TW201427721A - 包含磷酸二酯酶－５抑制劑的咀嚼錠 - Google Patents
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Abstract
本發明係提供包含磷酸二酯酶-5(PDE-5)抑制劑及具有介於4至8 L/kg之膨脹係數之崩解劑的咀嚼錠，該錠可不配水服用，不造成口腔內刺激感，於是可改善依從性與患者滿意度；該咀嚼錠亦展現在口腔內之快速崩解，因此可用作治療人類男性勃起功能障礙之治療劑。
Description
本發明係關於包含磷酸二酯酶-5(PDE-5)抑制劑或其藥學上可接受之鹽及具有經控制膨脹係數之崩解劑的咀嚼錠。
勃起功能障礙是無法達到或維持陰莖勃起足以滿意性交25%或以上時間的醫療狀況。這種常見的性功能障礙類型是由下列所造成的：流至陰莖海綿體的血流量減少，或是即使血流量充足，但由於各種原因，所供應的血液未被陰莖海綿體留持而是回流至靜脈，未能建立海綿體內的壓力。勃起功能障礙是非常普遍的狀況，可能發生在任何年齡，尤其較常發生在55歲以上的男性。一般而言，已知大約5至10%成年男性患有勃起功能障礙。
有開發眾多PDE-5抑制劑，作為環鳥苷3’,5’-單磷酸磷酸二酯酶第5型(cGMP PDE-5)的選擇性抑制劑，彼等習知用於治療勃起功能障礙，包括了伐地那非(Vardenafil)，1-[[3-(1,4-二氫-5-甲基-4-側氧基-7-丙基咪唑[5,1-f][1,2,4]
三嗪-2-基)-4-乙氧基苯基]磺醯基]-4-乙基，C23H32N6O4S)；西地那非(Sildenafil)，1-[[3-(6,7-二氫-1-甲基-7-側氧基-3-丙基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧基苯基]磺醯基]-4-甲基哌嗪，C22H30N6O4S；他達拉非(Tadalafil)，(6R,12aR)-6-(1,3-苯并二側氧基-5-基)-2,3,6,7,12,12a-六氫-2-甲基-吡嗪[1’,2’：1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮，C22H19N3O4；尤頓那非(Udenafil)，C25H36N6O4S。據此，使用伐地那非、西地那非、他達拉非與尤頓那非治療勃起功能障礙係分別揭示於KR專利號0430355、0262926、0357411與0353014。
大部分PDE-5抑制劑係為口服投藥錠劑形式。伐地那非係拜耳(Bayer)以樂威壯(Levitra®)為名販售者；西地那非係輝瑞(Pfizer)以威而鋼(Viagra®)為名販售者；以及他達拉非係禮來(Lilly)以犀利士(Cialis®)為名販售者。再者，尤頓那非係東亞製藥(Dong-A Pharmaceutical)以載汀拿(Zydena®)為名販售者。該等藥物的平均生效時間約為60至90分鐘，造成患者極大的不便，因為他們需要計算時間，並提早在行房前服藥。再者，該等藥物為錠劑形式，造成若干不便，因為彼等必須配水服用。因此，對於研究發展在口腔內快速崩解而可不配水服用的PDE-5抑制劑調配物係有強烈需求。
又，用於治療人類男性勃起功能障礙的PDE-5抑制劑-所謂的幸福藥物-可改善患者生活品質。於是，在發展調配物期間必須考慮治療效果以及包括患者依從性和
滿意度位準的因素。習用口服崩解錠或咀嚼錠顯示快捷的崩解時間，然而，很難完全去除在口中釋放時令人不快的砂礫或砂質口感。
因此，本發明人致力於改善PDE-5抑制劑調配物的依從性和患者滿意度-該調配物可不配水服用、在口腔內不造成刺激感且因快速崩解特性，治療效果快速生效-並已完成本發明。
因此，本發明目的係提供包含磷酸二酯酶-5抑制劑之咀嚼錠，其在口腔內快速崩解而不造成刺激感以供方便投藥。
根據本發明一目的，提供有包含磷酸二酯酶-5抑制劑或其藥學上可接受之鹽之咀嚼錠；及具有介於4至8L/kg之膨脹係數的崩解劑。
再者，提供有又包含糖、糖醇或該等之混合物的咀嚼錠。
根據本發明之包含PDE-5抑制劑之咀嚼錠可不配水服用，在口腔內不造成刺激感，於是可改善依從性和患者滿意度；該咀嚼錠亦展現口腔內之快速崩解，因此因此可用作治療人類男性勃起功能障礙之治療劑。
包含PDE-5抑制劑或其藥學上可接受之鹽作為活性成分連同具經控制膨脹係數之崩解劑之根據本發明的咀嚼錠具有治療效果快速生效之優點，該咀嚼錠在口腔內快速崩解而不造成刺激感，於是顯示高位準的患者滿意度。
本發明咀嚼錠的活性成分可為包括下列之PDE-5抑制劑：伐地那非、西地那非、他達拉非、尤頓那非或其藥學上可接受之鹽，較佳為西地那非游離鹼。
PDE-5抑制劑或其藥學上可接受之鹽可以介於每錠5至100mg、佔調配物總重量之0.1至80重量%，較佳1至70重量%的份量運用。
崩解劑是用於使本發明咀嚼錠快速崩解的關鍵成分，其可以佔調配物總重量之介於1.5至15重量%的份量運用。假使崩解劑份量超過15%，調配物成錠特性會惡化且變得難以維持錠劑形狀。反之，假使所用份量少於1.5%，則無法有效地作用為崩解劑，而造成錠劑崩解延遲。
崩解劑如何使錠劑崩解，有三個主要機制：(1)膨脹：崩解劑顆粒在接觸到諸如唾液之介質時膨脹並發展崩解劑膨脹力，導致錠劑破碎。此類崩解劑的例子有交聯羧甲基纖維素鈉、羥基乙酸澱粉鈉、預膠化澱粉等等；(2)多孔性和毛細作用：將錠劑置於諸如唾液之介質內時，該介質經由毛細作用滲入錠劑，造成錠劑裂開。此類崩解劑的例子有玉米澱粉、藻酸鈉等等；及
(3)變形：在壓錠期間，崩解劑顆粒變形，該顆粒在接觸到諸如唾液之介質時恢復其正常結構。此類崩解劑的例子有交聯聚乙烯吡咯烷酮、澱粉粒等等(參閱John C Carter,The role of disintegrants in solid oral dosage manufacturing,Carter Pharmaceutical Consulting,Inc.)。
崩解劑通常不溶於水，於是，彼等對於作為咀嚼錠口服時造成的不悅刺激感要負起大部份責任。是以，崩解劑的直徑與膨脹係數被視為影響咀嚼錠刺激感的兩個關鍵因素。崩解劑直徑增加會造成刺激感增加；同樣地，當崩解劑的膨脹係數增加時，刺激感也增加。然而，假使崩解劑膨脹係數太小，崩解劑可能無法有效地發揮其原本目的並造成較大顆粒殘留在口中，藉此導致較強的刺激感。重要的是，在製備具快速崩解特性而不造成太多口腔內刺激感之咀嚼錠時使用具有適宜直徑與膨脹係數的崩解劑。
在本發明中，崩解劑的膨脹係數可介於2至12L/kg之範圍內，較佳4至8L/kg。再者，崩解劑的直徑可視上述膨脹係數而改變，舉例來說，介於5至250μm之範圍內。
根據本發明一具體例，可運用的崩解劑包括介於上述範圍內的下列例子：Polyplasdone XL-10(交聯聚乙烯吡咯烷酮)(5.4L/kg)、Polypladone XL(交聯聚乙烯吡咯烷酮)(5.8L/kg)、Kollidon CL(交聯聚乙烯吡咯烷酮)(4.3L/kg)，Kollidon CL-M(交聯聚乙烯吡咯烷酮)(7.2L/kg)、Ac-Di-Sol(交聯羧甲基纖維素鈉)(13.5L/kg)、及StarCap 1500(玉米澱粉)(1.8L/kg)。
然而，可運用於本發明的崩解劑不限於該特例；具有適宜直徑與膨脹係數的任何崩解劑可用於本發明。
本發明咀嚼錠可又包含糖、糖醇或該等之混合物。該糖、糖醇或該等之混合物被視作重要成分，因其給予口部甜味並影響溶解度、質地等等，於是，其應擁有甜味以及良好溶解度。本發明的糖例子包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、果糖、左旋糖、麥芽糖糊精、巴拉金糖(palantinose)及類似物。本發明的糖醇例子包括甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、赤蘚糖醇及類似物。偏好藉由噴霧乾燥等等製備的多孔糖或糖醇，以增加其口腔內溶解度。在本發明一具體例中，使用噴霧乾燥甘露醇(甘露醇SD 200)。在本發明中，糖、糖醇或該等之混合物可以佔調配物總重量之介於10至98重量%、較佳20至95重量%的份量運用。假使運用份量少於10%，口腔內甜味與質地可能惡化。
除上文說明的成分以外，根據本發明之組成物可又包含一或多個藥學上可接受之添加劑，舉例來說，該等選自由下列構成之群組者：加味劑、著色劑、甜味劑、及潤滑劑。
當咀嚼錠係口服投藥時，可運用加味劑給予良好氣味而改善風味。明確例子可包括薄荷味、綠薄荷味、各種水果口味等等。
可運用著色劑改善咀嚼錠外觀。著色劑的例子包括綠色3號、紅色2號、紅色3號、藍色1號、藍色2號、黃色4號、黃色5號、焦糖、二氧化鈦、氧化鐵或其它天然著色劑。
可運用甜味劑給予甜味並軟化質地，以提高患者依從性。明確例子可包括甜菊糖苷、木糖醇、蔗糖素、阿斯巴甜、乙醯磺胺酸鉀、蔗糖、赤蘚糖醇、及該等之混合物。
潤滑劑的明確例子包括硬脂酸；硬脂酸金屬鹽，例如硬脂酸鈣或硬脂酸鎂；滑石、膠體二氧化矽、糖脂肪酸酯、氫化植物油、高熔點蠟、雙二十二酸甘油酯及該等之混合物。
根據本發明之咀嚼錠的平均硬度可控制為在口腔內快速崩解，較佳介於2kp至17kp之範圍內。根據本發明一具體例，咀嚼錠平均硬度可介於2至15kp之範圍內，更佳8至15kp。假使該值少於2kp，咀嚼錠容易粉碎，因而在包裝和運送過程造成困難。反之，大於17kp之硬度導致咀嚼錠在口腔內的崩解延遲，因而降低患者依從性。
此後，藉由下列實施例更明確地說明本發明，但該等係僅為例示目的提供，本發明並不限於此。
將10克Polyplasdone XL-10(ISP Pharmaceuticals,U.S.)、Polyplasdone XL(ISP Pharmaceuticals,U.S.)、Kollidon CL(BASF，德國)、Kollidon CL-M(BASF，德國)、交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol，DFE，德國)、及玉米澱粉(StarCap 1500，Roquette，法國)各別置於單獨的100mL容量瓶中，並加水至100mL標記處。使所得混合物攪拌24小時並測量各樣本的膨脹程度(Anisul Q.et al.,A comparative
study of current superdistingrants,Pharmaceutical technology 2006)。樣本膨脹係數的測量結果如下：Polyplasdone XL-10(5.4L/kg)、Polypladone XL(5.8L/kg)、Kollidon CL(4.3L/kg)、Kollidon CL-M(7.2L/kg)、交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol)(13.5L/kg)、及玉米澱粉(StarCap 1500)(1.8L/kg)。
根據下表1所列成分，包含西地那非作為活性成分之咀嚼錠係使用下列製備：西地那非游離鹼(Dong Woo Pharm.，韓國)、噴霧乾燥甘露醇(Roquette，法國)、交聯聚乙烯吡咯烷酮，(直徑30至50μm，Polyplasdone XL-10，ISP Pharmaceuticals，U.S.)、酶改性甜菊糖(Daepyung，韓國)、薄荷粉末(Samjung Flavor，韓國)、藍色2號鋁麗基(Bolak，韓國)及硬脂酸鎂(NOF，日本)。明確地說，使用製錠機(MRC-45，Sejong Pharmatech，韓國)以約5kN之壓縮力將表1所列成分混合製錠，以獲得具有約15kp之硬度的咀嚼錠。
再者，就比較實施例1與2而言，除了使用交聯羧甲基纖維素鈉(直徑45至74μm，DFE，德國)與玉米澱粉(直徑74至125μm，Roquette，法國)以外，重複以上程序，以獲得咀嚼錠。
根據下表2所列成分，除了使用具不同直徑之市購交聯聚乙烯吡咯烷酮：Polyplasdone XL(直徑100至130μm，ISP Pharmaceuticals，U.S.)、Kollidon CL(直徑50至250μm，BASF，德國)與Kollidon CL-M(直徑5至15μm)以外，重複實施例1程序製備咀嚼錠。
根據下表3所列成分，除了改變所用交聯聚乙烯吡咯烷酮份量以外，重複實施例1程序製備咀嚼錠。
根據下表4所列成分，除了使用無水乳糖(DFE，德國)，微晶纖維素(Mingtai，台灣)、或無水磷酸氫鈣(Innophos，U.S.)取代噴霧乾燥甘露醇以外，重複實施例1程序製備咀嚼錠。
(1)口腔內刺激感程度
口腔內刺激感程度係於投予實施例1至8與比較實施例1至6所獲咀嚼錠時評估，結果展示於表5、7、9與11。
測試係於10位20多歲的自願健康人類男性個體進行。為了儘量減少個體差異，建立了口服投藥程序並施用至測試，其包含下列步驟：(1)使用大約20mL水潤濕口腔，以避免口乾；(2)將錠劑投入口中，接著在20秒內使用靠近門牙的牙齒咀嚼錠劑，以防止錠劑碎片卡在牙齒之間；及(3)藉由對舌頭和上顎摩擦形成的錠劑顆粒，評估口腔內刺激感。結果以0至5級評估(1：刺激感在15sec內消
失，2：刺激感在30sec內消失，3：刺激感在45sec內消失，4：刺激感在60sec內消失，5：刺激感在60sec後仍有並難以吞服)。
(2)咀嚼錠崩解測試
崩解測試係於實施例1至8與比較實施例1至6所獲之包含西地那非的咀嚼錠進行，結果展示於下表6、8、10與12。測試係根據韓國藥典所述崩解測試方法使用蒸餾水作為崩解溶液來執行，並在錠劑完全溶解於容器底部時記錄崩解時間。
(3)結果與分析
於實施例1和比較實施例1與2所獲得的運用不同種類崩解劑製備之咀嚼錠的口腔內刺激感程度與崩解測試的結果展示於下表5與6。
如上表5所示，就實施例1之包含交聯聚乙烯吡咯烷酮的咀嚼錠而言的患者滿意度位準係高，有0.9之平均刺激感程度數值，而各別包含交聯羧甲基纖維素鈉與玉米澱粉之比較實施例1與2的平均刺激感程度分別為極高的4.3與2.9，顯示相對低的患者滿意度位準。交聯聚乙烯吡咯烷酮的刺激感程度係低，因為其具30至50μm之平均直徑且在接觸到水後膨脹得不多。然而，交聯羧甲基纖維素鈉的平均直徑為45至74μm且接觸到水時膨脹至其原本體積的約13.5倍；以及玉米澱粉具有約74至125μm之平均直徑，但其相對弱的膨脹力造成高位準的口腔內刺激感。因此，可總結在本發明中，最佳崩解劑為交聯聚乙烯吡咯烷酮。
再者，如上表6所示，實施例1與比較實施例1所獲咀嚼錠的崩解時間皆為約10秒。於是，可總結交聯聚乙烯吡咯烷酮與交聯羧甲基纖維素鈉係適宜作為崩解劑，但比較實施例2之玉米澱粉由於其極差膨脹力所致似乎不適合用作崩解劑。
同時，於實施例1至4所獲得的使用不同直徑交聯聚乙烯吡咯烷酮製備之咀嚼錠的口腔內刺激感程度與崩解測試的結果且結果展示於下表7與8。
如上表7所示，實施例1至4之包含具不同直徑交聯聚乙烯吡咯烷酮之咀嚼錠的患者滿意度位準係高，有2.2
或更少之平均刺激感程度數值。
再者，如上表8所示，崩解時間係視膨脹係數改變。然而，實施例1至4之咀嚼錠皆顯示短崩解時間。
總結表7與8的結果，當運用具有介於4至8L/kg之膨脹係數並具有5至250μm之直徑的交聯聚乙烯吡咯烷酮時，本發明之咀嚼錠展現高位準的患者滿意度與短崩解時間。
同時，於實施例1、5至7和比較實施例3與4所獲得的以改變交聯聚乙烯吡咯烷酮份量製備之咀嚼錠的口腔內刺激感程度與崩解時間測試的結果且結果展示於下表9與10。
如上表9所示，實施例1、5至7和比較實施例3之包含5至90mg份量之交聯聚乙烯吡咯烷酮的咀嚼錠的患者滿意度位準係高，有3或更少之平均刺激感程度，而運用120mg(18.74重量%)份量之交聯聚乙烯吡咯烷酮的比較實施例4導致相對高的刺激感程度。這是因為交聯聚乙烯吡咯烷酮不溶於水，隨著交聯聚乙烯吡咯烷酮份量增加，口腔內殘留份量亦增加。
再者，如上表10所示，崩解時間係隨著交聯聚乙烯吡咯烷酮份量增加而減少。比較實施例3-其中運用最少份量的交聯聚乙烯吡咯烷酮-的崩解時間為36.3秒且考慮到所運用的交聯聚乙烯吡咯烷酮份量，由於長崩解時間的緣故，口腔內刺激感程度比其他錠劑係相對較高，可參閱表9。
總結表9與10之結果，運用於本發明咀嚼錠之交聯聚乙烯吡咯烷酮份量較佳為佔調配物總重量之1.5至15重量%。
同時，於實施例1、8和比較實施例5與6所獲得的運用不同種類賦形劑製備之咀嚼錠的口腔內刺激感程度與崩解時間測試的結果，結果展示於下表11與12。
如上表11所示，實施例1與8之包含噴霧乾燥甘露醇與無水乳糖之咀嚼錠的患者滿意度位準係高，得到0.9至
1.5之平均刺激感程度數值。包含微晶纖維素與無水磷酸氫鈣之比較實施例5與6導致相對較高的口腔內刺激感程度，3.3至3.6，稍微高於實施例1與8，但測試個體在服用錠劑時並無遭遇困難。平均刺激感程度的差異係由於水溶性所致。噴霧乾燥甘露醇與無水乳糖極易溶於水，而微晶纖維素與無水磷酸氫鈣幾乎不溶於水。然而，微晶纖維素與無水磷酸氫鈣的平均直徑係介於100至200μm，其極小，所以測試個體並無遭遇刺激感所造成的不悅感。
再者，如上表12所示，崩解時間係受賦形劑溶解度影響。運用噴霧乾燥甘露醇與無水乳糖之實施例1與8的咀嚼錠係快速崩解，分別各有11.8與13.7秒之崩解時間，而運用微晶纖維素與無水磷酸氫鈣之比較實施例5與6的咀嚼錠崩解得相對緩慢，各有39.5與43.5秒之崩解時間。
從上表11與12的結果可看到，可運用於根據本發明之咀嚼錠的較佳賦形劑為噴霧乾燥甘露醇與無水乳糖；噴霧乾燥甘露醇尤其最有效。此係由於藉由噴霧乾燥法獲得的噴霧乾燥甘露醇之多孔表面以及在口腔內快速崩解的甘露醇高溶解度所致。
Claims (11)
- 一種咀嚼錠，其包含一磷酸二酯酶-5(PDE-5)抑制劑或其藥學上可接受之鹽；以及具有膨脹係數範圍從4至8L/kg的一崩解劑。
- 如請求項1之咀嚼錠，其中該PDE-5抑制劑為西地那非(sildenafil)游離鹼。
- 如請求項1之咀嚼錠，其中該咀嚼錠進一步包含糖、糖醇或其等之混合物。
- 如請求項3之咀嚼錠，其中該糖係選自於由下列所構成之群組：乳糖、葡萄糖、蔗糖、果糖、左旋糖、麥芽糖糊精及巴拉金糖(palantinose)；而該糖醇係選自於由下列所構成之群組：甘露醇、山梨糖醇、木糖醇及赤蘚糖醇。
- 如請求項3之咀嚼錠，其中該糖醇為噴霧乾燥甘露醇。
- 如請求項3之咀嚼錠，其中該糖、糖醇或其等之混合物係以該調配物總重量為基礎之從10至98重量%的量被使用。
- 如請求項1之咀嚼錠，其中所使用的該崩解劑的直徑為5至250μm。
- 如請求項1之咀嚼錠，其中該崩解劑係以該調配物總重量為基礎之從1.5至15重量%的量被使用。
- 如請求項1之咀嚼錠，其中該錠之平均硬度係在2至17kp的範圍內。
- 如請求項3之咀嚼錠，其中該咀嚼錠包含西地那非游離鹼、噴霧乾燥甘露醇及具有膨脹係數範圍從4至8L/kg的一崩解劑。
- 如請求項1之咀嚼錠，其中該咀嚼錠進一步包含一或多個藥學上可接受的添加劑，該添加劑係選自於由下列所構成之群組：加味劑、著色劑、甜味劑及潤滑劑。
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