TW201632502A - 作為登革病毒複製抑制劑之單或二取代吲哚衍生物 - Google Patents

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Abstract

本發明涉及單取代或二取代吲哚化合物、藉由使用所述化合物預防或治療登革熱病毒感染的方法，並且還涉及所述化合物用作一藥物，更較佳的是用作治療或預防登革熱病毒感染之藥物。此外，本發明涉及該等化合物之藥物組成物或組合製劑，涉及用作一藥物，更較佳的是用於預防或治療登革熱病毒感染之組成物或製劑。本發明還涉及用於製備該等化合物之方法。

Description

作為登革病毒複製抑制劑之單或二取代吲哚衍生物
本發明涉及單取代或二取代吲哚化合物、藉由使用所述化合物預防或治療登革熱病毒感染之方法，並且還涉及所述化合物用作一藥物，更較佳的是用作治療或預防登革熱病毒感染的藥物。此外，本發明涉及該等化合物之藥物組成物或組合製劑，涉及用作一藥物，更較佳的是用於預防或治療登革熱病毒感染的組成物或製劑。本發明還涉及用於製備該等化合物之方法。
藉由蚊子或蜱傳播的黃病毒在人中引起危及生命的感染，如腦炎和出血熱。已知黃病毒登革熱的四種不同的但密切相關的血清型，所謂的DENV-1、-2、-3和-4。登革熱係在全世界大多數熱帶和亞熱帶地區地方性的，主要在城市和半城市地區。根據世界衛生組織(WHO)，25億人(其中10億兒童)處於DENV感染的風險(WHO，2002)。估計每年在世界範圍內發生5000萬至1億登革熱[DF]病例、50萬嚴重登革熱疾病(即登革出血熱[DHF]和登革休克綜合症[DSS])病例以及超過20,000例死亡。DHF已經成為流行地區中兒童之中住院和死亡的一主要原因。總而言之，登革熱代表蟲媒病毒(atboviral)疾病的最常 見原因。由於在位於拉丁美洲、東南亞和西太平洋的國家(包括巴西、波多黎各、委內瑞拉、柬埔寨、印尼、越南、泰國)中的最近大暴發，登革熱病例的數量已經在過去幾年急劇上升。隨著疾病傳播至新的區域，不僅登革熱病例的數量在增加，而且暴發傾向於更嚴重。
為了預防和/或控制與登革病毒感染相關之疾病，目前僅有的可用方法係滅蚊策略以便控制載體。雖然正在針對登革熱的疫苗開發中取得進展，但是遇到許多困難。該等困難包括被稱為抗體依賴性增強作用(ADE)的現象之存在。從一血清型感染中恢復提供針對該血清型之終身免疫，但是僅賦予針對其他三種血清型中的一者之隨後感染的部分和短暫保護。在感染另一種血清型之後，預先存在的異源抗體與新感染的登革病毒血清型形成複合物，但是不中和病原體。相反，據信促進病毒進入細胞，從而導致不受控制的病毒複製和更高的峰病毒滴度。在原發感染和繼發感染兩者中，更高的病毒滴度與更嚴重的登革熱疾病相關。因為母體抗體能夠容易地藉由母乳餵養傳遞至嬰兒，所以這可能是兒童比成年人更多受嚴重登革熱疾病影響的原因之一。
在具有兩種或更多種血清型同時流通的區域(還被稱為超流行地區)，嚴重登革熱疾病的風險顯著更高，這係由於經歷繼發性、更嚴重感染的風險增加。此外，在超流行性的情況下，更強毒株出現的概率增加，這進而增加登革出血熱(DHF)或登革休克綜合症的概率。
攜帶登革熱的蚊子，包括埃及伊蚊(Aedes aegypti)和白紋伊蚊(Aedes albopictus)(虎斑蚊(tiger mosquito))在地球上向北方移動。根據美國(US)疾病控制與預防中心(CDC)，兩種蚊子當前在德克薩斯州南部普遍存在。攜帶登革熱的蚊子向北傳播不限於美國，而且也已在歐洲觀察到。
儘管在過去30年做出較大努力，但當前不存在可用於保護人免受登革病毒疾病的疫苗。主要問題係開發以相同程度提供針對所有四種血清型的保護的一疫苗(四價疫苗)。此外，當前不可獲得用於治療或預防登革熱病毒感染的特異性抗病毒藥物。顯然，對於用於預防或治療動物中(更具體地人中)之病毒感染並且尤其是針對由黃病毒(更具體地登革病毒)引起的病毒感染的治療劑仍然存在巨大未滿足的醫學需求。高度需要具有良好抗病毒效力、無副作用或低水準之副作用、針對多種登革熱病毒血清型之廣譜活性、低毒性和/或良好藥物動力學或藥效-動力學特性的化合物。
本發明現在提供化合物單取代或二取代吲哚衍生物，該等化合物顯示針對所有四種(4)登革熱病毒血清型之高效活性。此外，根據本發明之化合物具有良好藥物動力學特徵，並且出人意料地該等特異性化合物顯示改進的手性穩定性。
本發明係基於上文提到的問題中的至少一個可以藉由本發明的當前化合物來解決的出人意料發現。
本發明提供化合物，該等化合物已顯示具有針對當前已知的所有四種(4)血清型之有效抗病毒活性。此外，本發明證明該等化合物有效地抑制登革熱病毒(DENV)的增殖。因此，該等化合物構成可用於治療和/或預防動物、哺乳動物和人中的病毒感染，更具體地用於治療和/或預防登革熱病毒感染的一類有用之有效化合物。
此外，本發明涉及這類化合物作為藥物之用途，並且涉及其用於製造用以治療和/或預防動物或哺乳動物(更具體地人)中的病毒感染，特別是被屬於登革熱病毒家族的病毒感染的藥劑之用途。本發明還涉 及用於製備所有這類化合物之方法，並且涉及包含有效量的該等化合物之藥物組成物。
本發明還涉及藉由向有需要的患者給予有效量的一種或多種這類化合物或其藥學上可接受之鹽可隨意地與一種或多種其他藥物(像另一種抗病毒劑或登革熱疫苗或兩者)之組合來治療或預防人中的登革熱病毒感染之方法。
本發明的一個方面係提供具有式(I)之化合物
其一立體異構形式、藥學上可接受之鹽、溶劑合物或多晶型物(polymorph)，該化合物包含一個單取代或二取代吲哚基團；所述化合物選自下組，其中：R1係F，R2係F、CH3或OCH3並且R3係H，R1係H，R2係Cl或F並且R3係CH3，R1係CH3，R2係OCH3、F或H並且R3=H，R1係H，R2係Cl或F並且R3係H，R1係CH3，R2係H並且R3係F，R1係F，R2係H並且R3係CH3，R1係H，R2係OCH3並且R3係H或Cl，R1係H，R2係F並且R3係F， R1係CF3或OCF3，R2係H並且R3係H，R1係Cl，R2係OCH3並且R3係H。
具體地說，本發明的化合物或其立體異構形式、其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或多晶型物選自下組：
本發明的另一個方面係一由以下結構式(I)所表示之化合物
其一立體異構形式、藥學上可接受之鹽、溶劑合物或多晶型物的用途，該化合物包含一個單取代或二取代吲哚基團；所述化合物選自下組，其中：R1係F，R2係F、CH3或OCH3並且R3係H，R1係H，R2係Cl或F並且R3係CH3，R1係CH3，R2係OCH3、F或H並且R3=H，R1係H，R2係Cl或F並且R3係H，R1係CH3，R2係H並且R3係F，R1係F，R2係H並且R3係CH3， R1係H，R2係OCH3並且R3係H或Cl，R1係H，R2係F並且R3係F，R1係CF3或OCF3，R2係H並且R3係H，R1係Cl，R2係OCH3並且R3係H
用於抑制一生物樣品或患者中的一種或多種登革熱病毒之複製。
本發明的一部分還是一藥物組成物，該藥物組成物包含具有式(I)之化合物或其立體異構形式、藥學上可接受之鹽、溶劑合物或多晶型物，連同一種或多種藥學上可接受之賦形劑、稀釋劑或載體。
具有式(I)之化合物的藥學上可接受之鹽包括其酸加成鹽以及鹼鹽。合適的酸加成鹽係從形成無毒鹽之酸形成。合適的鹼鹽係從形成無毒鹽的鹼形成。
本發明之化合物還可以按非溶劑化的和溶劑化的形式存在。術語“溶劑合物”在此用以描述包含本發明的化合物以及一種或多種藥學上可接受的溶劑分子(例如，乙醇)的一分子複合物。
術語“多晶型物”係指本發明的化合物能夠以一種以上的形式或晶體結構存在。
可以將本發明的化合物以晶態的或無定形的產品給予。其可藉由如沉澱、結晶、冷凍乾燥、噴霧乾燥或蒸發乾燥等方法以例如固體填料、粉末或膜形式獲得。它們可以單獨給予或與一種或多種本發明的其他化合物組合給予或與一種或多種其他藥物組合給予。通常，它們將作為與一種或多種藥學上可接受之賦形劑相締合的一配製物給予。術語“賦形劑”在此用以描述除本發明的一種或多種化合物之外的任何成分。賦形劑的選擇大體上取決於如具體給予模式、賦形劑對溶解性和穩定性的影響以及劑型的性質等因素。
本發明之化合物或其任何亞群可以被配製成用於給予目的不同藥物形式。作為適當的組成物，可以引用所有通常用於全身給予藥物之組成物。為了製備本發明的藥物組成物，將作為活性成分的一有效量的具體化合物(可隨意地呈加成鹽形式)與一藥學上可接受之載體組合在緊密混合物中，該載體取決於用於給予所希望的的製劑的形式可以採用多種形式。令人希望地，該等藥物組成物處於適合於例如口服或經直腸給予的單位劑型。例如，在呈口服劑型的組成物的製備中，可採用任一常用藥物介質，在口服液體製劑(例如懸浮液、糖漿、酏劑、乳液和溶液)的情形下採用例如像水、二醇、油、醇等；或在粉劑、丸劑、膠囊劑和片劑的情形下採用固體載劑，例如澱粉、糖、高嶺土、稀釋劑、潤滑劑、黏合劑、崩解劑等。因為其容易給予，片劑和膠囊劑代表最有利的口服單位劑型，在該情形下顯然採用固體藥物載體。還包括在使用之前不久可以被轉變為液體形式的固體形式製劑。
為了便於給予和劑量的均一性，將上述藥物組成物配製成單位劑型係特別有利的。如在此所用的單位劑型係指適合作為單位元劑量的物理離散單位元，各單位含有預定量的活性成分，該預定量的活性成分經計算與所需藥物載體相締合而產生所希望的治療效果。此類單位劑型的實例係片劑(包括刻痕或包衣的片劑)、膠囊劑、丸劑、粉末包(powder packet)、糯米紙囊劑(wafer)、栓劑、可注射溶液或懸浮液以及類似劑型，及其分離多倍劑(segregated multiple)。
在感染性疾病治療領域中的普通技術人員將能夠從下文所呈現的測試結果來確定有效量。通常，預期每日有效量將為0.01mg/kg至50mg/kg體重，更較佳的是0.1mg/kg至10mg/kg體重。可以適當地將所需劑量在全天中以適當的時間間隔作為兩個、三個、四個或更多 個子劑量給予。所述子劑量可配製成單位劑型，例如每單位劑型含有1至1000mg，且具體來說5mg至200mg活性成分。
如熟習該項技術者所熟知的，給予的精確劑量和頻率取決於所使用的具有式(I)的具體化合物、正在被治療之具體病狀、正在被治療的病狀的嚴重性、具體患者的年齡、體重和總體身體狀況以及個體可能服用的其他藥物。另外，明顯地，可根據所治療個體之反應和/或根據用本發明化合物開處方的醫師的評估來降低或增加有效量。因此，上文所述的有效量範圍僅為指導且並不打算在任一程度上限制本發明之範圍或使用。
本揭露還旨在包括存在於本發明之化合物中的原子之任何同位素。例如，氫的同位素包括氚和氘，並且碳的同位素包括C-13和C-14。
用於本發明中的該等化合物還可以其立體化學異構形式存在，從而定義由相同鍵序列鍵合的相同原子組成但具有不同三維結構的不可互換的所有可能的化合物。除非另外提及或指明，化合物之化學命名涵蓋所述化合物可以具有的所有可能的立體化學異構形式的混合物。
所述混合物可以包含所述化合物的基本分子結構的所有非鏡像異構物和/或鏡像異構物。用於本發明中的處於純形式的或彼此混合的化合物的所有立體化學異構形式旨在被涵蓋於本發明的範圍內，包括任何外消旋混合物或外消旋物。
在此提到的化合物和中間體的純的立體異構形式被定義為基本上不具有所述化合物或中間體的相同基本分子結構的其他鏡像異構或非鏡像異構形式的異構物。具體地說，術語‘立體異構純’涉及具有至少80%立體異構過量(即，最少90%的一種異構物和最大10%的其 他可能的異構物)到100%立體異構過量(即，100%的一種異構物並且沒有其他異構物)的化合物或中間體，更具體地具有90%至100%立體異構過量，甚至更具體地具有94%至100%立體異構過量並且最具體地具有97%至100%立體異構過量的化合物或中間體。應當以類似的方式理解術語‘鏡像異構純’和‘非鏡像異構純’，但是討論中的分別是關於混合物中的鏡像異構過量以及非鏡像異構過量。
可以藉由領域已知的程式的應用來獲得用於本發明中的化合物和中間體的純的立體異構形式。例如，鏡像異構物可以藉由用光學活性酸或鹼使它們的非鏡像異構鹽進行選擇性結晶而得以彼此分離。它們的實例係酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、二甲苯甲醯基酒石酸以及樟腦磺酸。可替代地，可以藉由使用手性固定相的層析技術分離鏡像異構物。所述純的立體化學異構形式還可以衍生自適當起始材料的相對應的純的立體化學異構形式，其條件係反應立體特異性地發生。較佳的是，如果一具體的立體異構物係所希望的，那麼所述化合物將藉由立體專一的製備方法得以合成。該等方法將有利地使用鏡像異構物純的起始材料。
通用合成方法
具有通式I的化合物的合成可以如方案1中所概述來進行。可以用氯化試劑例如像亞硫醯氯將2-(4-氟-2-甲氧基苯基)乙酸(II)轉化成相對應的2-(4-氟-2-甲氧基苯基)乙醯氯(III)。可以使用路易士酸(Lewis acid)試劑(例如像Et2AlCl或TiCl4)在適合的溶劑例如像CH2Cl2或1,2-二氯乙烷中並且在典型地(但不排他地)涉及冷卻的適合反應條件下進行醯氯III與具有通式IV之經取代的吲哚的弗裡德爾-克拉夫茨(Friedel-Crafts)反應以提供具有通式V之3-醯化吲哚。在具有通式V之化合物的羰基部分的α位置中引入苯胺部分可以藉由一 反應順序來完成，該反應順序涉及例如在適合的溶劑(例如像THF)中用試劑(例如像苯基三甲基銨三溴化物)溴化V以提供具有通式VI之化合物，以及具有通式VI之化合物與3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯胺(VII)在適合的溶劑(例如像CH3CN)中的隨後反應，並且典型地使用鹼(例如像TEA或DIPEA)以提供作為外消旋混合物的具有通式I之化合物。具有通式I之化合物的手性分離可以藉由例如手性層析來進行以提供具有通式I之鏡像異構物A和B。
在一些情況下，具有通式V之中間體經由弗裡德爾-克拉夫茨合成途徑的合成受益於在弗裡德爾-克拉夫茨反應步驟期間在吲哚-N處的保護基(PG)的存在，如在方案2中所概述。為此，具有通式IV之經取代的吲哚可以使用試劑例如像甲苯磺醯氯在鹼例如像氫化鈉的存在下首先轉化為具有通式VIII之N-保護的中間體，例如像具有通式VIII之N-甲苯磺醯化的中間體(PG=Ts)。可以使用一種路易 士酸試劑(例如像Et2AlCl或TiCl4)在適合的溶劑例如像CH2Cl2或1,2-二氯乙烷中並且在典型地(但不排他地)涉及冷卻的適合反應條件下進行具有通式IV之經取代的吲哚與醯氯III之弗裡德爾-克拉夫茨反應以提供具有通式IX之3-醯化N-保護的吲哚。具有通式IX之中間體的吲哚-N保護基PG的除去可以用試劑例如像LiOH(用於PG=Ts)在溶劑混合物(例如像THF/水)中在適合的反應溫度下來完成，以提供具有通式V之3-醯化吲哚。
實例 LC/MS方法
使用LC泵、二極體陣列(DAD)或UV檢測器以及如在對應的方法中所指定的柱進行高效液相層析(HPLC)測量。如果必要的話，包括另外的檢測器(參見以下的方法表格)。
將來自柱的流帶至配置有大氣壓離子源的質譜儀(MS)。設置調諧參數(例如掃描範圍、停留時間等)以便獲得允許鑒別化合物的 標稱單一同位素分子量(MW)的離子在技術人員的知識內。使用適當的軟體進行數據採集。
藉由其實驗保留時間(Rt)和離子描述化合物。如果未在數據表中不同地指定，那麼所報導的分子離子對應於[M+H]+(質子化的分子)和/或[M-H]-(去質子的分子)。在該化合物不是直接可電離情況下，指定加合物的類型(即[M+NH4]+、[M+HCOO]-等)。對於具有多種同位素模式之分子(Br、Cl)來說，所報導的值係針對最低同位素品質獲得的值。獲得的所有結果具有通常與所使用的方法相關的實驗不確定性。
下文中，“SQD”意指單四極檢測器，“MSD”品質選擇性檢測器，“RT”室溫，“BEH”橋連乙基矽氧烷/二氧化矽雜化體，“DAD”二極體陣列檢測器，“HSS”高強度二氧化矽。
ICMS方法代碼(以mL/min表示流量；以℃表示柱溫度(T)；以分鐘表示執行時間)。
SFC-MS方法
使用分析型超臨界流體層析(SFC)系統來進行SFC測量，該系統由以下構成：用於遞送二氧化碳(CO2)和改性劑的二元泵、自動進樣器、柱烘箱、配備有經得起400巴的高壓流動池的二極體陣列檢測器。如果配置有質譜儀(MS)，來自該柱的流被引至該(MS)。設置調諧參數(例如掃描範圍、停留時間等)以便獲得允許鑒別化合物的標稱單一同位素分子量(MW)的離子在技術人員的知識內。使用適當的軟體進行數據採集。
分析型SFC-MS方法(以mL/min表示流量；以℃表示柱溫度(T)；以分鐘表示執行時間，以巴表示背壓(BPR))。
熔點
值係峰值抑或熔融範圍，並且所獲得的值具有通常與這種分析方法相關的實驗不確定性。
DSC823e(指示為DSC)
對於多種化合物，熔點係用DSC823e(梅特勒-托利多(Mettler-Toledo))來確定的。使用10℃/分鐘的溫度梯度來測量熔點。最高溫度係300℃。
旋光度：
在具有鈉燈的鉑金-埃爾默(Perkin-Elmer)341旋光計上測量旋光度並且記錄如下：[α]°(λ,c g/100ml，溶劑，T℃)。
[α]λ T=(100α)/(l x c)：其中l係以dm計的路徑長度並且c係針對在溫度T(℃)和波長λ(以nm計)下的樣品的以g/100ml計的濃度。如果使用的光波長係589nm(鈉D線)，那麼可以改為使用符號D。始終應給出旋轉符號(+或-)。當使用這一等式時，常常在旋轉後的括弧中提供濃度和溶劑。使用度報導旋轉並且濃度不帶單位的給出(將其假定為g/100ml)。
實例1：1-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)乙酮(化合物1)的合成以及手性分離成鏡像異構物1A和1B。
中間體1a之合成： 將2-(4-氟-2-甲氧基苯基)乙酸[CAS 886498-61-9](28.9g，157mmol)以小部分添加至亞硫醯氯(150mL)並且將所得溶液在室溫 下攪拌過夜。將溶劑在減壓下濃縮並且與甲苯共蒸發以給出呈油狀殘餘物的2-(4-氟-2-甲氧基苯基)乙醯氯1a(31.8g)，其不經進一步純化用於下一步驟。
中間體1b的合成： 將6-氟-1H-吲哚[CAS 399-51-9](14.2g，105mmol)於CH2Cl2(400mL)中的溶液在N2-氣氛下冷卻至0℃。將二乙基氯化鋁1M於己烷(160mL，160mmol)中的溶液在10min時間內添加至該攪拌溶液並且將所得混合物保持在0℃下持續40min。然後，在2.5h時間內逐滴添加2-(4-氟-2-甲氧基苯基)乙醯氯1a(31.8g，157mmol)於CH2Cl2(300mL)中的溶液，同時將反應混合物的內部溫度保持在5℃以下。將攪拌反應混合物的溫度維持在0℃下持續3.5h。除去冰浴並且在室溫下攪拌2.5h之後，將反應混合物再次冷卻至0℃並且將反應藉由緩慢添加四水合酒石酸鉀鈉[CAS 6100-16-9](59.6g，210mmol)於水(70mL)中的溶液來淬滅，同時將混合物的內部溫度保持在10℃以下。在0℃下攪拌另外30min之後，除去冰浴並且用THF(1L)稀釋所得混合物。添加Na2SO4(150g)並且在攪拌過夜之後，將混合物經dicalite®過濾。將濾餅用THF(2 x 1L)洗滌兩次。將合併的濾液在減壓下蒸發至大約50mL的殘餘體積。將白色沉澱物濾出並且在真空下在50℃下乾燥以提供呈白色粉末的1-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-乙酮1b(22.3g)。
化合物1之合成以及鏡像異構物1A和1B之手性分離： 將1-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-乙酮1b(11.0g，36.3mmol)於THF(300mL)中的攪拌溶液在N2-氣氛下冷卻至0℃。在45min時間內逐滴添加苯基三甲基三溴化銨[CAS 4207-56-1](14.3g，38.2mmol)於THF(100mL)中的溶液。將所得懸浮液在室溫下 攪拌4h並且在減壓下蒸發至白色殘餘物。將含有粗2-溴-1-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-乙酮1c的此殘餘物溶解於乙腈(300mL)中。在添加3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯胺[CAS 62606-02-4](14.8g，73mmol)和二異丙基乙胺(13mL，75mmol)之後，將該混合物在50℃下攪拌兩天-直到完全轉化成化合物1。將該反應混合物在減壓下濃縮，將殘餘物與水(500mL)混合，並且將產物用2-甲基-THF(2 x 500mL)進行萃取。將合併的有機層用0.5N HCl(800mL)、飽和NaHCO3水溶液(200mL)和鹽水(200mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下蒸發。將殘餘物從EtOAc(50mL)中結晶。將固體濾出並且在真空下在50℃下乾燥以給出作為外消旋混合物的1-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)-胺基)乙酮(化合物1，9.9g)。
經由正相手性層析(固定相：AS 20μm(1kg)，流動相：100% MeOH)進行化合物1(9.67g)的鏡像異構物的手性分離。合併含有第一洗提的鏡像異構物的產物級分，並且在減壓(水浴38℃)下蒸發至30mL的殘餘體積。將所得懸浮液過濾，並且將固體用小部分的MeOH洗滌並且在真空下在40℃下乾燥，以提供呈白色固體的鏡像異構物1A(2.9g)。將合併的第二洗提產物的產物級分在減壓(水浴37℃)下蒸發至90mL的殘餘體積。將固體濾出，用小部分的MeOH洗滌並且在真空下在40℃下乾燥，以提供鏡像異構物1B(3.15g)。
化合物1： 1H NMR(360MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.09(s,3 H)3.73(s,3 H)3.99(s,3 H)6.23(d,J=7.75Hz,1 H)6.56-6.62(m,2 H)6.74(td,J=8.48,2.48Hz,1 H)6.91(t,J=1.46Hz,1 H)6.96(dd,J=11.35,2.50Hz,1 H)7.02-7.11(m,2 H)7.28(dd,J=9.62,2.38Hz,1 H)7.37(dd,J=8.61, 6.83Hz,1 H)8.15(dd,J=8.76,5.59Hz,1 H)8.44(s,1 H)12.09(br.s.,1 H)
LC/MS(方法LC-A)：Rt 1.08min，MH+ 501
鏡像異構物1A： 1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.09(s,3 H)3.72(s,3 H)3.99(s,3 H)6.23(d,J=7.78Hz,1 H)6.58-6.59(m,1 H)6.59-6.60(m,1 H)6.73(td,J=8.44,2.49Hz,1 H)6.92(t,J=1.61Hz,1 H)6.96(dd,J=11.30,2.49Hz,1 H)7.04(d,J=7.80Hz,1 H)7.06(ddd,J=9.68,8.80,2.35Hz,1 H)7.27(dd,J=9.61,2.27Hz,1 H)7.37(dd,J=8.66,6.90Hz,1 H)8.15(dd,J=8.80,5.58Hz,1 H)8.43(s,1 H)12.09(br.s.,1 H)
LC/MS(方法LC-A)：Rt 1.08min，MH+ 501
[α]D 20：+131.7°(c 0.48，DMF)
手性SFC(方法SFC-K)：Rt 2.22min，MH+ 501，手性純度100%。
熔點：241℃
鏡像異構物1B： 1H NMR(360MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.09(s,3 H)3.72(s,3 H)3.99(s,3 H)6.23(d,J=7.77Hz,1 H)6.56-6.61(m,2 H)6.73(td,J=8.48,2.46Hz,1 H)6.91(t,J=1.83Hz,1 H)6.96(dd,J=11.36,2.49Hz,1 H)7.01-7.12(m,2 H)7.27(dd,J=9.62,2.38Hz,1 H)7.36(dd,J=8.62,6.85Hz,1 H)8.15(dd,J=8.77,5.59Hz,1 H)8.44(s,1 H)12.07(br.s,1 H)
LC/MS(方法LC-A)：Rt 1.07min，MH+ 501
[α]D 20：-127.7°(c 0.535，DMF)
手性SFC(方法SFC-K)：Rt 3.68min，MH+ 501，手性純度100%。
熔點：249℃
實例2：2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1-(6-氟-7-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)乙酮(化合物2)之合成以及手性分離成鏡像異構物2A和2B。
中間體2a之合成：將6-氟-7-甲基-1H-吲哚[CAS 57817-10-4](5.41g，36.2mmol)於CH2Cl2(100mL)中的攪拌溶液在N2-氣氛下在冰上冷卻。逐滴添加二乙基氯化鋁1M於己烷(54.4mL，54.4mmol)中的溶液。在0℃下15min之後，逐滴添加2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-乙醯氯1a(11.0g，54.4mmol，關於合成：參見實例1)於CH2Cl2(30mL)中的溶液，同時將內部溫度保持在5℃以下。除去冰浴，並且將所得懸浮液在室溫下攪拌4h。將反應混合物緩慢倒入冷卻的(0℃)飽和NaHCO3水溶液中。將混合物經dicalite®過濾並且用THF洗滌濾餅。將合併的濾液用EtOAc萃取，經MgSO4乾燥，並且在減壓下蒸發。將殘餘物用CH2Cl2研磨並且濾出固體以給出呈白色粉末的2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1-(6-氟-7-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酮2a(7.47g)。
中間體2b之合成：將2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1-(6-氟-7-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮2a (7.43g，23.56mmol)於THF(100mL)中的攪拌溶液在N2-氣氛下在0℃下冷卻。逐滴添加苯基三甲基三溴化銨[CAS 4207-56-1](8.96g，23.8mmol)於THF(100mL)中的溶液。添加之後，將反應混合物在室溫下攪拌2h。過濾懸浮液以除去固體並且在減壓下蒸發濾液。將殘餘物用CH2Cl2研磨，濾出固體且在真空下乾燥以提供2-溴-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1-(6-氟-7-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酮2b(8.95g)。
化合物2之合成以及鏡像異構物2A和2B之手性分離：將2-溴-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1-(6-氟-7-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酮2b(3.07g，7.8mmol)、3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯胺[CAS 62606-02-4](1.63g，8.11mmol)和二異丙基乙胺(1.35mL，7.83mmol)在CH3CN(100mL)中混合並且將混合物在回流下加熱3h。在冷卻至室溫之後，在減壓下蒸發溶劑並且將殘餘物藉由二氧化矽柱層析(固定相：HP-Spher 25μM(340g)，流動相：庚烷/EtOAc梯度100/0至0/100)來純化。將產物級分在減壓下蒸發。將一小等分試樣的油狀殘餘物藉由用CH2Cl2研磨來固化。將固體藉由過濾分離，用CH2Cl2洗滌並且在真空下乾燥，以提供作為外消旋混合物的2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1-(6-氟-7-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)乙酮(化合物2，250mg)。
經由製備型SFC(固定相：Chiralcel® Diacel OJ 30 x 250mm；流動相：CO2，具有0.2% iPrNH2的MeOH)來進行化合物2(787g)的鏡像異構物的手性分離，並且將產物級分合併並且在減壓下蒸發。將第一洗提鏡像異構物藉由柱層析(固定相：HP-Spher 25μM(10g)，流動相：庚烷/EtOAc梯度100/0至0/100)來進一步純化。從CH3CN和水的混合物中蒸發產物級分並且凍乾油狀殘餘物提供了呈無定形粉末的鏡像異構物2A(91mg)。將第二洗提鏡像異構物藉由柱層析 (固定相：HP-Spher 25μM(10g)，流動相：庚烷/EtOAc梯度100/0至0/100)來進一步純化。從CH3CN和水的混合物中蒸發產物級分並且凍乾油狀殘餘物提供了呈無定形粉末的鏡像異構物2B(141mg)。
化合物2： 1H NMR(360MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.38(s,3 H)3.09(s,3 H)3.72(s,3 H)4.00(s,3 H)6.25(d,J=7.69Hz,1 H)6.59(d,J=10.28Hz,2 H)6.73(t,J=8.32Hz,1 H)6.88-7.10(m,4 H)7.36(t,J=7.68Hz,1 H)7.97(dd,J=8.00,6.07Hz,1 H)8.45(s,1 H)12.23(br.s,1 H)
LC/MS(方法LC-A)：Rt 1.11min，MH+ 515
鏡像異構物2A： 1H NMR(360MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.38(d,J=1.57Hz,3 H)3.09(s,3 H)3.72(s,3 H)4.00(s,3 H)6.25(d,J=7.74Hz,1 H)6.56-6.62(m,2 H)6.73(td,J=8.49,2.49Hz,1 H)6.90-7.07(m,4 H)7.36(dd,J=8.62,6.83Hz,1 H)7.97(dd,J=8.71,5.21Hz,1 H)8.45(s,1 H)12.22(br.s.,1 H)
LC/MS(方法LC-B)：Rt 2.06min，MH+ 515
[α]D 20：+110.6°(c 0.5，DMF)
手性SFC(方法SFC-L)：Rt 2.86min，MH+ 515，手性純度100%。
鏡像異構物2B： 1H NMR(360MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.38(d,J=1.59Hz,3 H)3.09(s,3 H)3.72(s,3 H)4.00(s,3 H)6.25(d,J=7.73Hz,1 H)6.56-6.59(m,1 H)6.59-6.62(m,1 H)6.73(td,J=8.47,2.46Hz,1 H)6.87-7.10(m,4 H)7.36(dd,J=8.60,6.83Hz,1 H)7.97(dd,J=8.68,5.23Hz,1 H)8.45(s,1 H)12.22(br.s,1 H)
LC/MS(方法LC-B)：Rt 2.07min，MH+ 515
[α]D 20：-104.1°(c 0.538，DMF)
手性SFC(方法SFC-L)：Rt 3.38min，MH+ 515，手性純度100%。
實例3：1-(6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)乙酮(化合物3)之合成以及手性分離成鏡像異構物3A和3B。
中間體3a之合成：在N2-流下將6-氯-7-甲基-1H-吲哚[CAS 57817-09-1](3.2g，19.3mmol)於CH2Cl2(150mL)中的攪拌溶液在冰-NaCl冷卻浴上冷卻。在2min時間內添加於己烷(29mL，29mmol)中的二乙基氯化鋁1M並且將冷卻的溶液在-10℃下攪拌30min。在30min內逐滴添加2-(4-氟-2-甲氧基苯基)乙醯氯1a(5.48g，27.1mmol，合成：參見實例1)於CH2Cl2(30mL)中的溶液，同時將內部溫度保持在-10℃以下並且將所得混合物在-10℃下攪拌另外2h。藉由緩慢添加四水合酒石酸鉀鈉[CAS 6100-16-9](10.9g，38.6mmol)於水(10mL)中的溶液來淬滅反應並且將混合物在室溫下攪拌15min。白色沉澱物存在於該反應混合物中。將沉澱物藉由過濾分離，用水洗滌且在真空下乾燥以提供呈灰白色固體的1-(6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-(4-氟-2-甲氧基 苯基)-乙酮3a(4200mg)。
中間體3b之合成：將1-(6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-乙酮3a(2000mg，6.03mmol)於THF(120mL)中的溶液在N2-氣氛下在室溫下攪拌。逐滴添加苯基三甲基三溴化銨[CAS 4207-56-1](2.38g，6.33mmol)於THF(35mL)中的溶液並且將該混合物在室溫下攪拌另外90min。濾出沉澱物並且在真空下濃縮濾液以提供呈灰白色粉末的2-溴-1-(6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-乙酮3b(2200mg)。
化合物3之合成以及鏡像異構物3A和3B之手性分離：將2-溴-1-(6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-乙酮3b(1.29g，3.15mmol)懸浮於CH3CN(60mL)中。添加3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯胺[CAS 62606-02-4](0.7g，3.46mmol)和二異丙基乙胺(1.2mL，6.9mmol)並且將攪拌混合物在65℃下加熱4h。將該混合物在真空下濃縮並且將殘餘物分配在EtOAc與水之間。分離有機層，經Na2SO4乾燥，過濾並且在減壓下蒸發。將殘餘物藉由柱層析(固定相：Grace Reveleris®二氧化矽(330g)，流動相：EtOAc/庚烷梯度50/50至100/0)並且隨後藉由製備型HPLC(固定相：Uptisphere C18 ODB-10μm，200g，5cm；流動相：於水中的0.25% NH4HCO3溶液，CH3CN)進行純化以給出作為外消旋混合物的1-(6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)乙酮(化合物3，725mg)。
使用正相手性分離(固定相：AS 5μm，流動相：100% MeOH，等度洗提，檢測波長308nm，流量1mL/min)進行化合物3(635mg)的鏡像異構物之手性分離。合併產物級分且蒸發以提供作為第一洗提 產物的鏡像異構物3A(223mg)和作為第二洗提產物的鏡像異構物3B(247mg)。鏡像異構物3A和3B兩者均作為無定形粉末出現。
化合物3： 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ ppm 2.49(s,3 H)2.94(s,3 H)3.77(s,3 H)4.12(s,3 H)6.03(d,J=6.31Hz,1 H)6.18(d,J=6.27Hz,1 H)6.42(t,J=2.20Hz,1 H)6.57(td,J=8.36,2.42Hz,1 H)6.64(dd,J=10.56,2.42Hz,1 H)6.70(dd,J=2.21,1.51Hz,1 H)6.84(t,J=1.76Hz,1 H)7.24-7.30(m,1 H)7.28(d,J=8.58Hz,1 H)8.15(d,J=8.61Hz,1 H)8.17(d,J=3.07Hz,1 H)8.70(br.s.,1 H)
LC/MS(方法LC-B)：Rt 2.16min，MH+ 531
鏡像異構物3A： 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.50(s,3 H)3.09(s,3 H)3.72(s,3 H)4.00(s,3 H)6.26(d,J=7.68Hz,1 H)6.57-6.59(m,1 H)6.60-6.63(m,1 H)6.73(td,J=8.48,2.50Hz,1 H)6.90-6.93(m,1 H)6.96(dd,J=11.37,2.55Hz,1 H)7.02(d,J=7.71Hz,1 H)7.22(d,J=8.53Hz,1 H)7.36(dd,J=8.62,6.82Hz,1 H)7.99(d,J=8.50Hz,1 H)8.45(s,1 H)12.25(br.s,1 H)
LC/MS(方法LC-A)：Rt 1.18min，MH+ 531
[α]D 20：+111.1°(c 0.515，DMF)
手性SFC(方法SFC-M)：Rt 2.07min，MH+ 531，手性純度100%。
鏡像異構物3B： 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.50(s,3 H)3.09(s,3 H)3.72(s,3 H)4.00(s,3 H)6.26(d,J=7.70Hz,1 H)6.56-6.59(m,1 H)6.60-6.62(m,1 H)6.73(td,J=8.48,2.51Hz,1 H)6.91-6.93(m,1 H)6.96(dd,J=11.33,2.53Hz,1 H)7.02(d,J=7.72Hz,1 H)7.22(d,J=8.54 Hz,1 H)7.36(dd,J=8.62,6.82Hz,1 H)7.99(d,J=8.50Hz,1 H)8.45(s,1 H)12.25(br.s,1 H)
LC/MS(方法LC-A)：Rt 1.18min，MH+ 531
[α]D 20：-100.7°(c 0.55，DMF)
手性SFC(方法SFC-M)：Rt 2.45min，MH+ 531，手性純度100%。
實例4：1-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)乙酮(化合物4)之合成以及手性分離成鏡像異構物4A和4B。
中間體4a之合成：在N2-流下將6-氯-1H-吲哚[CAS 17422-33-2](2.23g，14.7mmol)於CH2Cl2(125mL)中的攪拌溶液使用冰浴冷卻至0℃。逐滴添加二乙基氯化鋁1M於己烷(22.1mL，22.1mmol)中的溶液並且將混合物在0℃下攪拌10min。然後，在50min時間內逐滴添加2-(4-氟-2-甲氧基苯基)乙醯氯1a(4.47g，22.1mmol，合成：參見實例1)於CH2Cl2(30mL)中的溶液並且將所得混合物保持在0℃下持續1h且隨後在10℃下攪拌1h。再次冷卻至0℃之後，藉由緩慢添加四水合酒石酸鉀鈉[CAS 6100-16-9](8.31g，29.4mmol)於水(9mL)中 的溶液來淬滅反應並且允許將混合物在1h內加溫至室溫。將反應混合物藉由添加2-甲基-THF(150mL)稀釋並且在室溫下攪拌30min。添加Na2SO4(30g)並且在攪拌30min之後，將混合物經dicalite®過濾。將濾餅用2-甲基-THF洗滌幾次並且將合併的濾液在真空下濃縮至25mL的殘餘體積。在靜置2h之後，形成沉澱物並且將沉澱物濾出且在真空下乾燥以提供1-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)乙酮4a(2.85g)。
化合物4之合成以及鏡像異構物4A和4B之手性分離：將1-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)乙酮4a(0.8g，2.52mmol)於THF(40mL)中的溶液在N2-流下攪拌且在冰浴上冷卻。分部分地添加苯基三甲基三溴化銨[CAS 4207-56-1](0.99g，2.64mmol)並且將混合物在0℃下攪拌1h，並且隨後在室溫下攪拌1h。將固體藉由過濾從該反應混合物中除去。將包含粗2-溴-1-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)乙酮4b的濾液與3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯胺[CAS 62606-02-4](0.56g，2.77mmol)和二異丙基乙胺(1.3mL，7.55mmol)混合，並且將溶劑在減壓下蒸發。將殘餘物用CH3CN(50mL)吸收並且在回流下加熱18h。在冷卻至室溫之後，將該反應混合物倒入水(250mL)中。將產物用2-甲基-THF(2x)進行萃取，並且將合併的有機層經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下蒸發。將殘餘物在EtOAc(7.5mL)中攪拌並且將固體濾出。將濾液在減壓下蒸發，並且將殘餘物藉由二氧化矽快速層析(固定相：Grace Reveleris®二氧化矽40g，流動相：庚烷/EtOAc梯度100/0至0/100)來純化。將包含產物的級分合並且蒸發，並且將殘餘物經由製備型HPLC(固定相：Uptisphere C18 ODB-10μm，200g，5cm；流動相：於水中的0.25% NH4HCO3溶液，CH3CN)進一步純化。將產物級分合併並且在減壓下 蒸發，並且將殘餘物與MeOH共蒸發。將固體殘餘物在Et2O(7.5mL)中攪拌，濾出並且在真空下在50℃下乾燥以提供外消旋的1-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)乙酮(化合物4，352mg)。
經由正相手性分離(固定相：AS 500g 20μm，流動相：100% MeOH)進行化合物4(352mg)的鏡像異構物的手性分離。將產物級分合並且在減壓下蒸發。將第一洗提產物在CH2Cl2(5mL)中攪拌，濾出並且在真空下在40℃下乾燥以提供鏡像異構物4A(56mg)。將第二洗提產物在CH2Cl2(3.5mL)中攪拌，濾出並且在真空下在40℃下乾燥以提供鏡像異構物4B(68mg)。
化合物4： 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.09(s,3 H)3.73(s,3 H)3.99(s,3 H)6.24(d,J=7.9Hz,1 H)6.59(s,2 H)6.74(td,J=8.4,2.2Hz,1 H)6.92(s,1 H)6.97(dd,J=11.2,2.4Hz,1 H)7.06(d,J=7.9Hz,1 H)7.23(dd,J=8.5,1.6Hz,1 H)7.37(dd,J=8.4,7.1Hz,1 H)7.54(d,J=1.6Hz,1 H)8.15(d,J=8.5Hz,1 H)8.47(s,1 H)11.82-12.42(bs,1 H)
LC/MS(方法LC-A)：Rt 1.12min，MH+ 517
鏡像異構物4A： 1H NMR(360MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.09(s,3 H)3.72(s,3 H)3.99(s,3 H)6.22(d,J=7.75Hz,1 H)6.56-6.60(m,2 H)6.73(td,J=8.45,2.51Hz,1 H)6.91(t,J=1.83Hz,1 H)6.96(dd,J=11.38,2.51Hz,1 H)7.06(d,J=7.73Hz,1 H)7.20(dd,J=8.49,1.96Hz,1 H)7.36(dd,J=8.66,6.83Hz,1 H)7.52(d,J=1.94Hz,1 H)8.13(d,J=8.49Hz,1 H)8.45(s,1 H)12.24(br.s,1 H)
LC/MS(方法LC-A)：Rt 1.15min，MH+ 517
[α]D 20：+129.9°(c 0.525，DMF)
手性SFC(方法SFC-N)：Rt 2.77min，MH+ 517，手性純度100%。
熔點：245℃
鏡像異構物4B： 1H NMR(360MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.08(s,3 H)3.71(s,3 H)3.98(s,3 H)6.22(d,J=7.75Hz,1 H)6.56-6.60(m,2 H)6.73(td,J=8.49,2.47Hz,1 H)6.91(t,J=1.65Hz,1 H)6.96(dd,J=11.35,2.48Hz,1 H)7.06(d,J=7.79Hz,1 H)7.20(dd,J=8.51,1.93Hz,1 H)7.36(dd,J=8.63,6.84Hz,1 H)7.52(d,J=1.92Hz,1 H)8.13(d,J=8.51Hz,1 H)8.45(s,1 H)12.10(br.s,1 H)
LC/MS(方法LC-A)：Rt 1.15min，MH+ 517
[α]D 20：-123.3°(c 0.544，DMF)
手性SFC(方法SFC-N)：Rt 3.52min，MH+ 517，手性純度100%。
熔點：247℃
實例5：2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)乙酮(化合物5)之合成以及手性分離成鏡像異構物5A和5B。
中間體5a之合成： 在N2-流下將6-甲氧基-1H-吲哚[CAS 3189-13-7](2.54g，17.3mmol)於CH2Cl2(100mL)中的攪拌溶液使用低溫恒溫器控制的丙酮冷卻浴冷卻至-22℃。逐滴添加二乙基氯化鋁1M於己烷(25.9mL，25.9mmol)中的溶液並且將混合物在-22℃下攪拌22min。然後，在90min時間內逐滴添加2-(4-氟-2-甲氧基苯基)乙醯氯1a(5.24g，25.9mmol，合成：參見實例1)於CH2Cl2(60mL)中的溶液，同時將內部溫度保持在-20℃以下並且將所得混合物保持在-20℃下持續2.5h。藉由緩慢添加四水合酒石酸鉀鈉[CAS 6100-16-9](9.74g，34.5mmol)於水(10mL)中的溶液來淬滅反應並且將混合物在-20℃下攪拌30min並且隨後在室溫下攪拌1h。將反應混合物藉由添加THF(300mL)稀釋並且在室溫下攪拌1h。添加Na2SO4(32g)並且在攪拌18h之後，將混合物經dicalite®過濾。將濾餅用THF洗滌幾次並且將合併的濾液在真空下濃縮至7.5mL的殘餘體積。在靜置4h之後，形成沉澱物並且將沉澱物濾出且在真空下在50℃下乾燥以提供2-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-1-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙酮5a(2.21g)。
化合物5之合成以及鏡像異構物5A和5B之手性分離：將2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙酮5a(2.2g，7.02mmol)於THF(150mL)中的溶液在N2-流下攪拌並且在冰浴上冷卻。分部分地添加苯基三甲基三溴化銨[CAS 4207-56-1](2.77g，7.37mmol)並且將混合物在0℃下攪拌1h，並且隨後在室溫下攪拌2h。添加3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯胺[CAS 62606-02-4](4.24g，21.1mmol)並且將大約125mL溶劑在減壓下蒸發。添加CH3CN(50mL)，並且將反應混合物在室溫下攪拌5天並且隨後在50℃下攪拌2天。在冷卻至室溫之後，將該反應混合物倒入水(200mL)中。將產物用2-甲基-THF(2x)進行萃取，並且將合併的有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾並且在減壓下蒸發。將殘餘物藉由二氧化矽快速層析(固定相：Grace Reveleris®二氧化矽120g，流動相：庚烷/EtOAc梯度100/0至0/100)來純化。將含有產物的級分合併，並且用1N HCl(100mL)、NaHCO3的水性飽和溶液洗滌，用MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下蒸發。將殘餘物從CH2Cl2(10mL)和二異丙基醚(15mL)的混合物中結晶，濾出並且在真空下在50℃下乾燥以提供外消旋的2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)乙酮(化合物5，2.25g)。將一小等分試樣的化合物5(150mg)藉由在MeOH(4mL)中攪拌2h來進一步純化。將固體濾出並且在真空下在50℃下乾燥以提供外消旋的2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)乙酮(化合物5，112mg)。
經由正相手性分離(固定相：(S,S)-Whelk-O 1，流動相：100% EtOH)進行化合物5(2.1mg)的鏡像異構物的手性分離。將產物級分合並且蒸發。將第一洗提產物在MeOH(6mL)中攪拌，濾出並且在真空下在40℃下乾燥以提供鏡像異構物5A(825mg)。將第二洗提產物在MeOH(5mL)中攪拌，濾出並且在真空下在40℃下乾燥以提供鏡像異構物5B(784mg)。
化合物5： 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.08(s,3 H)3.72(s,3 H)3.76(s,3 H)4.00(s,3 H)6.19(d,J=7.66Hz,1 H)6.55-6.61(m,2 H)6.72(td,J=8.47,2.49Hz,1 H)6.83(dd,J=8.71,2.30Hz,1 H)6.90(t,J=1.65Hz,1 H)6.92-6.98(m,2 H)7.00(d,J=7.69Hz,1 H)7.36(dd,J=8.60,6.85Hz,1 H)8.02(d,J=8.71Hz,1 H)8.29(s,1 H)11.85(br.s,1 H)
LC/MS(方法LC-A)：Rt 1.01min，MH+ 513
鏡像異構物5A： 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.08(s,3 H)3.72(s,3 H)3.77(s,3 H)4.00(s,3 H)6.20(d,J=7.68Hz,1 H)6.56-6.61(m,2 H)6.72(td,J=8.48,2.48Hz,1 H)6.83(dd,J=8.72,2.30Hz,1 H)6.91(t,J=1.65Hz,1 H)6.92-6.98(m,2 H)7.01(d,J=7.70Hz,1 H)7.36(dd,J=8.61,6.85Hz,1 H)8.02(d,J=8.71Hz,1 H)8.30(s,1 H)11.76(br.s,1 H)
LC/MS(方法LC-A)：Rt 1.04min，MH+ 513
[α]D 20：-127.5°(c 0.6，DMF)
手性SFC(方法SFC-I)：Rt 3.01min，MH+ 513，手性純度100%。
熔點：190℃
鏡像異構物5B： 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.08(s,3 H)3.72(s,3 H)3.77(s,3 H)4.00(s,3 H)6.20(d,J=7.67Hz,1 H)6.55-6.62(m,2 H)6.73(td,J=8.48,2.49Hz,1 H)6.83(dd,J=8.72,2.30Hz,1 H)6.91(t,J=1.65Hz,1 H)6.93-6.98(m,2 H)7.01(d,J=7.68Hz,1 H)7.37(dd,J=8.61,6.84Hz,1 H)8.03(d,J=8.71Hz,1 H)8.30(s,1 H)11.82(br.s,1 H)
LC/MS(方法LC-A)：Rt 1.04min，MH+ 513
[α]D 20：+125.3°(c 0.455，DMF)
手性SFC(方法SFC-I)：Rt 2.51min，MH+ 513，手性純度100%。
熔點：204℃
實例6：2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1-(7-氟-5-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)乙酮(化合物6)以及手性 分離成鏡像異構物6A和6B。
中間體6a之合成：在N2-流下將7-氟-5-甲基-1H-吲哚[CAS 442910-91-0](2.54g，17.0mmol)於CH2Cl2(150mL)中的攪拌溶液使用冰浴冷卻至0℃。逐滴添加二乙基氯化鋁1M於己烷(25.6mL，25.6mmol)中的溶液並且將混合物在0℃下攪拌30min。然後，逐滴添加2-(4-氟-2-甲氧基苯基)乙醯氯1a(5.18g，25.6mmol，合成：參見實例1)於CH2Cl2(150mL)中的溶液並且將所得混合物在0℃下攪拌1h並且隨後在室溫下攪拌3h。將該反應倒入包含過量四水合酒石酸鉀鈉[CAS 6100-16-9]的冰水中。將混合物經dicalite®過濾並且將濾餅用THF洗滌幾次。將有機層分離，用水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下蒸發。將殘餘物懸浮於CH2Cl2(20mL)中。將固體濾出，用少量CH2Cl2/庚烷(1/1)的混合物洗滌，並且在真空下在50℃下乾燥以提供2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1-(7-氟-5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮6a(4.13g)。
中間體6b之合成：將2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1-(7-氟-5-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酮6a(4.11g，13.0mmol)於THF(100mL)中的溶液在N2-流下攪拌並 且在冰浴上冷卻。逐滴添加苯基三甲基三溴化銨[CAS 4207-56-1](5.39g，14.3mmol)於THF(150mL)中的溶液並且將該混合物在室溫下攪拌1h。將固體藉由過濾除去，用THF洗滌並且將合併的濾液在減壓下蒸發。將殘餘物用少量CH2Cl2研磨，將固體藉由過濾分離並且在真空下乾燥以提供呈白色粉末的2-溴-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1-(7-氟-5-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酮6b(4.81g)。
化合物6之合成以及鏡像異構物6A和6B之手性分離：將2-溴-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1-(7-氟-5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮6b(1.02g，2.59mmol)、3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯胺[CAS 62606-02-4](782mg，3.89mmol)和二異丙基乙胺(670μL，3.89mmol)於CH3CN(25mL)中的溶液在室溫下攪拌4天，並且隨後將該混合物在70℃下加熱10h。在冷卻至室溫之後，將溶劑在減壓下蒸發。將殘餘物用CH2Cl2吸收，用0.5N HCl和水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下蒸發。將殘餘物藉由二氧化矽柱層析(固定相：Biotage® SNAP Ultra 100g，流動相：EtOAc：EtOH(3：1)/庚烷梯度0/100至50/50)來純化。合併含有產物的級分並且在減壓下蒸發以提供呈白色固體的外消旋的2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1-(7-氟-5-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)乙酮(化合物6，747mg)。
經由製備型SFC(固定相：Chiralpak® Diacel AD 20 x 250mm，流動相：CO2，具有0.2% iPrNH2的EtOH)進行化合物6(747mg)的鏡像異構物的手性分離。將產物級分合併，在減壓下蒸發並且在真空下在50℃下乾燥。該第一洗提產物提供了呈白色無定形固體的鏡像異構物6A(275mg)。該第二洗提產物提供了呈白色無定形粉末的鏡像異構物6B(259mg)。
化合物6： LC/MS(方法LC-A)：Rt 1.13min，MH+ 515
鏡像異構物6A： 1H NMR(360MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.39(s,3 H)3.09(s,3 H)3.72(s,3 H)3.98(s,3 H)6.24(d,J=7.78Hz,1 H)6.55-6.62(m,2 H)6.73(td,J=8.48,2.49Hz,1 H)6.88-6.99(m,3 H)7.01(d,J=7.80Hz,1 H)7.35(dd,J=8.61,6.83Hz,1 H)7.79(s,1 H)8.40(s,1 H)12.49(br.s,1 H)
LC/MS(方法LC-B)：Rt 2.04min，MH+ 515
[α]D 20：+134.0°(c 0.332，DMF)
手性SFC(方法SFC-O)：Rt 2.24min，MH+ 515，手性純度100%。
鏡像異構物6B： 1H NMR(360MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.39(s,3 H)3.10(s,3 H)3.72(s,3 H)3.98(s,3 H)6.25(d,J=7.79Hz,1 H)6.57-6.61(m,2 H)6.74(td,J=8.48,2.48Hz,1 H)6.89-6.99(m,3 H)7.02(d,J=7.80Hz,1 H)7.36(dd,J=8.62,6.83Hz,1 H)7.79(s,1 H)8.41(s,1 H)12.47(br.s,1 H)
LC/MS(方法LC-B)：Rt 2.04min，MH+ 515
[α]D 20：-129.2°(c 0.288，DMF)
手性SFC(方法SFC-O)：Rt 3.40min，MH+ 515，手性純度100%。
實例7：1-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-2-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)乙酮(化合物7)之合成以及手性分離成鏡像異構物7A和7B。
中間體7a之合成：在0℃下將二乙基氯化鋁1M於己烷(19.9mL，19.9mmol)中的溶液逐滴添加至5,6-二氟-1H-吲哚[CAS 169674-01-5](2.0g，13.1mmol)於CH2Cl2(24mL)中的溶液中。在0℃下30min之後，緩慢添加2-(4-氟-2-甲氧基苯基)乙醯氯1a(4.0g，19.6mmol，合成：參見實例1)於CH2Cl2(24mL)中的溶液。將反應在0℃下攪拌3h。添加1N羅謝耳鹽溶液(50mL)並且將反應混合物在室溫下劇烈攪拌1h。將沉澱物濾出並且分配在EtOAc與1N HCl之間。用EtOAc萃取水相。將有機相合併，用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下濃縮，以給出1-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)乙酮7a(4.0g)。
中間體7b之合成：在0℃下，將苯基三甲基三溴化銨[CAS 4207-56-1](1.9g，2.37mmol)於THF(30mL)中的溶液逐滴添加至1-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-乙酮7a(1.5g，4.70mmol)於THF(50mL)中的溶液中。將混合物在0℃下攪拌15min，並且在室溫下攪拌過夜。將沉澱物濾出並且用EtOAc洗滌。將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物用 最少的乙腈吸收。將沉澱物濾出以給出2-溴-1-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)乙酮7b(1.9g)。
化合物7之合成以及鏡像異構物7A和7B之手性分離：將2-溴-1-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-乙酮7b(0.800g，2.01mmol)和3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯胺[CAS 62606-02-4](1.2g，6.03mmol)於乙腈(8mL)中的混合物在微波烘箱中在100℃下輻照10min。將該反應混合物用EtOAc稀釋並且用1N HCl洗滌。將有機相用飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下濃縮。將殘餘物從乙腈中結晶以提供作為外消旋混合物的1-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)乙酮(化合物7，640mg)。
經由製備型手性SFC(固定相：Chiralpak® IA 5μm 250 x 20mm，流動相：70% CO2，30% MeOH)進行化合物7(596mg)的鏡像異構物的手性分離，從而產生250mg的第一洗提鏡像異構物和250mg的第二洗提鏡像異構物。將第一洗提鏡像異構物藉由用Et2O研磨來固化以提供呈無定形粉末的鏡像異構物7A(194mg)。將第二洗提鏡像異構物藉由用Et2O研磨來固化以提供呈無定形粉末的鏡像異構物7B(212mg)。
化合物7： 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.09(s,3 H)3.72(s,3 H)3.98(s,3 H)6.23(d,J=7.8Hz,1 H)6.57-6.61(m,2 H)6.74(td,J=8.5,2.5Hz,1 H)6.91(s,1 H)6.96(dd,J=11.4,2.5Hz,1 H)7.06(d,J=7.9Hz,1 H)7.36(dd,J=8.6,6.9Hz,1 H)7.54(dd,J=10.8,7.0Hz,1 H)8.01(dd,J=11.2,8.1Hz,1 H)8.48(s,1 H)12.19(br.s.,1 H)
LC/MS(方法LC-D)：Rt 3.3min，MH+ 519
鏡像異構物7A： 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.08(s,3 H)3.72(s,3 H)3.98(s,3 H)6.22(d,J=7.9Hz,1 H)6.55-6.60(m,2 H)6.74(td,J=8.4,2.4Hz,1 H)6.88-6.92(m,1 H)6.95(dd,J=11.2,2.4Hz,1 H)7.04(d,J=7.9Hz,1 H)7.36(dd,J=8.4,6.9Hz,1 H)7.53(dd,J=10.7,6.9Hz,1 H)8.00(dd,J=11.2,8.0Hz,1 H)8.47(s,1 H)12.18(br.s.,1 H)
LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.00min，MH+ 519
[α]D 20：+103.9°(c 0.282，DMF)
手性SFC(方法SFC-G)：Rt 3.16min，MH+ 519，手性純度100%。
鏡像異構物7B： 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.08(s,3 H)3.72(s,3 H)3.98(s,3 H)6.22(d,J=7.9Hz,1 H)6.55-6.61(m,2 H)6.74(td,J=8.4,2.4Hz,1 H)6.91(s,1 H)6.96(dd,J=11.3,2.4Hz,1 H)7.04(d,J=7.9Hz,1 H)7.36(dd,J=8.5,6.9Hz,1 H)7.53(dd,J=10.7,6.9Hz,1 H)8.00(dd,J=11.0,8.2Hz,1 H)8.47(s,1 H)12.18(br.s.,1 H)
LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.00min，MH+ 519
[α]D 20：-109.2°(c 0.285，DMF)
手性SFC(方法SFC-G)：Rt 3.92min，MH+ 519，手性純度99.17%。
實例8：2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1-(5-氟-7-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)乙酮(化合物8)之合成以及手性分離成鏡像異構物8A和8B。
中間體8a之合成：在0℃下將於己烷(22mL，22mmol)中的二乙基氯化鋁1M逐滴添加至5-氟-7-甲基-1H-吲哚[CAS 1082041-52-8](1.62g，10.9mmol)於CH2Cl2(45mL)中的溶液中。在0℃下30min之後，在0℃下緩慢添加2-(4-氟-2-甲氧基苯基)乙醯氯1a(3.3g，16.3mmol，合成：參見實例1)於CH2Cl2(30mL)中的溶液。將反應在0℃下攪拌3h。添加羅謝耳鹽溶液(1N，75mL)，並且將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將沉澱物濾出並且分配在EtOAc與1N HCl之間。將有機相用1N HCl和鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下濃縮。將殘餘物用最少的EtOAc吸收。將沉澱物濾出以給出2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1-(5-氟-7-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酮8a(2.4g)。
中間體8b之合成：在0℃下，將苯基三甲基三溴化銨[CAS 4207-56-1](2.2g，5.85mmol)於THF(60mL)中的溶液逐滴添加至2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1-(5-氟-7-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮8a(1.66g，5.26mmol)於THF(45mL)中的溶液中。將混合物在0℃下攪拌1h，並且在室溫下攪拌過夜。將沉澱物濾出並且用EtOAc洗滌。將濾液在減壓下濃縮以給 出2-溴-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1-(5-氟-7-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酮8b(1.9g)。
化合物8之合成以及鏡像異構物8A和8B之手性分離：將2-溴-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1-(5-氟-7-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮8b(0.100g，0.254mmol)和3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯胺[CAS 62606-02-4](0.155g，0.770mmol)於乙腈(1mL)中的混合物在微波烘箱中在100℃下輻照10min。將該反應混合物用EtOAc稀釋並且用1N HCl洗滌。將有機相用飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下濃縮。將該殘餘物從EtOAc和庚烷中結晶以提供作為外消旋混合物的2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1-(5-氟-7-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)乙酮(化合物8，95mg)。
經由製備型手性SFC(固定相：Chiralpak IC 5μm 250 x 30mm，流動相：60% CO2，40% iPrOH)進行化合物8(491mg)的鏡像異構物的手性分離，從而產生224mg的第一洗提鏡像異構物和212mg的第二洗提鏡像異構物。將第一洗提鏡像異構物從Et2O和幾滴CH3CN中結晶以提供呈白色粉末的鏡像異構物8A(174mg)。將第二洗提鏡像異構物從Et2O和幾滴CH3CN中結晶以提供呈白色粉末的鏡像異構物8B(164mg)。
化合物8：1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.47(s,3 H)3.09(s,3 H)3.72(s,3 H)4.00(s,3 H)6.24(d,J=7.7Hz,1 H)6.55-6.64(m,2 H)6.73(td,J=8.4,2.4Hz,1 H)6.87-6.98(m,3 H)7.04(d,J=7.7Hz,1 H)7.36(dd,J=8.6,6.8Hz,1 H)7.66(dd,J=9.7,2.5Hz,1 H)8.46(s,1 H)12.23(br.s.,1 H)
LC-MS(方法LC-E)：Rt 8.5min，MH+ 515
鏡像異構物8A： 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.47(s,3 H)3.09(s,3 H)3.72(s,3 H)4.00(s,3 H)6.24(d,J=7.9Hz,1 H)6.53-6.65(m,2 H)6.73(td,J=8.8,2.4Hz,1 H)6.88-6.99(m,3 H)7.05(d,J=7.9Hz,1 H)7.36(dd,J=8.8,6.9Hz,1 H)7.66(dd,J=9.6,2.4Hz,1 H)8.46(s,1 H)12.24(br.s.,1 H)
LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.07min，MH+ 515
[α]D 20：+101.1°(c 0.282，DMF)
手性SFC(方法SFC-B)：Rt 3.31min，MH+ 515，手性純度100%。
熔點：208℃
鏡像異構物8B： 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.47(s,3 H)3.09(s,3 H)3.72(s,3 H)4.00(s,3 H)6.24(d,J=7.9Hz,1 H)6.54-6.63(m,2 H)6.73(td,J=8.5,2.4Hz,1 H)6.87-6.98(m,3 H)7.04(d,J=7.9Hz,1 H)7.35(dd,J=8.5,6.9Hz,1 H)7.66(dd,J=9.6,2.4Hz,1 H)8.46(s,1 H)12.24(br.s.,1 H)
LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.07min，MH+ 515
[α]D 20：-105.3°(c 0.264，DMF)
手性SFC(方法SFC-B)：Rt 4.39min，MH+ 515，手性純度99.67%。
熔點：208℃
實例9：2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1-(5-氟-6-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)乙酮(化合物9)之合成以及手性分離成鏡像異構物9A和9B。
中間體9a之合成：在-15℃下將二乙基氯化鋁1M於己烷(13.5mL，13.5mmol)中的溶液逐滴添加至5-氟-6-甲基-1H-吲哚[CAS 1000343-16-7](1.0g，6.97mmol)於CH2Cl2(30mL)中的溶液中。在-15℃下30min之後，緩慢添加2-(4-氟-2-甲氧基苯基)乙醯氯(2.0g，10.0mmol，合成：參見實例1)於CH2Cl2(20mL)中的溶液。將反應在-15℃下攪拌3h。添加1N羅謝耳鹽溶液(50mL)並且將反應混合物在室溫下劇烈攪拌1.5h。將沉澱物濾出並且分配在EtOAc與1N HCl之間。將有機相用1N HCl和鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮以給出2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(5-氟-6-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮9a(1.2g)。
中間體9b之合成：在0℃下，將苯基三甲基三溴化銨[CAS 4207-56-1](1.8g，4.81mmol)於THF(50mL)中的溶液逐滴添加至2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1-(5-氟-6-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮9a(1.2g，3.78mmol)於THF(40mL)中的溶液中。將混合物在0℃下攪拌15min，並且在室溫下攪拌過夜。將沉澱物濾出並且用EtOAc洗滌。將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物用最少的EtOAc吸收。將沉澱物濾出以給出2-溴-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1-(5-氟-6-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酮9b(1.2g)。
化合物9之合成以及鏡像異構物9A和9B之手性分離：將2-溴-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1-(5-氟-6-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮9b(0.204g，0.517mmol)和3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯胺[CAS 62606-02-4](0.309g，1.54mmol)於乙腈(1mL)和THF(1mL)中的混合物在微波烘箱中在100℃下輻照10min。將該反應混合物用EtOAc稀釋並且用1N HCl洗滌。將有機相用飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下濃縮。將該殘餘物從EtOAc中結晶以提供作為外消旋混合物的2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1-(5-氟-6-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)乙酮(化合物9，162mg)。
經由製備型手性SFC(固定相：Chiralpak AD-H 5μm 250 x 30mm，流動相：60% CO2，40% MeOH)進行化合物9(462mg)的鏡像異構物的手性分離，從而產生160mg的第一洗提鏡像異構物和170mg的第二洗提鏡像異構物。將第一洗提鏡像異構物藉由矽膠快速層析(15-40μm，4g，CH2Cl2/MeOH 99/1)再次純化。收集純級分且蒸發至乾。將殘餘物(120mg)從Et2O和幾滴CH3CN中固化以提供呈白色粉末的鏡像異構物9A(83mg)。將第二洗提鏡像異構物藉由矽膠快速層析(15-40μm，4g，CH2Cl2/EtOAc 98/2)再次純化。收集純級分且蒸發至乾。將殘餘物(110mg)從Et2O和幾滴CH3CN中固化以提供呈白色粉末的鏡像異構物9B(68mg)。
化合物9： 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.31(d,J=1.4Hz,3 H)3.08(s,3 H)3.72(s,3 H)3.99(s,3 H)6.20(d,J=7.7Hz,1 H)6.56-6.61(m,2 H)6.73(td,J=8.5,2.4Hz,1 H)6.90(m,1 H)6.95(dd,J=11.6,2.4Hz,1 H)7.03(d,J=7.7Hz,1 H)7.28-7.42(m,2 H)7.77(d,J=10.6Hz,1 H) 8.39(s,1 H)12.02(s,1 H)
LC/MS(方法LC-E)：Rt 8.6min，MH+ 515
鏡像異構物9A： 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.29-2.32(m,3 H)3.08(s,3 H)3.71(s,3 H)3.99(s,3 H)6.20(d,J=7.9Hz,1 H)6.53-6.61(m,2 H)6.73(td,J=8.4,2.5Hz,1 H)6.90(s,1 H)6.95(dd,J=11.4,2.5Hz,1 H)7.04(d,J=7.9Hz,1 H)7.28-7.42(m,2 H)7.77(d,J=10.4Hz,1 H)8.40(s,1 H)12.05(br.s.,1 H)
LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.05min，MH+ 515
[α]D 20：+125.5°(c 0.3945，DMF)
手性SFC(方法SFC-D)：Rt 2.54min，MH+ 515，手性純度99.05%。
熔點：206℃
鏡像異構物9B： 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.26-2.33(m,3 H)3.08(s,3 H)3.71(s,3 H)3.99(s,3 H)6.20(d,J=7.6Hz,1 H)6.53-6.60(m,2 H)6.73(td,J=8.5,2.5Hz,1 H)6.90(s,1 H)6.95(dd,J=11.4,2.5Hz,1 H)7.04(d,J=7.6Hz,1 H)7.27-7.41(m,2 H)7.77(d,J=10.7Hz,1 H)8.40(s,1 H)12.05(br.s.,1 H)
LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.05min，MH+ 515
[α]D 20：-129.5°(c 0.3955，DMF)
手性SFC(方法SFC-D)：Rt 2.98min，MH+ 515，手性純度99.18%。
熔點：206℃
實例10：2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)-苯 基)胺基)-1-(6-甲氧基-5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮(化合物10)以及手性分離成鏡像異構物10A和10B。
中間體10a之合成：在0℃下將於己烷(18.6mL，18.6mmol)中的二乙基氯化鋁1M逐滴添加至6-甲氧基-5-甲基-1H-吲哚[CAS 1071973-95-9](2g，12.4mmol)於CH2Cl2(60mL)中的溶液中。在0℃下30min之後，在0℃下緩慢添加於CH2Cl2(60mL)中的2-(4-氟-2-甲氧基苯基)乙醯氯1a(3.3g，16.3mmol，合成：參見實例1)。將反應在0℃下攪拌3h。添加冰水且濾出沉澱物，用水洗滌，並且在真空下乾燥以提供2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1-(6-甲氧基-5-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酮10a(3.15g)。
中間體10b之合成：在0℃下，將苯基三甲基三溴化銨[CAS 4207-56-1](3.8g，10.1mmol)於THF(90mL)中的溶液逐滴添加至2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1-(6-甲氧基-5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮10a(3.15g，9.6mmol)於THF(90mL)中的混合物中。將混合物在0℃下攪拌1h，並且在室溫下攪拌2.5h。將沉澱物濾出並且用EtOAc洗滌。將濾液在減壓下濃縮。將所得殘餘物用最少量的CH3CN和二異丙基醚吸收。將沉澱 物濾出並且在真空下乾燥以提供2-溴-2-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-1-(6-甲氧基-5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮10b(2.8g)。
化合物10之合成以及鏡像異構物10A和10B之手性分離：將2-溴-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1-(6-甲氧基-5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮10b(1.0g，2.46mmol)、3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯胺[CAS 62606-02-4](743mg，3.69mmol)和二異丙基乙胺(0.64mL，3.69mmol)於CH3CN(15mL)和THF(15mL)中的混合物在70℃下加熱12h。將溶劑在減壓下除去。將殘餘物溶解於EtOAc中。將有機層用1N HCl洗滌兩次，用水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下濃縮溶劑。藉由矽膠快速層析(15-40μm，40g，CH2Cl2/CH3OH 99.8/0.2)進行純化。收集純級分並且蒸發至乾以給出作為外消旋混合物的2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)-1-(6-甲氧基-5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮(化合物10，638mg)。
經由製備型手性SFC(固定相：Chiralpak® AD-H 5μm 250 x 30mm，流動相：70% CO2，30% iPrOH)進行化合物10的鏡像異構物的手性分離，從而產生244mg的第一洗提鏡像異構物和163mg的第二洗提鏡像異構物。將第一洗提鏡像異構物藉由矽膠快速層析(15-40μm，40g，CH2Cl2/EtOAc 98/2)再次純化。收集純級分且蒸發至乾。將殘餘物(161mg)從Et2O和幾滴CH3CN中固化以提供鏡像異構物10A(136mg)。將第二洗提鏡像異構物藉由矽膠快速層析(15-40μm，40g，CH2Cl2/EtOAc 98/2)再次純化。收集純級分且蒸發至乾。將殘餘物(158mg)從Et2O和幾滴CH3CN中固化以提供鏡像異構物10B(135mg)。
化合物10： 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.21(s,3 H)3.08(s,3 H) 3.72(s,3 H)3.79(s,3 H)4.00(s,3 H)6.18(d,J=7.6Hz,1 H)6.55-6.60(m,2 H)6.72(td,J=8.5,2.5Hz,1 H)6.89-7.00(m,4 H)7.35(dd,J=8.5,7.1Hz,1 H)7.90(s,1 H)8.23(s,1 H)11.75(br.s.,1 H)
LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.04min，MH+ 527
熔點：224℃
鏡像異構物10A： 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.21(s,3 H)3.08(s,3 H)3.71(s,3 H)3.79(s,3 H)4.00(s,3 H)6.18(d,J=7.6Hz,1 H)6.53-6.60(m,2 H)6.72(td,J=8.5,2.5Hz,1 H)6.87-7.02(m,4 H)7.35(dd,J=8.5,7.1Hz,1 H)7.90(s,1 H)8.24(d,J=2.8Hz,1 H)11.76(br.s.,1 H)
LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.03min，MH+ 527
[α]D 20：-121.5°(c 0.284，DMF)
手性SFC(方法SFC-F)：Rt 2.35min，MH+ 527，手性純度100%
熔點：242℃
鏡像異構物10B： 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.21(s,3 H)3.08(s,3 H)3.71(s,3 H)3.79(s,3 H)4.00(s,3 H)6.18(d,J=7.9Hz,1 H)6.54-6.60(m,2 H)6.72(td,J=8.5,2.2Hz,1 H)6.87-7.02(m,4 H)7.35(dd,J=8.5,6.9Hz,1 H)7.90(s,1 H)8.24(s,1 H)11.76(br.s.,1 H)
LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.03min，MH+ 527
[α]D 20：+122.9°(c 0.284，DMF)
手性SFC(方法SFC-F)：Rt 3.33min，MH+ 527，手性純度99.1%。
熔點：242℃
實例10.1：在pH 7.4下鏡像異構物10B之手性穩定性
藉由在pH 7.4下在40℃和60℃下在緩衝溶液中培養24h和48 h之後測定鏡像異構過量(ee%)來評價鏡像異構物10B(R=OMe)的手性穩定性。為了評定鏡像異構物10B(R=OMe)的甲氧基取代基對針對外消旋化的穩定性的影響，在相同條件下測試鏡像異構物10’B(R=H)的手性穩定性。
為此，藉由將25μL的10B和10’B於DMSO中的100μM溶液與475μL水性緩衝液(pH 7.4)混合來製備10B和10’B的5μM緩衝(pH=7.4)溶液。在40℃和60℃下培養之後24h和48h取得樣品。將分析樣品藉由手性SFC(MS檢測)進行分析並且將手性純度表示為鏡像異構過量(ee%=%鏡像異構物B-%鏡像異構物A)。鏡像異構物10B和10’B兩者在其培養之前具有100%的手性純度。
實例11：2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1-(5-氟-6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)乙酮(化合物11)以及手性分離成鏡像異構物11A和11B。
中間體11a之合成：在0℃下將於己烷(20mL，20mmol)中的二乙基氯化鋁1M逐滴添加至5-氟-6-甲氧基-1H-吲哚[CAS 1211595-72-0](2.2g，13.3mmol)於CH2Cl2(60mL)中的溶液中。在0℃下30min之後，在0℃下緩慢添加於CH2Cl2(60mL)中的2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-乙醯氯1a(3.85g，19mmol，合成：參見實例1)。將反應在0℃下攪拌3h。添加冰水和NaHCO3水溶液。將反應混合物用CH2Cl2/MeOH萃取。將有機層用水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下濃縮溶劑。將殘餘物用最少的CH2Cl2吸收。將沉澱物濾出並且乾燥以提供2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1-(5-氟-6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙酮11a(3.2g)。
中間體11b之合成：在0℃下，將苯基三甲基三溴化銨[CAS 4207-56-1](3.22g，8.56mmol)於THF(80mL)中的溶液逐滴添加至2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1-(5-氟-6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙酮11a(2.7g，8.15mmol)於THF(80mL)中的混合物中。將混合物在0℃下攪拌1h，並且在室溫下攪拌2.5h。將沉澱物濾出，用EtOAc和水洗滌並且乾燥以提供第一批2-溴-2-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-1-(5-氟-6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙酮11b(1.5g)。將濾液的有機層分離，經MgSO4乾燥，過濾且在 減壓下濃縮。將所得殘餘物用最少量的CH3CN和二異丙基醚吸收。將沉澱物濾出且在真空下乾燥以給出第二批11b(1.7g)。
化合物11之合成以及鏡像異構物11A和11B之手性分離：將2-溴-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1-(5-氟-6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙酮11b(0.8g，1.95mmol)、3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯胺[CAS 62606-02-4](589mg，2.93mmol)和二異丙基乙胺(0.51mL，2.93mmol)於CH3CN(15mL)和THF(15mL)中的混合物在70℃下加熱72h。將溶劑在減壓下除去。將殘餘物溶解於EtOAc中。將有機層用1N HCl洗滌兩次，用水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下濃縮溶劑。藉由矽膠快速層析(15-40μm，40g，CH2Cl2/CH3OH 99.5/0.5)進行純化。收集純級分並且蒸發至乾以給出作為外消旋混合物的2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1-(5-氟-6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)乙酮(化合物11，450mg)。
經由製備型手性SFC(固定相：Chiralpak® IC 5μm 250 x 20mm，流動相：70% CO2，30% MeOH)進行化合物11(380mg)的鏡像異構物的手性分離，從而在CH3CN/二異丙基醚中結晶之後產生174mg的第一洗提鏡像異構物(鏡像異構物11A)和165mg的第二洗提鏡像異構物(鏡像異構物11B)。
化合物11： 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.08(s,3 H)3.72(s,3 H)3.85(s,3 H)3.99(s,3 H)6.20(d,J=7.6Hz,1 H)6.58(s,2 H)6.73(td,J=8.4,2.5Hz,1 H)6.87-6.92(m,1 H)6.96(dd,J=11.3,2.5Hz,1 H)7.03(d,J=7.6Hz,1 H)7.15(d,J=7.3Hz,1 H)7.36(dd,J=8.4,6.9Hz,1 H)7.83(d,J=12.0Hz,1 H)8.34(s,1 H)11.95(br.s.,1 H)
LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.89min，MH+ 531
熔點：172℃
鏡像異構物11A： 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.08(s,3 H)3.71(s,3 H)3.85(s,3 H)3.99(s,3 H)6.19(d,J=7.6Hz,1 H)6.53-6.61(m,2 H)6.73(td,J=8.4,2.5Hz,1 H)6.90(s,1 H)6.96(dd,J=11.3,2.5Hz,1 H)7.04(d,J=7.6Hz,1 H)7.15(d,J=7.3Hz,1 H)7.35(dd,J=8.4,6.8Hz,1 H)7.82(d,J=12.0Hz,1 H)8.34(s,1 H)11.96(br.s.,1 H)
LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.89min，MH+ 531
[α]D 20：+104.9°(c 0.264，DMF)
手性SFC(方法SFC-E)：Rt 2.92min，MH+ 531，手性純度100%。
熔點：247℃
鏡像異構物11B： 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.08(s,3 H)3.71(s,3 H)3.85(s,3 H)3.99(s,3 H)6.20(d,J=7.6Hz,1 H)6.53-6.61(m,2 H)6.73(td,J=8.4,2.5Hz,1 H)6.90(s,1 H)6.96(dd,J=11.3,2.5Hz,1 H)7.04(d,J=7.6Hz,1 H)7.15(d,J=7.3Hz,1 H)7.35(dd,J=8.4,6.9Hz,1 H)7.82(d,J=11.7Hz,1 H)8.34(s,1 H)11.95(br.s.,1 H)
LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.89min，MH+ 531
[α]D 20：-105.7°(c 0.279，DMF)
手性SFC(方法SFC-E)：Rt 3.92min，MH+ 531，手性純度99.37%。
熔點：245℃
實例12：1-(7-氯-6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)乙酮(化合物12)以及手性分離成鏡像異構物12A和12B。
中間體12a之合成：在0℃下將於己烷(16.5mL，16.5mmol)中的二乙基氯化鋁1M逐滴添加至7-氯-6-甲氧基-1H-吲哚[CAS 1227604-21-8](2g，11mmol)於CH2Cl2(60mL)中的溶液中。在0℃下30min之後，在0℃下緩慢添加於CH2Cl2(60mL)中的2-(4-氟-2-甲氧基-苯基)乙醯氯1a(3.3g，16.3mmol，合成：參見實例1)。將反應在0℃下攪拌3h。添加冰水且濾出沉澱物，用水洗滌，並且在真空下乾燥以給出1-(7-氯-6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-(4-氟-2-甲氧基-苯基)乙酮12a(2.7g)。
中間體12b之合成：在0℃下，將苯基三甲基三溴化銨[CAS 4207-56-1](3.06g，8.15mmol)於THF(80mL)中的溶液逐滴添加至1-(7-氯-6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)乙酮12a(2.7g，7.76mmol)於THF(80mL)中的混合物中。將混合物在0℃下攪拌1h，並且在室溫下攪拌2.5h。將沉澱物濾出並且用EtOAc洗滌。將濾液在減壓下濃縮，溶解於EtOAc中且用水洗滌。將有機層分離，經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將所得殘餘物用最少量的CH3CN和二異丙基醚吸收。將沉澱物濾出並且在真空下乾燥以給出2-溴-1-(7-氯-6-甲氧基 -1H-吲哚-3-基)-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)乙酮12b(3.2g)。
化合物12之合成以及鏡像異構物12A和12B之手性分離：將2-溴-1-(7-氯-6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-(4-氟-2-甲氧基-苯基)乙酮12b(0.9g，2.11mmol)、3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯胺[CAS 62606-02-4](637mg，3.16mmol)和二異丙基乙胺(0.55mL，3.16mmol)於CH3CN(20mL)和THF(20mL)中的混合物在45℃下加熱72h。將溶劑在減壓下除去。將殘餘物溶解於EtOAc中。將有機層用1N HCl洗滌兩次，用水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下濃縮溶劑。藉由矽膠快速層析(15-40μm，80g，CH2Cl2/CH3OH 99.5/0.5)進行純化。收集純級分並且蒸發至乾以給出作為外消旋混合物的1-(7-氯-6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)乙酮(化合物12，820mg)。
經由製備型手性SFC(固定相：Chiralcel® OD-H 5μm 250 x 30mm，流動相：60% CO2，40% MeOH)進行化合物12(750mg)的鏡像異構物的手性分離，從而在二異丙基醚中固化之後產生呈無定形粉末的285mg第一洗提鏡像異構物(鏡像異構物12A)和260mg第二洗提鏡像異構物(鏡像異構物12B)。
化合物12： 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.09(s,3 H)3.72(s,3 H)3.87(s,3 H)3.99(s,3 H)6.24(d,J=7.6Hz,1 H)6.51-6.64(m,2 H)6.73(td,J=8.4,2.2Hz,1 H)6.92(s,1 H)6.96(dd,J=11.4,2.2Hz,1 H)7.03(d,J=7.6Hz,1 H)7.11(d,J=8.8Hz,1 H)7.32-7.41(m,1 H)8.05(d,J=8.8Hz,1 H)8.36(s,1 H)12.20(s,1 H)
LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.02min，MH+ 547
鏡像異構物12A： 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.09(s,3 H)3.72(s,3 H)3.87(s,3 H)3.99(s,3 H)6.24(d,J=7.6Hz,1 H)6.53-6.64(m,2 H)6.73(td,J=8.4,2.2Hz,1 H)6.92(s,1 H)6.96(dd,J=11.4,2.2Hz,1 H)7.03(d,J=7.6Hz,1 H)7.11(d,J=8.8Hz,1 H)7.36(dd,J=8.4,7.6Hz,1 H)8.05(d,J=8.8Hz,1 H)8.36(s,1 H)12.20(br.s.,1 H)
LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.01min，MH+ 547
[α]D 20：+89.7°(c 0.262，DMF)
手性SFC(方法SFC-C)：Rt 2.79min，MH+ 547，手性純度98.98%。
鏡像異構物12B： 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.09(s,3 H)3.72(s,3 H)3.87(s,3 H)3.99(s,3 H)6.24(d,J=7.6Hz,1 H)6.54-6.62(m,2 H)6.73(td,J=8.5,2.2Hz,1 H)6.92(s,1 H)6.96(dd,J=11.2,2.2Hz,1 H)7.03(d,J=7.6Hz,1 H)7.11(d,J=8.8Hz,1 H)7.36(dd,J=8.5,7.6Hz,1 H)8.05(d,J=8.8Hz,1 H)8.36(s,1 H)12.20(br.s.,1 H)
LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.01min，MH+ 547
[α]D 20：-93.2°(c 0.236，DMF)
手性SFC(方法SFC-C)：Rt 3.76min，MH+ 547，手性純度99.66%。
實例13：1-(6,7-二氟-1H-吲哚-3-基)-2-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)乙酮(化合物13)之合成以及手性分離成鏡像異構物13A和13B。
中間體13a之合成：在0℃下將二乙基氯化鋁1M於己烷(20mL，20mmol)中的溶液逐滴添加至6,7-二氟-1H-吲哚[CAS 271780-84-8](1.5g，10.1mmol)於CH2Cl2(45mL)中的溶液中。在0℃下30min之後，緩慢添加2-(4-氟-2-甲氧基苯基)乙醯氯1a(3.1g，15.04mmol，合成：參見實例1)於CH2Cl2(30mL)中的溶液。將反應在0℃下攪拌3h。添加1N羅謝耳鹽溶液(50mL)並且將反應混合物在室溫下劇烈攪拌1h。將沉澱物濾出並且分配在EtOAc與1N HCl之間。用EtOAc萃取水相。將有機相合併，用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下濃縮，以給出1-(6,7-二氟-1H-吲哚-3-基)-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)乙酮13a(1.6g)。
中間體13b之合成：在0℃下，將苯基三甲基三溴化銨[CAS 4207-56-1](2.3g，6.06mmol)於THF(45mL)中的溶液逐滴添加至1-(6,7-二氟-1H-吲哚-3-基)-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-乙酮13a(1.8g，5.57mmol)於THF(55mL)中的溶液中。將混合物在0℃下攪拌15min，並且在室溫下攪拌過夜。將沉澱物濾出並且用EtOAc洗滌。將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物用 最少的乙腈吸收。將沉澱物濾出以給出2-溴-1-(6,7-二氟-1H-吲哚-3-基)-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)乙酮13b(2.0g)。
化合物13之合成以及鏡像異構物13A和13B之手性分離：將2-溴-1-(6,7-二氟-1H-吲哚-3-基)-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-乙酮13b(1.3g，3.29mmol)和3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯胺[CAS 62606-02-4](2.0g，9.91mmol)於乙腈(13mL)中的混合物在微波烘箱中在100℃下輻照10min。將反應混合物用EtOAc稀釋，用1N HCl和鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下濃縮。將殘餘物用乙腈、乙酸乙酯和二乙醚研磨以提供作為外消旋混合物的1-(6,7-二氟-1H-吲哚-3-基)-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)乙酮(化合物13，750mg)。
經由製備型手性SFC(固定相：Chiralpak® IC 5μm 250 x 30mm，流動相：70% CO2，30% MeOH)進行化合物13(1.27g)的鏡像異構物的手性分離，從而在CH2Cl2/二異丙基醚中結晶之後產生409mg的第一洗提鏡像異構物(鏡像異構物13A)和385mg的第二洗提鏡像異構物(鏡像異構物13B)。
化合物13： 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.09(s,3 H)3.72(s,3 H)3.98(s,3 H)6.27(d,J=7.9Hz,1 H)6.56-6.63(m,2 H)6.74(td,J=8.4,2.4Hz,1 H)6.92(s,1 H)6.96(dd,J=11.3,2.4Hz,1 H)7.06(d,J=7.9Hz,1 H)7.25(m,1 H)7.36(dd,J=8.6,6.9Hz,1 H)7.93(dd,J=8.8,4.4Hz,1 H)8.51(d,J=2.8Hz,1 H)12.8(br.s.,1 H)
LC-MS(方法LC-F)Rt 1.41min，MH+ 519
鏡像異構物13A： 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.80(br.s,1 H)8.50(s.,1 H)7.93(m,1 H)7.37(t,J=7.3Hz,1 H)7.16-7.29(m,1 H)7.06(d,J=7.3Hz,1 H)6.86-6.99(m,2 H)6.74(t,J=7.3Hz,1 H)6.60(m,2 H)6.26(d,J=7.3Hz,1 H)3.98(s.,3 H)3.73(s.,3 H)3.10(s.,3 H)
LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.05min，MH+ 519
[α]D 20：-47.8°(c 0.2827，DMF)
手性SFC(方法SFC-A)：Rt 2.52min，MH+ 519，手性純度100%。
熔點：226℃
鏡像異構物13B： 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.78(br.s,1 H)8.49(s,1 H)7.92(dd,J=8.7,4.3Hz,1 H)7.36(t,J=7.7Hz,1 H)7.16-7.28(m,1 H)7.04(d,J=7.9Hz,1 H)6.86-6.99(m,2 H)6.74(td,J=8.5,1.9Hz,1 H)6.54-6.65(m,2 H)6.26(d,J=7.9Hz,1 H)3.98(s,3 H)3.72(s,3 H)3.09(s,3 H)
LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.05min，MH+ 519
[α]D 20：+48.2°(c 0.3009，DMF)
手性SFC(方法SFC-A)：Rt 3.04min，MH+ 519，手性純度99.57%。
熔點：222℃
實例14：2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1-(6-氟-5-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)乙酮(化合物14)之合成以及手性分離成鏡像異構物14A和14B。
中間體14a之合成：將6-氟-5-甲基-1H-吲哚[CAS 162100-95-0](880mg，5.9mmol)於CH2Cl2(50mL)中的溶液在N2-氣氛下冷卻至0℃。逐滴添加二乙基氯化鋁1M於己烷(8.85mL，8.85mmol)中的溶液並且將所得混合物保持在0℃下持續15min。逐滴添加2-(4-氟-2-甲氧基苯基)乙醯氯1a(1.67g，8.26mmol)於CH2Cl2(25mL)中的溶液。在0℃下繼續攪拌1h並且隨後將反應混合物在室溫下攪拌2h。將反應混合物倒入正攪拌的冰/羅謝耳鹽溶液中。將混合物經dicalite®過濾並且將濾餅用THF洗滌幾次。合併濾液。分離各層並將有機層用鹽水和水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下蒸發。將固體殘餘物懸浮於CH2Cl2(30mL)中。將沉澱物濾出，用少量CH2Cl2洗滌並且在真空下在50℃下乾燥以提供2-(4-氟-2-哚甲氧基苯基)-1-(6-氟-5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮14a(1.22g)。
中間體14b之合成：將2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1-(6-氟-5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮14a(1.22g，3.87mmol)於THF(125mL)中的攪拌溶液冷卻至0℃。逐滴添加苯基三甲基三溴化銨[CAS 4207-56-1](1.6g，4.26mmol) 於THF(25mL)中的溶液。將反應混合物在0℃下攪拌2h並且在室溫下攪拌2h。將固體藉由過濾除去並且用THF洗滌。在減壓下蒸發合併的濾液。將殘餘物與EtOAc(50mL)混合。將固體藉由過濾分離，用少量EtOAc洗滌並且在真空下在50℃下乾燥以提供2-溴-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1-(6-氟-5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮14b(1.48g)，將其不經進一步純化而用於下一步驟。
化合物14之合成以及鏡像異構物14A和14B之手性分離：將2-溴-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1-(6-氟-5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮14b(1.5g，3.65mmol)、3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯胺[CAS 62606-02-4](1.10g，5.48mmol)和二異丙基乙胺(629μL，3.65mmol)於CH3CN(100mL)中的混合物在85℃下攪拌過夜。將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於CH2Cl2(100mL)中，用1N HCl(100mL)和水(100mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下蒸發。將殘餘物藉由二氧化矽快速層析(固定相：Grace Reveleris®二氧化矽120g，流動相：EtOAc：EtOH(3：1)/庚烷梯度0/100至50/50)來純化。將所希望的級分合並且在減壓下蒸發。將殘餘固體在CH2Cl2(20mL)中攪拌。將沉澱物濾出並且用CH2Cl2洗滌。將固體在MeOH(20mL)中攪拌。將沉澱物濾出並且用MeOH洗滌。將固體(630g)經由製備型HPLC(固定相：Uptisphere® C18 ODB-10μm，200g，5cm，流動相：於水中的0.25% NH4HCO3溶液，CH3CN)進一步純化。將所希望的級分合併，在減壓下蒸發，並且與EtOAc(20mL)共蒸發，以給出作為外消旋混合物的2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1-(6-氟-5-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)乙酮(化合物14，426mg)。
經由製備型SFC(固定相：Chiralpak® Diacel AD 20 x 250mm， 流動相：CO2，EtOH+0.4% iPrNH2)進行化合物14(426mg)的鏡像異構物的手性分離。合併產物級分且蒸發以提供作為第一洗提產物的鏡像異構物14A和作為第二洗提產物的鏡像異構物14B。將鏡像異構物14A和14B兩者如下固化：將蒸發殘餘物在H2O/MeOH 1/1(5mL)中攪拌1h，將沉澱物藉由過濾分離，用H2O/MeOH 1/1洗滌並且在真空下在50℃下乾燥，以提供呈白色粉末的鏡像異構物14A(113mg)和鏡像異構物14B(97mg)。
化合物14： 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.30(d,J=1.3Hz,3 H)3.08(s,3 H)3.72(s,3 H)3.99(s,3 H)6.21(d,J=7.7Hz,1 H)6.58(d,J=1.8Hz,2 H)6.73(td,J=8.5,2.5Hz,1 H)6.91(t,J=1.8Hz,1 H)6.95(dd,J=11.4,2.4Hz,1 H)6.99(d,J=7.7Hz,1 H)7.22(d,J=10.3Hz,1 H)7.36(dd,J=8.6,6.8Hz,1 H)8.03(d,J=7.9Hz,1 H)8.37(s,1 H)11.95(br s,1 H)
LC/MS(方法LC-B)：Rt 2.07min，MH+ 515
鏡像異構物14A： 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.30(d,J=1.5Hz,3 H)3.08(s,3 H)3.72(s,3 H)3.99(s,3 H)6.21(d,J=7.7Hz,1 H)6.58(d,J=1.5Hz,2 H)6.73(td,J=8.5,2.6Hz,1 H)6.91(t,J=1.7Hz,1 H)6.95(dd,J=11.3,2.5Hz,1 H)6.98(d,J=7.7Hz,1 H)7.22(d,J=10.3Hz,1 H)7.36(dd,J=8.6,6.8Hz,1 H)8.03(d,J=7.9Hz,1 H)8.37(s,1 H)11.95(br s,1 H)
LC/MS(方法LC-B)：Rt 2.06min，MH+ 515
[α]D 20：+150.0°(c 0.51，DMF)
手性SFC(方法SFC-J)：Rt 3.49min，MH+ 515，手性純度100%。
鏡像異構物14B： 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.31(d,J=1.3Hz,3 H)3.09(s,3 H)3.72(s,3 H)3.99(s,3 H)6.21(d,J=7.9Hz,1 H)6.59(d,J=1.8Hz,2 H)6.73(td,J=8.5,2.4Hz,1 H)6.92(t,J=1.8Hz,1 H)6.95(dd,J=11.4,2.4Hz,1 H)6.99(d,J=7.7Hz,1 H)7.22(d,J=10.3Hz,1 H)7.36(dd,J=8.6,7.0Hz,1 H)8.03(d,J=7.9Hz,1 H)8.37(s,1 H)11.95(br s,1 H)
LC/MS(方法LC-B)：Rt 2.06min，MH+ 515
[α]D 20：-137.3°(c 0.52，DMF)
手性SFC(方法SFC-J)：Rt 3.85min，MH+ 515，手性純度100%。
實例15：2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基-磺醯基)苯基)胺基)-1-(5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮(化合物15)之合成以及手性分離成鏡像異構物15A和15B。
中間體15a之合成：將5-甲基-1H-吲哚[CAS 614-96-0](5g，38.1mmol)於CH2Cl2(100mL)中的溶液在N2-氣氛下冷卻至-10℃。逐滴添加二乙基氯化鋁1M於己烷(57.2mL，57.2mmol)中的溶液並且將所得混合物保 持在-10℃下持續10min。逐滴添加2-(4-氟-2-甲氧基苯基)乙醯氯1a(11.6g，57.2mmol)於CH2Cl2(100mL)中的溶液。將反應混合物在室溫下攪拌3.5h。將反應混合物倒入正攪拌的冰/羅謝耳鹽溶液中。將混合物經dicalite®過濾並且將濾餅用THF洗滌幾次。合併濾液。分離各層並將有機層用水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下蒸發。將固體殘餘物懸浮於CH2Cl2(30mL)中。將沉澱物濾出，用少量CH2Cl2洗滌(2x)並且在真空下在50℃下乾燥以提供2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1-(5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮15a(7.19g)。
中間體15b之合成：將2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1-(5-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酮15a(7.19g，24.2mmol)於THF(500mL)中的攪拌溶液冷卻至0℃。逐滴添加苯基三甲基三溴化銨[CAS 4207-56-1](10g，26.6mmol)於THF(150mL)中的溶液。將反應混合物在室溫下攪拌4h。將固體藉由過濾除去並且用THF洗滌。在減壓下蒸發合併的濾液。將殘餘物與EtOAc(50mL)混合。將固體藉由過濾分離，用少量EtOAc洗滌並且在真空下在50℃下乾燥，以提供2-溴-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1-(5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮15b(8.02g)。
化合物15之合成以及鏡像異構物15A和15B之手性分離：將2-溴-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1-(5-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酮15b(3.5g，9.3mmol)、3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯胺[CAS 62606-02-4](2.81g，14mmol)和二異丙基乙胺(1.60mL，9.3mmol)於CH3CN中的混合物在室溫下攪拌過夜。將反應溫度增加至80℃持續1h，並且隨後將混合物在室溫下再次攪拌2天。將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於CH2Cl2(100mL)中，用1N HCl(100mL)和鹽水(100mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下蒸發。將殘餘物 藉由柱層析(固定相：Grace Reveleris®二氧化矽120g，流動相：EtOAc/庚烷梯度35/65至45/55)來純化。將所希望的級分合並且在減壓下蒸發。將殘餘物(3.96g)經由製備型HPLC(固定相：Uptisphere® C18 ODB-10μm，200g，5cm，流動相：於水中的0.25% NH4HCO3溶液，CH3CN)進一步純化。將所希望的級分合併，在減壓下蒸發，並且與EtOAc(20mL)共蒸發。將殘餘固體在MeOH(5mL)和水(5mL)的混合物中攪拌1h。將沉澱物濾出並且在真空下乾燥以給出作為外消旋混合物的2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)-1-(5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮(化合物15，1.92g)。
經由正相手性分離(固定相：AS 20μm，流動相：100%甲醇)進行化合物15(1.50g)的鏡像異構物的手性分離。合併產物級分且蒸發以提供作為第一洗提產物的鏡像異構物15A(742mg)和作為第二洗提產物的鏡像異構物15B(745mg)。將鏡像異構物15A藉由二氧化矽柱層析(固定相：Grace Reveleris®二氧化矽40g，流動相：CH2Cl2/MeOH梯度100/0至90/10)進一步純化。將含有產物的級分合併，並且蒸發。將固體殘餘物在MeOH/水(1/1)(14mL)中攪拌2h。將沉澱物濾出並且在真空下在50℃下乾燥以提供呈白色粉末的鏡像異構物15A(361mg)。將鏡像異構物15B在MeOH/水(1/1)(14mL)中攪拌5h。將沉澱物濾出並且在真空下在50℃下乾燥以提供呈白色粉末的鏡像異構物15B(445mg)。
化合物15： 1H NMR(360MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.39(s,3 H)3.09(s,3 H)3.72(s,3 H)4.00(s,3 H)6.22(d,J=7.7Hz,1 H)6.55-6.62(m,2 H)6.73(td,J=8.5,2.4Hz,1 H)6.92(br s,1 H)6.96(dd,J=11.3,2.6Hz,1 H)6.99-7.06(m,2 H)7.31-7.39(m,2 H)7.98(s,1 H)8.37(s,1 H)11.94 (br s,1 H)
LC/MS(方法LC-A)：Rt 1.09min，MH+ 497
鏡像異構物15A： 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.39(s,3 H)3.08(s,3 H)3.72(s,3 H)4.00(s,3 H)6.21(d,J=7.7Hz,1 H)6.56-6.61(m,2 H)6.72(td,J=8.5,2.4Hz,1 H)6.92(t,J=1.7Hz,1 H)6.95(dd,J=11.2,2.4Hz,1 H)6.99(d,J=7.7Hz,1 H)7.04(dd,J=8.4,1.3Hz,1 H)7.32-7.39(m,2 H)7.98(s,1 H)8.36(s,1 H)11.92(br s,1 H)
LC/MS(方法LC-B)：Rt 2.03min，MH+ 497
[α]D 20：+149.8°(c 0.49，DMF)
手性SFC(方法SFC-J)：Rt 3.67min，MH+ 497，手性純度100%。
鏡像異構物15B： 1H NMR(360MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.39(s,3 H)3.09(s,3 H)3.72(s,3 H)4.00(s,3 H)6.21(d,J=7.7Hz,1 H)6.55-6.61(m,2 H)6.73(td,J=8.5,2.4Hz,1 H)6.92(t,J=1.6Hz,1 H)6.96(dd,J=11.3,2.2Hz,1 H)7.00-7.06(m,2 H)7.31-7.39(m,2 H)7.98(s,1 H)8.37(s,1 H)11.95(br s,1 H)
LC/MS(方法LC-B)：Rt 2.03min，MH+ 497
[α]D 20：-149.3°(c 0.515，DMF)
手性SFC(方法SFC-J)：Rt 4.06min，MH+ 497，手性純度99.6%。
實例16：1-(5-氯-6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)乙酮(化合物16)之合成以及手性分離成鏡像異構物16A和16B。
中間體16a之合成：將5-氯-6-甲氧基-1H-吲哚[CAS 90721-60-1](4g，22mmol)於CH2Cl2(150mL)中的溶液在N2-氣氛下冷卻至0℃。逐滴添加二乙基-氯化鋁1M於己烷(33mL，33mmol)中的溶液並且將所得混合物保持在0℃下持續15min。逐滴添加2-(4-氟-2-甲氧基-苯基)乙醯氯1a(6.25g，30.8mmol)於CH2Cl2(50mL)中的溶液。將反應混合物在0℃下攪拌1h並且隨後在室溫下攪拌1h。將反應混合物倒入正攪拌的冰/羅謝耳鹽溶液中。將混合物經dicalite®過濾並且將濾餅用THF洗滌幾次。合併濾液。分離各層並將有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下蒸發。將殘餘物與CH2Cl2(50mL)混合。將固體濾出並且在真空下在50℃下乾燥以提供呈粉末的1-(5-氯-6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-乙酮16a(4.01g)。將濾液在減壓下蒸發。將殘餘物用CH2Cl2(10mL)吸收。將固體濾出並且在真空下在50℃下乾燥以提供第二批16a(369mg)。
中間體16b之合成：將1-(5-氯-6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-(4-氟-2-甲氧基-苯基)乙酮16a(3.5g，8.96mmol)於THF(500mL)中的攪拌溶液冷卻至0℃。 逐滴添加苯基三甲基三溴化銨[CAS 4207-56-1](3.7g，9.85mmol)於THF(100mL)中的溶液。將反應混合物在冷卻(0℃)下攪拌5h並且隨後在室溫下攪拌2h。將固體藉由過濾除去並且用THF洗滌。在減壓下蒸發合併的濾液。將殘餘物與EtOAc(50mL)混合。將固體藉由過濾分離，用少量EtOAc洗滌並且在真空下在50℃下乾燥，以提供2-溴-1-(5-氯-6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)乙酮16b(3.02g)。
化合物16之合成以及鏡像異構物16A和16B之手性分離：將2-溴-1-(5-氯-6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-(4-氟-2-甲氧基-苯基)乙酮16b(3.02g，6.58mmol)、3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯胺[CAS 62606-02-4](1.81g，8.99mmol)和二異丙基乙胺(1.13mL，6.58mmol)於CH3CN(120mL)中的混合物在60℃下攪拌過夜。將反應溫度增加至80℃持續8h並且伴隨過夜攪拌最終增加至90℃。將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於CH2Cl2(100mL)中，用1N HCl(100mL)和水(100mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下蒸發。將殘餘物經由製備型HPLC(固定相：RP XBridge®製備型C18 OBD-10μm，50 x 150mm；流動相：於水中的0.25% NH4HCO3溶液，CH3CN)來純化。將所希望的級分合並且在減壓下蒸發。將殘餘物在EtOAc(20mL)中攪拌。將固體藉由過濾分離以提供第一批作為外消旋混合物的1-(5-氯-6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)-胺基)乙酮(化合物16，309mg)。將濾液在減壓下蒸發。添加MeOH並且將所得懸浮液攪拌30min。將固體過濾以提供第二批外消旋化合物16(423mg)。
經由正相手性分離(固定相：AS 20μm，流動相：100%甲醇)進行化合物16(493mg)的鏡像異構物的手性分離。合併產物級分且 蒸發以提供作為第一洗提產物的鏡像異構物16A和作為第二洗提產物的鏡像異構物16B。將鏡像異構物16A在MeOH(5mL)中攪拌30min。將沉澱物濾出，用MeOH(2 x 2mL)洗滌並且在真空下在50℃下乾燥以提供呈白色粉末的鏡像異構物16A(156mg)。將鏡像異構物16B在MeOH(5mL)中攪拌30min。將沉澱物濾出，用MeOH(2 x 2mL)洗滌並且在真空下在50℃下乾燥以提供呈白色粉末的鏡像異構物16B(146mg)。
化合物16： 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.08(s,3 H)3.72(s,3 H)3.87(s,3 H)3.99(s,3 H)6.20(d,J=7.7Hz,1 H)6.59(d,J=1.3Hz,2 H)6.73(td,J=8.5,2.4Hz,1 H)6.91(t,J=1.8Hz,1 H)6.96(dd,J=11.4,2.4Hz,1 H)7.01(d,J=7.9Hz,1 H)7.14(s,1 H)7.36(dd,J=8.6,6.8Hz,1 H)8.12(s,1 H)8.35(s,1 H)11.98(br s,1 H)
LC/MS(方法LC-B)：Rt 2.02min，MH+ 547
鏡像異構物16A： 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.08(s,3 H)3.72(s,3 H)3.86(s,3 H)3.99(s,3 H)6.20(d,J=7.7Hz,1 H)6.55-6.62(m,2 H)6.73(td,J=8.5,2.4Hz,1 H)6.90(t,J=1.2Hz,1 H)6.95(dd,J=11.3,2.5Hz,1 H)7.00(d,J=7.9Hz,1 H)7.14(s,1 H)7.36(dd,J=8.6,6.8Hz,1 H)8.11(s,1 H)8.34(s,1 H)11.97(br s,1 H)
LC/MS(方法LC-A)：Rt 1.10min，MH+ 547
[α]D 20：+138.1°(c 0.565，DMF)
手性SFC(方法SFC-J)：Rt 4.17min，MH+ 547，手性純度100%。
熔點：252℃
鏡像異構物16B： 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.08(s,3 H)3.72(s,3 H)3.86(s,3 H)3.99(s,3 H)6.20(d,J=7.9Hz,1 H)6.58(d,J=1.3Hz,2 H)6.73(td,J=8.5,2.4Hz,1 H)6.91(t,J=1.5Hz,1 H)6.95(dd,J=11.4,2.4Hz,1 H)7.00(d,J=7.7Hz,1 H)7.14(s,1 H)7.36(dd,J=8.6,7.0Hz,1 H)8.11(s,1 H)8.34(s,1 H)11.98(br s,1 H)
LC/MS(方法LC-A)：Rt 1.11min，MH+ 547
[α]D 20：-121.7°(c 0.545，DMF)
手性SFC(方法SFC-J)：Rt 4.57min，MH+ 547，手性純度100%。
熔點：253℃
實例17：2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基-磺醯基)苯基)胺基)-1-(5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)乙酮(化合物17)之合成以及手性分離成鏡像異構物17A和17B。
中間體17a之合成：在0℃下，在N2流下，將氫化鈉(2.48g，64.81mmol)分部分地添加至5-(三氟甲基)-1H-吲哚[CAS 100846-24-0](10g，54.01mmol) 於DMF(150mL)中的混合物中，並且將該混合物在0℃下攪拌30min。逐滴添加甲苯磺醯氯(11.3g，59.4mmol)於DMF(50mL)中的溶液，並且將所得混合物在室溫下攪拌3h。在冷卻至0℃之後，將反應藉由添加水來淬滅。將所得沉澱物濾出並且在真空下在70℃下乾燥過夜，以給出1-甲苯磺醯基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚17a(18.4g)。
中間體17b之合成：在室溫下，將氯化鈦(IV)(2.32mL，21.2mmol)逐滴添加至1-甲苯磺醯基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚17a(3.6g，10.6mmol)和2-(4-氟-2-甲氧基苯基)乙醯氯1a(3.85g，19mmol，合成：參見實例1)於1,2-二氯乙烷(70mL)中的攪拌溶液中。將該反應在室溫下攪拌2h。添加冰水。將反應混合物用EtOAc萃取。將有機層經MgSO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮溶劑。將粗化合物藉由矽膠柱層析(15-40μm，80g，CH2Cl2/MeOH 99.5/0.5)純化。將含有化合物17b的級分合併，並且在減壓下蒸發溶劑。將化合物在CH3CN/二異丙基醚中攪拌。將沉澱物濾出並且乾燥以給出2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1-(1-甲苯磺醯基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)乙酮17b(3g)。
中間體17c之合成：將氫氧化鋰(0.66g，15.8mmol)添加至2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1-(1-甲苯磺醯基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)乙酮17b(3.2g，6.33mmol)於THF(18mL)和水(6mL)中的溶液中。將該混合物在30℃下攪拌1h。添加水和EtOAc。將有機層分離，經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下蒸發溶劑。將固體殘餘物在二異丙基醚中攪拌。將沉澱物濾出並且乾燥以給出2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1-(5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)-乙酮17c(2.1g)。
中間體17d之合成：在0℃下，將苯基三甲基三溴化銨[CAS 4207-56-1](1.6g，4.27mmol)於THF(50mL)中的溶液逐滴添加至2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1-(5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)乙酮17c(1.5g，4.27mmol)於THF(50mL)中的混合物中。將混合物在0℃下攪拌1h，並且在室溫下攪拌4h。將沉澱物濾出並且用EtOAc洗滌。將合併的濾液在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc中。將有機層用水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下蒸發溶劑。將殘餘物在二異丙基醚中攪拌。將沉澱物濾出並且乾燥以給出2-溴-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1-(5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)-乙酮17d(1.8g)。
化合物17之合成以及鏡像異構物17A和17B之手性分離：將2-溴-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1-(5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)乙酮17d(1.2g，2.79mmol)、3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯胺[CAS 62606-02-4](617mg，3.07mmol)和二異丙基乙胺(0.48mL，2.79mmol)於CH3CN(60mL)和THF(30mL)中的混合物在70℃下攪拌24h。將溶液在減壓下濃縮。將該殘餘物溶解於EtOAc中並且將溶液用1N HCl洗滌。將有機層分離，經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下蒸發。將殘餘物藉由矽膠柱層析(15-40μm，80g，CH2Cl2/MeOH 99.5/0.5)純化。將含有化合物17的級分合併，並且在減壓下蒸發溶劑。將化合物從二異丙基醚/CH3CN中結晶以給出作為外消旋混合物的2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)-1-(5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)乙酮(化合物17，410mg)。
經由製備型手性SFC(固定相：Chiralpak® AD-H 5μm 250 x 20mm，流動相：75% CO2，25% iPrOH)分離化合物17的鏡像異構物，以在從石油醚/二異丙基醚中結晶之後給出147mg的第一洗提鏡像異 構物17A和150mg的第二洗提鏡像異構物17B。
化合物17： 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.09(s,3 H)3.72(s,3 H)3.98(s,3 H)6.27(d,J=7.9Hz,1 H)6.59(d,J=1.3Hz,2 H)6.74(td,J=8.4,2.4Hz,1 H)6.92(s,1 H)6.97(dd,J=11.3,2.5Hz,1 H)7.06(d,J=7.9Hz,1 H)7.37(dd,J=8.5,6.9Hz,1 H)7.54(dd,J=8.5,1.6Hz,1 H)7.69(d,J=8.5Hz,1 H)8.49(s,1 H)8.60(s,1 H)12.43(br s,1 H)
LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.09min，MH+ 551
熔點：160℃
鏡像異構物17A： 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.09(s,3 H)3.72(s,3 H)3.98(s,3 H)6.27(d,J=7.6Hz,1 H)6.59(d,J=1.5Hz,2 H)6.74(td,J=8.5,2.3Hz,1 H)6.92(s,1 H)6.96(dd,J=11.4,2.3Hz,1 H)7.04(d,J=7.6Hz,1 H)7.37(dd,J=8.6,7.1Hz,1 H)7.53(dd,J=8.6,1.5Hz,1 H)7.69(d,J=8.6Hz,1 H)8.49(s,1 H)8.59(s,1 H)12.39(br s,1 H)
LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.13min，MH+ 551
[α]D 20：-119.3°(c 0.2364，DMF)
手性SFC(方法SFC-H)：Rt 3.40min，MH+ 551，手性純度100%。
熔點：231℃
鏡像異構物17B： 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.09(s,3 H)3.73(s,3 H)3.99(s,3 H)6.27(br d,J=8.1Hz,1 H)6.59(s,2 H)6.74(td,J=8.2,2.3Hz,1 H)6.92(s,1 H)6.96(br d,J=11.6Hz,1 H)7.05(br d,J=8.1Hz,1 H)7.33-7.41(m,1 H)7.54(br d,J=8.6Hz,1 H)7.69(br d,J=8.6Hz,1 H)8.49(s,1 H)8.60(s,1 H)12.37(br s,1 H)
LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.13min，MH+ 551
[α]D 20：+112.8°(c 0.2545，DMF)
手性SFC(方法SFC-H)：Rt 4.45min，MH+ 551，手性純度100%。
熔點：230℃
實例18：2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基-磺醯基)苯基)胺基)-1-(5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基)乙酮(化合物18)之合成以及手性分離成鏡像異構物18A和18B。
中間體18a之合成：將5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚[CAS 262593-63-5](5g，24.9mmol)於CH2Cl2(150mL)中的溶液在N2-氣氛下冷卻至0℃。逐滴添加二乙基氯化鋁1M於己烷(37.3mL，37.3mmol)中的溶液並且將所得混合物保持在0℃下持續15min。逐滴添加2-(4-氟-2-甲氧基苯基)乙醯氯1a(7.05g，34.8mmol)於CH2Cl2(50mL)中的溶液。在0℃下繼續攪拌1h，並且在室溫下攪拌1.5h。將反應混合物倒入正攪拌的冰/羅謝耳鹽溶液中。在冰已熔融之後，將混合物經dicalite®過濾並且將濾餅用THF洗滌幾次。合併濾液。分離各層並將有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下蒸發。將殘餘物用CH2Cl2(50mL)研磨並且將沉澱濾出以提供2-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-1-(5-(三 氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基)乙酮18a(7.36g)。將濾液在真空下濃縮，並將固體殘餘物在CH2Cl2(10mL)中攪拌。過濾固體提供第二批18a(431mg)。
中間體18b之合成：將2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1-(5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基)乙酮18a(7.35g，20.0mmol)於THF(200mL)中的攪拌溶液冷卻至0℃。逐滴添加苯基三甲基三溴化銨[CAS 4207-56-1](8.28g，22.0mmol)於THF(100mL)中的溶液。將所得懸浮液在室溫下攪拌2h。將固體藉由過濾除去並且用THF洗滌。在減壓下蒸發合併的濾液。將殘餘物與EtOAc(30mL)混合。將固體藉由過濾分離，用少量EtOAc洗滌並且在真空下在50℃下乾燥，以提供2-溴-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1-(5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基)乙酮18b(7.8g)。
化合物18之合成以及鏡像異構物18A和18B之手性分離：將2-溴-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1-(5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基)乙酮18b(3g，6.72mmol)、3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯胺[CAS 62606-02-4](1.85g，9.18mmol)和二異丙基乙胺(1.16mL，6.72mmol)於CH3CN(120mL)中的混合物在90℃下攪拌24h。將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於CH2Cl2(100mL)中，用1N HCl(100mL)和水(100mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下蒸發。將殘餘物藉由二氧化矽柱層析(固定相：Grace Reveleris®二氧化矽120g，流動相：EtOAc：EtOH(3：1)/庚烷梯度0/100至50/50)來純化。將所希望的級分合並且在減壓下蒸發。將殘餘物在EtOAc(20mL)中攪拌。將固體藉由過濾分離並在真空下在50℃下乾燥以提供作為外消旋混合物的2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)-1-(5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基)乙酮(化合物18，608mg)。
經由正相手性分離(固定相：AS 20μm，流動相：100%甲醇)進行化合物18(578mg)的鏡像異構物的手性分離。合併產物級分且蒸發以提供作為第一洗提產物的鏡像異構物18A和作為第二洗提產物的鏡像異構物18B。將鏡像異構物18A藉由過夜攪拌從MeOH/水中沉澱。將沉澱物濾出並且在真空下在50℃下乾燥以提供呈白色粉末的鏡像異構物18A(123mg)。將鏡像異構物18B藉由過夜攪拌從MeOH/水中沉澱。將沉澱物濾出並且在真空下在50℃下乾燥以提供呈白色粉末的鏡像異構物18B(91mg)。
化合物18： 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.09(s,3 H)3.73(s,3 H)3.99(s,3 H)6.25(d,J=7.7Hz,1 H)6.59(d,J=1.3Hz,2 H)6.74(td,J=8.5,2.5Hz,1 H)6.92(t,J=1.3Hz,1 H)6.96(dd,J=11.2,2.4Hz,1 H)7.05(d,J=7.7Hz,1 H)7.21(dd,J=8.7,1.9Hz,1 H)7.38(dd,J=8.6,6.8Hz,1 H)7.59(d,J=8.8Hz,1 H)8.07(br s,1 H)8.54(s,1 H)12.28(br s,1 H)
LC/MS(方法LC-B)：Rt 2.13min，MH+ 567
鏡像異構物18A： 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.09(s,3 H)3.72(s,3 H)3.99(s,3 H)6.25(d,J=7.7Hz,1 H)6.59(d,J=1.5Hz,2 H)6.74(td,J=8.5,2.5Hz,1 H)6.91(t,J=1.7Hz,1 H)6.96(dd,J=11.2,2.4Hz,1 H)7.04(d,J=7.9Hz,1 H)7.21(dd,J=8.8,2.0Hz,1 H)7.37(dd,J=8.7,6.9Hz,1 H)7.59(d,J=8.8Hz,1 H)8.07(d,J=1.1Hz,1 H)8.54(s,1 H)12.29(br s,1 H)
LC/MS(方法LC-B)：Rt 2.12min，MH+ 567
[α]D 20：+112.0°(c 0.465，DMF)
手性SFC(方法SFC-J)：Rt 2.85min，MH+ 547，手性純度100%。
熔點：215℃
鏡像異構物18B： 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.09(s,3 H)3.72(s,3 H)3.99(s,3 H)6.25(d,J=7.7Hz,1 H)6.59(d,J=1.3Hz,2 H)6.74(td,J=8.5,2.5Hz,1 H)6.91(t,J=1.7Hz,1 H)6.96(dd,J=11.2,2.4Hz,1 H)7.04(d,J=7.9Hz,1 H)7.21(dd,J=8.7,1.9Hz,1 H)7.37(dd,J=8.6,6.8Hz,1 H)7.59(d,J=8.8Hz,1 H)8.07(d,J=0.9Hz,1 H)8.54(s,1 H)12.28(br s,1 H)
LC/MS(方法LC-B)：Rt 2.12min，MH+ 567
[α]D 20：-116.7°(c 0.425，DMF)
手性SFC(方法SFC-J)：Rt 3.17min，MH+ 547，手性純度100%。
熔點：214℃
本發明化合物之抗病毒活性 DENV-2抗病毒測定
本發明所有化合物之抗病毒活性針對DENV-216681株進行測試，該株用增強型綠色螢光蛋白標記(eGPF；表1)。培養基由補充有2%熱滅活的胎牛血清、0.04%健他黴素(50mg/mL)以及2mM L-穀胺醯胺的最低必需培養基組成。將獲自ECACC的Vero細胞懸浮於培養基中，並且將25μL添加至384孔板(2500個細胞/孔)，該等板已經含有抗病毒化合物。通常，該等板含有測試化合物的9個稀釋步驟的4倍連續稀釋液，在於100% DMSO(200nL)中的最終濃度的200倍下。此外，每種化合物濃度一式四份地進行測試(最終濃度範圍：25μM-0.00038μM)。最後，每個板包含被指定為病毒對照(在不存在化合物的情況下含有細胞和病毒)、細胞對照(在不存在病毒 和化合物的情況下含有細胞)和培養基對照(在不存在細胞、病毒和化合物的情況下含有培養基)的孔。向被指定為培養基對照的該等孔添加25μL的培養基而不是Vero細胞。一旦細胞被添加到該等板，就將該等板在室溫下培養30分鐘以便允許該等細胞在該等孔內均勻地分佈。接著，將該等板在完全潤濕的培養箱(37℃，5% CO2)中培養直到第二天。然後，以0.5的感染複數(MOI)添加用eGFP標記的DENV-2株16681。因此，將15μL的病毒懸浮液添加至所有含有測試化合物的孔中並且添加至被指定為病毒對照的孔中。並行地，將15μL的培養基添加至培養基對照和細胞對照。接著，將該等板在完全潤濕的培養箱(37℃，5% CO2)中培養3天。在讀出當天，使用自動化螢光顯微鏡在488nm(藍色雷射)下測量eGFP螢光。使用內部LIMS系統，計算每種化合物的抑制劑量反應曲線並且測定半最大有效濃度(EC50)。因此，使用以下公式來計算每一測試濃度的抑制百分比(I)：I=100*(ST-SCC)/(SVC-SCC)；ST、SCC和SVC分別是測試化合物孔、細胞對照孔和病毒對照孔中的eGFP信號的量。EC50表示如藉由相較於病毒對照的eGFP螢光強度的50%降低所測量，病毒複製被抑制50%的化合物的濃度。使用線性內插法計算EC50。
並行地，在相同板上評定該等化合物的毒性。一旦進行eGFP信號的讀出，就將10μL的刃天青(細胞存活力染色劑)添加至384孔板的所有孔。刃天青測定係基於藉由由該等細胞產生的NADH將藍色刃天青還原成高度螢光產物試鹵靈。粉色螢光試鹵靈的形成與孔中存活細胞的數目直接相關。將該等板在完全潤濕的培養箱(37℃，5% CO2)中培養另外5小時。接著，在無限閱讀器(Infinite reader)(帝肯(Tecan))上使用530nm的激發波長對該等板進行測量。還測定了半最大細胞毒性濃度(CC50)，其被定義為使刃天青轉化相較於細 胞對照孔的轉化降低50%所需的濃度。最後，測定該等化合物的選擇性指數(SI)，該指數如下計算：SI=CC50/EC50。
N=對該等化合物進行測試的獨立實驗的數目。
四價逆轉錄酶定量-PCR(RT-qPCR)測定：方案A。
在RT-qPCR測定中測試本發明的化合物針對DENV-1株TC974#666(NCPV；表6)、DENV-2株16681(表7)、DENV-3株H87(NCPV；表8)以及DENV-4株H241(NCPV；表9)之抗病毒活性。因此，在存在或不存在測試化合物的情況下用DENV-1抑或-2抑或-3抑或-4感染Vero細胞。在感染後第3天，將細胞溶解並且細胞溶解產物用於製備病毒靶標(DENV的3’UTR；表2)和細胞參考基因(β-肌動蛋白，表2)兩者的cDNA。隨後，在Lightcycler480儀器上進行雙重即時PCR。所生成的Cp值與該等靶標的RNA表現的量成反比。藉由測試化合物抑制DENV複製導致3，UTR基因的Cp的移位。另一方面，如果測試化合物對該等細胞來說是具有毒性的，那麼將觀察到對β-肌動蛋白表現之類似作用。對比△△Cp方法用於計 算EC50，該方法係基於用細胞管家基因(housekeeping gene)(β-肌動蛋白)標準化的靶基因(3’UTR)的相對基因表現。
a報導染料(FAM，HEX)和淬滅劑(BHQ1)元素以粗體和斜體指示。
b該等引物和探針的核苷酸序列選自登革熱病毒基因組的3’UTR區中的保守區，其係基於保藏在Genbank的四種登革熱血清型的300個核苷酸序列的比對(宮(Gong)等人，2013，分子生物學方法(Methods Mol Biol)，第16章)。
培養基由補充有2%熱滅活的胎牛血清、0.04%健他黴素(50mg/mL)以及2mM L-穀胺醯胺的最低必需培養基組成。將獲自ECACC的Vero細胞懸浮於培養基中，並且將75μL/孔添加在96孔板(10000個細胞/孔)中，該等板已經含有抗病毒化合物。通常，該等板含有測試化合物的9個稀釋步驟的4倍連續稀釋液，在於100% DMSO(500nL；最終濃度範圍：25μM-0.00038μM)中的最終濃度的200倍下。此外，每個板包含被指定為病毒對照(在不存在化合物的情況下含有細胞和病毒)和細胞對照(在不存在病毒和化合物的情況下含有細胞)的孔。一旦將該等細胞添加在該等板中，就將該等板在完全潤濕的培養箱(37℃，5% CO2)中培養直到第二天。然後，以0.6的MOI添加DENV-1株TC974#666，以0.01的MOI添加DENV-2株16681，以1.0的MOI添加DENV-3株H87並且以0.2的MOI添加DENV-4株H241並且以0.16的MOI添加SG/06K2270DK1/2005。因此，將25μL的病毒懸浮液添加至所有含有測試化合物的孔中並且添加至被指定為病毒對照的孔中。並行地，將25μL的培養基添加至細胞對照。接著，將該等板在完全潤濕的培養箱(37℃，5% CO2)中培養3天。在3天之後，將上清液從該等孔中除去並且將該等孔用冰冷PBS(約100μL)洗滌兩次。將該等96孔板內的細胞沉澱儲存在-80℃下持續至少1天。接著，根據製造商的指導(應用生物系統公司(Applied Biosystems))使用Cells-to-CTTM溶解試劑盒提取RNA。該等細胞溶解產物可以儲存在-80℃下或立即用於逆轉錄步驟中。
在逆轉錄步驟的準備中，製備混合物A(表3A)並且將7.57μL/孔分配在96孔板中。在添加5μL的細胞溶解產物之後，進行在75℃下的五分鐘變性步驟(表3B)。之後，添加7.43μL的混合物B(表3C)並且起始逆轉錄步驟(表3D)以產生cDNA。
最後，製備RT-qPCR混合物，混合物C(表4A)，將該混合物分配在96孔LightCycler qPCR板中，向該等板添加3μL的cDNA，並且根據表4B中的條件在LightCycler 480上進行qPCR。
使用LightCycler軟體和內部LIMS系統，計算每種化合物的劑量反 應曲線，並且測定半最大有效濃度(EC50)和半最大細胞毒性濃度(CC50)。
N=對該等化合物進行測試的獨立實驗的數目。NA：未批准。ND：未確定。
N=對該等化合物進行測試的獨立實驗的數目。NA：未批准。ND：未確定。
N=對該等化合物進行測試的獨立實驗的數目。NA：未批准；ND：未確定。
N=對該等化合物進行測試的獨立實驗之數目。NA：未批准。
<110> 楊森藥廠公司(Janssen Pharmaceuticals,Inc) 天主教魯汶大學(Katholieke Universiteit Leuven)
<120> 作為登革熱病毒複製抑制劑之單取代或二取代吲哚衍生物
<130> TIP 327 PCT
<150> EP15151481.7
<151> 2015-01-16
<160> 6
<170> BiSSAP 1.2
<210> 1
<211> 19
<212> DNA
<213> 登革熱病毒
<220>
<221> 來源
<222> 1..19
<223> /生物體=“登革熱病毒” /分子類型=“未指定的DNA”
<400> 1
<210> 2
<211> 21
<212> DNA
<213> 登革熱病毒
<220>
<221> 來源
<222> 1..21
<223> /生物體=“登革熱病毒” /分子類型=“未指定的DNA”
<400> 2
<210> 3
<211> 28
<212> DNA
<213> 登革熱病毒
<220>
<221> 来源
<222> 1..28
<223> /生物體=“登革熱病毒” /分子類型=“未指定的DNA”
<400> 3
<210> 4
<211> 18
<212> DNA
<213> 登革熱病毒
<220>
<221> 來源
<222> 1..18
<223> /生物體=“登革熱病毒” /分子類型=“未指定的DNA”
<400> 4
<210> 5
<211> 21
<212> DNA
<213> 登革熱病毒
<220>
<221> 來源
<222> 1..21
<223> /生物體=“登革熱病毒” /分子類型=“未指定的DNA”
<400> 5
<210> 6
<211> 21
<212> DNA
<213> 登革熱病毒
<220>
<221> 來源
<222> 1..21
<223> /生物體=“登革熱病毒” /分子類型=“未指定的DNA”
<400> 6

Claims (8)

  1. 一種具有式(I)之化合物 其一立體異構形式、藥學上可接受之鹽、溶劑合物或多晶型物，該化合物包含一個單取代或二取代吲哚基團；所述化合物選自下組，其中：R1係F，R2係F、CH3或OCH3並且R3係H，R1係H，R2係Cl或F並且R3係CH3，R1係CH3，R2係OCH3、F或H並且R3=H，R1係H，R2係Cl或F並且R3係H，R1係CH3，R2係H並且R3係F，R1係F，R2係H並且R3係CH3，R1係H，R2係OCH3並且R3係H或Cl，R1係H，R2係F並且R3係F，R1係CF3或OCF3，R2係H並且R3係H，R1係Cl，R2係OCH3並且R3係H。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其立體異構形式、其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或多晶型物，其中所述化合物選自下組：
  3. 一種藥物組成物，該藥物組成物包含如申請專利範圍第1或2項所述之具有式(I)之化合物或其一立體異構形式、藥學上可接受之鹽、溶劑合物或多晶型物，連同一種或多種藥學上可接受之賦形劑、稀釋劑或載體。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之具有式(I)之化合物或其一立體異構形式、藥學上可接受之鹽、溶劑合物或多晶型物，或如申請專利範圍第3項所述之藥物組成物，用於用作一藥劑。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之具有式(I)之化合物或其一立體異構形式、藥學上可接受之鹽、溶劑合物或多晶型物，或如申請專利範圍第3項所述之藥物組成物，用於在治療登革熱中使用。
  6. 一種由以下結構式(I)表示的化合物 其一立體異構形式、藥學上可接受之鹽、溶劑合物或多晶型物之用途，該化合物包含單取代或二取代吲哚基團；所述化合物選自下組，其中：R1係F，R2係F、CH3或OCH3並且R3係H，R1係H，R2係Cl或F並且R3係CH3，R1係CH3，R2係OCH3、F或H並且R3=H，R1係H，R2係Cl或F並且R3係H，R1係CH3，R2係H並且R3係F，R1係F，R2係H並且R3係CH3，R1係H，R2係OCH3並且R3係H或Cl， R1係H，R2係F並且R3係F，R1係CF3或OCF3，R2係H並且R3係H，R1係Cl，R2係OCH3並且R3係H用於抑制一生物樣品或患者中的一種或多種登革熱病毒之複製。
  7. 如申請專利範圍第6項所述之化合物的用途，進一步包括共同給予一另外的治療劑。
  8. 如申請專利範圍7項所述之用途，其中所述另外的治療劑選自一抗病毒劑或登革熱疫苗或兩者。
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