TW201700100A - 利用３-（５-胺基-２-甲基-４-氧基-４ｈ-喹唑啉-３-基）-六氫吡啶-２，６-二酮治療癌症之方法 - Google Patents

利用３-（５-胺基-２-甲基-４-氧基-４ｈ-喹唑啉-３-基）-六氫吡啶-２，６-二酮治療癌症之方法 Download PDF

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Abstract

本發明係關於治療、預防及/或處理癌症之方法，其包括向患者投與3-(5-胺基-2-甲基-4-氧基-4H-喹唑啉-3-基)-六氫吡啶-2,6-二酮或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物。

Description

利用3-(5-胺基-2-甲基-4-氧基-4H-喹唑啉-3-基)-六氫吡啶-2,6-二酮治療癌症之方法
本發明係關於治療、預防及/或處理癌症之方法，其包含向患者投與3-(5-胺基-2-甲基-4-氧基-4H-喹唑啉-3-基)-六氫吡啶-2,6-二酮或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物。
本申請案主張2011年3月11日申請之美國臨時專利申請案第61/451,995號及2011年4月28日申請之美國臨時專利申請案第61/480,272號之權益，該等申請案之全文以引用的方式併入本文中。
2.1 癌症病理學
癌症主要特徵在於來源於既定正常組織之異常細胞數目增加、鄰近組織受此等異常細胞侵襲，或惡性細胞經淋巴或血液傳播性擴散至區域淋巴結及遠端部位(轉移)。臨床資料及分子生物學研究指示癌症為始於在某些條件下可能發展為瘤形成之微小腫瘤前期變化的多步驟過程。贅生性病變可無性演化且尤其在贅生性細胞逃脫宿主之免疫監視的條件下顯現侵襲、生長、轉移及異質性之能力增加。Roitt,I.,Brostoff,J及Kale,D.,Immunology,17.1-17.12(第3版，Mosby,St. Louis,Mo.,1993)。
已有眾多癌症在醫學文獻中詳細描述。實例包括肺癌、結腸癌、直腸癌、前列腺癌、乳癌、腦癌及腸癌。癌症之發病率隨著一般人群老齡化、隨著新癌症出現且隨著易患病人群(例如受AIDS感染或過度暴露於日光之人群)增長而繼續攀升。因此，對可用於治療患有癌症之患者之新方法及組合物存在極大需要。
許多類型之癌症與新血管形成(稱作血管生成之過程)相關。已闡明涉及於腫瘤誘導之血管生成中之若干機制。此等機制中最直接相關者為腫瘤細胞分泌具有血管生成性質之細胞激素。此等細胞激素之實例包括酸性及鹼性纖維母細胞生長因子(a,b-FGF)、血管生成素、血管內皮生長因子(VEGF)及TNF-α。或者，腫瘤細胞可經由產生蛋白酶且隨後使儲存一些細胞激素(例如b-FGF)之細胞外基質分解而釋放血管生成肽。血管生成亦可經由募集發炎性細胞(尤其巨噬細胞)且其隨後釋放血管生成細胞激素(例如TNF-α、b-FGF)而間接誘導。
淋巴瘤係指起源於淋巴系統之癌症。淋巴瘤之特徵在於淋巴細胞(B淋巴細胞及T淋巴細胞(亦即B細胞及T細胞))之惡性贅瘤。淋巴瘤一般起始於淋巴結或包括(但不限於)胃或腸在內之器官中淋巴組織之集合。在一些情況下淋巴瘤可能涉及骨髓及血液。淋巴瘤可由一個部位擴散至身體之其他部分。
各種形式淋巴瘤之治療描述於例如美國專利第7,468,363號中，該文獻全文以引用的方式併入本文中。該等淋巴瘤包括(但不限於)霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)、非霍奇金氏淋巴瘤、皮膚B細胞淋巴瘤、活化B細胞淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、套細胞淋巴瘤(MCL)、濾泡中心性淋巴瘤、轉型淋巴瘤、中間分化型淋巴細胞淋巴瘤、中間型淋巴細胞淋巴瘤(ILL)、彌漫性分化不良型淋巴細胞淋巴瘤(PDL)、中心細胞淋巴瘤、彌漫性小核裂細胞淋巴瘤 (DSCCL)、周邊T細胞淋巴瘤(PTCL)、皮膚T細胞淋巴瘤及外套層淋巴瘤及低級濾泡性淋巴瘤。
非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)為美國男性與女性中第五大常見癌症，2007年估計有63,190例新病例及18,660例死亡。Jemal A等人，CA Cancer J Clin 2007；57(1)：43-66。發生NHL之機率隨年齡增長而增加，且在過去十年中老年人中NHL之發病率穩步上升，從而引起對美國人群之老齡化趨勢之關注。同上Clarke C A等人，Cancer 2002；94(7)：2015-2023。
彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)約佔非霍奇金氏淋巴瘤之三分之一。儘管一些DLBCL患者已利用傳統化學療法治癒，但其餘患者卻死於該疾病。抗癌藥使得可能藉由在成熟T細胞及B細胞中直接誘導細胞凋亡而快速且持續地耗乏淋巴細胞。參見K.Stahnke.等人，Blood 2001,98：3066-3073。絕對淋巴細胞計數(ALC)已顯示為濾泡性非霍奇金氏淋巴瘤中之預後因子，且最近結果已提出診斷時之ALC為彌漫性大B細胞淋巴瘤中之重要預後因子。參見D.Kim等人，Journal of Clinical Oncology,2007 ASCO Annual Meeting Proceedings第I部分，第25卷，第18S期(6月20日增刊)，2007：8082。
白血病係指造血組織的惡性贅瘤。各種形式之白血病描述於例如美國專利第7,393,862號及2002年5月17日申請之美國臨時專利申請案第60/380,842號中，該等文獻全文以引用的方式併入本文中。儘管據報導病毒在動物中引發若干種形式之白血病，但在人類中白血病之病因在很大程度上未知。The Merck Manual,944-952(第17版1999)。轉型成惡性疾病通常在單一細胞中經由兩個或兩個以上步驟發生，隨後為增殖及無性擴增。在一些白血病中，已根據一致白血病細胞形態及特殊臨床特徵鑑別出特定染色體易位(例如，在慢性骨髓細胞白血病中9與22之易位，及在急性前髓細胞白血病中15與17之易位)。急性白 血病主要為未分化細胞群體且慢性白血病為更成熟之細胞形式。
急性白血病分為淋巴母細胞(ALL)型及非淋巴母細胞(ANLL)型。The Merck Manual,946-949(第17版1999)。其可根據法美英(French-American-British；FAB)分類法或根據其類型及分化程度藉由其形態學及細胞化學外形進一步細分。使用特異性B細胞及T細胞及骨髓抗原單株抗體最有助於分類。ALL主要為一種兒童疾病，其由實驗室研究結果及骨髓檢查確定。ANLL(亦稱為急性骨髓白血病或急性髓母細胞白血病(AML))在所有年齡均可發生，且為在成年人中更常見之急性白血病；其為通常與輻射為致病原相關之形式。
慢性白血病係描述為慢性淋巴細胞白血病(CLL)或慢性骨髓細胞白血病(CML)。The Merck Manual,949-952(第17版1999)。CLL之特徵在於在血液、骨髓及淋巴器官中出現成熟淋巴細胞。CLL之標誌為持續、絕對之淋巴細胞增多(>5,000/μL)及骨髓中之淋巴細胞增多。大多數CLL患者之具有B細胞特徵之淋巴細胞亦無性擴增。CLL為一種中年或老年疾病。在CML中，典型特徵為在血液、骨髓、肝臟、脾及其他器官中所有分化階段之顆粒球細胞佔主導。症狀患者在診斷時，總白血球(WBC)計數通常為約200,000/μL，但可達到1,000,000/μL。CML因存在費城染色體(Philadelphia chromosome)，故相對易於診斷。
除急性及慢性分類之外，贅瘤亦基於使前驅體或周邊產生該病症之細胞進行分類。參見例如美國專利公開案第2008/0051379號，其揭示內容以全文引用的方式併入本文中。前驅體贅瘤包括ALL及淋巴母細胞淋巴瘤且在淋巴細胞分化成T細胞或B細胞之前發生於淋巴細胞中。周邊贅瘤為發生於已分化成T細胞或B細胞之淋巴細胞中之贅瘤。該等周邊贅瘤包括(但不限於)B細胞CLL、B細胞前淋巴細胞白血病、淋巴漿細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、黏膜相關淋 巴組織之結外邊緣區B細胞淋巴瘤、結內邊緣區淋巴瘤、脾邊緣區淋巴瘤、毛細胞白血病、漿細胞瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤及伯基特氏淋巴瘤(Burkitt lymphoma)。在超過95%之CLL病例中，無性擴增具有B細胞譜系。參見Cancer：Principles & Practice of Oncology(第3版)(1989)(第1843-1847頁)。在少於5%之CLL病例中，腫瘤細胞具有T細胞表型。儘管有此等分類，然而正常造血作用之病理性障礙仍為所有白血病之標誌。
多發性骨髓瘤(MM)為骨髓中漿細胞之癌症。通常，漿細胞產生抗體且在免疫功能中起關鍵作用。然而，此等細胞之不受控生長會引起骨痛及骨折、貧血、感染及其他併發症。多發性骨髓瘤為第二大常見血液學惡性疾病，但多發性骨髓瘤之確切起因仍然未知。多發性骨髓瘤在血液、尿及器官中引起高含量蛋白質，包括(但不限於)M-蛋白及其他免疫球蛋白(抗體)、白蛋白及β-2微球蛋白。M-蛋白(單株蛋白質之簡稱)，亦稱為副蛋白質，為骨髓瘤漿細胞產生之特別異常之蛋白質，且可見於幾乎所有患有多發性骨髓瘤之患者之血液或尿中。
骨骼症狀(包括骨痛)為多發性骨髓瘤臨床上最重要之症狀之一。惡性漿細胞釋放破骨細胞刺激因子(包括IL-1、IL-6及TNF)，其使鈣自骨流失從而導致溶骨病變；高鈣血症為另一症狀。破骨細胞刺激因子，亦稱為細胞激素，可阻止細胞凋亡或骨髓瘤細胞死亡。50%之患者具有診斷時可以放射學方式偵測到之骨髓瘤相關骨骼病變。多發性骨髓瘤之其他常見臨床症狀包括多發性神經病變、貧血、黏性過大、感染及腎機能不全。
實體腫瘤為組織之異常物質，其可含有但通常不含囊腫或液區。實體腫瘤可為良性腫瘤(不為癌症)或惡性腫瘤(癌症)。實體腫瘤之不同類型係根據形成其之細胞類型來命名。實體腫瘤類型之實例包括(但不限於)惡性黑素瘤、腎上腺癌、乳癌、腎細胞癌、胰臟癌、非小 細胞肺癌(NSCLC)及未知原發性癌瘤。通常投與患有各種類型或病期之實體腫瘤之患者的藥物包括(但不限於)西樂葆(celebrex)、依託泊苷(etoposide)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、多烯紫杉醇(docetaxel)、卡培他濱(apecitabine)、IFN、他莫昔芬(tamoxifen)、IL-2、GM-CSF或其組合。
儘管初始療法後達成症狀完全緩解之患者具有良好治癒機會，但少於10%之無反應或復發之患者持續3年以上達成治癒或反應。參見Cerny T等人，Ann Oncol 2002；13增刊4：211-216。
已知利妥昔單抗(Rituximab)耗乏正常宿主B細胞。參見M.Aklilu等人，Annals of Oncology 15：1109-1114,2004。儘管此療法普遍使用，但用利妥昔單抗耗乏B細胞之長期免疫影響及在淋巴瘤患者中復原B細胞池之特徵尚未充分確定。參見Jennifer H.Anolik等人，Clinical Immunology，第122卷，第2期，2007年2月，第139-145頁。
用於患有復發或難治性疾病之患者的方法嚴重依賴於實驗性治療，隨後為幹細胞移植，其可能不適於體能狀態不佳或老年之患者。因此，對可用於治療患有NHL之患者之新方法存在極大需要。
已充分確立癌症與細胞代謝改變之間的關聯。參見Cairns,R.A.等人，Nature Rev.,2011,11：85-95。對腫瘤細胞代謝及其相關遺傳變化之瞭解可用於鑑別改善之癌症治療方法。同上。舉例而言，已發現經由葡萄糖代謝增加產生之腫瘤細胞存活及增殖與PIK3路徑有關，其中腫瘤抑制基因(諸如PTEN)之突變活化腫瘤細胞代謝。同上。AKT1(亦稱為PKB)藉由與PFKFB3、ENTPD5、mTOR及TSC2(亦稱為馬鈴薯球蛋白(tuberin))發生各種相互作用來刺激與腫瘤細胞生長相關之葡萄糖代謝。同上。
轉錄因子HIF1及HIF2主要促成細胞對通常與腫瘤相關之低氧條件之反應。同上。一旦活化，HIF1即促進腫瘤細胞進行糖酵解之能 力。同上。因此，抑制HIF1可減緩或逆轉腫瘤細胞代謝。已發現HIF1之活化與PI3K、腫瘤抑制蛋白(諸如VHL)、丁二酸鹽去氫酶(SDH)及反丁烯二酸水合酶有關。同上。致癌轉錄因子MYC亦與腫瘤細胞代謝，特定言之與糖酵解有關。同上。MYC亦藉由麩醯胺酸代謝途徑促進細胞增殖。同上。
AMP活化蛋白激酶(AMPK)充當腫瘤細胞必須克服以進行增殖之代謝檢查點。同上。已鑑別出抑制腫瘤細胞中之AMPK信號傳導之若干突變。參見Shackelford,D.B.及Shaw,R.J.,Nature Rev.Cancer,2009,9：563-575。STK11已鑑別為與AMPK之作用相關之腫瘤抑制基因。參見Cairns,R.A.等人，Nature Rev.,2011,11：85-95。
轉錄因子p53(一種腫瘤抑制因子)對調節細胞代謝亦具有重要作用。同上。腫瘤細胞中p53之喪失可能對腫瘤細胞代謝變為糖分解路徑作出重要貢獻。同上。OCT1轉錄因子(用於化學療法之另一潛在目標)可能與p53協作調節腫瘤細胞代謝。同上。
丙酮酸激酶M2(PKM2)促進細胞代謝變化，該等變化藉由支持細胞增殖而使癌細胞具有代謝優勢。同上。舉例而言，已發現PKM2表現優於PKM1之肺癌細胞具有該種優勢。同上。在臨床中，已鑑別出PKM2在許多癌症類型中過度表現。同上。因此PKM2可為適用於早期腫瘤偵測之生物標記。
已發現異檸檬酸去氫酶IDH1及IDH2之突變與腫瘤形成有關，尤其在神經膠母細胞瘤及急性骨髓白血病中。參見Mardis,E.R.等人，N.Engl.J.Med.,2009,361：1058-1066；Parsons,D.W.等人，Science,2008,321：1807-1812。
癌症之發病率隨著一般人群老齡化、隨著新癌症出現且隨著易患病人群(例如，受AIDS感染、老年或過度暴露於日光之人群)增長而繼續攀升。因此，對可用於治療患有癌症之患者，包括(但不限於)患有 淋巴瘤、NHL、多發性骨髓瘤、AML、白血病及實體腫瘤之患者之新方法、治療及組合物存在極大需要。
因此，可控制及/或抑制不當血管生成或抑制某些細胞激素(包括TNF-α)產生之化合物可適用於治療及預防各種形式之癌症。
2.2 治療癌症之方法
當前之癌症療法可包括手術、化學療法、激素療法及/或輻射治療以根除患者中之贅生性細胞(參見，例如Stockdale,1998,Medicine，第3卷，Rubenstein及Federman編，第12章，第IV節)。近來，癌症療法亦可包括生物療法或免疫療法。所有此等方法對於患者而言均可能具有顯著缺點。舉例而言，手術可因患者之健康狀況而顯示不當或可能不為患者所接受。另外，手術可能會不完全移除贅生性組織。輻射療法僅當贅生性組織與正常組織相比顯示對輻射更敏感時有效。輻射療法亦可常引起嚴重副作用。激素療法很少作為單一藥劑給與。儘管激素療法可能有效，但其常用於在其他治療已移除大部分癌細胞後預防或延緩癌症復發。某些生物療法及其他療法數量有限且可能產生副作用，諸如皮疹或腫脹、類流感症狀(包括發熱、發冷及疲勞)、消化道問題或過敏性反應。
關於化學療法，存在可用於治療癌症之多種化學治療劑。多種癌症化學治療劑藉由抑制DNA合成直接起作用或藉由抑制三磷酸去氧核糖核苷酸前驅體之生物合成以阻止DNA複製及伴隨細胞分裂而間接起作用。Gilman等人，Goodman and Gilman's：The Pharmacological Basis of Therapeutics，第10版(McGraw Hill,New York)。
儘管有多種化學治療劑可用，但化學療法具有許多缺點。Stockdale,Medicine，第3卷，Rubenstein及Federman編，第12章，第10節，1998。幾乎所有化學治療劑均具有毒性，且化學療法引起顯著且通常危險之副作用，包括嚴重噁心、骨髓抑制及免疫抑制。另外， 即使投與化學治療劑之組合，然而許多腫瘤細胞仍對該等化學治療劑具抗性或發展成抗性。實際上，對治療方案中所使用之特定化學治療劑具抗性之彼等細胞通常證實對其他藥物具抗性，即使彼等藥劑藉由與特定治療中所使用之藥物之彼等機制不同之機制起作用。此現象稱為多重藥物抗性。由於耐藥性，故許多癌症證實難以用標準化學治療方案治療。
對用於治療、預防及處理癌症，尤其難以用諸如手術、輻射療法、化學療法及激素療法之標準療法治療之癌症，同時降低或避免與習知療法相關之毒性及/或副作用之安全且有效的方法存在顯著需要。
2.3 塞勒布隆(CEREBLON)
蛋白質塞勒布隆(CRBN)為在植物至人類中保守之442個胺基酸之蛋白質。在人類中，CRBN基因已鑑別為常染色體隱性非綜合型智力遲鈍(ARNSMR)之候選基因。參見Higgins,J.J.等人，Neurology,2004,63：1927-1931。CRBN最初表徵為大鼠腦中與鈣活化鉀通道蛋白(SLO1)相互作用之新穎含RGS蛋白，且後來顯示在具有AMPK7及DDB1之視網膜中與電壓閘控氯通道(CIC-2)相互作用。參見Jo,S.等人，J.Neurochem,2005,94：1212-1224；Hohberger B.等人，FEBS Lett,2009,583：633-637；Angers S.等人，Nature,2006,443：590-593。DDB1最初鑑別為與受損DNA結合蛋白2(DDB2)相關之核苷酸切除修復蛋白。其活性缺陷在具有著色性乾皮病互補E組(xeroderma pigmentosum complementation group E，XPE)之患者中引起修復缺陷。DDB1似乎亦充當許多不同DCX(DDB1-CUL4-X-盒)E3泛素-蛋白質連接酶複合物之組分，該複合物介導目標蛋白質之泛素化及蛋白酶體降解。CRBN亦鑑別為研發用於大腦皮層疾病之治療劑之目標。參見WO 2010/137547 A1。
近來已鑑別出塞勒布隆為與沙立度胺(thalidomide)結合引起出生缺陷之關鍵分子目標。參見Ito,T.等人，Science,2010,327：1345-1350。發現DDB1與CRBN相互作用，且因此間接與沙立度胺締合。此外，沙立度胺在活體外能夠抑制CRBN之自體泛素化，表明沙立度胺為E3泛素連接酶抑制劑。重要的是，在野生型細胞中，而非在具有阻止沙立度胺結合之突變型CRBN結合位點之細胞中，此活性受沙立度胺抑制。沙立度胺結合位點定位於CRBN中高度保守之C端104個胺基酸之區域。CRBN中之個別點突變體Y384A與W386A之沙立度胺結合皆不良，其中雙重點突變體具有最低沙立度胺結合活性。在斑馬魚及雞胚胎之動物模型中證實CRBN與沙立度胺之致畸作用之間的關聯。對沙立度胺及其他藥物目標之瞭解將允許確定功效及/或毒性之分子機制且可產生具有改善之功效及毒性型態的藥物。
本文提供治療及預防癌症之方法，該癌症包括原發性及轉移性癌症以及難以用習知化學療法治療或對習知化學療法具有抗性之癌症，該方法包括向需要該治療或預防之患者投與治療或預防有效量之具有式I結構之3-(5-胺基-2-甲基-4-氧基-4H-喹唑啉-3-基)-六氫吡啶-2,6-二酮：
或其對映異構體或對映異構體之混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物作為單一藥劑或作為組合療法之一部分。
本文亦提供處理癌症(例如防止其復發或延長緩解時間)之方法， 其包含向需要該處理之患者投與治療或預防有效量之3-(5-胺基-2-甲基-4-氧基-4H-喹唑啉-3-基)-六氫吡啶-2,6-二酮、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物。
本文進一步提供治療、預防或處理癌症之方法，其包含向需要該治療、預防或處理之患者投與治療或預防有效量之3-(5-胺基-2-甲基-4-氧基-4H-喹唑啉-3-基)-六氫吡啶-2,6-二酮、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物；與習用於治療、預防或處理癌症之療法的組合。該等習知療法之實例包括(但不限於)手術、化學療法、輻射療法、激素療法、生物療法及免疫療法。
本文提供治療、預防或處理癌症之方法，其包含向需要該治療、預防或處理之患者投與足以提供約0.001μm至約100μm之穩態化合物血漿濃度之量的3-(5-胺基-2-甲基-4-氧基-4H-喹唑啉-3-基)-六氫吡啶-2,6-二酮、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物。在另一實施例中，該量足以提供約0.001μm至約100μm之峰值穩態化合物血漿濃度。在另一實施例中，該量足以提供約0.01μm至約100μm之谷值穩態化合物血漿濃度。在另一實施例中，該量足以提供約100ng*hr/mL至約100,000ng*hr/mL範圍內之化合物之曲線下面積(AUC)。
在某些實施例中，本文提供治療或處理淋巴瘤、多發性骨髓瘤、白血病及實體腫瘤之方法。
在一些實施例中，淋巴瘤係選自由以下組成之群：霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、AIDS相關淋巴瘤、多形性大細胞淋巴瘤、血管免疫母細胞淋巴瘤、母細胞性NK細胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴 瘤、伯基特樣淋巴瘤(小無裂細胞淋巴瘤)、小淋巴細胞淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤、腸病型T細胞淋巴瘤、淋巴母細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、邊緣區淋巴瘤、鼻T細胞淋巴瘤、小兒淋巴瘤、周邊T細胞淋巴瘤、原發性中樞神經系統淋巴瘤、轉型淋巴瘤、治療相關之T細胞淋巴瘤及瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinemia)。
在一些實施例中，白血病係選自由以下組成之群：急性骨髓白血病(AML)、T細胞白血病、慢性骨髓白血病(CML)、慢性淋巴細胞白血病(CLL)及急性淋巴母細胞白血病(ALL)。
在一些實施例中，實體腫瘤係選自由以下組成之群：黑素瘤、頭頸腫瘤、乳癌、非小細胞肺癌、卵巢癌、胰臟癌、前列腺癌、結腸直腸癌及肝細胞癌。
在一些實施例中，本文提供使用預後因子治療或處理非霍奇金氏淋巴瘤(包括(但不限於)彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL))之方法。
在一些實施例中，本文提供使用基因及蛋白質生物標記作為預測因子的方法，預測對淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤、白血病、AML及/或實體腫瘤之臨床敏感性，及患者對用3-(5-胺基-2-甲基-4-氧基-4H-喹唑啉-3-基)-六氫吡啶-2,6-二酮、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物治療之反應。
本文提供之方法涵蓋篩選或鑑別用於以3-(5-胺基-2-甲基-4-氧基-4H-喹唑啉-3-基)-六氫吡啶-2,6-二酮、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物治療之癌症患者，例如淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤、白血病、AML及實體腫瘤患者之方法。詳言之，本文提供選擇對用3-(5-胺基-2-甲基-4-氧基-4H-喹唑啉-3-基)-六 氫吡啶-2,6-二酮治療具有較高反應率之患者的方法。
在一個實施例中，本文提供預測淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤、白血病、AML或實體腫瘤患者中腫瘤對治療之反應的方法，該方法包括自患者獲得腫瘤組織、自腫瘤純化蛋白質或RNA及藉由例如蛋白質或基因表現分析量測生物標記之存在或不存在。所監測之表現可為例如mRNA表現或蛋白質表現。
在某些實施例中，生物標記為與DLBCL之活化B細胞表型相關之基因。該等基因係選自由IRF4/MUM1、FOXP1、SPIB、CARD11及BLIMP/PDRM1組成之群。在一個實施例中，生物標記為NF-κB。
在一個實施例中，mRNA或蛋白質係自腫瘤純化，且生物標記之存在或不存在藉由基因或蛋白質表現分析進行量測。在某些實施例中，生物標記之存在或不存在藉由定量性即時PCR(QRT-PCR)、微陣列、流動式細胞測量術或免疫螢光法進行量測。在其他實施例中，生物標記之存在或不存在藉由基於酶聯結免疫吸附分析之方法(ELISA)或此項技術中已知之其他類似方法進行量測。
在另一實施例中，本文提供預測非霍奇金氏淋巴瘤患者中腫瘤對治療之反應的方法，該方法包括自患者獲得腫瘤細胞、在3-(5-胺基-2-甲基-4-氧基-4H-喹唑啉-3-基)-六氫吡啶-2,6-二酮存在或不存在下培養細胞、自培養細胞純化蛋白質或RNA及藉由例如蛋白質或基因表現分析量測生物標記之存在或不存在。所監測之表現可為例如mRNA表現或蛋白質表現。
在另一實施例中，本文提供監測淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤、白血病、AML或實體腫瘤患者中腫瘤對3-(5-胺基-2-甲基-4-氧基-4H-喹唑啉-3-基)-六氫吡啶-2,6-二酮治療之反應的方法。該方法包括自患者獲得生物樣品、量測生物樣品中之生物標記表現、向患者投與3-(5-胺基-2-甲基-4-氧基-4H-喹唑啉-3-基)-六氫吡啶-2,6-二 酮、此後自患者獲得第二生物樣品、量測第二生物樣品中之生物標記表現及比較表現量，其中治療後生物標記表現量增加指示有效腫瘤反應之可能性。在一個實施例中，治療後生物標記表現量降低指示有效腫瘤反應之可能性。所監測之生物標記表現可為例如mRNA表現或蛋白質表現。所治療樣品中之表現可增加例如約1.5倍、2.0倍、3倍、5倍或5倍以上。
在又一實施例中，提供監測患者對藥物治療方案之順應性的方法。該方法包括自患者獲得生物樣品、量測樣品中至少一種生物標記之表現量及確定與對照未治療樣品之表現量相比患者樣品中之表現量是增加抑或降低，其中表現增加或降低指示患者對藥物治療方案之順應性。在一個實施例中，一或多種生物標記之表現增加。所監測之生物標記表現可為例如mRNA表現或蛋白質表現。所治療樣品中之表現可增加例如約1.5倍、2.0倍、3倍、5倍或5倍以上。
在另一實施例中，本文提供預測淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤、白血病、AML或實體腫瘤患者對3-(5-胺基-2-甲基-4-氧基-4H-喹唑啉-3-基)-六氫吡啶-2,6-二酮治療之敏感性的方法。在一個實施例中，患者為非霍奇金氏淋巴瘤患者，特定言之為DLBCL患者。該方法包括自患者獲得生物樣品、視情況自生物樣品分離或純化mRNA、藉由例如RT-PCR擴增mRNA轉錄物，其中特定生物標記之基線含量較高指示癌症對3-(5-胺基-2-甲基-4-氧基-4H-喹唑啉-3-基)-六氫吡啶-2,6-二酮之治療敏感之可能性較高。在某些實施例中，生物標記為與活化B細胞表型相關之基因。該等基因係選自由IRF4/MUM1、FOXP1、SPIB、CARD11及BLIMP/PDRM1組成之群。
本文亦提供使用CRBN作為預測或預後因子用3-(5-胺基-2-甲基-4-氧基-4H-喹唑啉-3-基)-六氫吡啶-2,6-二酮治療或處理癌症之方法。在某些實施例中，本文提供篩選或鑑別使用CRBN含量作為預測或預後 因子用於以3-(5-胺基-2-甲基-4-氧基-4H-喹唑啉-3-基)-六氫吡啶-2,6-二酮治療之癌症患者的方法。在一些實施例中，本文提供選擇對使用CRBN含量作為預測或預後因子用3-(5-胺基-2-甲基-4-氧基-4H-喹唑啉-3-基)-六氫吡啶-2,6-二酮治療具有較高反應率之患者的方法。
在一個實施例中，本文提供預測患者對用3-(5-胺基-2-甲基-4-氧基-4H-喹唑啉-3-基)-六氫吡啶-2,6-二酮治療癌症之反應的方法，該方法包括自患者獲得生物材料及量測CRBN之存在或不存在。
在一個實施例中，該方法包括自患者獲得癌細胞、在3-(5-胺基-2-甲基-4-氧基-4H-喹唑啉-3-基)-六氫吡啶-2,6-二酮存在或不存在下培養細胞、自培養細胞純化蛋白質或RNA及藉由例如蛋白質或基因表現分析量測生物標記之存在或不存在。所監測之表現可為例如mRNA表現或蛋白質表現。在一個實施例中，癌症為淋巴瘤、白血病、多發性骨髓瘤、實體腫瘤、非霍奇金氏淋巴瘤或黑素瘤。
在另一實施例中，本文提供監測癌症患者中腫瘤對藥物治療之反應的方法。該方法包括自患者獲得生物樣品、量測生物樣品中生物標記之表現、向患者投與一或多種藥物、此後自患者獲得第二生物樣品、量測第二生物樣品中之生物標記表現及比較表現量，其中治療後生物標記表現量增加指示有效腫瘤反應之可能性。在一個實施例中，癌症患者為淋巴瘤、白血病、多發性骨髓瘤、實體腫瘤、非霍奇金氏淋巴瘤或黑素瘤患者。
在一個實施例中，治療後生物標記表現量降低指示有效腫瘤反應之可能性。所監測之生物標記表現可為例如mRNA表現或蛋白質表現。所治療樣品中之表現可增加例如約1.5倍、2.0倍、3倍、5倍或5倍以上。在一個實施例中，腫瘤為淋巴瘤、白血病、多發性骨髓瘤、實體腫瘤、非霍奇金氏淋巴瘤或黑素瘤。
在另一實施例中，本文提供預測癌症患者，特定言之多發性骨髓 瘤或非霍奇金氏淋巴瘤患者對藥物治療之敏感性的方法。該方法包括自患者獲得生物樣品、視情況自生物樣品分離或純化mRNA、藉由例如RT-PCR擴增mRNA轉錄物，其中特定生物標記之基線含量較高指示癌症對藥物治療敏感之可能性較高。在某些實施例中，生物標記為與多發性骨髓瘤或非霍奇金氏淋巴瘤相關之基因或蛋白質。在一個實施例中，基因為與CRBN相關之基因且選自由以下組成之群：DDB1、DDB2、GSK3B、CUL4A、CUL4B、XBP-1、FAS1、RANBP6、DUS3L、PHGDH、AMPK、IRF4及NFκB。在另一實施例中，基因係選自由DDB1、DDB2、IRF4及NFκB組成之群。
在一個實施例中，鑑別患有對3-(5-胺基-2-甲基-4-氧基-4H-喹唑啉-3-基)-六氫吡啶-2,6-二酮之治療敏感之淋巴瘤、白血病、多發性骨髓瘤、實體腫瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤或黑素瘤之患者；鑑別與CRBN相關之基因或蛋白質，其中與CRBN相關之基因或蛋白質之存在指示對3-(5-胺基-2-甲基-4-氧基-4H-喹唑啉-3-基)-六氫吡啶-2,6-二酮之治療敏感之淋巴瘤、白血病、多發性骨髓瘤、實體腫瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤或黑素瘤。在一個實施例中，與CRBN相關之基因或蛋白質係選自由DDB1、DDB2、IRF4及NFκB組成之群。
在一個實施例中，鑑別患有對3-(5-胺基-2-甲基-4-氧基-4H-喹唑啉-3-基)-六氫吡啶-2,6-二酮之治療敏感之淋巴瘤、白血病、多發性骨髓瘤、實體腫瘤、非霍奇金氏淋巴瘤或黑素瘤之患者包含量測患者中CRBN活性之程度。在另一實施例中，量測患者中CRBN活性之程度包含量測獲自患者之細胞中之DDB1、DDB2、IRF4及/或NFκB。
在一個實施例中，本文提供治療或處理非霍奇金氏淋巴瘤之方法，其包含：(i)鑑別患有對3-(5-胺基-2-甲基-4-氧基-4H-喹唑啉-3-基)-六氫吡 啶-2,6-二酮之治療敏感之淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤、白血病、AML或實體腫瘤之患者；及(ii)向患者投與治療有效量之3-(5-胺基-2-甲基-4-氧基-4H-喹唑啉-3-基)-六氫吡啶-2,6-二酮或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物(例如水合物)。
在一個實施例中，患者患有非霍奇金氏淋巴瘤。在一個實施例中，非霍奇金氏淋巴瘤為彌漫性大B細胞淋巴瘤。在另一實施例中，非霍奇金氏淋巴瘤具有活化B細胞表型。
在一個實施例中，鑑別患有對3-(5-胺基-2-甲基-4-氧基-4H-喹唑啉-3-基)-六氫吡啶-2,6-二酮之治療敏感之非霍奇金氏淋巴瘤之患者包含鑑別與活化B細胞表型相關之基因。在一個實施例中，與活化B細胞表型相關之基因係選自由IRF4/MUM1、FOXP1、SPIB、CARD11及BLIMP/PDRM組成之群。
在一個實施例中，鑑別患有對3-(5-胺基-2-甲基-4-氧基-4H-喹唑啉-3-基)-六氫吡啶-2,6-二酮之治療敏感之非霍奇金氏淋巴瘤之患者包含量測患者中NF-κB活性之程度。在另一實施例中，量測患者中NF-κB活性之程度包含量測獲自患者之腫瘤細胞中之基線NF-κB活性程度。
本文亦提供一種套組，其適用於預測使用3-(5-胺基-2-甲基-4-氧基-4H-喹唑啉-3-基)-六氫吡啶-2,6-二酮有效治療淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤、白血病、AML或實體腫瘤之可能性或監測其治療有效性。該套組包含固體支撐物及用於偵測生物樣品中至少一種生物標記之蛋白質表現之手段。該套組可採用例如試紙、薄膜、晶片、圓盤、試條、過濾器、微球體、載片、多孔盤或光學纖維。套組之固體支撐物可為例如塑膠、矽、金屬、樹脂、玻璃、薄膜、粒子、沈澱物、凝膠、聚合物、薄片、球體、多醣、毛細管、膜、盤或載 片。生物樣品可為例如細胞培養物、細胞株、組織、口腔組織、胃腸組織、器官、細胞器、生物流體、血液樣品、尿樣品或皮膚樣品。生物樣品可為例如淋巴結生檢、骨髓生物檢體或周邊血液腫瘤細胞之樣品。
在另一實施例中，本文提供一種套組，其適用於預測使用3-(5-胺基-2-甲基-4-氧基-4H-喹唑啉-3-基)-六氫吡啶-2,6-二酮有效治療之可能性或監測其治療有效性。該套組包含固體支撐物、接觸支撐物之核酸(其中該核酸與mRNA之至少20、50、100、200、350個或350個以上鹼基互補)及用於偵測生物樣品中mRNA表現之手段。
在另一實施例中，本文提供一種套組，其適用於預測使用3-(5-胺基-2-甲基-4-氧基-4H-喹唑啉-3-基)-六氫吡啶-2,6-二酮有效治療之可能性或監測其治療有效性。該套組包含固體支撐物、接觸支撐物之至少一種核酸(其中該核酸與mRNA之至少20、50、100、200、350、500個或500個以上鹼基互補)及用於偵測生物樣品中mRNA表現之手段。
在某些實施例中，本文提供之套組採用藉由定量性即時PCR(QRT-PCR)、微陣列、流動式細胞測量術或免疫螢光法偵測生物標記表現之手段。在其他實施例中，生物標記之表現藉由基於ELISA之方法或此項技術中已知之其他類似方法進行量測。
本文亦提供醫藥組合物，其包含約1至1,000mg 3-(5-胺基-2-甲基-4-氧基-4H-喹唑啉-3-基)-六氫吡啶-2,6-二酮、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物。
本文進一步提供醫藥組合物，其包含約1至1,000mg 3-(5-胺基-2-甲基-4-氧基-4H-喹唑啉-3-基)-六氫吡啶-2,6-二酮、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合 物、共晶體、籠合物或多晶型物；及一或多種其他活性成分。在某些實施例中，一或多種其他活性成分係選自奧利默森(oblimersen)、美法侖(melphalan)、G-CSF、GM-CSF、EPO、cox-2抑制劑、拓朴替康(topotecan)、己酮可可鹼(pentoxifylline)、環丙沙星(ciprofloxacin)、剋癌易(taxotere)、抗癌妥(iritotecan)、地塞米松(dexamethasone)、阿黴素(doxorubicin)、長春新鹼(vincristine)、IL 2、IFN、達卡巴嗪(dacarbazine)、Ara-C、長春瑞濱(vinorelbine)及異維甲酸(isotretinoin)。
本文亦提供一種套組，其適用於預測使用一或多種藥物，例如3-(5-胺基-2-甲基-4-氧基-4H-喹唑啉-3-基)-六氫吡啶-2,6-二酮有效治療淋巴瘤、白血病、多發性骨髓瘤、實體腫瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤或黑素瘤之可能性或監測其治療有效性。該套組包含固體支撐物及用於偵測生物樣品中至少一種生物標記之蛋白質表現之手段。該套組可採用例如試紙、薄膜、晶片、圓盤、試條、過濾器、微球體、載片、多孔盤或光學纖維。套組之固體支撐物可為例如塑膠、矽、金屬、樹脂、玻璃、薄膜、粒子、沈澱物、凝膠、聚合物、薄片、球體、多醣、毛細管、膜、盤或載片。生物樣品可為例如細胞培養物、細胞株、組織、口腔組織、胃腸組織、器官、細胞器、生物流體、血液樣品、尿樣品或皮膚樣品。生物樣品可為例如淋巴結生物檢體、骨髓生物檢體或周邊血液腫瘤細胞之樣品。
在另一實施例中，該套組包含固體支撐物、接觸支撐物之核酸(其中該等核酸與mRNA之至少20、50、100、200、350個或350個以上鹼基互補)及用於偵測生物樣品中mRNA表現之手段。
在某些實施例中，本文提供之套組採用藉由定量性即時PCR(QRT-PCR)、微陣列、流動式細胞測量術或免疫螢光法偵測生物標記表現之手段。在其他實施例中，生物標記之表現藉由基於ELISA之方 法或此項技術中已知之其他類似方法進行量測。
本文亦提供一種套組，其包含(i)包含3-(5-胺基-2-甲基-4-氧基-4H-喹唑啉-3-基)-六氫吡啶-2,6-二酮、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物之醫藥組合物；及(ii)包含造血生長因子、細胞激素、抗癌劑、抗生素、cox-2抑制劑、免疫調節劑、免疫抑制劑、皮質類固醇或其藥理學活性突變體或衍生物或其組合之醫藥組合物。
在一個實施例中，本文提供一種套組，其包含(i)包含3-(5-胺基-2-甲基-4-氧基-4H-喹唑啉-3-基)-六氫吡啶-2,6-二酮、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物之醫藥組合物；及(ii)包含奧利默森、美法侖、G-CSF、GM-CSF、EPO、cox-2抑制劑、拓朴替康、己酮可可鹼、剋癌易、抗癌妥、環丙沙星、地塞米松、阿黴素、長春新鹼、IL 2、IFN、達卡巴嗪、Ara-C、長春瑞濱或異維甲酸之醫藥組合物。
在另一實施例中，本文提供一種套組，其包含(i)包含3-(5-胺基-2-甲基-4-氧基-4H-喹唑啉-3-基)-六氫吡啶-2,6-二酮、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物之醫藥組合物；及(ii)臍帶血、胎盤血、周邊血液幹細胞、造血幹細胞製劑或骨髓。
圖1A至圖1D：3-(5-胺基-2-甲基-4-氧基-4H-喹唑啉-3-基)-六氫吡啶-2,6-二酮(式I化合物)對DLBCL細胞中之NFkB活性之抑制作用。
圖2：基於DLBCL細胞之活體外分析中3-(5-胺基-2-甲基-4-氧基-4H-喹唑啉-3-基)-六氫吡啶-2,6-二酮(式I化合物)之抗增殖作用。
圖3：3-(5-胺基-2-甲基-4-氧基-4H-喹唑啉-3-基)-六氫吡啶-2,6-二 酮(式I化合物)協同刺激T細胞且增強細胞激素產生。
圖4：活體外人類臍動脈分析中3-(5-胺基-2-甲基-4-氧基-4H-喹唑啉-3-基)-六氫吡啶-2,6-二酮之抗血管生成作用。
圖5A及圖5B：基於多發性骨髓瘤(MM)細胞之活體外分析中3-(5-胺基-2-甲基-4-氧基-4H-喹唑啉-3-基)-六氫吡啶-2,6-二酮(式I化合物)之抗增殖作用。
圖6：N929異種移植物模型中，3-(5-胺基-2-甲基-4-氧基-4H-喹唑啉-3-基)-六氫吡啶-2,6-二酮之抗增殖作用之活體外腫瘤抑制作用。
圖7A至圖7C：塞勒布隆表現調節ABC-DLBCL細胞株中3-(5-胺基-2-甲基-4-氧基-4H-喹唑啉-3-基)-六氫吡啶-2,6-二酮之作用。
圖8：阻斷CRBN之基因表現消除由3-(5-胺基-2-甲基-4-氧基-4H-喹唑啉-3-基)-六氫吡啶-2,6-二酮誘導之G1期阻滯。
圖9：在H929細胞中阻斷CRBN之基因表現消除3-(5-胺基-2-甲基-4-氧基-4H-喹唑啉-3-基)-六氫吡啶-2,6-二酮對pRb及IRF-4磷酸化之影響。
圖10：在CRBN敏感性骨髓瘤細胞中3-(5-胺基-2-甲基-4-氧基-4H-喹唑啉-3-基)-六氫吡啶-2,6-二酮之抗增殖活性受到抑制。
圖11：塞勒布隆表現調節3-(5-胺基-2-甲基-4-氧基-4H-喹唑啉-3-基)-六氫吡啶-2,6-二酮之抗侵襲活性。
圖12A至圖12I：在實體腫瘤細胞株中，3-(5-胺基-2-甲基-4-氧基-4H-喹唑啉-3-基)-六氫吡啶-2,6-二酮抑制低氧誘導之HIF1-α表現。
圖13A及圖13B：3-(5-胺基-2-甲基-4-氧基-4H-喹唑啉-3-基)-六氫吡啶-2,6-二酮抑制乳癌細胞群落形成。
圖14：3-(5-胺基-2-甲基-4-氧基-4H-喹唑啉-3-基)-六氫吡啶-2,6-二酮抑制U87神經膠母細胞瘤腫瘤細胞生長。
本文提供治療、處理或預防癌症之方法，其包含向需要該治療、處理或預防之患者投與治療或預防有效量之3-(5-胺基-2-甲基-4-氧基-4H-喹唑啉-3-基)-六氫吡啶-2,6-二酮、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物作為單一藥劑或組合療法之一部分。
在某些實施例中，3-(5-胺基-2-甲基-4-氧基-4H-喹唑啉-3-基)-六氫吡啶-2,6-二酮、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物與一或多種其他藥物(或「第二活性劑」)組合投與以用於治療、處理或預防癌症。第二活性劑包括小分子及大分子(例如蛋白質及抗體)，其一些實例提供於本文中；以及幹細胞。可與投與本文提供之化合物組合使用之方法或療法包括(但不限於)手術、輸血、免疫療法、生物療法、輻射療法及目前用以治療、預防或處理癌症之其他非藥物基療法。在某些實施例中，本文提供之化合物可用作疫苗佐劑。
在一些實施例中，本文提供之方法係部分基於以下發現：與某些癌細胞相關之某些基因或蛋白質之表現可用作生物標記以指示疾病治療之有效性或進展。該等癌症包括(但不限於)淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤、白血病、急性骨髓白血病(AML)及實體腫瘤。在某些實施例中，在非霍奇金氏淋巴瘤中，癌症具有活化B細胞表型。詳言之，此等生物標記可用以預測、評估及追蹤患者用3-(5-胺基-2-甲基-4-氧基-4H-喹唑啉-3-基)-六氫吡啶-2,6-二酮治療之有效性。
在一些實施例中，本文提供之方法係部分基於以下發現，塞勒布隆(CRBN)與諸如3-(5-胺基-2-甲基-4-氧基-4H-喹唑啉-3-基)-六氫吡啶-2,6-二酮之某些藥物之抗增殖活性有關。在一些實施例中，CRBN可用作指示用3-(5-胺基-2-甲基-4-氧基-4H-喹唑啉-3-基)-六氫吡啶-2,6-二酮治療疾病之有效性或進展之生物標記。不受特定理論束縛， CRBN結合可有助於諸如3-(5-胺基-2-甲基-4-氧基-4H-喹唑啉-3-基)-六氫吡啶-2,6-二酮之某些化合物之抗增殖或其他活性或甚至為其所需。
不受特定理論限制，在某些類型之癌症，諸如淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤、白血病、AML及實體腫瘤中，3-(5-胺基-2-甲基-4-氧基-4H-喹唑啉-3-基)-六氫吡啶-2,6-二酮可介導生長抑制、細胞凋亡及血管生成因子抑制。在用3-(5-胺基-2-甲基-4-氧基-4H-喹唑啉-3-基)-六氫吡啶-2,6-二酮治療之前或之後研究若干癌症相關基因在若干細胞類型中之表現時，發現若干癌症相關基因或蛋白質之表現量可用作預測及監測癌症治療之生物標記。
亦發現，相對於其他類型之淋巴瘤細胞，非霍奇金氏淋巴瘤中活化B細胞表型之細胞中NF-κB活性程度升高，且該等細胞可能對3-(5-胺基-2-甲基-4-氧基-4H-喹唑啉-3-基)-六氫吡啶-2,6-二酮之治療敏感。此情況表明淋巴瘤細胞中NF-κB活性之基線活性可為非霍奇金氏淋巴瘤患者中3-(5-胺基-2-甲基-4-氧基-4H-喹唑啉-3-基)-六氫吡啶-2,6-二酮治療之預測生物標記。
因此，在某些實施例中，本文提供預測非霍奇金氏淋巴瘤患者中腫瘤對治療之反應的方法。在一個實施例中，本文提供預測非霍奇金氏淋巴瘤患者中腫瘤對治療之反應的方法，該方法包括自患者獲得腫瘤組織、自腫瘤純化蛋白質或RNA及藉由例如蛋白質或基因表現分析量測生物標記之存在或不存在。所監測之表現可為例如mRNA表現或蛋白質表現。在某些實施例中，生物標記為與DLBCL之活化B細胞表型相關之基因。該等基因係選自由IRF4/MUM1、FOXP1、SPIB、CARD11及BLIMP/PDRM1組成之群。在一個實施例中，生物標記為NF-κB。
在另一實施例中，該方法包括自患者獲得腫瘤細胞、在3-(5-胺基-2-甲基-4-氧基-4H-喹唑啉-3-基)-六氫吡啶-2,6-二酮存在或不存在下 培養細胞、自培養細胞純化RNA或蛋白質及藉由例如基因或蛋白質表現分析量測生物標記之存在或不存在。
在某些實施例中，生物標記之存在或不存在藉由定量性即時PCR(QRT-PCR)、微陣列、流動式細胞測量術或免疫螢光法進行量測。在其他實施例中，生物標記之存在或不存在藉由基於ELISA之方法或此項技術中已知之其他類似方法進行量測。
本文提供之方法涵蓋篩選或鑑別用於以3-(5-胺基-2-甲基-4-氧基-4H-喹唑啉-3-基)-六氫吡啶-2,6-二酮治療之癌症患者，例如非霍奇金氏淋巴瘤患者之方法。詳言之，本文提供選擇對用3-(5-胺基-2-甲基-4-氧基-4H-喹唑啉-3-基)-六氫吡啶-2,6-二酮治療具有或可能具有較高反應率之患者的方法。
在一個實施例中，該方法包括藉由自患者獲得腫瘤細胞、在3-(5-胺基-2-甲基-4-氧基-4H-喹唑啉-3-基)-六氫吡啶-2,6-二酮存在或不存在下培養該等細胞、自培養細胞純化RNA或蛋白質及量測特定生物標記之存在或不存在鑑別對療法可能有反應之患者。所監測之表現可為例如mRNA表現或蛋白質表現。所治療樣品中之表現可增加例如約1.5倍、2.0倍、3倍、5倍或5倍以上或在一些情況下降至例如約1/1.5、1/2.0、1/3、1/5或1/5以下。在某些實施例中，生物標記為與活化B細胞表型相關之基因。該等基因係選自由IRF4/MUM1、FOXP1、SPIB、CARD11及BLIMP/PDRM1組成之群。在一個實施例中，生物標記為NF-κB。此等基因之基線表現量可預測癌症對用3-(5-胺基-2-甲基-4-氧基-4H-喹唑啉-3-基)-六氫吡啶-2,6-二酮治療之敏感性。
在一個實施例中，癌細胞(例如ABC亞型淋巴瘤)中之IRF4/MUM1表現可隨3-(5-胺基-2-甲基-4-氧基-4H-喹唑啉-3-基)-六氫吡啶-2,6-二酮治療而減少。在一些實施例中，由3-(5-胺基-2-甲基-4-氧基-4H-喹唑啉-3-基)-六氫吡啶-2,6-二酮下調IRF4可為潛在藥效學生物標記。
在另一實施例中，本文提供監測淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤、白血病、AML或實體腫瘤患者中腫瘤對用3-(5-胺基-2-甲基-4-氧基-4H-喹唑啉-3-基)-六氫吡啶-2,6-二酮治療之反應的方法。該方法包括自患者獲得生物樣品、量測生物樣品中一或多種生物標記之表現、向患者投與3-(5-胺基-2-甲基-4-氧基-4H-喹唑啉-3-基)-六氫吡啶-2,6-二酮、此後自患者獲得第二生物樣品、量測第二生物樣品中之生物標記表現及比較生物標記之表現量，其中治療後生物標記表現量增加指示有效腫瘤反應之可能性。在一個實施例中，治療後生物標記表現量降低指示有效腫瘤反應之可能性。在某些實施例中，生物標記為與非霍奇金氏淋巴瘤之活化B細胞表型相關之基因。該等基因係選自由IRF4/MUM1、FOXP1、SPIB、CARD11及BLIMP/PDRM1組成之群。在一個實施例中，生物標記為NF-κB。
在某些實施例中，該方法包括量測一或多種與活化B細胞表型相關之生物標記基因之表現。該等基因係選自由IRF4/MUM1、FOXP1、SPIB、CARD11及BLIMP/PDRM1組成之群。所監測之表現可為例如mRNA表現或蛋白質表現。所治療樣品中之表現可增加例如約1.5倍、2.0倍、3倍、5倍或5倍以上。
在又一實施例中，提供監測患者對藥物治療方案之順應性的方法。該方法包括自患者獲得生物樣品、量測樣品中至少一種生物標記之表現量及確定與對照未治療樣品中之表現量相比患者樣品中表現量是增加抑或降低，其中表現增加或降低指示患者對藥物治療方案之順應性。在一個實施例中，一或多種生物標記之表現增加。所監測之表現可為例如mRNA表現或蛋白質表現。所治療樣品中之表現可增加例如約1.5倍、2.0倍、3倍、5倍或5倍以上。在某些實施例中，生物標記為與活化B細胞表型相關之基因。該等基因係選自由IRF4/MUM1、FOXP1、SPIB、CARD11及BLIMP/PDRM1組成之群。在一個實施例 中，生物標記為NF-κB。
在另一實施例中，提供預測淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤、白血病、AML或實體腫瘤患者中對用3-(5-胺基-2-甲基-4-氧基-4H-喹唑啉-3-基)-六氫吡啶-2,6-二酮治療之敏感性的方法。在一個實施例中，患者為非霍奇金氏淋巴瘤患者，特定言之DLBCL患者。該方法包括自患者獲得生物樣品、視情況自生物樣品分離或純化mRNA、藉由例如RT-PCR擴增mRNA轉錄物，其中一或多種特定生物標記之基線含量較高指示癌症對3-(5-胺基-2-甲基-4-氧基-4H-喹唑啉-3-基)-六氫吡啶-2,6-二酮之治療敏感之可能性較高。在一個實施例中，生物標記為選自由IRF4/MUM1、FOXP1、SPIB、CARD11及BLIMP/PDRM1組成之群的與活化B細胞表型相關之基因。
在另一實施例中，在NHL、例如DLBCL患者中預測對用3-(5-胺基-2-甲基-4-氧基-4H-喹唑啉-3-基)-六氫吡啶-2,6-二酮治療之敏感性的方法包括自患者獲得腫瘤樣品、將腫瘤樣品嵌埋於石蠟包埋之福馬林固定塊中及用CD20、CD10、bcl-6、IRF4/MUM1、bcl-2、細胞週期蛋白D2及/或FOXP1之抗體對樣品進行染色，如Hans等人，Blood,2004,103：275-282中所述，該文獻以全文引用的方式併入本文中。在一個實施例中，可使用CD10、bcl-6及IRF4/MUM-1染色將DLBCL分成GCB及非GCB子群以預測結果。
在一個實施例中，本文提供預測非霍奇金氏淋巴瘤患者中腫瘤對治療之反應的方法，該方法包括：(i)自患者獲得生物樣品；(ii)量測生物樣品中NF-κB路徑之活性；及(iii)比較生物樣品與非活化B細胞淋巴瘤亞型之生物樣品中NF-κB活性之程度；其中相對於非活化B細胞亞型淋巴瘤細胞，NF-κB活性程度增加 指示對3-(5-胺基-2-甲基-4-氧基-4H-喹唑啉-3-基)-六氫吡啶-2,6-二酮治療之有效患者腫瘤反應之可能性。
在一個實施例中，量測生物樣品中NF-κB路徑之活性包含量測生物樣品中NF-κB之含量。
在一個實施例中，本文提供監測非霍奇金氏淋巴瘤患者中腫瘤對治療之反應的方法，該方法包括：(i)自患者獲得生物樣品；(ii)量測生物樣品中NF-κB活性之程度；(iii)向患者投與治療有效量之3-(5-胺基-2-甲基-4-氧基-4H-喹唑啉-3-基)-六氫吡啶-2,6-二酮或其鹽、溶劑合物或水合物；(iv)自患者獲得第二生物樣品；(v)量測第二生物樣品中NF-κB活性之程度；及(vi)比較第一生物樣品與第二生物樣品中NF-κB活性之程度；其中相對於第一生物樣品，第二生物樣品中NF-κB活性之程度降低指示有效患者腫瘤反應之可能性。
在一個實施例中，本文提供監測非霍奇金氏淋巴瘤患者中患者對藥物治療方案之順應性的方法，該方法包括：(i)自患者獲得生物樣品；(ii)量測生物樣品中NF-κB活性之程度；及(iii)比較第一生物樣品與對照未治療樣品中NF-κB活性之程度；其中，相對於對照組，生物樣品中NF-κB活性之程度降低指示患者對藥物治療方案之順應性。
在一個實施例中，非霍奇金氏淋巴瘤為彌漫性大B細胞淋巴瘤。
在另一實施例中，NF-κB活性之程度係利用酶聯結免疫吸附分析法量測。
在一個實施例中，本文提供預測非霍奇金氏淋巴瘤患者中腫瘤對治療之反應的方法，該方法包括：(i)自患者獲得生物樣品；(ii)培養來自生物樣品之細胞；(iii)自培養細胞純化RNA；及(iv)相對於非霍奇金氏淋巴瘤之對照非活化B細胞表型，鑑別與非霍奇金氏淋巴瘤之活化B細胞表型相關之基因的表現增加；其中與非霍奇金氏淋巴瘤之活化B細胞表型相關之基因的表現增加指示對3-(5-胺基-2-甲基-4-氧基-4H-喹唑啉-3-基)-六氫吡啶-2,6-二酮治療之有效患者腫瘤反應之可能性。
在一個實施例中，表現增加為增加約1.5倍、2.0倍、3倍、5倍或5倍以上。
在一個實施例中，與活化B細胞表型相關之基因係選自由IRF4/MUM1、FOXP1、SPIB、CARD11及BLIMP/PDRM1組成之群。
在一個實施例中，鑑別與非霍奇金氏淋巴瘤之活化B細胞表型相關之基因的表現藉由定量性即時PCR執行。
本文亦提供治療或處理非霍奇金氏淋巴瘤之方法，其包含：(i)鑑別患有對3-(5-胺基-2-甲基-4-氧基-4H-喹唑啉-3-基)-六氫吡啶-2,6-二酮之治療敏感之非霍奇金氏淋巴瘤之患者；及(ii)向患者投與治療有效量之3-(5-胺基-2-甲基-4-氧基-4H-喹唑啉-3-基)-六氫吡啶-2,6-二酮或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
在一個實施例中，非霍奇金氏淋巴瘤為彌漫性大B細胞淋巴瘤。
在另一實施例中，非霍奇金氏淋巴瘤具有活化B細胞表型。
在另一實施例中，彌漫性大B細胞淋巴瘤之特徵在於在RIVA、U2932、TMD8、OCI-Ly3或OCI-Ly10細胞株中過度表現一或多種生物 標記之表現。
在另一實施例中，彌漫性大B細胞淋巴瘤之特徵在於在RIVA、U2932、TMD8或OCI-Ly10細胞株中過度表現一或多種生物標記之表現。
在一個實施例中，鑑別患有對3-(5-胺基-2-甲基-4-氧基-4H-喹唑啉-3-基)-六氫吡啶-2,6-二酮之治療敏感之淋巴瘤之患者包含判別患者淋巴瘤表型之特徵。
在一個實施例中，淋巴瘤表型之特徵為活化B細胞亞型。
在一個實施例中，淋巴瘤表型之特徵為彌漫性大B細胞淋巴瘤之活化B細胞亞型。
在某些實施例中，鑑別淋巴瘤表型包含自患有淋巴瘤之患者獲得生物樣品。在一個實施例中，生物樣品為細胞培養物或組織樣品。在一個實施例中，生物樣品為腫瘤細胞之樣品。在另一實施例中，生物樣品為淋巴結生物檢體、骨髓生物檢體或周邊血液腫瘤細胞之樣品。在一個實施例中，生物樣品為血液樣品。
在一個實施例中，鑑別患有對3-(5-胺基-2-甲基-4-氧基-4H-喹唑啉-3-基)-六氫吡啶-2,6-二酮之治療敏感之非霍奇金氏淋巴瘤之患者包含鑑別與活化B細胞表型相關之基因。在一個實施例中，與活化B細胞表型相關之基因係選自由IRF4/MUM1、FOXP1、SPIB、CARD11及BLIMP/PDRM1組成之群。
在一個實施例中，鑑別患有對3-(5-胺基-2-甲基-4-氧基-4H-喹唑啉-3-基)-六氫吡啶-2,6-二酮之治療敏感之非霍奇金氏淋巴瘤之患者包含量測患者中NF-κB活性之程度。在另一實施例中，量測患者中NF-κB活性之程度包含量測獲自患者之腫瘤細胞中之基線NF-κB活性程度。
在另一實施例中，彌漫性大B細胞淋巴瘤之特徵在於以下一或多 者：(i)活化B細胞亞型細胞存活所需之造血特異性Ets家族轉錄因子SPIB之過度表現；(ii)高於GCB亞型細胞之組成性IRF4/MUM1表現；(iii)由第3對染色體三體上調之較高組成性FOXP1表現；(iv)較高組成性Blimp1，亦即PRDM1表現；及(v)較高組成性CARD11基因表現；及(vi)相對於非活化B細胞亞型DLBCL細胞，NF-κB活性程度增加。
可與本文提供者並行使用之其他預後因子為以下預後因子：疾病(腫瘤)負荷、絕對淋巴細胞計數(ALC)、自淋巴瘤之最後一次利妥昔單抗療法以來之時間或所有以上預後因子。
本文亦提供基於癌症內之CRBN表現量或DDB1、DDB2、IRF4或NFκB表現量選擇癌症患者群組之方法，其目的為針對接受3-(5-胺基-2-甲基-4-氧基-4H-喹唑啉-3-基)-六氫吡啶-2,6-二酮、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物投藥之患者預測臨床反應、監測臨床反應或監測患者順應性；其中癌症患者係選自多發性骨髓瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤、黑素瘤及實體腫瘤患者。此等基因之基線表現量可預測癌症對用3-(5-胺基-2-甲基-4-氧基-4H-喹唑啉-3-基)-六氫吡啶-2,6-二酮治療之敏感性。
在一個實施例中，癌細胞(例如ABC亞型淋巴瘤)中之IRF4/MUM1表現可隨3-(5-胺基-2-甲基-4-氧基-4H-喹唑啉-3-基)-六氫吡啶-2,6-二酮治療而減少。在一些實施例中，由3-(5-胺基-2-甲基-4-氧基-4H-喹唑啉-3-基)-六氫吡啶-2,6-二酮下調IRF4可為潛在藥效學生物標記。
在一個實施例中，癌症患者為多發性骨髓瘤患者。
在一個實施例中，癌症患者為非霍奇金氏淋巴瘤患者。
在一個實施例中，選擇癌症患者群組之方法係基於癌症內之DDB1表現量。
在一個實施例中，選擇癌症患者群組之方法係基於癌症內之DDB2表現量。
在一個實施例中，選擇癌症患者群組之方法係基於癌症內之IRF4表現量。
在一個實施例中，選擇癌症患者群組之方法係基於癌症內之NFκB表現量。
在另一實施例中，該方法包括選擇對用3-(5-胺基-2-甲基-4-氧基-4H-喹唑啉-3-基)-六氫吡啶-2,6-二酮、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物之治療有反應之癌症患者群組；其係基於CRBN表現量或患者之T細胞、B細胞或漿細胞內之DDB1、DDB2、IRF4或NFκB表現量，其目的為針對接受3-(5-胺基-2-甲基-4-氧基-4H-喹唑啉-3-基)-六氫吡啶-2,6-二酮、其立體異構體、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物投藥之患者預測臨床反應、監測臨床反應或監測患者順應性。
在一個實施例中，癌症患者係選自多發性骨髓瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤、黑素瘤及實體腫瘤患者。
本文亦提供治療癌症，例如淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤、白血病、急性骨髓白血病(AML)及實體腫瘤之方法，其改善患者之總體存活時間。在一些實施例中，在對3-(5-胺基-2-甲基-4-氧基-4H-喹唑啉-3-基)-六氫吡啶-2,6-二酮之治療敏感之患者群體中觀測到改善患者之總體存活時間。在一些實施例中，使用本文提供之一或多種生物標記判別對3-(5-胺基-2-甲基-4-氧基-4H-喹唑啉-3-基)-六氫 吡啶-2,6-二酮之治療敏感之患者群體之特徵。
在其他實施例中，本文提供治療癌症，例如淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤、白血病、急性骨髓白血病(AML)及實體腫瘤之方法，其產生患者之無疾病存活時間。在一些實施例中，在對3-(5-胺基-2-甲基-4-氧基-4H-喹唑啉-3-基)-六氫吡啶-2,6-二酮之治療敏感之患者群體中觀測到患者之無疾病存活時間。在一些實施例中，使用本文提供之一或多種生物標記判別對3-(5-胺基-2-甲基-4-氧基-4H-喹唑啉-3-基)-六氫吡啶-2,6-二酮之治療敏感之患者群體之特徵。
在其他實施例中，本文提供治療癌症，例如淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤、白血病、急性骨髓白血病(AML)及實體腫瘤之方法，其改善患者群體中之客觀反應率。在一些實施例中，使用本文提供之一或多種生物標記做為3-(5-胺基-2-甲基-4-氧基-4H-喹唑啉-3-基)-六氫吡啶-2,6-二酮之治療敏感之患者群體之特徵。
在其他實施例中，本文提供治療癌症，例如淋巴瘤、非淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤、白血病、急性骨髓白血病(AML)及實體腫瘤之方法，其可改善患者之進展時間或無進展存活時間。在一些實施例中，在對3-(5-胺基-2-甲基-4-氧基-4H-喹唑啉-3-基)-六氫吡啶-2,6-二酮之治療敏感之患者群體中觀測到患者改善之進展時間或無進展存活時間。在一些實施例中，使用本文提供之一或多種生物標記判別對3-(5-胺基-2-甲基-4-氧基-4H-喹唑啉-3-基)-六氫吡啶-2,6-二酮之治療敏感之患者群體之特徵。
本文亦提供一種套組，其適用於預測使用3-(5-胺基-2-甲基-4-氧基-4H-喹唑啉-3-基)-六氫吡啶-2,6-二酮有效治療淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤、白血病、AML或實體腫瘤之可能性或監測其治療有效性。該套組包含固體支撐物及用於偵測生物樣品中生物標記之表現的裝置。該套組可採用例如試紙、薄膜、晶片、圓盤、試 條、過濾器、微球體、載片、多孔盤或光學纖維。套組之固體支撐物可為例如塑膠、矽、金屬、樹脂、玻璃、薄膜、粒子、沈澱物、凝膠、聚合物、薄片、球體、多醣、毛細管、膜、盤或載片。生物樣品可為例如細胞培養物、細胞株、組織、口腔組織、胃腸組織、器官、細胞器、生物流體、血液樣品、尿樣品或皮膚樣品。生物樣品可為例如淋巴結生物檢體、骨髓生物檢體或周邊血液腫瘤細胞之樣品。
在一個實施例中，該套組包含固體支撐物、接觸支撐物之核酸(其中該等核酸與NHL中之活化B細胞表型相關之基因的至少20、50、100、200、350個或350個以上鹼基互補)，及用於偵測生物樣品中mRNA表現之手段。在一個實施例中，與活化B細胞表型相關之基因係選自由IRF4/MUM1、FOXP1、SPIB、CARD11及BLIMP/PDRM1組成之群。
在一個實施例中，提供一種套組，其適用於預測使用3-(5-胺基-2-甲基-4-氧基-4H-喹唑啉-3-基)-六氫吡啶-2,6-二酮有效治療淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤、白血病、AML或實體腫瘤之可能性或監測其治療有效性。該套組包含固體支撐物及用於偵測生物樣品中NF-κB之表現的裝置。在一個實施例中，生物樣品為細胞培養物或組織樣品。在一個實施例中，生物樣品為腫瘤細胞之樣品。在另一實施例中，生物樣品為淋巴結生物檢體、骨髓生物檢體或周邊血液腫瘤細胞之樣品。在一個實施例中，生物樣品為血液樣品。在一個實施例中，NHL為DLBCL。
在某些實施例中，本文提供之套組採用藉由定量性實時PCR(QT-PCR)、微陣列、流動式細胞測量術或免疫螢光法來偵測生物標記表現之手段。在其他實施例中，藉由基於ELISA之方法或此項技術中已知之其他類似方法量測生物標記之表現。其他mRNA及蛋白質表現技術可結合本文提供之方法及套組，例如CDNA雜交及細胞微珠陣列方 法一起使用。
在一個實施例中，本文提供用於預測非霍奇金氏淋巴瘤患者中腫瘤對用3-(5-胺基-2-甲基-4-氧基-4H-喹唑啉-3-基)-六氫吡啶-2,6-二酮治療之反應的套組，其包含：(i)固體支撐物；及(ii)用於偵測生物樣品中非霍奇金氏淋巴瘤之活化B細胞表型之生物標記之表現的裝置。
在一個實施例中，生物標記為NF-κB。
在一個實施例中，生物標記為與活化B細胞表型相關之基因且選自由IRF4/MUM1、FOXP1、SPIB、CARD11及BLIMP/PDRM1組成之群。
在本發明之特定方法中，3-(5-胺基-2-甲基-4-氧基-4H-喹唑啉-3-基)-六氫吡啶-2,6-二酮係與習用於治療、預防或處理癌症之療法組合投與。該等習知療法之實例包括(但不限於)手術、化學療法、輻射療法、激素療法、生物療法及免疫療法。
本文亦提供醫藥組合物、單一單位劑型、給藥方案及套組，其包含3-(5-胺基-2-甲基-4-氧基-4H-喹唑啉-3-基)-六氫吡啶-2,6-二酮或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構體、籠合物或前藥及第二或其他活性劑。第二活性劑包括藥物之特定組合或「混合液」。
在一些實施例中，本文提供之治療、預防及/或處理淋巴瘤之方法可用於對標準治療無反應之患者中。在一個實施例中，淋巴瘤為復發性、難治性或對習知療法具抗性。
在其他實施例中，本文提供之治療、預防及/或處理淋巴瘤之方法可用於治療未處理患者，亦即尚未接受治療之患者。
在某些實施例中，3-(5-胺基-2-甲基-4-氧基-4H-喹唑啉-3-基)-六 氫吡啶-2,6-二酮、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物係與治療有效量之一或多種其他活性劑組合或交替投與。第二活性劑包括小分子及大分子(例如蛋白質及抗體)，其實例提供於本文中；以及幹細胞。可與投與本文提供之化合物組合使用之方法或療法包括(但不限於)手術、輸血、免疫療法、生物療法、輻射療法及目前用以治療、預防或處理與不當血管生成相關或特徵為不當血管生成之疾病及病狀之其他非藥物基療法。
在一個實施例中，其他活性劑係選自由以下組成之群：烷基化劑、腺苷類似物、糖皮質激素、激酶抑制劑、SYK抑制劑、PDE3抑制劑、PDE7抑制劑、阿黴素、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、長春新鹼、苯達莫司汀(bendamustine)、毛喉素(forskolin)、利妥昔單抗或其組合。
在一個實施例中，其他活性劑為利妥昔單抗。
在一個實施例中，糖皮質激素為氫皮質酮或地塞米松。
在一個實施例中，3-(5-胺基-2-甲基-4-氧基-4H-喹唑啉-3-基)-六氫吡啶-2,6-二酮之投藥量為每天約5mg至約50mg。
在一個實施例中，3-(5-胺基-2-甲基-4-氧基-4H-喹唑啉-3-基)-六氫吡啶-2,6-二酮之投藥量為每天約5mg至約25mg。
在另一實施例中，3-(5-胺基-2-甲基-4-氧基-4H-喹唑啉-3-基)-六氫吡啶-2,6-二酮之投藥量為每天約5mg、10mg、15mg、25mg、30mg或50mg。
在另一實施例中，每天投與10mg或25mg 3-(5-胺基-2-甲基-4-氧基-4H-喹唑啉-3-基)-六氫吡啶-2,6-二酮。
在一個實施例中，每天投與3-(5-胺基-2-甲基-4-氧基-4H-喹唑啉-3-基)-六氫吡啶-2,6-二酮兩次。
本文提供可用於本文所揭示之方法中的醫藥組合物(例如單一單位劑型)。在某些實施例中，醫藥組合物包含3-(5-胺基-2-甲基-4-氧基-4H-喹唑啉-3-基)-六氫吡啶-2,6-二酮、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物及第二活性劑。
在一個實施例中，3-(5-胺基-2-甲基-4-氧基-4H-喹唑啉-3-基)-六氫吡啶-2,6-二酮係經口投與。
在一個實施例中，3-(5-胺基-2-甲基-4-氧基-4H-喹唑啉-3-基)-六氫吡啶-2,6-二酮係以膠囊或錠劑投與。
在一個實施例中，在28天週期中投與3-(5-胺基-2-甲基-4-氧基-4H-喹唑啉-3-基)-六氫吡啶-2,6-二酮21天，之後停藥7天。
5.1 定義
為促進理解本文所述之揭示內容，下文定義多個術語。
術語「個體」或「患者」係指動物，包括(但不限於)哺乳動物，包括靈長類動物(例如人類)、牛、綿羊、山羊、馬、犬、貓、兔子、大鼠或小鼠。在本文中在提及例如哺乳動物個體(諸如人類個體)時，術語「個體」與「患者」可互換使用。
如本文所用且除非另作說明，否則術語「治療(treat/treating/treatment)」係指根除或改善疾病或病症或與該疾病或病症相關之一或多種症狀。在某些實施例中，該等術語係指因將一或多種預防劑或治療劑投與患有該疾病或病症之患者而使得該疾病或病症的擴散或惡化降至最低。在一些實施例中，該等術語係指在特定疾病之症狀發作之後，在有或無其他額外活性劑之情況下投與本文提供之化合物。
如本文所用且除非另作規定，否則術語「預防(prevent/preventing/prevention)」係指預防疾病或病症或其一或多種症狀之發作、復發或擴散。在某些實施例中，該等術語係指在症狀發作之前， 在有或無其他額外活性化合物之情況下，以本文中提供之化合物治療或將其投與尤其處於本文中提供之疾病或病症風險中之患者。該等術語涵蓋抑制或減少特定疾病之症狀。在某些實施例中，具有疾病家族病史之患者尤其為預防療法之候選者。此外，具有復發症狀病史之患者亦為預防之潛在候選者。就此而言，術語「預防」可與術語「預防性治療」互換使用。
如本文所用且除非另作規定，否則術語「處理(manage/managing/management)」係指預防或減緩疾病或病症或其一或多種症狀之發展、擴散或惡化。通常，患者自預防性劑及/或治療劑獲得之有益作用並不會使疾病或病症得到治癒。就此而言，術語「處理」涵蓋治療已罹患特定疾病之患者以試圖防止疾病復發或使疾病復發降至最低，或延長保持緩解之時間。
如本文所用且除非另作規定，否則化合物之「治療有效量」為足以在治療或處理疾病或病症中提供治療效益或足以使與該疾病或病症相關之一或多種症狀得以延緩或降至最低之量。化合物之治療有效量意謂單獨或與其他療法組合在治療或處理疾病或病症中提供治療效益之治療劑的量。術語「治療有效量」可涵蓋改善總體療法，減少或避免疾病或病症之症狀或起因，或增強另一治療劑之治療功效之量。
如本文所用且除非另作規定，否則化合物之「預防有效量」為足以預防疾病或病症或防止其復發之量。化合物之預防有效量意謂單獨或與其他藥劑組合在預防疾病中提供預防效益之治療劑的量。術語「預防有效量」可涵蓋改善總體預防或增強另一預防劑之預防功效之量。
術語「醫藥學上可接受之載劑」、「醫藥學上可接受之賦形劑」、「生理學上可接受之載劑」或「生理學上可接受之賦形劑」係指醫藥學上可接受之物質、組合物或媒劑，諸如液體或固體填充劑、稀釋 劑、賦形劑、溶劑或囊封物質。在一個實施例中，各組分與醫藥調配物之其他成分相容且適用於與人類及動物之組織或器官接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應、免疫原性或其他問題或併發症並與合理效益/風險比相稱之意義上為「醫藥學上可接受的」。參見Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第21版；Lippincott Williams & Wilkins：Philadelphia,PA,2005；Handbook of Pharmaceutical Excipients，第5版；Rowe等人編，The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association：2005；及Handbook of Pharmaceutical Additives，第3版；Ash及Ash編，Gower Publishing Company：2007；Pharmaceutical Preformulation and Formulation,Gibson編，CRC Press LLC：Boca Raton,FL,2004。
如本文所用，「腫瘤」係指所有贅生性細胞生長及增殖(無論為惡性或良性)，及所有癌前及癌細胞及組織。如本文所用，「贅生性」係指導致異常組織生長之任何形式之調控異常或失控的細胞生長，無論為惡性或良性。因此，「贅生性細胞」包括具有調控異常或失控之細胞生長之惡性及良性細胞。
術語「復發」係指治療後癌症已緩解之個體或哺乳動物重現癌細胞的情形。
如本文所用，「有效患者腫瘤反應」係指患者之治療效益的任何增加。「有效患者腫瘤反應」可為腫瘤發展速率降低例如5%、10%、25%、50%或100%。「有效患者腫瘤反應」可為癌症之身體症狀減少例如5%、10%、25%、50%或100%。「有效患者腫瘤反應」亦可為如由任何適合手段(諸如基因表現、細胞計數、分析結果等)所量測，患者之反應增加例如5%、10%、25%、50%、100%、200%或200%以上。
術語「可能性」一般指事件之機率增加。術語「可能性」在提及 患者腫瘤反應之有效性使用時，通常涵蓋腫瘤發展或腫瘤細胞生長之速率將降低之機率增加。術語「可能性」在提及患者腫瘤反應之有效性使用時，一般亦可意謂可證明腫瘤治療進展增加之諸如mRNA或蛋白質表現之指標增加。
術語「預測」一般意謂提前確定或告知。當用以「預測」癌症治療之有效性時，例如術語「預測」可意謂一開始、在治療開始之前或在治療期實質上進展之前可確定癌症治療結果之可能性。
如本文所用，術語「監測」一般指活性之監視、監控、調節、查看、追蹤或監督。舉例而言，術語「監測化合物之有效性」係指追蹤患者或腫瘤細胞培養物中癌症治療之有效性。類似地，術語「監測」在個別地或在臨床試驗中關於患者順應性使用時，係指追蹤或確認患者實際上獲取根據處方所測試之免疫調節化合物。監測可例如藉由跟蹤mRNA或蛋白質生物標記之表現來執行。
癌症或癌症相關疾病之改良可表徵為完全或部分反應。「完全反應」係指在任何先前異常之放射線照相研究、骨髓及腦脊髓液(CSF)或異常單株蛋白質量測之校正之情況下不存在臨床上可偵測之疾病。「部分反應」係指在無新病變存在下所有可量測腫瘤負荷(亦即個體中所存在惡性細胞之數目或所量測之腫塊體積或異常單株蛋白質之量)降低至少約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%。術語「治療」涵蓋完全與部分反應兩者。
術語「難治性或抗性」係指個體或哺乳動物即使在強化治療後仍在其體內具有殘餘癌細胞的情況。
術語「耐藥性」係指疾病對藥物治療無反應的情形。耐藥性可為固有的，此意謂該疾病對該或該等藥物從不反應；或其可為後天的，此意謂對於該疾病先前具有反應的一或多種藥物，該疾病停止作出反應。在某些實施例中，耐藥性為固有的。在某些實施例中，耐藥性為 後天的。
術語「敏感性」及「敏感」在關於用化合物治療提出時為相對術語，係指化合物在減輕或減緩腫瘤或所治療疾病之發展中之有效性的程度。舉例而言、術語「敏感性增加」在與化合物結合關於細胞或腫瘤之治療使用時，係指腫瘤治療有效性增加至少5%或5%以上。
如本文所用，術語「表現(expressed/expression)」係指自基因轉錄以得到與基因之兩個核酸股中之一者之區域至少部分互補的RNA核酸分子。如本文所用，術語「表現(expressed/expression)」係指自RNA分子轉譯得到蛋白質、多肽或其部分。
「上調」之mRNA在指定治療或條件下一般增加。「下調」之mRNA一般指mRNA之表現量回應於指定治療或條件而降低。在一些情形下，mRNA含量可在指定治療或條件下保持不變。
與未治療對照相比，用免疫調節化合物治療時來自患者樣品之mRNA可「上調」。此上調可為例如增加比較對照mRNA含量之約5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、90%、100%、200%、300%、500%、1,000%、5,000%或5,000%以上。
或者，回應於投與某些免疫調節化合物或其他藥劑，mRNA可「下調」或以較低量表現。下調之mRNA之存在量可為例如比較對照mRNA含量之約99%、95%、90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、10%、1%或1%以下。
類似地，與未治療對照相比，在用免疫調節化合物治療時，來自患者樣品之多肽或蛋白質生物標記之含量可增加。此增加可為比較對照蛋白質含量之約5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、90%、100%、200%、300%、500%、1,000%、5,000%或5,000%以上。
或者，回應於投與某些免疫調節化合物或其他藥劑，蛋白質生物 標記之含量可降低。此降低之存在量可為例如比較對照蛋白質含量之約99%、95%、90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、10%、1%或1%以下。
如本文所用，術語「測定」、「量測」、「評定」、「評估」及「分析」一般指任何形式之量測，且包括確定要素存在抑或不存在。此等術語包括定量及/或定性測定。評估可為相對或絕對評估。「評估...之存在」可包括測定所存在事物之量，以及確定存在抑或不存在。
如本文所使用且除非另外指出，否則術語「醫藥學上可接受之鹽」涵蓋術語所指化合物之無毒性酸加成鹽及鹼加成鹽。可接受之無毒性酸加成鹽包括自此項技術中已知之有機及無機酸或鹼衍生者，該等酸或鹼包括例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、甲烷磺酸、乙酸、酒石酸、乳酸、丁二酸、檸檬酸、蘋果酸、順丁烯二酸、山梨酸、烏頭酸、水楊酸、鄰苯二甲酸、恩貝酸(embolic acid)、庚酸及其類似物。
本質上為酸性之化合物能夠與各種醫藥學上可接受之鹼形成鹽。可用於製備該等酸性化合物之醫藥學上可接受之鹼加成鹽的鹼為形成無毒性鹼加成鹽(亦即，含有藥理學上可接受之陽離子之鹽，諸如(但不限於)鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽且尤其為鈣鹽、鎂鹽、鈉鹽或鉀鹽)之鹼。合適有機鹼包括(但不限於)N,N-二苄基乙二胺、氯普魯卡因(chloroprocaine)、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)、離胺酸及普魯卡因(procaine)。
如本文所用且除非另外指出，否則術語「溶劑合物」意謂本文提供之化合物或其鹽，其進一步包括化學計量或非化學計量之量的由非共價分子間力結合之溶劑。當溶劑為水時，溶劑合物為水合物。
如本文所用且除非另外指出，術語「前藥」意謂化合物之衍生物，該衍生物可在生物學條件下(活體外或活體內)水解、氧化或以其他方式反應以提供該化合物。前藥之實例包括(但不限於)本文提供之 式I化合物之衍生物，其包含生物可水解部分，諸如生物可水解醯胺、生物可水解酯、生物可水解胺基甲酸酯、生物可水解碳酸酯、生物可水解醯脲及生物可水解磷酸酯類似物。前藥之其他實例包括本文提供之式I化合物之衍生物，其包含-NO、-NO2、-ONO或-ONO2部分。前藥可使用諸如以下所述之方法製備：Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery,172-178,949-982(Manfred E.Wolff編，第5版，1995)及Design of Prodrugs(H.Bundgaard編，Elselvier,New York 1985)。
如本文所使用且除非另外指示，否則術語「可生物水解醯胺」、「可生物水解酯」、「可生物水解胺基甲酸酯」、「可生物水解碳酸酯」、「可生物水解醯脲」、「可生物水解磷酸酯」分別意謂化合物之醯胺、酯、胺基甲酸酯、碳酸酯、醯脲或磷酸酯，其：1)不干擾化合物之生物活性但可使彼化合物在活體內具有有利性質，諸如吸收、作用持續時間或作用起始；或2)無生物活性，但在活體內轉化成生物活性化合物。可生物水解酯之實例包括(但不限於)低碳烷基酯、低碳醯氧基烷基酯(諸如乙醯氧基甲酯、乙醯氧基乙酯、胺基羰氧基甲酯、特戊醯氧基甲酯及特戊醯氧基乙酯)、內酯基酯(諸如酞基及硫酞基酯)、低碳烷氧基醯氧基烷基酯(諸如甲氧基羰氧基甲酯、乙氧基羰氧基乙酯及異丙氧基羰氧基乙酯)、烷氧基烷基酯、膽鹼酯及醯胺基烷基酯(諸如乙醯胺基甲酯)。可生物水解醯胺之實例包括(但不限於)低碳烷基醯胺、α-胺基酸醯胺、烷氧基醯基醯胺及烷胺基烷基羰基醯胺。可生物水解胺基甲酸酯之實例包括(但不限於)低碳烷基胺、經取代之乙二胺、胺基酸、羥烷基胺、雜環胺及雜芳族胺及聚醚胺。
如本文所用且除非另外指出，否則術語「立體異構純」意謂包含化合物之一種立體異構體且實質上不含彼化合物之其他立體異構體的組合物。舉例而言，具有一個對掌性中心之化合物之立體異構純組合 物實質上不含該化合物之相反的對映異構體。具有兩個對掌性中心之化合物之立體異構純組合物實質上不含該化合物之其他非對映異構體。在某些實施例中，立體異構純化合物包含高於約80重量%該化合物之一種立體異構體及低於約20重量%該化合物之其他立體異構體、高於約90重量%該化合物之一種立體異構體及低於約10重量%該化合物之其他立體異構體、高於約95重量%該化合物之一種立體異構體及低於約5重量%該化合物之其他立體異構體、或高於約97重量%該化合物之一種立體異構體及低於約3重量%該化合物之其他立體異構體。如本文所用且除非另外指出，否則術語「立體異構性增濃」意謂包含高於約60重量%化合物之一種立體異構體、高於約70重量%或高於約80重量%化合物之一種立體異構體之組合物。如本文所使用且除非另外指出，否則術語「對映異構純」意謂具有一個對掌性中心之化合物之立體異構純組合物。類似地，術語「立體異構性增濃」意謂具有一個對掌性中心之化合物之立體異構性增濃組合物。
術語「約」或「大約」意謂如一般技術者所確定之特定值之容許誤差，其部分取決於量測或測定該值之方式。在某些實施例中，術語「約」或「大約」意謂在1、2、3或4個標準偏差以內。在某些實施例中，術語「約」或「大約」意謂在指定值或範圍之50%、20%、15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%或0.05%以內。
5.2 用於癌症核准之臨床試驗端點
「總體存活時間」定義為自隨機化直至因任何原因死亡之時間，且在有治療意向之群體中進行量測。總體存活時間應在隨機對照研究中進行評定。若毒性型態可接受，則顯示總體存活時間之統計上顯著之改良可視為臨床上顯著，且通常支持新藥物核准。
若干端點係基於腫瘤評估。此等端點包括無疾病存活時間 (DFS)、客觀反應率(ORR)、進展時間(TTP)、無進展存活時間(PFS)及到治療失敗之時間(TTF)。此等時間依賴性端點之資料之收集及分析係基於間接評估、計算及估算(例如腫瘤量測)。
一般而言，「無疾病存活時間」(DFS)定義為自隨機化直至腫瘤復發或因任何原因死亡之時間。儘管總體存活時間為大多數輔助背景之習知端點，但在存活時間可延長致使存活端點不切實際之情形下DFS可為重要端點。DFS可為臨床效益之替代或其可提供臨床效益之直接證據。此測定係基於作用之量值、其風險-效益關係及疾病背景。DFS之定義可能為複雜的，尤其在無先前腫瘤進展記錄之情況下注意到死亡時。此等事件可根據疾病復發或檢查到之事件評分。儘管死亡統計分析之所有方法均具有一定程度之限制，但將所有死亡視為復發(因所有原因死亡)均可使偏差減至最小。使用此定義可使DFS被高估，尤其在長期未觀察後死亡之患者中。若長期跟蹤隨訪之頻率在研究組之間不同或若中途退出由於毒性而並不隨機，則可引入偏差。
「客觀反應率」(ORR)定義為腫瘤尺寸降低預定量且持續最短時期之患者之比例。反應持續時間通常根據初始反應至證明腫瘤進展之時間進行量測。一般而言，FDA將ORR定義為部分反應加完全反應之總和。當以此方式定義時，ORR為藥物抗腫瘤活性之直接指標，其可在單組研究中進行評定。若可獲得，則應使用標準化準則確定反應。已有多種反應準則視為適當的(例如RECIST準則)(Therasse等人，(2000)J.Natl.Cancer Inst,92：205-16)。ORR之顯著性根據其量值及持續時間及完全反應(無可偵測之腫瘤跡象)之百分比進行評估。
「進展時間」(TTP)及「無進展存活時間」(PFS)已用作藥物核准之主要端點。TTP定義為隨機化直至客觀腫瘤進展之時間；TTP不包括死亡。PFS定義為隨機化直至客觀腫瘤進展或死亡之時間。與TTP相比，PFS為較佳調節端點。PFS包括死亡且因此可與總體存活時間 更好地關聯。PFS假定患者死亡與腫瘤進展隨機相關。然而，在大部分死亡與癌症不相關之情形下，TTP可為可接受之端點。
作為支持藥物核准之端點，PFS可反映腫瘤生長且在確定存活效益之前進行評估。其確定不會被後續療法混淆。對於指定樣品規模，對PFS之影響的量值可大於對總體存活時間之影響。然而，作為現有許多不同惡性疾病之存活時間的替代之PFS之形式驗證可能困難。資料有時不足以允許穩固評估對存活時間之影響與對PFS之影響之間的關聯。癌症試驗通常為小規模試驗，且現有藥物之已證明存活效益一般適度。PFS作為支持許可核准之端點之作用在不同癌症背景中不同。PFS之改良表示直接臨床效益抑或臨床效益之替代取決於與可獲得療法相比新穎治療之作用及風險-效益的量值。
「到治療失敗之時間」(TTF)定義為量測自隨機化至治療因包括疾病進展、治療毒性及死亡在內之任何原因中止之時間的複合端點。並不推薦將TTF作為藥物核准之調節端點。TTF不能充分區別功效與此等其他變數。調節端點應能明顯區別藥物之功效與毒性、患者或醫師退出或患者不耐性。
5.3 化合物
適用於本文提供之方法中之化合物為3-(5-胺基-2-甲基-4-氧基-4H-喹唑啉-3-基)-六氫吡啶-2,6-二酮，其具有式I之結構：
或其對映異構體或對映異構體之混合物；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物。
式I化合物可根據本文提供之實例中所述或如美國專利第7,635,700號中所述之方法來製備，該專利之揭示內容以全文引用的方 式併入本文中。該化合物亦可根據熟習此項技術者顯而易知之其他方法基於本文中之教示合成。
式I化合物顯著抑制LPS刺激之hPBMC及人類全血中之TNF-α、IL-1β及其他發炎性細胞激素。TNF-α為急性發炎期間由巨噬細胞及單核細胞產生之發炎性細胞激素。TNF-α負責細胞內之多種信號傳導事件。TNF-α在癌症中可起病理性作用。不受理論限制，一種由式I之免疫調節化合物發揮之生物作用為TNF-α合成減少。式I之免疫調節化合物使TNF-α mRNA降解增強。式I化合物亦有效抑制IL-1 β且在此等條件下刺激IL-10。
此外，不受理論限制，式I化合物為T細胞之有效協同刺激劑且在適當條件下以隨劑量變化方式增加細胞增殖。
在某些實施例中，不受理論限制，由式I之免疫調節化合物發揮之生物作用包括(但不限於)抗血管生成及免疫調節作用。
在某些實施例中，式I化合物為固體。在某些實施例中，式I化合物為水合物。在某些實施例中，式I化合物係經溶劑化。在某些實施例中，式I化合物無水。在某些實施例中，式I化合物不吸濕。
在某些實施例中，式I之固體化合物為非晶。在某些實施例中，式I之固體化合物為結晶。在某些實施例中，式I之固體化合物呈2011年3月11日申請之美國臨時專利申請案第61/451,806號中所描述之結晶形式，該申請案以全文引用的方式併入本文中。
式I化合物之固體形式可根據美國臨時專利申請案第61/451,806號之揭示內容中所述之方法來製備。固體形式亦可根據熟習此項技術者顯而易知之其他方法來製備。
在某些實施例中，式I化合物為3-(5-胺基-2-甲基-4-氧基-4H-喹唑啉-3-基)-六氫吡啶-2,6-二酮之鹽酸鹽或其對映異構體對映異構體之混合物；或其醫藥學上可接受之溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或 多晶型物。在某些實施例中，該鹽酸鹽為固體。在某些實施例中，該鹽酸鹽無水。在某些實施例中，該鹽酸鹽不吸濕。在某些實施例中，該鹽酸鹽為非晶。在某些實施例中，該鹽酸鹽為結晶。在某些實施例中，該鹽酸鹽呈結晶形式A。
式I化合物之鹽酸鹽及其固體形式可根據美國臨時專利申請案第61/451,806號之揭示內容中所述之方法來製備。該等鹽酸鹽及其固體形式亦可根據熟習此項技術者顯而易知之其他方法來製備。
本文提供之式I化合物含有一個對掌性中心，且可以對映異構體之混合物(例如外消旋混合物)形式存在。本發明涵蓋該化合物之立體異構純形式之用途，以及彼等形式之混合物之用途。舉例而言，本文所揭示之方法及組合物中可使用包含等量或不等量之本文所提供式I化合物之對映異構體的混合物。此等異構體可不對稱合成或使用標準技術(諸如對掌性管柱或對掌性解析劑)解析。參見例如Jacques,J.等人，Enantiomers,Racemates and Resolutions(Wiley-Interscience,New York,1981)；Wilen,S.H.等人，Tetrahedron 33：2725(1977)；Eliel,E.L.,Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962)；及Wilen,S.H.,Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions，第268頁(E.L.Eliel編，Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN,1972)。
應注意若圖示結構與給與彼結構的名稱之間存在差異，則應更加以圖示結構為準。此外，若結構或結構部分之立體化學並未以例如粗線或虛線指示，則結構或結構部分應解釋為涵蓋該結構之所有立體異構體。
5.4 第二活性劑
在本文提供之方法及組合物中，本文提供之化合物，例如式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受 之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物可與一或多種其他藥理學活性化合物(「第二活性劑」)組合。咸信某些組合在治療特定類型癌症及某些與不當血管生成相關或特徵為不當血管生成之疾病及病狀中發揮協同作用。本文提供之式I化合物亦可用以減輕與某些第二活性劑相關之副作用，且可使用一些第二活性劑以減輕與本文提供之式I化合物相關之不良作用。
在本文提供之方法及組合物中可與本文提供之式I化合物一起使用一或多種第二活性成分或活性劑。第二活性劑可為大分子(例如蛋白質)或小分子(例如合成無機分子、有機金屬分子或有機分子)。
大分子活性劑之實例包括(但不限於)造血生長因子、細胞激素及單株及多株抗體。在某些實施例中，大分子活性劑為生物分子，諸如天然存在或人工製造之蛋白質。尤其適用於本發明之蛋白質包括在活體外或活體內刺激造血前驅細胞及免疫活性生成細胞之存活及/或增殖的蛋白質。其他則在活體外或活體內刺激細胞中定型紅血球系祖細胞之分裂及分化。特定蛋白質包括(但不限於)介白素，諸如IL-2(包括重組IL-II(「rIL2」)及金絲雀痘IL-2(canarypox IL-2))、IL-10、IL-12及IL-18；干擾素，諸如干擾素α-2a、干擾素α-2b、干擾素α-n1、干擾素α-n3、干擾素β-Ia及干擾素γ-Ib；GM-CF及GM-CSF；及EPO。
可用於本發明之方法及組合物中之特定蛋白質包括(但不限於)非格司亭(filgrastim)，其以商標名NEUPOGEN®(Amgen,Thousand Oaks,CA)在美國出售；沙格司亭(sargramostim)，其以商標名LEUKINE®(Immunex,Seattle,WA)在美國出售；及重組EPO，其以商標名EPGEN®(Amgen,Thousand Oaks,CA)在美國出售。
在本文提供之方法及組合物中可使用ActRII受體之抑制劑或活化素-ActRII抑制劑。ActRII受體包括ActRIIA抑制劑及ActRIIB抑制劑。ActRII受體之抑制劑可為包含ActRII之活化素結合域的多肽。在某些 實施例中，包含活化素結合域之多肽與抗體之Fc部分連接(亦即產生包含ActRII受體之含活化素結合域之多肽及抗體之Fc部分的結合物)。在某些實施例中，活化素結合域經由連接子(例如肽連接子)與抗體之Fc部分連接。選用於活化素或ActRIIA結合之該等非抗體蛋白質之實例及其設計及選擇方法見於WO/2002/088171、WO/2006/055689、WO/2002/032925、WO/2005/037989、US 2003/0133939及US 2005/0238646，該等文獻各自以全文引用的方式併入本文中。
可如美國專利第5,391,485號；第5,393,870號；及第5,229,496號中所述製備GM-CSF之重組及突變形式；該等文獻各自之揭示內容以全文引用的方式併入本文中。可如美國專利第4,810,643號；第4,999,291號；第5,528,823號及第5,580,755號中所述製備G-CSF之重組及突變形式；該等文獻各自之揭示內容均以全文引用的方式併入本文中。
本發明涵蓋使用原生、天然存在及重組蛋白質。本發明進一步涵蓋天然存在之蛋白質之在活體內展現其所基於之蛋白質的至少一些藥理學活性的突變體及衍生物(例如修飾形式)。突變體之實例包括(但不限於)具有一或多個不同於天然存在形式之蛋白質中相應殘基之胺基酸殘基的蛋白質。術語「突變體」亦涵蓋缺乏通常存在於蛋白質之天然存在形式(例如非糖基化形式)中之碳水化合物部分的蛋白質。衍生物之實例包括(但不限於)聚乙二醇化衍生物及融合蛋白，諸如藉由使IgG1或IgG3融合於蛋白質或所關注蛋白質之活性部分而形成之蛋白質。參見例如Penichet,M.L.及Morrison,S.L.,J.Immunol.Methods 248：91-101(2001)。
可與本文提供之式I化合物組合使用之抗體包括單株及多株抗體。抗體之實例包括(但不限於)曲妥珠單抗(trastuzumab， HERCEPTIN®)、利妥昔單抗(RITUXAN®)、貝伐單抗(bevacizumab，AVASTINTM)、帕妥珠單抗(pertuzumab，OMNITARGTM)、托西莫單抗(tositumomab，BEXXAR®)、依決洛單抗(edrecolomab，PANOREX®)、帕尼單抗(panitumumab)及G250。本文提供之式I化合物亦可與抗TNF-α抗體組合或與其組合使用。
大分子活性劑可以抗癌疫苗形式投與。舉例而言，在本發明之方法、醫藥組合物及套組中可使用分泌細胞激素(諸如IL-2、SCF、CXCl4(血小板因子4)、G-CSF及GM-CSF)或引起細胞激素(諸如IL-2、SCF、CXCl4(血小板因子4)、G-CSF及GM-CSF)分泌之疫苗。參見例如Emens,L.A.，等人，Curr.Opinion Mol.Ther.3(1)：77-84(2001)。
亦可使用小分子第二活性劑來減輕與投與本文提供之式I化合物相關之不良作用。然而，類似於一些大分子，咸信許多第二活性劑在與式I化合物一起(例如之前、之後或同時)投與時能夠提供協同效應。小分子第二活性劑之實例包括(但不限於)抗癌劑、抗生素、免疫抑制劑及類固醇。
抗癌劑之實例包括(但不限於)：凱素(abraxane)；ace-11；阿西維辛(Acivicin)；阿柔比星(aclarubicin)；鹽酸阿考達唑(acodazole hydrochloride)；阿克羅寧(acronine)；阿多來新(adozelesin)；阿地白介素(aldesleukin)；六甲蜜胺(altretamine)；安波黴素(ambomycin)；乙酸阿美蒽醌(ametantrone acetate)；胺柔比星(amrubicin)；安吖啶(amsacrine)；阿那曲唑(anastrozole)；安麯黴素(anthramycin)；天冬醯胺酶；曲林菌素(asperlin)；阿紮胞苷(azacitidine)；阿紮替派(azetepa)；阿佐黴素(azotomycin)；巴馬司他(batimastat)；苯佐替派(benzodepa)；比卡魯胺(bicalutamide)；鹽酸比生群(bisantrene hydrochloride)；二甲磺酸雙奈法德(bisnafide dimesylate)；比折來新 (bizelesin)；硫酸博萊黴素(bleomycin sulfate)；布喹那鈉(brequinar sodium)；溴匹立明(bropirimine)；白消安(busulfan)；放線菌素C(cactinomycin)；卡普睪酮(calusterone)；卡醋胺(caracemide)；卡貝替姆(carbetimer)；卡鉑(carboplatin)；卡莫司汀(carmustine)；鹽酸卡柔比星(carubicin hydrochloride)；卡折來新(carzelesin)；西地芬戈(cedefingol)；塞內昔布(celecoxib，COX-2抑制劑)；苯丁酸氮芥；西羅黴素(cirolemycin)；順鉑(cisplatin)；克拉屈濱(cladribine)；甲磺酸克立那托(crisnatol mesylate)；環磷醯胺；阿糖胞苷(cytarabine)；達卡巴嗪；更生黴素(dactinomycin)；鹽酸道諾黴素(daunorubicin hydrochloride)；地西他濱(decitabine)；右奧馬鉑(dexormaplatin)；地紮胍寧(dezaguanine)；甲磺酸地紮胍寧；地吖醌(diaziquone)；多烯紫杉醇(docetaxel)；阿黴素(doxorubicin)；鹽酸阿黴素；曲洛昔芬(droloxifene)；檸檬酸曲洛昔芬；丙酸屈他雄酮(dromostanolone)；達佐黴素(duazomycin)；依達曲沙(edatrexate)；鹽酸依氟鳥胺酸(eflornithine hydrochloride)；依沙蘆星(elsamitrucin)；恩絡鉑(enloplatin)；恩普胺酯(enpromate)；依匹哌啶(epipropidine)；鹽酸表柔比星(epirubicin hydrochloride)；厄布洛唑(erbulozole)；鹽酸依索比星(esorubicin hydrochloride)；雌莫司汀(estramustine)；雌莫司汀磷酸鈉；依他硝唑(etanidazole)；依託泊苷；磷酸依託泊苷；埃托寧(etoprine)；鹽酸法屈唑(fadrozole hydrochloride)；法紮拉濱(fazarabine)；芬維A胺(fenretinide)；氟尿苷(floxuridine)；磷酸氟達拉賓(fludarabine phosphate)；氟尿嘧啶(fluorouracil)；氟西他濱(flurocitabine)；磷喹酮(fosquidone)；福司曲星鈉(fostriecin soudium)；吉西他濱(gemcitabine)；鹽酸吉西他濱；赫賽汀(herceptin)；羥基脲；鹽酸伊達比星(idarubicin hydrochloride)；異環磷醯胺；伊莫福新(ilmofosine)；異丙鉑(iproplatin)；伊立替康 (irinotecan)；鹽酸伊立替康；乙酸蘭瑞肽(lanreotide acetate)；拉帕替尼(lapatinib)；來曲唑(letrozole)；乙酸亮丙立德(leuprolide acetate)；鹽酸利阿唑(liarozole hydrochloride)；洛美曲索鈉(lometrexol sodium)；洛莫司汀(lomustine)；鹽酸洛索蒽醌(losoxantrone hydrochloride)；馬索羅酚(masoprocol)；美登素(maytansine)；鹽酸氮芥(mechlorethamine hydrochloride)；乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)；乙酸美侖孕酮(melengestrol acetate)；美法侖(melphalan)；美諾立爾(menogaril)；巰基嘌呤；甲胺喋昤；甲胺喋呤鈉；蔓托寧(metoprine)；美妥替哌(meturedepa)；米丁度胺(mitindomide)；米托卡西(mitocarcin)；米托羅米(mitocromin)；米托潔林(mitogillin)；米托馬星(mitomalcin)；絲裂黴素(mitomycin)；米托司培(mitosper)；米托坦(mitotane)；鹽酸米托蒽醌(mitoxantrone hydrochloride)；黴酚酸；諾考達唑(nocodazole)；諾加黴素(nogalamycin)；奧馬鉑(ormaplatin)；奧昔舒侖(oxisuran)；太平洋紫杉醇(paclitaxel)；培門冬酶(pegaspargase)；培利黴素(peliomycin)；奈莫司汀(pentamustine)；硫酸培洛黴素(peplomycin sulfate)；培磷醯胺(perfosfamide)；哌泊溴烷(pipobroman)；哌泊舒凡(piposulfan)；鹽酸吡羅蒽醌(piroxantrone hydrochloride)；普卡黴素(plicamycin)；普洛美坦(plomestane)；卟吩姆鈉(porfimer sodium)；波弗黴素(porfiromycin)；潑尼莫司汀(prednimustine)；鹽酸丙卡巴肼(procarbazine hydrochloride)；嘌呤黴素；鹽酸嘌呤黴素；吡唑呋喃菌素(pyrazofurin)；利波腺苷(riboprine)；羅米地辛(romidepsin)；沙芬戈(safingol)；鹽酸沙芬戈；司莫司汀(semustine)；辛曲秦(simtrazene)；司泊索非鈉(sparfosate sodium)；司帕黴素(sparsomycin)；鹽酸鍺螺胺(spirogermanium hydrochloride)；螺莫司汀(spiromustine)；螺鉑(spiroplatin)；幹細胞治療，諸如PDA-001；鏈黑菌素(streptonigrin)；鏈脲佐菌素 (streptozocin)；磺氯苯脲(sulofenur)；他利黴素(talisomycin)；替康蘭鈉(tecogalan sodium)；剋癌易(taxotere)；喃氟啶(tegafur)；鹽酸替洛蒽醌(teloxantrone hydrochloride)；替莫泊芬(temoporfin)；替尼泊苷(teniposide)；替羅昔隆(teroxirone)；睪內酯(testolactone)；硫米嘌呤(thiamiprine)；硫鳥嘌呤(thioguanine)；噻替派(thiotepa)；噻唑呋林(tiazofurin)；替拉紮明(tirapazamine)；檸檬酸托瑞米芬(toremifene citrate)；乙酸曲托龍(trestolone acetate)；磷酸曲西立濱(triciribine phosphate)；三甲曲沙(trimetrexate)；葡萄糖醛酸三甲曲沙；曲普瑞林(triptorelin)；鹽酸妥布氯唑(tubulozole hydrochloride)；尿嘧啶芥(uracil mustard)；烏瑞替派(uredepa)；伐普肽(vapreotide)；維替泊芬(verteporfin)；硫酸長春鹼；硫酸長春新鹼；長春地辛(vindesine)；硫酸長春地辛；硫酸長春匹定(vinepidine sulfate)；硫酸長春甘酯(vinglycinate sulfate)；硫酸長春羅新(vinleurosine sulfate)；酒石酸長春瑞賓；硫酸長春羅定(vinrosidine sulfate)；硫酸長春利定(vinzolidine sulfate)；伏羅唑(vorozole)；折尼鉑(zeniplatin)；淨司他丁(zinostatin)；及鹽酸左柔比星(zorubicin hydrochloride)。
其他抗癌藥物包括(但不限於)：20-表-1,25-二羥基維生素D3；5-乙炔基尿嘧啶；阿比特龍(abiraterone)；阿柔比星(aclarubicin)；醯基富烯(acylfulvene)；阿的培諾(adecypenol)；阿多來新；阿地白介素；ALL-TK拮抗劑；六甲蜜胺；胺莫司汀(ambamustine)；艾美多(amidox)；胺磷汀(amifostine)；胺基乙醯丙酸(aminolevulinic acid)；胺柔比星(amrubicin)；安吖啶；阿那格雷(anagrelide)；阿那曲唑；穿心蓮內酯(andrographolide)；血管生成抑制劑；拮抗劑D；拮抗劑G；安他利(antarelix)；抗背部化形態發生蛋白-1；抗雄激素(前列腺癌)；抗雌激素；抗新普拉通(antineoplaston)；反義寡核苷酸；甘胺酸阿非迪黴素(aphidicolin glycinate)；細胞凋亡基因調節劑；細胞凋亡調節 劑；類嘌呤酸(apurinic acid)；ara-CDP-DL-PTBA；精胺酸去胺酶；奧沙那寧(asulacrine)；阿他美坦(atamestane)；阿莫司汀(atrimustine)；阿新司坦汀1(axinastatin 1)；阿新司坦汀2(axinastatin 2)；阿新司坦汀3(axinastatin 3)；阿紮司瓊(azasetron)；阿紮托新(azatoxin)；重氮酪胺酸(azatyrosine)；巴卡丁III衍生物(baccatin III derivative)；班蘭諾(balanol)；巴馬司他(batimastat)；BCR/ABL拮抗劑；苯二氫卟酚(benzochlorin)；苯甲醯基星形孢菌素(benzoylstaurosporine)；β內醯胺衍生物；β-阿立辛(beta-alethine)；β克拉黴素B(betaclamycin B)；樺木酸(betulinic acid)；b-FGF抑制劑；比卡魯胺；比生群(bisantrene)；雙伸乙亞胺基精胺(bisaziridinylspermine)；雙奈法德(bisnafide)；雙特拉汀A(bistratene A)；比折來新；比銳來特(breflate)；溴匹立明；布度鈦(budotitane)；丁硫胺酸磺醯亞胺(buthionine sulfoximine)；鈣泊三醇(calcipotriol)；鈣磷酸蛋白C(calphostin C)；喜樹鹼衍生物(camptothecin derivative)；卡培他濱(capecitabine)；羧醯胺-胺基-三唑；羧醯胺基三唑；CaRest M3；CARN 700；軟骨衍生抑制劑；卡折來新(carzelesin)；酪蛋白激酶抑制劑(ICOS)；栗樹精胺(castanospermine)；殺菌肽B(cecropin B)；西曲瑞克(cetrorelix)；克羅林(chlorlns)；氯喹喏啉磺醯胺；西卡前列素(cicaprost)；順卟啉(cis-porphyrin)；克拉屈濱(cladribine)；氯米芬類似物(clomifene analogues)；克黴唑(clotrimazole)；柯利黴素A(collismycin A)；柯利黴素B(collismycin B)；康柏斯達汀A4(combretastatin A4)；康柏斯達汀類似物(combretastatin analogue)；康納京尼(conagenin)；卡那貝西汀816(crambescidin 816)；克立那托(crisnatol)；念珠藻環肽8(cryptophycin 8)；念珠藻環肽A衍生物(cryptophycin A derivative)；卡拉新A(curacin A)；環戊蒽醌(cyclopentanthraquinone)；環普蘭姆(cycloplatam)；西匹黴素(cypemycin)；十八烷基磷酸阿糖胞苷 (cytarabine ocfosfate)；溶細胞因子；細胞抑素(cytostatin)；達昔單抗(dacliximab)；地西他濱；去氫膜海鞘素B(dehydrodidenmin B)；地洛瑞林(deslorelin)；地塞米松；右異環磷醯胺(dexifosfamide)；右雷佐生(dexrazoxane)；右維拉帕米(dexverapamil)；地吖醌；膜海鞘素B(didemnin B)；地多西(didox)；二乙基去甲精胺(diethylnorspermine)；二氫-5-氮雜胞苷；9-二氫紫杉酚(dihydrotaxol,9-)；二氧黴素；二苯基螺莫司汀(diphenyl spiromustine)；多烯紫杉醇；多可沙諾(docosanol)；多拉司瓊(dolasetron)；去氧氟尿苷(doxifluridine)；阿黴素；曲洛昔芬(droloxifene)；屈大麻酚(dronabinol)；多卡米新SA(duocarmycin SA)；依布硒啉(ebselen)；依考莫司汀(ecomustine)；依地福新(edelfosine)；依決洛單抗(edrecolomab)；依氟鳥胺酸(eflornithine)；欖香烯(elemene)；乙嘧替氟(emitefur)；表柔比星(epirubicin)；愛普列特(epristeride)；雌莫司汀類似物(estramustine analogue)；雌激素促效劑；雌激素拮抗劑；依他硝唑(etanidazole)；磷酸依託泊苷；依西美坦(exemestane)；法屈唑(fadrozole)；法紮拉濱(fazarabine)；芬維A胺(fenretinide)；非格司亭(filgrastim)；非那雄安(finasteride)；黃皮利多(flavopiridol)；夫來折司汀(flezelastine)；夫斯特隆(fluasterone)；氟達拉濱(fludarabine)；鹽酸氟道諾黴素(fluorodaunorunicin hydrochloride)；福酚美克(forfenimex)；福美司坦(formestane)；福司曲星(fostriecin)；福莫司汀(fotemustine)；德卟啉釓(gadolinium texaphyrin)；硝酸鎵；加洛他濱(galocitabine)；加尼瑞克(ganirelix)；明膠酶抑制劑；吉西他濱(gemcitabine)；麩胱甘肽抑制劑；和普蘇姆(hepsulfam)；和瑞古林(heregulin)；六亞甲基二乙醯胺；金絲桃毒素(hypericin)；伊班膦酸(ibandronic acid)；伊達比星(idarubicin)；艾多昔芬(idoxifene)；伊決孟酮(idramantone)；伊莫福新(ilmofosine)；伊洛馬司他(ilomastat)；伊馬替尼(imatinib)(例如 GLEEVEC®)；咪喹莫特(imiquimod)；免疫刺激肽；類胰島素生長因子-1受體抑制劑；干擾素促效劑；干擾素；介白素；碘苄胍(iobenguane)；碘基阿黴素(iododoxorubicin)；4-甘薯醇(ipomeanol,4-)；伊羅普拉(iroplact)；伊索拉定(irsogladine)；異苯胍唑(isobengazole)；異質哈立康定B(isohomohalicondrin B)；伊他司瓊(itasetron)；傑斯普拉克立德(jasplakinolide)；卡哈拉立得F(kahalalide F)；三乙酸層狀素-N(lamellarin-N triacetate)；蘭瑞肽(lanreotide)；雷納黴素(leinamycin)；來格司亭(lenograstim)；硫酸香菇多糖(lentinan sulfate)；立托斯坦汀(leptolstatin)；來曲唑；白血病抑制因子；白血球α干擾素；亮丙立德+雌激素+孕酮(leuprolide+estrogen+progesterone)；亮丙瑞林(leuprorelin)；左旋咪唑(levamisole)；利阿唑(liarozole)；直鏈多元胺類似物；親脂性雙醣肽；親脂性鉑化合物；立索克林醯胺7(lissoclinamide 7)；洛鉑(lobaplatin)；蚯蚓磷脂(lombricine)；洛美曲索(lometrexol)；氯尼達明(lonidamine)；洛索蒽醌(losoxantrone)；洛索立賓(loxoribine)；勒托替康(lurtotecan)；德卟啉鑥；立索茶鹼(lysofylline)；溶胞肽；美坦新(maitansine)；麥洛坦汀A(mannostatin A)；馬立馬司他(marimastat)；馬索羅酚(masoprocol)；馬司非(maspin)；基質溶素抑制劑(matrilysin inhibitors)；基質金屬蛋白酶抑制劑；美諾立爾(menogaril)；麥爾巴隆(merbarone)；美替瑞林(meterelin)；蛋胺酶(methioninase)；甲氧氯普胺(metoclopramide)；MIF抑制劑；米非司酮(mifepristone)；米替福新(miltefosine)；米立司亭(mirimostim)；丙脒腙(mitoguazone)；二溴衛矛醇(mitolactol)；絲裂黴素類似物(mitomycin analogue)；米托萘胺(mitonafide)；米托毒素纖維母細胞生長因子-皂草素(mitotoxin fibroblast growth factor-saporin)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫法羅汀(mofarotene)；莫拉司亭(molgramostim)；愛必妥(Erbitux)(人類絨膜促 性腺激素)；單磷醯基脂質A+分支桿菌細胞壁sk；莫哌達醇(mopidamol)；芥抗癌劑；美卡普羅B(mycaperoxide B)；分支桿菌細胞壁萃取物；美瑞泡仁(myriaporone)；N-乙醯地那林(N-acetyldinaline)；N-取代之苯甲醯胺；那法瑞林(nafarelin)；納格瑞替(nagrestip)；納洛酮+戊唑星(naloxone+pentazocine)；納普維(napavin)；萘特非(naphterpin)；那托司亭(nartograstim)；萘達鉑(nedaplatin)；奈莫柔比星(nemorubicin)；奈立膦酸(neridronic acid)；尼魯米特(nilutamide)；麗沙黴素(nisamycin)；氧化氮調節劑；氮氧化物抗氧化劑；里挫林(nitrullyn)；奧利默森(oblimersen)(GENASENSE®)；O6-苯甲基鳥嘌呤(O6-benzylguanine)；奧曲肽(octreotide)；奧克恩(okicenone)；寡核苷酸；奧那司酮(onapristone)；昂丹司瓊(ondansetron)；昂丹司瓊；奧拉新(oracin)；口服細胞激素誘導劑；奧馬鉑(ormaplatin)；奧沙特隆(osaterone)；奧沙利鉑(oxaliplatin)；厄諾黴素(oxaunomycin)；太平洋紫杉醇；太平洋紫杉醇類似物；太平洋紫杉醇衍生物；帕諾明(palauamine)；棕櫚醯基根瘤菌素(palmitoylrhizoxin)；帕米膦酸(pamidronic acid)；人參三醇(panaxytriol)；帕諾米芬(panomifene)；帕拉巴汀(parabactin)；帕折普汀(pazelliptine)；培門冬酶；皮地新(peldesine)；戊聚糖聚硫酸鈉(pentosan polysulfate sodium)；噴司他汀(pentostatin)；噴唑(pentrozole)；全氟溴烷(perflubron)；培磷醯胺(perfosfamide)；紫蘇子醇(perillyl alcohol)；吩嗪黴素(phenazinomycin)；苯基乙酸鹽(phenylacetate)；磷酸酶抑制劑；畢西巴尼(picibanil)；鹽酸毛果芸香鹼(pilocarpine hydrochloride)；吡柔比星(pirarubicin)；吡曲克辛(piritrexim)；普來司汀A(placetin A)；普來司汀B(placetin B)；纖維蛋白溶酶原活化因子抑制劑；鉑錯合物；鉑化合物；鉑-三胺錯合物；卟吩姆鈉(porfimer sodium)；波弗黴素(porfiromycin)；潑尼松； 丙基雙吖啶酮；前列腺素J2；蛋白酶體抑制劑；基於蛋白質A之免疫調節劑；蛋白激酶C抑制劑；微藻蛋白激酶C抑制劑；蛋白質酪胺酸磷酸酶抑制劑；嘌呤核苷磷酸化酶抑制劑；紫紅素(purpurin)；派拉瑞丁(pyrazoloacridine)；吡哆醛化血紅素聚氧化乙烯結合物(pyridoxylated hemoglobin polyoxyethylene conjugate)；raf拮抗劑；雷替曲塞(raltitrexed)；雷莫司瓊(ramosetron)；ras法呢基蛋白質轉移酶抑制劑；ras抑制劑；ras-GAP抑制劑；脫甲基瑞替立汀(retelliptine demethylated)；依替膦酸錸Re 186(rhenium Re 186 etidronate)；根瘤菌素(rhizoxin)；核糖核酸酶；RII視黃醯胺(RII retinamide)；羅希吐鹼(rohitukine)；羅莫肽(romurtide)；羅喹美克(roquinimex)；魯濱吉隆B1(rubiginone B1)；魯泊塞(ruboxyl)；沙芬戈；聖特平(saintopin)；SarCNU；沙卡弗托A(sarcophytol A)；沙格司亭(sargramostim)；Sdi 1模擬物；司莫司汀；衰老衍生抑制劑1；有義寡核苷酸；信號轉導抑制劑；西佐喃(sizofiran)；索布佐生(sobuzoxane)；硼卡鈉(sodium borocaptate)；苯基乙酸鈉；索佛羅(solverol)；促生長因子結合蛋白；索納明(sonermin)；斯帕福斯酸(sparfosic acid)；斯皮卡黴素D(spicamycin D)；螺莫司汀；斯蘭羅皮汀(splenopentin)；海綿抑素1(spongistatin 1)；角鯊胺(squalamine)；斯替皮米德(stipiamide)；基質溶素抑制劑(stromelysin inhibitor)；索非羅新(sulfinosine)；超活性激脈腸肽拮抗劑；磺化偏端黴素(suradista)；蘇拉明(suramin)；苦馬豆素(swainsonine)；他莫司汀(tallimustine)；甲碘化他莫昔芬(tamoxifen methiodide)；牛碘莫司汀(tauromustine)；他紮羅汀(tazarotene)；替康蘭鈉；喃氟啶；碲哌喃鎓(tellurapyrylium)；端粒酶抑制劑(telomerase inhibitor)；替莫泊芬(temoporfin)；替尼泊苷；四氯十氧化物；替唑明(tetrazomine)；噻立拉斯汀(thaliblastine)；噻考瑞林(thiocoraline)；血小板生成素；血小板生成素模擬物；胸腺法新(thymalfasin)；胸腺 生長素受體促效劑；胸腺曲南(thymotrinan)；促甲狀腺激素；乙基初卟啉錫(tin ethyl etiopurpurin)；替拉紮明；二氯二茂鈦(titanocene bichloride)；托普升替(topsentin)；托瑞米酚(toremifene)；轉譯抑制劑；維甲酸(tretinoin)；三乙醯基尿苷(triacetyluridine)；曲西立濱(triciribine)；三甲曲沙；曲普瑞林(triptorelin)；托烷司瓊(tropisetron)；妥羅雄脲(turosteride)；酪胺酸激酶抑制劑；替伏汀(tyrphostins)；UBC抑制劑；烏苯美司(ubenimex)；泌尿生殖竇衍生生長抑制因子；尿激酶受體拮抗劑；伐普肽；凡瑞林B(variolin B)；維拉雷瑣(velaresol)；凡拉明(veramine)；凡啶(verdin)；維替泊芬(verteporfin)；長春瑞濱；維薩汀(vinxaltine)；維他欣(vitaxin)；伏氯唑(vorozole)；紮諾特隆(zanoterone)；折尼鉑；亞苄維(zilascorb)；及淨司他丁斯蒂馬拉(zinostatin stimalamer)。
特定第二活性劑包括(但不限於)奧利默森(GENASENSE®)、英利昔單抗(remicade)、多烯紫杉醇、塞內昔布、美法侖、地塞米松(DECADRON®)、類固醇、吉西他濱、順鉑(cisplatinum)、替莫唑胺(temozolomide)、依託泊苷、環磷醯胺、替莫達(temodar)、卡鉑、丙卡巴肼、格立得(gliadel)、他莫昔芬、拓朴替康、甲胺喋呤、ARISA®、紫杉酚、剋癌易、氟尿嘧啶、甲醯四氫葉酸(leucovorin)、伊立替康、希羅達(xeloda)、CPT-11、干擾素α、聚乙二醇化干擾素α(例如PEG INTRON-A)、卡培他濱、順鉑(cisplatin)、噻替派、氟達拉賓、卡鉑、脂質體道諾黴素、阿糖胞苷、紫杉特爾(doxetaxol)、太平洋紫杉醇(pacilitaxel)、長春鹼、IL-2、GM-CSF、達卡巴嗪、長春瑞濱、唑來膦酸(zoledronic acid)、帕米膦酸鹽(palmitronate)、比阿辛(biaxin)、白消安(busulphan)、潑尼松、雙膦酸酯、三氧化二砷、長春新鹼、阿黴素(DOXIL®)、太平洋紫杉醇、更昔洛韋(ganciclovir)、阿黴素(adriamycin)、雌莫司汀磷酸鈉(EMCYT®)、舒林酸(sulindac)及 依託泊苷。
5.5 生物標記
本文提供與使用mRNA或蛋白質作為生物標記以確定癌症療法之有效性有關之方法。mRNA或蛋白質含量可用以判定特定藥劑是否可成功治療特定類型之癌症，例如非霍奇金氏淋巴瘤。
生物學標記或「生物標記」為偵測指示特定生物狀態，諸如癌症存在之物質。在一些實施例中，生物標記可個別測定或可同時量測若干生物標記。
在一些實施例中，「生物標記」指示可能與疾病之風險或進展有關或與疾病對指定治療之敏感性有關的mRNA表現量之變化。在一些實施例中，生物標記為核酸，諸如mRNA或cDNA。
在其他實施例中，「生物標記」指示可能與疾病風險、對治療之敏感性或進展有關之多肽或蛋白質表現量之變化。在一些實施例中，生物標記可為多肽或蛋白質或其片段。特定蛋白質之相對含量可藉由此項技術中已知之方法測定。舉例而言，可使用基於抗體之方法，諸如免疫墨點、酶聯結免疫吸附分析法(ELISA)或其他方法。
5.5 治療及預防方法
在一個實施例中，本文提供治療及預防癌症之方法，其包含向患者投與本文提供之化合物，例如式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物。
在另一實施例中，本文提供處理癌症之方法，其包含向患者投與本文提供之化合物，例如式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物。本文提供治療或處理淋巴瘤，尤其非霍奇金氏淋巴瘤之方法。在一些實施例中，本文提供使用預後因子治療或處理非 霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，包括(但不限於)彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法。
本文亦提供治療先前已對癌症進行治療但對標準療法無反應之患者以及先前尚未進行治療之患者之方法。本發明亦涵蓋治療患者之方法，而不考慮患者之年齡，但一些疾病或病症在某些年齡組中更常見。本發明進一步涵蓋治療已進行手術試圖治療所述疾病或病症之患者以及彼等未進行手術之患者的方法。因為癌症患者具有異質臨床表現及可變臨床結果，故給與患者之治療可視其預後而變化。有技能之臨床醫師無需過度實驗即能夠容易地確定可有效用於治療患有癌症之個別患者之特定第二藥劑、手術類型及非藥物基標準療法之類型。
如本文所用，術語「癌症」包括(但不限於)實體腫瘤及血源性腫瘤。術語「癌症」係指皮膚組織、器官、血液及血管之疾病，包括(但不限於)膀胱癌、骨癌、血癌、腦癌、乳癌、子宮頸癌、胸癌、結腸癌、子宮內膜癌、食道癌、眼癌、頭部癌、腎癌、肝癌、淋巴結癌、肺癌、口腔癌、頸部癌、卵巢癌、胰臟癌、前列腺癌、直腸癌、胃癌、睪丸癌、咽喉癌及子宮癌。特定癌症包括(但不限於)晚期惡性疾病、澱粉樣變性病、神經母細胞瘤、腦膜瘤、血管外皮瘤、多發性腦轉移、多形性神經膠母細胞瘤、神經膠母細胞瘤、腦幹神經膠質瘤、預後不良惡性腦腫瘤、惡性神經膠質瘤、復發性惡性神經膠質瘤、退行性星形細胞瘤、退行性寡樹突膠質瘤、神經內分泌腫瘤、直腸腺癌、杜克氏C期及D期結腸直腸癌(Dukes C&D colorectal cancer)、不可切除性結腸直腸癌、轉移性肝細胞癌、卡波濟氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、核型急性骨髓胚細胞白血病、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、皮膚B細胞淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤、低級濾泡性淋巴瘤、惡性黑素瘤、惡性間皮瘤、惡性肋膜積液間皮瘤症候群、腹膜癌、乳頭狀漿液性癌、婦科肉瘤、軟 組織肉瘤、硬皮病、皮膚血管炎、蘭格罕氏細胞組織細胞增多病(Langerhans cell histiocytosis)、平滑肌肉瘤、進行性骨化性纖維發育不良、激素難治性前列腺癌、切除高風險性軟組織肉瘤、不可切除性肝細胞癌、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症、和緩性骨髓瘤、無痛性骨髓瘤、輸卵管癌、雄激素非依賴性前列腺癌、雄激素依賴性第IV期非轉移性前列腺癌、激素不敏感性前列腺癌、化學療法不敏感性前列腺癌、乳頭狀甲狀腺癌、濾泡性甲狀腺癌、髓質性甲狀腺癌及平滑肌瘤。
在某些實施例中，癌症為血源性腫瘤。在某些實施例中，血源性腫瘤具轉移性。在某些實施例中，血源性腫瘤具耐藥性。在某些實施例中，癌症為骨髓瘤或淋巴瘤。
在某些實施例中，癌症為實體腫瘤。在某些實施例中，實體腫瘤具轉移性。在某些實施例中，實體腫瘤具耐藥性。在某些實施例中，實體腫瘤為肝細胞癌、前列腺癌、卵巢癌或神經膠母細胞瘤。
在某些實施例中，化合物之治療有效量或預防有效量為每天約0.005mg至約1,000mg、每天約0.01mg至約500mg、每天約0.01mg至約250mg、每天約0.01mg至約100mg、每天約0.1mg至約100mg、每天約0.5mg至約100mg、每天約1mg至約100mg、每天約0.01mg至約50mg、每天約0.1mg至約50mg、每天約0.5mg至約50mg、每天約1mg至約50、每天約0.02mg至約25mg或每天約0.05mg至約10mg。
在某些實施例中，治療有效量或預防有效量為每天約0.005mg至約1,000mg、每天約0.01mg至約500mg、每天約0.01mg至約250mg、每天約0.01mg至約100mg、每天約0.1mg至約100mg、每天約0.5mg至約100mg、每天約1mg至約100mg、每天約0.01mg至約50mg、每天約0.1mg至約50mg、每天約0.5mg至約50mg、每天約1mg 至約50、每天約0.02mg至約25mg或每隔一天約0.05mg至約10mg。
在某些實施例中，治療有效量或預防有效量為每天約1mg、約2mg、約5mg、約10mg、約15mg、約20mg、約25mg、約30mg、約40mg、約45mg、約50mg、約60mg、約70mg、約80mg、約90mg、約100mg或約150mg。
在一個實施例中，式I化合物用於本文所述病狀之推薦日劑量範圍處於每天約0.5mg至約50mg之範圍內，較佳以每天一次單一劑量或在整天中以分次劑量給與。在一些實施例中，劑量在每天約1mg至約50mg之範圍內。在其他實施例中，劑量在每天約0.5mg至約5mg之範圍內。每天之特定劑量包括每天1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg、30mg、31mg、32mg、33mg、34mg、35mg、36mg、37mg、38mg、39mg、40mg、41mg、42mg、43mg、44mg、45mg、46mg、47mg、48mg、49mg或50mg。
在一特定實施例中，推薦起始劑量可為每天0.5mg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg或50mg。在另一實施例中，推薦起始劑量可為每天0.5mg、1mg、2mg、3mg、4mg或5mg。劑量可遞增至每天15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg及50mg。在一特定實施例中，化合物可以每天約25mg之量投與患有NHL(例如DLBCL)之患者。在一特定實施例中，化合物可以每天約10mg之量投與患有NHL(例如DLBCL)之患者。
在某些實施例中，治療有效量或預防有效量為每天約0.001mg/kg至約100mg/kg、每天約0.01mg/kg至約50mg/kg、每天約0.01mg/kg至約25mg/kg、每天約0.01mg/kg至約10mg/kg、每天約0.01mg/kg至 約9mg/kg、每天0.01mg/kg至約8mg/kg、每天約0.01mg/kg至約7mg/kg、每天約0.01mg/kg至約6mg/kg、每天約0.01mg/kg至約5mg/kg、每天約0.01mg/kg至約4mg/kg、每天約0.01mg/kg至約3mg/kg、每天約0.01mg/kg至約2mg/kg或每天約0.01mg/kg至約1mg/kg。
所投與之劑量亦可以除毫克/公斤/天以外之單位表示。舉例而言，非經腸投藥之劑量可表示為毫克/平方公尺/天。在個體之身高或體重或兩者指定的情況下，一般技術者易於知曉如何將劑量由毫克/公斤/天轉換為毫克/平方公尺/天(參見www.fda.gov/cder/cancer/animalframe.htm)。舉例而言，65公斤人類之1毫克/公斤/天之劑量約等於38毫克/平方公尺/天。
在某些實施例中，所投與化合物之量足以使化合物之穩態血漿濃度在約0.001μm至約500μm、約0.002μm至約200μm、約0.005μm至約100μm、約0.01μm至約50μm、約1μm至約50μm、約0.02μm至約25μm、約0.05μm至約20μm、約0.1μm至約20μm、約0.5μm至約20μm或約1μm至約20μm之範圍內。
在其他實施例中，所投與化合物之量足以使化合物之穩態血漿濃度在約5nM至約100nM、約5nM至約50nM、約10nM至約100nM、約10nM至約50nM或約50nM至約100nM之範圍內。
如本文所用，術語「穩態血漿濃度」為投與本文提供之化合物，例如式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物一段時期後達到之濃度。一旦達到穩態，則該化合物之血漿濃度隨時間變化之曲線上即存在較少峰值及谷值。
在某些實施例中，所投與化合物之量足以使化合物之最大血漿濃度(峰值濃度)在約0.001μm至約500μm、約0.002μm至約200μm、約 0.005μm至約100μm、約0.01μm至約50μm、約1μm至約50μm、約0.02μm至約25μm、約0.05μm至約20μm、約0.1μm至約20μm、約0.5μm至約20μm或約1μm至約20μm之範圍內。
在某些實施例中，所投與化合物之量足以使化合物之最小血漿濃度(谷值濃度)在約0.001μm至約500μm、約0.002μm至約200μm、約0.005μm至約100μm、約0.01μm至約50μm、約1μm至約50μm、約0.01μm至約25μm、約0.01μm至約20μm、約0.02μm至約20μm、約0.02μm至約20μm或約0.01μm至約20μm之範圍內。
在某些實施例中，所投與化合物之量足以使化合物之曲線下面積(AUC)在約100ng*hr/mL至約100,000ng*hr/mL、約1,000ng*hr/mL至約50,000ng*hr/mL、約5,000ng*hr/mL至約25,000ng*hr/mL或約5,000ng*hr/mL至約10,000ng*hr/mL之範圍內。
在某些實施例中，待用一種本文提供之方法治療之患者在投與式I化合物之前尚未用抗癌療法治療。在某些實施例中，待用一種本文提供之方法治療之患者在投與式I化合物之前已用抗癌療法治療。在某些實施例中，待用一種本文提供之方法治療之患者已發展出對抗癌療法之耐藥性。
本文提供之方法涵蓋治療患者，而不考慮患者之年齡，但一些疾病或病症在某些年齡組中更常見。此外，本文提供治療已進行手術試圖治療所述疾病或病症之患者以及彼等未進行手術之患者的方法。因為患有癌症之個體具有異質臨床表現及可變臨床結果，故給與特定個體之治療可視其預後而變化。有技能之臨床醫師無需過度實驗即能容易地確定可有效用於治療患有癌症之個別個體之特定第二藥劑、手術類型及非藥物基標準療法之類型。
視待治療之疾病及個體之病狀而定，式I化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合 物、共晶體、籠合物或多晶型物可藉由經口、非經腸(例如肌肉內、腹膜內、靜脈內、CIV、池內注射或輸注、皮下注射或植入)、吸入、經鼻、陰道、直腸、舌下或局部外表(例如經皮或局部)投藥途徑投與。式I化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物可單獨或與醫藥學上可接受之賦形劑、載劑、佐劑及媒劑一起調配成適於各投藥途徑之適合劑量單位。
在一個實施例中，經口投與式I化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物。在另一實施例中，非經腸投與式I化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物。在又一實施例中，靜脈內投與式I化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物。
式I化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物可以單次劑量，諸如單一快速注射或經口錠劑或丸劑形式傳遞；或隨時間傳遞，諸如隨時間連續輸注或隨時間以分次快速給藥進行傳遞。該化合物必要時可重複投與，例如直至患者經歷穩定疾病或好轉，或直至患者經歷疾病進展或不可接受之毒性。舉例而言，關於實體腫瘤之穩定疾病通常意謂可量測病變之垂直直徑自上次量測未增加25%或25%以上。Response Evaluation Criteria in Solid Tumors(RECIST)Guidelines,Journal of the National Cancer Institute 92(3)：205-216(2000)。穩定疾病或其缺乏藉由此項技術中已知的方法確定，諸如評定患者症狀、身體檢查、觀測已使用X射線、CAT、PET或MRI掃描成 像之腫瘤及其他公認之評定模態。
式I化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物可每天一次(QD)投與，或分成多次日劑量，諸如每天兩次(BID)、每天三次(TID)及每天四次(QID)。另外，投與可為連續的(亦即連續數天每天投與或天天投與)；間歇的，例如呈週期形式(亦即包括在無藥物之情況下停藥數天、數週或數月)。如本文所用，術語「每天」欲意謂治療性化合物(諸如式I化合物)例如在一段時間內每天投與一次或一次以上。術語「連續」欲意謂治療性化合物(諸如式I化合物)在至少10天至52週之不間斷時期內每天投與。如本文所用，術語「間歇」欲意謂以規則或不規則時間間隔停止及起始。舉例而言，式I化合物之間歇投與為每週投與一至六天、週期性投與(例如連續兩週至八週每天投藥，接著為長達一週不投藥之停藥期)，或隔天投與。如本文所用，術語「週期性」欲意謂治療性化合物(諸如式I化合物)每天或連續投與，但有停藥期。
在一些實施例中，投藥頻率在約每天一劑至約每月一劑之範圍內。在某些實施例中，投藥為一天一次、一天兩次、一天三次、一天四次、隔日一次、一週兩次、每週一次、每兩週一次、每三週一次或每四週一次。在一個實施例中，每天投與一次式I化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物。在另一實施例中，每天投與兩次式I化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物。在又一實施例中，每天投與三次式I化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物。在另一實施例中，每天投與四次式I化合物或其 對映異構體或對映異構體之混合物；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物。
在某些實施例中，式I化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物每天投與一次，歷時1天至6個月、1週至3個月、1週至4個月、1週至3週或1週至2週。在某些實施例中，式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物每天投與一次，歷時1週、2週、3週或4週。在一個實施例中，式I化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物每天投與一次歷時1週。在另一實施例中，式I化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物每天投與一次歷時2週。在又一實施例中，式I化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物每天投與一次歷時3週。在另一實施例中，式I化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物每天投與一次歷時4週。
5.6.1 與第二活性劑之組合療法
式I化合物或其對映異構體或對映異構體之混合物；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物亦可與適用於治療及/或預防本文所述之癌症之其他治療劑組合或組合使用。
在一個實施例中，本文提供治療、預防或處理癌症之方法，該方法包括向患者投與3-(5-胺基-2-甲基-4-氧基-4H-喹唑啉-3-基)-六氫吡啶-2,6-二酮或其對映異構體或對映異構體之混合物；或其醫藥學上可 接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物；與一或多種第二活性劑組合，且視情況與輻射療法、輸血或手術組合。第二活性劑之實例係如本文所揭示(參見例如第5.3節)。
如本文所用，術語「組合」包括使用一種以上療法(例如一或多種預防劑及/或治療劑)。然而，使用術語「組合」並不限定對患有疾病或病症之患者投與各療法(例如預防劑及/或治療劑)的次序。第一療法(例如預防劑或治療劑，諸如本文提供之化合物、本文提供之化合物，例如式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物)可在向個體投與第二療法(例如預防劑或治療劑)之前(例如之前5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1週、2週、3週、4週、5週、6週、8週或12週)、同時或之後(例如之後5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1週、2週、3週、4週、5週、6週、8週或12週)投與。本文亦涵蓋三聯療法。
向患者投與式I化合物及一或多種第二活性劑可藉由相同或不同投藥途徑同時或依序進行。用於特定活性劑之特定投藥途徑之適用性將視活性劑本身(例如其是否可經口投與而在進入血流之前不分解)及正治療之癌症而定。
式I化合物之投藥途徑獨立於第二療法之投藥途徑。在一個實施例中，式I化合物係經口投與。在另一實施例中，式I化合物係靜脈內投與。因此，根據此等實施例，式I化合物係經口或靜脈內投與，且第二療法可經口、非經腸、腹膜內、靜脈內、動脈內、經皮、舌下、肌肉內、經直腸、經頰、鼻內、脂質體、經由吸入、陰道、眼內、經由導管或支架之局部傳遞、皮下、脂肪內、關節內、鞘內投與或以緩 釋劑型投與。在一個實施例中，式I化合物及第二療法係藉由相同投藥模式(經口或藉由靜脈內)投與。在另一實施例中，式I化合物藉由一種投藥模式(例如藉由靜脈內)投與，而第二藥劑(抗癌劑)藉由另一投藥模式(例如經口)投與。
在一個實施例中，第二活性劑係以約1mg至約1000mg、約5mg至約500mg、約10mg至約350mg或約50mg至約200mg之量每天靜脈內或皮下投與一次或兩次。第二活性劑之具體量視所用之具體藥劑、所治療或處理之疾病類型、疾病之嚴重性及病期以及本文提供之式I化合物及同時投與患者之任何視情況選用之其他活性劑之量而定。在某些實施例中，第二活性劑為奧利默森(GENASENSE®)、GM-CSF、G-CSF、SCF、EPO、剋癌易、伊立替康、達卡巴嗪、反式視黃酸、拓朴替康、己酮可可鹼、環丙沙星、地塞米松、長春新鹼、阿黴素、COX-2抑制劑、IL2、IL8、IL18、IFN、Ara-C、長春瑞濱或其組合。
在某些實施例中，在4週或6週之週期中，在約5天皮下投與每天約1mg/m2至約750mg/m2、每天約25mg/m2至約500mg/m2、每天約50mg/m2至約250mg/m2或每天約50mg/m2至約200mg/m2範圍內之量的GM-CSF、G-CSF、SCF或EPO。在某些實施例中，GM-CSF可以約60mcg/m2至約500mcg/m2之量歷經2小時靜脈內投與，或以每天約5mcg/m2至每天約12mcg/m2之量皮下投與。在某些實施例中，G-CSF最初可以每天約1mcg/kg之量皮下投與且可視總粒細胞計數之上升進行調節。G-CSF之維持劑量可以約300meg(在年齡較小之患者中)或480meg之量皮下投與。在某些實施例中，EPO可以10,000單位之量皮下投與，每週3次。
在某些實施例中，將本文提供之化合物，例如式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑 合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物與美法侖及地塞米松一起投與患有澱粉樣變性病之患者。在某些實施例中，可將本文提供之化合物，例如式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物及類固醇投與患有澱粉樣變性病之患者。
在某些實施例中，將本文提供之化合物，例如式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物與吉西他濱及順鉑一起投與患有局部晚期或轉移性移行細胞膀胱癌之患者。
在某些實施例中，本文提供之化合物，例如式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物係如下與第二活性成分組合投與：與替莫唑胺組合用於患有復發性或進行性腦腫瘤或復發性神經母細胞瘤之兒科患者；與塞內昔布、依託泊苷及環磷醯胺組合用於復發性或進行性CNS癌症；與替莫達組合用於患有復發性或進行性腦膜瘤、惡性腦膜瘤、血管外皮瘤、多發性腦轉移、復發性腦腫瘤或新近診斷之多形性神經膠母細胞瘤之患者；與伊立替康組合用於患有復發性神經膠母細胞瘤之患者；與卡鉑組合用於患有腦幹神經膠質瘤之兒科患者；與丙卡巴肼組合用於患有進行性惡性神經膠質瘤之兒科患者；與環磷醯胺組合用於患有預後不良惡性腦腫瘤、新近診斷或復發性多形性神經膠母細胞瘤之患者；與Gliadel®組合用於高級復發性惡性神經膠質瘤；與替莫唑胺及他莫昔芬組合用於退行性星形細胞瘤；或與拓朴替康組合用於神經膠質瘤、神經膠母細胞瘤、退行性星形細胞瘤或退行性寡樹突膠質瘤。
在某些實施例中，將本文提供之化合物，例如式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑 合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物與甲胺喋昤、環磷醯胺、紫杉烷(taxane)、凱素、拉帕替尼、赫賽汀、芳香酶抑制劑、選擇性雌激素調節劑、雌激素受體拮抗劑及/或PLX3397(Plexxikon)一起投與患有轉移性乳癌之患者。
在某些實施例中，將本文提供之化合物，例如式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物與替莫唑胺一起投與患有神經內分泌腫瘤之患者。
在某些實施例中，將本文提供之化合物，例如式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物與吉西他濱一起投與患有復發性或轉移性頭部或頸部癌症之患者。
在某些實施例中，將本文提供之化合物，例如式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物與吉西他濱一起投與患有胰臟癌之患者。
在某些實施例中，將本文提供之化合物，例如式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物與ARISA®、阿瓦斯汀(avastatin)、紫杉酚及/或剋癌易組合投與患有結腸癌之患者。
在某些實施例中，將本文提供之化合物，例如式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物與卡培他濱及/或PLX4032(Plexxikon)一起投與患有難治性結腸直腸癌之患者或一線治療失敗或在結腸或直腸腺癌中效果不佳之患者。
在某些實施例中，將本文提供之化合物，例如式I化合物、或其 對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物與氟尿嘧啶、甲醯四氫葉酸及伊立替康組合投與患有杜克氏C期及D期結腸直腸癌之患者或先前已針對轉移性結腸直腸癌進行治療之患者。
在某些實施例中，將本文提供之化合物，例如式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物與卡培他濱、希羅達及/或CPT-11組合投與患有難治性結腸直腸癌之患者。
在某些實施例中，將本文提供之化合物，例如式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物與卡培他濱及伊立替康一起投與患有難治性結腸直腸癌之患者或患有不可切除性或轉移性結腸直腸癌之患者。
在某些實施例中，將本文提供之化合物，例如式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物單獨或與干擾素α或卡培他濱組合投與患有不可切除性或轉移性肝細胞癌之患者；或與順鉑及噻替派組合投與患有原發性或轉移性肝癌之患者。
在某些實施例中，將本文提供之化合物，例如式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物與聚乙二醇化干擾素α組合投與患有卡波濟氏肉瘤之患者。
在某些實施例中，將本文提供之化合物，例如式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物與氟達拉濱、卡鉑及/或拓朴替康組合投與患有難治性或復發性或高風險急性骨髓白血病之患 者。
在某些實施例中，將本文提供之化合物，例如式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物與脂質體道諾黴素、拓朴替康及/或阿糖胞苷組合投與患有不利核型急性骨髓胚細胞白血病之患者。
在某些實施例中，將本文提供之化合物，例如式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物與吉西他濱、凱素、埃羅替尼、吉非替尼(geftinib)及/或伊立替康組合投與患有非小細胞肺癌之患者。
在某些實施例中，將本文提供之化合物，例如式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物與卡鉑及伊立替康組合投與患有非小細胞肺癌之患者。
在某些實施例中，將本文提供之化合物，例如式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物與紫杉特爾一起投與先前已用碳/VP 16及放射線療法治療之患有非小細胞肺癌之患者。
在某些實施例中，將本文提供之化合物，例如式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物與卡鉑及/或剋癌易組合或與卡鉑、太平洋紫杉醇及/或胸部放射線療法組合投與患有非小細胞肺癌之患者。
在某些實施例中，將本文提供之化合物，例如式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑 合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物與剋癌易組合投與患有第IIIB期或第IV期非小細胞肺癌之患者。
在某些實施例中，將本文提供之化合物，例如式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物與奧利默森(Genasense®)組合投與患有小細胞肺癌之患者。
在某些實施例中，將本文提供之化合物，例如式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物與ABT-737(Abbott Laboratories)及/或奧巴克拉(obatoclax)(GX15-070)組合投與患有淋巴瘤及其他血癌之患者。
在某些實施例中，將本文提供之化合物，例如式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物單獨或與諸如長春鹼或氟達拉濱之第二活性成分組合投與患有各種類型淋巴瘤之患者，該等淋巴瘤包括(但不限於)霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、皮膚B細胞淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤或復發性或難治性低級濾泡性淋巴瘤。
在某些實施例中，將本文提供之化合物，例如式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物與剋癌易、IL-2、IFN、GM-CSF、PLX4032(Plexxikon)及/或達卡巴嗪組合投與患有各種類型或病期之黑素瘤之患者。
在某些實施例中，將本文提供之化合物，例如式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物單獨或與長春瑞濱組合投 與患有惡性間皮瘤或具有肋膜植入物之第IIIB期非小細胞肺癌或惡性肋膜積液間皮瘤症候群之患者。
在某些實施例中，將本文提供之化合物，例如式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物與地塞米松、唑來膦酸、帕米膦酸鹽、GM-CSF、比阿辛、長春鹼、美法侖、白消安、環磷醯胺、IFN、帕米德諾內(palmidronate)、潑尼松、雙膦酸酯、塞內昔布、三氧化二砷、PEG INTRON-A、長春新鹼或其組合組合投與患有各種類型或病期之多發性骨髓瘤之患者。
在某些實施例中，將本文提供之化合物，例如式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物與阿黴素(Doxil®)、長春新鹼及/或地塞米松(Decadron®)組合投與患有復發性或難治性多發性骨髓瘤之患者。
在某些實施例中，將本文提供之化合物，例如式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物與紫杉酚、卡鉑、阿黴素、吉西他濱、順鉑、希羅達、太平洋紫杉醇、地塞米松或其組合組合投與患有各種類型或病期之卵巢癌(諸如腹膜癌、乳頭狀漿液性癌、難治性卵巢癌或復發性卵巢癌)之患者。
在某些實施例中，將本文提供之化合物，例如式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物與希羅達，5FU/LV、吉西他濱、伊立替康加吉西他濱、環磷醯胺、長春新鹼、地塞米松、GM-CSF、塞內昔布、剋癌易、更昔洛韋、太平洋紫杉醇、阿黴素、多烯紫杉醇、雌莫司汀、艾敏思(Emcyt)、丹德里昂(denderon)或其組 合組合投與患有各種類型或病期之前列腺癌之患者。
在某些實施例中，將本文提供之化合物，例如式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物與卡培他濱、IFN、他莫昔芬、IL-2、GM-CSF、Celebrex®或其組合組合投與患有各種類型或病期之腎細胞癌之患者。
在某些實施例中，將本文提供之化合物，例如式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物與IFN、COX-2抑制劑(諸如Celebrex®)及/或舒林酸組合投與患有各種類型或病期之婦科、子宮或軟組織肉瘤癌症之患者。
在某些實施例中，將本文提供之化合物，例如式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物與西樂葆、依託泊苷、環磷醯胺、多烯紫杉醇、卡培他濱、IFN、他莫昔芬、IL-2、GM-CSF或其組合組合投與患有各種類型或病期之實體腫瘤之患者。
在某些實施例中，將本文提供之化合物，例如式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物與西樂葆、依託泊苷、環磷醯胺、多烯紫杉醇、卡培他濱、IFN、他莫昔芬、IL-2、GM-CSF或其組合組合投與患有硬皮病或皮膚血管炎之患者。
本文亦涵蓋增加可安全且有效地投與患者之抗癌藥物或藥劑之劑量的方法，其包含向患者(例如人類)投與式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物。可受益於該方法之患者為可能遭受與用於治療皮膚、皮下組織、淋巴結、腦、肺、肝、骨、腸、結腸、 心臟、胰臟、腎上腺、腎、前列腺、乳房、結腸直腸或其組合之特定癌症之抗癌藥物相關之不良作用的患者。投與本文提供之化合物，例如式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物減輕或減少嚴重程度使得否則將限制抗癌藥物之量的不良作用。
在一個實施例中，在與向患者投與抗癌藥物相關之不良作用發生之前、期間或之後將本文提供之化合物，例如式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物以約0.1mg至約150mg、約1mg至約50mg、或約2mg至約25mg範圍內之量每天經口投與。在某些實施例中，將本文提供之化合物，例如式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物與特定藥劑(諸如肝素、阿司匹林、苄丙酮香豆素(coumadin)或G-CSF)組合投與以避免與抗癌藥物相關之不良作用，諸如(但不限於)嗜中性球減少症或血小板減少症。
在一個實施例中，將本文提供之化合物，例如式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物與其他活性成分(包括(但不限於)抗癌藥物、消炎藥、抗組織胺、抗生素及類固醇)組合投與患有與不當血管生成相關或特徵為不當血管生成之疾病及病症之患者。
在另一實施例中，本文涵蓋治療、預防及/或處理癌症之方法，其包含與習知療法聯合(例如之前、期間或之後)投與式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物，該習知療法包括(但不限於)手術、免疫療法、生物療法、輻射療法或目前用以治療、預防或處理癌症之其他非藥物基療法。組合使用本文提供之化合物及習知 療法可提供在某些患者中特別有效之獨特治療方案。不受理論限制，咸信式I化合物在與習知療法並行給與時可提供累加或協同效應。
如本文其他地方所討論，本文涵蓋減少、治療及/或預防與習知療法相關之不良作用或不當作用之方法，該習知療法包括(但不限於)手術、化學療法、輻射療法、激素療法、生物療法及免疫療法。可在習知療法相關不良作用發生之前、期間或之後將本文提供之化合物，例如式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物及其他活性成分投與患者。
在一個實施例中，可在使用習知療法之前、期間或之後每天經口投與約0.1mg至約150mg、約1mg至約25mg、或約2mg至約10mg範圍內之量的式I化合物單獨或與本文所揭示之第二活性劑的組合(參見例如第4.3節)。
在某些實施例中，將本文提供之化合物，例如式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物及紫杉特爾投與先前已用碳/VP 16及放射線療法治療之患有非小細胞肺癌之患者。
5.6.2 與移植療法一起使用
本文提供之式I化合物以可用以降低移植物抗宿主疾病(GVHD)之風險。因此，本文涵蓋治療、預防及/或處理癌症之方法，其包含與移植療法聯合投與式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物。
如一般技術者所瞭解，癌症之治療通常基於疾病之病期及機制。舉例而言，因在癌症之某些病期發生不可避免之白血病轉型，故可能必需移植周邊血液幹細胞、造血幹細胞製劑或骨髓。組合使用本文提 供之式I化合物及移植療法提供獨特且出乎意料之協同效應。詳言之，式I化合物展現免疫調節活性，其在與移植療法並行給與癌症患者時可提供累加或協同效應。
式I化合物可與移植療法組合起作用，降低與侵襲性移植程序及GVHD風險相關之併發症。本文涵蓋治療、預防及/或處理癌症之方法，其包含在移植臍帶血、胎盤血、周邊血液幹細胞、造血幹細胞製劑或骨髓之前、期間或之後向患者(例如人類)投與式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物。適用於本文提供之方法中之幹細胞之一些實例揭示於美國專利第7,498,171號中，其揭示內容以全文引用的方式併入本文中。
在一個實施例中，在移植自體周邊血液祖細胞之前、期間或之後將式I化合物投與患有多發性骨髓瘤之患者。
在另一實施例中，在幹細胞移植之後將式I化合物投與患有復發性多發性骨髓瘤之患者。
在又一實施例中，在移植自體幹細胞之後將式I化合物及潑尼松作為維持療法投與患有多發性骨髓瘤之患者。
在又一實施例中，在移植後將式I化合物及地塞米松作為救助療法投與患有多發性骨髓瘤之患者以降低風險。
在又一實施例中，在移植自體骨髓之後將式I化合物及地塞米松作為維持療法投與患有多發性骨髓瘤之患者。
在又一實施例中，在投與高劑量之美法侖且移植自體幹細胞之後將式I化合物投與患有化學療法反應性多發性骨髓瘤之患者。
在又一實施例中，在移植自體CD34選擇性周邊幹細胞之後將式I化合物及PEG INTRO-A作為維持療法投與患有多發性骨髓瘤之患者。
在又一實施例中，將式I化合物與移植後鞏固性化學療法一起投與患有新近診斷之多發性骨髓瘤之患者以評定抗血管生成。
在另一實施例中，在DCEP鞏固之後、在用高劑量之美法侖治療及移植周邊血液幹細胞之後將式I化合物及地塞米松作為維持療法投與65歲或65歲以上患有多發性骨髓瘤之患者。
在一個實施例中，在移植自體周邊血液祖細胞之前、期間或之後將式I化合物投與患有NHL(例如DLBCL)之患者。
在另一實施例中，在幹細胞移植之後將式I化合物投與患有NHL(例如DLBCL)之患者。
5.6.3 週期性治療
在某些實施例中，本文提供之預防劑或治療劑係週期性投與患者。週期性療法包括投與活性劑一段時間，之後停藥一段時間，且重複此依序投藥。週期性療法可減少對一或多種療法之抗性之發展，避免或減小一種療法之副作用，及/或改善治療功效。
因此，在某些實施例中，在4至6週週期內以單次劑量或分次劑量每天投與本文提供之式I化合物，接著為約1週或2週之停藥期。週期性方法進一步允許增加給藥週期之頻率、次數及長度。因此，在某些實施例中，本文涵蓋投與本文提供之化合物，例如式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物持續比其單獨投與時之典型週期還多之週期。在某些實施例中，投與本文提供之化合物，例如式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物持續比在亦未投與第二活性成分之患者中通常產生劑量限制性毒性更多次週期。
在一個實施例中，每天且連續地以約0.1至約150mg/d之劑量投與 式I化合物3或4週，之後中斷1或2週。
在另一實施例中，經口投與式I化合物及第二活性成分，其中在4至6週之週期中在投與第二活性成分之前30至60分鐘投與式I化合物。在某些實施例中，每週期經約90分鐘藉由靜脈內輸注投與式I化合物與第二活性成分之組合。在某些實施例中，一個週期包含投與每天約0.1mg至約150mg式I化合物及每天約50mg/m2至約200mg/m2第二活性成分持續3至4週，且接著停藥1或2週。在某些實施例中，向患者投與組合治療之週期數在約1個至約24個週期、約2個至約16個週期或約4個至約3個週期之範圍內。
5.7 醫藥組合物及劑型
在一個實施例中，本文提供醫藥組合物及劑型，其包含式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物。在另一實施例中，醫藥組合物及劑型進一步包含一或多種賦形劑。
在某些實施例中，本文提供之醫藥組合物及劑型亦包含一或多種其他活性成分。因此，本文提供之醫藥組合物及劑型包含式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物及第二活性劑。視情況選用之第二或其他活性成分之實例揭示於本文中(參見，例如第4.3節)。
本文提供之單一單位劑型適用於經口、黏膜(例如經鼻、舌下、陰道、經頰或直腸)、非經腸(例如皮下、靜脈內、快速注射、肌肉內或動脈內)、局部外表(例如滴眼劑或其他眼用製劑)、經皮(transdermal)或經皮膚(transcutaneous)投與患者。劑型之實例包括(但不限於)：錠劑；囊片；膠囊，諸如軟質彈性明膠膠囊；扁膠劑；糖衣錠；口含錠；分散液；栓劑；散劑；氣霧劑(例如經鼻噴霧或吸入 劑)；凝膠；適用於經口或黏膜投與患者之液體劑型，包括懸浮液(例如水性或非水性液體懸浮液、水包油乳液或油包水液體乳液)、溶液及酏劑；適用於非經腸投與患者之液體劑型；適用於局部外表投與之滴眼劑或其他眼用製劑；及可經復原以提供適用於非經腸投與患者之液體劑型之無菌固體(例如結晶或非晶形固體)。
本文提供之劑型之組成、形狀及類型可視其用途而變化。舉例而言，在急性治療疾病中所用之劑型可含有量比慢性治療相同疾病中所用之劑型大的一或多種活性成分。類似地，非經腸劑型可含有量比用於治療相同疾病之口服劑型少的一或多種活性成分。參見，例如Remington's Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing,Easton PA(1990)。
特定賦形劑是否適用於併入本文提供之醫藥組合物或劑型中視多種因素而定，該等因素包括(但不限於)投藥途徑。舉例而言，諸如錠劑之口服劑型可能含有不適用於非經腸劑型之賦形劑。特定賦形劑之適用性亦可取決於劑型中之特定活性成分。舉例而言，一些活性成分之分解可因一些賦形劑(諸如乳糖)或當曝露於水時而加速。包含一級胺或二級胺之活性成分尤其易發生該加速分解。因此，本文涵蓋含有極少(若有)乳糖之醫藥組合物及劑型。如本文所用，術語「無乳糖」意謂所存在乳糖(若有)的量不足以實質上增加活性成分之降解速率。
本文提供之無乳糖組合物可包含例如美國藥典(U.S.Pharmacopeia，USP)25-NF20(2002)中所列之賦形劑。在某些實施例中，無乳糖組合物包含醫藥學上相容及醫藥學上可接受之量的活性成分、黏合劑/填充劑及潤滑劑。在某些實施例中，無乳糖劑型包含活性成分、微晶纖維素、預膠凝化澱粉及硬脂酸鎂。
本文進一步涵蓋包含活性成分之無水醫藥組合物及劑型，此係因為水可促進一些化合物之降解。舉例而言，添加水(例如5%)在醫藥技 術中被廣泛接受為模擬長期儲存以確定調配物隨時間之特徵(諸如存放期或穩定性)的方式。參見例如Jens T.Carstensen,Drug Stability：Principles & Practice，第2版，Marcel Dekker,NY,NY,1995，第379-80頁。實際上，水及熱加速一些化合物之分解。因此，水對調配物的影響可具有極高重要性，此係因為在製造、處理、封裝、儲存、運輸及使用調配物期間常遭遇到水分及/或濕氣。
本文提供之無水醫藥組合物及劑型可使用無水或含低水分之成分及低水分或低濕氣條件來製備。若預期在製造、封裝及/或儲存期間與水分及/或濕氣發生實質性接觸，則包含乳糖及至少一種包含一級胺或二級胺之活性成分之醫藥組合物及劑型較佳為無水的。
無水醫藥組合物應製備成使得其無水性質得以維持。因此，在某些實施例中，本文提供使用防止暴露於水之材料封裝之無水組合物以使得其可包括在適合配方套組內。適合封裝之實例包括(但不限於)：密封箔、塑膠、單位劑量容器(例如小瓶)、發泡包裝及條帶包裝。
本文涵蓋包含一或多種降低活性成分分解速率之化合物的醫藥組合物及劑型。本文稱為「穩定劑」之該等化合物包括(但不限於)：抗氧化劑(諸如抗壞血酸)、pH值緩衝劑或鹽緩衝劑。
如同賦形劑之量及類型，劑型中活性成分之量及特定類型可視諸如(但不限於)將其投與患者之途徑的因素而不同。在某些實施例中，本文提供之劑型包含約0.10mg至約1000mg、約0.10mg至約500mg、約0.10mg至約200mg、約0.10mg至約150mg、約0.10mg至約100mg或約0.10mg至約50mg範圍內之量的式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物。在某些實施例中，本文提供之劑型包含約0.1mg、約1mg、約2mg、約5mg、約7.5mg、約10mg、約12.5mg、約15mg、約17.5mg、約20mg、約25mg、約50 mg、約100mg、約150mg或約200mg之量的式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物。
5.7.1 口服劑型
在某些實施例中，將適用於經口投藥之本文提供之醫藥組合物調配成個別劑型，其實例包括(但不限於)錠劑(例如咀嚼錠)、囊片、膠囊及液體(例如調味糖漿)。該等劑型含有預定量之活性成分，且可藉由一些已知藥劑學方法來製備。一般參見Remington's Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing,Easton PA(1990)。
在某些實施例中，本文提供之口服劑型藉由根據習知醫藥混配技術將活性成分與至少一種賦形劑組合成均勻混合物來製備。視投藥所要之製劑形式而定，賦形劑可採用多種形式。舉例而言，適用於口服液體或氣霧劑劑型中之賦形劑包括(但不限於)：水、二醇、油、醇、調味劑、防腐劑及著色劑。適用於固體口服劑型(例如散劑、錠劑、膠囊及囊片)中之賦形劑之實例包括(但不限於)：澱粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、黏合劑及崩解劑。
錠劑及膠囊因其投藥便利性故代表最有利口服單位劑型，在該情況下採用固體賦形劑。必要時，錠劑可藉由標準水性或非水性技術塗佈。該等劑型可藉由一些已知藥劑學方法來製備。在某些實施例中，醫藥組合物及劑型藉由將活性成分與液體載劑、細粉狀固體載劑或二者均勻且精細混合，且接著必要時使產物成形為所要外觀來製備。
在某些實施例中，錠劑藉由壓製或模製來製備。在某些實施例中，壓製錠劑藉由在適合機器中壓製視情況與賦形劑混合之呈自由流動形式(例如粉末或顆粒)之活性成分來製備。在某些實施例中，模製錠劑藉由在適合機器中模製經惰性液體稀釋劑濕潤之粉末狀化合物之混合物來製備。
可在本文提供之口服劑型中使用之賦形劑之實例包括(但不限於)：黏合劑、填充劑、崩解劑及潤滑劑。適用於本文提供之醫藥組合物及劑型中之黏合劑包括(但不限於)：玉米澱粉、馬鈴薯澱粉或其他澱粉、明膠、天然及合成膠(諸如阿拉伯膠)、海藻酸鈉、海藻酸、其他海藻酸鹽、粉末狀黃耆膠、瓜爾膠、纖維素及其衍生物(例如乙基纖維素、乙酸纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉)、聚乙烯吡咯啶酮、甲基纖維素、預膠凝化澱粉、羥丙基甲基纖維素(例如第2208號、第2906號、第2910號)、微晶纖維素及其混合物。
適合形式之微晶纖維素包括(但不限於)：AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105(FMC Corporation,American Viscose Division,Avicel Sales,Marcus Hook,PA)及其混合物。特定黏合劑為微晶纖維素與羧甲基纖維素鈉之混合物(例如AVICEL RC-581)。適合無水或低水分賦形劑或添加劑包括AVICEL-PH-103TM及澱粉1500 LM。
適用於本文提供之醫藥組合物及劑型中之填充劑之實例包括(但不限於)：滑石、碳酸鈣(例如顆粒或粉末)、微晶纖維素、粉末狀纖維素、葡萄糖結合劑、高嶺土、甘露糖醇、矽酸、山梨糖醇、澱粉、預膠凝化澱粉及其混合物。在某些實施例中，本文提供之醫藥組合物中之黏合劑或填充劑以醫藥組合物或劑型之約50重量%至約99重量%存在。
在本文提供之組合物中使用崩解劑以提供在暴露於水性環境時能夠崩解之錠劑。含有過多崩解劑之錠劑可能在儲存時崩解，而含有過少崩解劑之彼等錠劑可能無法以所要速率崩解或在所要條件下無法崩解。因此，應使用既不過多亦不過少而有害地改變活性成分之釋放的足量崩解劑來形成本文提供之固體口服劑型。所用崩解劑之量基於調配物之類型而改變。在某些實施例中，本文提供之醫藥組合物包含約 0.5重量%至約15重量%或約1重量%至約5重量%之崩解劑。
適用於本文提供之醫藥組合物及劑型中之崩解劑包括(但不限於)：瓊脂、海藻酸、碳酸鈣、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯普維酮(crospovidone)、波拉克林鉀(polacrilin potassium)、羥基乙酸澱粉鈉、馬鈴薯澱粉或木薯澱粉、其他澱粉、預膠凝化澱粉、其他澱粉、黏土、其他海藻膠、其他纖維素、樹膠及其混合物。
適用於本文提供之醫藥組合物及劑型中之潤滑劑包括(但不限於)：硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、礦物油、輕質礦物油、甘油、山梨糖醇、甘露糖醇、聚乙二醇、其他二醇、硬脂酸、月桂基硫酸鈉、滑石、氫化植物油(例如花生油、棉籽油、向日葵油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油)、硬脂酸鋅、油酸乙酯、月桂酸乙酯、瓊脂及其混合物。其他潤滑劑包括(但不限於)矽酸鹽矽膠(AEROSIL200,W.R.Grace Co.,Baltimore,MD)、合成二氧化矽之凝固氣溶膠(Degussa Co.,Plano,TX)、CAB-O-SIL(熱解二氧化矽，Cabot Co.,Boston,MA)及其混合物。在某些實施例中，若完全使用，則潤滑劑之使用量小於其所併入之醫藥組合物或劑型之約1重量%。
在某些實施例中，本文提供固體口服劑型，其包含式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物；及一或多種選自無水乳糖、微晶纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、硬脂酸、膠狀無水二氧化矽及明膠之賦形劑。
在某些實施例中，本文提供固體口服劑型，其包含式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物；及無水乳糖、微晶纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、硬脂酸、膠狀無水二氧化矽及明膠。
在某些實施例中，本文提供固體口服劑型，其包含式I化合物之 鹽酸鹽或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物；及一或多種選自無水乳糖、微晶纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、硬脂酸、膠狀無水二氧化矽及明膠之賦形劑。
在某些實施例中，本文提供固體口服劑型，其包含式I化合物之鹽酸鹽或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物；及無水乳糖、微晶纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、硬脂酸、膠狀無水二氧化矽及明膠。
5.7.2 延遲釋放劑型
在某些實施例中，本文提供之活性成分藉由控制釋放手段或藉由傳遞裝置投與。實例包括(但不限於)美國專利第3,845,770號；第3,916,899號；第3,536,809號；第3,598,123號；第4,008,719號；第5,674,533號；第5,059,595號；第5,591,767號；第5,120,548號；第5,073,543號；第5,639,476號；第5,354,556號及第5,733,566號中所述者，各文獻以全文引用的方式併入本文中。在某些實施例中，該等劑型用以使用例如羥丙基甲基纖維素、其他聚合物基質、凝膠、可滲透膜、滲透系統、多層塗層、微粒、脂質體、微球體或其組合提供一或多種活性成分之緩慢或控制釋放，以提供不同比例之所要釋放型態。本文涵蓋適用於經口投藥之單一單位劑型，包括(但不限於)適於控制釋放之錠劑、膠囊、囊形片(gelcap)及囊片。
所有控制釋放醫藥產品皆具改善藥物療法以超過由其非控制對應物所達成者之共同目標。理想地，在醫學治療中使用最佳設計之控制釋放製劑之特徵為採用最少量之藥物以最少量的時間治癒或控制病狀。控制釋放調配物之優勢包括擴展之藥物活性、降低之給藥頻率及增加之患者順應性。另外，可使用控制釋放調配物來影響作用起始時間或其他特徵(諸如藥物之血液含量)，且可由此影響副作用(例如不良 作用)之出現。
大多數控制釋放調配物設計成初始釋放迅速產生所要治療效果之量之藥物(活性成分)，且逐漸及持續地釋放其餘量之藥物以維持此程度之治療或預防效果歷時一段延長之時間。為在體內維持藥物之此恆定含量，藥物必須以替代代謝且自體內排出之藥物量的速率自劑型釋放。活性成分之控制釋放可受各種條件刺激，該等條件包括(但不限於)：pH值、溫度、酶、水或其他生理學條件或化合物。
5.7.3 非經腸劑型
非經腸劑型可藉由各種途徑投與患者，該等途徑包括(但不限於)：皮下、靜脈內(包括快速注射)、肌肉內及動脈內。因投與非經腸劑型時通常避開患者針對污染物之天然防禦，故其較佳為無菌的或在投與患者之前能夠滅菌。非經腸劑型之實例包括(但不限於)：即用型注射溶液、待溶解或懸浮於醫藥學上可接受之注射用媒劑中之即用型乾燥產品、即用型注射懸浮液及乳液。
可用以提供本文提供之非經腸劑型之一些適合媒劑包括(但不限於)：注射用水USP；水性媒劑，諸如(但不限於)氯化鈉注射液、林格氏注射液(Ringer's Injection)、右旋糖注射液、右旋糖及氯化鈉注射液及乳酸化林格氏注射液；水可混溶性媒劑，諸如(但不限於)乙醇、聚乙二醇及聚丙二醇；及非水性媒劑，諸如(但不限於)玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、十四烷酸異丙酯及苯甲酸苄酯。
亦可在本文提供之非經腸劑型中併入增加一或多種本文揭示之活性成分之溶解度的化合物。舉例而言，可使用環糊精及其衍生物以增加本文提供之化合物，例如式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物之溶解度。參見例如美國專利第5,134,127號，其揭示內容以全文引用的方式併入本文中。
5.7.4 局部外表及黏膜劑型
本文提供之局部外表及黏膜劑型包括(但不限於)噴霧劑、氣霧劑、溶液、乳液、懸浮液、滴眼劑或其他眼用製劑或熟習此項技術者已知之其他形式。參見例如Remington's Pharmaceutical Sciences，第16版及第18版，Mack Publishing,Easton PA(1980 & 1990)；及Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms，第4版，Lea & Febiger,Philadelphia(1985)。適合於治療口腔內之黏膜組織之劑型可調配成漱口水或口服凝膠。
可用於提供本文所涵蓋之局部外表及黏膜劑型之適當賦形劑(例如載劑及稀釋劑)及其他材料視將應用指定醫藥組合物或劑型之特定組織而定。應瞭解在某些實施例中，賦形劑包括(但不限於)水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁-1,3-二醇、十四烷酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、礦物油及其混合物以形成無毒且醫藥學上可接受之溶液、乳液或凝膠。必要時，亦可向醫藥組合物及劑型中添加增濕劑或保濕劑。該等成分之其他實例可見於例如Remington's Pharmaceutical Sciences，第16版及第18版，Mack Publishing,Easton PA(1980 & 1990)中。
亦可調整醫藥組合物或劑型之pH值以改善一或多種活性成分的傳遞。類似地，可調整溶劑載劑之極性、其離子強度或張力以改善傳遞。亦可向醫藥組合物或劑型中添加諸如硬脂酸鹽之化合物以有利地改變一或多種活性成分之親水性或親脂性，從而改善傳遞。就此而言，硬脂酸鹽可充當調配物之脂質媒劑，充當乳化劑或界面活性劑，及充當傳遞增強劑或穿透增強劑。活性成分之不同鹽、水合物或溶劑合物可用於進一步調整所得組合物之性質。
5.7.5 套組
在某些實施例中，本文提供之活性成分並不同時或藉由相同投藥 途徑投與患者。因此，本文涵蓋在醫學從業者使用時可簡化向患者投與適量活性成分的套組。
在某些實施例中，本文提供之套組包含本文提供之化合物，例如式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物之劑型。在某些實施例中，本文提供之套組進一步包含其他活性成分，諸如奧利默森(GENASESE®)、美法侖、G-CSF、GM-CSF、EPO、拓朴替康、達卡巴嗪、伊立替康、剋癌易、IFN、COX-2抑制劑、己酮可可鹼、環丙沙星、地塞米松、IL2、IL8、IL18、Ara-C、長春瑞濱、異維甲酸、13順式視黃酸或其藥理學活性突變體或衍生物或其組合。其他活性成分之實例包括(但不限於)本文所揭示者(參見例如第4.3節)。
在某些實施例中，本文提供之套組進一步包含用以投與活性成分之裝置。該等裝置之實例包括(但不限於)：注射器、滴液袋、貼片及吸入器。
在某些實施例中，本文提供之套組進一步包含用於移植之細胞或血液以及可用以投與一或多種活性成分之醫藥學上可接受之媒劑。舉例而言，若活性成分係以須經復原以供非經腸投藥的固體形式提供，則套組可包含適合媒劑之密封容器，活性成分可溶解於該媒劑中以形成適用於非經腸投藥的無微粒無菌溶液。醫藥學上可接受之媒劑之實例包括(但不限於)：注射用水USP；水性媒劑，諸如(但不限於)氯化鈉注射液、林格氏注射液、右旋糖注射液、右旋糖及氯化鈉注射液及乳酸化林格氏注射液；水可混溶性媒劑，諸如(但不限於)乙醇、聚乙二醇及聚丙二醇；及非水性媒劑，諸如(但不限於)玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、十四烷酸異丙酯及苯甲酸苄酯。
6. 實例
本發明之某些實例藉由以下非限制性實例進行說明。
6.1 製備3-(5-胺基-2-甲基-4-氧基-4H-喹唑啉-3-基)-六氫吡啶-2,6-二酮
步驟1：在0℃下向氫氧化鉀(16.1g，286mmol)於水(500mL)中之溶液中逐份添加3-硝基鄰苯二甲醯亞胺(25.0g，130mmol)。在0℃下攪拌懸浮液3小時，且接著加熱至30℃維持3小時。向溶液中添加HCl(100mL，6N)。使所得懸浮液冷卻至0℃維持1小時。過濾懸浮液且用冷水(2×10mL)洗滌，得到呈白色固體狀之3-硝基-鄰苯甲醯苯甲酸(24.6g，產率90%)：1H NMR(DMSO-d6)δ 7.69(brs,1H,NHH),7.74(t,J=8Hz,1H,Ar),7.92(dd,J=1,8Hz,1H,Ar),8.13(dd,J=1,8Hz,1H,Ar),8.15(brs,1H,NHH),13.59(s,1H,OH)；13C NMR(DMSO-d6)δ 125.33,129.15,130.25,132.54,136.72,147.03,165.90,167.31。
步驟2：在0℃下向3-硝基鄰苯甲醯苯甲酸(24.6g，117mmol)及氫氧化鉀(6.56g，117mmol)於水(118mL)中之混合物中添加溴(6mL)、氫氧化鉀(13.2g，234mmol)於水(240mL)中之混合物，之後添加氫氧化鉀(19.8g，351mmol)於水(350mL)中之溶液。在0℃下5分鐘之後，於100℃油浴中加熱混合物1小時。使反應溶液冷卻至室溫，且接著於冰水浴中30分鐘。在0℃下向該混合物中逐滴添加HCl溶液(240mL，2N)，且保持所得混合物1小時。過濾懸浮液且用水(5mL)洗滌，得到呈黃色固體狀之2-胺基-6-硝基-苯甲酸(15.6g，產率73%)：HPLC：Waters Symmetry C18,5μm,3.9×150mm,1mL/min,240nm,CH3CN/0.1% H3PO4，經5min自5%梯度至95%,5.83min(85%)； 1H NMR(DMSO-d6)δ 6.90(dd,J=1,8Hz,1H,Ar),7.01(dd,J=1,9Hz,1H,Ar),7.31(t,J=8Hz,1H,Ar),8.5-9.5(brs,3H,OH,NH 2)；13C NMR(DMSO-d6)δ 105.58,110.14,120.07,131.74,149.80,151.36,166.30；LCMS：MH=183。
步驟3：於微波烘箱中在200℃下加熱2-胺基-6-硝基-苯甲酸(1.5g，8.2mmol)於乙酸酐(15mL)中之混合物30分鐘。過濾混合物且用乙酸乙酯(20mL)洗滌。在真空中濃縮濾液。於乙醚(20mL)中攪拌固體2小時。過濾懸浮液且用乙醚(20mL)洗滌，得到呈淺棕色固體狀之2-甲基-5-硝基-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮(1.4g，產率85%)：HPLC：Waters Symmetry C18,5μm,3.9×150mm,1mL/min,240nm,CH3CN/0.1% H3PO4,5min內5%梯度至95%,5.36min(92%)；1H NMR(DMSO-d6)δ 2.42(s,3H,CH 3),7.79(dd,J=1,8Hz,1H,Ar),7.93(dd,J=1,8Hz,1H,Ar),8.06(t,J=8Hz,1H,Ar)；13C NMR(DMSO-d6)δ 20.87,107.79,121.54,128.87,137.19,147.12,148.46,155.18,161.78；LCMS：MH=207。
步驟4：於微波烘箱中在170℃下加熱各自具有5-硝基-2-甲基-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮(0.60g，2.91mmol)及3-胺基-六氫吡啶-2,6-二酮鹽酸鹽(0.48g，2.91mmol)於吡啶(15mL)中之懸浮液之兩個小瓶10分鐘。過濾懸浮液且用吡啶(5mL)洗滌。在真空中濃縮濾液。於HCl(30mL，1N)、乙酸乙酯(15mL)及乙醚(15mL)中攪拌所得混合物2小時。過濾懸浮液且用水(30mL)及乙酸乙酯(30mL)洗滌，得到深棕色固體，其在室溫下與甲醇(50mL)一起攪拌隔夜。過濾懸浮液且用甲醇洗滌，得到呈黑色固體狀之3-(2-甲基-5-硝基-4-氧基-4H-喹唑啉-3-基)-六氫吡啶-2,6-二酮(490mg，產率27%)。此固體無需進一步純化即用於下一步驟。
步驟5：在氫氣(50psi)下震盪3-(2-甲基-5-硝基-4-氧基-4H-喹唑啉 -3-基)-六氫吡啶-2,6-二酮(250mg)及Pd(OH)2/碳(110mg)於DMF(40mL)中之混合物12小時。經由矽藻土墊過濾懸浮液且用DMF(10mL)洗滌。在真空中濃縮濾液且藉由急驟管柱層析法(矽膠，甲醇/二氯甲烷)純化所得油狀物，得到呈白色固體狀之3-(5-胺基-2-甲基-4-氧基-4H-喹唑啉-3-基)-六氫吡啶-2,6-二酮(156mg，產率69%)：HPLC：Waters Symmetry C18,5μm,3.9×150mm,1mL/min,240nm,10/90 CH3CN/0.1% H3PO4,3.52min(99.9%)；熔點：293-295℃；1H NMR(DMSO-d6)δ 2.10-2.17(m,1H,CHH),2.53(s,3H,CH 3),2.59-2.69(m,2H,CH 2),2.76-2.89(m,1H,CHH),5.14(dd,J=6,11Hz,1H,NCH),6.56(d,J=8Hz,1H,Ar),6.59(d,J=8Hz,1H,Ar),7.02(s,2H,NH 2),7.36(t,J=8Hz,1H,Ar),10.98(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ 20.98,23.14,30.52,55.92,104.15,110.48,111.37,134.92,148.17,150.55,153.62,162.59,169.65,172.57；LCMS：MH=287；C14H14N4O3+0.3 H2O之分析計算值：C,57.65；H,5.05；N,19.21。實驗值：C,57.50；H,4.73；N,19.00。
6.2 分析法 6.2.1 PMBC中之TNFα抑制分析
來自正常供體之周邊血液單核細胞(PBMC)係藉由Ficoll Hypaque(Pharmacia,Piscataway,NJ,USA)密度離心而獲得。將細胞在補充有10% AB+人類血清(Gemini Bio-products,Woodland,CA,USA)、2mM L-麩醯胺酸、100U/ml青黴素及100μg/ml鏈黴素(Life Technologies)之RPMI 1640(Life Technologies,Grand Island,NY,USA)中培養。
將PBMC(2×105個細胞)一式三份塗鋪於96孔平底Costar組織培養盤(Corning,NY,USA)中。在不存在或存在待測試化合物下用最終1ng/mL之LPS(來自馬流產沙門氏菌(Salmonella abortus equi)，Sigma目錄號L-1887，St.Louis,MO,USA)刺激細胞。將化合物溶解於DMSO (Sigma)中且在臨使用之前在培養基中進行進一步稀釋。所有分析中之最終DMSO濃度為約0.25%。將化合物添加至細胞中1小時後進行LPS刺激。接著在37℃下於5% CO2中培育細胞18小時至20小時，且接著收集上清液，用培養基稀釋且藉由ELISA(Endogen,Boston,MA,USA)分析TNFα含量。使用非線性回歸、S形劑量-反應曲線(限定上限為100%且下限為0%，允許斜率可變)(GraphPad Prism 3.02版)計算IC50值。
6.2.2 MM細胞增殖之抑制
在活體外研究中研究化合物影響MM細胞株之增殖的能力。量測H929 MM細胞之[3H]-胸苷吸收及若干MM細胞株(H929、U266B1、Anbl-6、KMS-34、OPM-2、DF-15、DF15/R、CAG、MM1.S及LP-1)之7-AAD吸收作為細胞增殖之指標。在化合物存在下培育細胞72小時(最後6小時培育期中包括[3H]-胸苷)或5天，之後進行7-AAD吸收以量測及計數活細胞。
6.2.3 T細胞之細胞激素產生
使用RosetteSep® T細胞增濃混合液藉由陰性選擇自白血球層分離T細胞。相應遵循製造商之程序。在37℃下所有96孔培養盤用含3μg/ml抗人類CD3抗體之100μl 1X PBS預先塗佈4小時。用RPMI-1640完全培養基洗滌培養盤3次，接著進行T細胞分析。接著將T細胞於180μl RPMI-1640完全培養基中以每孔2.5×105個細胞之密度塗鋪於CD3預塗佈培養盤中。細胞用20μl 10μm、1μm、0.1μm、0.01μm、0.001μm、0.0001μm及0.00001μm之10倍滴定化合物處理。最終DMSO濃度為0.25%。在37℃、5% CO2下培育培養盤48小時。48小時之後，收集上清液且藉由多工細胞微珠陣列(CBA)分析針對以下細胞激素/趨化因子進行測試：IL-2、IL-3、IL-5、IL-10、IL-13、IL-15、IL-17a、GM-CSF、G-SCF、IFN-γ、TNF-α及RANTES。利用Luminex IS100儀器分析CBA培養盤。
將細胞激素含量校正成在一定量測試化合物存在下所產生之量，且使用非線性回歸、S形劑量-反應曲線(限定上限為100%且下限為0%，允許斜率可變)(GraphPad Prism 3.02版)計算EC50值。
抗CD3刺激之人類T細胞分析
在37℃下用含3μg/mL抗人類CD3抗體之100μl 1X PBS之預先塗佈所有96孔培養盤4小時。用RPMI-1640完全培養基洗滌培養盤3次，隨後進行T細胞分析。接著將T細胞於180μL RPMI-1640完全培養基中以每孔2.5×105個細胞之密度塗鋪於抗CD3預塗佈培養盤中。細胞用20μL 10μm、1μm、0.1μm、0.01μm、0.001μm、0.0001μm及0.00001μm之10倍滴定Celgene化合物處理。最終DMSO濃度為0.25%。在37℃，5% CO2下培育培養盤48小時。48小時之後，收集上清液且藉由多工細胞微珠陣列(CBA)分析針對以下細胞激素/趨化因子進行測試：IL-2、IL-3、IL-5、IL-10、IL-13、IL-15、IL-17a、GM-CSF、G-SCF、IFN-γ、TNF-α及RANTES。利用Luminex IS100儀器分析CBA培養盤。
6.2.4 細胞毒性分析
細胞株Farage、DOHH2及Rec-1係獲自美國菌種保藏中心(American Type Culture Collection)(Manassas,VA,USA)。如下在3天ATP產生分析中量測細胞毒性分析：將細胞以每孔每75μL介質3000個細胞(對於DoHH-2及Farage細胞而言)或每孔每75μL介質6000個細胞(Rec-1細胞)塗鋪於黑色/透明底部96孔TC培養盤(BD Falcon，目錄號353948)中。於DMSO中製備化合物之儲備溶液(40倍)且藉由用含1% DMSO之培養基以1：10稀釋40倍儲備溶液製備4倍溶液。在各分析盤孔中，將25μL含式I化合物之1% DMSO一式三份添加至細胞中添加至細胞中以使得最終體積為100μL 且最終[DMSO]為0.25%。接著用通氣密封膜(ISC BioExpress，目錄號T-2421-50)密封培養盤且置於37℃、5% CO2含濕氣培育箱中72小時。另外，將細胞以與上文相同之方式接種於各別培養盤中，將25μL含介質之1% DMSO添加至各孔中。在CellTiter-Glo發光細胞活力分析(Promega，目錄號G7572)中即刻測試此盤作為0時點且在Farage及DOHH-2細胞實驗中使用該等結果以計算GIC50。
在培育72小時之後，將100μL CellTiter-Glo試劑添加至各孔中且在室溫下在輕微震盪下培育30分鐘。接著在TopCount NXT讀取器(Packard)中分析盤之發光。計數各孔歷時1秒。求雙重複孔之值的平均值且接著與零時點DMSO對照(0%抑制)進行比較，以計算細胞生長之抑制百分比。計算三個實驗之平均DOHH-2 GIC50值及Farage GIC50值。自兩個實驗計算Rec-1 IC50值。
6.2.5 細胞週期分析
細胞用DMSO或一定量本文提供之化合物處理48小時。使用CycleTEST PLUS(Becton Dickinson)根據製造商之方案針對細胞週期進行碘化丙啶染色。染色後，藉由FACSCalibur流動式細胞儀使用ModFit LT軟體(Becton Dickinson)分析細胞。
6.2.6 細胞凋亡分析
在各個時點將細胞用DMSO或一定量本文提供之化合物處理，接著用磷脂結合蛋白-V洗滌緩衝液(BD Biosciences)洗滌。將細胞與磷脂結合蛋白-V結合蛋白及碘化丙啶(BD Biosciences)一起培育10分鐘。使用流動式細胞測量術分析樣品。
6.2.7 NK細胞分析
在4℃下用100μg/mL人類IgG(Sigma)塗佈96孔平底培養盤隔夜。第二天，用冷1X PBS洗去未結合IgG。接著將NK細胞於180μL RPMI-1640培養基中以每孔2×105個細胞塗鋪於IgG塗佈96孔培養盤中，且添 加10ng/mL rhIL-2(R & D Systems,MN)。測試化合物於20μL DMSO體積中進行添加。測試化合物之最終濃度為0.0001μm、0.001μm、0.01μm、0.1μm、1μm或10μm。最終DMSO濃度為0.25%。48小時之後，收集上清液且藉由ELISA針對IFN-γ產生進行分析。
6.2.8 結果
式I化合物之生物活性概述於表1至表5中。在上文所述之抗CD3刺激之人類T細胞分析中，0.01μm至10μm濃度之式I化合物增強產生IL-2、IL-3、IL-5、IL-10、IL-15、GM-CSF、INF-γ、RANTES及TNF-α。化合物對IL-2、IL-3、IL-13、GM-CSF、TNF-α及RANTES之增強會隨濃度變化。在0.1μm濃度之式I化合物下，IL-2及IL-13之產生分別增強至對照細胞之14倍及7倍之程度。在1μm濃度之式I化合物下，IL-2及IL-13之產生分別增強至對照細胞之17倍及8倍之程度。低濃度(0.01μm)化合物使IL-10產生增強2倍，但在1μm及10μm下抑制IL-10產生。0.01μm及0.1μm之化合物分別使IL-5產生增加至3倍及4倍，此表示在較低與較高濃度下之增強作用較低。
另外在人類臍動脈分析中觀測到，式I化合物為有效抗血管生成劑，其中IC50為9.4nM；且式I化合物不抑制HUVEC增殖。
在小鼠Matrigeltm血管生成分析中，觀測到30mpk之式I化合物顯著抑制血管生長，且其抑制血管生成之作用隨劑量變化。
在DoHH2及WSU-DLCL2中，觀測到式I化合物誘導G1期阻滯。亦在增殖分析中觀測到，如使用Chou-Talalay方法所計算，式I化合物與美羅華(Rituxan)具有協同作用。
在DoHH2異種移植物模型中，觀測到式I化合物抑制腫瘤生長且30mg/kg劑量之式I化合物與美羅華之組合顯著延緩至腫瘤終點之時間(63%)。3mpk及30mpk式I化合物與美羅華(1mg/kg)之組合在第12天分別觀測到腫瘤生長抑制45%及55%。亦觀測到式I化合物顯著抑制 腫瘤中之血管數。
在WSU-DLCL2異種移植物模型中，3mg及30mg式I化合物與美羅華(2mg/kg，靜脈內，每週一次)之組合分別產生60%及90%完全消退(腫瘤體積<25mm3)。
在NCI-H929 MM異種移植物模型中，式I化合物以隨劑量變化方式抑制H929腫瘤生長。在第19天，30mg/kg化合物顯示93%腫瘤生長抑制，3mg/kg顯示73%腫瘤生長抑制且0.3mg/kg顯示59%腫瘤生長抑制。
在U87 GB異種移植物模型中，觀測到對腫瘤體積之抑制作用隨劑量變化。每天一次3mg/kg及30mg/kg式I化合物顯著抑制U87腫瘤生長。
6.3 藥物動力學
觀測到，在人類血漿中式I化合物之t1/2為230分鐘。小鼠、大鼠及猴子中之經口藥物動力學參數概述於表5至表7中。在SCID小鼠、CD-IDS大鼠及雄性猴中，式I化合物之暴露(AUC(0-t))以與劑量成比例之方式增加，直至30mg/kg。10μm之式I化合物不抑制任何巨核細胞祖細胞。
表7. 雄性猴子中之PK型態
在雄性CD-IGS大鼠中每天經口投與100mg/kg、300mg/kg及10000mg/kg式I化合物連續7天一般引起幾乎與劑量成比例之暴露增加。NOAEL確定為每天1000mg/kg。
6.4 活體外DLBCL細胞胸苷併入分析
測試一組具有各種細胞遺傳特徵之DLBCL細胞株對式I化合物之抗增殖活性之敏感性(圖2)。在37℃下用式I化合物處理細胞5天；使用 3H-胸苷併入法測定細胞增殖。3個獨立實驗之結果示於圖2中(平均值±SD)。以0.1μm至1μm起始之化合物顯著(p<0.05)抑制若干DLBCL細胞株，尤其ABC亞型細胞，諸如Riva、U2932、TMD8、OCI-Ly3及OCI-Ly10細胞之增殖。與包括GCB-DLBCL及PMBL細胞在內之其他亞型細胞相比，ABC亞型細胞對抗增殖作用似乎更敏感。
6.5 對DLBCL細胞中之NFκB活性之抑制
DLBCL細胞用式I化合物或IKK1/2雙重抑制劑(用作陽性抑制劑對照)處理2天。用活性基元轉錄因子分析使用來自處理後細胞之核萃取物研究NFκB活性。結果示於圖1中(平均值±SD)。濃度為0.1μm、1μm及10μm之式I化合物顯著抑制NFκB p65及p50活性。發現在ABC亞型之一些DLBCL細胞株，諸如U2932及OCI-Ly10細胞中式I化合物抑制NFκB活性。此等結果表明對NFkB信號轉導之影響可能涉及於式I化合物針對ABC-DLBCL細胞之抗增殖活性中，且基線NFκB活性可為對用該化合物治療之淋巴瘤腫瘤反應之預測性生物標記。
6.6 用於OCI-LY10細胞亞型之活體內小鼠異種移植物模型
在活體內小鼠異種移植物模型中研究式I化合物針對OCI-Ly10細胞亞型之功效。給6週齡至12週齡之雌性CB.17 SCID小鼠每隻小鼠在側腹皮下注射約0.2mL含1×107個OCI-Ly10腫瘤細胞之100%基質膠(Matrigel)。一旦腫瘤達到100mg至150mg之平均大小，即開始用式I化合物處理。在5/2量測體重，且接著每兩週進行量測，直至研究結束。每兩週執行腫瘤之測徑規測量。研究之端點為腫瘤生長延緩(TGD)。計算TGD百分比。個別地監測動物。研究之端點為腫瘤體積為約1000m3或60天，任一者先達到均可。對療法有反應者可進行較長跟蹤。
腫瘤收集：在無RNAse環境中收集腫瘤(分成3份)。第1份經過速凍成粉末形式保存，用於將來蛋白質分析，運輸條件-80℃。第2份保 存於RNA中後，速凍，運輸條件-80℃。第3份保存於福馬林(formalin)中24小時，接著保存於70%乙醇中，在室溫下運輸至PAI進行石蠟包埋。下文顯示處理計劃。
6.7 多發性骨髓瘤模型
在多個多發性骨髓瘤(MM)細胞株中使用活體外及活體內方法評定3-(5-胺基-2-甲基-4-氧基-4H-喹唑啉-3-基)-六氫吡啶-2,6-二酮抑制癌細胞生長之能力(圖5A及圖5B)。在多個細胞株中3-(5-胺基-2-甲基-4-氧基-4H-喹唑啉-3-基)-六氫吡啶-2,6-二酮顯示抑制MM細胞增殖(圖5A、圖5B及圖6)。舉例而言，在N929異種移植物模型中證明3-(5-胺基-2-甲基-4-氧基-4H-喹唑啉-3-基)-六氫吡啶-2,6-二酮之抗增殖作用(圖6)。
6.8 ABC-DLBCL、多發性骨髓瘤及結腸直腸癌細胞中之塞勒布隆模型
研究蛋白質塞勒布隆(CRBN)對式I化合物抑制各種癌症細胞株之增殖、細胞週期進程及/或細胞侵襲之影響。發現式I化合物與內源性骨髓瘤CRBN以隨劑量變化方式相互作用。式I化合物亦與HepG2 HCC CRBN以隨劑量變化方式相互作用。另外，發現式I化合物抑制CRBN泛素化，其中IC50為208.7μm。
ABC-DLBCL細胞模型
發現塞勒布隆之表現調節式I化合物針對ABC-DLBCL細胞株增殖之功效(圖7A至圖7C)。塞勒布隆為IRF4表現、NFκB活性及細胞增殖 各自之抑制所需。
骨髓瘤細胞模型
亦評定H929骨髓瘤細胞中塞勒布隆之作用。用模擬陰性對照siRNA及CRBN-siRNA-7轉染H929細胞24、48、72及96小時。在轉染之後24小時用DMSO(0.1%)或式I化合物處理細胞1、2、3天且研究對細胞週期及增殖之影響。在對照模擬及陰性對照siRNA轉染細胞中在72小時處理之後，式I化合物誘導細胞週期進程延遲，如S期細胞數降低所量測(圖8)。在H929細胞中阻斷CRBN基因表現明顯消除藥物誘導之細胞週期進程延遲，對於式I化合物而言自65%降至22%。
使用RT-PCR及西方墨點分析來量測關鍵細胞週期及細胞凋亡調節劑之含量，以進一步研究CRBN對式I化合物誘導之細胞週期阻滯之影響。在H929細胞中，藉由式I化合物得到之G1期中之細胞週期阻滯與腫瘤抑制因子pRb磷酸化及致癌基因及骨髓瘤存活因子IRF4之減少一致。西方墨點分析顯示式I化合物降低pRB磷酸化(圖9A及圖9B)及蛋白質IRF4總含量(圖9C及圖9D)。該作用藉由阻斷CRBN基因表現而降低，表明藉由藥物抑制細胞週期進程需要CRBN蛋白。
發現式I化合物抑制CRBN敏感性MM細胞株U266、100-1及1K-2增殖(圖10)。
結腸直腸細胞模型
在HCT-15結腸直腸癌細胞中塞勒布隆之表現亦調節式I化合物之抗侵襲活性(圖11)。式I化合物抑制HCT-15細胞侵襲之能力由siCRBN降低。
6.9 實體腫瘤模型
評定式I化合物對來自多種組織結構(例如乳房、卵巢、結腸直腸、HCC)之實體腫瘤細胞株之作用。在許多該等實體腫瘤細胞株中式I化合物抑制低氧誘導之HIF1-α表現(圖12A至圖12I)。另外，式I化 合物不同程度地抑制實體腫瘤細胞侵襲(表10)及細胞群落形成(表11)。藉由第1天式I化合物之單一高濃度處理(10μm)，之後經10天至20天之過程監測細胞群落形成來研究實體腫瘤細胞群落形成之抑制(表11、圖13A及圖13B)。
在異種移植物模型中，每天3mg/kg及30mg/kg之式I化合物抑制U87神經膠母細胞瘤腫瘤細胞生長(圖14)。
6.10 PBMC細胞激素分佈型態分析
使用獲自2至6個供體之脂多醣刺激之人類周邊血液單核細胞(hPBMC)，根據十一(11)種細胞激素及趨化因子，亦即介白素(IL)-1β、IL-6、IL-8、顆粒球巨噬細胞群落刺激因子(GM-CSF)、巨噬細胞衍生趨化因子(MDC)、巨噬細胞發炎性蛋白質-1α(MIP-1α)、巨噬細胞發炎性蛋白質-1β(MIP-1β)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、IL-10、單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)及RANTES(在活化時調節正常T細胞表現及分泌)之活性分佈型態選擇式I化合物。
式I化合物抑制以下產生(按效能順序)：TNF-α(IC50=0.034μm)>IL-1β(IC50=0.054μm)>IL-6(IC50=0.060μm)>MDC(IC50=0.062μm)>MIP-1α(IC50=0.30μm)>GM-CSF(IC50=0.95μm)>IL-8(IC50>10μm)>MIP-1β(IC50>10μm)(表12)。0.1μm濃度之式I化合物亦使IL-10、MCP-1及RANTES產生增至按對照值之平均百分比分別為480%、236%及131%。
6.11 VEGF、BFGF及HGF誘導之HUVEC管形成、遷移及侵襲
式I化合物證明在人類臍帶血管內皮細胞(HUVEC)侵襲之活體外分析中之有效抑制活性。式I化合物強烈抑制血管內皮生長因子(VEGF)、鹼性纖維母細胞生長因子(bFGF)及肝細胞生長因子(HGF)誘導之侵襲，微弱抑制VEGF及bFGF誘導之HUVEC管形成及遷移，且 增強或不抑制生長因子誘導之HUVEC增殖。抑制VEGF誘導之HUVEC侵襲之IC50值為0.29nM。抑制bFGF誘導之HUVEC侵襲之IC50值為5.5nM。抑制HGF誘導之HUVEC侵襲之IC50值為110nM。1μm濃度之式I化合物分別抑制VEGF及bFGF誘導之遷移達38%及28%。
6.12 臨床方案
提供測定式I化合物在經口投與患有晚期實體腫瘤、非霍奇金氏淋巴瘤或多發性骨髓瘤之個體時之安全性、耐受性、藥物動力學及功效的第1a/1b期臨床研究。不耐受劑量(NTD)、最大耐受劑量(MTD)及推薦第2期劑量(RP2D)將在研究中定義。將評定處理腫瘤生物檢體之前或期間化合物對血管生成生物標記之作用。
研究設計
研究設計成由兩個部分組成之第1a/1b期研究：劑量遞增(部分A)及劑量擴大(部分B)。在部分A中，個體將接受單次及多次遞增劑量之式I化合物以量測藥物動力學(PK)且鑑別最大耐受劑量(MTD)及推薦第2期劑量(RP2D)。標準劑量(3+3)遞增設計(Simon等人，1997)將用以鑑別初始毒性。給與初始含3位個體之各小組式I化合物(0.5mg，一天一次)，劑量增量為100%，直至首先在第一個週期中達到懷疑與藥物相關之3級或更高級毒性之情況，此時特定小組將擴大為總計6位個體。將起始此標準遞增時程，以確定不耐受劑量(NTD)及MTD。亦可評定劑量小組內之較小增量及其他個體之安全性。在部分A中治療且評定約20至40位個體；然而，部分A中個體之總數視確定MTD所需之劑量小組數而定。當第1週期中小組中6位可評估個體中之2位或2位以上經歷藥物相關劑量限制性毒性(DLT)時，劑量將視為NTD。當確定NTD時，將停止劑量遞增。在第1週期中6位可評估個體中之0或1位經歷DLT時，將MTD定義為低於NTD之最後劑量。可能需要任何劑量小組內之中間劑量(亦即NTD與NTD前之最後劑量之間者)或其他個體以 更精確地測定MTD及RP2D。
在部分B中，個體可以MTD及/或基於來自部分A之安全性、PK及/或PD資料的較低劑量起始給藥。治療按腫瘤類型分層之約100位個體(每個小組至多20位)且在每兩個治療週期之後評定安全性及抗腫瘤活性。亦適當確定劑量或時程。在部分B期間，適當時，定期評述關於研究持續之安全性資料。
研究群體
患有晚期實體腫瘤(ST)、非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、多發性骨髓瘤(MM)或晚期不可切除性實體腫瘤之18歲或18歲以上之男性及女性，包括對標準療法有進展(或不能耐受)或不存在標準抗癌劑治療之個體。所選腫瘤類型包括轉移性乳癌(mBC)、多形性膠母細胞瘤(GBM)、肝細胞癌(HCC)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)及多發性骨髓瘤(MM)。
給藥及研究持續時間
在第一週期期間，僅在部分A中，在第1天向各個體投與單次日劑量之式I化合物，之後為48小時觀測及PK取樣期，之後在第1天每天不間斷給藥歷時28天(週期1=30天)。在後續部分A週期中，在28天週期中，個體由第1天至第28天連續給藥進行治療。式I化合物以0.1mg、0.5mg、1mg、2mg、4mg、5mg、7.5mg、10mg、20mg、25mg或50mg之劑量作為初始劑量每天給與一次或兩次。劑量可為每天一次給與0.1mg、0.5mg、1mg、2mg、4mg、5mg、7.5mg、10mg。劑量可為每天兩次給與50mg、25mg或10mg。在治療期間劑量可自起始劑量上調或下調。如上文所述，必要時，藥物可以週期性方式給與。
在部分B中，個體自一開始接受連續給藥歷時28天，亦即不存在初始單次給藥後之48小時PK收集期。
若有疾病進展、不可接受之毒性之跡象或個體/醫師決定停止，則中止治療。個體可繼續接受化合物而不中斷，只要如研究者所斷定其獲得效益即可。
預期登記進行約24個月。預期完成有效治療及個體跟蹤要再耗時3至6個月。
研究治療
Celgene公司將提供呈0.1mg、0.5mg、1mg及3mg用於經口投藥之膠囊形式的式I化合物(HCl)。化合物將封裝於含有藥物之盒子內之瓶子中歷時28天。
在部分A(劑量遞增期)中，在單次PK劑量之後劑量以每天一次0.5mg起始。在第一次劑量投與任何小組中之最後個體之後，觀測個體至少30天，之後可開始下一較高方案指定劑量小組。除非由以主要研究者及Celgene之醫學監督者組成之安全審查委員會(Safety Review Committee，SRC)批准，否則不允許內部個體劑量遞增。
在部分B中，個體可基於部分A之安全性、PK及PD評定接受MTD及/或較低劑量式I化合物。評定約100位個體(至多20位之組中預先選擇之腫瘤類型)之安全性及抗腫瘤作用。
功效評估之概述
在每2個週期之後評定個體之功效。主要功效變數為反應。腫瘤反應係基於實體腫瘤中之反應評定準則(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST 1.1)、用於NHL之國際研究組準則(International Workshop Criteria，IWC)、用於多發性骨髓瘤之國際統一反應準則(International Uniform Response Criteria，IURC)(附錄A，第18.1節)或用於GBM之神經腫瘤學之反應評估(Responses Assessment for Neuro-Oncology，RANO)工作組。
第二/探測端點包括血液及腫瘤中之生物標記量測、組織病理學 反應及與藥物基因體研究結果之相關性。亦研究補充功效變數(例如ECOG體能狀態，PET結果)；另外，血管形成不足變化將使用DCE-MRIs由體積轉移常數(Ktrans)及初始AUC(IAUC)進行量測。
安全性評估之概述
此研究之安全性變數為不良事件、臨床實驗室變數、12導聯心電圖(12-lead ECG)(中心評述)、LVEF評估、身體檢查及生命徵象。
藥物動力學評估之概述
在第一治療週期期間由連續血液及尿收集測定式I化合物及其代謝物之PK型態。可能時，將其與藥效學(PD)結果建立關聯。
提供上述實例係以向一般技術者提供如何進行及使用所主張實施例之完整揭示內容及描述，且不欲限制本文所揭示內容之範疇。熟習此項技術者顯而易知之修改意欲屬於以下申請專利範圍之範疇。本說明書中引用之所有公開案、專利及專利申請案係以引用的方式併入本文中，其引用程度如同各該公開案、專利或專利申請案係明確且個別地指示以引用的方式併入本文中一般。

Claims (1)

  1. 一種用途，其係使用3-(5-胺基-2-甲基-4-氧基-4H-喹唑啉-3-基)-六氫吡啶-2,6-二酮，其具有以下結構： 或其對映異構體或對映異構體之混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物以製造治療或處理癌症之藥物。
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