TW201936617A - 在連續流動條件下的有機鋰處理方法 - Google Patents

Abstract

一種有關於在連續流動條件下，在微型或中型反應器系統中在使用有機鋰化合物的情況下形成CC鍵的方法，其中在存在供體溶劑的情況下將有機基質與烷基鋰化合物反應生成Li中間物，該中間物能夠現場或隨後在第二反應步驟中與親電子試劑反應生成有機後續產物，其中將有機鋰化合物RLi用作烴或烴混合物中的溶液，且RLi濃度為至少3M，較佳為至少4M。

Description

在連續流動條件下的有機鋰處理方法

本發明係有關於在連續流動條件下，在微型或中型反應器系統中在使用有機鋰化合物的情況下形成CC鍵的方法。

週期表第IA族的有機金屬品種、特別是有機鋰化合物係有機合成所不可或缺的工具，因為其能夠直接用作碳陰離子等價物，並且直接或間接地用於各種CC鍵合反應。最重要的反應為在不飽和官能基上的加成，例如羰基化合物或CN雙鍵及三鍵化合物上的1,2-加成；去質子化反應以及鹵素/金屬交換反應。此外，將有機鋰化合物用於轉移金屬化(例如製備有機鋅或有機銅化合物)，以及用於經過渡金屬催化的CC耦合反應。此等反應係長久以來為吾人所知，並被彙總在對應的教科書中(B.J.Wakefield，「Organolithium Methods」(有機鋰方法)，Academic Press London，1988等)。有機鋰化合物RLi(其中R=具有2至12個C原子的烷基)因其良好的溶解性及穩定性而宜作為烴中的溶液製作及使用。此類有機鋰產物中的許多，例如丁基鋰異構物正丁基鋰、第二丁基鋰、第三丁基鋰以及己基鋰及辛基鋰，係在工業領域內作為己烷、庚烷、環己烷、甲苯及諸如此類中的溶液販售。所有此等溶液的共同之處在於，其不含供體溶劑，例如醚或胺。烷基鋰能夠極佳地溶解於此類供體化合物，但此等混合物僅具備不令人滿意的熱穩定性。例如，丁基鋰在0℃下在THF中以23.5h的半衰期分解。此分解在形成乙烯以及乙醛之烯醇鹽的情況下進行： C₄H₈O+C₄H₉Li→H₂C=CH₂+LiO-CH=CH₂+C₄H₁₀

但對於許多採用RLi化合物的反應而言，供體溶劑係不可或缺，因為其能夠對反應性及選擇性產生積極影響。丁基鋰在烴中大體以六聚體的形式存在。透過添加THF將此等聚集體打碎，並形成反應性顯著提昇的二聚及三聚品種。

在需要透過供體溶劑實現此種反應加速的情況下，通常僅現場使用供體溶劑，亦即，隨為各反應使用的基質一起添加供體溶劑。如此選擇反應溫度，使得預期的反應遠快於對供體溶劑的侵蝕。許多在使用有機鋰化合物的情況下進行的反應係在低溫下(通常在介於-100與0℃之間的溫度範圍內)實施。眾所周知地，例如溴/鋰交換反應在THF或二乙醚存在的情況下在-78℃下極快地進行，使得副反應(對溶劑的侵蝕)無關緊要。有機鋰化合物、主要是正丁基鋰及己基鋰被愈來愈多地應用在微型及中型反應器中的連續製程(「流動製程」)中。在此趨勢的背後首先存在安全方面的考量，因為有機鋰化合物具有高反應性並且能夠在空氣中點燃。此外，透過製程強化及更低的能耗能夠實現節約，因為與典型的分批處理相比，由於顯著改善的混合條件、更快的散熱以及藉此能夠實現及控制的通常更低的停留時間，常能夠在更高的(非低溫)溫度下實施反應。概述參見：A.Nagaki和J.-I.Yoshida，Top.Organomet.Chem.(2016)57,137-76。通常將默認可用的有機鋰試劑作為經稀釋的濃度介於1.5與2.5M(M=Mol/L；就丁基鋰而言為15-23重量百分比)的己烷溶液(參閱US2016/0090361A1)使用。

流動反應器之比表面積遠高於分批反應器，且通道結構之直徑較小，但在採用丁基鋰的反應中亦具有缺點。例如常會觀測到流量減小及堵塞、所謂之「反應器結垢」。此等現象係歸結於不同的原因，例如概括言之鹽的沈澱或具體言之氫氧化鋰的沈澱(S.Laue，V.Haverkamp，L.Mleczko，Org. Proc.Res.Dev.2016，20，480-6)。此等現象使得流動反應無法較長時間地穩定運行，故一再地需要插入清潔循環。如此便將連續反應控制之根本優點抵消。

此外，在相似的反應條件下，反應產率亦常低於分批法。

本發明之目的為提供一種方法，其避免先前技術的缺點，即防止在連續的反應控制(流動反應)下使用有機鋰化合物時的˙固體沈澱及反應器結垢，並且˙實現與分批法相比至少同等的反應產率。

本發明用以達成上述目的之解決方案為，在連續流動條件下在微型或中型反應器系統中，針對CC鍵形成法在存在供體溶劑的情況下將有機基質與有機鋰化合物反應生成Li中間物，該中間物能夠現場或隨後在第二反應步驟中與親電子試劑反應生成有機後續產物，且其中將有機鋰化合物RLi用作烴或烴混合物中的溶液，且RLi濃度為至少3M，較佳為至少4M。

透過在基於烴之溶劑中使用高濃度的有機鋰化合物克服先前技術之缺點。較佳採用至少3M的RLi濃度，尤佳採用至少4M的濃度。就丁基鋰而言這對應至少27或至少36wt%的濃度，就己基鋰而言對應至少39或至少53wt%的濃度。

此外，本發明之方法採用較先前技術濃度更高的位於烴類溶劑中之丁基鋰溶液、基質以及一或數個供體溶劑。其係選自醚、胺、亞碸、磷三醯胺以及類似地官能基化的物質的組。將述及的所有組分滙集在流動式微型或中型反應器中並混合。本發明的反應例如為加成反應、去質子化反應或鹵素/鋰交換反應，且產生的鋰中間物能夠以習知的方式與親電子試劑反應。視反應體 系而定，該親電子試劑可一起(即作為均勻的混合物)或並行地摻入，或在形成鋰中間物之後方被添加至反應體系。供體溶劑可根據方法方案A至D添加。在方法A中，將供體溶劑單獨地泵送入反應器模組；在方法B中，將供體溶劑在兩個混合模組中既與高濃度的RLi溶液亦與基質混合，在方法C中僅與基質混合，在方法D中僅混入高濃度的RLi溶液。

視規格、即通道結構之直徑而定，用於小規模之連續法的反應器被稱作微型反應器(通道結構<1mm)或中型反應器(通道結構>1mm乃至達到cm範圍)。此等反應器可從各供應商，例如Corning Glass、Vapourtec、Fraunhofer-ICT-IMM或Ehrfeld Mikrotechnik購得。

透過使用高濃度的RLi溶液，減少對反應體系的烴類溶劑注入，即增大供體溶劑相對烴的重量比例。本發明意外發現，透過此措施一般而言將形成固體的趨勢減緩，亦即，連續反應能夠在較長的時間內運作，而毋需插入清潔/沖洗循環。在所有組分(即有機鋰溶液、供體溶劑、基質以及視情況而定的親電子試劑)滙集後，以及在例如透過水解進行處理前，反應混合物中之烴類溶劑的重量比例(不考慮在反應中由有機鋰化合物RLi視情況而定形成的烷烴RH或鹵化物R-Hal(Hal=Cl、Br或I))為最大11wt%，尤佳為最大8wt%。

此外，一般而言觀測到與分批法相比有所提高的產率。但意外地未觀測到線性效應，而是觀測到在特定RLi濃度下的最佳值。此最佳值的精確位置係與具體反應以及具體使用的物質相關。一般而言，RLi濃度之最佳值就丁基鋰而言落在介於約3M與8M之間(26至75wt%)、尤佳介於3.5與7M之間(32至64wt%)的範圍內。

能夠根據計劃的反應類型與有機鋰化合物反應的物質用作基質。就去質子化而言，基質較佳為CH-酸化合物，即酸性高於脂族CH化合物的物質，即例如芳族化合物或具有引位官能基的雜芳化合物。對於鹵素/鋰交換反 應而言，較佳採用含有鹵素配位體的物質，其中較佳為碘化物及溴化物，結合至芳族或雜芳框架體系。鹵化的芳族化合物或雜芳化合物可具有一或數個選自下列組的官能基：F、Cl、Br、CN、CO₂R、OR、OH、NR₂、NHR、NH₂、PR₂、P(O)R₂、CONR₂、CONHR、SR、SH、CF₃、NO₂。

作為供體溶劑者，宜使用下列化合物構成的族群：二甲醚、二乙醚、二丁醚、環戊基甲醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、四氫哌喃、4-甲基四氫哌喃、1,2-二甲氧基甲烷以及更高的乙二醇二甲醚；自胺較佳採用下列化合物：氨、三甲胺、三乙胺、三丁胺、四甲基乙二胺(TMEDA)、雙(2-二甲胺基乙基)甲胺(PMDTA)，以及六甲基磷酸三醯胺(HMPA)、二甲基亞碸(DMSO)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、二甲基乙醯胺(DMAC)、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)。

較高度濃縮的有機鋰試劑呈溶在烴類溶劑中的溶液方式使用。該烴類溶劑較佳包含已烷、庚烷、辛烷、甲苯、乙苯、異丙基苯及/或二甲苯。

就去質子化或鹵素/鋰交換反應而言，使得鋰中間物與親電子試劑反應，其中該親電子試劑係選自羰基化合物(醛、酮、羧酸酯、羧酸醯胺)、腈、亞胺、鹵素、鹵素化合物、二硫化物、水。

實例

結合下列實例對本發明進行說明。

概述

所有反應皆在Vapourtec公司的流動反應器系統(4泵R2/R4)中實施。化學品係自Sigma Aldrich購得，不作進一步提純。較高濃縮的丁基鋰溶液由Albemarle提供。

實例1：

N-甲基吡唑與丁基鋰的區域選擇性去質子化以及隨後與硼酸基親電子試劑的反應

如下反應

係在分批模式下透過丁基鋰在己烷中之1.6M溶液在-5℃下實施。在與異丙氧基頻哪醇硼酸酯在-78℃下反應並加熱至室溫後，以51%的產率獲得硼化之品種(WO2007/120729A2，第62頁)。

在流動模式下研究同一反應。實驗結構如下圖所示：

將起始材料丁基鋰(BuLi)以及吡唑(呈在THF中的0.8M溶液形式)置於軟管迴路(環路)中，並藉由泵在容積為400μl之靜態混合器中均勻混合。在室溫下將源自另一環路之異丙氧基頻哪醇硼酸酯(亦呈在THF中的0.8M溶液形式)摻入此產物流。在容積為10ml之停留時間模組P4中待經彙集之產物流發生後續反應。P4中之停留時間為約5分鐘。

對反應溶液進行酸淬火、處理，並在使用內部標準的情況下對反應溶液進行NMR光譜研究。結果記錄在下表中：

*比較實例，非本發明

在使用己烷中之1.6M(15wt%)丁基鋰溶液的情況不，反應混 合物中之己烷比例為相對較高的17%。產物產率29%並不能令人滿意，且其低於分批反應之比較值(51%)。在丁基鋰濃度提昇至3.2及5.3M(對相當於29或49wt%)的情況下，實現顯著提高的61或66%的產率。在丁基鋰濃度進一步提昇至8M(73wt%)的情況下，產物產率略微下降，但仍與分批法處於同等水平。

在使用1.6M丁基鋰溶液的情況下，反應混合物在淬火前明顯渾濁(發生了固體沈澱)，而在採用高濃度的丁基鋰溶液時則呈現均勻、清澈的溶液。

實例2： 5-溴嘧啶上的鋰-鹵素交換以及隨後在雙(4-氯苯基)酮上的加成

以分批法在-95℃下實施5-溴嘧啶的鋰-溴交換。在使用丁基鋰在己烷中之1.6M溶液的情況下，產率為34%(H.M.Taylor，C.D.Jones，J.D.Davenport，K.S.Hirsch，T.J.Kress，D.Weaver，J.Med.Chem.1987，30，1359-65，參見表I，實例1)。

如下在Vapourtec R2/R4中實施反應：為三個各自具有2ml容積之「摻入環路」(Dosierloop，英：dosing loop)填充起始材料。將所有組分用作含THF的溶液(詳細信息參見下表)。在填入該環路前，用THF將不同濃度的丁基鋰溶液稀釋至所要的2ml的體積。以莫耳比1：1：1使用所有起始材料。

藉由三通管將酮與溴化物之兩個基質流滙集及混合，隨後添加丁基鋰溶液。將經滙集之流泵送入靜態混合器，並在該處充分混合。隨後將混合物送入停留時間模組P4，在該模組中發生原本之反應。藉由乾冰/丙酮浴將靜態混合器及停留時間模組冷卻至-78℃。透過飽和的氯化銨溶液對自停留時間模組流出之產物流進行淬火。藉由HPLC分析就轉換對等分試樣進行檢驗。

反應結果記錄在下表中：

*比較實驗，非本發明；**使用的丁基鋰/己烷濃度，藉由THF稀釋至2ml的體積

在使用經稀釋之1.6莫耳丁基鋰溶液的情況下，觀測到非常低的 22%的產物產率。隨著反應混合物中的丁基鋰濃度提昇或己烷比例減小，產率顯著提昇，且其在使用5.3莫耳(49wt%)溶液的情況下為42%，遠高於分批反應之結果(34%)。

Claims (9)

1. 一種在連續流動條件下，在微型或中型反應器系統中在使用有機鋰化合物的情況下形成CC鍵的方法，其特徵在於，在存在供體溶劑的情況下將有機基質與烷基鋰化合物反應生成Li中間物，該中間物能夠現場或隨後在一第二反應步驟中與親電子試劑反應生成有機後續產物，其中將該有機鋰化合物RLi呈溶在烴或烴混合物中的溶液方式使用，以及，RLi濃度為至少3M，較佳為至少4M。
2. 如申請專利範圍第1項之方法，其中，該有機鋰化合物係選自烷基鋰化合物RLi，其中R=具有2至12個C原子的烷基。
3. 如申請專利範圍第1或2項之方法，其中，將丁基鋰或己基鋰用作有機鋰化合物，以及，丁基鋰濃度為至少27wt%，較佳為至少36wt%，或者，己基鋰濃度為至少39wt%，較佳為至少53wt%。
4. 如申請專利範圍第1至3項之方法，其中，該有機鋰濃度較佳落在3至8M的範圍內，尤佳落在3.5至7M的範圍內。
5. 如申請專利範圍第1至4項之方法，其中，該有機鋰化合物以烴類溶劑中之溶液的形式存在，其較佳包含己烷、庚烷、辛烷、甲苯、乙苯、異丙基苯及/或二甲苯。
6. 如申請專利範圍第1至5項之方法，其中，該供體溶劑係選自醚、胺、亞碸、磷三醯胺之組。
7. 如申請專利範圍第1至6項之方法，其中，作為溶劑，使用二甲醚、二乙醚、二丁醚、環戊基甲醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、四氫哌喃、4-甲基四氫哌喃、1,2-二甲氧基甲烷以及更高的乙二醇二甲醚；氨、三甲胺、三乙胺、三丁胺、四甲基乙二胺、雙(2-二甲胺基乙基)甲胺、六甲基磷酸三醯胺、二甲基亞碸、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基 乙醯胺、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶酮或上述之任意混合物。
8. 如申請專利範圍第1至7項之方法，其中，在所有組分(即有機鋰溶液、供體溶劑、基質以及親電子試劑)彙集後，以及在例如透過水解進行處理前，反應混合物中之烴類溶劑的重量比例(不考慮在反應中由有機鋰化合物視情況而定形成的烷烴RH或鹵化物R-Hal(Hal=Cl、Br或I))為最大11wt%，尤佳為最大8wt%。
9. 如申請專利範圍第1至8項之方法，其中，將選自由醛、酮、羧酸酯、羧酸醯胺構成之組的羰基化合物，或腈、亞胺、鹵素、鹵素化合物、二硫化物以及水用作親電子試劑。