+H) 〇 1-53 LCMS (FA): /n/z=460.5 (M+H)。 1-88 [CMS (FA): /«/ζ=450·5 (M+H)。 1-44 LCMS (FA):赤461.6 (M+H)。 1-68 LCMS (FA): m/z=461.5 (M+H)。 1-15 LCMS (FA): wi/z=453.5 (M+H)。 1-61 LCMS (FA): m/z=398.6 (M+H)。 1-24 LCMS (FA): ?n/z=478.6 (M+H)。 1-81 LCMS (FA): m/z=398.5 (M+H)。 1-72 LCMS (FA): m/z=4\2.6 (M+H) ° 1-19 LCMS (FA): m/z=446.6 (M+H) ° 1-80 LCMS (FA): m/z=440.6 (M+H) ° 1-12 LCMS (FA): t«/z=464.6 (M+H)。 1-29 LCMS (FA): τη/ζ=428.6 (M+H) 〇 1-34 LCMS (FA): m/z=458.6 (M+H)» 1-14 LCMS (FA): /n/z=424.6 (M+H)。 1-85 LCMS (FA): m/z=503.6 (M+H)。 1-84 LCMS (FA)·· m/z=481.6 (M+H)。 實例3 : iV-{4-[5-(2-氯苯基）-4-(4好-1，2,4-三唑-3-基）-1,3-噁唑-2-基】-5-甲基吡啶-2-基}乙醯胺（化合物1-4)
158110.doc -83- 201217362 步驟1 : 5-(2-氛苯基）_2-碘-1,3-噁唑-4-甲酸甲酯 向圓底燒瓶中添加5-(2-氯苯基）-1，3-噁唑-4-甲酸甲酯 (2.25 g’ 9.5 mmol)及 THF(50 mL)。冷卻混合物至 _78°C。 逐滴添加LiHMDS(l Μ己烷溶液，12.3 mL，12.3 mmol)。 在-78°C下授拌混合物1小時。添加蛾（3.60 g，14.2 mmol) 且在-78°C下攪拌混合物20分鐘。使混合物升溫至室溫且 攪拌隔夜。將反應混合物傾倒於10%硫代硫酸鈉（100 mL) 中且用EtOAc萃取。合併有機溶液，用鹽水洗滌，經 MgSCU乾燥，過濾且濃縮，得到5-(2-氣苯基）-2-碘-1,3-噁 °坐-4-甲酸曱酯（3.〇 g，87%)，其不經進一步純化即可使 用。 步称2 : 2-[2-(乙醯基胺基）-5-甲基啦啶-4-基]-5-(2-氣苯 基）-1,3-嚼唾-4-甲酸甲酯 用氬氣將5-(2-氣苯基）-2-碘-1，3-噁唑-4-曱酸甲酯（3.0 g，8·3 mmol)、#-[5-甲基-4-(三甲基錫烷基）吡啶-2-基]乙 酿胺（2.8 g，9.1 mm〇i)、肆（三苯基膦）鈀（〇)(〇.48 g，0.41 mm〇l)、蛾化銅（1)(0.47 g，2.5 mmol)及氣化鋰（1·1 g，24.8 mmol)於1，4-二噁烷（8〇 mL)中之混合物脫氣三次。在i〇〇〇c 下在氬氣氛圍下攪拌混合物2小時，隨後趁熱過濾。濃縮 反應混合物至小體積，隨後添加10%氨水（150 mL)。過濾 混合物且用乙醚洗滌固體，得到2_[2_(乙醯基胺基）_5_甲基 〇比咬-4_基]-5-(2-氣苯基）-1，3-噁唑-4-甲酸甲酯（2.3 g， 72%) ’其不經進一步純化即可使用。 步称3 : 2-[2-(乙醯基胺基）-5-甲基"Λ啶-4-基】-5·(2-氣苯 158110.doc ⑧ • 84· 201217362 基）-l，3-噁唑-4-甲酸（化合物κ) 向圓底燒瓶中添加2-[2-(乙醯基胺基）-5-甲基吡啶_4_基]_ 5-(2-氯苯基）-1，3-噁唑-4-曱酸曱酯（2.30 g，6.0 mmol)、 THF(20 mL)、MeOH(30 mL)及 1 M NaOH水溶液（25 mL)。 在室溫下攪拌反應混合物隔夜。濃縮混合物且添加1 Μ HC1水溶液直至溶液變成酸性。過濾混合物且乾燥固體， 得到2-[2-(乙酿基胺基）_5_曱基β比啶_4_基]-5-(2-氯苯基）-1，3-°惡。坐-4-甲酸（化合物1_6)(1.4§，64〇/〇)。1^0：]\48(?八）: w/z=372.2 (M+H) 〇 步驟4 : 2-[2-(乙醢基胺基）_5_甲基吡啶·4-基】-5-(2-氣苯 基）-1,3-噁唑-4-甲醯胺（化合物工_3) 向圓底燒瓶中添加2-[2-(乙醯基胺基）_5-曱基吡啶-4-基]-5-(2-氣苯基）-1,3-噁唑-4-甲酸（1.1 g，2.8 mmol)、DCM(35 mL)、TBTU(3.6 g，11.3 mmol)及 TEA(3.0 mL，21.5 mmol)。在室溫下攪拌混合物5分鐘，隨後添加氨（〇 5 m二 "惡烧溶液’ 32 mL)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜。濃縮 混合物且用水洗滌殘餘物’得到2_[2-(乙醯基胺基）-5-甲基 0比啶-4-基]-5-(2-氣苯基）-i，3-噁唑_4_曱醯胺（0.96 g， 92%)。LCMS (FA): /«/2=371^0 (M+H)。 步驟5 ·· iV-{4-[5-(2-氣苯基）-4-(4 丑-1，2,4-三吐-3-基）-1,3-噁唑-2-基】-5-甲基吡啶-2-基}乙醯胺 對2-[2-(乙醯基胺基）-5-曱基D比啶_4_基]-5-(2-氯苯基）-1,3-噁唑-4-甲醯胺（0.48 g，1.3 mm〇l)於無水曱苯（7 mL)中 之懸浮液音波處理15分鐘。添加DMF-DMA(0.51 mL，3.8 158110.doc -85- 201217362 mmol)且在50°C下攪拌混合物2小時。冷卻懸浮液至室溫且 濃縮。在室溫下將所得固體懸浮於乙酸（5 mL)中。逐滴添 加肼（0.20 mL，6.4 mmol)。在40°C下攪拌反應混合物3小 時。添加飽和NaHC03直至混合物變成中性。過濾固體， 用水洗滌且藉由管柱層析純化，得到#-{4-[5-(2-氯苯基）-4-(4//-1，2,4-三唑-3-基）-1,3-噁唑-2-基]-5-甲基吡啶-2-基} 乙醯胺（0.23 g，45%)。LCMS (FA): m/z=395.3 (M+H)。 由適當起始物質使用上述程序製備下表中之化合物： 1-70 LCMS (FA): Wz=465.5 (M+H)。 1-11 LCMS (FA): m/z=441.5 (M+H) 〇 1-21 LCMS (FA): m/z=413.5 (M+H)。 1-13 LCMS (FA): m/z=443_5 (M+H) 〇 1-59 LCMS (FA): »^ζ=399·4 (M+H)。 1-63 LCMS (FA): m/z=479.5 (M+H)。 1-73 LCMS (FA): m/z=399.4 (M+H)。 1-47 LCMS (FA): w/z=462.5 (M+H)。 1-20 LCMS (FA): /n/z=462.4 (M+H)。 1-55 LCMS (FA): m/z=461.4 (M+H)。 1-38 LCMS (FA): ζη/ζ=467·4 (M+H)。 1-31 LCMS (FA): w/z-449.4 (M+H)。 1-82 LCMS (FA): τη/ζ=515·4 (M+H)。 1-52 LCMS (FA): τη/ζ=385·4 (M+H) 〇 1-9 LCMS (FA): m/z=451_4 (M+H) 〇 1-74 LCMS (FA): /η/ζ=425·4 (M+H)。 1-25 LCMS (FA): ;η/2=459·3 (M+H)。 1-64 LCMS (FA): /η/ζ=429·3 (M+H)。 1-62 LCMS (FA): wi/z=429.3 (M+H)。 實例4 : 2-[2-(乙醯基胺基）-5-甲基吼啶-4-基】-4-(2-氣苯基）-1，3-噁唑-5-甲醯胺（化合物1-5) 158110.doc 86 ⑧ 201217362
步驟1 : 2,4-二碘-1,3-噁唑-5-甲酸乙酯 向圓底燒瓶中添加1,3-噁唑-5-甲酸乙酯（1.〇 g，7.2 mmol)、THF(12 mL)及 DMPU(10 mL)。冷卻混合物至 -50°C。逐滴添加LiHMDS(l Μ己烷溶液，9·〇 mL)。在 -50°C下攪拌所得混合物30分鐘。在-50°C下逐滴添加碘 (2_1 g，8.3 mmol)於THF(15 mL)中之溶液。添加完成後， 冷卻混合物至-78°C且在該溫度下攪拌1小時。隨後將混合 物傾倒於150 mL 10%硫代硫酸鈉溶液中。用£1〇八〇萃取混 合物且濃縮有機溶液。藉由管柱層析純化殘餘物，得到 2,4-二碘-1，3-噁唑-5-甲酸乙酯（〇.36§，13〇/〇)。 步驟2 : 2-[2-(乙醯基胺基）_5_甲基吹啶·4_基】·4_._13_ 噁唑-5-甲酸乙酯 用氬氣將2,4-二碘-1，3-噁唑_5·曱酸乙酯（0.37 g，0.93 mmol)、#-[5-甲基-4-(三甲基錫烧基）吡啶_2_基]乙醯胺 (0·32 g ’ 1.0 mm〇i)、肆（三笨基膦）鈀（〇)(〇 〇54 g ’ 〇 〇47 mmol)、碘化銅⑴（0.053 g，〇28麵〇1)及氯化鐘（〇12 g， 2.8 mmol)於M_二噁烷（9 mL)中之混合物脫氣三次。在 100 C下在氬氣氛圍下授拌混合物2小時，隨後趁熱過渡。 158110.doc •87- 201217362 濃縮反應混合物且藉由管柱層析純化殘餘物，得到2_[2_ (乙醯基胺基）-5-甲基吡啶_4_基]―肛碘-丨，％噁唑_5_甲酸乙酯 (0.16 g，42%)。 步驟3 : 2-[2-(乙醯基胺基）_5_甲基β比啶_4基】_4(2氯苯 基）-1，3-嚼嗤-5_甲酸 在150C下對2-[2-(乙醯基胺基）_5_曱基吡啶_4基]_4碘_ 1,3-噁唑·5·甲酸乙酯（014 g，〇 33 mm〇1)、（2氯苯基）麵酸 (0.076 g，0.49 mmol)、肆（三苯基膦）鈀〇38 g，〇 〇32 mm〇1)及碳酸鉋（〇·53 g，1.62 mmol)於 1，4-二噁烷（4.5 mL) 及水（0.2 mL)中之混合物進行微波照射2〇分鐘。過濾反應 混合物且濃縮濾液。向殘餘物中添加Me〇H(1〇 mL)及 NaOH水溶液（0.5 Μ，1·5 mL^在室溫下攪拌混合物8小 時，隨後濃縮，得到2-[2-(乙醯基胺基）_5_曱基n比啶基]_ 4-(2-氯苯基）-1，3-噁唑酸，不經進一步純化即可用於 下一步驟中。 步驟4 : 2-【2-(乙醯基胺基）_5_甲基吼啶_4基】_4(2氣苯 基）-1,3-噁唑-5-甲醯胺 向圓底燒瓶中添加2-[2-(乙醯基胺基）_5_甲基„比咬_4_基]_ 4-(2-氯苯基）-1，3_ °惡。坐-5-甲酸（0.12 g，0.33 mmol)、 DCM(4 mL)、TBTU(0.42 g’ 1.3 mm〇i)及 TEA(〇 • 35 mL， 2.5 mmol)。在室溫下攪拌混合物5分鐘，隨後添加氨（〇 5 Μ二噁烷溶液，32 mL)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜， 隨後濃縮。添加DCM及水。分離有機溶液，經MgS〇4乾 燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，得到2_[2- 158110.doc -88 - ⑧ 201217362 (乙酿基胺基）-5-甲基°比。定-4 -基]-4-(2 -氣苯基）-1，3-°惡°坐-5-甲醯胺（0.018 g，15%)。LCMS (FA): w/z=371.4 (M+H)。 由適當起始物質使用上述程序製備下表中之化合物： 1-28 LCMS (AA): »j/z=454.3 (M+H) ° 1-51 LCMS (AA): ?«/z=455.0 (M+H)。 實例5 : 7ν-{4·[5-(2-氯苯基）-4-(1 丑·1，2,4-三唑-3·基）-1,3-噁唑-2- 基】苯基}乙醯胺（化合物1-8)
OH
NaOH Cl— π— Ρ ΗΟΒΤ, EDCI EtOH 丨乂Ν) VH -► νη4οη ι 乂ΆΝΗ2 0 0 步爾1 : 5-(2-氣苯基）-2-蛾-i，3_喔唾_4_甲酸 向5-(2-氯苯基）-2-碘-1，3-噁唑_4_甲酸甲酯（2〇 〇 g，55 2 mmol)於EtOH(300 mL)中之攪拌溶液十添加Na〇H(33 g， 82·8随〇1)於水（1〇〇 mL)中之溶液。在室溫下授拌反應混 合物隔夜，隨後藉由添加1 Μ HC1酸化。濃縮溶液至小體 積，隨後請0Ae萃取。合併有機溶液，經Na2S〇4乾燥， 158110.doc -89· 201217362 過濾且濃縮，得到5-(2-氣苯基）-2-峨-1，3-D惡唾-4-曱酸（12.0 g，60%)。 步驟2: 5-(2-氣苯基）-2-碘-1,3-噁唑-4-甲醮胺 向 5-(2-氣苯基）-2 -蛾-1，3 -°惡。坐-4-甲酸（2〇.〇 g，57.3 mmol)於 DCM(400 mL)及 DMF(200 mL)之溶液中添加 HOBt(8.0 g，60.0 mmol)及 EDCI(15.0 g，80.0 mmol)。在 室溫下搜拌反應混合物2小時，隨後添加NH4〇H(20 mL)於 Μ-二噁烷（400 mL)中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物 隔夜，隨後用EtOAc稀釋且用鹽水洗滌。經MgS〇4乾燥有 機溶液’過濾且濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，得到5_ (2-氣苯基）-2-碘-1，3-噁唑-4-曱醯胺（18.0 g，85%)。 步琢3. 3-[5-(2 -氯苯基）-2-破·1，3-嗔嗤_4-基]-1丑_1 2 4 三唑 向5-(2-氣苯基）-2-碘-1，3-噁唑-4-甲醯胺（18 〇 g，51 7 mmol)於甲苯（400 mL)中之混合物中添加DMF dma(8 5 g，70.0 mmol)。在70°C下攪拌反應混合物4小時，隨後濃 縮。將殘餘物再溶解於Ac〇H(400 mL)中且添加肼（4〇 mL)。在70t下搜拌反應混合物5小時，隨後冷卻至室溫。 添加飽和NaHC〇3直至混合物變成中性。過濾固體，用水 洗滌且藉由管柱層析純化，得到3_[5_(2·氯苯基）_2m 0惡0坐-4-基]-1 i/-1，2,4 -三 β坐（16.0 g，86.5%)。 步驟4 : 3·丨5-(2-氣苯基）-2-碘噁唑_4基三 甲基矽烷基乙氧基】甲基}-4/M，2,4-三唾 向3-[5-(2-氯苯基）-2-碘-1,3-噁唑_4_基]_li7_l 2,4三唑 -90- 158110.doc ⑧ 201217362 (26.0 g ’ 70.0 mm〇l)、SEM_cl〇6 6 g，1〇〇 〇 醜〇1)及峨化 鉀（1.6 g，10.0 mmol)KDMF(4〇〇 mL)中之混合物中添加 NaH(4_0 g，loo mmol)e在室溫下攪拌反應混合物直至反 應完成（如由TLC分析判定）。將反應混合物傾倒於水中且 用EtOAc萃取。合併有機溶液，經MgS〇4乾燥，過濾且濃 縮。藉由管柱層析純化殘餘物，得到3_[5_(2-氯苯基）_2_ 碘_1，3_噁唑-4-基]-4-{[2-(三甲基矽烷基）·乙氧基]曱基卜 4//-1，2,4-三唑（3.9 g, 11%)以及兩種其他SEM區位異構體 (9.39 g，26.2%)。所有三種異構體可分離且可用於以下步 驟。 步驟5 : ΛΓ-{4-[5-(2-氣苯基）-4·(4-{[2-(三甲基矽烷基）乙 氧基】甲基}_4丑，1，2,4-三唑_3·基）-1，3_噁唑_2_基]苯基}乙醯胺 將3-[5-(2 -氯苯基）-2-破-1，3-°惡唾-4 -基]-4-{[2-(三曱基石夕 烷基）-乙氧基]甲基}-4/M，2,4-三唑（0.11 g，〇·22 mmol)、 肆（二本基膦）絶（〇)(〇.050 g，0.043 mmol)、（4-乙醯胺基苯 基）醐酸（0.115 g，0.64 mmol)及破酸絶（0.46 g，1.4〇 mm〇i) 於1,4-二噁烷（2 mL)及水（0_2 mL)中之混合物密封在管中且 在150°C下進行微波照射60分鐘。漠縮反應混合物且藉由 管柱層析純化殘餘物，得到iV-{4-[5-(2-氣笨基）_4-(4-{[2· (三曱基矽烷基）乙氧基]曱基}_4开-1，2,4-三唑_3-基）-1，3-"惡 唑-2-基]苯基}乙醯胺（0.100 g，91%)。LCMS (AA): w/z=510 (M+H)。 步驟 6 : iV-{4-[5-(2-氯苯基）-4-(1丑-1，2,4-三唑 _3_ 基）4,3-噁唑-2-基】苯基}乙醯胺（化合物1-8) 158110.doc •91· 201217362 向#-{‘[5-(2-氣苯基）-4-(4-{[2-(三甲基矽烷基）乙氧基] 甲基}-4//-1，2,4-三唑-3-基）-1，3-噁唑-2-基]苯基}乙醯胺 (〇·1〇 g，0.20 mmol)於DCM(3 mL)中之溶液中添加TFA(0.6 mL)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜，隨後濃縮。藉由管 柱層析純化殘餘物，得到iV-{4-[5-(2-氣苯基）-4-(1//-1，2,4-三唑-3-基）-1，3-噁唑-2-基]苯基}乙醯胺（化合物1-8)(0.026 g，32%)。LCMS (FA): m/z=3 80 (M+H)。 由適當起始物質使用上述程序製備下表中之化合物： 1-35 LCMS (AA): w/z=411 (M+H) · 1-32 LCMS (AA): w/z=339 (M+H) » 1-77 LCMS (AA): tw/z=421 (M+H) 〇 1-49 LCMS (AA): 77z/z=324 (M+H) 〇 1-71 LCMS (AA): m/z=363 (M+H) 〇 實例6 : 5-(2-氣苯基）-2-{2-[(環丙基羰基）胺基】-5-甲基吼啶-4-基}-1，3-嚼峡-4-甲酿胺（化合物1-86)
用氬氣將5-(2-氣苯基）-2-埃-1,3-。惡《坐-4-甲醯胺（0.051 g，0.14 mmol)、#-[5-甲基-4-(三甲基錫烷基）吡啶_2_基]環 丙烧曱醯胺（0.064 g，0.19 mmol)、肆（三苯基膦）纪 (0)(0.008 g，0.007 mmol)、填化銅（i)(〇.〇i8 g，0.43 mmol) 及氯化鋰（0.018 g’ 0.43 mmol)於 1，4-二噁烷（1.5 mL)中之 混合物脫氣三次，隨後在1 〇〇°C下在氬氣氛圍下授拌5小 158110.doc •92- 201217362 時。趁熱過濾反應混合物且濃縮濾液。藉由管柱層析純化 殘餘物’得到5-(2-氯苯基）-2-{2-[(環丙基羰基）胺基]_5_曱 基吡啶-4-基}-1，3-噁唑-4-甲醯胺（化合物1_86)(0.036 2, 62%) 〇 LCMS (AA): w/z=397 (M+H)。 實例7 : 八~{4-[5-(2-氣苯基）-4-(1/Γ-°Λ 嗤-3-基）-1,3-鳴嗤-2-基】-5_ 甲基吡啶-2-基}乙酿胺（化合物1-30)
步驟1 : 2-(2，乙醯胺基-5-甲基吡啶-4-基）-5-(2-氣苯基）-#·甲氧基-ΛΓ-甲基-1，3-噁唑-4-甲醢胺 向2-(2-乙醯胺基-5-曱基吡啶-4-基）-5-(2-氣苯基）-1，3-噁 唑-4-曱酸（0.303 g，0.815 mmol)於DCM(2 mL)中之溶液中 添加CDI(0.14 g，0.87 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物 30分鐘，隨後在回流下攪拌30分鐘。冷卻反應混合物至室 溫且添加TEA(0.125 mL，0.896 mmol)及N-曱氧基曱胺鹽 酸鹽（0.835 g，0.856 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔 夜’隨後用水稀釋。分離水溶液且用DCM萃取。合併有機 158110.doc -93- 201217362 溶液，依序用10%檸檬酸、飽和NaHC〇3水溶液（50 mL)及 鹽水洗蘇，經NaJO4乾燥，過滤且濃縮，得到2-(2-乙酿胺 基-5-甲基吼啶-4-基）-5-(2-氣苯基）-#-曱氧基曱基_1，3_ °惡°坐-4-甲醢胺（0.1 87 g，55%)，其不經純化即可用於下一 步驟中》LCMS (FA): m/z=415.4 (M+H)。 步驟2 : iV-{4-[4-乙醯基-5-(2-氯苯基）-1，3-噁唑-2-基】-5- 甲基®Λ咬-2-基}乙酿胺 在0°C下在氬氣氛圍下向2-(2-乙醯胺基-5-甲基吡咬_4_ 基）-5-(2-氣苯基）-iV-甲氧基-TV-曱基-1，3 -°惡唾-4-甲酿胺 (0.19 g’ 0.45 mmol)於THF(1 mL)中之溶液中添加演化曱 基鎮（3.0 Μ乙喊溶液，0.18 mL，0.53 mmol)。使反應混合 物升溫至室溫且攪拌隔夜，隨後再添加溴化甲基鎂（3 〇 M 乙醚溶液，0.30 mL，0.90 mmol)。隨後攪拌反應混合物24 小時。添加HC1水溶液，隨後用NaHCCh鹼化混合物且用 EtOAc洗滌。合併有機溶液，經MgS〇4乾燥，過據且濃 縮。藉由管柱層析純化殘餘物，得到ΛΓ-{4-[4-乙醯基-5-(2-氯苯基）-1,3-噁唑-2-基]-5-曱基吡啶-2-基}乙醯胺（0.12 g， 54%)。LCMS (FA): zw/z=370.0 (M+H)。 步驟3 : ΛΓ_{4_[5-(2-氣苯基）-4-(1丑-哺唑_3_基）-l，3-噁唑_ 2-基】-5-甲基吡啶-2-基}乙醯胺（化合物1-30) 在100eC下攪拌沁{4-[4-乙醯基-5-(2-氯苯基）-1，3-噁唑_2_ 基]-5 -曱基 〇比咬-2-基}乙酿胺（0.12 g，0.24 mmol)&dmf_ DMA(0.84 mL，0.63 mmol)於甲苯（0.5 mL)中之溶液 5天， 期間再添加數份DMF-DMA。濃縮反應混合物且將殘餘物 158110.doc ⑧ •94· 201217362 再溶解於AcOH(2 mL)中。添加水合肼（〇 13 mL，2 63 mmol)且在l〇(TC下攪拌反應混合物4天。濃縮反應混合物 且藉由管柱層析純化殘餘物’得到氯苯基）_4_ (1孖-吡唑-3-基）-1，3-噁唑-2-基]_5._曱基吡啶_2-基}乙醯胺 (化合物 1-30)(0.34 g，35%)。LCMS (FA): w/z=394 (M+H)。 由適當起始物質使用上述程序製備下表中之化合物： 1-57 LCMS (FA): τη/ζ=394 (M+H)。 1-46 LCMS (FA): w/z=414.0 (M+H)。 1-27 LCMS (FA): w/2=369.0 (M+H)。 1-48 LCMS (FA): ζη/ζ=393·5 (M+H)。 實例8 : iV-{4-[5’-(2-氣笨基）-2,4，-聯-1，3-噁唑-2，-基]-5-甲基。比 啶-2-基}乙醯胺（化合物
步驟1 : 2-(2-乙醢胺基-5-甲基β比啶-4-基）-5-(2-氣苯基）-iV-(2,2-二甲氧基乙基）4,3•噁唑_4_甲醯胺 在〇°C下攪拌2-(2-乙醯胺基-5-甲基°比啶-4-基）-5-(2-氯苯 基）-1，3-°惡唾-4-甲酸（0.50 g，1.34 mmol)於 DCM(15 mL)及 158110.doc -95- 201217362 DMF(〇.〇5 mL)中之溶液。向此溶液中逐滴添加乙二醯氣 (〇·23 mL，2·69 mmol)。在〇°c下攪拌反應混合物15分鐘， 隨後升溫至室溫且攪拌2小時。濃縮反應混合物，隨後添 加 DCM( 15)及 TEA(0.38 mL，2.69 mmol)。在 〇°c 下授拌反 應混合物且逐滴添加2,2·二曱氧基乙胺（0.29 mL，2.69 mmol)於DCM(5 mL)中之溶液。使反應混合物升溫至室溫 且攪拌隔夜’隨後濃縮。將殘餘物再溶解於水及Et〇Ac 中。分離有機溶液且用EtO Ac進一步萃取水溶液。合併有 機溶液，經MgSCU乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析純化 殘餘物’得到2-(2-乙醯胺基_5_甲基吼啶_4·基）_5_(2_氣苯 基）-7V~(2,2-二甲氧基乙基）_ι，3_β惡嗤_4-甲酿胺（0 226 g， 37%)。LCMS (FA): m/z=459 (M+H)。 步驟2 : ΛΓ-{4-【5，-(2-氣苯基）-2,4，-聯-1,3-噁唑-2，-基】-5- 甲基吡啶-2-基}乙酿胺（化合物ι·10) 在130C下攪拌2-(2·乙酿胺基·5·甲基n比咬_4_基）_5·(2_氯 苯基）-//-(2,2-二甲氧基乙基）_ι，3-噁唑-4-曱醯胺（0.226 g， 0.492 mmol)與伊頓氏試劑（Eaton’s Reagent)(7.7重量 ％五氧 化二填之甲乙烧續酸溶液’ 1.2 mL)之混合物3小時。向反 應混合物中添加水且用EtOAc萃取溶液。合併有機溶液， 用鹽水及飽和NaHC〇3水溶液洗滌，經MgSCU乾燥，過遽 且濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，得到#-{4-[5，-(2-氣苯 基）-2,4'-聯·1，3-噁唑-2’-基]-5-甲基吡啶-2-基}乙醯胺（化合 物 1-10)(0.005 g，2%)。LCMS (FA): ζ«/ζ=395 (Μ+Η)。 由適當起始物質使用上述程序製備下表中之化合物： •96· 158110.doc ⑧ 201217362 1-33 LCMS (FA): m/z=395 (M+H) · 1-22 LCMS (FA): m/2=458.5 (M+H)。 1-69 LCMS (FA): w/z=394.5 (M+H) 〇 實例9 : 7V-{4-[4-(2-氣苯基）-5-(*Λ 咬-2-基）-l，3-鳴峻-2-基】-5_ 甲基 吡啶-2-基}乙醯胺（化合物1-78)
-^
Pd(PPh3)4
Ag2〇〇3 步驟1 : W-{4-[4-(2-氣苯基）-5-(吡啶-2-基）-1,3-噁唑-2-基】-5-甲基吡啶-2-基}乙醯胺（化合物1-78) 將 #-{4_[4-(2-氣苯基）-5-(吡啶-2-基）-1,3-噁唑-2-基]-5-曱基吡啶-2-基}乙醯胺（0.25 g，0.672 mmol)、2-溴吡啶 (0.13 mL，1.3 mmol)、肆（三苯基膦）鈀（0)(0.077 g，0.067 mmol)及碳酸銀（0.37 g，1.35 mmol)於DMF(10 mL)中之混 合物密封在管中且在170°C下進行微波照射15分鐘。用水 稀釋反應混合物且用EtOAc萃取。合併有機溶液，用水及 LiCl水溶液洗滌，經MgS04乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱 層析純化殘餘物，得到iV-{4-[4-(2-氣苯基）-5-(吡啶-2-基）-1,3-噁唑-2-基]-5-甲基吡啶-2-基}乙醯胺（化合物1_ 78)(0.094 g > 31%) 〇 LCMS (FA): m/z=395 (M+H) ° 由適當起始物質使用上述程序製備下表中之化合物： I 1-60 丨 LCMS (FA): m/z=411 (M+H)。 — 實例10 : 158110.doc -97- 201217362 iV-{4-[5-(2-氣苯基）-4-(4开-1，2,4-三唑-3-基）-l，3·噁唑-2-基】-5-甲基咕咬-2-基}環丙烧甲酿胺（化合物1-77)
步驟1 : iV-{4-[5-(2-氣苯基）-4-(4-{[2-(三甲基矽烷基）乙 氧基】甲基}-4孖-1，2,4-三唑-3-基）-1,3-噁唑-2-基】-s•甲基吡 啶-2-基}乙醯胺 在 150°C 下對 3-[5-(2-氣苯基）-2-碘-1，3-噁唑-4-基]_4·{[2-(三甲基矽烷基）-乙氧基]曱基}_4jfir_12 4_三唑（0.39 g，〇.78 mmol)、iV-[5-曱基-4-(4,4,5,5-四甲基 _ι，3,2-二氧棚。東-2-基） 吡啶-2-基]乙酿胺（0.36 g，1·32 mmol)、肆（三苯基膦）鈀 (0)(0.18 g，0.16 mmol)及碳酸鉋（1.64 g，5.04 mmol)在二 °惡烧（13 mL)及水（1.8 mL)中之混合物進行微波照射60分 鐘。濃縮反應混合物且藉由管柱層析純化殘餘物，得到 {4-[5-(2-氣苯基）-4-(4_{[2-(三甲基矽烷基）乙氧基]甲基卜 4/M，2,4-三唑-3-基）-1，3-噁唑-2-基]-5-甲基吡啶_2~基}乙醯 胺（0.33 g，81%)。LCMS (AA): w/z=525.1 (M+H)。 步驟2 : 4-[5-(2-氣笨基）-4-(4_{[2-(三甲基矽烷基）乙氧 158110.doc -98- 201217362 基]甲基}-4丑-1，2,4-三峻-3-基）-l，3-噪峻-2-基】_5-甲基哺咬- 2-胺 在回流下授拌7V-{4-[5-(2·氯苯基）-4-(4-{[2-(三甲基石夕烧 基）乙氧基]曱基，2,4-三唾-3-基）-1,3-°惡唾-2-基]-5 -甲 基0比咬-2-基}乙醯胺（0.42 g，〇.8〇 mmol)、EtOH(25 mL)及
NaOH水溶液（1 Μ，3 mL)之混合物5小時。濃縮反應混合 物且用己烷洗滌殘餘物。添加乙醚且過濾混合物。濃縮濾 液，得到4-[5-(2·氯苯基）-4-(4-U2-(三甲基矽烷基）_乙氧 基]甲基}-4//-1，2,4-三唑-3-基）-l，3-噁唑-2-基]_5-甲基吡啶-2-胺（0.24 g ’ 62%) ’其不經純化即可用於下一步驟中。 LCMS (AA): m/z=483 (M+H)。 步驟 3 · iV-{4-[5-(2-氣苯基）_4-(4丑_1，2,4-三嗤-3-基）-1，3· 嗓唾-2-基】-5-甲基吼咬-2-基}環丙烧甲醯胺（化合物I??) 在〇 C下攪拌4-[5-(2-氯苯基）-4-(4-{[2-(三曱基矽烷基）_ 乙氧基]甲基}-4//-1，2,4-三唑-3-基）-1，3-噁唑-2-基]-5-甲基 吡啶-2-胺（0.12 g，0.25 mmol)與 TEA(0.087 mL，0.62 mmol)於DCM(2 mL)中之混合物20分鐘。向此混合物中添 加環丙烧幾基氯（0.056 mL ’ 0.62 mmol) 〇在〇。〇下授拌反 應混合物2小時’隨後添加MeOH(20 mL)。在室溫下授拌 混合物20分鐘，隨後濃縮。向殘餘物中添加Me〇H(25 mL) 及飽和NaHCCh水溶液（4 mL)且在室溫下攪拌混合物隔 夜’隨後添加NaOH(l Μ，3 mL)。在室溫下攪拌反應混合 物3小時，隨後濃縮。向殘餘物中添加Et〇Ac(3〇 mL)且在 室溫下攪拌混合物30分鐘。過濾混合物且濃縮濾液。向殘 158110.doc •99· 201217362 餘物中添加DCM(5 mL)及TFA(2 mL)且在室溫下攪拌混合 物隔夜。濃縮反應混合物且藉由管柱層析純化，得到 {4-[5-(2-氣苯基）-4-(47/-l，2,4-三唑-3-基）-l，3-噁唑-2-基]-5-曱基吡啶-2-基}環丙烷甲醯胺（化合物1-77)(0.025 g， 24%)。LCMS (AA): m/z=421 (M+H)。 實例11 : •^V-{4-[5-(2 -氣苯基）-4-(4/Γ-1，2,4-三峻-3-基）-1，3-嗔峻·2_ 基]吡啶-2-基}丙醯胺（化合物I-7S)
在室溫下攪拌丙酸（0.0095 mL，0.13 mm〇G、HATU (0.019 g，0.051 mmol)及 甲基嗎啉（0.014 mL，0.13 mmol)於DCM(1 mL)中之混合物3〇分鐘。隨後添加固體4_ [5-(2-氣苯基）-4-(4-{[2-(三甲基矽烷基）乙氧基]曱基 1，2,4-三唑-3-基）-1，3-噁唑·2-基]吡啶 _2·胺（0.020 g，〇〇43 mmol)及 DMAP(0.016 g，〇_13 mm〇1)且在 8〇t 下攪拌反應 混合物隔夜。冷卻反應混合物至室溫，用DCM(3 mL)稀釋 且用飽和NaHC〇3水溶液（2 mL)洗滌。分離有機溶液且用 DCM萃取水溶液。合併有機溶液且濃縮。將殘餘物溶解於 DCM(0.5 mL)中，且向此溶液中添加TFA(〇 5 mL)。在室溫 下攪拌反應混合物12小時，隨後濃縮至乾。藉由管柱層析 純化殘餘物，得到#-{4_[5_(2_氣笨基）_4·(4仄124三唑-3_ 158110.doc ⑧ •100· 201217362 基）-1，3-噁唑-2-基]吡啶-2-基}丙醯胺（化合物1-75)(3.5 mg，21%)。LCMS (FA): m/z=395 (M+H)。4 NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.72 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.51 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.67 (dd5 J=5.2, 1.5 Hz, 1H)，7.64 (dd，J=8.1, 1.2 Hz，1H)，7.58 (td，J=7.7, 1.7 Hz， 1H), 7.50 (td, J=7.5, 1.3 Hz, 1H), 2.44 (q, J=7.5 Hz, 3H), 1.08 (t，J=7.5 Hz，3H)。 由適當起始物質使用上述程序製備下表中之化合物： 1-45 LCMS (FA): /n/z=425.5 (M+H)。 1-67 LCMS (FA): w/z=457.5 (M+H)。 1-65 LCMS (FA): »ζ/ζ=423.5 (Μ+Η)。 1-87 LCMS (FA): τη/ζ=411.5 (Μ+Η)。 1-37 LCMS (FA): /^2=447.5 (Μ+Η)。 1-43 LCMS (FA): m/z=421.5 (Μ+Η)。 1-76 LCMS (FA): m/z=409.5 (M+H)。 1-18 LCMS (FA): Wz=407.5 (M+H)。 1-58 LCMS (FA): m/2=473 (M+H)。 實例12 : iV-(4-{5-[3-(二甲基胺基）哌啶-1-基】-4-(4开-1，2,4-三唑-3- 基）-2-呋喃基}-5-甲基吡啶-2-基）乙醯胺（化合物1-26) 158110.doc -101- 201217362
步驟1 : S-溴-3-糠酸乙酯 向3-糠酸乙酯（5〇.〇 g，360 mmol)於氯仿（380 mL)中之溶 液中添加溴（56.0 g ’ 360 mmol)之氣仿溶液。在室溫下攪 拌反應混合物隔夜，隨後傾倒於1〇%Na2C03水溶液中。用 DCM萃取混合物。合併有機溶液且用水洗滌直至pH=7。 濃縮有機溶液，隨後蒸餾，得到5_溴_3_糠酸乙酯（42 g， 40%) 〇 步驟2 : 5-(2-乙酿胺基-5-曱基》it咬-4-基）-3-糠酸乙醋 在100°C下在氮氣氛圍下攪拌5-溴-3-糠酸乙酯（23.7 g， 108.9 mmol)、iV-[5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼 咪-2-基）吡啶-2-基]乙醯胺（20.0 g，72_5 mmol)、 Pd(dppf)Cl2(5.92 g，9.09 mmol)及 K2C03(20.0 g，72.5 mmol)於水（72.5 mL)及曱苯（1240 mL)中之混合物隔夜。趁 熱過濾混合物，隨後濃縮。用EtOH及水洗滌殘餘物，隨 158110.doc •102· ⑧ 201217362 後乾燥，得到5-(2-乙酿胺基-5-甲基吡啶-4-基）-3-糠酸乙酯 (20.0 g，67%)。 步驟3 : 5-(2_乙醯胺基-5-甲基吡啶-4-基）-2-溴-3-糠酸乙酯 向5-(2-乙醯胺基_5_甲基吡啶_4_基）_3_糠酸乙酯（2〇 〇 g， 69.9 mmol)於 DMF(90 mL)中之溶液中添加 NBS(29.6 g， 168·1 mmol)·»在80艽下攪拌反應混合物隔夜，隨後濃縮。 用Et0H洗滌殘餘物且過濾，得到5-(2-乙醯脍基-5-甲基。比 啶-4-基）-2-溴-3-糠酸乙酯（20 g，60%)» 步驟4 : 5-(2-乙醯胺基_5_甲基吡啶-4-基）-2-溴-3-糠酸 在室溫下攪拌5-(2-乙醯胺基-5-曱基吡啶-4-基）-2-演-3- 糠酸乙酯（20 g，54.6 mmol)於 EtOH(240 mL)及 1 μ
NaOH(80 mL)中之混合物2小時。用濃HC1酸化反應混合物 至pH=3-4 ’隨後過濾。用水洗滌所得固體且乾燥，得到％ (2-乙酿胺基-5-甲基。比唆-4-基）-2-溴-3 -糖酸（1〇.〇 g， 43%) ° 步驟5 : 5-(2-乙醯胺基-5-甲基》比咬·4-基）-2-溴-3-糠酿胺 在-20C下向5-(2-乙酿胺基-5-曱基。比u定_4_基）-2-演·3-糖 酸（10.0 g’ 29.6 mmol)於 THF(950 mL)中之溶液中經 2〇 分 鐘添加TEA(4.55 mL，32.5 mmol)。添加完成後，搜摔反 應混合物10分鐘，隨後經10分鐘添加氣甲酸異丁酿（1 〇 7 g ’ 88.8 mmol)。在-20°C下攪拌反應混合物2〇分鐘，隨後 升溫至室溫。添加NH3之THF溶液且在室溫下擾拌反靡混 合物隔仪。濃縮混合物’用水稀釋殘餘物且過濾，得到5 _ (2-乙酿胺基-5-甲基°比咬-4-基）-2-溴-3·糠醯胺（8 5 g， 158110.doc -103- 201217362 85%) 〇 步驟6 : W-{4-[5-溴-4-(1丑-1，2,4·三唑-3-基）-2-呋喃基】-5-甲基吡啶-2-基}乙醯胺 向5-(2-乙醯胺基-5-甲基吡啶-4-基）-2-溴-3-糠醯胺（8.5 g，25.2 mmol)於無水甲苯（260 mL)中之懸浮液中添加 DMF-DMA(8.85 g，74.0 mmol)。在 50°C 下攪拌反應混合 物隔夜，隨後濃縮。將殘餘物再懸浮於AcOH(90 mL)中且 在室溫下逐滴添加肼（3.77 g，117.6 mmol)。攪拌反應混合 物2小時，隨後濃縮。使混合物與甲苯一起共沸數次，隨 後將殘餘物懸浮於EtOAc及水中。用飽和NaHC03水溶液鹼 化混合物至pH值=8.5。過濾混合物且乾燥固體，得到Λ/·-{4-[5-溴-4-(1丑-1,2,4-三唑-3-基）-2-呋喃基]-5-曱基吡啶-2-基}乙醯胺（6.0 g，66%)。 步縣7 : iV-{4-[5-溴_4_(1·{[2-(三甲基發烧基）乙氧基】甲 基}-111-1，2,4-三唑-3-基）-2-«夫喃基]_5-甲基《1比咬_2-基}乙酿胺 在〇°C下攪拌#-{4-[5_漠-4-(1/Μ，2,4-三唑-3-基）-2-呋喃 基]-5-甲基0比咬-2-基}乙酿胺（6.〇 g，ΐ6·6 mmol)於無水 DMF(150 mL)中之溶液。在氮氣氛圍下向此冷卻溶液中經 20分鐘逐份添加DIEA(6.5 g 5.0 mmol)。在〇°C下擾拌反應 混合物10分鐘，隨後經10分鐘逐滴添加SEM_C1(55 g, 33.2 mmol)之無水DMF溶液。在下攪拌反應混合物1〇 分鐘，隨後升溫至室溫且攪拌3小時。用水稀釋反應混合 物且用EtOAc萃取。合併有機溶液，用水及鹽水洗滌，經 ΝΜ〇4乾燥，過渡且濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，得 158110.doc •104- 201217362 到#-{4-[5-溴-4-(l-{[2-(三甲基矽烷基）乙氧基]曱基 1，2,4-三唑-3-基）-2-呋喃基]-5-甲基°比啶-2-基}乙醯胺（l.i g，21%)以及其他SEM區位異構體（1.7 g，25%)。 步驟8 : iV-(4-{5-[3-(二甲基胺基）哌啶-1-基卜4-(1-{[2-(三 甲基矽烷基）乙氧基]甲基卜1丑-1，2,4-三唑_3_基）-2-呋喃基}-5-甲基吡啶-2,基）乙醯胺 向#-{4-[5-溴-4-(1-{[2-(三甲基矽烷基）乙氧基]曱基卜 1丑-1，2,4-三唑-3-基）-2-呋喃基]-5-曱基吡啶-2-基}乙醯胺 (0.19 g，0.3 8 mmol)於DMSO(3 mL)中之溶液中添加#,#-二 曱基派°定-3-胺（0.25 g，1.9 mmol) »在120°C下搜拌混合物 48小時。用EtOAc稀釋反應混合物且用水洗滌。分離有機 溶液，經MgS〇4乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析純化殘 餘物，得到iV-(4-{5-[3-(二甲基胺基）哌啶-1_基]·4_(ι_{|；2-(三甲基矽燒基）乙氧基]甲基}_1好_1，2,4-三唑-3-基）-2-吱喃 基}-5-曱基》比咬-2-基）乙醯胺（0.15 g，720/〇)〇LCMS (FA): m/z=540.7 (M+H)。 步稱9 : iV-(4-{5-[3-(二甲基胺基）旅咬•基】_4_(4丑_ 1，2,4-三唑-3-基）-2-呋喃基}-5-甲基吡啶-2-基）乙醢胺（化合 物 1-26) 向iV-(4-{5-[3-(二甲基胺基）〇底咬_ι_基]三曱基 矽烷基）-乙氧基]甲基}_1开_1，2,4-三唑_3-基）_2-呋喃基}-5-甲基。比咬-2-基）己醯胺（0.15 g，〇.28 mm〇1^DCM(5 〇⑷ 中之溶液中添加TFA(2 mL)。在室溫下攪拌混合物隔夜。 濃縮/昆a物且藉由管柱層析純化殘餘物，得到曱酸鹽形式 158110.doc -105· 201217362 之 7V-(4-{5-[3-(二甲基胺基）哌啶-1-基]-4-(4/M，2,4-三唾_3- 基）-2-呋喃基}-5-甲基吡啶-2-基）乙醯胺（化合物ι_26)(0 095 g，75%)。LCMS (FA): m/z=410.6 (M+H)。 實例13 : iV_(4-{5-[2-氣-5-("比洛咬-1-基甲基）苯基】-4-(4丑-l，2,4-三 唑-3-基）-2-呋喃基}-5-曱基吡啶-2-基）乙酿胺（化合物^%)
0
0 步驟1 : iV-{4-[5-(2-氣-5-甲醯基苯基）-4-(1-{[2-(三甲基 矽烷基）乙氧基]甲基}-1丑-1,2,4-三唑-3-基）-2-呋喃基]-5-甲 基吡啶-2-基}乙醯胺 向#-{4-[5-溴-4-(1-{[2-(三曱基矽烷基）乙氧基]甲基卜 1开-1，2,4-三唑-3-基）-2-呋喃基]-5-甲基吡啶-2-基}乙醯胺 (0.45 g ’ 0.91 mmol)於1，4-二噁烷（5 mL)中之溶液中添加水 (1_2〇11〇、肆（三苯基膦）鈀（〇)(〇.1〇6，〇.〇91111111〇1)、（2-氯-5-甲醯基苯基）晒酸（0.22 g，1.19 mmol)及碳酸铯（0.89 g，2.74 mmol)。攪拌混合物且在150°C下進行微波照射20 158110.doc -106· ⑧ 201217362 分鐘。用水稀釋混合物且用EtOAc萃取。經MgS〇4乾燥有 機溶液，過濾且濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，得到 {4-[5-(2-氯-5-甲醯基苯基）_4-(1-{[2-(三曱基矽烷基）乙氧 基]甲基}-1丑-1，2,4-三唑-3-基）-2-呋喃基]-5_甲基吡啶·2_ 基}乙醯胺（0·42 g 83%)。LCMS (FA): w/z=552.6 (Μ+Η)。 步驟2 : iV-(4-{5-[2-氣-5-(咕咯啶-1-基甲基）苯基卜4·(1-{[2-(三甲基矽烷基）乙氧基】甲基卜三唑_3_基）2_ 咳:喃基卜5-甲基"比咬-2-基）乙醯胺 向#-{4-[5-(2-氣-5-甲醯基苯基）-4-(1-{[2-(三曱基矽烷 基）乙氧基]曱基}·-1 1，2,4 -三0坐-3-基）-2 -0夫喃基]-5 -曱基η比 啶-2-基}乙醯胺（〇·ΐ9 g，〇·34 mmol)於 DCM(10 mL)中之溶 液中添加吡咯啶（0.14 mL，1.68 mmol)及 STAB(0.21 g， 1 ·〇 1 mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。用水稀釋混合物 且用DCM萃取。合併有機溶液，經MgS04乾燥，過濾且濃 縮。藉由管柱層析純化殘餘物，得到#-(4-{5-[2-氣-5-(吡 11各啶-1-基甲基）苯基]-4-(1-{[2-(三曱基矽烷基）乙氧基]曱 基}-1 i/-1，2,4-三坐-3 -基）-2-°夫D南基}-5 -甲基°比0定-2-基）乙酿 胺（0.20 g，1〇〇%)。LCMS (FA): m/z=607.7 (M+H)。 步驟3 : 7V_(4-{5-[2-氣-5-("比咯啶-1-基甲基）苯基】-4-(4/7-1，2,4·三唑-3-基）-2-呋喃基}-5-甲基吡啶-2-基）乙醯胺（化合 物 1-36) 向#-(4_{5-[2-氯-5-(«比咯啶-1·基曱基）苯基]-4-(1-{[2-(三 甲基矽烷基）乙氧基]曱基}-l/f-l，2,4-三唑-3-基）·2-呋喃 基}-5-曱基吡啶_2-基）乙醯胺（0.20 g，0.34 mmol)於DCM(5 158110.doc •107- 201217362 mL)中之溶液中添加TFA(2爪乙）。在室溫下攪拌混合物隔 夜。濃縮混合物且藉由管柱層析純化殘餘物，得到沁(4_ {5-[2-氯-5-(吡咯啶基甲基）苯基]_4·(4开_12,4三唑| 基）-2-呋喃基}-5-甲基吡啶-2_基）乙醯胺（0_14 g，81%)。 LCMS (FA): w/z=477.6 (M+H)。 由適當起始物質使用上述程序製備下表中之化合物：
1-23 LCMS (FA): w/z=394.6 CM+H)。 ----- 1-16 LCMS (FA): τ«/ζ=478·0 (M+H)。 "^~~~~~~ 1-7 LCMS (FA): ；n/z=451.6 (M+H)。 ----. 1-40 LCMS (FA): m/z=452.7 (M+H)。 --- -----J 實例14 : AM4-[4-(2-氣苯基）-5-(4好-1，2,4·三唑-3-基）-1，3_喔唾 _2 基]-5-甲基0tfc咬-2-基}乙酿胺（化合物1-39)
步驟1 : 2-(2-6醯胺基_5_甲基吡啶-4-基）-4_破、1,3-噁唑 5-甲酸 向2-(2-乙醯胺基_5_曱基吡啶-4-基）-4·埃-1，3-噁唑-5_甲 酸乙酯（33.0 g，8〇.〇 mmol)於THF(660 mL)中之溶液中添 158110.doc -108 - 201217362 加LiOH水溶夜（1 μ水溶液，8〇 mL)。攪拌反應混合物5小 時’隨後用水稀釋《藉由蒸發移除有機溶劑且調節剩餘水 溶液之pH值至3-4。過濾混合物且收集固體，用水洗滌且 乾燥，得到2-(2-乙醯胺基_5•曱基吡啶_4_基）_4_碘_ι，3_噁 唑-5-曱酸（25.0 g，81%)。 步琢2 : 2-(2-乙醯胺基曱基吡啶_4_基）_4_蛾·1>3·噁峻_ 5-甲醯胺 向2-(2-乙醯胺基-5_甲基吡啶_4_基）_4_碘-噁唑_5_甲 酸（1〇·〇 g，26 mmol)於THF(200 mL)中之懸浮液中添加 TEA(11.0 mL ’ 78.0 mmol)。在室溫下授拌反應混合物1小 時’隨後添加氣曱酸異丁酯〇〇 〇 mL，74.0 mmol)。在室 溫下攪拌反應混合物5小時，隨後添加飽和氨之THF溶液 (100 mL) °在室溫下攪拌反應混合物3〇分鐘，隨後用水稀 釋。藉由蒸發移除有機溶劑且過濾漿液。收集固體，用水 洗滌且乾燥’得到2-(2-乙醯胺基-5-甲基吡啶-4-基）-4-碘- 1，3-噁唑-5-曱醯胺（8·7 g，87%)。 步驟 3 : iV-{4-[4-碘-5-(1丑-1，2,4-三唑-3-基）-1，3-噁唑-2-基]-5-甲基咬-2-基}乙醯胺 向2-(2-乙醯胺基-5-甲基吡啶-4-基）-4·碘-1，3-噁唑-5-甲 醯胺（12.0 g’ 31.0 mmol)於曱苯（240 mL)中之漿液中添加 DMF-DMA(24_0 mL，187 mmol)。在90°C 下攪拌反應混合 物5小時，隨後濃縮。將殘餘物懸浮於Ac〇h(120 mL)中且 緩慢添加水合肼（4.8 mL，155 mmol)。在室溫下攪拌反應 混合物隔夜，隨後用水稀釋。過濾漿液且收集固體，用水 158110.doc •109- 201217362 洗滌且乾燥，得到#·{4-[4-碘-5-(1丑-1，2,4-三唑-3-基）-1，3-噁唑-2-基]-5-甲基吡啶-2-基}乙醯胺（12.5 g，95%)。 步驟4 : ΛΓ-{4-[4-碘-5-(1-{[2-(三甲基矽烷基）乙氧基J甲 基}-1籽-1，2,4-三唑-3-基）-1,3-噁唑-2-基】-5-甲基吡啶-2-基} 乙酿胺 向 iV-{4-[4-碘三唑-3-基）-1，3-噁唑-2-基]-5-甲基。比。定-2-基}乙醯胺（6.2 g，15 mmol)於DMF(60 mL)中 之溶液中添加DIEA(4.0 mL，23.0 mmol)。在室溫下攪拌 反應混合物2小時，隨後添加SEM-C1(4.1 mL，23.0 mmol)。在室溫下授拌反應混合物隔夜，隨後濃縮。藉由 管柱層析純化殘餘物，得到iV-{4-[4-碘-5-(1-{[2-(三曱基石夕 烷基）乙氧基]曱基}-1//-1，2,4-三唑-3-基）-1，3-噁唑-2-基]-5-甲基吡啶-2-基}乙醯胺（2.7 g)以及另一 SEM區位異構體（1.2 g)。 步驟5 : ΛΓ-{4-[4-(2-氣苯基）-5-(4 丑-1，2,4-三唑-3-基）-1,3-噁唑-2-基】-5-甲基吡啶-2-基}乙醯胺（化合物1-39) 向沁{4-[4-碘-5-(1-{[2-(三甲基矽烷基）乙氧基]甲基卜 1 1，2,4 -三0坐-3-基）-1，3-°惡0坐-2-基]-5 -甲基0比。定_2-基}乙酿 胺（0.18 11^，0.3 3 111111〇1)於1，4-二°惡烧（3 1111〇中之溶液中添 加水（0.4 mL)、（2-氯苯基）_酸（0.067 g，0.43 mmol)、肆 (三苯基膦）把（0)(0.038 g ’ 0.033 mmol)及碳酸絶（0,32 mg，0.99 mmol)。攪拌反應混合物且在150°C下進行微波 照射20分鐘。用水稀釋混合物且用EtOAc萃取。合併有機 溶液，經MgSCU乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物溶解於 • 110· 158110.doc ⑧ 201217362 DCM(5 mL)中’且向此溶液中添加Tfa(2 mL)。在室溫下 授拌反應混合物隔夜，隨後濃縮。藉由管柱層析純化殘餘 物，得到#-{4-[4-(2-氯苯基）-5-(4丑-1，2,4-三唑-3-基）-ΐ，3· °惡0坐-2-基]-5-甲基°比咬-2-基}乙醯胺（化合物1_39)(〇.〇95 g，73%)。LCMS (FA): m/z=395.6 (Μ+Η)。 實例15 : 7V-{4-[4-(l，l-二氧離子基異噻唑啶-2-基）-5-(4好-1，2,4-三 唑-3-基）-1,3-噁唑-2-基]-5-甲基吡啶-2-基}乙醯胺（化合物 1-50)
步驟1 : iV-{4-[4-(l，l-二氧離子基異噻唑啶-2-基）-5-(1-{[2-(三甲基矽烷基）乙氧基]甲基}-1丑_1，2,4-三唑-3-基）-1，3-噁唑_2_基】-5-甲基吡啶-2-基}乙醯胺 向#_{4-[4-碘-5-(1-{[2-(三甲基矽烷基）乙氧基]甲基}_ 1 1，2,4-三吐-3 -基）-1，3-°惡°坐-2-基]-5 -曱基比咬-2-基}乙酿 胺（0.33 g，0.601 mmol)於1，4-二噁烷（4 mL)中之溶液中添 加參（二亞苯曱基丙酮）二把（0)(0.055 g，0.060 mmol)、 Xantphos(0.10 g’ 〇·18 mmol)、1，1-二氧化異嗟唑咬（0.36 158110.doc -Ill- 201217362 g，3·01 mmol)及碳酸絶（0.98 g，3.〇〇 _〇1)。用氮氣將混 合物脫氣，隨後在140°C下進行微波照射2·5小時。用水稀 釋混合物且用EtOAc萃取。合併有機溶液，經MgS〇4乾 燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，得到#_{4_ [4-(1，1-二氧離子基異噻唑啶-2-基）-5-(1-{[2-(三曱基矽烷 基）乙氧基]甲基}-1丑-1，2,4-三唑-3-基）-1，3_噁唑_2_基]_5_甲 基吡啶-2-基}乙醯胺，其可直接用於下一步驟中。LCMS (FA): w/z=534.6 (M+H) 〇 步驟2 : iV-{4-[4-(l，l-二氧離子基異噻唑啶·2基）5(4丑_ 1’2,4-二峻-3-基）-1,3-嚼唾-2-基】-5-甲基吼咬_2_基}乙酿胺 (化合物1-50) 向#-{4-[4-(1，1-二氧離子基異嗔唑啶_2_基）-^(^{[^(三 曱基矽烷基）乙氧基]曱基}-1丑-1，2,4-三唑_3_基）_1，3_。惡唾· 2-基]-5-甲基吡啶_2-基}乙醯胺（來自前一步驟）於THF(1〇 mL)中之溶液中添加TBAF之THF溶液（1 Μ，3.3 mL)。在室 溫下授拌反應混合物隔夜。濃縮混合物至乾，隨後用 EtOAc稀釋》用水洗務混合物。經MgS04乾燥有機溶液， 過濾且濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，得到；y_{4_[4_ (1，1-二氧離子基異噻唑啶_2_基）-5-(4//-l，2,4-三唑-3-基）-1，3 -噁唑-2-基]-5-甲基吡啶-2-基}乙醯胺（化合物ι_ 50)(0.028 g ’ 12%)。LCMS (FA): z«/z=404,6 (M+H)。 由適當起始物質使用上述程序製備下表中之化合物： 1-17 LCMS (FA): m/2-403.6 (M+H)。 1-79 LCMS (FA): m/z=4U.6 (M+H) ° 158ll0.doc -112- 201217362 生物資料： VPS34酶檢定 PI3K之選殖、表現及純化 使用 Gateway 系統（Invitrogen，目錄號 11804-013)將 VPS34(寄存編號GB : BC033004)以N端經GST標記之融合 蛋白形式選殖於pDEST20-Thombin中。重組蛋白質表現前 使用桿狀病毒表現系統用Gateway®技術證實序列。 為進行表現，使VPS34以1MOI感染於SF9細胞中且在感 染後72小時收集。 為進行純化，VPS34依續藉由麩胱甘肽瓊脂糖4 Fast Flow(GE Healthcare 第 17-5132-03 號）及 HiTrap Q(GE Healthcare 第 17-1153-01 號）純化。 VPS34檢定條件 人類VPS34酶檢定方法 將100 nL化合物之DMSO溶液添加至384孔微量滴定盤 (Greiner 780076)之孔中。在室溫下：添加5 μΐ含ATP(20 μΜ，Promega)及 200 μΜ PI-PS 受質（Invitrogen PV5122)之 VPS34反應緩衝液（Invitrogen檢定缓衝液Q(用nanopure水 1/5稀釋），加有2 mM DTT及2 mM MnCl2)，繼而立即添加 5 μΐ含 VPS34(5 tiM，Millennium Protein Sciences Group)之 VPS34反應緩衝液（如上所述），且在室溫下在震盪下培育 混合物1小時。隨後添加5 μΐ VPS34中止-偵測混合物（按照 Invitrogen Adapta檢定套組（PV5009)說明書（含有激酶淬滅 緩衝液、TR-FRET缓衝液、Adapta Eu抗ADP抗體及Alexa 158110.doc -113· 201217362
Fluor 647 ADP示蹤劑））以淬滅反應物。隨後在室溫下在震 盈下培育培養盤30分鐘，接著於BMG PheraStar Plus讀取 器上讀取》
Vps34細胞檢定 1) FYVE域再分佈檢定 FYV£域再分佈檢定監控EGFP-2XFYVE回應於測試化合 物自早期内體中其結合於（PtdIns(3)P)之初始位置易位至細 胞質。重組U20S細胞穩定表現來自肝細胞生長因子調節 之路胺酸激酶受質Hrs之人類同源物的FYVE指，該FYVE 指串聯重複（GenBank寄存編號NM_004712)且融合於增強 型綠色螢光蛋白（EGFP)之C端。U20S細胞為源自人類骨肉 瘤之黏著性上皮細胞。EGFP-2X-FYVE之表現由標準CMV 啟動子控制，且藉由向培養基中添加遺傳黴素（geneticin) 維持連續表現。融合蛋白於細胞内之定位成像於Evotec Technologies OPERA共焦成像器上’且使用Acapella軟體 定量各細胞信號之積分光點信號（Integrated sPot Signal Per Cellular Signal)。使用此資訊’可求出抑制劑之IC50 值。 U20S EGFP-2XFYVE細胞在含有1〇%胎牛血清（HyClone 目錄號SH30071.02)及 0.5 mg/ml 遺傳黴素（Invitrogen)之杜 爾貝科氏改良伊格爾高葡萄糖培養基（Dulbecco's Modified
Eagle Media High glucose，D-MEM，Invitrogen 目錄號 11995)中繁殖，且保持在37°C及5°/° c〇2下之含濕氣腔室 中。將8x 103個細胞培養於組織培養物處理之黑色壁透明 158110.doc • 114· ⑧ 201217362 底Optilux 96孔培養盤（BD Biosciences)之每孔100 μΐ培養 基中16-24小時。 添加化合物前’移除細胞培養基且替換為75 W新鮮培養 基。用培養基1:100稀釋測試化合物之DMS0溶液。將經稀 釋之測試化合物以3倍稀釋度添加至細胞中（每孔25 μΐ) ’ 最終濃度範圍為〇.0015至10 μΜ。將細胞在37°c及5°/。co2 下於含濕氣腔室中培育30分鐘。化合物培育後’立即自各 孔移除所有液體，且在室溫下用4%三聚曱酿之PBS溶液 (每孔75 μΐ)固定細胞15分鐘。自各孔移除三聚甲醛溶液且 用PBS洗滌一次（每孔100 μΐ)。移除PBS且將細胞與DRAQ5 Nucleur 染料（Alexis/Biostatus)(每孔 85 μΐ)— 起培育。用 Flash Plate塑膠黏合箔（plastic adhesive foil)覆蓋培養盤且 在培育至少30分鐘後於Evotec Technologies OPERA共焦成 像器Opera上成像。藉由計算測試化合物處理樣品相對於 DMSO處理對照組及1 〇〇%對照抑制劑之各細胞信號之積分 光點強度減少量得到濃度曲線。 PI3K酶檢定 PI3K之選殖、表現及純化 使用 Gateway 系統（Invitr〇gen，目錄號 11 804-010(對於 pDEST8)及11806-015(對於1)〇£81'10))將？13〖之催化次單位 以N端經His標記之融合蛋白形式選殖於pDEST8(pll0a)或 pDEST10(p 110β、pll〇§及ρΐ ι〇γ)中。重組蛋白質表現前使 用桿狀病毒表現系統用Gateway®技術證實序列。次單位 之寄存編號如下： 158110.doc -115- 201217362 pll0a(GB ： U79143) pll0p(GB ： S67334) pll05(GB ： U86453) pll〇Y(GB : X83368)。 使用Gateway系統（目錄號11804-010)將PI3K之調節次單 位以未標記蛋白質形式選殖於PDEST8中。重組蛋白質表 現前使用桿狀病毒表現系統用Gateway®技術證實序列。 次單位之寄存編號如下： p85a(GB : BC030815) pl01(GB : AB028925)。 使用 Gateway 系統（Invitrogen ’ 目錄號 11804-013)將 VPS34以N端經GST標記之融合蛋白形式選殖於PDEST20-Thombin中。重組蛋白質表現前使用桿狀病毒表現系統用 Gateway®技術證實序列。 為表現pll〇複合物，使p85(MOI為4)分別與ρΙΙΟα、β及δ (1ΜΟΙ)—起共感染於SF9細胞中且在共感染後60小時收 集。ΡΙΙΟγ以1MOI感染，且在感染後60小時收集。 為進行純化，ΡΙ3Κ依續藉由Ni-NTA瓊脂糖（Qiagen第 30250號）及Mono Q 10/100 GL(Ge Healthcare第 17-5167-01 號）純化。VPS34依續藉由麵胱甘肽瓊脂糖4 Fast Flow(GE Healthcare第 17-5 132-03號）及HiTrap Q(GE Healthcare第 17-1153-01號）純化。 PI3K檢定條件 1)人類ΡΙ3Κα酶檢定方法 158110.doc •116- ⑧ 201217362 將0.5 gL化合物之DMSO溶液添加至384孔微量滴定盤 (Corning 3575)之孔中。在室溫下：添加10 μΐ含ATP(25 μΜ，Promega)之 PI3K反應緩衝液（50 mM Hepes、5 mM DTT、150 mM NaCl、10 mM β-甘油稱酸醋、10 mM MgCl2、0.25 mM膽酸鈉及 0.001% CHAPS，pH 7.00)，繼 而立即添加 10 μΐ 含 di-C8 PI(4,5)P2(3.5 μΜ，CellSignals)及 ΡΙ3Κα(0.4875 nM，Millennium Protein Sciences Group)之 PI3K反應緩衝液，且在室溫下在震盪下培育混合物30分 鐘。隨後添加5 μΐ PI3K中止混合物（50 mM Hepes、5 mM DTT、150 mM NaCl、0-01% Tween-20、15 mM EDTA及 25 nM生物素-PI(3,4,5)P3(Echelon))以淬滅反應物，繼而立即 添加 5 μΐ HTRF偵測混合物（50 mM Hepes、5 mM DTT、 150 mM NaCl、0.01% Tween-20、40 mM KF、10 nM GST:GRP-1 PH域（Millennium Protein Sciences Group)、15 nM抗生蛋白鍵菌素-XL(CisBio)及0.375 nM抗GST Eu++抗 體（CisBio)，pH 7.00)。隨後在室溫下在震盪下培育培養盤 1小時，接著於BMG PheraStar Plus讀取器上讀取。 2) 使用以上對於ΡΙ3Κα所述之程序測試人類ρ〗3Κβ、δ及γ 同功異型物，但進行以下改變：ΡΙ3Κβ(5.25 nM)、 ΡΙ3Κδ(0·75 nM)及ΡΙ3Κγ(5 nM)。所有同功異型物均由 Millennium Protein Science Group提供。 3) 使用Adapta™通用激酶檢定套組（invitr0gen)檢定 VPS34 ° PI3K細胞檢定 158110.doc -117- 201217362 1)細胞内西方檢定 pSer473 AKT LI-COR細胞内西方檢定為量測細胞培養物 中生長之WM266.4及SKOV3腫瘤細胞株中絲胺酸473 AKT 磷酸化（pSer473 AKT)之定量免疫螢光檢定。 WM266:4細胞在含有L-麩胺醯胺、10%胎牛血清、1 mM MEM丙酮酸鈉及0.1 mM MEM非必需胺基酸之最小必需培 養基（MEM)(Invitrogen)中繁殖，且SKOV3細胞在含有L-麩 胺醯胺及10%胎牛血清之麥科伊氏5A培養基（McCoy's 5A Medium)(改良型）(Invitrogen)中繁殖。將兩種細胞株保持 在37°C及5% C02下之含濕氣腔室中。對於pSer473 AKT LI-COR細胞内西方檢定，將1.5xlO4個WM266.4及1.5xlO4 個SKOV3細胞在組織培養物處理之黑色壁透明底Optilux 96孔培養盤（BD Biosciences)之每孔100 μΐ培養基中培養 16-20小時。添加化合物前，移除細胞培養基且替換為75 μΐ新鮮培養基。用培養基1:1〇〇稀釋測試化合物之DMSO溶 液。將經稀釋之測試化合物以3倍稀釋度添加至細胞中（每 孔25 μΐ)，最終濃度範圍為0.0015至1〇 μΜ。將細胞在37°C 及5% C02下於含濕氣腔室中培育2小時。化合物培育後， 立即自各孔移除所有液體，且在室溫下用4%三聚甲醛之 PBS溶液（每孔150 μΐ)固定細胞20分鐘。自各孔移除三聚甲 醛溶液且在室溫下用每孔200 μΐ 0.1% Triton Χ-100之PBS 溶液滲透細胞1〇分鐘x3 »移除PBS+0.1% Triton X-100後， 將 150 μΐ奥德赛阻斷緩衝液（〇dySSey blocking buffer)(LI-COR Bi〇scienCes)添加至各孔中且在室溫下培育培養盤1.5 158110.doc ⑧ 201217362 小時。自各孔移除阻斷緩衝液且添加用奥德賽阻斷緩衝液 稀釋之一級抗體（磷酸化AKT (Ser473) (D9E) ΧΡΤΜ兔mAb 及 AKT (pan) (40D4)小鼠 mAb，Cell Signaling Technology) (每孔50 μΐ)。在4°C下培育培養盤隔夜。用PBS + 0.1% Tween-20(每孔200 μΐ)洗滌細胞20分鐘x3。用奥德赛阻斷 緩衝液稀釋二級抗體(IRDye 680山羊抗兔IgG (H+L)及 IRDye 800CW山羊抗小鼠IgG (H+L)，LI-COR Biosciences) 且添加至各孔（每孔50 μΐ)中，繼而在室溫下避光培育1小 時。用PBS+0.1% Tween-20(每孔200 μΐ)洗滌細胞20分鐘 x3。最後一次洗滌後自各孔完全移除洗滌緩衝液，使培養 盤避光直至用奥德賽紅外成像系統（Odyssey Infrared Imaging System，LI-COR Biosciences)掃描且分析。pS473 AKT與AKT同時觀察到具有由紅色表示之680 nm螢光團及 由綠色表示之800 nm螢光團。源自掃描之相對螢光單元使 得可定量分析兩種經標記蛋白質且計算pS473 AKT與AKT 之比率。藉由對PI3K抑制劑處理樣品相對於DMSO處理對 照組之平均比率繪製曲線得到濃度反應曲線，由此求出 pS473 AKT表現之變化％。 2) ATPlite活力檢定 ATPLite™檢定（Perkin-Elmer)經由產生由ATP依賴性酶 螢火蟲螢光素酶形成之發光信號量測細胞三磷酸腺苷 (ATP) 〇發光信號強度可用作細胞增殖之量度，且可用於 評定PI3K抑制劑之抗增殖作用》 在含有L-麩胺醯胺、10°/。胎牛血清、1 mM MEM丙酮酸 158110.doc -119- 201217362 鈉及0.1 mM MEM非必需胺基酸之最小必需培養基 (MEM)(Invitrogen)中繁殖之 WM266.4細胞在 37°C 及 5% C02 下之含濕氣腔室中在3 84孔組織培養物處理之黑色/透明培 養盤（Falcon)中以每孔lxl03個細胞培養於75 μΐ體積中24小 時。用95 μΐ細胞培養基稀釋測試化合物（2 μΐ，於100% DMSO中）。向384孔培養盤中添加經稀釋之測試化合物（每 孔8 μΐ)。3倍連續稀釋化合物之最終濃度範圍為0.001至20 μΜ。培養盤在37°C及5% C02下於含濕氣腔室中培育72小 時。在72小時培育開始時處理一個未添加化合物之對照培 養盤，作為檢定開始時細胞活力之定量評估的「時間零 點」讀數。72小時後，自各孔移除約25 μΐ細胞培養基，繼 而向各孔添加25 μΐ ATPlite 1步試劑（Perkin Elmer)。於 LEADSeeker發光計數器（GE Healthcare Life Sciences)上量 測發光。藉由計算測試化合物處理樣品相對於DMSO處理 對照組之發光減少量得到濃度反應曲線，且自該等曲線求 出生長抑制（IC50)值。 下表3描述本發明化合物之¥卩834抑制°/〇 : 1.111 μΜ下之平均VPS34抑制％ 152 147 144 117 139 139 135 131 133 132 131 130 130 I-編號 1-54 1-7 1-69 1-42 1-56 1-23 1-57 1-66 1-27 1-10 1-16 1-83 1-48 158110.doc -120- 201217362 466349728514103109788 5 2267513008035142361i?7 5 5694838 332ί--231^8154^65882712^528334754633761744^γ^8^4756 7 15 ^"^Ι1·1·1-·^1·1-1-1--1-1-1-1·1·1-1-1·*^1-1-1·1-1-1-1·1-1-1·1-1-1-1·1·1-1-1··^—1·-·1-1-1-1·1-1-1- 128129129112102125127124114§131150120122104112幻116120120幻108117110117117117如115115115104114102sg2s118s$104G2s 158110.doc -121 - 201217362 1-85 56 1-12 61 1-71 87 1-70 45 1-84 54 1-79 82 1-19 48 1-62 51 1-38 43 1-31 56 1-25 41 1-20 37 1-82 68 1-47 31 1-21 25 1-11 22 1-32 26 1-74 28 1-65 21 1-55 20 1-49 19 1-67 39 1-63 14 1-8 7 儘管已描述多個本發明實施例，但顯然可改變該等基本 實例以得到使用本發明之化合物及方法的其他實施例。因 此，應瞭解，本發明之範疇應由隨附申請專利範圍界定而 非由以實例方式呈現之特定實施例界定。 158110.doc -122· ⑧

Claims (1)

  1. 201217362 七、申請專利範圍·· 1. 一種式IA或IB之化合物’
    R2 HY八。入R1 IA 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 0!為1^或 CR3，其中 R3為 Η、-CN、鹵素、-Z-R5、Cu 脂族基或3-10員環脂族基，其中： Z係選自視情況經取代之(^.3伸烷基鏈、-〇-、-柯113> 、-S-、-S(O)-、-S(0)2-、-C(O)-、-C〇2-、-C(0)NR3a-、-N(R3a)C(0)-、-N(R3a)C02-、-S(0)2NR3a-、-N(R3a)S(0)2-、-0C(0)N(R3a)-、-N(R3a)C(0)NR3a-、-N(R3a)S(0)2N(R3a)-或-OC(O)-; R3a為氫或視情況經取代2Ci-4脂族基，及 R5為視情況經取代之選自以下之基團：Cw脂族 基，3-10員環脂族基，具有1-5個獨立地選自氮、氧或 硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5 個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基； R1 為 CY、CN、-CON(R4)2、-COOR4、-C(0)CH3、-NHCOR4、 -NHS02R4 ' -NHCON(R4)2 ' -NHCOOR4 ' -NHS02N(R4)2 ' -CONHOH、-CH2OH、-CH2NH2、-CH2NHCOCH3、 -S02NH2、-CONH=NHNH2 或-NHS〇2〇R4，其中 CY 為視 情況經取代之選自以下之基團：3-7員環脂族基或雜環基 或5-6員芳基或雜芳基；其中·· 158110.doc 201217362 R為Η，-ZrR6，視情況經取代之q 6脂族基，6ι〇 員芳基’或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子 的5-10員雜芳基，或視情況經取代之31〇員環脂族 基，其中： ' Z2係選自視情況經取代之Cl_3伸烷基鏈、_s(〇)_ 、-s(0)2-、-c(0)-、-ccv、_c(0)NR4a_、s(〇)2NR4a_ 或-(CHdqCHCHdq-; «“為氫或視情況經取代之Cl.4脂族基，及 R6為視情況經取代之選自以下之基團：Cl 6脂族 基’ -〇R4a ’ 3-10員環脂族基，具有1_5個獨立地選 自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基，6_1〇員芳 基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的 5-1〇員雜芳基； q為0至3 ; R2為氫、齒素、CN、_N(R21)2或視情況經取代之選自 以下之單環基團：31〇員環脂族基具有卜5個獨立地選 自氣、氧或硫之雜原子的4_1〇員雜環基，6_10員芳基， 或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5_1〇員雜 芳基’其中R2視情況經出現之1_4個R2a取代，其中出現 之各 R2、立地為 _R12a、_T2_Rl2d、_T2_Rl2a 或-n· R12d，及： 出現之各RUa獨立地為函素、_CN、_N〇2、-R12c、 -N(R b)2、_〇R12b、_SRi2c、_s(〇)2Rl2c、_c(〇)Rl2b、 _C(〇)ORl2b、-C(〇)N(R12b)2、-S(0)2N(R12b)2、-0C(0)N(R12b)2、 158110.doc 201217362 _N(R12e)C(0)Rm、_Ν〇〇严、_N(Rl2e)c(〇)〇Rl2b、 -N(R12e)C(〇)N(R24_N(Rl2e)s 〇2N(Rl2b)2 ; 出現之各R12b獨立地為氫或視情況經取代之選自以 下之基團：脂族基，3-10員環脂族基，具有卜5 個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4_1〇員雜環基， 6-1〇員芳基，或具有i_5個獨立地選自氮、氧或硫之雜 原子的5-10員雜芳基； 或出現之兩個R⑵與其所結合之氮原子一起形成視 情況經取代之具有(M個選自m硫之其他雜原子 的4-7員雜環基環； 出現之各R12c獨立地為視情況經取代之選自以下之 基團：。丨心脂族基，3_1〇員環脂族基，具有w個獨 立地選自1、氧或硫之雜原子的4_1〇員雜環基，6]〇 員芳基’或具有！_5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子 的5-1〇員雜芳基； 出現之各R*2d獨立地為氫或視情況經取代之選自以 下之基團…〇員環脂族基’具有1-5個獨立地選自 氮、氧或硫之雜原子的4·1〇員雜環基，6·ι〇員芳基， 或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜 二昌 雜芳基； 胃 出現之各R12e獨立地為氣或視情況經 出現之各％獨立地為-N(R12e)_、 -s(o)2 、_s_、-s(〇)_、 、_C(0)…c_·、，雕,2e)…s(o)罐丨、 158110.doc 201217362 、-0C(0)N(R丨2e)-、N(R丨2e)C(〇)-、_n(R 12e)S02-、-N(R12e)C(0)0--N(R,2e)C(0)N(R12e). > -N(R12e)S02N(R12e)- ' -OC(O)-或-C(0)N(R12e)-〇-;及 丁2為視情況經取代之CrC6伸烷基鏈，其中該伸烷基鏈 視情況插入-1^(1113)-、-〇-、各、_3(〇)_、-3(〇)2-、_€(〇)-' -C(0)0- ^ -C(0)N(R13)- χ -S(0)2N(R13)- ' -0C(0)N(R13)- 、-N(R13)C(0)-、·N(R13)S02- ' -N(R13)C(0)0---N(R,3)C(0)N(R13)- 、-N(R13)S(0)2N(R13)-、-〇c(〇)-或-C(〇)N(R13)-〇-，或其 中I或其一部分視情況形成視情況經取代之3_7員環脂族 環或雜環基環之一部分，其中R13為氫或視情況經取代之 Cm脂族基； 出現之各R21獨立地為氫、_S(〇)2R2a、_C(〇)R2a或視情 況經取代之Ck脂族基，限制條件為出現之尺2!僅一者為 氫；或其中出現之兩個R21與其所結合之原子一起形成視 情況經取代之具有0_3個獨立地選自氮、氧或硫之其他雜 原子的5-6員雜芳基環； 及 HY為視情況經取代之選自以下之基團： ⑧
    201217362 其中出現之各X4、Xs、xe、X7及xs獨立地為_CR10或 N ’限制條件為出現之X4、X5、χ6、乂7及X8不超過兩個 為N ; 出現之各(^及()2獨立地為S、Ο或-NR9 ; 出現之各Y】、Y2、γ3、γ4、γ5、γ6、丫7及γ8獨立地 為-CR10或ν ’限制條件為出現之γ6、¥7及γ8不超過兩個 為Ν ; 或其中相鄰出現之X4及X5兩者、χ6&χ7兩者、\及 Χ8兩者、兩者、Y4Q2兩者、ΥΑΥ5兩者或γ6 及Υ7兩者與其所結合之原子一起形成視情況經取代之 選自以下之稠合基團·· 5-6員芳基或具有1-5個獨立地 選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員雜芳基； 其中 R10 為-Ri〇b、·νι_κ1〇(：、_Ti_Rl0b 或 ，其 中： Vi 為-取11-、-^11-。。)-、-^11-。^)-、-^11-C(NRn). . -NRnC(O)OR10a- . -NRnC(0)NRu- ^ -NR^Ci^SR1。2-、-NR"C(S)OR1()a-、-NRUC(S)NR"-、 -NR 1C(S)SR10a- ^ -NR,,C(NR11)〇R10a- > -NRnC(NRn)NR11. 、-nr"s(o)2-、-NR"S(0)2NR"-、-C(o)-、-C02-、 -C(0)NRn-、-C(〇)NRn〇-、_s〇2-或-S02NRn-; 出現之各尺1()3獨立地為氫或視情況經取代之選自以 下之基團：Ci.6脂族基，3_1〇員環脂族基，具有丨_5個 獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基，6_ 1〇員芳基，或具有丨_5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原 158110.doc 201217362 子的5-10員雜芳基； τ,為視情況經取代之Cl_Cdt烷基鏈，其中該伸烷基 鏈視情況插入-N(R")-、-〇-、-s-、-S(O)-、-S(0)2-、 -C(O)-、_C(〇)〇-、-C(〇)N(Ru)-、_S(0)2N(Rn)_、 -0C(0)N(Rn)- . -N(Rn)C(0)- ' -N(Ru)S02- ' -N(R,,a)C(0)0- ' -NR,0aC(O)N(R10a)- s -N(R10a)S(O)2N(R10a)- ' -OC(O)- 或-C(0)N(Ru)-〇·，或其中Tl形成視情況經取代之3_7 員環脂族環或雜環基環之一部分； 出現之各R10b獨立地為氫、函素、_CN、·ν〇2、 -N(R")2、_〇Rl〇a、_SR10a ' s(〇)2Rl〇a、_c(〇)Rl0a、 -C(O)OR10a . -C(0)N(Rn)2 ' -S(0)2N(Rn)2 ' -0C(0)N(Rn)2 ^ -N(Ru)C(O)R10a、_N(Rn)SO2R10a、-N(Rn)C(O)OR10a、 ，或視情況經 取代之選自以下之基團：C丨_6脂族基，3 _ 1 〇員環脂族 基，具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4_1〇 員雜核基，6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、 氧或硫之雜原子的5-1〇員雜芳基； 出現之各R1 Ge獨立地為氫或視情況經取代之選自以 下之基團：C〗_6脂族基，3_10員環脂族基，具有^5個 獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基，6_ 員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原 子的5-10員雜芳基，或 R及R與其所結合之氮原子一起形成視情況經取代 之具有0-1個獨立地選自氮、氧或硫之其他雜原子的 158110.doc 201217362 7員雜環基環； 出現之各R獨立地為氫、-C(0)Rna、-C02R"a、 -C^)N(Rlla)2、-C(0)N(RUa)-〇Rlla、-S02R"a、-S02N (Rlla)2,或視情況經取代之選自以下之基團：c〗_6脂族 基，3-10員環脂族基，具有1-5個獨立地選自氮、氧或 硫之雜原子的4_1G員雜環基，6-10員芳基，或具有1-5 個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-1G員雜芳基； 其中出現之各Rlla獨立地為氫或視情況經取代之 選自以下之基團：Ci_6脂族基，3·1〇員環脂族基， 具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4_1〇員 雜環基，6-1〇員芳基，或具有15個獨立地選自氮、 氧或硫之雜原子的5_1〇員雜芳基； 出現之各R9獨立地為氫、-C(0)R9a、_c〇2R9a、 -C⑼N(R9b)2、_SQ2R9a、_SQ2N(R9b)2，或視情況經取 代之選自以下之基團：c]·6脂族基，31〇員環脂族 ! ’具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4_1〇 貝雜環基’ 6-1G員芳基’或具有15個獨立地選自氮、 氧或硫之雜原子的5-1〇員雜芳基； 八中出現之各R獨立地為氫或視情況經取代之選 自以下之基團：C16脂族基，3_1Q員環脂族基，具 有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜 環基6 10員芳基，或具有丨_5個獨立地選自氮、氧 或硫之雜原子的5-10員雜芳基； 其中出現之各R9b獨幻也為就或視情況經取代之選自以下 158110.doc 201217362 之基團：k脂族基，3_1〇員環脂族基，具有卜5個獨立 地選自氣、氧或硫之雜原子的4_1〇員雜環基，6_1〇員芳 基’或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5_1〇 員雜芳基；或出現之兩個R、其所結合之氮原子一起形 成視情況經取代之選自以下之基團：具有卜5個獨立地選 自氮、氧或硫之雜原子的3_6員雜環基或具有丨巧個獨立 地選自氮、氧或硫之雜原子的5_1〇員雜芳基；限制條件 為： h. Ϊ R為環時，則R2經至少一個R2a取代； i. 當CY為3-7員環脂族基或5_6員芳基時，則該環脂族基 或芳基經至少一個非氫取代基取代； j. 當R2為氫時，則HY係選自：
    其中 R10'為-NHR11 ; k. 當，R1為C0NH2，R2為經對哌嗪基或對甲氧 基取代之苯基時，則HY為非吲哚基、4-吡啶基、3_吡 咬基、°引〇坐基、吡咯并吡啶基或吡唑基之基團； l. 當HY為未經取代之3_吡啶基時，則111與112均不為 或未經取代之哌啶基； m•當HY為未經取代之4-吡啶基且R2為-N(R21)2時，則Ri 及R不同時為視情況經取代之_c(〇)苯基； 158U〇d〇C -8- ⑧ 201217362 η.當HY為4-»比咬基時，則HY不經四取代； 〇·該化合物不為： 4-噁唑甲酸，5-(2-甲氧基-4_硝基苯基）-2-(4-甲基-2-苯 基-5-噻唑基）-，乙酯； 2-嘧啶胺，4-[4-(4-氟苯基）-2-(4-吡啶基）-5-噁唑基]-N_ [(1S)_1-苯基乙基]-; 乙嗣，1-[5-(4-氣苯基）-2-(4-°比咬基）-4-°惡。圭基]-; 3H-吡唑-3-酮，5-[4,5-雙（4-曱氧基苯基）-2-噁唑基]· 1，2-二氮; 吡啶，4-[4-氯-5-[4-(三氣曱基）苯基]-2-噁唑基]-; 嘧啶，5-[4-氣-5-[4-(三氯曱基）苯基]-2-噁唑基]-2,4,6- 三曱氧基-; «比啶，3-[4-(4-氟苯基）-5-碘-2-噁唑基]-4-曱基·； 4-噁唑甲酸，5-[(乙氧基亞甲基）胺基]_2-(4-«>比啶基）_， 乙酯； 2-吡啶甲酸，5-[5-溴-2-(5-氯-3-吡啶基）-4-噁唑基]-， 甲酯； 2-吡啶曱酸，5-[5-溴-2-(1-乙基-1H-吡唑-4-基）-4-°惡嗤 基]·，曱S旨； 4-噁唑曱醯胺，2-[2-(乙醯基胺基）-4-吡啶基]_N-[3-(胺 基羰基）-1-甲基-1H_吡唑-4-基]-; 4-噁唑甲醢胺，2-[2-(乙醯基胺基）-4-吡啶基]-N-[3-(胺 基羰基）-1-乙基-1H-吡唑-4-基]-; 吼啶，3-[4-溴-5-(3,4-二氣苯基）·2·噁唑基]_ ; 158110.doc -9- 201217362 苯丙醯胺，α-[[4-[5-(3,4-二氣苯基）·2-(3-。比啶基）-4-噁 唑基]苯曱醯基]胺基]-，（aS)-; 苯甲酸，4-[5-(3,4-二氯笨基）-2-(3-«比啶基）-4-噁唑基]-， 曱酯； 苯甲酸，4-[5-(3,4-二氯苯基）-2-(3-吡啶基）-4-噁唑 基]-; 。比啶，3-[4-(4-氣苯基）-5-(4-甲基苯基）-2·噁唑基]-4-甲 基·; °比啶鑌，4-[4,5-雙（4-曱氧基苯基）-2·噁唑基]-1-甲基_， 過氣酸鹽；或 本胺，4-[5-(4-氣苯基）-2-(4-°比咬基）-4-°惡嗤基]-N，N-二 甲基-。 2. 3. 如請求項1之化合物，其中Ri為CY。 如請求項1之化合物，其中尺丨為^丫，且CY為 或
    ii-a ;其中： i-a χι、X2及x3各獨立地為N、0、s、NR4,或CR7，限制 條件為\、χ2或χ3中僅-者可為〇或§ ; " γ9為 Ν或 CR7 ; 為 CR7’、_Ν=或-NR4’-，其中： R獨立地為氫、·ζ2·ν、視情㈣取狀一脂族 視情況經取代之3·10員環脂族基，其中： 土- 158110.doc 201217362 Z2係選自視情況經取代之Ci 3伸烷基鏈、_s(〇)_、 (〇)2·、-C(〇)-、-C〇2-、-C(〇)NR4a-或-S(0)2NR4a-， R4a為氫或視情況經取代之(^.4脂族基，及
    之選自以下之基團：Cu脂族 基，3-1〇員環脂族基，具有^個獨立地選自氮、氧或 硫之雜原子的4_1〇員雜環基，6_1〇員芳基，或具有卜5 個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基； 出現之各^及尺7’獨立地為氫、-CN、_素、-Z3-R8、 ci-6脂族基或3-10員環脂族基，其中： Z3係選自視情況經取代之Cl 3伸烷基鏈、_〇_、 -N(R )-、-s-、-s(o)-、-s(o)2-、_c(o)_、-co2-、 -C(0)NR'、_N(R7a)c(〇)-、-N(R7a)c〇2—、_s(〇)2NR7a· -N(R7a)S(〇)2. . -0C(0)N(R7a)- . -N(R7a)C(0)NR7a-、-N(R7a)S(0)2N(R7a)_或.〇c(〇)_ ; R7a為氫或視情況經取代之CN4脂族基，及 R8為視情況經取代之選自以下之基團：cN6脂族 基’ 員環脂族基’具有1-5個獨立地選自氮、氧或 硫之雜原子的4-10員雜環基，6-10員芳基，或具有1-5 個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5_1〇員雜芳基。
    ;其中： χι、x2及X3各獨立地為N、Ο、s、NR1,或CR7，限制 158110.doc 1 ·如請求項1之化合物，其中R1為CY，且CY為G2_x3或 201217362 條件為x】、&或A中僅一者可為〇或s， G2為 CR_7、_n=或-NR4’-，其中： R獨立地為H、_Z2_r6、視情況經取代之Cm脂族基， 或視情況經取代之3_1〇員環脂族基，其中： Z2係選自視情況經取代iCw伸烷基鏈、_s(〇)_、 S((^)2-、_C(〇)_、_C〇2_、_c(〇)NR4a 或 _s(〇)2NR4a-， R為氫或視情況經取代之C1-4脂族基，及 R6為視情況經取代之選自以下之基團：c"脂族 基，3-10員環脂族基，具有卜5個獨立地選自氮、氧或 硫之雜原子的4·1(}員雜環基，6-1G員芳基，或具有卜5 個獨立地選自11、氧或硫之雜原子的5.1G員雜芳基； 出現之各R7或R7獨立地為氫、_CN、_素、_A_r8、 C1-6脂族基或3·1〇員環脂族基，其中： Ζ3係選自視情況經取代之〇13伸烷基鏈、_〇_、 -N(R7a)_、_S_、_s⑼…_s(〇)2、_c⑼、、 -C(0)NR7a-、-N(R7a)C⑼_、_N(R7a)ccv、s(〇)2NR7a_ ' -N(R7a)S(〇)2- . -〇C(〇)N(R7a)- . -N(R7a)C(〇)NR7a-、-N(R7a)S(〇)2N(R7a)-或·0(：(〇)_， 尺7&為氫或視情況經取代之Cw脂族基，及 R8為視情況經取代之選自以下之基團：Ci 6脂族 基，3-10員環脂族基，具有丨_5個獨立地選自氮、氧或 硫之雜原子的4-10員雜環基，6·1〇員芳基，或具有15 個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的51〇員雜芳基。 158110.doc -12· 201217362
    5.如請求項1之化合物’其中H1為CY ;且CY為 6.如請求項1之化合物，其中R1為CY ;且CY為 7_如請求項5或6之化合物’其中X^N，g2為N(R4·)，且X2 及X3為CH。 8·如請求項5或6之化合物，其中Χι&χ2為N，G2為n(r4·)， 且X3為CH。 9.如凊求項5或6之化合物，其中\為]^114.)，G2gN，且& 及Χ3為CH。 ，其中XAG2為 N，X3 為 N(R4·)， ’其中1及又2為CH，G2為N，且 1〇·如請求項5或6之化合物 且X2為CH。 11.如請求項5或6之化合物 X3 為 N(R4.) 〇 12.如印求項5或6之化合物 X3 為 N(R4')。 ’其中X2及G2為CH，，
    ’其中〇2為]^，X3為CH ，X2為
    或雜芳基環。 其中R1為視情況經取代之6員芳基 15.如請求 /·項3之化合物，ΙΦΤ?1尨您占.
    158110.doc -13- 201217362
    、 或 ； 其中R視情況進一步經出現之一或多個尺7或R4,取代。 16. 17. 18. 19. 20. 如清求項1之化合物，其中R、C〇N(R4)2或c〇〇R4。 如凊求項1之化合物，其中R丨為CON(R4)2。 如明求項17之化合物，其中出現之各尺4獨立地為氫、 -ZrR、視情況經取代之CM脂族基、視情況經取代之 C3_7%脂族基、視情況經取代之CM雜環基或視情況經取 代之5-6員芳基或雜芳基環。 如凊f項Π之化合物，其中出現之各R4獨立地為氫、 -Z2-R6或視情況經取代之Ci·6脂族基，其中&為Cl·〕脂族 基’且R6為-〇R4a或視情況經取代之C37環脂族基、視情 況’”里取代之C3 7雜環基或視情況經取代之5員芳基戋雜 如請求項1之化合物
    R10 Η L ’其中ΗΥ係選自：
    158iJ0.doc 201217362
    R10
    R10 其中出現之各X5、乂6及又7獨立地為·CRl0或N，限制條 件為出現之Xs、&及&不超過兩個為N; '、 出現之各Qi及Q2獨立地為S、〇或_NR9 ; 出現之各γ丨、Y7及Ys獨立地為; 或其中相鄰出現之X6及X7兩者、Yi&Qi兩者，或相 鄰出現之兩個與其所結合之原子一起形成視情況經 取代之選自以下之稠合基團：5·6員芳基或具有1-5個 獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5_6員雜芳基。 21·如請求項2〇之化合物，其中HY係選自： 158110.doc
    -15· S 201217362
    xvxii 其中各HY基團視情況另外經出現之一或多個R1G取 代，且xvxii中之虛線表示單鍵或雙鍵。 22.如請求項21之化合物，其中HY係選自：
    158110.doc -16- ⑧ 201217362
    其中各HY基團視情況另外經出現之一或多個R10取 代，且xvxii中之虛線表示單鍵或雙鍵。 23.如請求項22之化合物，其中HY係選自
    (v)， 其中 HY另外視情況經出現之一或多個r1g取代。 RYi 24.如請求項1之化合物，其中HY為 ’其中R10'為 NHCOR1〇C^-NHCOOR1〇C。 25.如請求項1之化合物，其中HY為
    R10 其中R1Q’為 NHCOR1〇C 〇 26.如請求項22之化合物，其中HY為
    R10 其中R1() 為氫、甲基、氣、溴、氟、CN、CF3、〇R10c、COR10c， 且 R10’為 NHCOR10c 或-NHCO〇R10c。 27·如請求項1之化合物，其中G!為C(R3)。 2 8.如清求項1之化合物，其中G i為CH。 29_如請求項1之化合物，其中&為n。 3〇.如請求们之化合物，纟中R、6_1〇員芳基或具有15個 獨立地選自I、氧或硫之雜原子的5_1()員雜芳基；視情 158110.doc 201217362 況經出現之1-3個R2a取代。 31. 如請求項3〇之化合物，其中R2為苯基；視情況經獨立出 現之一或多個以下基團取代：鹵素、Ci-3烷基、C3_6環烷 基、C3.6雜環基、-CN、C,.3鹵基烷基、-(CH2)pN (R12b)2、_〇R12b、_NHC(〇)R12b、_NHC(0)NHR12b、 -NHS(〇)2R12b、C(0)0R12b、-C(0)N(R12b)2或-C(0)R12b。 32. 如請求項3i之化合物，其中R2為苯基；視情況經獨立出 現之一或多個以下基團取代：鹵素、Cw烷基、-CN、 Cb3 鹵基烷基、-CH2N(R12b)2、-OCu 烷基、-OCu 鹵基 烷基、-NHC^COCw 烷基、-NHC^CONHCu 烷基、 -NHSiOhCw烷基或-C(0)H。 33·如請求項3 1之化合物，其中R2為苯基；視情況經獨立出 現之一或多個以下基團取代：鹵素、Cw烷基、-CN、 Ci-3 自基烧基、-CH2N(CH3)2、_〇Ci.3 烧基、-0Ci.3_ 基炫 基、-NHC^C^Cu 烷基、-NHC^C^NHCu 烷基、 -NHS(0)2Ci.3院基或 _C(0)H。 34. 如請求項3 1之化合物，其中R2為苯基，經出現之1或2個 鹵素取代。 35. 如請求項31之化合物，其中R2為苯基，經出現之1個鹵 素取代。 36. 如請求項35之化合物，其中該鹵素為C1。 3 7.如請求項3 1之化合物，其中R2為苯基，在間位經出現之 1個齒素取代。 3 8.如請求項37之化合物，其中該鹵素為C1。 158110.doc -18- 201217362 39. 如請求項31之化合物’其中汉2為苯基，在間位經出現之 1個鹵素取代，且另經出現之丨個尺以取代。 40. 如請求項39之化合物，其中該函素為C1，且R2a為 -CH2N(R12b)2。 4!•如請求項!之化合物’其中R、3_1〇員環脂族基，具有卜 5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的41()員雜環基。 42·如請求項41之化合物，其巾以視情驗取代之n連接 之3、4、5、6或7員雜環基環，視情況經出現之一或多 個R2a取代。 43. 如請求項42之化合物，其中出現之該一或多個R2a為c" 烷基。 44. 一種組合物，其包含如請求項丨之化合物及醫藥學上可 接受之載劑。 45. -種如請求項i之化合物的用途，其係用於製造供治療 增生性病症之藥劑。 46. 如請求項45之用途，其中該增生性病症為乳癌、膀脱 癌、結腸癌、神經膠質瘤、膠質母細胞瘤、肺癌、肝細 胞癌、胃癌、黑色素瘤、甲狀腺癌、子宮内膜癌、腎 癌、子呂頸癌、胰臟癌、食道癌、前列腺癌、腦癌或卵 巢癌。 47. -種如請求項R化合物的用途，其係用於製造供治療 發;k性或心血管病症之藥劑。 48. 如請求項47之用途’其中該發炎性或心血管病症係選自 過敏/全身性過敏反應、急性及慢性發炎、類風濕性關節 158110.doc 201217362 炎、自體免疫病症、血栓症、高也壓、心肥大及心臟衰 竭0 49. 一種如請求項1之化合物的用途，其係用於製造供抑制 VPS34或PI3K活性之藥劑。 158110.doc -20- _ ⑧ 201217362 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： HY
    IA
    IB 158110.doc
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