TW201718572A - 酪胺酸激酶抑制劑 - Google Patents

Abstract

本發明提供為酪胺酸激酶抑制劑、具體而言布魯頓酪胺酸激酶(「BTK」)抑制劑，且因此可用於治療諸如癌症、自體免疫、發炎性及血栓栓塞性疾病等可藉由抑制BTK治療之疾病的化合物。本發明亦提供含有該等化合物之醫藥組合物及用於製備該等化合物之方法。

Description

酪胺酸激酶抑制劑

本申請案主張於2015年12月28日提出申請之美國臨時申請案第62/271,715號及於2015年7月24日提出申請之美國臨時申請案第62/183,969號的權益，該等申請案各自係全文以引用方式併入本文中。

本發明提供為酪胺酸激酶抑制劑、具體而言布魯頓酪胺酸激酶(Bruton tyrosine kinase)(「BTK」)抑制劑，且因此可用於治療諸如癌症、自體免疫疾病、發炎性疾病及血栓栓塞性疾病等疾病的化合物。本發明亦提供含有該等化合物之醫藥組合物及用於製備該等化合物之製程。

BTK係Tec家族非受體酪胺酸激酶之成員，為B細胞受體下游之B細胞信號傳導所必需。其在B細胞及其他造血細胞(例如單核球、巨噬細胞及肥大細胞)中表現。其在B細胞功能之多個態樣中發揮維持B細胞譜之功能(參見Gauld S.B.等人，B cell antigen receptor signaling：roles in cell development and disease.Science,296：1641-2.2002。)B細胞在類風濕性關節炎(RA)中之作用之臨床驗證已藉由清除B細胞作為作用機制之瑞圖宣(Rituxan，一種抗CD20抗體)的效能來提供(參見Perosa F.等人，CD20-depleting therapy in autoimmune diseases：from basic research to the clinic.J Intern Med.267：260-77.2010及Dörner T等人，Targeting B cells in immune-mediated inflammatory disease：a comprehensive review of mechanisms of action and identification of biomarkers.Pharmacol Ther.125：464-75.2010。)。已知BTK為B細胞發育所必需，此乃因具有缺陷性BTK基因之患者缺少成熟B細胞且患有X性連鎖無丙種球蛋白血症(參見Rosen F.S.等人，The primary immunodeficiencies.N Engl J Med.333：431-40.1995)。應注意，已顯示在臨床前研發中小分子BTK抑制劑在膠原誘發之關節炎中有效(參見Pan Z.等人，Discovery of selective irreversible inhibitors for Bruton's tyrosine kinase.J.Med.Chem.2：58-61.2007)。然而，BTK抑制劑之潛在優點(除了小分子優於生物製品之固有優點以外)在於調節BTK可抑制B細胞功能而不永久去除B細胞自身。因此，藉由靶向BTK應可避免利用B細胞抗體(如瑞圖宣)所經歷之長期低B細胞含量。

另外，預期BTK之疾病修飾活性因對參與疾病傳播之額外細胞靶之效應而擴展超出瑞圖宣之彼等。例如，抗原誘導之肥大細胞脫粒在源自BTK缺陷小鼠之骨髓之肥大細胞中減弱，此證實BTK處於FcεR1受體之下游(參見Setoguchi R.等人，Defective degranulation and calcium mobilization of bone-marrow derived mast cells from Xid and BTK-deficient mice.Immunol Lett.64：109-18.1998)。在單核球及巨噬細胞中存在針對FcγR1受體之類似信號傳導模組，且已顯示用選擇性BTK抑制劑進行BTK抑制會調節用人類血清白蛋白免疫複合物刺激之人類單核球之TNF產生(參見Mina-Osorio P等人，Suppression of glomerulonephritis in lupus-prone NZB x NZW mice by RN486,a selective inhibitor of Bruton's tyrosine kinase.Arthritis Rheum.65：2380-91.2013)。業內認為肥大細胞及巨噬細胞二者皆有助於患病滑膜之發炎性細胞介素環境之傳播。

除上文所述BTK抑制之外周及滑液效應外，業內證實BTK抑制將在發炎關節中具有骨保護效應(參見Gravallese E.M.等人，Synovial tissue in rheumatoid arthritis is a source of osteoclast differentiation factor.Arthritis Rheum.43：250-8.2000)。使用BTK缺陷或具有減弱的BTK功能之小鼠之研究已展示，Rank配體誘導之破骨細胞分化在BTK功能不存在下時減弱(參見Lee S.H.等人，The tec family tyrosine kinase BTK Regulates RANKL-induced osteoclast maturation.J.Biol.Chem.283：11526-34.2008)。總而言之，該等研究表明BTK抑制劑可抑制或逆轉RA患者中發生之骨破壞。鑒於B細胞在自體免疫疾病中之重要性，BTK抑制劑亦可用於諸如全身性紅斑狼瘡等其他自體免疫疾病中(參見Shlomchik M.J.等人，The role of B cells in lpr/lpr-induced autoimmunity.J.Exp Med.180：1295-1306.1994)。應注意，已顯示BTK抑制劑展示在鼠類全身性紅斑狼瘡模型中減少自體抗體產生及腎損傷之效能(參見Honigberg L.A.,The Bruton tyrosine kinase inhibitor PCI-32765 blocks B-cell activation and is efficacious in models of autoimmune disease and B-cell malignancy.Proc.Natl.Acad.Sci.107：13075-80.2010及Mina-Osorio P等人，Suppression of glomerulonephritis in lupus-prone NZB x NZW mice by RN486,a selective inhibitor of Bruton's tyrosine kinase.Arthritis Rheum.65：2380-91.2013)。

BTK抑制劑亦可用於治療過敏性疾病(參見Honigberg,L.等人，The selective BTK inhibitor PCI-32765 blocks B cell and mast cell activation and prevents mouse collagen indiced arthritis.Clin.Immunol.127 S1：S111.2008)。另外，在小鼠中不可逆抑制劑阻抑由IgE抗原複合物誘發之被動性皮膚急性過敏(PCA)(參見Honigberg,L.等人，The selective BTK inhibitor PCI-32765 blocks B cell and mast cell activation and prevents mouse collagen indiced arthritis.Clin.Immunol.127 S1：S111.2008)。該等發現與使用BTK突變體肥大細胞及基因敲除小鼠所注意到之彼等一致，且表明BTK抑制劑可用於治療氣喘、IgE依 賴性氣道過敏性疾病。

另外，血小板因應膠原或膠原相關肽之聚集在缺少BTK功能之XLA患者中減弱(參見Quek L.S等人，A role for Bruton's tyrosine kinase(BTK)in platelet activation by collagen.Curr.Biol.8：1137-40.1998)。此係藉由GPIV下游之變化(例如PLCγ2之磷酸化及鈣流動)來表現，此表明可用於治療血栓栓塞性疾病中。

使用選擇性BTK抑制劑之臨床前研究已顯示對自發犬B細胞淋巴瘤之效應，此表明可用於人類淋巴瘤或其他血液惡性病，包括慢性淋巴球性白血病。

因此，抑制BTK之化合物將可用於治療諸如自體免疫疾病、發炎性疾病、血栓栓塞性疾病及癌症等疾病。

在第一態樣中，本發明係關於式(I)化合物：

其中：R¹及R²獨立地係氫、烷基、烷氧基、鹵代烷基或鹵基；X係-O-、-CONR-、-NRCO-或-NR-CO-NR’，其中R及R’獨立地係氫或烷基；Ar係雜芳基或苯基，每一環視情況經一個、兩個或三個獨立地選自烷基、鹵基、鹵代烷基、烷氧基及羥基之取代基取代； 係式(i)-(x)之基團

其中：R³係氫、烷基、環丙基、鹵基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基或氰基；R⁴係氫、烷基或鹵基；Y係鍵或伸烷基；或環Z係雜環胺基，其視情況經一或兩個獨立地選自烷基、羥基、烷氧基及氟之取代基取代；且R^c係烷基、環烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、-(伸烷基)-NR⁶R⁷(其中R⁶及R⁷獨立地係氫、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、環烷基或雜環基，其中雜環基環視情況經一或兩個獨立地選自烷基、鹵基、羥基、羥基烷基、烷氧基烷基、醯基及烷氧基羰基之取代 基取代；或R⁶及R⁷與其所附接之氮原子一起形成或其 中X¹、X²及X³中之一或兩者係氮且其餘部分係碳，且該環視情況經一或兩個獨立地選自烷基、鹵代烷基及鹵基)、雜環基烷基或雜環基之取代基取代，其中該雜環基及雜環基烷基中之雜環基獨立地經一個、兩個或三個取代基取代，其中兩個取代基獨立地選自氫、烷基、烷氧 基、羥基、鹵基、胺基及側氧基，且一個取代基係氫、烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、醯基、烷氧基羰基或雜環基，其中雜環基環視情況經一個、兩個或三個獨立地選自烷基、鹵基、羥基及烷氧基之取代基取代； 及/或其醫藥上可接受之鹽；前提係當係式(i)或(iii)之基 團，X係-O-，且Ar係視情況經一個、兩個或三個獨立地選自烷基、鹵基、鹵代烷基、烷氧基及羥基之取代基取代之苯基時，則R^c係雜環基烷基，其中雜環基烷基中之雜環基環經一個、兩個或三個取代基取代，其中兩個取代基獨立地選自氫、烷基、烷氧基、羥基、鹵基、胺基及側氧基，且一個取代基係雜環基，在該雜環基附接至雜環基烷基之雜環基之碳原子上經烷基或氟取代。

在一個實施例中，式(I)化合物及/或其醫藥上可接受之鹽(及本文所揭示之其任何實施例)可與BTK之Cys481形成可逆共價鍵。

在第二態樣中，本發明係關於醫藥組合物，其包含式(I)化合物(或本文所述之其任一實施例)及/或其醫藥上可接受之鹽；及醫藥上可接受之賦形劑。

(a)在第二態樣之實施例(a)中，調配物係固體口服調配物，其包含：(i)式(I)化合物及/或其醫藥上可接受之鹽(或本文所揭示之其任一實施例)；及(ii)用於在腸中釋放該化合物及/或其醫藥上可接受之鹽之構件。

(b)在第二態樣之實施例(b)中，調配物係固體口服調配物，其包含用於在腸中自該口服調配物釋放治療有效量之式(I)化合物及/或 其醫藥上可接受之鹽(或本文所揭示之其任一實施例)之構件。

在實施例(a)或(b)內，在一個實施例中，式(I)化合物及/或其醫藥上可接受之鹽(或本文所揭示之其任一實施例)於小腸中釋放。較佳地，於空腸及/或迴腸中釋放。

在實施例(a)或(b)之另一實施例及其中所含之實施例中，式(I)化合物及/或其醫藥上可接受之鹽(或本文所揭示之其任一實施例)在腸(包括小腸或其區域)中之釋放係藉由用選自腸溶包衣及/或非腸溶延時釋放包衣之包衣包覆以下各項來達成：(i)式(I)化合物及/或其醫藥上可接受之鹽(或本文所揭示之其實施例)；及/或(ii)包含式(I)化合物(或本文所揭示之其實施例)及/或其醫藥上可接受之鹽的劑型。

在一個實施例中，當用腸溶包衣包覆式(I)化合物及/或其醫藥上可接受之鹽(或本文所揭示之其實施例)及/或包含式(I)化合物及/或其醫藥上可接受之鹽(或本文所揭示之其實施例)的劑型時，腸溶包衣係聚合物。在另一實施例中，當用腸溶包衣包覆式(I)化合物及/或其醫藥上可接受之鹽及/或包含本文所揭示之式(I)化合物及/或其醫藥上可接受之鹽的劑型時，腸溶包衣係例如選自以下各項之陰離子聚合物：聚甲基丙烯酸酯(例如，聚(甲基丙烯酸乙基丙烯酸酯)、聚(甲基丙烯酸甲基丙烯酸甲酯))；基於纖維素之聚合物(例如，乙酸鄰苯二甲酸纖維素CAP、乙酸偏苯三酸纖維素CAT、乙酸琥珀酸纖維素CAS、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素HPMCP、乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素HPMCAS)及聚乙烯基衍生物(例如聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯PVAP)。在另一實施例中，腸溶包衣在具有約4.5至約7或約5.5至約7之pH之胃腸道中溶蝕以釋放式(I)化合物及/或其醫藥上可接受之鹽(或本文所揭示之其實施例)。

當採用非腸溶包衣時，可在禁食狀態下投與非腸溶延時釋放劑型，且延時釋放包衣可經設計以在投與後約0.3小時至約3小時內或在 投與後約0.5小時至約2小時內溶蝕、破裂或變得高度可滲透來釋放式(I)化合物(或本文所揭示之其實施例)；及/或其醫藥上可接受之鹽。

在第三態樣中，本發明係關於治療有需要之哺乳動物之可藉由抑制BTK治療之疾病的方法，該方法包含向有需要之哺乳動物投與包含治療有效量之式(I)化合物(或本文所述之其任一實施例)及/或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之賦形劑的醫藥組合物。在一個實施例中，疾病係癌症、自體免疫疾病、發炎性疾病或血栓栓塞性疾病。在另一實施例中，疾病係急性散播性腦脊髓炎(ADEM)、急性壞死性出血性白質腦炎、急性散播性腦脊髓炎、愛迪生病(Addison’s disease)、無丙種球蛋白血症、斑禿、普禿、類澱粉變性、關節黏連性脊椎炎、抗GBM/抗TBM腎炎、抗磷脂症候群(APS)、抗磷脂抗體症候群、再生不良性貧血、關節炎、自體免疫血管性水腫、自體免疫自主神經障礙、自體免疫肝炎、自體免疫高脂血症、自體免疫免疫缺失、自體免疫內耳疾病(AIED)、自體免疫心肌炎、自體免疫卵巢炎、自體免疫胰臟炎、自體免疫視網膜病變、自體免疫血小板減少紫斑症(ATP)、自體免疫甲狀腺疾病、自體免疫蕁麻疹、自體免疫溶血性貧血、軸索與神經元神經病變、巴洛病(Balo disease)、貝切特氏病(Behcet's disease)、大皰性類天皰瘡、心肌病、卡斯爾曼病(Castleman disease)、乳糜瀉、查加斯氏病(Chagas disease)、慢性疲勞症候群、慢性發炎性去髓鞘型多發性神經病變(CIDP)、慢性復發性多病灶性骨髓炎(CRMO)、邱-施二氏症候群(Churg-Strauss syndrome)、疤痕性類天皰瘡/良性黏膜類天皰瘡、腹部疾病、柯剛氏症候群(Cogans syndrome)、冷凝集素疾病、先天心臟傳導阻滯、柯薩奇病毒性心肌炎(coxsackie myocarditis)、CREST疾病、克隆氏病、脫髓鞘性神經病變、皰疹樣皮炎、皮肌炎、德維克氏病(Devic’s disease)(視神經脊髓炎)、糖尿病、盤狀紅斑狼瘡、德雷斯勒氏症候群(Dressler’s syndrome)、乾眼、自主神經障礙、子宮內膜異位症、嗜酸性球性食管炎、嗜酸性球性筋膜炎、結節性紅斑、特發性混合型冷凝球蛋白血症、伊凡斯症候群(Evans syndrome)、實驗性過敏性腦脊髓炎、纖維肌痛、纖維化肺泡炎、巨細胞動脈炎(顳動脈炎)、巨細胞心肌炎、腎小球性腎炎、古巴士德氏症候群、肉芽腫性多血管炎(GPA)(之前稱為華格納氏肉芽腫(Wegener’s Granulomatosis))、格雷氏病(Graves’ disease)、格林-巴利症候群(Guillain-Barre syndrome)、橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、溶血性貧血、亨-舒二氏紫斑症(Henoch-Schonlein purpura)、妊娠皰疹、低伽瑪球蛋白血症、特發性肺纖維化、特發性血小板減少紫斑症(ITP)、IgA腎病變、IgG4相關之硬化性疾病、免疫調節性脂蛋白、包涵體肌炎、發炎性腸病、間質性膀胱炎、幼年型關節炎、幼年型糖尿病(1型糖尿病)、幼年型肌炎、川崎症候群(Kawasaki syndrome)、藍伯-伊頓症候群(Lambert-Eaton syndrome)、白血球破碎性血管炎、扁平苔蘚、硬化性苔蘚、木樣結膜炎、線性IgA疾病(LAD)、狼瘡(SLE)、包括狼瘡性腎炎之狼瘡、萊姆病(lyme disease)、慢性美尼爾氏病(Meniere's disease)、顯微多血管炎、混合型結締組織疾病(MCTD)、莫倫氏潰瘍(mooren's ulcer)、穆-哈二氏病(Mucha-Habermann disease)、黏膜類天皰瘡、多發性硬化、重症肌無力、肌炎、嗜睡病、視神經脊髓炎(德維克氏)、神經性肌強直、嗜中性球減少症、眼疤痕性類天皰瘡、眼陣攣-肌陣攣症候群、視神經炎、沃德氏甲狀腺炎(Ord's thyroiditis)、骨關節炎、反覆發作性風濕症、PANDAS(合併鏈球菌(Streptococcus)感染的兒童自體免疫神經精神異常)、副腫瘤性小腦變性、陣發性夜間血尿症(PNH)、帕-羅二氏症候群(Parry Romberg syndrome)、平坦部炎(外周眼色素層炎)、帕-特二氏症候群(Parsonnage-Turner syndrome)、外周神經病變、靜脈周腦脊髓炎、惡性貧血、天皰瘡(例如尋常型天皰瘡及/或落 葉型天皰瘡)、POEMS症候群、結節性多動脈炎、風濕性多肌痛、多發性肌炎、心肌梗塞後症候群、心包膜切開後症候群、原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽道炎、原發性膽汁性肝硬化、助孕酮皮膚炎、牛皮癬、牛皮癬關節炎、單純紅血球再生不良、壞疽性膿皮病、雷諾氏現象(raynauds phenomenon)、反應性關節炎、反射性交感神經營養不良、萊特氏症候群(Reiter’s syndrome)、復發性多軟骨炎、不寧腿症候群、腹膜後纖維化、風濕熱、類風濕性關節炎、類肉瘤病、施密特症候群(Schmidt syndrome)、鞏膜炎、硬皮症、休格倫氏症候群(Sjogren’s syndrome)、精子及睪丸自體免疫、僵體症候群、史迪爾氏病(Still's disease)、亞急性細菌性心內膜炎(SBE)、蘇薩克氏症候群(Susac’s syndrome)、交感性眼炎、高安氏動脈炎(Takayasu’s arteritis)、顳動脈炎/巨細胞動脈炎、血小板減少紫斑症(TTP)、妥洛沙-韓特症候群(Tolosa-Hunt syndrome)、橫貫性脊髓炎、I型、II型及III型自體免疫多腺體症候群、潰瘍性結腸炎、未分化結締組織疾病(UCTD)、眼色素層炎、血管炎、水泡性皮炎、白斑病、陰唇痛症或狼瘡。

在第三態樣之一個實施例中，哺乳動物患有自體免疫疾病，例如發炎性腸病、關節炎、包括狼瘡性腎炎之狼瘡、類風濕性關節炎、牛皮癬關節炎、骨關節炎、史迪爾氏病、幼年型關節炎、糖尿病、重症肌無力、肉芽腫性多血管炎、橋本氏甲狀腺炎、沃德氏甲狀腺炎、格雷氏病、休格倫氏症候群、乾眼、多發性硬化、格林-巴利症候群、急性散播性腦脊髓炎、愛迪生病、眼陣攣-肌陣攣症候群、關節黏連性脊椎炎、抗磷脂抗體症候群、再生不良性貧血、自體免疫肝炎、腹部疾病、古巴士德氏症候群、特發性血小板減少紫斑症、視神經炎、硬皮症、原發性膽汁性肝硬化、萊特氏症候群、高安氏動脈炎、顳動脈炎、自體免疫溶血性貧血、華格納氏肉芽腫、牛皮癬、普 禿、貝切特氏病、慢性疲勞、自主神經障礙、子宮內膜異位症、間質性膀胱炎、神經性肌強直、硬皮症、天皰瘡例如尋常型天皰瘡及/或落葉型天皰瘡、大皰性類天皰瘡、年齡相關之黃斑變性、糖尿病黃斑水腫、角膜移植、腹主動脈瘤、黏膜類天皰瘡或陰唇痛症。在另一實施例中，自體免疫疾病係狼瘡、尋常型天皰瘡、重症肌無力、休格倫氏症候群、乾眼、多發性硬化、華格納氏肉芽腫、自體免疫溶血性貧血、特發性血小板減少紫斑症、肉芽腫性多血管炎或類風濕性關節炎。

在第三態樣之另一實施例中，哺乳動物患有異種免疫病況或疾病，例如移植物抗宿主病、移植、轉輸、急性過敏、過敏、I型過敏症、過敏性結膜炎、過敏性鼻炎或異位性皮膚炎。在另一實施例中，疾病係異位性皮炎。

在第三態樣之另一實施例中，哺乳動物患有發炎性疾病，例如氣喘、闌尾炎、眼瞼炎、細支氣管炎、支氣管炎、滑囊炎、子宮頸炎、膽道炎、膽囊炎、結腸炎、結膜炎、膀胱炎、淚腺炎、皮膚炎、皮肌炎、腦炎、心內膜炎、子宮內膜炎、腸炎、腸結腸炎、上踝炎、附睪炎、筋膜炎、纖維組織炎、胃炎、胃腸炎、肝炎、化膿性汗腺炎、喉炎、乳房炎、腦膜炎、脊髓炎、心肌炎、肌炎、腎炎、卵巢炎、睪丸炎、骨炎、耳炎、胰臟炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、靜脈炎、肺炎、肺炎、直腸炎、前列腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、輸卵管炎、竇炎、口炎、滑膜炎、肌腱炎、扁桃腺炎、眼色素層炎、陰道炎、血管炎或外陰炎。在此態樣之另一實施例中，哺乳動物患有發炎性皮膚疾病，其包括例如皮膚炎、接觸性皮膚炎、濕疹、蕁麻疹、酒渣鼻及皮膚、關節或其他組織或器官中之結瘢牛皮癬病灶。在另一實施例中，發炎性疾病係氣喘或皮膚炎。

在第三態樣之另一實施例中，哺乳動物患有癌症。在一個實施 例中，癌症係B細胞增生性病症，例如瀰漫性大B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、慢性淋巴球性淋巴瘤(CLL)、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病、B-ALL、費城染色體(Philadelphia chromosome)陽性B-ALL、B細胞前淋巴球性白血病、小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、多發性骨髓瘤、B細胞非霍奇金氏淋巴瘤(B-cell non-Hodgkin lymphoma)、淋巴漿細胞性淋巴瘤/瓦登斯特隆巨球蛋白血症(Waldenstrom macroglobulinemia)、脾邊緣區淋巴瘤、漿細胞骨髓瘤、漿細胞瘤、結外邊緣區B細胞淋巴瘤、結節性邊緣區B細胞淋巴瘤、外套細胞淋巴瘤、縱膈(胸腺)大B細胞淋巴瘤、血管內大B細胞淋巴瘤、原發性滲出性淋巴瘤、柏基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)/白血病及淋巴瘤樣肉芽腫。

在第三態樣之另一實施例中，哺乳動物患有血栓栓塞性病症，例如心肌梗塞、心絞痛、血管成形術後再閉塞、血管成形術後再狹窄、血管旁路術後再閉塞、血管旁路術後再狹窄、中風、短暫缺血、外周動脈阻塞性病症、肺栓塞或深靜脈血栓形成。

在第四態樣中，本發明係關於式(I)化合物(及本文所述之其任何實施例)及/或其醫藥上可接受之鹽，其用作藥劑。在一個實施例中，式(I)化合物及/或其醫藥上可接受之鹽之用途在於治療由BTK介導之疾病，例如該疾病係第三態樣及其中之實施例中所述之發炎性疾病、自體免疫疾病、癌症或血栓栓塞性疾病。

在第五態樣中，本發明係關於式(I)化合物(或本文所述之其任一實施例)及/或其醫藥上可接受之鹽的用途，其用於製造用來治療哺乳動物之BTK促成疾病之病理學及/或症狀之疾病的藥劑。在此態樣之一個實施例中，疾病係第三態樣及其中之實施例中所述之癌症、自體免疫疾病、發炎性疾病或血栓栓塞性疾病。

在上文所提及涉及癌症治療之態樣中之任一者中，揭示包含投 與式(I)化合物(或本文所述之其任一實施例)及/或其醫藥上可接受之鹽與抗癌劑之組合的其他實施例。當使用組合療法時，可同時(例如於固定組合藥品中)或依序投與該等藥劑。

在第六態樣中，本發明係關於式(II)中間體： 其中： R¹、R²、X、Ar、Y、環Z及係如上文第一態樣中所定 義；或其鹽，前提係當X係-O-，且Ar係視情況經一個、兩個或三個獨立地選自烷基、鹵基、鹵代烷基、烷氧基及羥基之取代基取代之苯 基時，則不為式(i)或(iii)之基團。在一個實施例中， 係式(ii)之基團。

在第七態樣中，提供製備如上文第一態樣中所定義之式(I)化合物及/或其醫藥鹽之製程；其包含：(a)使式(II’)化合物： 其中： R¹、R²、X、Ar、Y、環Z及係如上文第一態樣中所定 義；與式R^cCHO之醛反應，其中R^c係如第一態樣中所定義；或(b)使式(III)化合物： 其中： R¹、R²、X、Ar、Y、環Z及係如上文第一態樣中所定 義；與式R^cCH=C(CN)COL化合物反應，其中L係脫離基且R^c係如上文第一態樣中所定義；(c)視情況製造自上文步驟(a)或(b)獲得之化合物之酸加成鹽；(d)視情況製造自上文步驟(a)或(b)獲得之化合物之游離鹼； 前提係當係式(i)或(iii)之基團，X係-O-，且Ar係視情況 經一個、兩個或三個獨立地選自烷基、鹵基、鹵代烷基、烷氧基及羥基之取代基取代之苯基時，則R^c係雜環基烷基，其中雜環基烷基中之雜環基環經一個、兩個或三個取代基取代，其中兩個取代基獨立地選自氫、烷基、烷氧基、羥基、鹵基、胺基及側氧基，且一個取代基係雜環基，在該雜環基附接至雜環基烷基之雜環基之碳原子上經烷基或氟取代。

定義：

除非另外陳述，否則本說明書及申請專利範圍中所用之以下術語經定義用於本申請案之目的且具有以下含義：「烷基」意指具有1至6個碳原子之直鏈飽和單價烴基或具有3至6個碳原子之具支鏈飽和單價烴基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、丁基(包括所有異構形式)、戊基(包括所有異構形式)及諸如此類。

除非另外陳述，否則術語「伸烷基」意指具有1至6個碳原子之直鏈飽和二價烴基或具有3至6個碳原子之具支鏈飽和二價烴基，例如亞甲基、伸乙基、伸丙基、1-甲基伸丙基、2-甲基伸丙基、伸丁基、伸戊基及諸如此類。

術語「烷基磺醯基」意指-SO₂R基團，其中R係如上文所定義之烷基，例如甲基磺醯基、乙基磺醯基及諸如此類。

「胺基」意指-NH₂。

「烷氧基」意指-OR基團，其中R係如上文所定義之烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或2-丙氧基、正丁氧基、異丁氧基或第三丁氧基及諸如此類。

「烷氧基烷基」意指經如上文所定義之烷氧基(在一個實施例中，一或兩個烷氧基)取代之具有1至6個碳原子之直鏈單價烴基或具有3至6個碳之具支鏈單價烴基，例如2-甲氧基乙基、1-甲氧基丙基、2-甲氧基丙基或3-甲氧基丙基、2-乙氧基乙基及諸如此類。

「烷氧基羰基」意指-C(O)OR基團，其中R係如上文所定義之烷基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基及諸如此類。

「醯基」意指-COR基團，其中R係烷基、鹵代烷基或環烷基，例如乙醯基、丙醯基、環丙基羰基及諸如此類。當R係烷基時，該基團在本文中亦稱為烷基羰基。

「環烷基」意指具有3至10個碳原子之環狀飽和單價烴基，其中一或兩個碳原子可經側氧基替代，例如環丙基、環丁基、環戊基或環己基及諸如此類。

「羧基」意指-COOH。

「鹵基」意指氟、氯、溴或碘；在一個實施例中意指氟或氯。

「鹵代烷基」意指經1個或1至5個鹵素原子(在一個實施例中，氟或氯)取代之如上文所定義之烷基，包括經不同鹵素取代之彼等，例如-CH₂Cl、-CF₃、-CHF₂、-CH₂CF₃、-CF₂CF₃、-CF(CH₃)₂及諸如此類。當烷基僅經氟取代時，其在本申請案中可稱為氟烷基。

「鹵代烷氧基」意指-OR基團，其中R係如上文所定義之鹵代烷基，例如-OCF₃、-OCHF₂及諸如此類。當R係烷基僅經氟取代之鹵代烷基時，其在本申請案中可稱為氟烷氧基。

「羥基烷基」意指經一或兩個羥基取代之具有1至6個碳原子之直鏈單價烴基或具有3至6個碳之具支鏈單價烴基，前提係若存在兩個羥基，則其二者不在同一碳原子上。代表性實例包括(但不限於)羥基甲基、2-羥基乙基、2-羥基丙基、3-羥基丙基、1-(羥基甲基)-2-甲基丙基、2-羥基丁基、3-羥基丁基、4-羥基丁基、2,3-二羥基丙基、1- (羥基甲基)-2-羥基乙基、2,3-二羥基丁基、3,4-二羥基丁基及2-(羥基甲基)-3-羥基丙基。在一個實施例中，包括2-羥基乙基、2,3-二羥丙基及1-(羥基甲基)-2-羥基乙基。

「雜環基」意指具有4至10個環原子之飽和或不飽和單價單環或二環基團(例如稠合環)，其中一或兩個環原子係選自N、O及S(O)_n之雜原子，其中n係0至2之整數，其餘環原子為C。另外，雜環基環中之一或兩個環碳原子可視情況經-CO-基團替代。更特定而言，術語雜環基包括(但不限於)氧雜環丁基、吡咯啶基、六氫吡啶基、高六氫吡啶基、2-側氧基吡咯啶基、2-側氧基六氫吡啶基、嗎啉基、六氫吡嗪基、四氫吡喃基、硫嗎啉基、六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(2H)-酮-基、四氫-1H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-3(5H)-酮-基及諸如此類。當雜環基環為不飽和時，其可含有一或兩個環雙鍵，前提係該環不為芳香族。

「雜環基烷基」意指-(伸烷基)-R基團，其中R係如上文所定義之雜環基環，例如四氫呋喃基甲基、六氫吡嗪基甲基、嗎啉基乙基及諸如此類。

「雜環胺基」意指具有4至8個環原子之飽和或不飽和單價單環基團，其中一或兩個環原子係選自N、O或S(O)_n之雜原子，其中n係0至2之整數，其餘環原子為C，前提係至少一個環原子係N。另外，雜環胺基環中之一或兩個環碳原子可視情況經-CO-基團替代。當雜環胺基環為不飽和時，其可含有一或兩個環雙鍵，前提係該環不為芳香族。

「雜芳基」意指具有5至10個環原子之單價單環或二環芳香族基團，其中一或多個(在一個實施例中，1個、2個或3個)環原子係選自N、O及S之雜原子，其餘環原子為碳。代表性實例包括(但不限於)吡咯基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、呋喃基、吲哚基、異吲哚基、噁唑基、異噁唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹啉基、異喹啉基、吡啶 基、嘧啶基、吡嗪基、嗒嗪基、三唑基、四唑基及諸如此類。

如本文所用之「哺乳動物」意指家養動物(例如狗、貓及馬)及人類。在一個實施例中，哺乳動物係人類。

本發明亦包括式(I)化合物(或本文所述之其任一實施例)及/或其醫藥上可接受之鹽之前藥。術語前藥意欲表示共價鍵結之載劑，當向哺乳動物個體投與前藥時其能夠釋放式(I)(或本文所述之其任一實施例)之活性成份。活性成份之釋放發生在活體內。前藥可藉由熟習此項技術者已知之技術來製備。該等技術通常修飾給定化合物中之適當官能基。然而，該等經修飾官能基在活體內或藉由常規操縱使初始官能基再生。式(I)化合物(或本文所述之其任一實施例)之前藥包括羥基、胺基、羧酸基或類似基團經修飾之化合物。前藥之實例包括(但不限於)式(I)化合物中之羥基或胺基官能基之酯(例如，乙酸酯、甲酸酯及苯甲酸酯衍生物)、胺基甲酸酯(例如，N,N-二甲基胺基羰基)、醯胺(例如，三氟乙醯基胺基、乙醯基胺基及諸如此類)及諸如此類。式(I)化合物(或本文所述之其任一實施例)及/或其醫藥上可接受之鹽之前藥亦在本發明之範疇內。

本發明亦包括式(I)化合物(或本文所述之其任一實施例)及/或其醫藥上可接受之鹽之多晶型(非晶形以及結晶)及氘化形式。

化合物之「醫藥上可接受之鹽」意指為醫藥上可接受且具有母體化合物之期望藥理學活性之鹽。該等鹽包括：與以下酸形成之酸加成鹽：無機酸，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及諸如此類；或有機酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、己酸、環戊烷丙酸、羥乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸、肉桂酸、苦杏仁酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、1,2-乙烷二磺酸、2-羥基乙烷磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺 酸、樟腦磺酸、葡庚糖酸、4,4'-亞甲基雙-(3-羥基-2-烯-1-甲酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、第三丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、麩胺酸、羥基萘甲酸、柳酸、硬脂酸、黏康酸及諸如此類；或當母體化合物中所存在之酸性質子經金屬離子(例如鹼金屬離子、鹼土離子或鋁離子)替代；或與有機鹼(例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、胺丁三醇、N-甲基葡萄糖胺及諸如此類)配位時形成之鹽。應理解，醫藥上可接受之鹽無毒。關於適宜醫藥上可接受之鹽之其他資訊可參見Remington's Pharmaceutical Sciences，第17版，Mack Publishing Company,Easton,PA,1985，其以引用方式併入本文中。

本發明化合物可具有不對稱中心。可以光學活性或外消旋形式來分離含有不對稱取代原子之本發明化合物。業內熟知如何例如藉由拆分材料來製備光學活性形式。除非明確指明特定立體化學或異構形式，否則呈個別形式及其混合物之所有手性形式、非鏡像異構形式、外消旋形式皆在本發明之範疇內。

某些式(I)化合物(或本文所述之其任一實施例)及/或其醫藥上可接受之鹽可以互變異構物及/或幾何異構物形式存在。呈個別形式及其混合物之所有可能的互變異構物以及順式及反式異構物皆在本發明之範疇內。另外，如本文所用之術語烷基包括該烷基之所有可能的異構形式，雖然僅闡釋幾個實例。另外，當諸如雜芳基、雜環基等環狀基團經取代時，其包括所有位置異構物，雖然僅闡釋幾個實例。另外，式(I)化合物(或本文所述之其任一實施例)及/或其醫藥上可接受之鹽之所有水合物形式皆在本發明之範疇內。

「側氧基」或「羰基」意指=(O)基團。

「可選」或「視情況」意指隨後闡述之事件或情況可能發生或可能不發生，且該描述包括該事件或情況發生之情形及該事件或情況不發生之情形。舉例而言，「視情況經烷基取代之雜環基」意指烷基 可能但無需存在，且該描述包括雜環基經烷基取代之情形及雜環基不經烷基取代之情形。

「醫藥上可接受之載劑或賦形劑」意指可用於製備醫藥組合物之載劑或賦形劑，其通常安全、無毒且在生物學上及其他方面合意，且包括獸醫應用以及人類醫藥應用皆可接受之載劑或賦形劑。如本說明書及申請專利範圍中所用之「醫藥上可接受之載劑/賦形劑」包括一種及一種以上該賦形劑二者。

在式(I)中之R^c之定義中，片語「雜環基及雜環基烷基中之雜環基獨立地經一個、兩個或三個取代基取代，其中兩個取代基獨立地選自氫、烷基、烷氧基、羥基、鹵基及側氧基，且一個取代基係氫、烷基、環烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、醯基、鹵代烷基、烷基磺醯基、烷氧基羰基或雜環基」(及在申請專利範圍及/或說明書別處之類似片語)意指當雜環基經一個取代基取代時，該取代基可選自所有所列示取代基。當雜環基環經兩個取代基取代時，則兩個取代基可選自氫、烷基、烷氧基、羥基、鹵基及側氧基，或兩個取代基中之一者選自氫、烷基、烷氧基、羥基、鹵基及側氧基且另一取代基選自氫、烷基、環烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、醯基、鹵代烷基、烷基磺醯基、烷氧基羰基及雜環基。

疾病之「治療(treating或treatment)」包括：(1)預防疾病，即使疾病之臨床症狀不在可暴露於或易患該疾病但尚未經歷或展示該疾病之症狀之哺乳動物中發生；(2)抑制疾病，即阻止或減慢疾病或其臨床症狀之發展；或(3)減輕疾病，即使疾病或其臨床症狀消退。

「治療有效量」意指當投與哺乳動物用於治療疾病時足以實現疾病之該治療之式(I)化合物(或本文所述之其任一實施例)的量。「治療有效劑量」將端視化合物、疾病及其嚴重程度以及欲治療哺乳動物 之年齡、體重等情況而變化。

本發明之代表性化合物係：

或以上化合物中任一者之立體異構物；或其E或Z異構物；及/或以上化合物中任一者之醫藥上可接受之鹽。

實施例

在下文實施例1-23中，本發明包括：

1.式(I)化合物，其係如上文第一態樣中所定義，及/或其醫藥上可接受之鹽

2.如實施例1之化合物及/或其醫藥上可接受之鹽，其中X係-O-且-X-Ar附接在經R¹及R²取代之苯基環之4位，同一苯基環之附接至G之碳原子為1位。

3.如實施例1之化合物及/或其醫藥上可接受之鹽，其中X係-CONR-或-NRCO-。在實施例3內，在一個實施例中，Ar係雜芳基或苯基，其中雜芳基及苯基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自烷基、鹵基、鹵代烷基、烷氧基及羥基之取代基取代。在實施例3內，在另一實施例中，Ar係吡啶基、嘧啶基、噻吩基或吡嗪基，其視情況經一個、兩個或三個獨立地選自烷基、鹵基、鹵代烷基、烷氧基及羥基之取代基取代。在實施例3內，在另一實施例中，Ar係苯基，其中苯基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自烷基、鹵基、鹵代烷基、烷氧基及羥基、較佳一或兩個氟之取代基取代。

4.如實施例1之化合物及/或其醫藥上可接受之鹽，其中X係- NR-CO-NR’。

5.如實施例1-4中任一者之化合物(包括其中之實施例)及/或其醫藥上可接受之鹽，其中Ar係視情況經一個、兩個或三個獨立地選自烷基、鹵基、鹵代烷基、烷氧基及羥基之取代基取代之苯基。

6.如實施例1-4中任一者之化合物及/或其醫藥上可接受之鹽，其中Ar係視情況經1個、2個或3個鹵基取代之苯基。

7.如實施例1-4中任一者之化合物及/或其醫藥上可接受之鹽，其中Ar係苯基或2,6-二氟苯基。

8.如實施例1-4中任一者之化合物(包括其中之實施例)及/或其醫藥上可接受之鹽，其中Ar係視情況經一個、兩個或三個獨立地選自烷基、鹵基、鹵代烷基、烷氧基及羥基之取代基取代之雜芳基。在實施例8內，Ar係吡啶基、嘧啶基、噻吩基或吡嗪基，其視情況經一個、兩個或三個獨立地選自烷基、鹵基、鹵代烷基、烷氧基及羥基之取代基取代。

9.如實施例1-8中任一者之化合物(包括其中之實施例)及/或其醫藥上可接受之鹽，其中-X-Ar附接在經R¹及R²取代之苯基環之4位，且(1)R¹及R²皆係H，或(2)R¹及R²中之一者係H且另一者係附接在苯基環之2位之氟，同一苯基環之附接至G之碳原子為1位。

10.如實施例1-9中任一者之化合物(包括其中之實施例)及/或其醫藥上可接受之鹽，其中：

11.如實施例1-9中任一者之化合物(包括其中之實施例)及/或其醫藥上可接受之鹽，其中： 在實施例11之一個實施例中，R³係氫或鹵基。在實施例11之另一實施例中，R³係氫。在實施例11之另一實施例中，R³係氯或氟。

12.如實施例1-9中任一者之化合物(包括其中之實施例)及/或其醫藥上可接受之鹽，其中：

13.如實施例1-9中任一者之化合物(包括其中之實施例)及/或其醫藥上可接受之鹽，其中：

14.如實施例1-9中任一者之化合物(包括其中之實施例)及/或其醫藥上可接受之鹽，其中： 在實施例14一個實施例中，R³係氫或鹵基。在實施例14之另一實施例中，R³係氫。在實施例14之另一實施例中，R³係氯或氟。

15.如實施例1-9中任一者之化合物(包括其中之實施例)及/或其醫藥上可接受之鹽，其中： 係上文式(vi)-(x)之基團。

16.如實施例1-15中任一者之化合物(包括其中之實施例)及/或 其醫藥上可接受之鹽，其中係，其中*C處之立體 化學係R、S或R及S立體異構物之混合物，較佳R。

17.如實施例1-15中任一者之化合物(包括其中之實施例)及/或 其醫藥上可接受之鹽，其中係，其中*C處之立體化 學係R、S或R及S立體異構物之混合物。

18.如實施例1-17中任一者之化合物(包括其中之實施例)及/或其醫藥上可接受之鹽，其中R^c係環烷基。在一個實施例中，R^c係環丙基。

19.如實施例1-17中任一者之化合物(包括其中之實施例)及/或其醫藥上可接受之鹽，其中R^c係烷基。在實施例19之一個實施例中，R^c係異丙基或第三丁基。在實施例19之另一實施例中，R^c係異丙基。

20.如實施例1-17中任一者之化合物(包括其中之實施例)及/或其醫藥上可接受之鹽，其中R^c係-(伸烷基)-NR⁶R⁷(其中R⁶及R⁷獨立地係氫、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、環烷基或雜環基)。在實施例20之一個實施例中，R^c係-C(CH₃)₂NH₂、-C(CH₃)₂NHCH₃、-C(CH₃)₂N(CH₃)₂、-C(CH₃)₂NHCH₂CH₃、-C(CH₃)₂NHCH(CH₃)₂、-C(CH₃)₂NH環丙基、-C(CH₃)₂NH(CH₂)₂OCH₃、-C(CH₃)₂OCH₂CH₃、-C(CH₃)₂N(CH₂CH₃)(氧雜環丁-3-基)、-C(CH₃)₂N(CH₃)(氧雜環丁-3-基)或-C(CH₃)₂NH(氧雜環丁-3-基)。

21.如實施例1-17中任一者之化合物(包括其中之實施例)及/或其醫藥上可接受之鹽，其中R^c係視情況經一個、兩個或三個取代基取代之雜環基，其中兩個可選取代基獨立地選自烷基、烷氧基、羥基、鹵基、胺基及側氧基，且一個可選取代基係烷基、羥基烷基、烷氧基 烷基、醯基或雜環基。在實施例21之一個實施例中，R^c係氧雜環丁-3-基、3-甲基氧雜環丁-3-基、3-乙基氧雜環丁-3-基、3-氟氧雜環丁-3-基、3-胺基氧雜環丁-3-基、4-甲基六氫吡啶-4-基、3-甲基氮雜環丁-3-基、1-甲基氮雜環丁-3-基、4-甲基-4-四氫吡喃基、4-甲基-1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基或1,3-二甲基氮雜環丁-3-基，較佳甲基氧雜環丁-3-基、3-乙基氧雜環丁-3-基、3-氟氧雜環丁-3-基、3-胺基氧雜環丁-3-基、4-甲基六氫吡啶-4-基、3-甲基氮雜環丁-3-基、1-甲基氮雜環丁-3-基、4-甲基四氫-2H-吡喃-4-基、4-甲基-4-四氫吡喃基或1,3-二甲基氮雜環丁-3-基。

22.如實施例1-17中任一者之化合物(包括其中之實施例)及/或其醫藥上可接受之鹽，其中R^c係雜環基烷基，其中雜環基烷基中之雜環基視情況經一個、兩個或三個取代基取代，其中兩個可選取代基獨立地選自烷基、烷氧基、羥基、鹵基、胺基及側氧基，且一個可選取代基係烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、醯基、鹵代烷基、烷基磺醯基、烷氧基羰基或雜環基，其中雜環基視情況經一或兩個獨立地選自烷基、鹵基、羥基及烷氧基之取代基取代。在實施例22之一個實施例 中，R^c係、、、 、-C(CH₃)₂嗎啉-4-基、-C(CH₃)₂四氫吡喃-4-基、- C(CH₃)₂-4-甲氧基羰基-六氫吡嗪-1-基、-C(CH₃)₂-4-(氧雜環丁-4-基)六氫吡嗪-1-基、-C(CH₃)₂-4-(氧雜環丁-3-基)六氫吡嗪-1-基、-C(CH₃)₂-4-(3-甲基氧雜環丁-4-基)六氫吡嗪-1-基、-C(CH₃)₂-4-(3-甲基氧雜環丁-3-基)六氫吡嗪-1-基、-C(CH₃)₂-4-甲氧基羰基六氫吡嗪-1-基、-C(CH₃)₂-4-甲基六氫吡嗪-1-基、-C(CH₃)₂-4-乙基六氫吡嗪-1-基、- C(CH₃)₂-4-異丙基六氫吡嗪-1-基、-C(CH₃)₂-4-(2-甲氧基乙基)六氫吡嗪-1-基、-C(CH₃)₂-4-乙醯基六氫吡嗪-1-基、-C(CH₃)₂-4-(3R,5S)-3,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基、-C(CH₃)₂-4-(3R,5S)-二甲基嗎啉-4-基、-C(CH₃)₂-六氫吡啶-1-基、-C(CH₃)₂-吡咯啶-1-基、-C(CH₃)₂-3-側氧基-六氫吡嗪-1-基、-C(CH₃)₂-(3-側氧基-4-乙基六氫吡嗪-1-基)或-C(CH₃)₂-(3-側氧基-4-甲基六氫吡嗪-1-基)，較佳地R^c係-C(CH₃)₂-4-(氧雜環丁-4-基)六氫吡嗪-1-基或-C(CH₃)₂-4-(氧雜環丁-3-基)六氫吡嗪-1-基。在實施例22另一實施例中，R^c係雜環基烷基，其中雜環基烷基中之雜環基經雜環基(經附接至雜環基烷基之雜環基環之碳上的烷基取代)取代，較佳地R^c係-C(CH₃)₂-4-(3-甲基氧雜環丁-4-基)六氫吡嗪-1-基或-C(CH₃)₂-4-(3-甲基氧雜環丁-3-基)六氫吡嗪-1-基。

23.表I中所列示之化合物及/或其醫藥上可接受之鹽，包括其鏡像異構物或非鏡像異構物，若該化合物具有至少一個手性中心，則包括該化合物及其鏡像異構物或非鏡像異構物之混合物，若該化合物具有至少一個手性中心，則包括其個別E或Z異構物以及其E及Z異構物之混合物。

一般合成方案

本發明化合物可藉由下文所顯示之反應方案中所繪示之方法來製得。

用於製備該等化合物之起始材料及試劑可購自商業供應商(例如Aldrich Chemical Co.,(Milwaukee,Wis.)、Bachem(Torrance,Calif.)或Sigma(St.Louis,Mo.))，或藉由熟習此項技術者已知之方法遵循諸如以下參考文獻中所闡釋之程序來製備：Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis，第1-17卷(John Wiley and Sons,1991)；Rodd's Chemistry of Carbon Compounds，第1-5卷及增刊(Elsevier Science Publishers,1989)；Organic Reactions，第1-40卷(John Wiley and Sons, 1991)；March's Advanced Organic Chemistry,(John Wiley and Sons，第4版)及Larock's Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc.,1989)。該等方案僅圖解說明可合成本發明化合物之一些方法，並可對該等方案進行各種修改且熟習此項技術者參照本發明可想到該等修改。反應之起始材料及中間體以及最終產物可使用習用技術進行分離及純化(若需要)，該等技術包括(但不限於)過濾、蒸餾、結晶、層析及諸如此類。該等材料可使用習用方式(包括物理常數及光譜數據)來表徵。

除非指定相反之情形，否則本文所述之反應皆係在大氣壓力下在約-78℃至約150℃或約0℃至約125℃之溫度範圍內或在約室溫(或環境溫度)(例如，約20℃)下進行。

式(I)化合物(其中係式(i)、(ii)、(iii)或(iv)之基團)可如下 文方案1中所述來製備。

可用於方案1中之合成前體包括3-溴-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-胺[CASRN 1256813-45-2]、3-碘-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺[CASRN 14351479-27-0]、5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺[CASRN 22276-99-9]及3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺[570409-85-7]且在市面上有售或可自市售前體製備。若需要，可在3位用N-溴-或N-碘-琥珀醯亞胺鹵 化式1中間體，其中X¹=H。式(I)化合物(其中係式(ii)之基團)

亦可藉由用氨於水或有機溶劑(例如甲醇)中之溶液對其進行處理自市售4-氯-3-碘-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶[CASRN 1186647-69-7]製備。另一選擇為，可藉由用二甲氧基-苄基胺依序置換氯化物、然後藉由用三氟乙酸處理去苄基化來佈置胺基。在鈴木-美山(Suzuki-Miyama)偶合條件下用式2化合物(其中Ar、X、R¹及R²係如發明內容中所定義)處理式1化合物提供式3化合物。該偶合係方便地於溶劑(例如甲苯、二噁烷、二甲氧基乙烷或四氫呋喃)中，使用適宜觸媒(例如，雙-(三-鄰甲苯基膦)-氯化鈀-(II)、參-(二亞苄基丙酮)-二鈀(0)/參-鄰甲苯基膦、參-(二亞苄基丙酮)-二鈀(0)/參-(2-呋喃基)磷烷、參-(二亞苄基-丙酮)-二鈀(1)/2,2'-雙-(二苯基膦基)-1-,1'-聯萘基、四-(三苯基膦)-鈀(0)、1,1'-雙-(二苯基膦基)-二茂鐵-二氯化鈀或Pd(II)(OAc)₂/1,3-雙-(三苯基膦基)-丙烷)，較佳在鹼(例如第三丁醇鈉、雙-(三甲基矽基)-鋰醯胺、碳酸鉀、碳酸銫或三乙胺)存在下，在介於0℃與150℃、較佳20℃至100℃之間之溫度下實施。熟習此項技術者可容易地鑑別出特定鈴木-美山偶合之最佳方案

可在光延(Mitsunobu)條件下偶合式3化合物與式4之醇(其中Y及環Z係如發明內容中所定義，且PG係適宜氮保護基團)，以提供式5化合物。式4化合物(例如3-羥基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯 [CASRN85275-45-2]、4-羥基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯[CASRN 109384-19-2]、3-羥基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯[CASRN 141699-55-7]、3-羥基氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁基酯[CASRN 478841-10-0]或4-羥基氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁基酯[CASRN478832-21-2])在市面上有售。式4之醇(其中Y係CH₂)亦可藉由用LiAlH₄還原酯(例如吡咯啶-1,2-二甲酸1-(第三丁基)酯2-甲基酯[CASRN 145681-01-2]或吡咯啶-1,3-二甲酸1-(第三丁基)酯3-甲基酯[CASRN 122684-33-7])來製備。熟習此項技術者將瞭解，當立體異構現象係可能時，可容易地獲得且可使用外消旋物以及R-異構物及S-異構物二者。光延條件(D.L.Hughes,The Mitsunobu Reaction,Organic Reactions，第42卷，1992,John Wiley & Sons,New York；第335-656頁)包含在惰性溶劑(例如THF、甲苯、DCM)中用膦(例如三烷基膦，如三丁基膦((n-Bu)₃P)、三苯基膦(Ph₃P)及諸如此類)與偶氮二甲酸二乙基酯(DEAD)、偶氮二甲酸二異丙基酯(DIAD)或偶氮二甲酸二-第三丁基酯之混合物活化醇。

另一選擇為，式4化合物可轉化成相應甲磺酸鹽，該甲磺酸鹽可經式3化合物置換以提供式5化合物。化合物4之甲磺酸鹽可藉由甲磺醯基化醇來製備。去除胺基保護基團提供式6化合物。當PG係Boc基團時，用酸(例如HCl或TFA)去保護提供化合物6。用NaOH對三氟乙醯胺去保護。

用氰基乙酸醯化化合物6提供化合物7。可藉由用1-[3-(二甲基胺基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(ECDI)、1,1'-羰基二咪唑(CDI)或1,3-二環己基碳二亞胺(DCC)及1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAt)或1-羥基苯并三唑水合物(HOBt)活化羧酸來實施醯化，並在鹼(例如三乙胺)存在下在溶劑(例如THF、二氯甲烷或甲苯)中與胺反應。熟習此項技術者將瞭解，存在上文所鑑別以類似方式活化羧酸之試劑之許多替代。該等反應通常係在介於約-10至+10℃之間之適當降低溫度下運行且通常 在若干小時內完成。藉由習用方式回收產物。業內已綜述胺之醯化(J.March,Advanced Organic Chemistry，第417-425頁；H.G.Benz,Synthesis of Amides and Related Compounds in Comprehensive Organic Synthesis,E.Winterfeldt編輯，第6卷，Pergamon Press,Oxford 1991第381-411頁)。

在TMSCl存在下或藉由業內(例如WO2014/039899)所述之方法，使化合物7與式8之醛(其中R^c係如發明內容中所定義)或其前體基團反應，提供式(I)化合物。

式(I)化合物(其中係式(v)或(vi)之基團)可如下文方案2中 所述來製備。

用式9之羧酸(其中Y及環Z係如發明內容中所定義)醯化3-氯吡嗪-2-基)甲胺或(5-氯-1,2,4-三嗪-6-基)甲胺，提供式10化合物，用POCl₃環化式10化合物形成式11化合物。用N-溴-琥珀醯胺溴化11提供式12 化合物。用濃氨水或用對甲氧基苄基胺置換氯化物且隨後氫解苄基，提供化合物13。化合物13隨後可轉化成式(I)化合物，其中A係N或CR³，如上文方案1中所述。

另一選擇為，可以類似方式自6-(胺基甲基)-1,2,4-三嗪-5(4H)-酮 製備式(I)化合物，其中係式(vi)之基團。保護基團(PG)係CBZ 或三氟乙醯胺，其可分別利用Pd催化之氫解(CBZ)或鹼(三氟乙醯胺)來去除。在一般方案之此變化形式中，藉由用乙腈中之1H-1,2,4三唑、POCl₃及Et₃N處理碘內醯胺23來引入4-胺基取代基且提供化合物24。在如上文所述鈀催化之芳基化後，藉由一起加熱化合物25與氨於水或醇(例如甲醇、乙醇或異丙醇)中之溶液或藉由用二甲氧基苄基胺置換、然後用三氟乙酸處理來完成25中氯化物之置換以引入4-胺基取代基。對PG去保護提供胺，該胺可轉化成經取代之氰基丙烯醯胺，如上文方案1中所述。

式(I)化合物(其中係式(viii)之基團)可如下文方案3中所 述來製備。

在HNO₃中重氮化苯胺28(其中R¹、R²、X及Ar係如發明內容中所定義)且使重氮鹽與適宜氰基乙酸酯衍生物反應，提供式31之二氮烯。31之水解及去羧提供32，可在第三丁醇中在第三丁醇鈉存在下用溴乙腈環化32以提供吡唑33。在80℃下使33與甲脒乙酸酯反應提供式34之1-芳基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶。化合物34然後可轉化成式(I)化合物，如上文方案1中所述。

測試

可使用下文生物實例1-4中所述之活體外及/或活體內分析來測試本發明化合物之BTK抑制活性。即使任一或所有其他分析無法測定激酶抑制活性，藉由彼等分析中之任一者之激酶抑制活性的測定仍視為在本發明範疇內之激酶抑制活性。

本發明化合物與BTK之Cys481(UniprotKB序列ID Q06187)形成可逆共價鍵之能力可藉由下文實例5-8中所述之分析來測定。

在不受限於任何特定機制理論下，在其中本發明化合物為可逆 共價抑制劑之彼等實施例中，人們認為半胱胺酸硫氫基及形成本發明化合物之基團-COC(CN)=CHR^c(即烯烴)中之碳-碳雙鍵之一部分的碳原子可形成本文所定義之可逆(即不穩定)共價鍵，例如其中Cys 481攻擊本發明化合物之基團-C(CN)=CHR^c中之碳-碳雙鍵的缺電子碳原子以形成不穩定的硫醇加成物(例如，與半胱胺酸之麥可反應(Michael reaction))。

在一些實施例中，在本發明化合物中烯烴之缺電子碳原子遠離附接至氰基及拉電子-Z-CO-部分之碳(參見式I)。因此，氰基及「-CO-」部分及其在本發明化合物中所鍵結之烯烴部分之組合可增加烯烴之反應性以與BTK中之活性位點半胱胺酸殘基形成硫醇加成物。

因此，本發明化合物係以兩種不同的方式與BTK結合。除上文所論述之不穩定共價結合外，其亦與BTK形成非共價結合(例如，經由凡得瓦(van der Waals)結合、氫結合、疏水結合、親水結合及/或靜電結合)，該非共價結合足以至少部分地抑制BTK之激酶活性。

如本文所揭示，本發明化合物與BTK之間之不穩定共價結合發生在抑制劑中之烯烴與半胱胺酸481殘基硫醇側鏈之間該化合物具有上文所提及與BTK之非共價結合的位點處或其附近。

如本文顯而易見，為可逆共價抑制劑之本發明化合物與BTK具有半胱胺酸介導之共價結合及非共價結合二者。此與僅經由非共價結合抑制BTK且缺少半胱胺酸介導之共價結合的非共價可逆抑制劑相反。

本發明化合物以兩種不同方式與BTK結合之結果提供具有緩慢離解速率及延長的作用持續時間、在一些情形下與不可逆共價抑制劑相當但不形成永久不可逆蛋白質加成物的可逆共價抑制劑。可利用本文所揭示之分析來確定不可逆與可逆共價抑制劑、尤其本文所揭示化合物之間之差別。

一般而言，涉及與BTK形成可逆共價鍵之抑制劑(即本文所揭示 之化合物)之結合在BTK處於某些構形時較為穩定且在BTK處於不同構形時容易打破(兩種情形皆在生理條件下)，而即使BTK處於不同的構形，形成不可逆共價鍵之抑制劑與BTK之間之相互作用在生理條件下仍較為穩定。

可逆共價鍵通常賦予與含有半胱胺酸之結合位點內之化合物之滯留時間相關的獨特性質。在此背景下，滯留時間係指化合物-靶複合物在不同條件下之持續時間(參見Copeland RA、Pompliano DL、Meek TD.Drug-target residence time and its implications for lead optimization.Nat.Rev.Drug Discov.5(9),730-739(2006)。

當與不與BTK形成共價鍵之化合物相比時，在如本文所揭示之可逆共價抑制劑中可逆共價鍵之存在可延長滯留時間。在本文所揭示之一個實施例中，為可逆共價抑制劑之本發明化合物具有至少約1h之滯留時間，滯留時間可使用生物化學或細胞環境中之佔據分析來量測(參見下文生物實例2)。另外，滯留時間可在所定義洗掉時段後使用功能分析來量測。

形成不可逆共價抑制劑中之不可逆共價鍵之化合物共享該等延長的滯留時間性質，但無法利用可逆性分析與可逆共價抑制劑區別開來。本發明化合物與BTK(UniprotKB Sequence ID Q06187)形成可逆共價鍵之能力可藉由下文生物實例2、6、7或8中所述之分析來測定。即使一或多種其他方法無法測定結合可逆性，藉由下文生物實例2及6-8中之任一者的半胱胺酸殘基與本發明化合物之烯烴鍵之間的共價鍵之結合可逆性的測定視為在本發明範疇內之結合可逆性。

投與及醫藥組合物

一般而言，本發明化合物將藉由任一投與起類似效用藥劑之可接受模式以治療有效量投與。式(I)化合物及/或其醫藥上可接受之鹽之治療有效量可介於約0.01mg至約500mg/kg患者體重/天範圍內，其 可以單個或多個劑量來投與。在一個實施例中，劑量量為約0.1mg至約250mg/kg/天。在另一實施例中，為約0.5mg至約100mg/kg/天。適宜劑量量可為約0.01mg至約250mg/kg/天、約0.05mg至約100mg/kg/天或約0.1mg至約50mg/kg/天。在此範圍內，劑量可為約0.05mg至約0.5mg、約0.5mg至約5mg或約5mg至約50mg/kg/天。對於經口投與，可提供呈含有約1.0毫克至約1000毫克活性成份、尤其約1.0毫克、5.0毫克、10毫克、15毫克、20毫克、25毫克、50毫克、75毫克、100毫克、150毫克、200毫克、250毫克、300毫克、400毫克、500毫克、600毫克、750毫克、800毫克、900毫克及1000毫克活性成份之錠劑形式之組合物。本發明化合物之實際量(即活性成份)將端視諸如以下等多個因素而定：欲治療疾病之嚴重程度、個體之年齡及相關健康狀況、所利用化合物之功效、投與途徑及形式以及其他因素。

一般而言，本發明化合物將以醫藥組合物形式藉由以下途徑中之任一者來投與：經口、全身(例如，經皮、鼻內或藉由栓劑)或非經腸(例如，肌內、靜脈內或皮下)投與。較佳投與方式係經口，其使用可根據患病程度來調節之方便的日劑量方案來投與。組合物可採用錠劑、丸劑、膠囊、半固體、粉末、持續釋放調配物、溶液、懸浮液、酏劑、氣溶膠或任何其他適宜組合物形式。

調配物之選擇取決於多種因素，例如藥物投與模式(例如，對於經口投與，調配物較佳呈錠劑、丸劑或膠囊形式)及藥物物質之生物利用度。近來，已根據可藉由增加表面積(即，縮小粒徑)來提高生物利用度之原理研發出尤其用於顯示較差生物利用度之藥物的醫藥調配物。舉例而言，美國專利第4,107,288號闡述具有10nm至1,000nm粒徑範圍之粒子的醫藥調配物，其中活性材料支撐於大分子交聯基質上。美國專利第5,145,684號闡述醫藥調配物之產生，其中將該藥物物質在表面改質劑存在下粉碎成奈米粒子(平均粒徑為400nm)且然後將 該等奈米粒子分散於液體介質中以獲得展示相當高生物利用度之醫藥調配物。在胃pH下分解之藥物之生物利用度可藉由以在十二指腸內釋放藥物之調配物形式投與該等藥物來增加。

組合物通常包含式(I)化合物及/或其醫藥上可接受之鹽與諸如以下等醫藥上可接受之賦形劑的組合：黏合劑、表面活性劑、稀釋劑、緩衝劑、抗黏劑、助流劑、親水或疏水聚合物、阻滯劑、穩定劑(stabilizing agent)或穩定劑(stabilizer)、崩解劑或超級崩解劑、抗氧化劑、消泡劑、填充劑、矯味劑、著色劑、潤滑劑、吸附劑、防腐劑、塑化劑或甜味劑或其混合物，該等賦形劑有助於將式(I)化合物(或本文所揭示之其實施例)及/或其醫藥上可接受之鹽處理成可在醫藥上使用之製劑。可在適宜時且如業內所理解使用任一熟知技術及賦形劑，例如參見Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第21版(Pharmaceutical Press,2005)；Liberman,H.A.、Lachman,L.及Schwartz,J.B.編輯，Pharmaceutical Dosage Forms，第1-2卷Taylor & Francis 1990；及R.I.Mahato,Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，第2版(Taylor & Francis,2012)。

在某些實施例中，調配物可包括一或多種pH調節劑或緩衝劑，例如酸，例如乙酸、硼酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸、酒石酸、蘋果酸、乳酸、磷酸及鹽酸；鹼，例如氫氧化鈉、磷酸鈉、硼酸鈉、檸檬酸鈉、乙酸鈉、乳酸鈉及參-羥甲基胺基甲烷；及緩衝液，例如檸檬酸鹽/右旋糖、碳酸氫鈉、氯化銨及諸如此類。用作鹼之該等緩衝液可具有除鈉外之其他相對離子，例如鉀、鎂、鈣、銨或其他相對離子。該等酸、鹼及緩衝液係以將組合物之pH維持在可接受範圍內所需之量納入。

在某些實施例中，調配物亦可包括使組合物之滲透壓在可接受範圍內所需之量之一或多種鹽。該等鹽包括具有鈉、鉀或銨陽離子及 氯、檸檬酸根、抗壞血酸根、硼酸根、磷酸根、碳酸氫根、硫酸根、硫代硫酸根或亞硫酸氫根陰離子之彼等；適宜鹽包括氯化鈉、氯化鉀、硫代硫酸鈉、亞硫酸鈉及硫酸銨。

在某些實施例中，調配物亦可包括一或多種消泡劑以減少處理期間之起泡，起泡可引起水性分散液凝聚、成品膜中之氣泡或通常損害處理。實例性消泡劑包括矽乳液或去水山梨醇倍半油酸酯。

在某些實施例中，調配物亦可包括一或多種抗氧化劑，例如非硫醇抗氧化劑，例如丁基化羥基甲苯(BHT)、抗壞血酸鈉、抗壞血酸或其衍生物及生育酚或其衍生物。在某些實施例中，抗氧化劑在需要時增強化學穩定性。亦可添加其他藥劑(例如檸檬酸或檸檬酸鹽或EDTA)以減緩氧化。

在某些實施例中，調配物亦可包括一或多種防腐劑以抑制微生物活性。適宜防腐劑包括含有汞之物質，例如硼酸苯汞及硫柳汞；穩定二氧化氯；及四級銨化合物，例如氯化苄烷銨(benzalkonium chloride)、十六烷基三甲基溴化銨及氯化十六烷基吡啶。

在某些實施例中，調配物亦可包括一或多種黏合劑。黏合劑賦予黏結品質且包括例如海藻酸及其鹽；纖維素衍生物，例如羧甲基纖維素、甲基纖維素(例如，Methocel®)、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素(例如，Klucel®)、乙基纖維素(例如，Ethocel®)及微晶纖維素(例如，Avicel®)；微晶右旋糖；直鏈澱粉；矽酸鎂鋁；多糖酸；膨潤土；明膠；聚乙烯基吡咯啶酮/乙酸乙烯酯共聚物；交聯聚維酮(crosspovidone)；聚維酮；澱粉；預膠凝澱粉；黃蓍膠；糊精；糖，例如蔗糖(例如，Dipac®)、葡萄糖、右旋糖、糖蜜、甘露醇、山梨醇、木糖醇(例如，Xylitab®)及乳糖；天然或合成樹膠，例如阿拉伯樹膠(acacia)、黃蓍膠、甘地膠(ghatti gum)、伊莎貝果殼(isapol husks)黏液；聚乙烯基吡咯啶酮(例如，Polyvidone® CL、Kollidon® CL、Polyplasdone® XL-10)、松木多糖、Veegum®、聚乙二醇、聚氧化乙烯、蠟、海藻酸鈉及諸如此類。

在某些實施例中，調配物亦可包括分散劑及/或黏度調節劑。分散劑及/或黏度調節劑包括控制藥物經由液體介質或粒化方法或摻和方法之擴散及均質性之材料。在一些實施例中，該等藥劑亦促進包衣或溶蝕性基質之有效性。實例性擴散促進劑/分散劑包括例如親水聚合物、電解質、Tween®60或80、PEG、聚乙烯基吡咯啶酮(PVP；在市面上稱為Plasdone®)及基於碳水化合物之分散劑，例如羥丙基纖維素(例如，HPC、H--PC-SL及HPC-L)、羥丙基甲基纖維素(例如，HPMC K100、RPMC K4M、HPMC K15M及HPMC K100M)、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙酸硬脂酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)、非結晶纖維素、聚氧化乙烯、矽酸鎂鋁、三乙醇胺、聚乙烯醇(PVA)、乙烯基吡咯啶酮/乙酸乙烯酯共聚物(S630)、4-(1,1,3,3-四甲基丁基)-酚與氧化乙烯及甲醛之聚合物(亦稱為泰洛沙泊(tyloxapol))、泊洛沙姆(poloxamer)(例如，Pluronics F68®、F88®.及F108®，其係氧化乙烯及氧化丙烯之嵌段共聚物)；及泊洛沙胺(poloxamine)(例如，Tetronic 908®，亦稱為泊洛沙胺908®，其係源自將氧化丙烯及氧化乙烯依序添加至乙二胺之四官能基嵌段共聚物(BASF Corporation,Parsippany,N.J.))、聚乙烯基吡咯啶酮K12、聚乙烯基吡咯啶酮K17、聚乙烯基吡咯啶酮K25或聚乙烯基吡咯啶酮K30、聚乙烯基吡咯啶酮/乙酸乙烯酯共聚物(S-630)、聚乙二醇(例如，該聚乙二醇可具有約300至約6000或約3350至約4000或約7000至5400之分子量)、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚山梨醇酯-80、海藻酸鈉、樹膠(例如黃蓍膠及阿拉伯樹膠)、瓜爾膠(guar gum)、黃原膠類(包括黃原膠)、糖、纖維素(例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉)、聚山梨醇酯-80、海 藻酸鈉、聚乙氧基化去水山梨醇單月桂酸酯、聚乙氧基化去水山梨醇單月桂酸酯、聚維酮、卡波姆(carbomer)、聚乙烯醇(PVA)、海藻酸鹽、幾丁聚糖及其組合。亦可使用塑化劑(例如纖維素或三乙基纖維素)作為分散劑。尤其可用於脂質體分散液及自乳化分散液中之分散劑係二肉豆蔻醯基磷脂醯膽鹼、來自蛋之天然磷脂醯膽鹼、來自蛋之天然磷脂醯甘油、膽固醇及肉豆蔻酸異丙酯。一般而言，在粉末填充之明膠膠囊調配物中使用約10%至約70%之黏合劑含量。無論直接壓縮、濕式粒化、碾壓抑或使用本身可用作中等黏合劑之其他賦形劑(例如填充劑)，錠劑調配物中之黏合劑用量皆可發生變化。業內熟練的調配員可確定調配物之黏合劑含量，但在錠劑調配物中高達90%且更通常高達70%之黏合劑用量較為常見。

在某些實施例中，調配物亦可包括一或多種稀釋劑，其係指用於在遞送之前稀釋所關注化合物之化學化合物。稀釋劑亦可用於穩定化合物，此乃因其可提供更穩定之環境。業內利用溶解於緩衝溶液中之鹽(其亦可提供pH控制或維持)作為稀釋劑，包括(但不限於)磷酸鹽緩衝鹽水溶液。在某些實施例中，稀釋劑會增加組合物之容積以促進壓縮或產生均質摻合物之足夠容積用於膠囊填充。該等化合物包括例如乳糖、澱粉、甘露醇、山梨醇、右旋糖、微晶纖維素(例如Avicel®.)；磷酸氫鈣、磷酸二鈣二水合物；磷酸三鈣、磷酸鈣；無水乳糖、噴霧乾燥之乳糖；預膠凝澱粉、可壓縮糖(例如Di-Pac®(Amstar))；羥丙基甲基纖維素、乙酸硬脂酸羥丙基甲基纖維素、基於蔗糖之稀釋劑、粉糖(confectioner's sugar)；硫酸一鈣單水合物、硫酸鈣二水合物；乳酸鈣三水合物、右旋糖；水解穀物固體、直鏈澱粉；粉末狀纖維素、碳酸鈣；甘胺酸、高嶺土；甘露醇、氯化鈉；肌醇、膨潤土及諸如此類。

在某些實施例中，調配物亦可包括一或多種崩解劑，其包括劑 型在與胃腸液接觸時之溶解及分散二者。崩解劑(disintegration agent)或崩解劑(disintegrant)幫助物質破裂或崩解。崩解劑之實例包括澱粉，例如天然澱粉(例如玉米澱粉或馬鈴薯澱粉)、預膠凝澱粉(例如National 1551)或羥乙酸澱粉鈉(例如Promogel®或Explotab®)；纖維素，例如木製品、甲基結晶纖維素(例如Avicel®、Avicel® PH101、Avicel® PH 102、Avicel® PH105、Elceme® P100、Emcocel®、Vivacel®及solka-Floc®)、甲基纖維素、交聯羧甲基纖維素或交聯纖維素(例如交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol®)、交聯羧甲基纖維素或交聯交聯羧甲基纖維素)；交聯澱粉(例如羥乙酸澱粉鈉)、交聯聚合物(例如交聯聚維酮、交聯聚乙烯基吡咯啶酮)、海藻酸鹽(例如海藻酸或海藻酸之鹽，例如海藻酸鈉)、黏土(例如Veegum® HV(矽酸鎂鋁))、樹膠(例如瓊脂、瓜爾膠、刺槐豆膠、刺梧桐膠、果膠或黃蓍膠)、羥乙酸澱粉鈉、膨潤土、天然海綿、表面活性劑、樹脂(例如陽離子交換樹脂)、柑橘渣、月桂基硫酸鈉、月桂基硫酸鈉與澱粉之組合及諸如此類。

在某些實施例中，調配物亦可包括溶蝕促進劑。溶蝕促進劑包括控制具體材料在胃腸液中之溶蝕之材料。溶蝕促進劑通常為熟習此項技術者已知。實例性溶蝕促進劑包括例如親水聚合物、電解質、蛋白質、肽及胺基酸。

在某些實施例中，調配物亦可包括一或多種填充劑，其包括諸如以下等化合物：乳糖、碳酸鈣、磷酸鈣、磷酸氫鈣、硫酸鈣、微晶纖維素、纖維素粉末、右旋糖、右旋糖、聚葡萄糖、澱粉、預膠凝澱粉、蔗糖、木糖醇、乳糖醇、甘露醇、山梨醇、氯化鈉、聚乙二醇及諸如此類。

在某些實施例中，調配物亦可包括一或多種矯味劑及/或甜味劑，例如阿拉伯樹膠糖漿、乙醯磺胺酸鉀、阿力糖(alitame)、茴香、 蘋果、阿斯巴甜(aspartame)、香蕉、巴伐利亞奶油(Bavarian cream)、漿果、黑醋栗、白脫糖、檸檬酸鈣、樟腦、焦糖、櫻桃、櫻桃奶油巧克力、肉桂、泡泡糖、柑橘、柑橘潘趣(citrus punch)、柑橘奶油、棉花糖、可可、可樂樹、冷櫻桃、冷柑橘、賽克拉美(cyclamate)、甜蜜素(cylamate)、右旋糖、桉樹、丁香酚、果糖、果汁潘趣、姜、甘草酸酯、甘草屬(glycyrrhiza)(甘草)糖漿、葡萄、葡萄柚、蜂蜜、異麥芽酮糖醇、檸檬、石灰、檸檬奶油、甘草酸單銨、麥芽醇、甘露醇、槭樹、蜀葵、薄荷腦、薄荷奶油、混合漿果、新橘皮苷DC、紐甜、桔、梨、桃、薄荷油、薄荷奶油、粉末、覆盆子、草根沙土、甜酒、糖精、黃樟素、山梨醇、綠薄荷、綠薄荷奶油、楊梅、楊梅奶油、甜菊、蔗糖素、蔗糖、糖精鈉、糖精、阿斯巴甜、乙醯磺胺酸鉀、甘露醇、塔林(talin)、斯基醇(sylitol)、蔗糖素、山梨醇、瑞士奶油(Swiss cream)、塔格糖、柑、索馬甜(thaumatin)、什錦水果、香草、胡桃、西瓜、野櫻桃、矮冬青、木糖醇或該等矯味成份之任一組合、例如茴香-薄荷腦、櫻桃-茴香、肉桂-桔、櫻桃-肉桂、巧克力-薄荷、蜂蜜-檸檬、檸檬-石灰、檸檬-薄荷、薄荷腦-桉樹、桔-奶油、香草-薄荷及其混合物。

在某些實施例中，調配物亦可包括一或多種潤滑劑及助流劑，其係防止、減少或抑制材料黏附或摩擦之化合物。實例性潤滑劑包括例如硬脂酸、氫氧化鈣、滑石、硬脂醯富馬酸鈉、烴(例如礦物油或氫化植物油(例如氫化大豆油))、高脂肪酸及其鹼金屬及鹼土金屬鹽(例如鋁、鈣、鎂、鋅)、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油、滑石、蠟、硼酸、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉、白胺酸、聚乙二醇(例如，PEG4000)或甲氧基聚乙二醇(例如Carbowax®)、油酸鈉、苯甲酸鈉、甘油山崳酸酯、聚乙二醇、月桂基硫酸鎂或月桂基硫酸鈉、膠質二氧化矽(例如Syloid®、Cab-O-Sil®)、澱粉(例如玉米澱粉)、聚矽氧油、 表面活性劑及諸如此類。

在某些實施例中，調配物亦可包括一或多種塑化劑，其係用於軟化腸溶或延遲釋放包衣以使其較不易碎之化合物。適宜塑化劑包括例如聚乙二醇(例如PEG 300、PEG 400、PEG 600、PEG 1450、PEG 3350及PEG 800)、硬脂酸、丙二醇、油酸、檸檬酸三乙酯、癸二酸二丁基酯、三乙基纖維素及三乙醯甘油。在一些實施例中，塑化劑亦可用作分散劑或潤濕劑。

在某些實施例中，調配物亦可包括一或多種增溶劑，其包括諸如以下等化合物：三乙醯甘油、檸檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、月桂基硫酸鈉、多庫酯鈉、維生素E TPGS、二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、N-羥基乙基吡咯啶酮、聚乙烯基吡咯啶酮、羥丙基甲基纖維素、羥丙基環糊精(例如Captisol®)、乙醇、正丁醇、異丙醇、膽固醇、膽汁鹽、聚乙二醇200-600、四氫呋喃聚乙二醇醚、二乙二醇單乙基醚、丙二醇及二甲基異山梨醇及諸如此類。在一個實施例中，增溶劑係維生素E TPGS及/或Captisol®或β-羥丙基環糊精。

在某些實施例中，調配物亦可包括一或多種懸浮劑，其包括諸如以下等化合物：聚乙烯基吡咯啶酮(例如聚乙烯基吡咯啶酮K112、聚乙烯基吡咯啶酮K17、聚乙烯基吡咯啶酮K25或聚乙烯基吡咯啶酮K30)、乙烯基吡咯啶酮/乙酸乙烯酯共聚物(S630)、聚乙二醇(例如，該聚乙二醇可具有約300至約6000或約3350至約4000或約7000至約5400之分子量)、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙酸硬脂酸羥甲基纖維素、聚山梨醇酯-80、羥乙基纖維素、海藻酸鈉、樹膠(例如黃蓍膠及阿拉伯樹膠)、瓜爾膠、黃原膠類(包括黃原膠)、糖、纖維素(例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素)、聚山梨醇酯-80、海藻酸鈉、聚乙氧基化去水山梨醇單月桂酸酯、聚乙氧基化去水山梨醇單油 酸酯、聚維酮及諸如此類。

在某些實施例中，調配物亦可包括一或多種表面活性劑，其包括諸如以下等化合物：月桂基硫酸鈉、多庫酯鈉、Tween 20、60或80、三乙醯甘油、維生素E TPGS、去水山梨醇單油酸酯、聚氧乙烯去水山梨醇單油酸酯、聚氧乙烯去水山梨醇單月桂酸酯、聚山梨醇酯、泊洛沙姆、膽汁鹽、甘油單硬脂酸酯、氧化乙烯及氧化丙烯之共聚物(例如Pluronic®(BASF))及諸如此類。一些其他表面活性劑包括聚氧乙烯脂肪酸甘油酯及植物油，例如聚氧乙烯(60)氫化蓖麻油；及聚氧乙烯烷基醚及烷基苯基醚，例如辛苯醇醚10、辛苯醇醚40。在一些實施例中，可納入表面活性劑以增強物理穩定性或用於其他目的。

在某些實施例中，調配物亦可包括一或多種增黏劑，其包括例如甲基纖維素、黃原膠、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙酸硬脂酸羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、卡波姆、聚乙烯醇、海藻酸鹽、阿拉伯樹膠、幾丁聚糖及其組合。

在某些實施例中，調配物亦可包括一或多種潤濕劑，其包括諸如以下等化合物：油酸、甘油單硬脂酸酯、去水山梨醇單油酸酯、去水山梨醇單月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、聚氧乙烯去水山梨醇單油酸酯、聚氧乙烯去水山梨醇單月桂酸酯、多庫酯鈉、油酸鈉、月桂基硫酸鈉、多庫酯鈉、三乙醯甘油、Tween 80、維生素E TPGS、銨鹽及諸如此類。

本文所揭示之醫藥製劑可藉由以下方式來獲得：混合一或多種固體賦形劑(例如載劑、黏合劑、填充劑、懸浮劑、矯味劑、甜味劑、崩解劑、分散劑、表面活性劑、潤滑劑、著色劑稀釋劑、增溶劑、潤濕劑、塑化劑、穩定劑、滲透促進劑、潤濕劑、消泡劑、抗氧化劑、防腐劑或其一或多種組合)與一或多種本文所述化合物，視情 況研磨所得混合物，並視需要在添加適宜賦形劑後處理顆粒之混合物，以獲得錠劑。

本文所揭示之醫藥製劑亦包括由明膠製得之膠囊以及由明膠及塑化劑(例如甘油或山梨醇)製得之軟密封膠囊。膠囊亦可由諸如羥丙甲纖維素等聚合物來製得。膠囊可含有活性成份與填充劑(例如乳糖)、黏合劑(例如澱粉)及/或潤滑劑(例如滑石或硬脂酸鎂)及視情況穩定劑之混合物。在軟膠囊中，可將活性化合物溶解或懸浮於適宜液體(例如脂肪油、液體石蠟、脂質、增溶劑或液體聚乙二醇)中。另外，可添加穩定劑。所有用於經口投與之調配物皆應具有適於該投與之劑量。

該等調配物可藉由習用藥理學技術來製造。習用藥理學技術包括例如以下方法中之一者或組合：(1)乾式混合，(2)直接壓縮，(3)研磨，(4)乾式或非水粒化，(5)濕式粒化，(6)熔融，或(7)擠出。例如，參見Lachman等人，The Theory and Practice of Industrial Pharmacy，第3版(1986)。其他方法包括例如噴霧乾燥、盤塗、熔融粒化、粒化、流化床噴霧乾燥或塗覆(例如，沃斯特塗覆(wurster coating))、切向塗覆、頂部噴霧、製錠、擠出、擠出/滾圓及諸如此類。

應瞭解，本文所述固體劑型中所用之賦形劑之間存在明顯重疊。因此，上文所列示之添加劑應僅例示性而非限制性地視為可包括於本文所述固體劑型中之賦形劑類型。熟習此項技術者根據所期望之具體性質可容易地確定該賦形劑之類型及量。

在一些實施例中，本文所述之固體劑型係經腸溶包衣之口服劑型，即，如本文所述醫藥組合物之口服劑型，其利用腸溶包衣以實現化合物在胃腸道之腸中之釋放。「腸溶包衣」之藥物及/或錠劑係指用在胃中保持完整但在到達腸(在一個實施例中小腸)後立即溶解並釋 放藥物之物質包衣之藥物及/或錠劑。如本文所用之「腸溶包衣」係將治療活性劑核心包裝為劑型或粒子之材料，例如聚合物材料。通常，實質量或所有腸溶包衣材料在治療活性劑自劑型釋放之前溶解，以達成治療活性劑核心或粒子在小腸及/或大腸中之延遲溶解。腸溶包衣論述於例如Loyd,V.Allen,Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第21版(Pharmaceutical Press,2005)；及P.J.Tarcha,Polymers for Controlled Drug Delivery，第3章，CRC Press,1991中。將腸溶包衣施加至醫藥組合物之方法為業內所熟知，且包括例如美國專利公開案第2006/0045822號。

腸溶包衣劑型可為含有式(I)化合物(或其任一實施例)及/或其醫藥上可接受之鹽及/或其他賦形劑之顆粒、粉末、小丸、珠粒或粒子之壓縮或模製或擠出錠劑(包衣或無包衣)，該等顆粒、粉末、小丸、珠粒或粒子自身經包衣或無包衣，前提係至少錠劑或式(I)化合物及/或其醫藥上可接受之鹽經包衣。經腸溶包衣之口服劑型亦可為含有式(I)化合物(或其任一實施例)及/或其醫藥上可接受之鹽及/或其他賦形劑之小丸、珠粒或顆粒之膠囊(包衣或無包衣)，該等小丸、珠粒或顆粒自身經包衣或無包衣，前提係其中之至少一者經包衣。最初用作腸溶包衣之包衣之一些實例係蜂蠟及甘油單硬脂酸酯；蜂蠟、蟲膠及纖維素；及十六烷醇、乳香及蟲膠以及蟲膠及硬脂酸(美國專利第2,809,918號)；聚乙酸乙烯酯及乙基纖維素(美國專利第3,835,221號)。近來，所用包衣係聚甲基丙烯酸酯之中性共聚物(Eudragit L30D)。(F.W.Goodhart等人，Pharm.Tech.，第64-71頁，1984年4月)；甲基丙烯酸及甲基丙烯酸甲酯之共聚物(Eudragit S)或含有金屬硬脂酸鹽之聚甲基丙烯酸酯之中性共聚物(Mehta等人，美國專利第4,728,512號及第4,794,001號)、乙酸琥珀酸纖維素及鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素。

在本文所述方法及組合物中可使用展現pH依賴性溶解度曲線之任何陰離子聚合物作為腸溶包衣來達成至腸之遞送。在一個實施例中，遞送至小腸。在另一實施例中，遞送至十二指腸。在一些實施例中，本文所述之聚合物係陰離子羧酸聚合物。在其他實施例中，聚合物及其相容混合物及其性質中之一些包括(但不限於)：蟲膠：亦稱為純紫膠，其係自昆蟲之樹脂分泌獲得之精煉產物。此包衣溶解於pH>7之介質中；丙烯酸聚合物：丙烯酸聚合物之性能(主要係其在生物流體中之溶解度)可基於取代之程度及類型而變化。適宜丙烯酸聚合物之實例包括甲基丙烯酸共聚物及甲基丙烯酸銨共聚物。Eudragit系列L、S及RS(由Rohm Pharma製造且稱為Evonik®)係以溶解於有機溶劑中、水性分散液或乾燥粉末形式購得。Eudragit系列RL、NE及RS不溶於胃腸道中，但可滲透且主要用於結腸靶向。Eudragit系列L、L-30D及S不溶於胃中且溶解於腸中並可經選擇及調配以在大於5.5或低至5以上或高至7以上之pH值下溶解；纖維素衍生物：適宜纖維素衍生物之實例係：乙基纖維素；纖維素之部分乙酸酯與鄰苯二甲酸酐之反應混合物。性能可基於取代之程度及類型而變化。乙酸鄰苯二甲酸纖維素(CAP)在pH>6時溶解。Aquateric(FMC)係基於水之系統且係粒子<1μm之經噴霧乾燥之CAP假乳膠。Aquateric中之其他組份可包括pluronic、Tween及乙醯化單酸甘油酯。其他適宜纖維素衍生物包括：乙酸偏苯三酸纖維素(Eastman)；甲基纖維素(Pharmacoat,Methocel)；鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素(HPMCP)；琥珀酸羥丙基甲基纖維素(HPMCS)；及乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素 (HPMCAS，例如AQOAT(Shin Etsu))。性能可基於取代之程度及類型而變化。舉例而言，HPMCP(例如HP-50、HP-55、HP-55S、HP-55F等級)係適宜的。性能可基於取代之程度及類型而變化。舉例而言，乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素之適宜等級包括(但不限於)在pH 5處溶解之AS-LG(LF)、在pH 5.5處溶解之AS-MG(MF)及在更高pH處溶解之AS-HG(HF)。該等聚合物係以顆粒或用於水性分散液之細粉形式提供；聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯(PVAP)：PVAP在pH>5時溶解，且其不大容易滲透至水蒸氣及胃液。上述聚合物及其pH依賴性溶解度之詳細描述可參見教授Karl Thoma及Karoline Bechtold在http：//pop.www.capsugel.com/media/library/enteric-coated-hard-gelatin-capsules.pdf上之標題為「Enteric coated hard gelatin capsules」的論文。在一些實施例中，包衣可且通常確實含有塑化劑及可能地其他包衣賦形劑，例如著色劑、滑石及/或硬脂酸鎂，其為業內所熟知。適宜塑化劑包括檸檬酸三乙酯(Citroflex 2)、三乙醯甘油(甘油三乙酸酯)、乙醯檸檬酸三乙酯(Citroflec A2)、Carbowax 400(聚乙二醇400)、鄰苯二甲酸二乙酯、檸檬酸三丁基酯、乙醯化單酸甘油酯、甘油、脂肪酸酯、丙二醇及鄰苯二甲酸二丁基酯。具體而言，陰離子羧酸丙烯酸聚合物通常將含有10-25重量%之塑化劑，尤其鄰苯二甲酸二丁基酯、聚乙二醇、檸檬酸三乙酯及三乙醯甘油。採用習用包衣技術(例如流化床或沃斯特包衣機或噴霧或盤式包衣)來施加包衣。包衣厚度必須足以確保口服劑型在到達腸道中之期望局部遞送位點之前保持完整。

除塑化劑以外，可將著色劑、表面活性劑、抗黏劑、消泡劑、潤滑劑(例如，巴西棕櫚蠟或PEG)及其他添加劑添加至包衣中以溶解或分散包衣材料，並改良包衣性能及包衣產物。

為加速腸溶包衣溶解，可施加腸溶聚合物(例如，Eudragit L30 D-55)之半厚度雙包衣，且內部腸溶包衣可具有在10%檸檬酸存在下高達pH 6.0之緩衝液pH，其後為最終標準Eudragit L 30 D-55層。與所施加未經緩衝之呈單層形式之類似包衣系統相比，Liu及Basit能藉由施加兩層腸溶包衣(每層具有典型腸溶包衣一半之厚度)加速腸溶包衣溶解(Liu,F.及Basit,A.Journal of Controlled Release.147(2010)242-245。)

可例如根據微丸內藥物之降解來量測腸溶包衣之完整性。可如USP中所述首先在胃液中且單獨在腸液中之溶解測試中測試經腸溶包衣之劑型或小丸來確定其功能。

含有所揭示化合物之經腸溶包衣之錠劑及膠囊調配物可藉由業內所熟知之方法製得。舉例而言，可用含有Eudragit®、鄰苯二甲酸二乙酯、異丙醇、滑石及水之包衣溶液使用一側開口之包衣盤(Freund Hi-Coater)對含有本文所揭示化合物之錠劑進行腸溶包衣。

另一選擇為，可如下製備包含可納入錠劑或膠囊中之經腸溶包衣之小丸之多單位劑型。

核心材料：

可根據不同原理來構成用於個別腸溶包衣分層小丸之核心材料。可使用經活性劑((即，式(I)化合物(包括本文所揭示之實施例)及/或其醫藥上可接受之鹽)(視情況與鹼性物質或緩衝液混合)分層之種子作為核心材料以供進一步處理。欲經活性劑分層之種子可為包含單獨或呈混合物形式之不同氧化物、纖維素、有機聚合物及其他材料之水不溶性種子或包含單獨或呈混合物形式之不同無機鹽、糖、空白丸芯(non-pareils)及其他材料之水溶性種子。另外，種子可包含呈晶體、聚結物、壓實物等形式之活性劑。種子之大小並非本發明所必需但可在約0.1mm與2mm之間變化。經活性劑分層之種子係使用例如 粒化或噴塗分層設備藉由粉末或溶液/懸浮液分層來產生。

在種子分層之前，可將活性劑與其他組份混合。該等組份可為單獨或呈混合物形式之黏合劑、表面活性劑、填充劑、崩解劑、鹼性添加劑或其他添加劑及/或醫藥上可接受之成份。黏合劑係例如聚合物，例如羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯基吡咯啶酮(PVP)或糖、澱粉或具有黏結性質之其他醫藥上可接受之物質。適宜表面活性劑發現於醫藥上可接受之非離子型或離子型表面活性劑(例如月桂基硫酸鈉)之群中。

另一選擇為，可將視情況與適宜成份混合之活性劑調配成核心材料。該核心材料可利用習用製程設備藉由擠出/滾圓、球狀化或壓縮來產生。所調配核心材料之大小大致介於0.1mm與4mm之間及例如介於0.1mm與2mm之間。所製造之核心材料可進一步經包含活性劑之其他成份分層及/或用於進一步處理。

將活性劑與醫藥成份混合以獲得在最終製劑中活性劑之較佳處置及處理性質以及適宜濃度。可使用諸如以下等醫藥成份：填充劑、黏合劑、潤滑劑、崩解劑、表面活性劑及其他醫藥上可接受之添加劑。

另一選擇為，可藉由使用噴霧乾燥或噴霧凝結技術來製備上文所提及之核心材料。

腸溶包衣層：

在將腸溶包衣層施加至呈個別小丸形式之核心材料上之前，可視情況用一或多個包含醫藥賦形劑(視情況包括鹼性化合物，例如pH緩衝化合物)之分離層覆蓋小丸。該/該等分離層分離核心材料與為腸溶包衣層之外層。保護活性劑之核心材料之該/該等分離層應為水溶性或快速崩解於水中。

可藉由包衣或分層程序在適宜設備(例如包衣盤、包衣粒化器)中 或在流化床裝置中使用水及/或用於包衣製程之有機溶劑將分離層視情況施加至核心材料。作為替代，可藉由使用粉末包衣技術將分離層施加至核心材料。用於分離層之材料係單獨或以混合物形式使用之醫藥上可接受之化合物，例如糖、聚乙二醇、聚乙烯基吡咯啶酮、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、羥丙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、腸溶包衣聚合物之水溶性鹽及其他物質。亦可將諸如以下等添加劑納入分離層中：塑化劑、著色劑、顏料、填充劑、抗黏劑及抗靜電劑，例如硬脂酸鎂、二氧化鈦、滑石及其他添加劑。

當將可選分離層施加至核心材料時，其可構成可變厚度。分離層之最大厚度通常僅受限於處理條件。分離層可用作擴散障壁且可用作pH緩衝區。視情況施加之分離層並非本發明所必需。然而，分離層可改良活性物質之化學穩定性及/或新穎多單位製錠之劑型的物理性質。

另一選擇為，分離層可藉由施加在核心材料上之腸溶包衣聚合物層與核心材料中之鹼性反應化合物之間的反應在原位形成。因此，所形成之分離層包含在腸溶包衣層聚合物與位於形成鹽之位置之鹼性反應化合物之間形成之水溶性鹽。

藉由使用適宜包衣技術將一或多個腸溶包衣層施加至核心材料上或施加至覆蓋有分離層之核心材料上。腸溶包衣層材料可分散或溶解於水或適宜有機溶劑中。可單獨或以組合形式使用例如以下物質中之一或多者作為腸溶包衣層聚合物：甲基丙烯酸共聚物之溶液或分散液、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯、乙酸偏苯三酸纖維素、羧甲基乙基纖維素、蟲膠或其他適宜腸溶包衣聚合物。

腸溶包衣層含有醫藥上可接受之塑化劑以獲得腸溶包衣層之期 望機械性質，例如撓性及硬度。該等塑化劑之例如(但不限於)三乙醯甘油、檸檬酸酯、苯二甲酸酯、癸二酸二丁基酯、十六烷醇、聚乙二醇、聚山梨醇酯或其他塑化劑。

針對每一腸溶包衣層配方優化塑化劑之量，此與所選腸溶包衣層聚合物、所選塑化劑及該(等)聚合物之施加量有關，優化方式使得腸溶包衣層之機械性質、即撓性及硬度(例如例示為Vickers硬度)經調節，以使得若期望錠劑，則覆蓋有腸溶包衣層之小丸之抗酸性在將小丸壓縮成錠劑期間不會顯著降低。塑化劑之量通常大於腸溶包衣層聚合物之5重量%，例如15-50重量%及另外例如20-50重量%。亦可將諸如以下等添加劑納入腸溶包衣層中：分散劑、著色劑、顏料、聚合物(例如聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯))、抗黏劑及消泡劑。可添加其他化合物以增加膜厚度並減少酸性胃液擴散至酸敏感材料中。所施加腸溶包衣之最大厚度通常僅受限於處理條件及期望溶解曲線。

外包衣層：

可視情況用一或多個外包衣層進一步覆蓋覆蓋有腸溶包衣層之小丸。該(等)外包衣層應為水溶性或快速崩解於水中。可藉由包衣或分層程序在適宜設備(例如包衣盤、包衣粒化器)中或在流化床裝置中使用水及/或用於包衣或分層製程之有機溶劑將外包衣層施加至腸溶包衣分層小丸。用於外包衣層之材料尤其選自單獨或以混合物形式使用之醫藥上可接受之化合物，例如糖、聚乙二醇、聚乙烯基吡咯啶酮、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、羥丙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及其他物質。亦可將諸如以下等添加劑納入外包衣層中：塑化劑、著色劑、顏料、填充劑、抗黏劑及抗靜電劑，例如硬脂酸鎂、二氧化鈦、滑石及其他添加劑。外包衣層可進一步防止腸溶包衣分層小丸之潛在聚結，另外其可保護腸溶包衣層免於在壓實製程期間破裂並增強製錠製程。所施加外包衣層 之最大厚度通常受限於處理條件及期望溶解曲線。外包衣層亦可用作錠劑膜包衣層。

軟明膠膠囊之腸溶包衣可含有乳液、油、微乳液、自乳化系統、脂質、三酸甘油酯、聚乙二醇、表面活性劑、其他增溶劑及諸如此類及其組合，以溶解活性劑。藉由殘餘水及塑化劑來維持軟明膠膠囊之撓性。另外，對於明膠膠囊，明膠可溶解於水中，以使得必須以一定速率以相對較低之相對濕度完成噴霧，例如可在流化床或沃斯特中完成。另外，乾燥應在不去除殘餘水或塑化劑，從而不會造成膠囊殼破裂之情況下完成。經優化用於軟明膠膠囊之腸溶包衣之市售摻合物係例如可自Ideal Cures,Pvt.Ltd.(Mumbai,India)購得之Instamodel EPD(腸溶聚合分散液)。在實驗室規模上，可藉由以下方式來製備經腸溶包衣之膠囊：a)在最低可能溫度下，在燒瓶中旋轉膠囊或將膠囊浸入經溫和加熱之含有塑化劑之腸溶包衣材料的溶液中，或b)在實驗室規模噴霧器/流化床中且然後乾燥。

對於水性活性劑，將藥物納入乳液之水相中可尤其合意。該「油包水」乳液為藥物提供適宜的生物物理環境且可提供可保護藥物免於可降解藥物之不利pH或酶作用之油-水界面。另外，該等油包水調配物可提供脂質層，其可有利地與身體細胞中之脂質相互作用，且可增加調配物至細胞膜上之分配。該分配可增加該等調配物中之藥物吸收至環境中，且因此可增加藥物之生物利用度。

在一些實施例中，油包水乳液含有由中鏈或長鏈羧酸或其酯或醇構成之油相、表面活性劑(surfactant)或表面活性劑(surface active agent)及主要含有水及活性劑之水相。

中鏈及長鏈羧酸係含有至多三個不飽和鍵之介於C₈至C₂₂範圍內之彼等(亦具支鏈)。飽和直鏈酸之實例係正十二烷酸、正十四烷酸、正十六烷酸、己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂 酸、花生酸、二十二酸、二十八酸及蜜蠟酸。亦可使用不飽和單烯烴直鏈單羧酸。該等單羧酸之實例係油酸、鱈油酸及芥子酸。亦可使用不飽和(聚烯烴)直鏈單羧酸。該等單羧酸之實例係亞麻油酸、蓖麻毒蛋白油酸、次亞麻油酸、花生油酸及蘿炔酸。有用具支鏈酸包括(例如)二乙醯基酒石酸。亦可將不飽和烯烴鏈羥基化或乙氧基化以防止氧化或改變表面性質。

長鏈羧酸酯之實例包括(但不限於)來自以下之群之彼等：甘油單硬脂酸酯；甘油單棕櫚酸酯；甘油單硬脂酸酯及甘油單棕櫚酸酯之混合物；甘油單亞麻油酸酯；甘油單油酸酯；甘油單棕櫚酸酯、甘油單硬脂酸酯、甘油單油酸酯及甘油單亞麻油酸酯之混合物；甘油單次亞麻油酸酯；甘油單二十碳烯酸酯；甘油單棕櫚酸酯、甘油單硬脂酸酯、甘油單油酸酯、甘油單亞麻油酸酯、甘油單次亞麻油酸酯及甘油單二十碳烯酸酯之混合物；乙醯化甘油酯，例如蒸餾之乙醯化單酸甘油酯；丙二醇單酯、蒸餾之單酸甘油酯、乳醯化硬脂酸鈉及二氧化矽之混合物；d-α生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯；單酸甘油酯及二酸甘油酯之混合物，例如Atmul；乳醯化硬脂酸鈣；乙氧基化單酸甘油酯及二酸甘油酯；乳酸化單酸甘油酯及二酸甘油酯；甘油及丙二醇之乳酸羧酸酯；長鏈羧酸之乳醯酯；長鏈羧酸之聚甘油酯、長鏈羧酸之丙二醇單酯及二酯；硬脂醯乳酸鈉；去水山梨醇單硬脂酸酯；去水山梨醇單油酸酯；長鏈羧酸之其他去水山梨醇酯；琥珀醯化單酸甘油酯；檸檬酸硬脂醯單酸甘油酯；硬脂醇庚酸酯；蠟之鯨蠟酯；硬脂醇辛酸酯；C₈-C₃₀膽固醇/羊毛固醇酯；及蔗糖長鏈羧酸酯。自乳化長鏈羧酸酯之實例包括來自以下之群之彼等：硬脂酸酯、棕櫚酸酯、蓖麻毒蛋白油酸酯、油酸酯、山崳酸酯、蓖麻毒蛋白次亞麻油酸酯、肉豆蔻酸酯、月桂酸酯、辛酸酯及己酸酯。在一些實施例中，油相可包含長鏈羧酸或其酯或醇中之2者或更多者之組合。在一些實施例中，可使用 中鏈表面活性劑且油相可包含辛酸/癸酸三酸甘油酯及辛酸之C₈/C₁₀單酸甘油酯/二酸甘油酯之混合物、甘油辛酸酯或丙二醇單辛酸酯或其混合物。

可使用之醇係藉由上文所例示羧酸之羥基形式亦及硬脂醇來例示。

表面活性劑(surface active agent)或表面活性劑(surfactant)係可在親水/疏水(水/油)界面累積且降低界面處之表面張力之長鏈分子。因此，其可使乳液穩定。在本發明之一些實施例中，表面活性劑可包含：表面活性劑之Tween®(聚氧乙烯山梨醇酯)家族、表面活性劑之Span®(去水山梨醇長鏈羧酸酯)家族、表面活性劑之Pluronic®(氧化乙烯或氧化丙烯嵌段共聚物)家族、表面活性劑之Labrasol®、Labrafil®及Labrafac®(每一聚乙二醇化甘油酯)家族、油酸、硬脂酸、月桂酸或其他長鏈羧酸之去水山梨醇酯、泊洛沙姆(聚乙烯-聚丙二醇嵌段共聚物或Pluronic®.)、其他去水山梨醇或蔗糖長鏈羧酸酯、單酸及二酸甘油酯、辛酸/癸酸三酸甘油酯之PEG衍生物及其混合物或上述兩者或更多者之混合物。在一些實施例中，表面活性劑相可包含聚氧乙烯(20)去水山梨醇單油酸酯(Tween 80®)及去水山梨醇單油酸酯(Span 80®)之混合物。

水相可視情況包含懸浮於水及緩衝液中之活性劑。

在一些實施例中，該等乳液係粗乳液、微乳液及液晶乳液。在其他實施例中，該乳液可視情況包含滲透增強劑。在其他實施例中，可使用含有囊封微乳液、粗乳液或液晶之噴霧乾燥之分散液或微粒子或奈米粒子。

在一些實施例中，本文所述之固體劑型係非腸溶延時釋放劑型。如本文所用之術語「非腸溶延時釋放」係指使得可在腸道中距將在無延遲釋放變化時完成之位置更遠之某一通常可預測位置完成藥物 釋放的遞送。在一些實施例中，用於延遲釋放之方法係在所設計持續時間後變得可滲透、溶解、破裂及/或不再完整之包衣。延時釋放劑型中之包衣可具有固定溶蝕時間(此後釋放藥物(適宜包衣包括聚合包衣，例如HPMC、PEO及諸如此類))，或具有包含以下物質之核心：超級崩解劑或滲透劑或經由半透膜抽取水之吸水劑(例如鹽；親水聚合物，通常為聚氧化乙烯或烷基纖維素；鹽，例如氯化鈉、氯化鎂、乙酸鈉、檸檬酸鈉；糖，例如葡萄糖、乳糖或蔗糖；或諸如此類)或含或不含酸(例如檸檬酸或上文所提及納入劑型中之酸中之任一者)之氣體發生劑(例如檸檬酸及碳酸氫鈉)。儘管半透膜幾乎不可滲透藥物及滲透劑，但其可滲透以接近恆定之速率滲透之水以進入劑型來增加壓力，且在期望延遲時間內在溶脹壓力超過某一臨限值後破裂。藥物通過此膜之滲透率應比水小1/10且在一個實施例中小於1/100水滲透率。另一選擇為，膜可藉由在期望延遲時間內瀝濾含有藥物之水可萃取物而變得多孔。

滲透劑型已闡述於Theeuwes US 3,760,984中，且滲透破裂劑型闡述於Baker US 3,952,741中。此滲透破裂劑型可提供單脈衝釋放或若採用具有不同時間之不同器件則可提供多脈衝釋放。滲透破裂之時間可藉由選擇圍繞含有藥物及滲透劑或吸引劑二者之核心之聚合物及半透膜的厚度或面積來控制。由於劑型中之壓力隨額外滲透之水增加，故膜伸長直至其破裂點，且然後釋放藥物。另一選擇為，可藉由在膜中具有較薄較軟區域或藉由將較軟材料添加至包衣膜之區域中在膜中產生破裂之特定區域。可用作半透膜之具有高水滲透性之一些較佳聚合物係乙酸纖維素、乙酸丁酸纖維素、硝酸纖維素、交聯聚乙烯基醇、聚胺基甲酸酯、耐綸(nylon)6、耐綸6.6及芳香族耐綸。乙酸纖維素係尤佳聚合物。

在另一實施例中，在腸溶包衣至少部分溶解後開始其延遲釋放 藥物之延時包衣包含親水可溶蝕聚合物，該等聚合物在與水接觸後開始隨時間逐步溶蝕。該等聚合物之實例包括纖維素聚合物及其衍生物，包括(但不限於)羥烷基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、微晶纖維素；多糖及其衍生物；聚環氧烷，例如聚氧化乙烯或聚乙二醇，尤其高分子量聚乙二醇；幾丁聚糖；聚(乙烯醇)；黃原膠；馬來酸酐共聚物；聚(乙烯基吡咯啶酮)；澱粉及基於澱粉之聚合物；麥芽糊精；聚(2-乙基-2-噁唑啉)；聚(次乙亞胺)；聚胺基甲酸酯；水凝膠；交聯聚丙烯酸酸；及上述任一者之組合或摻合物。

適於形成可溶蝕包衣之一些較佳可溶蝕親水聚合物係聚(氧化乙烯)、羥丙基甲基纖維素及聚(氧化乙烯)及羥丙基甲基纖維素之組合。在本文中使用之聚(氧化乙烯)係指未經取代之氧化乙烯之直鏈聚合物。聚(氧化乙烯)聚合物之分子量可介於約10⁵道爾頓至約10⁷道爾頓範圍內。聚(氧化乙烯)聚合物之較佳分子量範圍為約2×10⁵道爾頓至2×10⁶道爾頓且可自The Dow Chemical Company(Midland,Mich.)購得，稱為NF(國家配方)級SENTRY^R POLYOX^TM水溶性樹脂。當使用較高分子量之聚氧化乙烯時，亦包括促進此包衣溶蝕或崩解之其他親水劑，例如鹽或糖，如葡萄糖、蔗糖、或乳糖。

延時劑型可為機械丸劑，例如Enterion®膠囊或pH敏感膠囊，其可在預定時間後或當其接收可傳送之信號時或在其離開胃後立即釋放藥物。

本發明化合物在調配物中之量可在熟此項技術者所採用之全範圍內變化。通常，調配物將含有基於總調配物以重量百分數(wt%)計約0.01-99.99wt%之式(I)化合物，其餘為一或多種適宜醫藥賦形劑。在一個實施例中，化合物係以約1-80wt%之含量存在。

本發明化合物可與一或多種其他藥物組合使用來治療可利用本 發明化合物或其他藥物之疾病或病況，其中該等藥物組合在一起比任一單獨藥物更安全或更有效。該(等)其他藥物可藉由其常用途徑及用量與本發明化合物同時或依序投與。當本發明化合物與一或多種其他藥物同時使用時，呈含有該等其他藥物及本發明化合物之單位劑型的醫藥組合物較佳。然而，組合療法亦可包括本發明化合物及一或多種其他藥物根據不同重疊時間表投與之療法。本發明亦涵蓋，當與一或多種其他活性成份組合使用時，本發明化合物及其他活性成份可以比每一者單獨使用時更少之劑量使用。

因此，本發明之醫藥組合物亦包括除本發明化合物外含有一或多種其他活性成份之彼等。

上述組合不僅包括本發明化合物與一種其他活性化合物之組合，且亦包括其與兩種或更多種其他活性化合物之組合。同樣，本發明化合物可與用於預防、治療、控制、改善本發明化合物有用之疾病或病況或降低其風險之其他藥物組合使用。該等其他藥物可藉由其常用途徑及用量與本發明化合物同時或依序投與。當本發明化合物與一或多種其他藥物同時使用時，含有該等其他藥物以及本發明化合物之醫藥組合物較佳。因此，本發明之醫藥組合物亦包括除本發明化合物外亦含有一或多種其他活性成份之彼等。可改變本發明化合物對第二活性成份之重量比且將端視每一成份之有效劑量而定。通常，將使用每一者之有效劑量。

倘若個體患有自體免疫疾病、發炎性疾病或過敏疾病或具有患該等疾病之風險，則可使用呈任一組合之式(I)化合物及/或其醫藥上可接受之鹽與以下治療劑中之一或多者：免疫抑制劑(例如，他克莫司(tacrolimus)、環孢素(cyclosporin)、雷帕黴素(rapamicin)、胺甲喋呤(methotrexate)、環磷醯胺、硫唑嘌呤、巰嘌呤、麥考酚酯(mycophenolate)或FTY720)、糖皮質激素(例如，普賴松(prednisone)、 乙酸可的松(cortisone acetate)、普賴蘇濃(prednisolone)、甲基普賴蘇濃、地塞米松(dexamethasone)、倍他米松(betamethasone)、安西諾隆(triamcinolone)、倍氯米松(beclometasone)、乙酸氟氫可的松(fludrocortisone acetate)、乙酸去氫皮質酮、醛固酮)、非類固醇抗發炎藥物(例如，柳酸鹽、芳基烷酸、2-芳基丙酸、N-芳基鄰胺基苯甲酸、昔康類(oxicams)、昔布類(coxibs)或磺醯苯胺類(sulphonanilides))、Cox-2特異性抑制劑(例如，伐地昔布(valdecoxib)、塞來昔布(celecoxib)或羅非昔布(rofecoxib))、來氟米特(leflunomide)、硫代葡萄糖金、硫代蘋果酸金、奧若芬(aurofin)、磺胺塞拉金(sulfasalazine)、羥基氯奎寧(hydroxychloroquinine)、米諾四環素(minocycline)、TNF-α結合蛋白(例如，英利昔單抗(infliximab)、依那西普(etanercept)或阿達木單抗(adalimumab))、阿巴西普(abatacept)、阿那白滯素(anakinra)、干擾素-β、干擾素-γ、介白素-2、過敏疫苗、抗組胺藥、抗白三烯、β-激動劑、茶鹼或抗副交感神經藥。

倘若個體患有B細胞增生性病症(例如，漿細胞骨髓瘤)或具有患該病症之風險，則可使用呈任一組合之式(I)化合物及/或其醫藥上可接受之鹽與一或多種其他抗癌劑來治療個體。在一些實施例中，抗癌劑中之一或多者係促細胞凋亡劑。抗癌劑之實例包括(但不限於)以下中之任一者：棉子酚(gossyphol)、根納反義(genasense)、多酚E、氯氟新(Chlorofusin)、全反式視黃酸(ATRA)、苔蘚蟲素(bryostatin)、與腫瘤壞死因子相關之細胞凋亡誘導配體(TRAIL)、5-氮雜-2'-去氧胞苷、全反式視黃酸、多柔比星(doxorubicin)、長春新鹼(vincristine)、依託泊苷(etoposide)、吉西他濱(gemcitabine)、伊馬替尼(imatinib)(Gleevec^TM)、格爾德黴素(geldanamycin)、17-N-烯丙基胺基-17-去甲氧基格爾德黴素(17-AAG)、夫拉平度(flavopiridol)、LY294002、硼替 佐米(bortezomib)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、BAY 11-7082、PKC412或PD184352、Taxol^TM(亦稱為紫杉醇(paclitaxel)，其係藉由增強並穩定微管形成起作用之熟知抗癌藥物)及Taxol^TM類似物(例如Taxotere^TM)。亦已顯示，具有基本紫杉烷(taxane)骨架作為共同結構特徵之化合物能夠因穩定微管使細胞停滯在G2-M期，且可用於與本文所述化合物組合治療癌症。

與式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽組合使用之抗癌劑的其他實例包括促細胞分裂原活化之蛋白質激酶信號傳導抑制劑，例如，U0126、PD98059、PD184352、PD0325901、ARRY-142886、SB239063、SP600125、BAY 43-9006、渥曼青黴素(wortmannin)或LY294002；Syk抑制劑；mTOR抑制劑；及抗體(例如瑞圖宣(rituxan))。

可與式(I)化合物及/或其醫藥上可接受之鹽組合使用之其他抗癌劑之實例包括阿德力黴素(Adriamycin)、放線菌素(Dactinomycin)、博萊黴素(Bleomycin)、長春鹼(Vinblastine)、順鉑(Cisplatin)、阿西維辛(acivicin)；阿柔比星(aclarubicin)；鹽酸阿考達唑(acodazole hydrochloride)；阿克羅寧(acronine)；阿多來新(adozelesin)；阿地介白素(aldesleukin)；六甲蜜胺(altretamine)；安波黴素(ambomycin)；乙酸阿美蒽醌(ametantrone acetate)；胺魯米特(aminoglutethimide)；安吖啶(amsacrine)；阿那曲唑(anastrozole)；安麯黴素(anthramycin)；天冬醯胺酶；曲林菌素(asperlin)；阿紮胞苷(azacitidine)；阿紮替派(azetepa)；阿佐黴素(azotomycin)；巴馬司他(batimastat)；苯佐替派(benzodepa)；比卡魯胺(bicalutamide)；鹽酸比生群(bisantrene hydrochloride)；二甲磺酸雙奈法德(bisnafide dimesylate)；比折來新(bizelesin)；硫酸博萊黴素；布喹那鈉(brequinar sodium)；溴匹立明(bropirimine)；白消安(busulfan)；放線菌素C(cactinomycin)；卡魯睪 酮(calusterone)；卡醋胺(caracemide)；卡貝替姆(carbetimer)；卡鉑；卡莫司汀(carmustine)；鹽酸卡柔比星(carubicin hydrochloride)；卡折來新(carzelesin)；西地芬戈(cedefingol)；苯丁酸氮芥(chlorambucil)；西羅黴素(cirolemycin)；克拉屈濱(cladribine)；甲磺酸克立那托(crisnatol mesylate)；環磷醯胺；阿糖胞苷(cytarabine)；達卡巴嗪(dacarbazine)；鹽酸柔紅黴素(daunorubicin hydrochloride)；地西他濱(decitabine)；右奧馬鉑(dexormaplatin)；地紮胍寧(dezaguanine)；甲磺酸地紮胍寧；地吖醌(diaziquone)；多柔比星(doxorubicin)；鹽酸多柔比星；屈洛昔芬(droloxifene)；檸檬酸屈洛昔芬；丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)；偶氮黴素(duazomycin)；依達曲沙(edatrexate)；鹽酸依氟鳥胺酸(eflornithine hydrochloride)；依沙蘆星(elsamitrucin)；恩洛鉑(enloplatin)；恩普胺酯(enpromate)；依匹哌啶(epipropidine)；鹽酸表柔比星(epirubicin hydrochloride)；厄布洛唑(erbulozole)；鹽酸依索比星(esorubicin hydrochloride)；雌莫司汀(estramustine)；雌莫司汀磷酸鈉；依他硝唑(etanidazole)；依託泊苷；磷酸依託泊苷；氯苯乙嘧胺(etoprine)；鹽酸法屈唑(fadrozole hydrochloride)；法紮拉濱(fazarabine)；芬維A胺(fenretinide)；氟尿苷(floxuridine)；磷酸氟達拉濱；氟尿嘧啶；氟西他濱(flurocitabine)；磷喹酮(fosquidone)；福司曲星鈉(fostriecin sodium)；吉西他濱；鹽酸吉西他濱；羥基脲；鹽酸伊達比星(idarubicin hydrochloride)；依弗醯胺(ifosfamide)；依莫福新(ilmofosine)；介白素II(包括重組介白素II或rIL2)、干擾素α-2a；干擾素α-2b；干擾素α-n1；干擾素α-n3；干擾素β-1a；干擾素γ-1b；異丙鉑(iproplatin)；鹽酸伊立替康(irinotecan hydrochloride)；乙酸蘭瑞肽(lanreotide acetate)；來曲唑(letrozole)；乙酸亮丙立德(leuprolide acetate)；鹽酸利阿唑(liarozole hydrochloride)；洛美曲索鈉(lometrexol sodium)；洛莫司汀 (lomustine)；鹽酸洛索蒽醌(losoxantrone hydrochloride)；馬索羅酚(masoprocol)；美登素(maytansine)；鹽酸氮芥(mechlorethamine hydrochloride)；乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)；乙酸美侖孕酮(melengestrol acetate)；黴法蘭(melphalan)；米諾加醇(menogaril)；巰嘌呤；胺甲喋呤；胺甲喋呤鈉；氯苯胺啶(metoprine)；美妥替哌(meturedepa)；米丁度胺(mitindomide)；米托剋星(mitocarcin)；絲裂紅素(mitocromin)；米托潔林(mitogillin)；米托馬星(mitomalcin)；絲裂黴素(mitomycin)；米托司培(mitosper)；米托坦(mitotane)；鹽酸米托蒽醌(mitoxantrone hydrochloride)；黴酚酸；諾考達唑(nocodazole)；諾加黴素(nogalamycin)；奧馬鉑(ormaplatin)；奧昔舒侖(oxisuran)；培門冬酶(pegaspargase)；培利黴素(peliomycin)；戊氮芥(pentamustine)；硫酸培洛黴素(peplomycin sulfate)；培磷醯胺(perfosfamide)；哌泊溴烷(pipobroman)；哌泊舒凡(piposulfan)；鹽酸吡羅蒽醌(piroxantrone hydrochloride)；普卡黴素(plicamycin)；普洛美坦(plomestane)；卟吩姆鈉(porfimer sodium)；波弗黴素(porfiromycin)；潑尼莫司汀(prednimustine)；鹽酸丙卡巴肼(procarbazine hydrochloride)；嘌呤黴素(puromycin)；鹽酸嘌呤黴素；吡唑夫喃菌素(pyrazofurin)；利波腺苷(riboprine)；羅穀亞胺(rogletimide)；沙芬戈(safingol)；鹽酸沙芬戈；司莫司汀(semustine)；辛曲秦(simtrazene)；磷乙醯天冬胺酸鈉(sparfosate sodium)；司帕黴素(sparsomycin)；鹽酸鍺螺胺(spirogermanium hydrochloride)；螺莫司汀(spiromustine)；螺鉑(spiroplatin)；鏈黑黴素(streptonigrin)；鏈脲黴素(streptozocin)；磺氯苯脲(sulofenur)；他利黴素(talisomycin)；替康蘭鈉(tecogalan sodium)；替加氟(tegafur)；鹽酸替洛蒽醌(teloxantrone hydrochloride)；替莫卟吩(temoporfin)；替尼泊苷(teniposide)；替羅昔隆(teroxirone)；睪內酯(testolactone)；硫 咪嘌呤(thiamiprine)；硫鳥嘌呤；噻替哌(thiotepa)；噻唑呋林(tiazofurin)；替拉紮明(tirapazamine)；檸檬酸托瑞米芬(toremifene citrate)；乙酸曲托龍(trestolone acetate)；磷酸曲西立濱(triciribine phosphate)；三甲曲沙(trimetrexate)；葡萄糖醛酸三甲曲沙；曲普瑞林(triptorelin)；鹽酸妥布氯唑(tubulozole hydrochloride)；尿嘧啶氮芥；烏瑞替派(uredepa)；伐普肽(vapreotide)；維替泊芬(verteporfin)；硫酸長春花鹼；硫酸長春新鹼；長春地辛(vindesine)；硫酸長春地辛；硫酸長春匹定(vinepidine sulfate)；硫酸長春甘酯(vinglycinate sulfate)；硫酸長春羅新(vinleurosine sulfate)；酒石酸長春瑞賓；硫酸長春羅定(vinrosidine sulfate)；硫酸長春利定(vinzolidine sulfate)；伏羅唑(vorozole)；折尼鉑(zeniplatin)；淨司他丁(zinostatin)；鹽酸佐柔比星(zorubicin hydrochloride)。

可與式(I)化合物及/或其醫藥上可接受之鹽組合使用之其他抗癌劑包括：20-表-1,25二羥基維生素D3；5-乙炔基尿嘧啶；阿比特龍(abiraterone)；阿柔比星；醯基富烯(acylfulvene)；腺環戊醇(adecypenol)；阿多來新；阿地介白素；ALL-TK拮抗劑；六甲蜜胺；胺莫司汀(ambamustine)；阿米多(amidox)；阿米福汀(amifostine)；胺基乙醯丙酸；胺柔比星(amrubicin)；安吖啶；阿那格雷(anagrelide)；阿那曲唑；穿心蓮內酯(andrographolide)；血管生成抑制劑；拮抗劑D；拮抗劑G；安雷利克斯(antarelix)；抗背部化形態演發蛋白-1(anti-dorsalizing morphogenetic protein-1)；抗雄激素，前列腺癌；抗雌激素；抗瘤酮(antineoplaston)；反義寡核苷酸；甘胺酸阿非迪黴素(aphidicolin glycinate)；凋亡基因調節劑；凋亡調控劑；類嘌呤酸；ara-CDP-DL-PTBA；精胺酸去胺酶；阿蘇拉尼(asulacrine)；阿他美坦(atamestane)；阿莫司汀(atrimustine)；海洋環肽1(axinastatin 1)；海洋環肽2；海洋環肽3；阿紮司瓊(azasetron)；阿紮毒素(azatoxin)；重 氮酪胺酸(azatyrosine)；漿果赤黴素(baccatin)III衍生物；巴拉醇(balanol)；巴馬司他(batimastat)；BCR/ABL拮抗劑；苯并二氫卟吩(benzochlorin)；苯甲醯基星形孢菌素(benzoylstaurosporine)；β內醯胺衍生物；β-阿利辛(β-alethine)；β克拉黴素B(betaclamycin B)；樺木酸(betulinic acid)；bFGF抑制劑；比卡魯胺；比生群；雙氮丙啶基精胺；雙奈法德；比斯他西A(bistratene A)；比折來新；布瑞福特(breflate)；溴匹立明；布度鈦(budotitane)；丁硫胺酸亞碸亞胺；卡泊三醇(calcipotriol)；卡弗他丁C(calphostin C)；喜樹鹼(camptothecin)衍生物；金絲雀痘(canarypox)IL-2；卡培他濱(capecitabine)；甲醯胺-胺基-三唑；羧胺三唑；CaRest M3；CARN 700；軟骨源性抑制劑；卡折來新；酪蛋白激酶抑制劑(ICOS)；栗精胺(castanospermine)；天蠶抗菌肽B(cecropin B)；西曲瑞克(cetrorelix)；二氫卟吩(chlorins)；氯喹喔啉磺醯胺；西卡前列素(cicaprost)；順式-卟啉；克拉屈濱；氯米芬(clomifene)類似物；克黴唑(clotrimazole)；克裡黴素A(collismycin A)；克裡黴素B；康布瑞塔卡汀A4(combretastatin A4)；康布瑞塔卡汀類似物；科納基尼(conagenin)；克拉貝司丁816(crambescidin 816)；克立那托；念珠藻素8(cryptophycin 8)；念珠藻素A衍生物；庫拉辛A(curacin A)；環戊蒽醌(cyclopentanthraquinone)；環普拉他(cycloplatam)；西潑黴素(cypemycin)；阿糖胞苷十八烷基磷酸鹽(cytarabine ocfosfate)；溶細胞因子；磷酸己烷雌酚(cytostatin)；達昔單抗(dacliximab)；地西他濱；去氫膜海鞘素B(dehydrodidemnin B)；德舍瑞林(deslorelin)；地塞米松；右異環磷醯胺(dexifosfamide)；右雷佐生(dexrazoxane)；右維拉帕米(dexverapamil)；地吖醌(diaziquone)；膜海鞘素B(didemnin B)；地多克斯(didox)；二乙基去甲精胺(diethylnorspermine)；二氫-5-氮雜胞嘧啶核苷；9-多喜黴素(9-dioxamycin)；二苯基螺莫司汀；二 十二烷醇(docosanol)；多拉司瓊(dolasetron)；去氧氟尿苷(doxifluridine)；屈洛昔芬；屈大麻酚(dronabinol)；多卡米星SA(duocarmycin SA)；依布硒(ebselen)；依考莫司汀(ecomustine)；依地福新(edelfosine)；依決洛單抗(edrecolomab)；依氟鳥胺酸(eflomithine)；欖香烯(elemene)；乙嘧替氟(emitefur)；表柔比星；愛普列特(epristeride)；雌莫司汀類似物；雌激素激動劑；雌激素拮抗劑；依他硝唑；磷酸依託泊苷；依西美坦(exemestane)；法屈唑；法紮拉濱；芬維A胺；非格司亭(filgrastim)；非那雄胺(finasteride)；夫拉平度；氟卓斯汀(flezelastine)；夫盧絲龍(fluasterone)；氟達拉濱；鹽酸氟多若辛(fluorodaunorunicin hydrochloride)；福酚美克(forfenimex)；福美坦(formestane)；福司曲星(fostriecin)；福莫司汀(fotemustine)；德克薩卟啉釓(gadolinium texaphyrin)；硝酸鎵；加洛他濱(galocitabine)；加尼瑞克(ganirelix)；明膠酶抑制劑；吉西他濱；麩胱甘肽抑制劑；海普沙凡(hepsulfam)；神經分化因子(heregulin)；六亞甲基雙乙醯胺；金絲桃素(hypericin)；伊班膦酸(ibandronic acid)；伊達比星；艾多昔芬(idoxifene)；伊屈孟酮(idramantone)；依莫福新；伊洛馬司他(ilomastat)；咪唑并吖啶酮(imidazoacridone)、咪喹莫特(imiquimod)；免疫刺激劑肽；類胰島素生長因子1受體抑制劑；干擾素激動劑；干擾素；介白素；碘苄胍(iobenguane)；碘多柔比星(iododoxorubicin)；4-番薯酮醇(ipomeanol,4-)；伊羅普拉(iroplact)；伊索拉定(irsogladine)；異苯嘎唑(isobengazole)；異高軟海綿素B(isohomohalichondrin B)；伊他司瓊(itasetron)；加斯諾利(jasplakinolide)；卡哈立得F(kahalalide F)；三乙酸片螺素-N(lamellarin-N triacetate)；蘭瑞肽；雷拉黴素(leinamycin)；來格司亭(lenograstim)；硫酸香菇多糖(lentinan sulfate)；來托他丁(leptolstatin)；來曲唑；白血病抑制因子；白血球α干擾素；亮丙立德 +雌激素+黃體酮；亮丙瑞林(leuprorelin)；左旋咪唑(levamisole)；利阿唑(liarozole)；直鏈聚胺類似物；親脂性二糖肽；親脂性鉑化合物；利索裡胺7(lissoclinamide 7)；洛鉑(lobaplatin)；蚯蚓磷脂(lombricine)；洛美曲索；氯尼達明(lonidamine)；洛索蒽醌；洛伐他汀(lovastatin)；洛索立賓(loxoribine)；勒托替康(lurtotecan)；德克薩卟啉鑥；利索茶鹼(lisofylline)；溶菌肽；美登素；曼諾他丁A(mannostatin A)；馬立馬司他(marimastat)；馬索羅酚；乳腺絲胺酸蛋白酶抑制劑(maspin)；基質裂解蛋白抑制劑；基質金屬蛋白酶抑制劑；米諾加醇；美巴龍(merbarone)；美替瑞林(meterelin)；蛋胺酸酶；甲氧氯普胺(metoclopramide)；MIF抑制劑；米非司酮(mifepristone)；米替福新(miltefosine)；米立司亭(mirimostim)；不匹配雙鏈RNA；米托胍腙(mitoguazone)；二溴衛矛醇(mitolactol)；絲裂黴素類似物；米托萘胺(mitonafide)；刺尾魚毒素(maitotoxin)纖維母細胞生長因子-皂草素(saporin)；米托蒽醌；莫法羅汀(mofarotene)；莫拉司亭(molgramostim)；單株抗體、人類絨毛膜促性腺激素；單磷醯脂質A+分枝桿菌(mycobacterium)細胞壁sk；莫哌達醇(mopidamol)；多藥物抗性基因抑制劑；基於多腫瘤抑制劑1之療法；芥子抗癌劑；印度洋海綿B(mycaperoxide B)；分枝桿菌細胞壁提取物；美拉普龍(myriaporone)；N-乙醯基地那林(N-acetyldinaline)；N-取代之苯甲醯胺；那法瑞林(nafarelin)；那瑞替噴(nagrestip)；那若松(naloxone)+戊唑辛(pentazocine)；納帕維(napavin)；萘萜二醇(naphterpin)；那托司亭(nartograstim)；奈達鉑(nedaplatin)；奈莫柔比星(nemorubicin)；奈立膦酸(neridronic acid)；中性內肽酶；尼魯米特(nilutamide)；尼薩黴素(nisamycin)；氧化氮調節劑；氮氧化物抗氧化劑；尼圖侖(nitrullyn)；O⁶-苯基鳥嘌呤；奧曲肽(octreotide)；奧克西農(okicenone)；寡核苷酸；奧那司酮(onapristone)；昂丹司瓊 (ondansetron)；奧拉辛(oracin)；口服細胞介素誘導物；奧馬鉑；奧沙特隆(osaterone)；奧沙利鉑(oxaliplatin)；奧索諾黴素(oxaunomycin)；帕洛胺(palauamine)；棕櫚醯基根瘤菌素(palmitoylrhizoxin)；帕米膦酸(pamidronic acid)；人參炔三醇(panaxytriol)；帕諾米芬(panomifene)；副球菌素(parabactin)；帕澤普汀(pazelliptine)；培門冬酶；培地辛(peldesine)；木聚硫鈉(pentosan polysulfate sodium)；噴司他汀(pentostatin)；噴曲唑(pentrozole)；全氟溴烷(perflubron)；培磷醯胺；紫蘇醇(perillyl alcohol)；苯連氮黴素(phenazinomycin)；苯基乙酸鹽；磷酸酶抑制劑；必醫你舒(picibanil)；鹽酸匹魯卡品(pilocarpine hydrochloride)；吡柔比星(pirarubicin)；吡曲克辛(piritrexim)；帕斯婷A(placentin A)；帕斯婷B(placentin B)；胞漿素原活化劑抑制劑；鉑錯合物；鉑化合物；鉑-三胺錯合物；卟吩姆鈉；波弗黴素；普賴松；丙基雙吖啶酮；前列腺素J2；蛋白酶體抑制劑；基於蛋白質A之免疫調節劑；蛋白質激酶C抑制劑；多種蛋白質激酶C抑制劑、微藻；蛋白質酪胺酸磷酸酶抑制劑；嘌呤核苷磷酸化酶抑制劑；紫紅素(purpurin)；吡唑并吖啶；吡醇羥乙酯化血紅素聚氧乙烯偶聯物；raf拮抗劑；雷替曲塞(raltitrexed)；雷莫司瓊(ramosetron)；ras法尼基蛋白質轉移酶抑制劑(ras farnesyl protein transferase inhibitor)；ras抑制劑；ras-GAP抑制劑；去甲基化瑞替普汀(retelliptine demethylated)；依替膦酸錸Re 186(rhenium Re 186 etidronate)；根瘤菌素；核糖酶；R₁₁維甲醯酚胺(R₁₁ retinamide)；羅穀亞胺；羅希吐鹼(rohitukine)；羅莫肽(romurtide)；羅喹美克(roquinimex)；盧比吉農B1(rubiginone B1)；如波西(ruboxyl)；沙芬戈；塞妥平(saintopin)；SarCNU；肌肉葉綠醇A(sarcophytol A)；沙格司亭；Sdi 1模擬物；司莫司汀；衰老細胞源性抑制劑1；有義寡核苷酸；信號轉導抑制劑；信號轉導調節劑；單鏈抗原結合蛋白；西索 菲蘭(sizofuran)；索布佐生(sobuzoxane)；硼卡鈉(sodium borocaptate)；苯基乙酸鈉；索喔醇(solverol)；體介素結合蛋白；索納明(sonermin)；膦門冬酸(sparfosic acid)；穗黴素D(spicamycin D)；螺莫司汀；脾臟五肽(splenopentin)；海綿抑制素1(spongistatin-1)；鯊胺(squalamine)；幹細胞抑制劑；幹細胞分裂抑制劑；密擠青黴醯胺(stipiamide)；基質溶素抑制劑；索非羅新(sulfinosine)；強效血管活性腸肽拮抗劑；磺酸化偏端黴素(suradista)；蘇拉明(suramin)；苦馬豆素(swainsonine)；合成糖胺聚糖；他莫司汀(tallimustine)；他莫昔芬甲碘化物；牛磺莫司汀(tauromustine)；他紮羅汀(tazarotene)；替康蘭鈉；替加氟；特魯拉吡喃鎓鹽(tellurapyrylium)；端粒酶抑制劑；替莫卟吩；替莫唑胺(temozolomide)；替尼泊苷；四氯癸烷氧化物；四唑明(tetrazomine)；原糖松草鹼(thaliblastine)；噻可拉林(thiocoraline)；血小板生成素；血小板生成素模擬物；胸腺法新(thymalfasin)；胸腺生成素受體激動劑；胸腺曲南(thymotrinan)；甲狀腺刺激素；乙基錫初紫紅素(tin ethyl etiopurpurin)；替拉紮明；二氯化二茂鈦；托普森亭(topsentin)；托瑞米芬；全能幹細胞因子；轉譯抑制劑；維甲酸(tretinoin)；三乙醯基尿苷；曲西立濱；三甲曲沙；曲普瑞林；托烷司瓊(tropisetron)；妥羅特來(turosteride)；酪胺酸激酶抑制劑；酪胺酸磷酸化抑制劑(tyrphostin)；UBC抑制劑；烏苯美司(ubenimex)；尿殖竇源性生長抑制因子；尿激酶受體拮抗劑；伐普肽；伐若啉B(variolin B)；載體系統、紅血球基因療法；維拉雷瑣(velaresol)；藜蘆胺(veramine)；維丁(verdins)；維替泊芬；長春瑞賓；長春磷汀(vinxaltine)；維他辛(vitaxin)；伏羅唑；紮諾特龍(zanoterone)；折尼鉑；亞苄維C(zilascorb)；及淨司他丁斯酯(zinostatin stimalamer)。

可與式(I)化合物及/或其醫藥上可接受之鹽組合使用之其他抗癌 劑包括烷基化劑、抗代謝物、天然產物或激素，例如氮芥(nitrogen mustard)(例如，甲基二氯乙基胺、環磷醯胺、苯丁酸氮芥等)、磺酸烷基酯(例如，白消安)、亞硝基脲(例如，卡莫司汀、洛莫司汀(lomusitne)等)或三氮烯(氮烯咪胺(decarbazine)等)。抗代謝物之實例包括(但不限於)葉酸類似物(例如，胺甲喋呤)或嘧啶類似物(例如，阿糖胞苷)、嘌呤類似物(例如，巰嘌呤、硫鳥嘌呤、噴司他丁)。

可與式(I)化合物及/或其醫藥上可接受之鹽組合使用之天然產物的實例包括(但不限於)長春花生物鹼(例如，長春鹼、長春新鹼)、表鬼臼毒素(epipodophyllotoxin)(例如，依託泊苷)、抗生素(例如，柔紅黴素、多柔比星、博萊黴素)、酶(例如，L-天冬醯胺酶)或生物反應改質劑(例如，干擾素α)。

可與式(I)化合物及/或其醫藥上可接受之鹽組合使用之烷基化劑的實例包括(但不限於)氮芥(例如，甲基二氯乙基胺、環磷醯胺、苯丁酸氮芥、美法侖等)、次乙亞胺及甲基密胺(例如，六甲蜜胺、噻替哌)、磺酸烷基酯(例如，白消安)、亞硝基脲(例如，卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、鏈脲黴素等)或三氮烯(氮烯咪胺(decarbazine)等)。抗代謝物之實例包括(但不限於)葉酸類似物(例如，胺甲喋呤)或嘧啶類似物(例如，氟尿嘧啶、氟尿苷、阿糖胞苷)、嘌呤類似物(例如，巰嘌呤、硫鳥嘌呤、噴司他丁)。

可與式(I)化合物及/或其醫藥上可接受之鹽組合使用之激素及拮抗劑的實例包括(但不限於)腎上腺皮質類固醇(例如，普賴松)、黃體酮(例如，己酸羥孕酮、乙酸甲地孕酮、乙酸甲羥孕酮)、雌激素(例如，二乙基己烯雌酚、乙炔雌二醇)、抗雌激素藥(例如，他莫昔芬)、雄激素(例如，丙酸睪固酮、氟甲睪固酮)、抗雄激素藥(例如，氟他胺)、促性腺激素釋放激素類似物(例如，亮丙瑞林)。可用於本文所述方法及組合物中用以治療或預防癌症之其他藥劑包括鉑配位錯合物 (例如，順鉑、卡鉑)、蒽二酮(例如，米托蒽醌)、經取代脲(例如，羥基脲)、甲基肼衍生物(例如，丙卡巴肼)、腎上腺皮質抑制劑(例如，米托坦、胺魯米特)。

因穩定微管所致藉由使細胞停滯在G2-M期起作用且可與本發明之BTK抑制劑化合物組合使用的抗癌劑之實例包括(但不限於)以下市售藥物及研發中藥物：厄布洛唑(Erbulozole，亦稱為R-55104)、多拉斯他汀10(Dolastatin 10，亦稱為DLS-10及NSC-376128)、羥乙基磺酸米伏布爾(Mivobulin isethionate，亦稱為CI-980)、長春新鹼、NSC-639829、迪莫利德(Discodermolide，亦稱為NVP-XX-A-296)、ABT-751(Abbott，亦稱為E-7010)、阿爾托來丁(Altorhyrtin，例如阿爾托來丁A及阿爾托來丁C)、海綿抑素(Spongistatin，例如海綿抑素1、海綿抑素2、海綿抑素3、海綿抑素4、海綿抑素5、海綿抑素6、海綿抑素7、海綿抑素8及海綿抑素9)、鹽酸賽馬多汀(Cemadotin hydrochloride，亦稱為LU-103793及NSC-D-669356)、埃博黴素(Epothilone，例如埃博黴素A、埃博黴素B、埃博黴素C(亦稱為去氧埃博黴素A或dEpoA)、埃博黴素D(亦稱為KOS-862、dEpoB及去氧埃博黴素B)、埃博黴素E、埃博黴素F、埃博黴素B N-氧化物、埃博黴素A N-氧化物、16-氮雜-埃博黴素B、21-胺基埃博黴素B(亦稱為BMS-310705)、21-羥基埃博黴素D(亦稱為去氧埃博黴素F及dEpoF)、26-氟埃博黴素)、奧裡斯他汀PE(Auristatin PE，亦稱為NSC-654663)、索博列多汀(Soblidotin，亦稱為TZT-1027)、LS-4559-P(Pharmacia，亦稱為LS-4577)、LS-4578(Pharmacia，亦稱為LS-477-P)、LS-4477(Pharmacia)、LS-4559(Pharmacia)、RPR-112378(Aventis)、硫酸長春新鹼、DZ-3358(Daiichi)、FR-182877(Fujisawa，亦稱為WS-9885B)、GS-164(Takeda)、GS-198(Takeda)、KAR-2(Hungarian Academy of Sciences)、BSF-223651(BASF，亦稱 為ILX-651及LU-223651)、SAH-49960(Lilly/Novartis)、SDZ-268970(Lilly/Novartis)、AM-97(Armad/Kyowa Hakko)、AM-132(Armad)、AM-138(Armad/Kyowa Hakko)、IDN-5005(Indena)、念珠藻素52(亦稱為LY-355703)、AC-7739(Ajinomoto，亦稱為AVE-8063A及CS-39.HCl)、AC-7700(Ajinomoto，亦稱為AVE-8062、AVE-8062A、CS-39-L-Ser.HCl，及RPR-258062A)、維替樂福醯胺(Vitilevuamide)、微管溶素A、卡納登索(Canadensol)、矢車菊黃素(Centaureidin，亦稱為NSC-106969)、T-138067(Tularik，亦稱為T-67、TL-138067及TI-138067)、COBRA-1(Parker Hughes Institute，亦稱為DDE-261及WHI-261)、H10(Kansas State University)、H16(Kansas State University)、安克西林A1(Oncocidin A1，亦稱為BTO-956及DIME)、DDE-313(Parker Hughes Institute)、菲加諾裡B(Fijianolide B)、勞馬立德(Laulimalide)、SPA-2(Parker Hughes Institute)、SPA-1(Parker Hughes Institute，亦稱為SPIKET-P)、3-IAABU(Cytoskeleton/Mt.Sinai School of Medicine，亦稱為MF-569)、那可丁(Narcosine，亦稱為NSC-5366)、那斯卡派(Nascapine)、D-24851(Asta Medica)、A-105972(Abbott)、哈米特林(Hemiasterlin)、3-BAABU(Cytoskeleton/Mt.Sinai School of Medicine，亦稱為MF-191)、TMPN(Arizona State University)、二茂釩乙醯丙酮(Vanadocene acetylacetonate)、T-138026(Tularik)、孟沙醇(Monsatrol)、引納諾新(Inanocine，亦稱為NSC-698666)、3-1AABE(Cytoskeleton/Mt.Sinai School of Medicine)、A-204197(Abbott)、T-607(Tuiarik，亦稱為T-900607)、RPR-115781(Aventis)、艾榴塞洛素(Eleutherobin，例如去甲基艾榴塞洛素、去乙醯基艾榴塞洛素、異艾榴塞洛素A及Z-艾榴塞洛素)、卡利貝昔(Caribaeoside)、Caribaeolin、軟海綿素B(Halichondrin B)、D-64131(Asta Medica)、D-68144(Asta Medica)、 含氯環肽A(Diazonamide A)、A-293620(Abbott)、NPI-2350(Nereus)、根薯酮內酯A(Taccalonolide A)、TUB-245(Aventis)、A-259754(Abbott)、戴佐斯他汀(Diozostatin)、(-)-苯基阿夕斯丁(Phenylahistin，亦稱為NSCL-96F037)、D-68838(Asta Medica)、D-68836(Asta Medica)、肌基質蛋白B(Myoseverin B)、D-43411(Zentaris，亦稱為D-81862)、A-289099(Abbott)、A-318315(Abbott)、HTI-286(亦稱為SPA-110三氟乙酸鹽)(Wyeth)、D-82317(Zentaris)、D-82318(Zentaris)、SC-12983(NCI)、伐斯他汀磷酸鈉(Resverastatin phosphate sodium)、BPR-OY-007(National Health Research Institutes)及SSR-250411(Sanofi)。

倘若個體患有血栓栓塞性病症(例如，中風)或具有患該病症之風險，則可用呈任一組合之式(I)化合物與一或多種其他抗血栓栓塞劑來治療個體。抗血栓栓塞劑之實例包括(但不限於)以下中之任一者：血栓溶解劑(例如阿替普酶(alteplase)、阿尼普酶(anistreplase)、鏈球菌激酶(streptokinase)、尿激酶(urokinase)或組織纖維蛋白溶酶原活化劑)、肝素、亭紮肝素(tinzaparin)、殺鼠靈(warfarin)、達比加群(dabigatran)(例如，達比加群酯(dabigatran etexilate))、Xa因子抑制劑(例如，磺達肝素(fondaparinux)、德帕肝素(draparinux)、利伐沙班(rivaroxaban)、DX-9065a、奧他克班(otamixaban)、LY517717或YM150)、噻氯匹定(ticlopidine)、氯吡格雷(clopidogrel)、CS-747(普拉格雷(prasugrel)、LY640315)、希美加群(ximelagatran)或BIBR 1048。

實例

給予式(I)化合物及中間體之以下製備(參考文獻)以使得熟習此項技術者能夠更清楚地理解及實踐本發明。不應將其視為限制本發明之範疇，而僅視為說明及代表本發明。在以下化合物中烯烴碳處之 線表示化合物分離為(E)及(Z)異構物之未定義混合物。

中間體1 3-碘-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺之合成

步驟1

向4-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(5.5g,36mmol)於DMF(50mL)中之溶液中添加NIS(6.9g,69mmol)。在100℃下將所得混合物攪拌過夜。然後將混合物冷卻且用水稀釋，藉由過濾收集沈澱並乾燥，以獲得淺黃色固體狀4-氯-3-碘-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(8.5g,85%)。

步驟2

向4-氯-3-碘-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(8.5g,30mmol)於DMSO(100mL)中之溶液中添加(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(15.3g,90mmol)。在120℃下將混合物加熱3h。用EtOAc(200mL)稀釋混合物，用水及鹽水洗滌，經Na₂SO₄乾燥，濃縮，以提供黃色油狀N-(2,4-二甲氧基苄基)-3-碘-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(8.6g,70%)，其未經進一步純化即用於下一步驟。

步驟3

將N-(2,4-二甲氧基苄基)-3-碘-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(8.6g,21mmol)於TFA(50mL)中之混合物加熱至50℃並保持3h。去除溶劑後，用碳酸氫鈉水溶液將殘餘物調節至pH=8且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，在真空下蒸發。藉由管柱層析純化殘餘物，以提供白色固體狀3-碘-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(4.3g,60%)。MS(ESI，陽離子)m/z：260.7(M+1)。

中間體2 (S)-2-(((甲基磺醯基)氧基)甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯之合成

將(S)-2-(羥基甲基)-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(16g,79.50mmol,1.00當量)、二氯甲烷(250mL)、TEA(24g,237.18mmol,3.00當量)置於500mL圓底燒瓶中。然後在0℃下經30min在攪拌的同時逐滴添加MsCl(13.78g,1.50當量)於二氯甲烷(100mL)中之溶液。在室溫下將所得溶液攪拌2h。然後藉由添加水來驟冷反應。用二氯甲烷萃取所得溶液且合併有機層。用鹽水洗滌所得混合物。經無水硫酸鈉乾燥混合物並在真空下濃縮。此獲得20.1g(91%)油狀(S)-2-(((甲基磺醯基)氧基)甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯，其未經進一步純化即使用。

實例1 2-((S)-2-((4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)吡咯啶-1-羰基)-4-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)戊-2-烯腈之合成

步驟1：

向50mL圓底燒瓶中裝填(2S)-2-[(甲烷磺醯基-氧基)甲基]吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(6.44g,23.05mmol,1.50當量)、3-碘-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(4g,15.38mmol,1.00當量)、Cs₂CO₃(15.05g,46.19 mmol,3.00當量)及NMP(15mL)。在90℃下將所得溶液攪拌過夜。用乙酸乙酯萃取所得溶液。用水洗滌合併之萃取物。乾燥(Na₂SO₄)混合物，過濾並在真空中濃縮。藉由SiO₂層析用EtOAc/MeOH(30：1)溶析來純化殘餘物，提供3.34g(49%)黃色固體狀(2S)-2-([4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯。

步驟2：

向100mL圓底燒瓶中裝填(2S)-2-([4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(1.6g,3.61mmol,1.00當量)、(2-氟-4-苯氧基苯基)酸(1.26g,5.43mmol,1.50當量)、碳酸鈉(1.15g,10.85mmol,3.00當量)、Pd(dppf)Cl₂(260mg,0.36mmol,0.10當量)、二噁烷(18mL)及水(3mL)。在90℃下將所得溶液攪拌過夜。乾燥(Na₂SO₄)所得混合物，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物施加至含有EA/MeOH(30：1)之矽膠管柱上。此獲得1.73g(95%)黃色固體狀(2S)-2-[[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]甲基]吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯。

步驟3：

在室溫下，將(2S)-2-[[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]甲基]吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(1.73g,3.44mmol,1.00當量)、HCl(12M於二噁烷中，10mL)及二噁烷(20mL)之溶液攪拌2h。然後藉由添加飽和NaHCO₃來驟冷反應。用EtOAc/MeOH(10：1)萃取所得溶液。用飽和鹽水洗滌合併之萃取物。乾燥(Na₂SO₄)混合物，過濾且在真空中濃縮，以提供1.3g(94%)棕色固體狀3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1-[(2S)-吡咯啶-2-基甲基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺。

步驟4：

向50mL圓底燒瓶中裝填3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1-[(2S)-吡咯啶- 2-基甲基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(1.3g,3.22mmol,1.00當量)、2-氰基乙酸(260mg,3.06mmol,0.95當量)、HATU(1.84g,4.84mmol,1.50當量)、TEA(977mg,9.66mmol,3.00當量)及DMF(10mL)，且在室溫下攪拌2h。用乙酸乙酯萃取所得溶液。用水洗滌合併之萃取物。乾燥(Na₂SO₄)混合物，過濾並在真空中濃縮。藉由SiO₂層析用EtOAc/MeOH(30：1)溶析來純化殘餘物，以提供1.06g(70%)黃色固體狀3-[(2S)-2-[[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]甲基]吡咯啶-1-基]-3-側氧基丙腈。

步驟5：

向8mL小瓶中裝填3-[(2S)-2-[[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]甲基]吡咯啶-1-基]-3-側氧基丙腈(150mg,0.32mmol,1.00當量)、2-甲基-2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙醛(163mg,0.96mmol,3.00當量)、TMSCl(172mg,1.58mmol,5.00當量)、吡咯啶(113mg,1.59mmol,5.00當量)及CH₂Cl₂(2mL)。在室溫下將所得溶液攪拌3h。在真空中濃縮所得混合物。藉由製備型TLC使用DCM/MeOH(20：1)來純化殘餘物。使用Shimadzu(HPLC-10)製備型HPLC及以下條件來純化粗產物：管柱，XSelect CSH製備型C18 OBD管柱，19×150mm 5μm；移動相，移動相，含有0.05% TFA之H₂O及MeCN(20%至50% ACN梯度，經8min)，且提供59.5mg(30%)黃色固體狀標題化合物。LC-MS m/z：623.3(M+1)

實例2 2-((S)-2-((4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)吡咯啶-1-羰基)-4-甲基-4-(4-(氧雜環丁-3-基)六氫吡嗪-1-基)戊-2-烯腈之合成

向8mL小瓶中裝填3-[(2S)-2-[[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]甲基]吡咯啶-1-基]-3-側氧基丙腈(150mg,0.32mmol,1.00當量)、2-甲基-2-[4-(氧雜環丁-3-基)六氫吡嗪-1-基]丙醛(203mg,0.96mmol,3.00當量)、TMSCl(172mg,1.58mmol,5.00當量)、吡咯啶(113mg,1.59mmol,5.00當量)及CH₂Cl₂(2mL)，且在室溫(RT)下攪拌3h。在真空中濃縮所得混合物。藉由製備型TLC使用DCM/MeOH(20：1)來純化殘餘物。藉由製備型HPLC使用以下條件(2號-分析型HPLC-SHIMADZU(HPLC-10))來純化粗產物：管柱，XSelect CSH製備型C18 OBD管柱，19*150mm 5um 13nm；移動相，含有0.05%三氟乙酸之水及MeCN(20.0% MeCN直至50.0%，在8min內)；檢測器，254nm。此獲得62.8mg(30%)淺黃色固體狀標題化合物。LC-MS m/z：665.3(M+1)

實例3 (S)-2-(2-((8-胺基-1-(2-氟-4-苯氧基苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-甲基)吡咯啶-1-羰基)-4,4-二甲基戊-2-烯腈之合成

步驟1：

於2-氯-3-氰基吡嗪(10.0g,72mmol)之AcOH(150mL)溶液中添加雷尼(Raney)Ni(1g，於水中)，且在室溫下在利用氣球維持之氫氣氛下將混合物攪拌16h。將混合物過濾且在真空中濃縮濾液以提供粗產物，將該粗產物溶解於250mL 2M HCl水溶液中並用EtOAc(200mL×2)萃取。在真空中濃縮水層，以提供棕色固體狀粗(3-氯吡嗪-2-基)甲胺(8g,77.6%)，且未經額外純化即使用。

步驟2：

向(3-氯吡嗪-2-基)甲胺(5g,35mmol)、(S)-2-(1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-2-基)乙酸(8g,35mmol)及HATU(13.3g,35mmol)於DCM(80mL)中之混合物中添加Et₃N(10.6g,105mmol)，在室溫下將混合物攪拌18h。在真空中濃縮混合物且用水(80mL)稀釋，用DCM萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，乾燥(Na₂SO₄)，過濾並濃縮。藉由SiO₂層析用PE/EtOAc梯度(25%至100% EtOAc)溶析來純化殘餘物，以提供(S)-2-(2-((3-氯吡嗪-2-基)甲基胺基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(5.5g 44.3%)。

步驟3：

在0℃下，向(S)-2-(2-((3-氯吡嗪-2-基)甲基胺基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(5.5g,15.5mmol)於EtOAc(80mL)中之溶液中緩慢添加POCl₃(16.5g,105mmol)及DMF(4mL)，且然後在室溫 下攪拌2h。在冰浴中將反應物冷卻並緩慢添加至碎冰及在冰浴中冷卻之NH₄OH水溶液(100mL)之混合物中。用EtOAc萃取所得混合物，用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠層析(PE/EtOAc=3：1至EtOAc)來純化殘餘物，以提供(S)-2-((8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(3.5g,67.3%)。

步驟4：

將(S)-2-((8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(3.5g,10.4mmol)溶解於DMF(40mL)中且冷卻至0℃。緩慢添加溶解於4mL DMF中之NBS(2.4g,13.5mmol)並在室溫下攪拌1h。用飽和NaHCO₃(50mL)驟冷反應混合物且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌合併之有機相並乾燥(Na₂SO₄)，過濾且濃縮，以獲得粗殘餘物(S)-2-((1-溴-8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(3.5g)。

步驟5：

將(S)-2-((1-溴-8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(3.5g,8.45mmol)溶解於30mL 7M NH₃/MeOH中。在120℃下將混合物加熱2h。將反應物濃縮，且然後溶解於EtOAc中並用H₂O洗滌。用EtOAc萃取水層。用鹽水(60mL)洗滌合併之有機層，乾燥(Na₂SO₄)，過濾且濃縮，以提供粗產物(S)-2-((8-胺基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(3.0g,90%)。

步驟6：

向燒瓶中裝填(S)-2-((8-胺基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(3.0g,7.6mmol)、(2-氟-4-苯氧基苯基)-酸(1.76g,7.6mmol)、Na₂CO₃(1.61g,15.2mmol)及PdCl₂(dppf)(556mg,0.76mmol)，然後添加二噁烷(50mL)及水(10mL)。在85℃下將溶液攪拌3h，然後冷卻至室溫。添加水(40mL)且用EtOAc萃取溶 液。用水及鹽水洗滌合併之有機層，乾燥(Na₂SO₄)，過濾並在真空中濃縮。藉由SiO₂層析用PE/EtOAc梯度(25%至100% EtOAc)溶析來純化粗殘餘物，以提供黃色油狀(S)-2-((8-胺基-1-(2-氟-4-苯氧基苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(2.6g,68.4%)。

步驟7：

向(S)-2-((8-胺基-1-(2-氟-4-苯氧基苯基)-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(2.6g,5.2mmol)於DCM(4mL)中之攪拌溶液中添加TFA(4mL)。在室溫下將溶液攪拌2h，在真空中濃縮，然後添加水(30mL)。用EtOAc萃取混合物，用NaHCO₃水溶液將水層調節至pH約10，用EtOAc萃取混合物並乾燥(Na₂SO₄)合併之有機層，過濾且在真空中濃縮，以提供黃色油狀(S)-1-(2-氟-4-苯氧基苯基)-3-(吡咯啶-2-基甲基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺(2.2g，粗製物)。

步驟8：

向(S)-1-(2-氟-4-苯氧基苯基)-3-(吡咯啶-2-基甲基)-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺(1.5g,3.72mmol)、2-氰基乙酸(380mg,4.47mmol)、HOBt(854mg,5.58mmol)、EDC(1.06g,5.58mmol)於DMF(20mL)中之溶液中添加DIPEA(1.44g,11.16mmol)。在室溫下將混合物攪拌2h，然後用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機層，乾燥(Na₂SO₄)，過濾且在真空中濃縮，以提供黃色固體狀(S)-3-(2-((8-胺基-1-(2-氟-4-苯氧基苯基)咪唑并-[1,5-a]吡嗪-3-基)甲基)吡咯啶-1-基)-3-側氧基丙腈(0.8g，粗製物)。

步驟9：

在室溫下，向(S)-3-(2-((8-胺基-1-(2-氟-4-苯氧基苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)甲基)吡咯啶-1-基)-3-側氧基丙腈(150mg,0.32mmol)、新戊醛(41mg,0.48mmol)及吡咯啶(0.6mL)於DCM(4mL)中之溶液中逐滴緩慢添加氯(三甲基)矽烷(0.4mL)。1h後，用DCM(20 mL)稀釋反應物且用NaHCO₃水溶液洗滌。乾燥(Na₂SO₄)有機層，過濾且在真空中濃縮，以提供粗殘餘物，藉由製備型TLC純化該粗殘餘物，以提供白色固體狀標題化合物(21mg,12.2%)。[M+H]+=538.9

實例4 (S)-2-(2-((8-胺基-1-(2-氟-4-苯氧基苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)甲基)吡咯啶-1-羰基)-4-甲基-4-嗎啉基戊-2-烯腈之合成

在室溫下，向(S)-3-(2-((8-胺基-1-(2-氟-4-苯氧基苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)甲基)吡咯啶-1-基)-3-側氧基丙腈(150mg,0.32mmol)、2-甲基-2-嗎啉基丙醛(75mg,0.48mmol)及吡咯啶(0.6mL)於DCM(4mL)中之溶液中逐滴緩慢添加氯(三甲基)矽烷(0.4mL)。1h後，用DCM(20mL)稀釋反應物且用NaHCO₃水溶液(20mL)洗滌。乾燥有機層(Na₂SO₄)，過濾且在真空中濃縮並藉由製備型TLC純化該粗殘餘物，以提供白色固體狀標題化合物(13mg,7%)。[M=H]+=609.9

2-(3-((4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)吡咯啶-1-羰基)-4-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)戊-2-烯腈係使用2-甲基-2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙醛如上文所述進行製備。

實例5 (S)-2-(2-((8-胺基-1-(2-氟-4-苯氧基苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-甲 基)吡咯啶-1-羰基)-4-甲基-4-(甲基(氧雜環丁-3-基)胺基)戊-2-烯腈之合成

步驟1：

向2-甲基-丙醛(1g,13.9mmol)於DCM(15mL)中之冷卻至0℃之溶液中緩慢添加溴(2.6g,16.7mmol)。添加溴後，在室溫下將反應混合物攪拌2h，然後用飽和Na₂S₂O₃及飽和NaHCO₃(1：1)驟冷並用DCM萃取。在較低溫度下去除溶劑以提供粗2-溴-2-甲基丙醛(1g)，其未經額外純化即用於下一步驟中。

步驟2：

在0℃下，將2-溴-2-甲基丙醛(1g,6.7mmol)、N-甲基氧雜環丁-3-胺(250mg,2.87mmol)及Et₃N(1.35g,13.4mmol)於DCM(10mL)中之溶液攪拌3h。去除溶劑以獲得殘餘物，藉由SiO₂層析用PE：EtOAc(1：1)溶析來純化該殘餘物，以提供油狀2-甲基-2-(甲基(氧雜環丁-3-基)胺基)丙醛(200mg,44.4%)。

步驟3：

在室溫下，向(S)-3-(2-((8-胺基-1-(2-氟-4-苯氧基苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)甲基)吡咯啶-1-基)-3-側氧基丙腈(150mg,0.32mmol)、甲基-2-(甲基(氧雜環丁-3-基)胺基)丙醛(200mg,1.27mmol)及吡咯啶(0.5mL)於DCM(4mL)中之溶液中逐滴緩慢添加氯(三甲基)矽烷(0.4mL)。1h後，用DCM稀釋反應物且用NaHCO₃水溶液洗滌。 乾燥(Na₂SO₄)有機層，過濾並在真空中濃縮。藉由製備型TLC純化粗殘餘物，以提供白色固體狀標題化合物(25mg,13%)。[M+H]⁺=609.9。

實例6 (R)-2-(3-(4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)六氫吡啶-1-羰基)-4,4-二甲基戊-2-烯腈之合成

步驟1：

將CH₂Cl₂(100mL)中之(3S)-3-羥基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(5g,24.84mmol,1.00當量)及TEA(7.54g,74.51mmol,3.00當量)置於在氮惰性氣氛下吹掃並維持之250mL 3頸圓底燒瓶中。在0℃下添加MsCl(5.70g,49.78mmol,2.00當量)，且在0℃下在水/冰浴中將所得溶液攪拌2h。藉由添加飽和NaHCO₃來驟冷反應且用CH₂Cl₂萃取所得溶液併合併有機層。用飽和NaCl洗滌所得混合物。乾燥(Na₂SO₄)混合物，過濾且在真空中濃縮，以提供6.3g(91%)黃色固體狀(3S)-3-(甲烷磺醯基氧基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯。

步驟2：

向100mL圓底燒瓶中裝填(3S)-3-(甲烷-磺醯基氧基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(1.61g,5.76mmol,1.50當量)、3-碘-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(1g,3.85mmol,1.00當量)、Cs₂CO₃(3.76g,11.54mmol, 3.00當量)及NMP(38mL)。在90℃下在油浴中將所得溶液攪拌5h。用乙酸乙酯萃取所得溶液且合併有機層。用水洗滌所得混合物。乾燥(Na₂SO₄)混合物，過濾並在真空中濃縮。藉由SiO₂層析用EtOAc/MeOH(30：1，含有3mL NH₃(25%)/L)溶析來純化殘餘物，以提供460mg(27%)黃色固體狀(3R)-3-[4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]-六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯。

步驟3：

向50mL圓底燒瓶中裝填(3R)-3-[4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(460mg,1.04mmol,1.00當量)、(2-氟-4-苯氧基苯基)酸(361mg,1.56mmol,1.50當量)、Na₂CO₃(330mg,3.11mmol,3.00當量)、Pd(dppf)Cl₂(76mg,0.10mmol,0.10當量)、二噁烷(15mL)及水(3mL)。在90℃下在油浴中將所得溶液攪拌3h。用EtOAc萃取反應混合物且合併有機層。用飽和NaCl洗滌所得混合物。乾燥(Na₂SO₄)混合物，過濾並在真空中濃縮。藉由SiO₂層析用EtOAc/MeOH(30：1，含有3mL NH₃(25%)/L)溶析來純化殘餘物，以提供520mg(100%)黃色固體狀(3R)-3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]-六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯。

步驟4：

向50mL圓底燒瓶中裝填(3R)-3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(520mg,1.03mmol,1.00當量)、HCl(2mL,12M於二噁烷中)及二噁烷(10mL)。在室溫下將所得溶液攪拌1h。然後藉由添加飽和NaHCO₃來驟冷反應。用3×100mL乙酸乙酯萃取所得溶液。用1×100mL飽和鹽水洗滌合併之有機層。乾燥(Na₂SO₄)混合物，過濾且在真空中濃縮，以提供450mg(粗)棕色固體狀3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1-[(3R)-六氫吡啶-3-基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺。

步驟5：

向50mL圓底燒瓶中裝填3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1-[(3R)-六氫吡啶-3-基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(450mg,1.12mmol,1.00當量)、2-氰基乙酸(90mg,1.06mmol,0.95當量)、HATU(636mg,1.67mmol,1.50當量)、TEA(338mg,3.34mmol,3.00當量)、DMF(10mL)。在室溫下將所得溶液攪拌2h。用乙酸乙酯萃取所得溶液。用水洗滌合併之有機層。乾燥(Na₂SO₄)混合物，過濾並在真空中濃縮。藉由SiO₂層析用EtOAc/MeOH(30：1，含有3mL NH₃(25%)/L)溶析來純化殘餘物，以提供400mg(76%)黃色固體狀3-[(3R)-3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]-吡啶-1-基]六氫吡啶-1-基]-3-側氧基丙腈。

步驟6：

將3-[(3R)-3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]六氫吡啶-1-基]-3-側氧基丙腈(100mg,0.21mmol,1.00當量)、2,2-二甲基丙醛(55mg,0.64mmol,3.00當量)、TMSCl(115mg,1.06mmol,5.00當量)、吡咯啶(76mg,1.07mmol,5.00當量)及CH₂Cl₂(2mL)置於8mL小瓶中。在室溫下將所得溶液攪拌過夜。用2×20mL乙酸乙酯萃取所得溶液。用1×20mL飽和鹽水洗滌合併之萃取物。乾燥(Na₂SO₄)混合物，過濾並在真空中濃縮。使用Shimadzu(HPLC-10)製備型HPLC及以下條件來純化粗產物：管柱，Gemini-NX C18 AXAI封裝，21.2×150mm 5μm；移動相，含有0.05% TFA之H₂O及MeCN(20%至50% ACN梯度，經8min)，且提供20mg(17%)白色固體狀標題化合物。LC-MS m/z：539.2(M+1)

實例7 (R)-2-(3-(4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)六氫吡啶-1-羰基)-4-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)戊-2-烯腈之合成

步驟1：向100mL圓底燒瓶中裝填醚(30mL)中之2-溴-2-甲基丙醛(3.05g,20.20mmol,1.00當量)。在0℃下添加1-甲基六氫吡嗪(7.12g,71.08mmol,3.50當量)且在室溫下將所得溶液攪拌過夜。過濾固體且用K₂CO₃將溶液之pH調節至8。過濾固體且用水洗滌濾液。乾燥(Na₂SO₄)混合物，過濾且在真空中濃縮，以提供1.65g(48%)淺黃色油狀2-甲基-2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙醛。

步驟2：

向8mL小瓶中裝填3-[(3R)-3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]六氫吡啶-1-基]-3-側氧基丙腈(100mg,0.21mmol,1.00當量)、2-甲基-2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙醛(109mg,0.64mmol,3.00當量)、TMSCl(115mg,1.06mmol,5.00當量)、吡咯啶(76mg,1.07mmol,5.00當量)、CH₂Cl₂(2mL)。在室溫下將所得溶液攪拌過夜。用乙酸乙酯萃取所得溶液。用飽和鹽水洗滌合併之萃取物。乾燥(Na₂SO₄)混合物，過濾並在真空中濃縮。使用Shimadzu(HPLC-10)製備型HPLC及以下條件來純化粗產物：管柱，Gemini-NX C18 AXAI封裝，21.2×150mm 5μm；移動相，含有0.05% TFA之H₂O及MeCN(20%至50% ACN梯度，經8min)，且提供52.7mg(40%)淺黃色固體狀標題化合物。LC-MS m/z：623.1(M+1)

實例8 2-((R)-3-(4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基) 六氫吡啶-1-羰基)-4-甲基-4-嗎啉基戊-2-烯腈之合成

向8mL小瓶中裝填3-[(3R)-3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]六氫吡啶-1-基]-3-側氧基丙腈(100mg,0.21mmol,1.00當量)、2-甲基-2-(嗎啉-4-基)丙醛(100mg,0.64mmol,3.00當量，CASRN 16042-91-4)、TMSCl(115mg,1.06mmol,5.00當量)、吡咯啶(76mg,1.07mmol,5.00當量)及CH₂Cl₂(2mL)。在室溫下將所得溶液攪拌過夜。用EtOAc萃取所得溶液。用飽和鹽水洗滌合併之萃取物。乾燥(Na₂SO₄)混合物，過濾且在真空中濃縮。使用Shimadzu(HPLC-10)製備型HPLC及以下條件來純化粗產物：管柱，Gemini-NX C18 AXAI封裝，21.2×150mm 5μm；移動相，含有0.05% TFA之H₂O及MeCN(20%至50% ACN梯度，經8min)，且提供37.7mg(29%)白色固體狀標題化合物。LC-MS m/z：610.2(M+1)

實例9 (R)-2-(3-(4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)六氫吡啶-1-羰基)-4-甲基-4-(4-(氧雜環丁-3-基)六氫吡嗪-1-基)戊-2-烯腈之合成

向3-[(3R)-3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]六氫吡啶-1-基]-3-側氧基丙腈(80mg,0.1700mmol)、2-甲基-2-(4-(氧雜環丁-3-基)六氫吡嗪-1-基)丙醛(108.9mg,0.510mmol)於CH₂Cl₂(10mL)中之冷卻至0℃之溶液中添加三甲基氯矽烷(0.0863mL,0.6801mmol)及吡咯啶(0.0838mL,1.0202mmol)。完成添加後，去除冷卻浴且在室溫下將反應物攪拌3h。蒸發溶劑並將殘餘物吸附於SiO₂管柱上且用CH₂Cl₂/MeOH梯度(0-5%、9%及10% MeOH)溶析，以提供29mg標題化合物。

實例10 (R)-2-(3-(4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)六氫吡啶-1-羰基)-4-甲基-4-(4-(3-甲基氧雜環丁-3-基)六氫吡嗪-1-基)戊-2-烯腈之合成

向3-[(3R)-3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡 啶-1-基]六氫吡啶-1-基]-3-側氧基丙腈(55mg,0.1170mmol)、2-甲基-2-(4-(3-甲基氧雜環丁-3-基)六氫吡嗪-1-基)丙醛(79.37mg,0.351mmol)於CH₂Cl₂(10mL)中之冷卻至0℃之溶液中添加三甲基氯矽烷(0.059mL,0.4680mmol)及吡咯啶(0.058mL,0.7010mmol)。完成添加後，去除冷卻浴且在室溫下將反應物攪拌3h。蒸發溶劑並將殘餘物吸附於製備型SiO₂板上且用5% MeOH/CH₂Cl₂顯影，以提供52mg標題化合物。MS[M+H]⁺=680.3

2-甲基-2-(4-(3-甲基氧雜環丁-3-基)六氫吡嗪-1-基)丙醛可藉由用1-(3-甲基-3-氧雜環丁基)六氫吡嗪[CASRN-1515866-65-1]處理2-溴-2-甲基丙醛來製備。

實例11 (R)-2-(3-(4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)六氫吡啶-1-羰基)-4-甲基-4-(4-(3-甲基氧雜環丁-3-基)六氫吡嗪-1-基)戊-2-烯腈之合成

向(R)-3-(3-(4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)六氫吡啶-1-基)-3-側氧基丙腈(177mg,0.783mmol)、2-甲基-2-(4-(3-甲基氧雜環丁-3-基)六氫吡嗪-1-基)丙醛(123mg,0.261mmol)於CH₂Cl₂(10mL)中之冷卻至0℃之溶液中添加三甲基氯矽烷(0.132mL,1.04mmol)及吡咯啶(1.28mL,1.56mmol)。完成添加後，去除冷卻浴 且在室溫下將反應物攪拌3h。蒸發溶劑並將殘餘物吸附於製備型SiO₂板上且用5% MeOH/CH₂Cl₂顯影，以提供145mg標題化合物。MS[M+H]⁺=681.3。

(R)-3-(3-(4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)六氫吡啶-1-基)-3-側氧基丙腈係如PCT國際申請案2013191965中所述來製備。

實例12 (R)-2-(3-(8-胺基-1-(2-氟-4-苯氧基苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)六氫吡啶-1-羰基)-4-甲基-4-(4-(氧雜環丁-3-基)六氫吡嗪-1-基)戊-2-烯腈之合成

步驟1：

向3-氯吡嗪-2-甲腈(15.0g,108mmol)於AcOH(200mL)中之溶液中添加雷尼Ni(3g，於水中)，且在室溫下在使用氣球之氫氣氛下將混合物攪拌48h。將混合物過濾且在真空中濃縮濾液，以獲得粗產物，將該粗產物溶解於250mL HCl水溶液(2M)中並用EtOAc(200mL×2)萃取。在真空下濃縮水層，以獲得14.5g棕色固體狀(3-氯吡嗪-2-基)甲胺鹽酸鹽，其未經進一步純化即用於下一步驟中。

步驟2：

向(3-氯吡嗪-2-基)甲胺鹽酸鹽(7.29g,40.5mmol)、(R)-1-(第三丁 氧基羰基)六氫吡啶-3-甲酸(11.1g,48.6mmol)及HATU(18.42g,48.6mmol)於DCM(250mL)中之混合物中添加DIPEA(15.7g,121.5mmol)，在室溫下將混合物攪拌18h。在真空中濃縮混合物且用水(80mL)稀釋，用DCM(150mL×3)萃取。用鹽水(100mL)洗滌合併之有機層，經無水Na₂SO₄乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠層析(PE/EtOAc=3：1至EtOAc)純化殘餘物，以獲得12g(R)-3-((3-氯吡嗪-2-基)甲基胺甲醯基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯。

步驟3：

在0℃下，向(R)-3-((3-氯吡嗪-2-基)甲基胺甲醯基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(11g,31mmol)於ACN(220mL)中之溶液中緩慢添加POCl₃(2.86mL)及DMF(0.286mL)，在室溫下攪拌6h後，在冰浴中冷卻反應物且藉由緩慢添加碎冰及NH₄OH水溶液(100mL)之混合物來驟冷。用EtOAc(80mL×3)萃取所得混合物，用鹽水(100mL)洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(PE/EtOAc=3：1至EtOAc)純化殘餘物，以提供6.9g(R)-3-(8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯。

步驟4：

將(R)-3-(8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(6.9g,20.4mmol)溶解於DMF(80mL)中且冷卻至0℃。緩慢添加溶解於8mL DMF中之NBS(3.64g,20.4mmol)並在室溫下攪拌1h。用飽和NaHCO₃驟冷反應混合物並用EtOAc萃取。用鹽水洗滌合併之有機相且經無水Na₂SO₄乾燥，過濾並濃縮，以產生8.4g(R)-3-(1-溴-8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯，其未經進一步純化即用於下一步驟中。

步驟5：

將(R)-3-(1-溴-8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)六氫吡啶-1-甲酸第三 丁基酯(8.41g,20.2mmol)溶解於90mL於MeOH中之7M氨中。在120℃下將混合物加熱2h。將反應物濃縮，且然後溶解於EtOAc(50mL)中並用H₂O(40mL)洗滌。用EtOAc(50mL)萃取水層。用鹽水(60mL)洗滌合併之有機層，經無水Na₂SO₄乾燥且濃縮，以提供4.3g(R)-3-(8-胺基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯，其未經進一步純化即用於下一步驟中。

步驟6：

向燒瓶中添加(R)-3-(8-胺基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(3.0g,7.6mmol)、(2-氟-4-苯氧基苯基)酸(2.11g,9.09mmol)、Na₂CO₃(1.61g,15.2mmol)及PdCl₂(dppf)(277mg,0.379mmol)，然後添加二噁烷(30mL)及水(10mL)。在85℃下攪拌3h後，將反應物冷卻至室溫，用水稀釋，且用EtOAc萃取。用水及鹽水依序洗滌合併之有機層，經無水Na₂SO₄乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠層析(PE/EtOAc=3：1至EtOAc)純化，提供2.3g黃色油狀(R)-3-(8-胺基-1-(2-氟-4-苯氧基苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯。

步驟7：

向(R)-3-(8-胺基-1-(2-氟-4-苯氧基苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(2.3g,4.6mmol)於DCM(24mL)中之攪拌溶液中添加TFA(8mL)。在室溫下將溶液攪拌2h，隨後在真空中濃縮。將殘餘物分配於水與EtOAc之間，用碳酸氫鈉將水層中和至pH=10且用EtOAc萃取。經無水Na₂SO₄乾燥合併之有機層，過濾且在真空中濃縮，以提供1.83g黃色油狀(R)-1-(2-氟-4-苯氧基苯基)-3-(六氫吡啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺，其未經進一步純化即使用。

步驟8：

向(R)-1-(2-氟-4-苯氧基苯基)-3-(六氫吡啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡 嗪-8-胺(1.83g,4.55mmol)、2-氰基乙酸(348mg,4.1mmol)、HOBt(904mg,5.91mmol)、EDC(1.12g,5.91mmol)於DCM(50mL)中之溶液中添加DIPEA(1.17g,9.1mmol)。在室溫下將混合物攪拌2h，然後用EtOAc稀釋。用鹽水洗滌有機層，經無水Na₂SO₄乾燥，過濾並在真空中蒸發，以獲得0.8g黃色固體狀(R)-3-(3-(8-胺基-1-(2-氟-4-苯氧基苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)六氫吡啶-1-基)-3-側氧基丙腈，其未經進一步純化即可用於下一步驟中。

步驟9：

在室溫下，向(R)-3-(3-(8-胺基-1-(2-氟-4-苯氧基苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)六氫吡啶-1-基)-3-側氧基丙腈(100mg,0.213mmol)、2-甲基-2-(4-(氧雜環丁-3-基)六氫吡嗪-1-基)丙醛(90mg,0.43mmol)及吡咯啶(62mg,0.87mmol)於DCM(3mL)中之溶液中逐滴緩慢添加氯(三甲基)矽烷(69mg,0.64mmol)。1h後，用DCM稀釋反應物且用NaHCO₃水溶液洗滌。經無水硫酸鈉乾燥有機層，過濾並濃縮。藉由製備型TLC純化，提供25mg白色固體狀(R)-2-(3-(8-胺基-1-(2-氟-4-苯氧基苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)六氫吡啶-1-羰基)-4-甲基-4-(4-(氧雜環丁-3-基)六氫吡嗪-1-基)戊-2-烯腈。MS[M+H]⁺=665.7。

實例13 (R)-2-(3-(8-胺基-1-(2-氟-4-苯氧基苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)六氫吡啶-1-羰基)-4-甲基-4-(4-甲基-3-側氧基六氫吡嗪-1-基)戊-2-烯腈之合成

遵循實例12之步驟9中之程序，但用2-甲基-2-(4-甲基-3-側氧基六氫吡嗪-1-基)丙醛替代2-甲基-2-(4-(氧雜環丁-3-基)六氫吡嗪-1-基)丙醛，提供標題化合物。MS[M+H]⁺=637.7。

實例14 (R)-2-(3-(8-胺基-1-(2-氟-4-苯氧基苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)六氫吡啶-1-羰基)-3-(4-甲基四氫-2H-吡喃-4-基)丙烯腈之合成

遵循實例12之步驟9中之程序，但用4-甲基四氫-2H-吡喃-4-甲醛替代2-甲基-2-(4-(氧雜環丁-3-基)六氫吡嗪-1-基)丙醛，提供標題化合物。MS[M+H]⁺=582.2。

實例15 (R)-2-(3-(8-胺基-1-(2-氟-4-苯氧基苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)六氫吡啶-1-羰基)-4-甲基-4-(4-(3-甲基氧雜環丁-3-基)六氫吡嗪-1-基)戊-2-烯腈之合成

遵循實例12之步驟9中之程序，但用2-甲基-2-(4-(3-甲基氧雜環丁-3-基)六氫吡嗪-1-基)丙醛替代2-甲基-2-(4-(氧雜環丁-3-基)六氫吡嗪-1-基)丙醛，提供標題化合物。MS[M+H]⁺=680.3。

實例16 (R)-4-(5-(3-(8-胺基-1-(2-氟-4-苯氧基苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)六氫吡啶-1-基)-4-氰基-2-甲基-5-側氧基戊-3-烯-2-基)六氫吡嗪-1-甲酸甲酯之合成

步驟1

將六氫吡嗪-1-甲酸甲酯(1.9g,12.5mmol,2.00當量)、二乙醚(100mL)及2-溴-2-甲基丙醛(1g,6.29mmol,1.00當量)置於100mL圓底燒瓶中。在25℃下將所得溶液攪拌過夜。在真空下濃縮所得混合物，提供1.5g淺黃色油狀4-(2-甲基-1-側氧基丙-2-基)六氫吡嗪-1-甲酸甲酯，其未經進一步純化即使用。

步驟2

遵循實例12之步驟9中之程序，但用4-(2-甲基-1-側氧基丙-2-基)六氫吡嗪-1-甲酸甲酯替代2-甲基-2-(4-(氧雜環丁-3-基)六氫吡嗪-1-基)丙醛，提供標題化合物。MS[M+H]⁺=667.4。

實例17 (R)-4-(4-乙醯基六氫吡嗪-1-基)-2-(3-(8-胺基-1-(2-氟-4-苯氧基苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)六氫吡啶-1-羰基)-4-甲基戊-2-烯腈之合成

遵循實例12之步驟9中之程序，但用2-(4-乙醯基六氫吡嗪-1-基)-2-甲基丙醛替代2-甲基-2-(4-(氧雜環丁-3-基)六氫吡嗪-1-基)丙醛，提供標題化合物。MS[M+H]⁺=651.5。

實例18 (R)-2-(3-(8-胺基-1-(2-氟-4-苯氧基苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)六氫吡啶-1-羰基)-4,4-二甲基戊-2-烯腈之合成

將3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1-[(3R)-六氫吡啶-3-基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-4-胺(800mg,1.98mmol,1.00當量)、N,N-二甲基甲醯胺(5mL)、2- 氰基-4,4-二甲基戊-2-烯酸(365mg,2.38mmol,1.20當量)、TEA(602mg,5.95mmol,3.00當量)及HATU(904mg,2.38mmol,1.20當量)置於25mL圓底燒瓶中。在室溫下將所得溶液攪拌1.5h。然後藉由添加水來驟冷反應，用乙酸乙酯萃取所得溶液且合併有機層。用飽和氯化鈉洗滌所得混合物。經無水硫酸鈉乾燥混合物並在真空下濃縮。藉由製備型層析純化粗材料，以產生109mg呈三氟乙酸鹽形式之2-[[(3R)-3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基]六氫吡啶-1-基]羰基]-4,4-二甲基戊-2-烯腈。MS[M+H]⁺=539.1。

實例19 (S)-2-(2-((8-胺基-1-(2-氟-4-苯氧基苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)甲基)吡咯啶-1-羰基)-4-甲基-4-(4-(氧雜環丁-3-基)六氫吡嗪-1-基)戊-2-烯腈之合成

步驟1

向3-氯吡嗪-2-基)甲胺(5g,35mmol)、(S)-2-(1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-2-基)乙酸(8g,35mmol)及HATU(13.3g,35mmol)於DCM(80mL)中之混合物中添加Et₃N(10.6g,105mmol)，在室溫下將混合物攪拌18h。在真空中濃縮混合物且用水稀釋，然後用DCM萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na₂SO₄乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物，以獲得5.5g(S)-2-(2-(((3-氯吡嗪-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯，其未經進一步純化即使用。

步驟2

在0℃下，向(S)-2-(2-(((3-氯吡嗪-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(5.5g,15.5mmol)於EtOAc(80mL)中之溶液中緩慢添加POCl₃(16.5g,105mmol)及DMF(4mL)，且在室溫下保持2h。在冰浴中冷卻反應物，且然後緩慢添加碎冰及NH₄OH水溶液之混合物。用EtOAc萃取所得混合物，用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物，以提供3.5g(S)-2-((8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯。

步驟3

將(S)-2-((8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(3.5g,10.4mmol)溶解於DMF(40mL)中且冷卻至0℃。緩慢添加溶解於4mL DMF中之NBS(2.4g,13.5mmol)且在室溫下攪拌1h。用飽和NaHCO₃驟冷反應混合物並用EtOAc萃取。用鹽水洗滌合併之有機相且經無水Na₂SO₄乾燥，過濾並濃縮，以獲得3.5g(S)-2-((1-溴-8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯，其未經進一步純化即用於下一步驟中。

步驟4

將(S)-2-((1-溴-8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(3.5g,8.45mmol)溶解於30mL 7M NH₃/MeOH中。在120℃下將混合物加熱2h。將反應物濃縮，且然後溶解於EtOAc(50mL)中並用H₂O(40mL)洗滌。用EtOAc(50mL)萃取水層。用鹽水(60mL)洗滌合併之有機層，經無水Na₂SO₄乾燥並濃縮，以提供3g(S)-2-((8-胺基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯，其未經進一步純化即使用。

步驟5

向燒瓶中添加(S)-2-((8-胺基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)甲基)吡 咯啶-1-甲酸第三丁基酯(3.0g,7.6mmol)、(2-氟-4-苯氧基苯基)酸(1.76g,7.6mmol)、Na₂CO₃(1.61g,15.2mmol)及PdCl₂dppf(556mg,0.76mmol)，然後添加二噁烷(50mL)及水(10mL)。在85℃下將溶液攪拌3h。冷卻至室溫後，添加水且用EtOAc萃取混合物。用水、且然後用鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na₂SO₄乾燥，過濾且在真空中濃縮，以獲得粗殘餘物，藉由矽膠層析純化該粗殘餘物，以提供2.6g黃色油狀(S)-2-((8-胺基-1-(2-氟-4-苯氧基苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯。

步驟6

向(S)-2-((8-胺基-1-(2-氟-4-苯氧基苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(2.6g,5.2mmol)於DCM(4mL)中之攪拌溶液中添加TFA(4mL)。在室溫下將溶液攪拌2h，在真空中濃縮，然後添加水。用EtOAc萃取混合物，且藉由碳酸氫鈉水溶液將水層中和至pH=10並用EtOAc萃取且經無水Na₂SO₄乾燥合併之有機層。將混合物過濾且在真空中濃縮，以提供2.2g黃色油狀(S)-1-(2-氟-4-苯氧基苯基)-3-(吡咯啶-2-基甲基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺，其未經進一步純化即用於下一步驟中。

步驟7

向(S)-1-(2-氟-4-苯氧基苯基)-3-(吡咯啶-2-基甲基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺(1.5g,3.72mmol)、2-氰基乙酸(380mg,4.47mmol)、HOBt(854mg,5.58mmol)、EDC(1.06g,5.58mmol)於DMF(20mL)中之溶液中添加DIPEA(1.44g,11.16mmol)。在室溫下將混合物攪拌2h，然後用EtOAc溶析，用鹽水洗滌有機層，經無水Na₂SO₄乾燥，過濾並在真空中蒸發，以獲得0.8g黃色固體狀(S)-3-(2-((8-胺基-1-(2-氟-4-苯氧基苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)甲基)吡咯啶-1-基)-3-側氧基丙腈，其未經進一步純化即使用。

步驟8

在室溫下，向(S)-3-(2-((8-胺基-1-(2-氟-4-苯氧基苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)甲基)吡咯啶-1-基)-3-側氧基丙腈(200mg,0.426mmol)、2-甲基-2-(4-(氧雜環丁-3-基)六氫吡嗪-1-基)丙醛(180mg,0.851mmol)及吡咯啶(125mg,1.75mmol)於DCM(5mL)中之溶液中逐滴緩慢添加氯(三甲基)矽烷(153mg,1.4mmol)。1h後，用DCM稀釋反應物且用NaHCO₃水溶液洗滌。經無水Na₂SO₄乾燥有機層，過濾且濃縮，以獲得粗殘餘物，藉由製備型TLC純化該粗殘餘物，以提供100g白色固體狀(S)-2-(2-((8-胺基-1-(2-氟-4-苯氧基苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)甲基)吡咯啶-1-羰基)-4-甲基-4-(4-(氧雜環丁-3-基)六氫吡嗪-1-基)戊-2-烯腈。MS[M+H]⁺=664.8。

實例20 (R)-2-(3-(8-胺基-1-(2-甲基-4-苯氧基苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)六氫吡啶-1-羰基)-4-甲基-4-(4-(氧雜環丁-3-基)六氫吡嗪-1-基)戊-2-烯腈之合成

步驟1

在80℃下，將4-氟-2-甲基-1-硝基苯2-甲基-1-硝基-4-苯氧基苯(27.3g,290mmol)、酚(43.4g,280mmol)及K₂CO₃(80g,580mmol)於DMF(300mL)中之溶液加熱18h。冷卻混合物。添加水(2000mL)且 用石油醚洗滌。用5% NaOH及水依序洗滌合併之有機層，經Na₂SO₄乾燥。濃縮溶劑，以提供黃色油狀2-甲基-1-硝基-4-苯氧基苯(63g,98%)，其未經進一步純化即使用。

步驟2

向2-甲基-1-硝基-4-苯氧基苯(63g,275mmol)於MeOH(500mL)中之溶液中添加Pd/C(10g)。在H₂氣氛(1atm)下將混合物攪拌18h。將混合物過濾且濃縮，以提供棕色固體狀2-甲基-4-苯氧基苯胺(51g,93%)，其未經純化即用於下一步驟中。

步驟3

在0℃下，向2-甲基-4-苯氧基苯胺(19g,95.5mmol)於水(375mL)中之懸浮液中添加HBr(150mL,40%)。30min後，在0℃下添加水(75mL)中之NaNO₂(6.9g,100mmol)。30min後在65℃下，將混合物添加至CuBr(14.3g,100mmol)於水(375mL)中之預加熱懸浮液中。在65℃下將混合物攪拌30min，冷卻，且用石油醚萃取。用水洗滌合併之有機層並經Na₂SO₄乾燥。藉由矽膠管柱層析純化，提供黃色油狀1-溴-2-甲基-4-苯氧基苯(15g,60%)。

步驟4

將1-溴-2-甲基-4-苯氧基苯(15g,57mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧雜硼烷)(16g,63mmol)、Pd(dppf)₂Cl₂(2g,2.85mmol)及乙酸鉀(16.7g,170mmol)於DMF(170mL)中之混合物加熱至80℃並保持18h。將混合物冷卻且濃縮。藉由矽膠管柱層析純化，提供無色油狀4,4,5,5-四甲基-2-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-1,3,2-二氧雜硼烷(10g,57%)。

步驟5

在80℃下，將4,4,5,5-四甲基-2-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-1,3,2-二氧雜硼烷(186mg,0.6mmol)、(R)-3-(3-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[4,3-c]吡 啶-1-基)六氫吡啶-1-基)-3-側氧基丙腈(164mg,0.4mmol)、Pd(dppf)₂Cl₂(15mg,0.02mmol)及Na₂CO₃(85mg,0.8mmol)於二噁烷/H₂O(3mL,v/v=3：1)中之溶液攪拌18h。冷卻至室溫後，在真空中濃縮反應物且藉由矽膠層析純化，以提供黃色泡沫狀(R)-3-(3-(4-胺基-3-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)六氫吡啶-1-基)-3-側氧基丙腈(115mg,62%)。

步驟6

在室溫下，將(R)-3-(3-(4-胺基-3-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)六氫吡啶-1-基)-3-側氧基丙腈(115mg,0.25mmol)、2-甲基-2-(4-(氧雜環丁-3-基)六氫吡嗪-1-基)丙醛(104mg,0.49mmol)、吡咯啶(0.5mL)及TMSCl(0.2mL)於DCM(2mL)中之溶液攪拌1h，然後在真空中濃縮且藉由矽膠管柱層析(DCM/MeOH=20：1)純化，以提供白色固體狀2-((3R)-3-(4-胺基-3-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)環己烷羰基)-4-甲基-4-(4-(氧雜環丁-3-基)六氫吡嗪-1-基)戊-2-烯腈(50mg,30%)。MS[M+H]⁺=661.0。

生物實例 實例1 BTK酶活性分析

利用基於Caliper之激酶分析(Caliper Life Sciences,Hopkinton,MA)來量測本發明化合物對BTK激酶活性之抑制。在室溫下，將測試化合物之連續稀釋物與人類重組BTK(0.5nM)、ATP(16μM)及磷酸受體肽受質FAM-GEEPLYWSFPAKKK-NH₂(1μM)一起培育3h。然後用EDTA(最終濃度20mM)終止反應，且在Caliper Desktop剖析儀(Caliper LabChip 3000)上量化磷酸化反應產物。計算每一化合物稀釋物之抑制%，且計算產生50%抑制之濃度。此值呈現為IC₅₀。某些本發明化合物之IC₅₀提供於下文中。

實例2 人類拉莫斯(Ramos)B細胞系中之BTK接合之量測

可藉由化合物與含有BTK之人類拉莫斯B細胞中靶之結合來評價化合物抑制BTK活性之功效。在用化合物處理細胞並經由N-(2-(4-((E)-4-((R)-3-(4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)六氫吡啶-1-基)-4-側氧基丁-2-烯-1-基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-6-(6-(5-(2-側氧基六氫-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)戊醯胺基)己醯胺基)己醯胺之結合作為探針檢測未經佔據之BTK後來量測BTK佔據之程度。

簡言之，將拉莫斯細胞以10⁶個細胞/孔之密度添加至96孔板中。添加欲測試功效之化合物之連續稀釋物，該最終濃度以1μM開始，且經連續稀釋3倍達總共8個連續稀釋。在每孔中最終DMSO濃度為0.09%。允許化合物與細胞相互作用1hr。然後將BTK選擇性探針添加至每孔中達330nM之最終濃度。用探針處理1hr。然後藉由離心收集細胞且在冰上溶解15-30分鐘。然後藉由Alphascreen(Perkin Elmer)使用用於BTK探針上之特異性標記之套組來檢測探針與BTK之結合。然後基於由經標記探針結合之未經佔據BTK之檢測來計算在每一化合物濃度下BTK之佔據%。然後將BTK佔據繪製為化合物濃度之對數之函數且計算IC₅₀值。藉由自培養基去除化合物並將細胞培育不同時間段來修改量測BTK佔據之分析以量測細胞中BTK結合之耐久性，然後如上文所述量測其餘佔據。

實例3 人類全血樣品中之CD69表現之阻斷

B細胞受體之活化可增加BTK活性、鈣動員及B細胞活化(參見Honigberg L.A.等人，Proc Natl Acad Sci U S A.107：13075-80.2010)。已顯示BTK抑制劑會阻斷B細胞活化，如藉由CD69表現所量測(參見Karp,R.等人，Inhibition of BTK with AVL-292 Translates to Protective Activity in Animal Models of Rheumatoid Arthritis. Inflammation Research Association Meeting,Sept,2010)。CD69在B細胞活化後表現作為全血中BTK活性之量度。將全血之等份與測試化合物之連續稀釋物一起預培育30分鐘，然後用抗IgM(山羊Fab’2,50mg/ml)活化。在37℃下將樣品培育過夜，且然後根據製造商之說明書用PE標記之抗CD20及APC標記之抗CD69(BD Pharmingen)染色30分鐘。然後將全血溶解且藉由FACS量化針對CD20表現設門之細胞之CD69表現。基於針對無抑制之DMSO對照計算抑制%且繪製為測試化合物濃度之函數，根據該函數計算IC₅₀值。某些本發明化合物之IC₅₀提供於下文中。

實例4 小鼠膠原誘發之關節炎之抑制

鼠類膠原誘發之關節炎(mCIA)之抑制係類風濕性關節炎之標準動物疾病模型。先前研究已展示抑制BTK可有效地阻斷mCIA(參見Honigberg L.A.等人，Proc Natl Acad Sci U S A.107：13075-80.2010)。在第0天開始，向DBA/1小鼠注射II型膠原於完全弗氏佐劑(Complete Freund’s Adjuvant)中之乳液。21天後對小鼠實施加強免疫以同步化疾 病之發展。在輕度疾病發展後，使動物入選研究且隨機化。使用測試化合物或作為對照之地塞米松(0.2mg/kg)經口Q.D.投藥通常持續11天。一組僅接受媒劑。臨床評分(0-4)係基於腫脹之程度及關節炎之嚴重程度。添加所有四隻爪之評分達最大評分16。在研究結束時藉由Elisa量測每一動物之抗膠原抗體及總Ig(Bolder BioPath,Boulder,CO)。

實例5 在透析後恢復激酶活性以評估不可逆對可逆共價結合

將本發明化合物及/或醫藥上可接受之鹽以比其IC₅₀值高10倍之濃度添加至蛋白激酶(5nM)於含有20mM Hepes[pH 7.5]、5mM MgCl₂、0.01% Triton X-100及1mM二硫蘇糖醇之緩衝液中之溶液中。在22℃下保持60min後，將反應物轉移至透析盒(0.1-0.5mL Slide-A-Lyzer,MWCO 10kDa,Pierce)中且在22℃下針對1L緩衝液(20mM Hepes[pH 7.5]、5mM MgCl₂、0.01% Triton X-100及1mM二硫蘇糖醇)進行透析。以兩次/天更換透析緩衝液直至實驗結束。每24h自透析盒去除等份且分析蛋白激酶活性。將每一樣品之激酶活性正規化至該時間點之DMSO對照且表示為平均值±SD。

實例6 質譜分析

可使由本發明之式(I)化合物及/或醫藥上可接受之鹽抑制之蛋白激酶經受質譜分析來評價永久不可逆共價加成物之形成。檢查完整全蛋白或在胰蛋白酶裂解蛋白激酶後產生之肽片段的適宜分析方法通常為業內已知。該等方法藉由觀察對應於對照樣品質量加不可逆加成物質量之質量峰來鑑別永久不可逆共價蛋白質加成物。該兩種方法闡述於下文中。

完整全激酶之質譜分析 方法：

在室溫下在緩衝液(20mM Hepes[pH 8.0]、100mM NaCl、10mM MgCl₂)中，將蛋白激酶(5μM)與本發明化合物(25μM,5當量)一起培育1h。亦製備不具本發明化合物之對照樣品。藉由添加等體積之0.4%甲酸來終止反應，且藉由液相層析(Microtrap C18蛋白質管柱[Michrom Bioresources]、5% MeCN、0.2%甲酸，0.25mL/min；用95% MeCN、0.2%甲酸溶析)及連線ESI質譜(LCT Premier,Waters)來分析樣品。可利用MassLynx解迴旋軟體來測定蛋白激酶及任何加成物之分子質量。

結果：由本發明化合物抑制之激酶之高解析度完整質譜分析將顯露與抑制劑不存在下之激酶(例如對照樣品)類似之光譜。在質譜中將不形成對應於激酶分子質量加式I化合物分子質量之新峰。基於此實驗，如可應用於如本文所揭示之化合物及/或醫藥上可接受之鹽，熟習此項技術者將明瞭無永久不可逆蛋白質加成物。

激酶胰蛋白酶消化物之質譜分析 方法：

將蛋白質(10-100pmol)與本發明化合物及/或醫藥上可接受之鹽(100-1000pmol,10當量)一起培育3h，然後進行胰蛋白酶消化。在化合物培育後，可使用碘乙醯胺作為烷基化劑。亦製備不使用本發明化合物及/或醫藥上可接受之鹽之對照樣品。對於胰蛋白酶消化物，用10μl 0.1% TFA稀釋1μl等份(3.3pmol)，然後使用α氰基-4-羥基肉桂酸作為解吸基質(5mg/mol於0.1% TFA：乙腈50：50中)或芥子酸作為解吸基質(10mg/mol於0.1% TFA：乙腈50：50中)將微型18Zip Tipping直接用於MALDI靶上。

結果：由本發明化合物及/或醫藥上可接受之鹽抑制之激酶之胰蛋白酶片段的高解析度質譜分析將顯露抑制劑不存在下之激酶(例如 對照樣品)類似之光譜。業內將無在對照樣品中不存在任何經修飾肽之證據。基於此實驗，熟習此項技術者將明瞭無永久不可逆蛋白質加成物。

亦視情況使用細胞分析來評價本發明化合物之抑制性質。細胞分析包括來自任一適宜來源之細胞，包括植物及動物細胞(例如哺乳動物細胞)。亦視情況在人類細胞中實施細胞分析。BTK抑制之細胞分析為業內所熟知，且包括以下方法：將抑制劑遞送至細胞中(例如藉由電穿孔、被動擴散、顯微注射及諸如此類)並量測活性終點，例如細胞受質之磷酸化量、細胞蛋白質之表現量或細胞表型中已知受BTK之催化活性影響之一些其他變化。舉例而言，視情況藉由以下方式來評價具體細胞受質之磷酸化：使用特異性檢測抗體或磷酸化細胞受質，然後藉由西方墨點(western blotting)技術並使用任何適宜方式(例如螢光標記抗體之螢光檢測)可視化。

視情況使用業內已知之多種方法(例如下文實例部分中所述之分析)來量測本發明存在下之BTK催化活性相對於本發明不存在下活性之降低。用於分析BTK活性之其他方法為業內已知。

實例7 藥物-激酶滯留時間之測定

下文係可用於區分化合物展示緩慢抑或不存在的自BTK解離速率(例如通常在化合物與靶之間形成共價鍵時會發生)的方案。對緩慢解離之讀出係所關注化合物阻斷高親和力螢光示蹤分子與激酶活性位點結合之能力，如使用時間解析螢光共振能量轉移(TR-FRET)所檢測。該實驗係在由50mM Hepes(pH 7.5)、10mM MgCl₂、0.01% Triton X-100及1mM EGTA組成之緩衝液中實施。

程序之第一步驟係將500nM BTK(Invitrogen目錄號PV3587)與1.5μM本發明化合物以10μL之體積一起培育30分鐘。然後藉由添加 40μL緩衝液將混合物稀釋5倍。然後將10μL體積之經稀釋激酶/化合物溶液添加至小體積384孔板(例如Greiner目錄號784076)之孔中。為探測激酶-化合物結合相互作用之可逆性，製備含有高親和力螢光示蹤劑及偶合至銪之抗體二者之完全溶液。對於BTK，完全溶液含有1.5μM示蹤劑178(Invitrogen目錄號PV5593)，其係偶合至螢光團AlexaFluor 647之BTK之專有高親和力配體。完全溶液亦含有80nM偶合至銪之抗多組胺酸抗體(Invitrogen目錄號PV5596)，其經設計以結合BTK中之多組胺酸純化標籤。

將10μL完全溶液添加至Greiner板中後，將混合物培育1小時或更長時間以允許非共價抑制劑解離及高親和力示蹤劑結合之時間。預期共價及緩慢解離抑制劑將阻斷示蹤劑之結合，同時將不使非共價抑制劑快速解離。使用抗組胺酸抗體之銪部分與示蹤劑178之AlexaFluor 647基團之間的TR-FRET來檢測示蹤劑與BTK之結合。使用配備有與LANCE型TR-FRET實驗相容之過濾器及鏡子之Perkin Elmer Envision儀器(型號2101)來評估結合。數據繪製為在競爭化合物不存在下獲得之信號之百分比。藉由自反應省略BTK來獲得背景信號。若化合物係不可逆共價抑制劑，則在實驗之整個進程中將完全阻斷示蹤劑與靶之結合。

實例8 結合之可逆性

研發出以下方法來區分與其靶形成不可逆共價鍵之化合物(例如不含氰基之丙烯醯胺化合物)與形成可逆共價鍵之化合物(即本發明化合物及/或醫藥上可接受之鹽)。使用蛋白質靶以高於所關注化合物之濃度來製備反應物。不可逆及可逆共價化合物二者皆結合靶且自溶液清除。然後利用擾動來處理反應物，包括用5M鹽酸胍變性及用胰蛋白酶消化二者，以破壞靶之正確摺疊。發現擾動使可逆共價化合物因 自靶解離而返回至溶液，同時不可逆共價化合物保持與靶結合。使用偶合至串聯質譜之高效液相層析(HPLC)評價擾動之前及之後溶液中化合物之濃度。使用此技術，可展示不可逆共價化合物以原初及擾動狀態二者自溶液清除，同時本文所揭示化合物及/或醫藥上可接受之鹽以摺疊狀態清除但在擾動靶後返回至溶液，此證實本文所揭示化合物及/或醫藥上可接受之鹽形成可逆共價鍵。

調配物實例

以下各項為含有式(I)化合物之代表性醫藥調配物。

錠劑調配物

將以下成份充分混合並壓製成單刻痕錠劑。

膠囊調配物

將以下成份充分混合並裝載至硬殼明膠膠囊中。

可注射調配物

2% HPMC、1% Tween 80之DI水溶液中之本發明化合物(例如，化合物1)，pH 2.2，MSA，補足至至少20mg/mL

出於清楚及理解之目的，上述揭示內容已藉助說明及實例稍微詳細地進行闡述。因此，應理解，上述描述意欲具有說明性而非具有限制性。因此，不應參照上文描述來確定本發明之範疇，而是應參照下列隨附申請專利範圍以及該等申請專利範圍能擁有之全部等效內容之範疇來確定。

Claims (30)

1. 一種式(I)化合物， 其中：R¹及R²獨立地係氫、烷基、烷氧基、鹵代烷基或鹵基；X係-O-、-CONR-、-NRCO-或-NR-CO-NR’，其中R及R’獨立地係氫或烷基；Ar係雜芳基或苯基，每一環視情況經一個、兩個或三個獨立地選自烷基、鹵基、鹵代烷基、烷氧基及羥基之取代基取代； 係式(i)-(x)之基團 其中：R³係氫、烷基、環丙基、鹵基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、 烷氧基或氰基；R⁴係氫、烷基或鹵基；Y係鍵或伸烷基；或環Z係雜環胺基，其視情況經一或兩個獨立地選自烷基、羥基、烷氧基及氟之取代基取代；且R^c係烷基、環烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、-(伸烷基)-NR⁶R⁷(其中R⁶及R⁷獨立地係氫、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、環烷基或雜環基，其中該雜環基環視情況經一或兩個獨立地選自烷基、鹵基、羥基、羥基烷基、烷氧基烷基、醯基及烷氧基羰基之取代基取代；或R⁶及R⁷與其所 附接之氮原子一起形成或，其中X¹、X²及X³中 之一或兩者係氮且其餘部分係碳，且該環視情況經一或兩個獨立地選自烷基、鹵代烷基及鹵基之取代基取代)、雜環基烷基或雜環基，其中該雜環基及雜環基烷基中之雜環基獨立地經一個、兩個或三個取代基取代，其中該等取代基中之兩者獨立地選自氫、烷基、烷氧基、羥基、鹵基、胺基及側氧基，且該等取代基中之一者係氫、烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、醯基、烷氧基羰基或雜環基，其中該雜環基環視情況經一個、兩個或三個獨立地選自烷基、鹵基、羥基及烷氧基之取代基取代； 及/或其醫藥上可接受之鹽；前提係當係式(i)或(iii) 之基團，X係-O-，且Ar係視情況經一個、兩個或三個獨立地選自烷基、鹵基、鹵代烷基、烷氧基及羥基之取代基取代之 苯基時，則R^c係雜環基烷基，其中雜環基烷基中之該雜環基環經一個、兩個或三個取代基取代，其中兩個取代基獨立地選自氫、烷基、烷氧基、羥基、鹵基、胺基及側氧基，且該等取代基中之一者係雜環基，在該雜環基附接至雜環基烷基之該雜環基之碳原子上經烷基或氟取代。
2. 如請求項1之化合物及/或其醫藥上可接受之鹽，其中X係-O-且-X-Ar係附接在經R¹及R²取代之苯基環之4位，同一苯基環之附接至G之碳原子為1位。
3. 如請求項1之化合物及/或其醫藥上可接受之鹽，其中X係-CONR-或-NRCO-。
4. 如請求項1之化合物及/或其醫藥上可接受之鹽，其中X係-NR-CO-NR’。
5. 如請求項1至4中任一項之化合物及/或其醫藥上可接受之鹽，其中Ar係視情況經一個、兩個或三個獨立地選自烷基、鹵基、鹵代烷基、烷氧基及羥基之取代基取代之苯基。
6. 如請求項1至4中任一項之化合物及/或其醫藥上可接受之鹽，其中Ar係視情況經1個、2個或3個鹵基取代之苯基。
7. 如請求項1至4中任一項之化合物及/或其醫藥上可接受之鹽，其中Ar係苯基或2,6-二氟苯基。
8. 如請求項1至4中任一項之化合物及/或其醫藥上可接受之鹽，其中Ar係視情況經一個、兩個或三個獨立地選自烷基、鹵基、鹵代烷基、烷氧基及羥基之取代基取代之雜芳基。
9. 如請求項1至8中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中-X-Ar附接在經R¹及R²取代之該苯基環之4位，且(1)R¹及R²皆為H，或(2)R¹及R²中之一者為H且另一者為附接在該苯基環2位之氟，同一苯基環之附接至G之碳原子為1位。
10. 如請求項1至9中任一項之化合物及/或其醫藥上可接受之鹽，其中：
11. 如請求項1至9中任一項之化合物及/或其醫藥上可接受之鹽，其中：
12. 如請求項1至9中任一項之化合物及/或其醫藥上可接受之鹽，其中：
13. 如請求項1至9中任一項之化合物及/或其醫藥上可接受之鹽，其中：
14. 如請求項1至9中任一項之化合物及/或其醫藥上可接受之鹽，其中：
15. 如請求項1至9中任一項之化合物及/或其醫藥上可接受之鹽，其中： 係上文式(vi)-(x)之基團。
16. 如請求項1至15中任一項之化合物及/或其醫藥上可接受之鹽，其 中係，其中*C處之立體化學為R或S。
17. 如請求項1至15中任一項之化合物及/或其醫藥上可接受之鹽，其 中係，其中*C處之立體化學為R或S。
18. 如請求項1至17中任一項之化合物及/或其醫藥上可接受之鹽，其中R^c係環烷基。
19. 如請求項1至17中任一項之化合物及/或其醫藥上可接受之鹽，其中R^c係烷基。
20. 如請求項1至17中任一項之化合物及/或其醫藥上可接受之鹽，其中R^c係-(伸烷基)-NR⁶R⁷(其中R⁶及R⁷獨立地係氫、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、環烷基或雜環基)。
21. 如請求項1至17中任一項之化合物及/或其醫藥上可接受之鹽，其中R^c係視情況經一個、兩個或三個取代基取代之雜環基，其中該等可選取代基中之兩者獨立地選自烷基、烷氧基、羥基、鹵基、胺基及側氧基，且該等可選取代基中之一者係烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、醯基或雜環基。
22. 如請求項1至17中任一項之化合物及/或其醫藥上可接受之鹽，其中R^c係雜環基烷基，其中雜環基烷基中之雜環基視情況經一個、兩個或三個取代基取代，其中該等可選取代基中之兩者獨立地選自烷基、烷氧基、羥基、鹵基、胺基及側氧基，且該等可選取代基中之一者係烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、醯基、鹵代 烷基、烷基磺醯基、烷氧基羰基或雜環基，其中該雜環基視情況經一或兩個獨立地選自烷基、鹵基、羥基及烷氧基之取代基取代。
23. 如請求項1之化合物及/或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物選自： 或以上化合物中任一者之立體異構物；或其E或Z異構物；及/或以上化合物中任一者之醫藥上可接受之鹽。
24. 如請求項23之化合物及/或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物選自： 或以上化合物中任一者之立體異構物；或其E或Z異構物；及/或以上化合物中任一者之醫藥上可接受之鹽。
25. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至24中任一項之化合物及/或醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之賦形劑。
26. 一種治療哺乳動物之可藉由抑制BTK治療之疾病的方法，該方法包含向認為需要該治療之該哺乳動物(例如人類)投與包含治療有效量之如請求項1至24中任一項之化合物及/或醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之賦形劑的醫藥組合物。
27. 如請求項26之方法，其中該疾病係自體免疫疾病、發炎性疾病或癌症。
28. 如請求項27之方法，其中該疾病選自類風濕性關節炎、牛皮癬關節炎、狼瘡、眼色素層炎、重症肌無力、溫抗體型自體免疫溶血性貧血、蕁麻疹、華格納氏肉芽腫(Wegener’s granulomatosis)、休格倫氏病(Sjogren’s disease)、休格倫氏乾眼、非休格倫氏乾眼病、牛皮癬及氣喘。
29. 如請求項27之方法，其中該疾病選自B細胞增生性病症。
30. 如請求項29之方法，其中該等增生性病症選自瀰漫性大B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、慢性淋巴球性淋巴瘤、慢性淋巴球性白血病、B細胞前淋巴球性白血病、小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、多發性骨髓瘤、B細胞非霍奇金氏淋巴瘤(B-cell non-Hodgkin lymphoma)、淋巴漿細胞性淋巴瘤/瓦登斯特隆巨球蛋白血症(Waldenstrom macroglobulinemia)、脾邊緣區淋巴瘤、漿細胞骨髓瘤、漿細胞瘤、結外邊緣區B細胞淋巴瘤、結節性邊緣區B細胞淋巴瘤、外套細胞淋巴瘤、縱膈(胸腺)大B細胞淋巴瘤、血管內大B細胞淋巴瘤、原發性滲出性淋巴瘤、柏基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)/白血病及淋巴瘤樣肉芽腫。