TW202600540A - 葡萄糖依賴性促胰島素多肽受體拮抗劑及其用途 - Google Patents

葡萄糖依賴性促胰島素多肽受體拮抗劑及其用途

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凱薩琳 納塔利婭 李
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Abstract

本文闡述式I化合物： 及其醫藥上可接受之鹽，其中R1、R2、R3、Rp、A1、L1、L2、T1、T2、T3、T4、n1、t1、t2及t3如本文所定義；其作為GIPR拮抗劑之用途；含有該等化合物及鹽之醫藥組合物；及該等化合物及鹽用於治療或預防例如肥胖症、體重增加及/或T2DM之用途。

Description

葡萄糖依賴性促胰島素多肽受體拮抗劑及其用途
本發明係關於新醫藥化合物、含有該等化合物之醫藥組合物及該等化合物作為葡萄糖依賴性促胰島素多肽受體(GIPR)拮抗劑之用途。
葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP，舊稱胃抑制性多肽)係由小腸(十二指腸及空腸)中之K細胞分泌之42-胺基酸肽。人類GIP衍生自proGIP (由位於染色體17之基因編碼之153-胺基酸前體)之處理(參見例如Inagaki等人，Mol Endocrinol 1989; 3:1014-1021；及Fehmann等人Endocr Rev. 1995; 16:390-410)。GIP分泌係由食物攝入所誘發。GIP係增強葡萄糖依賴性胰島素分泌之已知促胰島素因子(或「腸促胰島素」)。GIP在多個組織中具有額外生理學效應，包含促進脂肪組織中之脂肪儲存。完整GIP由二肽基肽酶4 (DPPIV)快速滅活。
GIP受體(GIPR)屬B1類G蛋白質偶聯受體(GPCR)之升糖素亞科，其特徵在於細胞外N-末端結構域、七個跨膜結構域及細胞內C-末端(參見例如Zhao等人Nat Commun. 2022, 13:1057)。N-末端細胞外結構域形成受體之主要肽識別及結合位點。在GIP刺激下，GIPR發生自非活性至活性構形之結構變化，由此觸發Gαs-介導之cAMP產生之增加。GIPR在各種組織中(包含胰臟、腸、脂肪組織、血管系統、心臟及腦)表現(參見例如Hammoud等人Nat Rev Endocrinol 2023; 18: 201-216)。人類GIPR包括466個胺基酸且由位於染色體19上之基因編碼(參見例如Gremlich等人，Diabetes. 1995； 44:1202-8；及Volz等人，FEBS Lett. 1995, 373:23-29)。研究表明，替代mRNA剪接引起產生具有不同長度之GIPR變體(參見例如Harada等人Am J Physiol Endocrinol Metab. 2008. 294: E61-E68；及Marti-Solano等人Nature. 2020, 587: 650-656)。
GIPR敲除小鼠對高脂肪飲食所誘發之體重增加有抗性，且具經改善胰島素敏感性及脂質特徵(參見例如Yamada等人Diabetes. 2006, 55:S86；及Miyawaki等人Nature Med. 2002, 8:738-742)。最新數據支持，GIPR雜合功能之損失引起人類之較低BMI及肥胖症風險(參見例如Akbari等人Science. 2021, 373: 6550)。已證實，具有GIPR拮抗劑活性之小分子、肽及單株抗體在臨床前肥胖症模型中預防體重增加及胰島素抗性(參見例如Nakamura等人Diabetes Metab Syndr Obes. 2021,14:1095-1105; Yang等人Mol Metab. 2022, 66: 101638；及Killion等人Sci. Transl. Med., 2018, 10:eaat3392)。GIPR調節劑與GLP-1R激動劑之組合可達成優良體重減輕(參見例如Lu等人Cell Rep Med. 2021, 2(5):100263)。總體而言，該等與肥胖症及代謝疾病之聯繫表明，GIPR抑制係治療性干預之有用方式，既可以作為單一療法，亦可與其他藥劑(包含GLP-1R激動劑)組合。此外，已發現人類心外膜脂肪組織(其在冠狀動脈疾病、心房顫動及心臟衰竭之發生及進展中發揮關鍵作用)表現GIPR基因及蛋白質。參見例如Malavazos等人，European Journal of Preventive Cardiology (2023) 00, 1-14。
當前仍需要替代GIPR拮抗劑(例如用於研發新及/或改良醫藥(例如更有效、更選擇性、毒性更低、改良之患者順應性及/或具有改良生物醫藥性質(例如物理穩定性、溶解性、口服生物可用性、適當代謝穩定性、清除、半衰期)))以治療或預防GIPR相關之病狀、疾病或病症(例如本文所闡述之彼等)。本發明係關於該等及其他重要目的。
在一實施例(實施例A1)中，本發明提供式I化合物： I 或其醫藥上可接受之鹽，其中： R1係H、鹵素、-OR1C、-CN、C1-8烷基、C2-8烯基、(C3-6環烷基)-C1-4烷基-或C3-6環烷基，其中C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、C1-8烷基、C2-8烯基、(C3-6環烷基)-C1-4烷基-或C3-6環烷基中之每一者視情況經1、2、3、4、5或6個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自鹵素、-OH、-CN、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基及C1-4鹵代烷氧基； R1C係C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C3-6環烷基或-C1-2烷基-(C3-6環烷基)，其中C3-6環烷基及-C1-2烷基-(C3-6環烷基)中之每一者視情況經1、2、3、4、5或6個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自鹵素、-OH、-CN、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基及C1-4鹵代烷氧基； 每一R2獨立地係鹵素、-OH、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、C3-4環烷基或(C3-4環烷基)-C1-4烷基-，其中C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、C3-4環烷基或(C3-4環烷基)-C1-4烷基-中之每一者視情況經1、2或3個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自鹵素、-OH、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基及C1-4鹵代烷氧基，前提是當R2連接至具有變量n1之環之成環氮原子時，則R2不為鹵素、-OH、視情況經取代之C1-4烷氧基或視情況經取代之C1-4鹵代烷氧基； 或兩個R2當連接至具有變量n1之環之同一成環碳原子時，與其所連接之成環碳原子一起視情況形成C3-6環烷基或4-至7-員雜環烷基，其中之每一者視情況經1、2、3或4個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自鹵素、-OH、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基及C1-4鹵代烷氧基； 或兩個R2當連接至式I中之脯胺酸環之兩個毗鄰環碳原子時，與其所連接之兩個環碳原子視情況形成C3-6環烷基或4-至7-員雜環烷基，其中之每一者視情況經1、2、3或4個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自鹵素、-OH、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基及C1-4鹵代烷氧基； A1及n1係 (i) A1係CH2，且n1係1；或 (ii) A1係CH2、O、S或NH，且n1係2； R3係R3a、R3b、R3c或R3d： 或RLT1及RLT2中之每一者獨立地係H、C1-2烷基、C1-2鹵代烷基或-C1-2烷基-(C3-6環烷基)； 或兩個RLT1與其所連接之碳原子一起視情況形成C3-6環烷基或3-至6-員雜環烷基，其中之每一者視情況經1、2、3或4個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自鹵素、-OH、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基及C1-4鹵代烷氧基； T1、T2、T3及T4中之每一者獨立地係CR4或N，前提為T1、T2、T3及T4中僅0、1或2個可為N； 每一R4獨立地係H、鹵素、-CN、C3-6環烷基、(C3-6環烷基)-C1-2烷基-、C1-4烷基、C1-4氰基烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基或C1-4鹵代烷氧基； 或R1及毗鄰R4與其所連接之兩個環碳原子一起視情況形成稠合4-或6-員環烷基環、稠合4-或6-員雜環烷基環、稠合5-或6-員雜芳基環或稠合6-員芳基環，其中稠合環中之每一者視情況經1、2、3、4、5或6個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自鹵素、-OH、-CN、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基及C1-4鹵代烷氧基； T5、T6、T7及T8中之每一者獨立地係CR5或N，前提為T5、T6、T7及T8中僅0、1或2個可為N； 每一R5獨立地係H、鹵素、-CN、C3-6環烷基、(C3-6環烷基)-C1-2烷基-、C1-4烷基、C1-4氰基烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基或C1-4鹵代烷氧基； T9、T10、T11及T12中之每一者獨立地係CR6或N，前提為T9、T10、T11及T12中僅0、1或2個可為N； 每一R6獨立地係H、鹵素、-CN、C3-6環烷基、(C3-6環烷基)-C1-2烷基-、C1-4烷基、C1-4氰基烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基或C1-4鹵代烷氧基； RA係-C(=O)-OH、-C(RL3)2-C(=O)-OH、-C(RL3)2-C(RL4)2-C(=O)-OH、-[C(RL3)2]3-C(=O)-OH、-O-C(RL3)2-C(=O)-OH、-O-C(RL3)2-C(RL4)2-C(=O)-OH、-O-[C(RL3)2]3-C(=O)-OH、OH、-C(=O)NH-C(RL3)2-C(=O)-OH、-C(=O)NH-C(RL3)2-C(RL4)2-C(=O)-OH、-C(=O)NH-[C(RL3)2]3-C(=O)-OH、-C(=O)-N(R7)(R8)、-C(=O)-OR9、1H-四唑-5-基、3-羥基異噁唑-5-基、5(4H)-側氧基-1,2,4-噁二唑-3-基-、5(4H)-側氧基-1,2,4-噻二唑-3-基-、2-硫代-1,3,4-噁二唑-5-基-、4H-1,2,4-三唑-3-基-、4-羥基-1,2,5-噁二唑-3-基、1-羥基吡唑-5-基、3-羥基-1H-吡唑-1-基-、羧酸生物電子等排體基團、-S(=O)2NHCF3或-C(=O)-NH-S(=O)2-R100，其中R100係C1-6烷基或苯基，且苯基視情況經1、2、3或4個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自鹵素、-OH、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基及C1-4鹵代烷氧基； R7及R8中之每一者獨立地係H、C1-6烷基、C3-6環烷基、(C3-6環烷基)-C1-4烷基-、苯基或苯基-C1-4烷基-，其中C1-6烷基、C3-6環烷基、(C3-6環烷基)-C1-4烷基-、苯基或苯基-C1-4烷基-中之每一者視情況經1、2、3、4或5個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自鹵素、-OH、-CN、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、C3-4環烷基或(C3-4環烷基)-C1-4烷基-； 或R7及R8與其所連接之氮原子一起形成4-至8-員雜環烷基，該雜環烷基視情況經1、2、3、4或5個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自鹵素、-OH、-CN、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、C3-4環烷基或(C3-4環烷基)-C1-4烷基-，其中C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、C3-4環烷基或(C3-4環烷基)-C1-4烷基-中之每一者視情況經1、2或3個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自鹵素、-OH、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基及C1-4鹵代烷氧基； R9係C1-6烷基、C3-6環烷基、(C3-6環烷基)-C1-4烷基-、苯基或苯基-C1-4烷基-，其中之每一者視情況經1、2、3、4或5個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自鹵素、-OH、-CN、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、C3-4環烷基或(C3-4環烷基)-C1-4烷基-； 每一Rp獨立地係鹵素、C1-4烷基或C1-4鹵代烷氧基； L1及L2係 (a) L1係C(RL1)2或[C(RL1)2]2，且L2係NRN；或 (b) L1係C(RL1)2、O或NRN，且L2係C(RL2)2；或 (c) -L1-L2-係-C(RL1)2-O-C(RL2)2-、-[C(RL1)2]3-、-C(RL1)2-N(RN)-C(RL2)2-或二價C3-6環烷基環，其視情況經1、2、3、4或5個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自鹵素、-OH、-CN、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基； 每一RN獨立地係H、C1-6烷基、C3-6環烷基、-C1-4烷基-(C3-6環烷基)； RL1、RL2、RL3及RL4中之每一者獨立地係H、C1-2烷基、C1-2鹵代烷基、C1-2烷氧基或C1-2鹵代烷氧基； 或兩個RL1與其所連接之碳原子一起視情況形成C3-6環烷基或3-至6-員雜環烷基，其中之每一者視情況經1、2、3或4個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自鹵素、-OH、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基及C1-4鹵代烷氧基； 或兩個RL2與其所連接之碳原子一起視情況形成C3-6環烷基或3-至6-員雜環烷基，其中之每一者視情況經1、2、3或4個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自鹵素、-OH、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基及C1-4鹵代烷氧基； 或-C(RL1)2-C(RL2)2-一起視情況形成C3-6環烷基或4-至6-員雜環烷基，其中之每一者視情況經1、2、3或4個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自鹵素、-OH、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基及C1-4鹵代烷氧基； 或兩個RL3與其所連接之碳原子一起視情況形成C3-6環烷基或3-至6-員雜環烷基，其中之每一者視情況經1、2、3或4個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自鹵素、-OH、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基及C1-4鹵代烷氧基； 或兩個RL4與其所連接之碳原子一起視情況形成C3-6環烷基或3-至6-員雜環烷基，其中之每一者視情況經1、2、3或4個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自鹵素、-OH、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基及C1-4鹵代烷氧基； 或-C(RL3)2-C(RL4)2-一起視情況形成C3-6環烷基或4-至6-員雜環烷基，其中之每一者視情況經1、2、3或4個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自鹵素、-OH、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基及C1-4鹵代烷氧基； t1係0或1； t2係0、1、2、3或4；且 t3係0、1或2。
本發明亦提供含有式I化合物之醫藥組合物或該化合物之醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之賦形劑或載劑。
本發明亦提供用於治療或預防患者(例如哺乳動物或人類)之GIPR相關之病狀、疾病或病症之方法，該方法包含向患者(例如哺乳動物或人類)投與式I化合物或該化合物之醫藥上可接受之鹽；或用於人類之體重管控之方法，該方法包含向人類投與式I化合物或該化合物之醫藥上可接受之鹽。
本發明亦提供用於治療或預防GIPR相關之病狀、疾病或病症或用於體重管控之式I化合物或該化合物之醫藥上可接受之鹽。
本發明亦提供式I化合物或該化合物之醫藥上可接受之鹽之用途，其其用於治療或預防GIPR相關之病狀、疾病或病症或體重管控。
本發明亦提供式I化合物或該化合物之醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用以治療或預防GIPR相關之病狀、疾病或病症、用於體重管控之藥物。
GIPR相關之病狀、疾病或病症包含一種選自糖尿病[例如1型糖尿病(T1D)、2型糖尿病(T2DM)，包含前期糖尿病]、特發性T1D (1b型)、潛伏自體免疫性成人型糖尿病(LADA)、早期發作之T2DM (EOD)、青少年發作之非典型糖尿病(YOAD)、年輕人成年型糖尿病(MODY)、營養不良相關之糖尿病、妊娠性糖尿病、高血糖症、胰島素抗性、肝胰島素抗性、葡萄糖耐受異常、糖尿病性神經病變、糖尿病性腎病變、腎病[例如急性腎病症、腎小管功能障礙、近端小管之促發炎性變化或慢性腎病(CKD)]、糖尿病性視網膜病變、脂肪細胞功能障礙、內臟脂肪沈積、睡眠呼吸中止[例如阻塞性睡眠呼吸中止(OSA)]、肥胖症(包含下丘腦性肥胖症及單基因肥胖症)及相關共病(例如骨關節炎及尿失禁)、進食失調(包含暴食症候群、心因性暴食症及症候群性肥胖症(例如普拉德-威利(Prader-Willi)及巴-比氏(Bardet-Biedl)症候群))、體重增加(例如因使用其他藥劑引起(例如因使用類固醇及/或抗精神病藥引起、或因治療抑鬱症引起、或因使用關於認知功能之藥劑引起)之體重增加)、過度渴望糖、血脂異常[包含高脂血症、高甘油三酯血症、增加之總膽固醇、高LDL (低密度脂蛋白)膽固醇及低HDL (高密度脂蛋白)膽固醇]、高胰島素血症、非酒精性脂肪肝病[NAFLD，包含諸如皮脂腺病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、纖維化、肝硬化及肝細胞癌等之相關疾病]、心血管疾病、動脈粥樣硬化(包含冠狀動脈疾病)、周邊血管疾病、高血壓、內皮功能障礙、血管順應性受損、心臟衰竭[例如充血性心臟衰竭、正常收縮分率心臟衰竭(HFpEF)、低收縮分率心臟衰竭(HFrEF)]、心肌梗塞(例如壞死及細胞凋亡)、中風、出血中風、缺血性中風、創傷性腦損傷、肺高血壓、血管成形術後再狹窄、間歇性跛行、餐後脂血症、代謝酸中毒、酮病、關節炎、骨質疏鬆症、骨關節炎、帕金森氏病(Parkinson’s disease)、左心室肥大、周邊動脈疾病、黃斑退化、白內障、腎小球硬化、慢性腎衰竭、代謝症候群、症候群X、經前症候群、心絞痛、血栓形成、動脈粥樣硬化、暫時性腦缺血發作、血管再狹窄、葡萄糖代謝受損、空腹血漿葡萄糖受損之病狀、高尿酸血症、痛風、勃起功能障礙、皮膚及結締組織病症、牛皮癬、足潰瘍、潰瘍性結腸炎、超載脂蛋白B脂蛋白血症、阿茲海默氏病(Alzheimer’s Disease)、精神分裂症、認知受損、發炎性腸病、短腸症候群、克羅恩氏病(Crohn's disease)、結腸炎、刺激性腸症候群、多囊性卵巢症候群(PCOS)及成癮(例如酒精、菸鹼及/或藥物成癮)。
本發明亦提供用於拮抗葡萄糖依賴性促胰島素多肽受體(GIPR)之方法，該方法包含使GIPR與式I化合物或該化合物之醫藥上可接受之鹽接觸。
應理解，前述一般說明及以下詳細說明兩者皆僅為例示性及解釋性的且並不限制如所主張之本發明。
本發明之實施方式可藉由參考本發明例示性實施例及其中所包含實例之以下詳細說明更容易地理解本發明。
本發明之一些額外例示性實施例自如下文所闡述。
實施例A1係式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，如上文所定義。
在一些其他實施例中， R1係H、鹵素、-OR1C、-CN、C1-8烷基、C2-8烯基、(C3-6環烷基)-C1-4烷基-或C3-6環烷基，其中C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、C1-8烷基、C2-8烯基、(C3-6環烷基)-C1-4烷基-或C3-6環烷基中之每一者視情況經1、2、3、4、5或6個取代基取代，每一取代基獨立地選自鹵素、-OH、-CN、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基及C1-4鹵代烷氧基；且 每一R4獨立地係H、鹵素、-CN、C3-6環烷基、(C3-6環烷基)-C1-2烷基-、C1-4烷基、C1-4氰基烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基或C1-4鹵代烷氧基； 或R1及毗鄰R4與其所連接之兩個環碳原子一起形成稠合4-或6-員環烷基環或稠合4-或6-員雜環烷基環，其中稠合4-或6-員環烷基環或稠合4-或6-員雜環烷基環中之每一者視情況經1、2、3、4、5或6個取代基取代，每一取代基獨立地選自鹵素、-OH、-CN、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基及C1-4鹵代烷氧基。
在一些其他實施例中，R1及毗鄰R4與其所連接之兩個環碳原子一起視情況形成稠合4-或6-員環烷基環，該環烷基環視情況經1、2、3、4、5或6個取代基取代，每一取代基獨立地選自鹵素、-OH、-CN、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基及C1-4鹵代烷氧基。在一些又其他實施例中，R1及毗鄰R4與其所連接之兩個環碳原子一起視情況形成稠合5-或6-員環烷基環，該環烷基環視情況經1、2、3、4、5或6個取代基取代，每一取代基獨立地選自鹵素、-OH、-CN、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基及C1-4鹵代烷氧基。在一些再其他實施例中，R1及毗鄰R4與其所連接之兩個環碳原子一起視情況形成稠合6-員環烷基環，該環烷基環視情況經1、2、3、4、5或6個取代基取代，每一取代基獨立地選自鹵素、-OH、-CN、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基及C1-4鹵代烷氧基。
在一些其他實施例中，R1及毗鄰R4與其所連接之兩個環碳原子一起視情況形成稠合4-或6-員雜環烷基環，該雜環烷基環視情況經1、2、3、4、5或6個取代基取代，每一取代基獨立地選自鹵素、-OH、-CN、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基及C1-4鹵代烷氧基。
在一些其他實施例中，R1及毗鄰R4與其所連接之兩個環碳原子一起視情況形成稠合5-或6-員雜芳基環，該雜芳基環視情況經1、2、3、4、5或6個取代基取代，每一取代基獨立地選自鹵素、-OH、-CN、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基及C1-4鹵代烷氧基。在一些再其他實施例中，R1及毗鄰R4與其所連接之兩個環碳原子一起視情況形成稠合5-員雜芳基環，該5-員雜芳基環視情況經1、2、3、4、5或6個取代基取代，每一取代基獨立地選自鹵素、-OH、-CN、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基及C1-4鹵代烷氧基。
在一些其他實施例中，A1係CH2、O或NH，且n1係2。
在一些其他實施例中，A1係CH2或O，且n1係2。
在一些其他實施例中，A1係CH2，且n1係2。
在一些其他實施例中，A1係CH2，且n1係1。
實施例A2係實施例A1 (包含其任一其他實施例)之另一實施例，其中式I化合物係式Ia化合物： Ia 或其醫藥上可接受之鹽。
實施例A3係實施例A1之另一實施例，其中式I化合物係式I-Re化合物： 或其醫藥上可接受之鹽，其中： R1係H、鹵素、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、-CN、C1-8烷基、C2-8烯基、(C3-6環烷基)-C1-4烷基-或C3-6環烷基，其中C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、C1-8烷基、C2-8烯基、(C3-6環烷基)-C1-4烷基-或C3-6環烷基中之每一者視情況經1、2、3、4、5或6個取代基取代，每一取代基獨立地選自鹵素、-OH、-CN、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基及C1-4鹵代烷氧基； R3係R3a或R3b； 每一R4獨立地係H、鹵素、-CN、C3-6環烷基、(C3-6環烷基)-C1-2烷基-、C1-4烷基、C1-4氰基烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基或C1-4鹵代烷氧基； RA係-C(=O)-OH、-C(RL3)2-C(=O)-OH、-C(RL3)2-C(RL4)2-C(=O)-OH、OH、-C(=O)-N(R7)(R8)、-C(=O)-OR9、1H-四唑-5-基、3-羥基異噁唑-5-基、5(4H)-側氧基-1,2,4-噁二唑-3-基-、5(4H)-側氧基-1,2,4-噻二唑-3-基-、2-硫代-1,3,4-噁二唑-5-基-、4H-1,2,4-三唑-3-基-、4-羥基-1,2,5-噁二唑-3-基、1-羥基吡唑-5-基、3-羥基-1H-吡唑-1-基-、羧酸生物電子等排體基團、-S(=O)2NHCF3或-C(=O)-NH-S(=O)2-R100，其中R100係C1-6烷基或苯基且其中苯基視情況經1、2、3或4個取代基取代，每一取代基獨立地選自鹵素、-OH、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基及C1-4鹵代烷氧基； RL1、RL2、RL3及RL4中之每一者獨立地係H、C1-2烷基、C1-2鹵代烷基、C1-2烷氧基或C1-2鹵代烷氧基； 或兩個RL1與其所連接之碳原子一起視情況形成C3-6環烷基或3-至6-員雜環烷基，其中之每一者視情況經1、2、3或4個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自鹵素、-OH、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基及C1-4鹵代烷氧基； 或兩個RL2與其所連接之碳原子一起視情況形成C3-6環烷基或3-至6-員雜環烷基，其中之每一者視情況經1、2、3或4個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自鹵素、-OH、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基及C1-4鹵代烷氧基； 或兩個RL3與其所連接之碳原子一起視情況形成C3-6環烷基或3-至6-員雜環烷基，其中之每一者視情況經1、2、3或4個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自鹵素、-OH、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基及C1-4鹵代烷氧基； 或兩個RL4與其所連接之碳原子一起視情況形成C3-6環烷基或3-至6-員雜環烷基，其中之每一者視情況經1、2、3或4個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自鹵素、-OH、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基及C1-4鹵代烷氧基；且 L1及L2係 (a) L1係C(RL1)2，且L2係NH；或 (b) L1係C(RL1)2、O或NH，且L2係C(RL2)2。
實施例A4係實施例A1或A3 (包含其任一其他實施例)之另一實施例，其中式I化合物係式Ia化合物： Ia 或其醫藥上可接受之鹽。
實施例A5係實施例A1或A3 (包含其任一其他實施例)之另一實施例，其中式I化合物係式II化合物： II 或其醫藥上可接受之鹽。
實施例A6係實施例A1或A3 (包含其任一其他實施例)之另一實施例，其中式I化合物係式IIa化合物： IIa 或其醫藥上可接受之鹽。
實施例A7係實施例A1或A3 (包含其任一其他實施例)之另一實施例，其中式I化合物係式III化合物： III 或其醫藥上可接受之鹽。
實施例A8係實施例A1或A3 (包含其任一其他實施例)之另一實施例，其中式I化合物係式IIIa化合物： IIIa 或其醫藥上可接受之鹽。
實施例A9係實施例A1或A3 (包含其任一其他實施例)之另一實施例，其中式I化合物係式IV化合物： IV 或其醫藥上可接受之鹽。
實施例A10係實施例A1或A3 (包含其任一其他實施例)之另一實施例，其中式I化合物係式IVa化合物： IVa 或其醫藥上可接受之鹽。
實施例A11係實施例A1或A3 (包含其任一其他實施例)之另一實施例，其中式I化合物係式V化合物： V 或其醫藥上可接受之鹽。
實施例A12係實施例A1或A3 (包含其任一其他實施例)之另一實施例，其中式I化合物係式Va化合物： Va 或其醫藥上可接受之鹽。
實施例A13係實施例A1或A3 (包含其任一其他實施例)之另一實施例，其中式I化合物係式VI化合物： VI 或其醫藥上可接受之鹽。
實施例A14係實施例A1或A3 (包含其任一其他實施例)之另一實施例，其中式I化合物係式VIa化合物： VIa 或其醫藥上可接受之鹽。
實施例A15係實施例A1或A3 (包含其任一其他實施例)之另一實施例，其中式I化合物係式VII化合物： VII 或其醫藥上可接受之鹽。
實施例A16係實施例A1或A3 (包含其任一其他實施例)之另一實施例，其中式I化合物係式VIIa化合物： VIIa 或其醫藥上可接受之鹽。
實施例A17係實施例A1或A3 (包含其任一其他實施例)之另一實施例，其中式I化合物係式VIII化合物： VIII 或其醫藥上可接受之鹽。
實施例A18係實施例A1之另一實施例，其中化合物係式VIIIa化合物： VIIIa 或其醫藥上可接受之鹽。
實施例A19係實施例A1或A3 (包含其任一其他實施例)之另一實施例，其中式I化合物係式IX化合物： IX 或其醫藥上可接受之鹽。
實施例A20係實施例A1或A3 (包含其任一其他實施例)之另一實施例，其中式I化合物係式IXa化合物： IXa 或其醫藥上可接受之鹽。
實施例A21係實施例A1或A3 (包含其任一其他實施例)之另一實施例，其中式I化合物係式X化合物： X 或其醫藥上可接受之鹽。
實施例A22係實施例A1或A3 (包含其任一其他實施例)之另一實施例，其中式I化合物係式Xa化合物： Xa 或其醫藥上可接受之鹽。
實施例A23係實施例A1至A21 (包含其任一其他實施例)中任一者之另一實施例，其中R1係環丙基、環丁基、環戊基、R1a、R1b或R1c， 其中環丙基或環丁基中之每一者視情況經1、2、3或4個RS取代； 每一R20獨立地係H、鹵素、-OH、C1-2烷基、C1-2鹵代烷基、C1-2烷氧基或C1-2鹵代烷氧基； 每一R21獨立地係H、C1-2烷基或C1-2鹵代烷基； R22係H、鹵素、C1-2烷基、C1-2羥基烷基、C1-2鹵代烷基、C1-2烷氧基或C1-2鹵代烷氧基； 每一R23獨立地係鹵素、C1-2烷基、C1-2羥基烷基、C1-2鹵代烷基、C1-2烷氧基或C1-2鹵代烷氧基；且 每一RS獨立地係鹵素、-OH、C1-2烷基、C1-2羥基烷基、C1-2鹵代烷基、C1-2烷氧基或C1-2鹵代烷氧基。
實施例A24係實施例A1至A22 (包含其任一其他實施例)中任一者之另一實施例，其中R1係丙-2-基、丙-1-烯-2-基或環丙基。
實施例A25係實施例A1至A22 (包含其任一其他實施例)中任一者之另一實施例，其中R1係丙-2-基。
實施例A26係實施例A1至A22 (包含其任一其他實施例)中任一者之另一實施例，其中R1係C1-4鹵代烷基。在一些其他實施例中，R1係C1-2鹵代烷基。
實施例A27係實施例A1至A22 (包含其任一其他實施例)中任一者之另一實施例，其中R1係C1-4氟烷基。在一些其他實施例中，R1係C1-2氟烷基。在一些又其他實施例中，R1係C1氟烷基。在一些再其他實施例中，R1係CF3。
實施例A28係實施例A1至A22 (包含其任一其他實施例)中任一者之另一實施例，其中R1係C1-4鹵代烷氧基。在一些其他實施例中，R1係C1-2鹵代烷氧基。
實施例A29係實施例A1至A22 (包含其任一其他實施例)中任一者之另一實施例，其中R1係C1-4氟烷氧基。在一些其他實施例中，R1係C1-2氟烷氧基。在一些又其他實施例中，R1係C1氟烷氧基。在一些再其他實施例中，R1係OCF3。
實施例A30係實施例A1至A29 (包含其任一其他實施例)中任一者之另一實施例，其中T1、T2、T3及T4中之每一者獨立地係CR4。在一些其他實施例中，每一R4獨立地係H、鹵素、C1-4烷基或C1-4鹵代烷基。在一些又其他實施例中，每一R4獨立地係H、鹵素、C1-4烷基或C1-4鹵代烷基。在一些再其他實施例中，每一R4獨立地係H、鹵素、C1-4烷基或C1-4鹵代烷基。在一些又再其他實施例中，每一R4獨立地係H、鹵素、C1-2烷基或C1-2鹵代烷基。
實施例A31係實施例A1至A29 (包含其任一其他實施例)中任一者之另一實施例，其中T1、T2、T3及T4中之每一者獨立地係CR4；且每一R4係H。
實施例A32係實施例A1至A29 (包含其任一其他實施例)中任一者之另一實施例，其中T1、T2、T3及T4中之每一者獨立地係CR4；一R4係鹵素、C1-4烷基或C1-4鹵代烷基；且其他三個R4中之每一者係H。
實施例A33係實施例A1至A29 (包含其任一其他實施例)中任一者之另一實施例，其中T3係CR4；R4係鹵素、C1-4烷基或C1-4鹵代烷基；且T1、T2及T4中之每一者係CH。
實施例A34係實施例A1至A29 (包含其任一其他實施例)中任一者之另一實施例，其中T1、T2、T3及T4中之一者係N，且其他三個各自獨立地係CR4。在一些其他實施例中，每一R4獨立地係H、鹵素、C1-4烷基或C1-4鹵代烷基。在一些又其他實施例中，每一R4獨立地係H、鹵素、C1-4烷基或C1-4鹵代烷基。在一些再其他實施例中，每一R4獨立地係H、鹵素、C1-4烷基或C1-4鹵代烷基。在一些又再其他實施例中，每一R4獨立地係H、鹵素、C1-2烷基或C1-2鹵代烷基。
實施例A35係實施例A1至A29 (包含其任一其他實施例)中任一者之另一實施例，其中T1係N；且T2、T3及T4中之每一者獨立地係CR4。在一些其他實施例中，每一R4獨立地係H、鹵素、C1-4烷基或C1-4鹵代烷基。在一些又其他實施例中，一R4係鹵素、C1-4烷基或C1-4鹵代烷基；且其他兩個R4中之每一者係H。
實施例A36係實施例A1至A35 (包含其任一其他實施例)中任一者之另一實施例，其中每一R2獨立地係鹵素、-OH、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、C3-4環烷基或(C3-4環烷基)-C1-4烷基-；且t2係0、1或2。
實施例A37係實施例A1至A35 (包含其任一其他實施例)中任一者之另一實施例，其中每一R2獨立地係鹵素、-OH、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、C3-4環烷基或(C3-4環烷基)-C1-4烷基-；且t2係0或1。
實施例A38係實施例A1至A35 (包含其任一其他實施例)中任一者之另一實施例，其中t2係0。
實施例A39係實施例A1至A12、A15、A16、A19、A20及A23至A38 (包含其任一其他實施例)中任一者之另一實施例，其中T5、T6、T7及T8中之每一者獨立地係CR5。
實施例A40係實施例A1至A12、A15、A16、A19、A20及A23至A38 (包含其任一其他實施例)中之任一者之另一實施例，其中T5、T6、T7及T8中之一者係N且其他三個各自獨立地係CR5。
實施例A41係實施例A1至A12、A15、A16、A19、A20及A23至A38 (包含其任一其他實施例)中任一者之另一實施例，其中T6係N且T5、T7及T8中之每一者獨立地係CR5。
實施例A42係實施例A1至A12、A15、A16、A19、A20及A23至A41 (包含其任一其他實施例)中任一者之另一實施例，其中每一R5獨立地係H、鹵素、C1-4烷基或C1-4鹵代烷基。在另一實施例中，每一R5獨立地係H、鹵素或C1-4烷基。在又一實施例中，每一R5獨立地係H、F、Cl、甲基或乙基。在仍另一實施例中，每一R5獨立地係H、F或甲基。
實施例A43係實施例A1至A12、A15、A16、A19、A20及A23至A42 (包含其任一其他實施例)中任一者之另一實施例，其中一R5係鹵素、C1-4烷基或C1-4鹵代烷基；且剩餘R5中之每一者獨立地係H、鹵素、C1-4烷基或C1-4鹵代烷基。在另一實施例中，一R5係鹵素或C1-4烷基，且剩餘R5中之每一者係H。在又一實施例中，一R5係F、Cl、甲基或乙基，且剩餘R5中之每一者係H。在仍另一實施例中，一R5係F或甲基，且剩餘R5中之每一者係H。在再一實施例中，一R5係甲基，且剩餘R5中之每一者係H。
實施例A44係實施例A1至A12、A15、A16、A19、A20及A23至A42 (包含其任一其他實施例)中任一者之另一實施例，其中兩個R5各自獨立地係鹵素、C1-4烷基或C1-4鹵代烷基；且剩餘R5中之每一者獨立地係H、鹵素、C1-4烷基或C1-4鹵代烷基。在另一實施例中，兩個R5各自獨立地鹵素或C1-4烷基，且剩餘R5中之每一者係H。在又一實施例中，兩個R5各自獨立地係F、Cl、甲基或乙基，且剩餘R5中之每一者係H。
實施例A45係實施例A1至A10、A13、A14、A17、A18及A21至A38 (包含其任一其他實施例)中任一者之另一實施例，其中T9、T10、T11及T12中之每一者獨立地係CR6。
實施例A46係實施例A1至A10、A13、A14、A17、A18及A21至A38 (包含其任一其他實施例)中任一者之另一實施例，其中T9、T10、T11及T12中之一者係N且其他三個各自獨立地係CR6。
實施例A45係實施例A1至A10、A13、A14、A17、A18及A21至A38、A45及A46 (包含其任一其他實施例)中任一者之另一實施例，其中每一R6獨立地係H、鹵素、C1-4烷基或C1-4鹵代烷基。
實施例A48係實施例A1至A47 (包含其任一其他實施例)中任一者之另一實施例，其中RA係-C(=O)-OH、-C(RL3)2-C(=O)-OH或-C(RL3)2-C(RL4)2-C(=O)-OH。在一些其他實施例中，RA係-C(=O)-OH。
實施例A49係實施例A1至A47 (包含其任一其他實施例)中任一者之另一實施例，其中RA係-C(RL3)2-C(=O)-OH。在一些其他實施例中，每一RL3獨立地係H或C1-4烷基。
實施例A50係實施例A1至A47 (包含其任一其他實施例)中任一者之另一實施例，其中RA係-C(=O)-NH2。
實施例A51係實施例A1至A47 (包含其任一其他實施例)中任一者之另一實施例，其中RA係OH。
實施例A52係實施例A1至A10、A13、A14、A17、A18、A20至A38及A45至A47中任一者之另一實施例，其中RA係OH，T5及T8中之每一者係C(F)且T6及T7中之每一者係CH。
實施例A53係實施例A1之另一實施例，其選自以下化合物： 4-{3-[(1-{[3-氟-4-(丙-2-基)苯基]胺甲醯基}-DL-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸； 2-甲基-4-{3-[(1-{[4-(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-DL-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸； 4-{3-[(1-{[3-氟-4-(丙-2-基)苯基]胺甲醯基}-DL-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}-2-甲基苯甲酸； 2-甲基-4-{3-[(1-{[3-甲基-4-(丙-2-基)苯基]胺甲醯基}-DL-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸； 4-{3-[(1-{[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-DL-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}-2-甲基苯甲酸； 3-氟-2-甲基-4-{3-[(1-{[4-(丙-2-基)苯基]胺甲醯基}-DL-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸； 2-甲基-4-{3-[(1-{[4-(三氟甲氧基)苯基]胺甲醯基}-DL-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸； 5-氟-2-甲基-4-{3-[(1-{[3-甲基-4-(丙-2-基)苯基]胺甲醯基}-DL-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸； 3-氟-2-甲基-4-{3-[(1-{[3-甲基-4-(丙-2-基)苯基]胺甲醯基}-DL-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸； 4-{3-[(1-{[4-(丙-2-基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸； 3-氟-4-{3-[(1-{[4-(丙-2-基)苯基]胺甲醯基}-DL-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸； 2-甲基-4-{3-[(1-{[4-(丙-2-基)苯基]胺甲醯基}-DL-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸； 2-甲基-4-{3-[(1-{[3-甲基-4-(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-DL-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸； 5-氟-2-甲基-4-{3-[(1-{[4-(丙-2-基)苯基]胺甲醯基}-DL-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸； 5-氟-2-甲基-4-{3-[(1-{[4-(三氟甲氧基)苯基]胺甲醯基}-DL-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸；及 3-氟-2-甲基-4-{3-[(1-{[4-(三氟甲氧基)苯基]胺甲醯基}-DL-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸， 或其醫藥上可接受之鹽。
實施例A54係實施例A1之另一實施例，其係選自以下之化合物： 4-{3-[(1-{[3-氟-4-(丙-2-基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸； 2-甲基-4-{3-[(1-{[4-(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸； 4-{3-[(1-{[3-氟-4-(丙-2-基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}-2-甲基苯甲酸； 2-甲基-4-{3-[(1-{[3-甲基-4-(丙-2-基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸； 4-{3-[(1-{[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}-2-甲基苯甲酸； 3-氟-2-甲基-4-{3-[(1-{[4-(丙-2-基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸； 2-甲基-4-{3-[(1-{[4-(三氟甲氧基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸； 5-氟-2-甲基-4-{3-[(1-{[3-甲基-4-(丙-2-基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸； 3-氟-2-甲基-4-{3-[(1-{[3-甲基-4-(丙-2-基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸； 4-{3-[(1-{[4-(丙-2-基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸； 3-氟-4-{3-[(1-{[4-(丙-2-基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸； 2-甲基-4-{3-[(1-{[4-(丙-2-基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸； 2-甲基-4-{3-[(1-{[3-甲基-4-(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸； 5-氟-2-甲基-4-{3-[(1-{[4-(丙-2-基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸； 5-氟-2-甲基-4-{3-[(1-{[4-(三氟甲氧基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸；及 3-氟-2-甲基-4-{3-[(1-{[4-(三氟甲氧基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸， 或其醫藥上可接受之鹽。
實施例A55係實施例A1之另一實施例，其係選自以下之化合物： 2-甲基-4-{3-[(1-{[4-(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-DL-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸； 4-{3-[(1-{[3-氟-4-(丙-2-基)苯基]胺甲醯基}-DL-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}-2-甲基苯甲酸； 2-甲基-4-{3-[(1-{[3-甲基-4-(丙-2-基)苯基]胺甲醯基}-DL-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸； 4-{3-[(1-{[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-DL-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}-2-甲基苯甲酸； 3-氟-2-甲基-4-{3-[(1-{[4-(丙-2-基)苯基]胺甲醯基}-DL-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸； 2-甲基-4-{3-[(1-{[4-(三氟甲氧基)苯基]胺甲醯基}-DL-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸； 5-氟-2-甲基-4-{3-[(1-{[3-甲基-4-(丙-2-基)苯基]胺甲醯基}-DL-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸； 2-甲基-4-{3-[(1-{[4-(丙-2-基)苯基]胺甲醯基}-DL-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸； 4-{3-[(1-{[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-DL-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}-2-甲基苯甲酸； 5-氟-2-甲基-4-{3-[(1-{[4-(三氟甲氧基)苯基]胺甲醯基}-DL-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸；及 3-氟-2-甲基-4-{3-[(1-{[4-(三氟甲氧基)苯基]胺甲醯基}-DL-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸， 或其醫藥上可接受之鹽。
實施例A56係實施例A1之另一實施例，其係選自以下之化合物： 2-甲基-4-{3-[(1-{[4-(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸； 4-{3-[(1-{[3-氟-4-(丙-2-基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}-2-甲基苯甲酸； 2-甲基-4-{3-[(1-{[3-甲基-4-(丙-2-基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸； 4-{3-[(1-{[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}-2-甲基苯甲酸； 3-氟-2-甲基-4-{3-[(1-{[4-(丙-2-基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸； 2-甲基-4-{3-[(1-{[4-(三氟甲氧基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸； 5-氟-2-甲基-4-{3-[(1-{[3-甲基-4-(丙-2-基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸； 2-甲基-4-{3-[(1-{[4-(丙-2-基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸； 4-{3-[(1-{[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}-2-甲基苯甲酸； 5-氟-2-甲基-4-{3-[(1-{[4-(三氟甲氧基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸；及 3-氟-2-甲基-4-{3-[(1-{[4-(三氟甲氧基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸， 或其醫藥上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明提供選自以下之化合物： 2-甲基-4-{3-[(1-{[4-(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸； 4-{3-[(1-{[3-氟-4-(丙-2-基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}-2-甲基苯甲酸； 2-甲基-4-{3-[(1-{[3-甲基-4-(丙-2-基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸； 4-{3-[(1-{[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}-2-甲基苯甲酸； 2-甲基-4-{3-[(1-{[4-(三氟甲氧基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸； 5-氟-2-甲基-4-{3-[(1-{[3-甲基-4-(丙-2-基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸； 2-甲基-4-{3-[(1-{[4-(丙-2-基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸； 4-{3-[(1-{[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}-2-甲基苯甲酸； 5-氟-2-甲基-4-{3-[(1-{[4-(三氟甲氧基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸；及 3-氟-2-甲基-4-{3-[(1-{[4-(三氟甲氧基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸， 或其醫藥上可接受之鹽。
實施例A57係選自實例1至67之化合物或其醫藥上可接受之鹽(或其游離酸形式或其游離酸形式之醫藥上可接受之鹽，其中一實例係鹽)。
實施例B1係醫藥組合物，其包括實施例A1至A57 (包含本文所闡述之其他實施例)中任一者之化合物及醫藥上可接受之賦形劑。
實施例C1係用於治療或預防患者之病狀、疾病或病症之方法，其包括向患者投與實施例A1至A575 (包含本文所闡述之其他實施例)中任一者之化合物，其中該病狀、疾病或病症係選自以下之群：糖尿病[例如1型糖尿病(T1D)、2型糖尿病(T2DM)，包含前期糖尿病]、特發性T1D (1b型)、潛伏自體免疫性成人型糖尿病(LADA)、早期發作之T2DM (EOD)、青少年發作之非典型糖尿病(YOAD)、年輕人成年型糖尿病(MODY)、營養不良相關之糖尿病、妊娠性糖尿病、高血糖症、胰島素抗性、肝胰島素抗性、葡萄糖耐受異常、糖尿病性神經病變、糖尿病性腎病變、腎病[例如急性腎病症、腎小管功能障礙、近端小管之促發炎性變化或慢性腎病(CKD)]、糖尿病性視網膜病變、脂肪細胞功能障礙、內臟脂肪沈積、睡眠呼吸中止[例如阻塞性睡眠呼吸中止(OSA)]、肥胖症(包含下丘腦性肥胖症及單基因肥胖症)及相關共病(例如骨關節炎及尿失禁)、進食失調(包含暴食症候群、心因性暴食症及症候群性肥胖症(例如普拉德-威利及巴-比氏症候群))、體重增加(例如因使用其他藥劑引起(例如因使用類固醇及/或抗精神病藥引起、或因治療抑鬱症引起、或因使用關於認知功能之藥劑引起)之體重增加)、超重、過度渴望糖、血脂異常[包含高脂血症、高甘油三酯血症、增加之總膽固醇、高LDL (低密度脂蛋白)膽固醇及低HDL (高密度脂蛋白)膽固醇]、高胰島素血症、非酒精性脂肪肝病[NAFLD，包含諸如皮脂腺病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、纖維化、肝硬化及肝細胞癌等之相關疾病]、心血管疾病、動脈粥樣硬化(包含冠狀動脈疾病)、周邊血管疾病、高血壓、內皮功能障礙、血管順應性受損、心臟衰竭[例如充血性心臟衰竭、正常收縮分率心臟衰竭(HFpEF)、低收縮分率心臟衰竭(HFrEF)]、心肌梗塞(例如壞死及細胞凋亡)、中風、出血中風、缺血性中風、創傷性腦損傷、肺高血壓、血管成形術後再狹窄、間歇性跛行、餐後脂血症、代謝酸中毒、酮病、關節炎、骨質疏鬆症、骨關節炎、帕金森氏病、左心室肥大、周邊動脈疾病(PAD)、黃斑退化、白內障、腎小球硬化、慢性腎衰竭、代謝症候群、症候群X、經前症候群、心絞痛、血栓形成、動脈粥樣硬化、暫時性腦缺血發作、血管再狹窄、葡萄糖代謝受損、空腹血漿葡萄糖受損之病狀、高尿酸血症、痛風、勃起功能障礙、皮膚及結締組織病症、牛皮癬、足潰瘍、潰瘍性結腸炎、超載脂蛋白B脂蛋白血症、阿茲海默氏病、精神分裂症、認知受損、發炎性腸病、短腸症候群、克羅恩氏病、結腸炎、刺激性腸症候群、多囊性卵巢症候群(PCOS)及成癮(例如酒精、菸鹼及/或藥物成癮)；或用於人類之體重管控(長期體重管控)之方法，其包括向人類投與實施例A1至A55 (包含本文所闡述之其他實施例)中任一者之化合物。
如本文中所使用，治療糖尿病性患者(例如患有T2DM之患者)之糖尿病(例如T2DM)特別包括改善血糖控制。
實施例C2係實施例C1之另一實施例，其中該病狀、疾病或病症係選自由以下組成之群：肥胖症、體重增加、T2DM、心臟衰竭(例如HFpEF及HFrEF)；CKD；NAFLD、NASH、動脈粥樣硬化、PAD、阻塞性睡眠呼吸中止、糖尿病性視網膜病變及糖尿病性神經病變。
實施例C3係實施例C1之另一實施例，其中該方法用於預防體重增加。
實施例C4係實施例C1之另一實施例，其中該方法用於預防肥胖症。
實施例C5係實施例C1之另一實施例，其中該方法用於治療肥胖症。
實施例C6係實施例C1之另一實施例，其中該方法用於人類之體重管控(例如長期體重管控)。在一些其他實施例中，在開始體重管控(例如長期體重管控)時，人類係肥胖或超重的；且在此一情況中，體重管控(例如長期體重管控)亦係用於治療肥胖症或超重之方法。在一些其他實施例中，在開始體重管控(例如長期體重管控)時，人類係肥胖的；且在此一情況中，體重管控(例如長期體重管控)亦係用於治療肥胖症之方法。
實施例D1係實施例A1至A55 (包含本文所闡述之其他實施例)中之任一者之化合物之用途，其用於治療或預防患者之病狀、疾病或病症，或化合物之用途，其用於製造用以治療或預防病狀、疾病或病狀之藥物，其中該病狀、疾病或病症係選自以下之群：糖尿病[例如1型糖尿病(T1D)、2型糖尿病(T2DM)，包含前期糖尿病]、特發性T1D (1b型)、潛伏自體免疫性成人型糖尿病(LADA)、早期發作之T2DM (EOD)、青少年發作之非典型糖尿病(YOAD)、年輕人成年型糖尿病(MODY)、營養不良相關之糖尿病、妊娠性糖尿病、高血糖症、胰島素抗性、肝胰島素抗性、葡萄糖耐受異常、糖尿病性神經病變、糖尿病性腎病變、腎病[例如急性腎病症、腎小管功能障礙、近端小管之促發炎性變化或慢性腎病(CKD)]、糖尿病性視網膜病變、脂肪細胞功能障礙、內臟脂肪沈積、睡眠呼吸中止[例如阻塞性睡眠呼吸中止(OSA)]、肥胖症(包含下丘腦性肥胖症及單基因肥胖症)及相關共病(例如骨關節炎及尿失禁)、進食失調(包含暴食症候群、心因性暴食症及症候群性肥胖症(例如普拉德-威利及巴-比氏症候群))、體重增加(例如因使用其他藥劑引起(例如因使用類固醇及/或抗精神病藥引起、或因治療抑鬱症引起、或因使用關於認知功能之藥劑引起)之體重增加)、超重、過度渴望糖、血脂異常[包含高脂血症、高甘油三酯血症、增加之總膽固醇、高LDL (低密度脂蛋白)膽固醇及低HDL (高密度脂蛋白)膽固醇]、高胰島素血症、非酒精性脂肪肝病[NAFLD，包含諸如皮脂腺病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、纖維化、肝硬化及肝細胞癌等之相關疾病]、心血管疾病、動脈粥樣硬化(包含冠狀動脈疾病)、周邊血管疾病、高血壓、內皮功能障礙、血管順應性受損、心臟衰竭[例如充血性心臟衰竭、正常收縮分率心臟衰竭(HFpEF)、低收縮分率心臟衰竭(HFrEF)]、心肌梗塞(例如壞死及細胞凋亡)、中風、出血中風、缺血性中風、創傷性腦損傷、肺高血壓、血管成形術後再狹窄、間歇性跛行、餐後脂血症、代謝酸中毒、酮病、關節炎、骨質疏鬆症、骨關節炎、帕金森氏病、左心室肥大、周邊動脈疾病(PAD)、黃斑退化、白內障、腎小球硬化、慢性腎衰竭、代謝症候群、症候群X、經前症候群、心絞痛、血栓形成、動脈粥樣硬化、暫時性腦缺血發作、血管再狹窄、葡萄糖代謝受損、空腹血漿葡萄糖受損之病狀、高尿酸血症、痛風、勃起功能障礙、皮膚及結締組織病症、牛皮癬、足潰瘍、潰瘍性結腸炎、超載脂蛋白B脂蛋白血症、阿茲海默氏病、精神分裂症、認知受損、發炎性腸病、短腸症候群、克羅恩氏病、結腸炎、刺激性腸症候群、多囊性卵巢症候群(PCOS)及成癮(例如酒精、菸鹼及/或藥物成癮)；或實施例A1至A55 (包含本文所闡述之其他實施例)中任一者之化合物用於體重管控(長期體重管控)之用途。
實施例D2係實施例D1之另一實施例，其中病狀、疾病或病症係選自由以下組成之群：肥胖症、體重增加、T2DM、心臟衰竭(例如HFpEF及HFrEF)；CKD；NAFLD、NASH、動脈粥樣硬化、PAD、阻塞性睡眠呼吸中止、糖尿病性視網膜病變及糖尿病性神經病變。
實施例D3係實施例D1之另一實施例，其中實施例A1至A55 (包含本文所闡述之其他實施例)中任一者之化合物之用途係預防體重增加。
實施例D4係實施例D1之另一實施例，其中實施例A1至A55 (包含本文所闡述之其他實施例)中之任一者之化合物之用途係用於製造用以預防體重增加之藥物。
實施例D5係實施例D1之另一實施例，其中實施例A1至A55 (包含本文所闡述之其他實施例)中任一者之化合物之用途係治療肥胖症。
實施例D6係實施例D1之另一實施例，其中實施例A1至A55 (包含本文所闡述之其他實施例)中之任一者之化合物之用途係用於製造針對肥胖症之藥物。
實施例D7係實施例D1之另一實施例，其中實施例A1至A55 (包含本文所闡述之其他實施例)中任一者之化合物之用途係用於製造針對人類之體重管控(例如長期體重管控)之藥物。在一些其他實施例中，在開始體重管控(例如長期體重管控)時，人類係肥胖或超重的；且在此一情況中，體重管控亦係用於治療肥胖症或超重之方法。在一些其他實施例中，在開始體重管控(例如長期體重管控)時，人類係肥胖的；且在此一情況中，體重管控亦係用於治療肥胖症之方法。
實施例E1係實施例A1至A55 (包含本文所闡述之其他實施例)中任一者之化合物，其用於治療或預防患者之病狀、疾病或病狀之方法，其中該病狀、疾病或病症係選自以下之群：糖尿病[例如1型糖尿病(T1D)、2型糖尿病(T2DM)，包含前期糖尿病]、特發性T1D (1b型)、潛伏自體免疫性成人型糖尿病(LADA)、早期發作之T2DM (EOD)、青少年發作之非典型糖尿病(YOAD)、年輕人成年型糖尿病(MODY)、營養不良相關之糖尿病、妊娠性糖尿病、高血糖症、胰島素抗性、肝胰島素抗性、葡萄糖耐受異常、糖尿病性神經病變、糖尿病性腎病變、腎病[例如急性腎病症、腎小管功能障礙、近端小管之促發炎性變化或慢性腎病(CKD)]、糖尿病性視網膜病變、脂肪細胞功能障礙、內臟脂肪沈積、睡眠呼吸中止[例如阻塞性睡眠呼吸中止(OSA)]、肥胖症(包含下丘腦性肥胖症及單基因肥胖症)及相關共病(例如骨關節炎及尿失禁)、進食失調(包含暴食症候群、心因性暴食症及症候群性肥胖症(例如普拉德-威利及巴-比氏症候群))、體重增加(例如因使用其他藥劑引起(例如因使用類固醇及/或抗精神病藥引起、或因治療抑鬱症引起、或因使用關於認知功能之藥劑引起)之體重增加)、超重、過度渴望糖、血脂異常[包含高脂血症、高甘油三酯血症、增加之總膽固醇、高LDL (低密度脂蛋白)膽固醇及低HDL (高密度脂蛋白)膽固醇]、高胰島素血症、非酒精性脂肪肝病[NAFLD，包含諸如皮脂腺病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、纖維化、肝硬化及肝細胞癌等之相關疾病]、心血管疾病、動脈粥樣硬化(包含冠狀動脈疾病)、周邊血管疾病、高血壓、內皮功能障礙、血管順應性受損、心臟衰竭[例如充血性心臟衰竭、正常收縮分率心臟衰竭(HFpEF)、低收縮分率心臟衰竭(HFrEF)]、心肌梗塞(例如壞死及細胞凋亡)、中風、出血中風、缺血性中風、創傷性腦損傷、肺高血壓、血管成形術後再狹窄、間歇性跛行、餐後脂血症、代謝酸中毒、酮病、關節炎、骨質疏鬆症、骨關節炎、帕金森氏病、左心室肥大、周邊動脈疾病(PAD)、黃斑退化、白內障、腎小球硬化、慢性腎衰竭、代謝症候群、症候群X、經前症候群、心絞痛、血栓形成、動脈粥樣硬化、暫時性腦缺血發作、血管再狹窄、葡萄糖代謝受損、空腹血漿葡萄糖受損之病狀、高尿酸血症、痛風、勃起功能障礙、皮膚及結締組織病症、牛皮癬、足潰瘍、潰瘍性結腸炎、超載脂蛋白B脂蛋白血症、阿茲海默氏病、精神分裂症、認知受損、發炎性腸病、短腸症候群、克羅恩氏病、結腸炎、刺激性腸症候群、多囊性卵巢症候群(PCOS)及成癮(例如酒精、菸鹼及/或藥物成癮)；或係實施例A1至A55 (包含本文所闡述之其他實施例)中任一者之化合物，其用於體重管控(長期體重管控)之方法。
實施例E2係實施例E1之另一實施例，其中病狀、疾病或病症係選自由以下組成之群：肥胖症、體重增加、T2DM、心臟衰竭(例如HFpEF及HFrEF)；CKD；NAFLD、NASH、動脈粥樣硬化、PAD、阻塞性睡眠呼吸中止、糖尿病性視網膜病變及糖尿病性神經病變。
實施例E3係實施例E1之另一實施例，其中實施例A1至A57 (包含本文所闡述之其他實施例)中任一者之化合物用於預防體重增加之方法。
實施例E4係實施例E1之另一實施例，其中實施例A1至A57 (包含本文所闡述之其他實施例)中任一者之化合物用於治療肥胖症之方法。
實施例E5係實施例E1之另一實施例，其中實施例A1至A57 (包含本文所闡述之其他實施例)中任一者之化合物用於體重管控(例如長期體重管控)之方法。在一些其他實施例中，在開始體重管控(例如長期體重管控)時，人類係肥胖或超重的；且在此一情況中，體重管控亦係用於治療肥胖症或超重之方法。在一些其他實施例中，在開始體重管控(例如長期體重管控)時，人類係肥胖的；且在此一情況中，體重管控亦係用於治療肥胖症之方法。
實施例F1係用於調節(例如拮抗) GIPR (在活體外或活體內)之方法，其包括將GIPR與實施例A1至A57 (包含本文所闡述之其他實施例)中任一者之化合物接觸(包含培育)。
實施例F2係實施例F1之另一實施例，其中該調節係拮抗。
應理解，本發明不限於本文反應圖中所闡述製劑之具體合成方法。亦應理解，本文所使用之術語僅係出於闡述特定實施例之目的，且不欲具有限制性。在本說明書及隨附申請專利範圍中，提及多個術語應經定義具有以下含義：
如本文在說明書中所使用，「一個(a)」或「一個(an)」可意指一或多個。如本文在申請專利範圍中所使用，在聯合詞語「包括」使用時，詞語「一(a或an)」可意指一個或一個以上。如本文所使用「另一」可意指至少第二者或更多。
術語「約」係指相對術語，表示其係指標稱值加或減10% (在一實施例中，加或減5%，在另一實施例中，加或減2%)之近似值。對於本發明之領域，除非明確地說明該值需要更嚴格之範圍，否則此近似值之值係適當的。
本文中所使用「化合物」包含任一醫藥上可接受之衍生物或變化，其包含構形異構體(例如順式及反式異構體)及所有光學異構體(例如對映異構體及非對映異構體)、外消旋體、非對映異構體及該等異構體之其他混合物以及溶劑合物、水合物、同形體、多形體、互變異構體、酯、鹽形式及前藥。
如本文中所使用，波浪線「」表示取代基至另一基團之連接點。
術語「烷基」意指非環狀、飽和脂肪族烴基，其可為直鏈(straight)/直鏈(linear)或具支鏈。該等基團之實例包含(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、第二丁基、異丁基及第三丁基。烷基及各種其他含烴部分之碳原子含量係由指定部分中之最小及最大碳原子數之前綴來指示，亦即，前綴Ci-j指示具有整數「i」至整數「j」個碳原子(包含端值)之部分。因此，例如，C1-8烷基係指包含一至八個碳原子之烷基；對於另一實例，C1-6烷基係指包含一至六個碳原子之烷基；對於又一實例，C1-4烷基係指包含一至四個碳原子之烷基。C1-4烷基之代表性實例包含甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基及第三丁基。對於另一實例，C1-2烷基係指包含一至兩個碳原子之烷基(亦即甲基或乙基)。在如此指定時，烷基視情況可經1或多個(例如1至5個)適宜取代基取代。
在本說明書中之各個位置，於群或範圍中揭示本發明化合物之取代基。具體而言，本發明意欲包含該等基團及範圍之成員之每一及各個個別子組合。例如，術語「C1-4烷基」具體而言意欲包含C1烷基(甲基)、C2烷基(乙基)、C3烷基及C4烷基。對於另一實例，術語「4-至7-員雜環烷基」具體而言意欲包含任一4-、5-、6-或7-員雜環烷基。對於又一實例，術語「C3-6環烷基」具體而言意欲包含3、4、5或6個成環碳原子之任一飽和或不飽和、非芳香族、單環或多環(例如雙環)烴環。
如本文中所使用，術語「n-員」 (其中n係整數)通常闡述某一部分中成環原子之數量，其中成環原子之數量係n。例如，六氫吡啶基係6員雜芳基環之實例且吡咯烷基係5員雜環烷基之實例。
如本文中所使用，術語「烷氧基」或「烷基氧基」係指-O-烷基。例如，術語「C1-4烷氧基」或「C1-4烷基氧基」係指-O-(C1-4烷基)；對於另一實例，術語「C1-2烷氧基」或「C1-2烷基氧基」係指-O-(C1-2烷基)。烷氧基之實例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基及異丙氧基)、第三丁氧基及諸如此類。在如此指定時，烷氧基或烷基氧基視情況可經1或多個(例如1至5個)適宜取代基取代。
如本文所用術語「鹵基」或「鹵素」意指-F、-Cl、-Br或-I。
如本文中所使用，術語「鹵代烷基」係指具有一或多個鹵素取代基之烷基(至多全鹵代烷基，亦即，烷基之每一氫原子皆由鹵素原子代替)。例如，術語「C1-4鹵代烷基」係指具有一或多個鹵素取代基之C1-4烷基(至多全鹵代烷基，亦即，烷基之每一氫原子皆由鹵素原子代替)；且術語「C1-2鹵代烷基」係指具有一或多個鹵素取代基之C1-2烷基(亦即，甲基或乙基) (至多全鹵代烷基，亦即，烷基之每一氫原子由鹵素原子代替)。鹵代烷基之實例包含-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-C2F5、-CH2Cl及諸如此類。
如本文中所使用，「氟烷基」意指如本文所定義經一或多個氟(-F)取代基取代之烷基(至多全氟烷基，亦即，烷基之每一氫原子由氟原子代替)。術語「C1-2氟烷基」係指具有一或多個氟取代基之C1-2烷基(亦即，甲基或乙基) (至多全氟烷基，亦即，烷基之每一氫原子由氟原子代替)；且術語「C1氟烷基」係指具有1、2或3個氟取代基之甲基。C1氟烷基之實例包含氟甲基、二氟甲基及三氟甲基；C2氟烷基之一些實例包含1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、1,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、1,1,2-三氟乙基及諸如此類。
如本文中所使用，術語「鹵代烷氧基」係指-O-鹵代烷基。例如，術語「C1-4鹵代烷氧基」係指-O-(C1-4鹵代烷基)；且術語「C1-2鹵代烷氧基」係指-O-(C1-2鹵代烷基)。對於又一實例，術語「C1鹵代烷氧基」係指具有一個、兩個或三個鹵素取代基之甲氧基。鹵代烷氧基之實例係-OCF3或-OCHF2。
如本文中所使用，術語「氟烷氧基」係指-O-氟烷基。例如，術語「C1-2氟烷氧基」係指-O-(C1-2氟烷基)；且術語「C1氟烷氧基」係指-O-(C1氟烷基)。C1氟烷氧基之實例包含-O-CH2F、-O-CHF2及-O-CF3。C2氟烷氧基之一些實例包含-O-CH2CHF2、-O-CH2-CHF2、-O-CH2CF3、-O-CF2CH3及-O-CF2CF3。
如本文中所使用，術語「羥基烷基(hydroxylalkyl或hydroxyalkyl)」係指具有一或多個(例如1、2或3個) OH取代基之烷基。術語「C1-4羥基烷基(hydroxylalkyl)」或「C1-4羥基烷基(hydroxyalkyl)」係指具有一或多個(例如1、2或3) OH取代基之C1-4烷基；且術語「C1-2羥基烷基」或「C1-2羥基烷基」係指具有一或多個(例如1、2或3) OH取代基之C1-2烷基。羥基烷基之實例係-CH2OH或-CH2CH2OH。
如本文中所使用，術語「氰基烷基」係指具有一或多個(例如1、2或3個) -CN (亦即，-C≡N或氰基)取代基之烷基。例如，術語「C1-4氰基烷基」係指具有一或多個(例如1、2或3個) -CN取代基之C1-4烷基。氰基烷基之實例係-CH2-CN或-CH2CH2-CN。
如本文中所使用，術語「烯基」係指具有至少一個碳-碳雙鍵之脂肪族烴，包含具有至少一個碳-碳雙鍵之直鏈及具支鏈。在一些實施例中，烯基具有2至20個碳原子、2至10個碳原子、2至6個碳原子、3至6個碳原子或2至4個碳原子。例如，如本文中所使用，術語「C2-8烯基」係指2至8個碳原子之直鏈或具支鏈不飽和基團(具有至少一個碳-碳雙鍵)；術語「C3-6烯基」係指3至6個碳原子之直鏈或具支鏈不飽和基團(具有至少一個碳-碳雙鍵)；且術語「C3-4烯基」係指3至4個碳原子之直鏈或具支鏈不飽和基團(具有至少一個碳-碳雙鍵)。「C3-6烯基」之實例包含(但不限於)丙-2-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、2-甲基丁-2-烯-1-基及諸如此類。烯基視情況可經一或多個(例如1至5個)適宜取代基取代。在式I化合物含有烯基時，烯基可以純E形式、純Z形式或其任一混合物之形式存在(如適用)。
如本文中所使用，術語「環烷基」係指飽和或不飽和、非芳香族、單環或多環(例如雙環)烴環(例如單環，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基；或雙環，包含螺、稠合或橋接系統(例如雙環[1.1.1]戊烷基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[3.2.1]辛烷基或雙環[5.2.0]壬烷基、十氫萘基等)。環烷基具有3至15 (例如3至14、3至10、3至6、3至4或4至6)個碳原子。在一些實施例中，環烷基可視情況含有一個、兩個或更多個非累積性非芳香族雙鍵或三鍵及/或一至三個側氧基。在一些實施例中，雙環烷基具有6至14個碳原子。如本文中所使用，術語「C3-6環烷基」意指含有3至6個碳之飽和或不飽和(但非芳香族)環狀烴基。如本文中所使用，術語「C3-4環烷基」意指含有3至4個碳之飽和環狀烴基。C3-4環烷基之實例包含環丙基及環丁基。環烷基之定義中亦包含具有一或多個稠合至環烷基環之芳香族環(包含芳基及雜芳基)之部分，例如環戊烷(5-員環烷基)、環戊烯、環己烷(6-員環烷基)及諸如此類之苯并或吡啶基衍生物(例如6,7-二氫-5H-環戊[b]吡啶基、5,6,7,8-四氫喹啉基或1 5,6,7,8-四氫異喹啉基)，其中之每一者包含稠合至雜芳基環(亦即吡啶基環)之5-員或6-員環烷基部分。在如此指定時，環烷基或C3-4環烷基視情況可經1或多個(例如1至5個)適宜取代基取代。
如本文中所使用，術語「C3-6環烷基-C1-4烷基-」 (亦可拼寫為「-C1-4烷基-C3-6環烷基」)意指經由如本文所定義之C3-4烷基附加至母體分子部分之如本文所定義之C3-6環烷基。如本文中所使用，術語「C3-4環烷基-C1-4烷基-」意指經由如本文所定義之C3-4烷基附加至母體分子部分之如本文所定義之C3-4環烷基。C3-4環烷基-C1-4烷基-之一些實例包含環丙基甲基、2-環丙基乙基、2-環丙基丙基、3-環丙基丙基、環丁基甲基、2-環丁基乙基、2-環丁基丙基及3-環丁基丙基。
如本文中所使用，術語「C3-6環烷基-C1-2烷基-」 (亦可拼寫為「-C1-2烷基-C3-6環烷基」)意指經由如本文所定義之C3-2烷基附加至母體分子部分之如本文所定義之C1-6環烷基。如本文中所使用，術語「C3-4環烷基-C1-2烷基-」 (亦可拼寫為「-C1-2烷基-C3-4環烷基」)意指經由如本文所定義之C3-2烷基附加至母體分子部分之如本文所定義之C1-4環烷基。
如本文中所使用，術語「雜環烷基」係指包含1至14個成環碳原子及1至10個各自獨立地選自O、S及N (及視情況在存在時之P或B)之成環雜原子之單環或多環[包含2個或更多個稠合至一起之環，包含螺、稠合或橋接系統，例如雙環系統]、飽和或不飽和、非芳香族4-至15員環系統(例如4-至14-員環系統、4-至12-員環系統、5-至10-員環系統、4-至7-員環系統、4-至6-員環系統或5-至6-員環系統)。雜環烷基亦可視情況含有一或多個側氧基(亦即，=O)或硫羰基(亦即，=S)。例如，術語「4-至7-員雜環烷基」係指包括一或多個各自獨立地選自O、S及N之成環雜原子之單環或多環、飽和或不飽和、非芳香族4-至7-員環系統。對於另一實例，術語「5-或6-員雜環烷基」係指包括一或多個各自獨立地選自O、S及N之成環雜原子之單環或多環、飽和或不飽和、非芳香族5-或6-員環系統。雜環烷基之定義中亦包含具有一或多個稠合至雜環烷基環之芳香族環(包含芳基及雜芳基)之部分，例如異二氫吲哚基[亦即稠合至苯并環(芳基之實例)之吡咯啶基環(5-員雜環烷基之實例)]。在如此指定時，雜環烷基視情況可經1或多個(例如1至5個)適宜取代基取代。
4-至7-員雜環烷基之一些實例包含氮雜環丁基、環氧丙烷基、四氫呋喃基、咪唑啶基、吡咯啶基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基、噁唑啶基、噻唑啶基、吡唑啶基、硫嗎啉基、四氫噻嗪基、四氫噻二嗪基、嗎啉基、四氫二嗪基及四氫吡喃基(亦稱為噁烷基)。4-至7-雜環烷基環之一些其他實例包含四氫呋喃-2-基、四氫呋喃-3-基、四氫吡喃基(例如四氫-2H-吡喃-4-基)、咪唑啶-1-基、咪唑啶-2-基、咪唑啶-4-基、吡咯啶-1-基、吡咯啶-2-基、吡咯啶-3-基、六氫吡啶-1-基、六氫吡啶-2-基、六氫吡啶-3-基、六氫吡啶-4-基、六氫吡嗪-1-基、六氫吡嗪-2-基、1,3-噁唑啶-3-基、1,4-氧氮雜環庚烷-2-基、異噻唑啶基、1,3-噻唑啶-3-基、1,2-吡唑啶-2-基、1,2-四氫噻嗪-2-基、1,3-噻嗪烷-3-基、1,2-四氫二嗪-2-基、1,3-四氫二嗪-1-基、1,4-噁嗪-4-基、噁唑啶酮基、2-側氧基-六氫吡啶基(例如2-側氧基-六氫吡啶-1-基)、2-側氧基氮雜環庚烷-3-基及諸如此類。
如本文中所使用，術語「雜芳基」係指在至少一個環中具有一或多個各自獨立地選自O、S及N之雜原子環成員(成環原子)之單環或稠合環多環芳香族雜環基。雜芳基具有5至14個成環原子，包含1至13個碳原子及1至8個選自O、S及N之雜原子。在一些實施例中，雜芳基具有5至10個成環原子(包含一至四個雜原子)。雜芳基亦可含有一至三個側氧基或硫羰基(亦即=S)。在一些實施例中，雜芳基具有5至8個成環原子，包含一個、兩個或三個雜原子。例如，術語「5-員雜芳基」係指如上文所定義在單環雜芳基環中具有5個成環原子之單環雜芳基；術語「6-員雜芳基」係指如上文所定義在單環雜芳基環中具有6個成環原子之單環雜芳基；且術語「5-或-6員雜芳基」係指如上文所定義在單環雜芳基環中具有5或6個成環原子之單環雜芳基。在如此指定時，雜芳基視情況可經1或多個(例如1至5個)適宜取代基取代。單環雜芳基之實例包含具有5個成環原子(包含一至三個雜原子)者或具有6個成環原子(包含一個、兩個或三個氮雜原子)之彼等。稠合雙環雜芳基之實例包含含有一至四個雜原子之兩個稠合5-及/或6員單環。
雜芳基之一些實例包含吡啶基(例如吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基)、吡嗪基、嘧啶基(例如嘧啶-2-基、嘧啶-4-基或嘧啶-5-基)、噠嗪基(例如噠嗪-3-基或噠嗪-4-基)、噻吩基、呋喃基、咪唑基(例如1H-咪唑-4-基)、吡咯基、噁唑基(例如1,3-噁唑基、1,2-噁唑基)、噻唑基(例如1,2-噻唑基、1,3-噻唑基)、吡唑基(例如吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基)、四唑基(例如2H-四唑-5-基)、三唑基(例如1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基)、噁二唑基(例如1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基或1,3,4-噁二唑基)、噻二唑基(例如1,3,4-噻二唑基或1,2,4-噻二唑基)、喹啉基、異喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻唑基、1,2-苯并噁唑基、1H-咪唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、1H-吡咯并[3,2-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、咪唑并[2,1-c][1,2,4]三嗪基、咪唑并[1,5-a]吡嗪基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、1H-吲唑基、9H-嘌呤基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪基、異噁唑并[5,4-c]噠嗪基、異噁唑并[3,4-c]噠嗪基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑基、吡啶酮、嘧啶酮(pyrimidone)、吡嗪酮、嘧啶酮(pyrimidinone)、1H-咪唑-2(3H)-酮、1H-吡咯-2,5-二酮、3-側氧基-2H-噠嗪基、1H-2-側氧基-嘧啶基、1H-2-側氧基-吡啶基、2,4(1H,3H)-二側氧基-嘧啶基、1H-2-側氧基-吡嗪基及諸如此類。
如本文中所使用，RA中術語「甲酸生物電子等排物基團」係指在具有-C(=O)-OH作為RA之式I [包含(例如)式Ia、II等]化合物中代替RA之-C(=O)-OH之部分，其將產生與式I相應化合物(其中RA係-C(=O)-OH (且其中其他變量對於兩種化合物皆係相同的))展現廣泛類似生物活性之式I之另一化合物。甲酸生物電子等排物基團為熟習此項技術者所知。參見例如K. Bredael等人「Carboxylic Acid Bioisosteres in Medicinal Chemistry: Synthesis and Properties」, Journal of Chemistry，第2022卷，文件編號2164558，21頁, 2022；及Ballatore C等人「Carboxylic acid (bio)isosteres in drug design,」 ChemMedChem. 2013 Mar; 8(3):385-95。在一些實施例中，RA中「甲酸生物電子等排物基團」係芳香族雜環，例如1H-四唑-5-基、3-羥基異噁唑-5-基、5(4H)-側氧基-1,2,4-噁二唑-3-基-、5(4H)-側氧基-1,2,4-噻二唑-3-基-、2-硫代-1,3,4-噁二唑-5-基-、4H-1,2,4-三唑-3-基-、1H-咪唑-5-基、4-羥基-1,2,5-噁二唑-3-基、1-羥基吡唑-5-基或3-羥基-1H-吡唑-1-基-。額外羧酸生物電子等排體基團包含異羥肟酸-C(=O)-NH(OH)、三氟甲基酮-C(=O)CF3、2,2,2-三氟乙烷-1-醇-CH(OH)CF3、醯基磺醯胺-C(=O)-NH-S(=O)2-R100或磺醯脲-NH-C(=O)-NH-S(=O)2-R200，其中R100係C1-6烷基或苯基，且其中苯基視情況經1、2、3或4個取代基取代，該取代基各自獨立地選自鹵素、-OH、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基及C1-4鹵代烷氧基；且R200係視情況經1、2、3或4個取代基取代之芳基(例如苯基)或雜芳基(例如5-或6-員雜芳基)，該取代基各自獨立地選自鹵素、-OH、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基及C1-4鹵代烷氧基。在一些實施例中，RA中「甲酸生物電子等排物基團」係選自1H-四唑-5-基、3-羥基異噁唑-5-基、5(4H)-側氧基-1,2,4-噁二唑-3-基-、5(4H)-側氧基-1,2,4-噻二唑-3-基-、2-硫代-1,3,4-噁二唑-5-基-、4H-1,2,4-三唑-3-基-、4-羥基-1,2,5-噁二唑-3-基、1-羥基吡唑-5-基及3-羥基-1H-吡唑-1-基-。在一些其他實施例中，RA中「甲酸生物電子等排物基團」係-C(=O)-NH-S(=O)2-R100，其中R100係C1-6烷基或苯基，且其中苯基視情況經1、2、3或4個取代基取代，各自獨立地選自鹵素、-OH、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基及C1-4鹵代烷氧基。
如本文中所使用，如本文所闡述之式I化合物包含可選取代及變量。應理解，未超過每一指定(視情況經取代)原子或部分之正常化合價，且任一可選取代產生穩定化合物。亦理解，可選取代基及/或變量之組合僅在該等組合產生穩定化合物時才容許存在。
如本文中所使用，在基團闡述為視情況經取代時，其意指，該基團可為未經取代或經一或多個取代基(如所指定)取代。
如本文中所使用，除非另外說明，否則取代基之連接點可來自取代基之任一適宜位置。例如，六氫吡啶基可為六氫吡啶-1-基(經由六氫吡啶基之N原子連接)、六氫吡啶-2-基(經由六氫吡啶基之2-位處之C原子連接)、六氫吡啶-3-基(經由六氫吡啶基之3-位處之C原子連接)或六氫吡啶-4-基(經由六氫吡啶基之4-位處之C原子連接)。對於另一實例，丙烷基(或丙基)可為丙烷-1-基(或1-丙基)或丙-2-基(或2-丙基)。
如本文中所使用，取代基之連接點可經指定以指示取代基連接至另一部分之位置。例如，「(C3-4環烷基)-C1-4烷基-」意指連接點出現於「(C3-4環烷基)-C1-4烷基-」之「C1-4烷基」部分處。
在闡述經取代或視情況經取代部分且並不指示該部分鍵結至取代基所經由之原子時，則取代基可經由該部分中之任一適當原子鍵結。例如在經取代之「(C3-4環烷基)-C1-4烷基-」中，環烷基烷基[亦即(C3-4環烷基)-C1-4烷基-]上之取代基可鍵結至環烷基烷基之烷基部分或環烷基部分上之任一碳原子。取代基及/或變量之組合僅在該等組合得到穩定化合物時才容許存在。
如本文中所使用，闡述兩個取代基在環上之相對位置之術語「毗鄰」係指兩個取代基分別連接至同一環之兩個成環原子，其中兩個成環原子經由化學鍵直接連接。例如，在以下結構中： , R60及R80中之任一者係R70之毗鄰基團。
「哺乳動物」係指以雌性分泌乳汁餵養幼小為特徵之溫血脊椎動物 (例如天竺鼠、小鼠、大鼠、沙鼠、貓、兔、狗、牛、山羊、綿羊、馬、猴、黑猩猩及人類)。
術語「醫藥上可接受之」意指適宜向患者投與之物質(例如本發明化合物)及任一鹽其或含有本發明之物質或鹽之組合物。
如本文中所使用，表達「反應惰性溶劑」及「惰性溶劑」係指不與起始材料、試劑、中間體或產物以不良影響期望產物之產率之方式相互作用之溶劑或其混合物。
如本文中所使用，術語「選擇性」或「選擇性的」係指與第二分析中相同化合物之效應相比，第一分析中化合物之效應較大。例如，在「腸道選擇性」化合物中，第一分析係腸中化合物之半衰期，且第二分析係肝中化合物之半衰期。
「治療有效量」意指本發明化合物(i)治療或預防特定疾病、病狀或病症；(ii)減弱、改善或消除特定疾病、病狀或病症之一或多種症狀，或(iii)預防或延遲本文所闡述特定疾病、病狀或病症之一或多種症狀發作之量。
如本文中所使用，術語「治療(treating、treat或treatment)」涵蓋預防性(preventative) (亦即，預防性(prophylactic))及姑息性治療，包含逆轉、減輕、緩解或減緩疾病(或病症或病狀)之進展或與疾病(或病症或病狀)之一或多種症狀有關之任一組織損害。
如本文中所使用，術語「接觸」係指使活體外系統或活體內系統中之所指示部分結合在一起。例如，使GIPR與本發明化合物「接觸」包含將本發明化合物投與至具有GIPR之哺乳動物(例如人類)以及(例如)將本發明化合物引入至含有細胞或經純化含GIPR製劑之試樣。
每一實施例、實例或其醫藥上可接受之鹽可個別地主張或與任一數量之本文所闡述之每一及每個實施例以任一組合分組在一起。
本發明化合物[式I化合物或其醫藥上可接受之鹽(包含式Ia、II、IIa、III、IIIa、IV、IVa、V、Va、VI、VIa、VII、VIIa、VIII、VIIIa、IX、IXa、X或Xa化合物或其醫藥上可接受之鹽)]可用於本文所闡述之本發明之醫藥組合物、用途及方法中之任一者。
醫藥組合物
本發明亦提供包括本發明化合物之組合物(例如醫藥組合物)。因此，在一實施例中，本發明提供包括(治療有效量之)本發明化合物及視情況含有醫藥上可接受之載劑之醫藥組合物。除本發明化合物之外，本發明醫藥組合物亦可含有在治療一或多種本文中所提及疾病病狀中有價值之一或多種藥理學藥劑或與其共投與(例如同時、依序、一起或單獨)。在另一實施例中，本發明提供包括(治療有效量之)式I化合物或其醫藥上可接受之鹽、視情況包括醫藥上可接受之載劑及視情況至少一種額外醫學或醫藥藥劑(例如抗糖尿病藥劑或體重管控藥劑)之醫藥組合物。在一實施例中，額外醫學或醫藥藥劑係如下文所闡述之抗糖尿病藥劑。
本發明「醫藥組合物」係指(1)一或多種作為活性成分之本發明化合物(例如式I化合物或醫藥上可接受之鹽，包含任一溶劑合物、水合物、固體形式、立體異構體、互變異構體或前藥)與(2)至少一種醫藥上可接受之賦形劑之混合物。
術語「賦形劑」在本文中用於闡述除本發明化合物外之任一成分。賦形劑之選擇在很大程度上端視諸如以下等因素而定：投與模式、賦形劑對溶解性及穩定性之效應及劑型之性質。
如本文中所使用，「賦形劑」包含任一及所有生理上相容之溶劑、分散介質、包衣劑、抗細菌劑及抗真菌劑、等滲劑、吸收延遲劑、載劑、稀釋劑及諸如此類。賦形劑之實例包含水、鹽水、磷酸鹽緩衝鹽水、右旋糖、甘油、乙醇及諸如此類中之一或多者以及其組合，且可在組合物中包含等滲劑(例如糖、氯化鈉或多元醇(例如甘露醇或山梨醇))。賦形劑之實例亦包含各種有機溶劑(例如水合物及溶劑合物)。醫藥組合物可(若需要)含有額外賦形劑(例如矯味劑、黏合劑(binder)/黏合劑(binding agent)、潤滑劑、崩解劑、甜味或矯味劑、著色物質或染料及諸如此類)。例如，對於經口投與，含有各種賦形劑(例如檸檬酸)之錠劑可與各種崩解劑(例如澱粉、海藻酸及某些複合矽酸鹽)及黏合劑(例如蔗糖、明膠及阿拉伯膠)一起採用。賦形劑之實例包含(但不限於)碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖及澱粉類型、纖維素衍生物、明膠、植物油及聚乙二醇。另外，潤滑劑(例如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉及滑石粉)通常可用於壓錠目的。亦可將相似類型之固體組合物用於軟及硬填充明膠膠囊中。因此，賦形劑之非限制性實例亦包含乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)及高分子量聚乙二醇。在期望經口投與水性懸浮液或酏劑時，其中之活性化合物可與各種甜味劑或矯味劑、著色物質或染料及(若期望)乳化劑或懸浮劑以及與額外賦形劑(例如水、乙醇、丙二醇、甘油或其組合)進行組合。
賦形劑之實例亦包含醫藥上可接受之物質(例如潤濕劑或少量輔助物質(例如潤濕或乳化劑、防腐劑或緩衝液))，其增強化合物之儲存壽命或有效性。
本發明組合物可呈多種形式。該等形式包含(例如)液體、半固體及固體劑型，例如液體溶液(例如可注射及可輸注溶液)、分散液或懸浮液、錠劑、膠囊、丸劑、粉劑、脂質體及栓劑。形式取決於預期投與模式及治療應用。
一些組合物呈可注射或可輸注溶液形式，例如一般而言與彼等用於以抗體對人類進行被動免疫者類似之組合物。一投與模式係非經腸(例如靜脈內、皮下、腹膜腔內、肌內)。在另一實施例中，化合物係藉由靜脈內輸注或注射來投與。在又一實施例中，化合物係藉由肌內或皮下注射來投與。
固體劑型之經口投與可(例如)以離散單位提供，例如硬質或軟質膠囊、丸劑、扁囊劑、菱形錠劑或錠劑，其各自含有預定量之至少一種本發明化合物。在另一實施例中，經口投與可呈粉末或顆粒形式。在另一實施例中，經口劑型係舌下，例如菱形錠劑。在該等固體劑型中，本發明化合物通常與一或多種佐劑組合。該等膠囊或錠劑可包括控制釋放調配物。在膠囊、錠劑及丸劑情形下，劑型亦可包括緩衝劑或可製備有腸溶包衣。
在另一實施例中，經口投與可呈液體劑型。經口投與之液體劑型包含(例如)含有業內常用惰性稀釋劑(亦即，水)之醫藥上可接受之乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。該等組合物亦可包括佐劑，例如潤濕劑、乳化劑、懸浮劑、矯味劑(例如甜味劑)及/或香味劑中之一或多者。
在另一實施例中，本發明包括非經腸劑型。「非經腸投與」包含(例如)皮下注射、靜脈內注射、腹膜腔內注射、肌內注射、胸骨內注射及輸注。可根據已知技術使用適宜分散劑、潤濕劑及/或懸浮劑中之一或多者來調配可注射製劑(亦即，無菌可注射水性或油性懸浮液)。
在另一實施例中，本發明包括局部劑型。「局部投與」包含(例如)真皮及經皮投與(例如經由經皮貼劑或離子電滲裝置)、眼內投與或鼻內或吸入投與。局部投與之組合物亦包含(例如)局部凝膠、噴霧、軟膏劑及乳霜。局部調配物可包含增強活性成分穿過皮膚或其他受侵襲區域吸收或滲透之化合物。在本發明化合物係藉由經皮裝置投與時，投與將使用儲存及多孔膜型或固體基質類來完成。用於此目的之典型調配物包含凝膠、水凝膠、洗劑、溶液、乳霜、軟膏、可撒施粉劑、敷料、發泡體、膜、皮膚貼劑、薄片、植入物、海綿、纖維、繃帶及微乳液。亦可使用脂質體。典型賦形劑包含醇、水、礦物油、液體礦脂、白色礦脂、甘油、聚乙二醇及丙二醇。可納入滲透增強劑-例如參見B. C. Finnin及T. M. Morgan, J. Pharm. Sci.，第88卷，pp.955-958, 1999。
適於局部投與眼之調配物包含(例如)滴眼劑，其中本發明化合物溶解或懸浮於適宜賦形劑中。適於經眼或經耳投與之典型調配物可為於等滲、pH調節、無菌鹽水中呈微粒化懸浮液或溶液之滴劑形式。其他適於經眼及經耳投與之調配物包含軟膏、可生物降解(亦即，可吸收性凝膠海綿、膠原)及不可生物降解(亦即，聚矽氧)之植入物、薄片、晶狀體及顆粒或泡狀系統(例如非離子表面活性劑囊泡或脂質體)。可將諸如交聯聚丙烯酸、聚乙烯醇、透明質酸、纖維素聚合物(例如羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素或甲基纖維素)或雜多醣聚合物(例如結蘭膠)等聚合物與防腐劑(例如苯紮氯銨(benzalkonium chloride))一起納入。該等調配物亦可藉由離子電滲遞送。
對於鼻內投與，本發明化合物係以溶液或懸浮液形式自由患者擠壓或泵送之幫浦噴霧容器或以氣溶膠噴霧投遞形式自加壓容器或噴霧器利用適宜推進劑便捷地遞送。適於經鼻內投與之調配物通常係以以下形式投與：來自乾粉吸入器之乾粉(單獨地，作為混合物(例如與乳糖之乾燥摻合物))；或作為混合組分粒子(例如與磷脂(例如磷脂醯膽鹼)混合))或作為來自加壓容器、幫浦、噴射器、霧化器(較佳使用電流體動力學以生成細霧之霧化器)或噴霧器之氣溶膠噴霧(使用或不使用適宜推進劑(例如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷))。對於鼻內應用，粉劑可包括生物黏著劑(例如殼聚糖或環糊精)。
在另一實施例中，本發明包括直腸劑型。該直腸劑型可呈(例如)栓劑形式。可可油係傳統栓劑基底，但若適當可使用各種替代物。
亦可使用醫藥技術中已知之其他賦形劑及投與模式。本發明醫藥組合物可藉由任一熟知之藥學技術(例如有效調配及投與程序)製備。關於有效調配及投與程序之上述考慮因素已為業內熟知且闡述於標準教科書中。藥物之調配物論述於以下文獻中：例如Ansel, Howard C.等人，Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R.等人Remington:The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005; Stahl, P. Heinrich及Camilli G. Wermuth, Eds. Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use. New York: Wiley-VCH, 2011；及Brittain, Harry G., Ed. Polymorphism in Pharmaceutical Solids. New York: Informa Healthcare USA, Inc., 2016。
可接受之賦形劑在所採用劑量及濃度下對個體無毒，且可包括以下各項中之一或多者： 1)緩衝液(例如磷酸鹽、檸檬酸鹽或其他有機酸)；2)鹽(例如氯化鈉)；3)抗氧化劑(例如抗壞血酸或甲硫胺酸)；4)防腐劑(例如十八烷基二甲基苄基氯化銨、氯化六甲雙銨、苯紮氯銨、苄索氯銨(benzethonium chloride)、酚、丁基或苄基醇；5)對羥基苯甲酸烷基酯(例如對羥基苯甲酸甲基酯或對羥基苯甲酸丙基酯)、兒茶酚、間苯二酚、環己醇、3-戊醇或間-甲酚；6)低分子量(小於約10個殘基)多肽；7)蛋白質(例如血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白)；8)親水性聚合物(例如聚乙烯基吡咯啶酮)；9)胺基酸(例如甘胺酸、麩醯胺酸、天門冬醯胺酸、組胺酸、精胺酸或離胺酸)；10)單醣、二醣或其他碳水化合物(包含葡萄糖、甘露糖或糊精)；11)螯合劑(例如EDTA)；12)糖(例如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨醇)；13)鹽形成抗衡離子(例如鈉、金屬複合物(例如Zn-蛋白質錯合物)或14)非離子表面活性劑(例如聚山梨醇酯(例如聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80))、泊洛沙姆(poloxamer)或聚乙二醇(PEG)。
對於經口投與，可以含有0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、75.0、100、125、150、175、200、250及500毫克活性成分(根據症狀調節劑量)之錠劑或膠囊形式向患者提供組合物。藥物通常含有約0.01 mg至約500 mg活性成分、或在另一實施例中約1 mg至約100 mg活性成分。在恒速輸注期間，靜脈內劑量可介於約0.01至約10 mg/kg/分鐘之範圍內。
本發明之含有脂質體之化合物可藉由業內已知之方法製備(例如參見Chang, H.I. ; Yeh, M.K.; Clinical development of liposome-based drugs: formulation, characterization, and therapeutic efficacy; Int J Nanomedicine 2012; 7; 49-60)。可藉由反相蒸發方法使用包括磷酯醯膽鹼、膽固醇及PEG源磷脂醯乙醇胺(PEG-PE)之脂質組合物來生成尤其有用之脂質體。經由具有界定孔徑之過濾器擠出脂質體以產生具有期望直徑之脂質體。
本發明化合物亦可分別裝入藉由(例如)凝聚技術或藉由界面聚合製備之微膠囊(例如羥甲基纖維素或明膠微膠囊及聚-(甲基丙烯酸甲酯)微膠囊)中、膠質藥物遞送系統(例如脂質體、白蛋白微球體、微乳液、奈米顆粒及奈米膠囊)或粗滴乳液中。該等技術揭示於Remington，The Science and Practice of Pharmacy，第20版，Mack Publishing (2000)。
可使用持續釋放之製劑。持續釋放型製劑之適宜實例包含含有本發明化合物之固態疏水性聚合物之半滲透性基質，該等基質呈成型物件形式(例如薄膜或微膠囊)。持續釋放基質之實例包含聚酯、水凝膠(例如聚(2-羥乙基-甲基丙烯酸酯)或聚(乙烯醇))、聚交酯、L-麩胺酸與7乙基-L-麩胺酸酯之共聚物、不可降解之乙烯-乙酸乙烯酯、可降解之乳酸-乙醇酸共聚物(例如用於儲積懸浮液之乙酸亮丙瑞林(leuprolide acetate)之彼等(由乳酸-乙醇酸共聚物及乙酸亮丙瑞林組成之可注射微球體))、乙酸異丁酸蔗糖酯及聚-D-(-)-3-羥丁酸。
用於靜脈內投與之調配物必須無菌。此可藉由(例如)經由無菌過濾膜過濾來容易地完成。通常將本發明化合物置入具有輸液埠之容器中，例如具有可藉由皮下注射針刺穿之塞子之靜脈注射溶液袋或小瓶。
適宜乳液可使用市售脂肪乳液(例如包括大豆油之脂質乳液、用於靜脈內投與之脂肪乳液(例如包括於水中之紅花油、大豆油、卵磷脂及甘油)、含有大豆油及中鏈三甘油酯之乳液及棉籽油之脂質乳液)製備。可將活性成分溶於預混合乳液組合物中或替代地可將其溶於油(例如大豆油、紅花油、棉籽油、芝麻油、玉米油或杏仁油)中且在與磷脂(例如卵磷脂、大豆磷脂或大豆卵磷脂)及水混合後形成乳液。應瞭解，可添加其他成分(例如甘油或葡萄糖)以調節乳液之張力。適宜乳液通常將含有至多20%之油，例如介於5%與20%之間。脂肪乳液可包括介於0.1 μm與1.0 μm、尤其0.1 μm與0.5 μm之間之脂肪滴，且具有在5.5至8.0範圍內之pH。
例如，乳液組合物可為藉由將本發明化合物與脂質乳液(包括大豆油或其組分(大豆油、卵磷脂、甘油及水))混合製備之彼等。
用於吸入或吹入之組合物包含於醫藥上可接受之水性或有機溶劑或其混合物中之溶液及懸浮液以及粉劑。該等液體或固體組合物可含有如上文所陳述之醫藥上可接受之適宜賦形劑。在一些實施例中，藉由口服或鼻呼吸途徑投與該等組合物以獲得局部或全身效應。於醫藥上可接受之較佳無菌溶劑中之組合物可藉由使用氣體霧化。經霧化之溶液可自霧化裝置直接吸入或可將霧化裝置連接至面罩、帷罩或間歇式正壓呼吸機。溶液、懸浮液或粉劑組合物可較佳地經口或經鼻自以適當方式遞送調配物之裝置投與。
藥品中間體(DPI)係部分地經處理之材料(在其成為原料藥產物之前必須經受進一步處理步驟)。本發明化合物可調配成含有比結晶形式具有更高游離能量形式之活性成分之藥品中間體DPI。使用DPI之一個原因係由於低溶解性、緩慢溶解、經由毗鄰於上皮細胞之黏液層改良質量傳輸及在一些情形下由於生物障壁(例如代謝及轉運蛋白)之限制，從而改良口服吸收特性。其他原因可包含改良之固態穩定性及下游可製造性。在一實施例中，藥品中間體含有以非晶形狀態(例如非晶形固體分散液(ASD))分離及穩定之本發明化合物。業內已知許多製造ASD之技術，其產生適於整合至原料藥產物之材料，例如噴霧乾燥分散液(SDD)、熔體擠出物(通常稱為HME)、共沈澱物、非晶形藥物奈米顆粒及奈米吸附物。在一實施例中，非晶形固體分散液包括本發明化合物及聚合物賦形劑。其他賦形劑以及該等賦形劑及本發明化合物之濃度在業內已眾所周知，且闡述於標準教科書中。例如參見Navnit Shah等人之「Amorphous Solid Dispersions Theory and Practice」。
醫藥組合物可(例如)呈適於經口投與(例如錠劑、膠囊、丸劑、粉劑、持續釋放調配物、溶液或懸浮液)、非經腸注射(例如無菌溶液、懸浮液或乳液)、局部投與(例如軟膏或乳霜)或直腸投與(例如栓劑)之形式。
例示性非經腸投與形式包含活性化合物於無菌水溶液(例如丙二醇或右旋糖水溶液)中之溶液或懸浮液。該等劑型可視需要經適當緩衝。
醫藥組合物可呈適於單一投與確切劑量之單位劑型形式。熟習此項技術者將認識到，組合物可以亞治療劑量進行調配，從而設想多個劑量。
在一實施例中，組合物包括(治療有效量之)式I化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑。
投與及投藥
如本文中所使用，術語「治療(treating、treat或treatment)」涵蓋預防性(preventative) (亦即預防性(prophylactic))及姑息性治療，亦即緩解、減輕患者之疾病(病狀)或與疾病相關之任一組織損傷或減緩其進展。
如本文中所使用，術語「個體(subject)」、「個體(individual)」或「患者」可互換使用，係指任一動物(包含哺乳動物)。本發明之哺乳動物包含犬、貓、牛、山羊、馬、綿羊、豬、齧齒類動物、兔類動物、靈長類、人類及諸如此類，且涵蓋子宮中之哺乳動物。在一實施例中，人類係適宜個體。人類個體可為任一性別且處於任一發育階段。
如本文中所使用，片語「治療有效量」係指研究者、獸醫、醫師或其他臨床醫師在組織、系統、動物、個體或人類中所尋求之引發生物或醫學反應之活性化合物或醫藥藥劑之量，其可包含以下之一或多者： (1)預防病狀、疾病或病症；例如預防可易患病狀、疾病或病症但尚未經歷或顯示該疾病之病理學或症狀學之個體之病狀、疾病或病症； (2)抑制病狀、疾病或病症；例如抑制正經歷或顯示病狀、疾病或病症之病理學或症狀學之個體之病狀、疾病或病症[亦即，阻止(或減緩)病理學或症狀學或二者之進一步發展]；及 (3)改善病狀、疾病或病症；例如改善正經歷或顯示病狀、疾病或病症之病理學或症狀學之個體之病狀、疾病或病症[亦即，逆轉病理學或症狀學或二者]。
通常，本發明化合物係以有效治療如本文所闡述之病狀、疾病或病症之量投與。本發明化合物可作為呈游離形式之化合物或替代地作為醫藥上可接受之鹽投與。出於投與及投藥目的，呈游離形式或其醫藥上可接受之鹽之化合物將簡單地稱為本發明化合物。
本發明化合物係藉由任一適宜途徑以適於此一途徑之醫藥組合物形式且以對預期治療有效之劑量投與。可經由全身性及/或局部性地遞送本發明化合物任一方法來投與本發明化合物。本發明化合物可經口、經直腸、經陰道、非經腸(包含(例如)靜脈內、皮下、肌內、血管內或輸注)、經局部、經鼻內或藉由吸入投與。
本發明化合物可經口投與。經口投與可涉及吞嚥以便化合物進入胃腸道，或可採用經頰或舌下投與，藉此化合物直接自口腔進入血流。
在另一實施例中，本發明化合物亦可非經腸(例如直接地)投與至血流、肌肉或內部器官中。適於非經腸投與之方式包含靜脈內、動脈內、腹膜腔內、鞘內、心室內、尿道內、胸骨內、顱內、肌內及皮下投與。適於非經腸投與之裝置包含針式(包含微型針)注射器、無針式注射器及輸注技術。
在另一實施例中，本發明化合物亦可局部投與至皮膚或黏膜，亦即經皮或穿過皮膚投與。在另一實施例中，本發明化合物亦可經鼻內或藉由吸入投與。在另一實施例中，本發明化合物可經直腸或經陰道投與。在另一實施例中，本發明化合物亦可直接投與至眼或耳。
本發明化合物及/或含有該等化合物之組合物之投藥方案係基於多種因素，包含患者之類型、年齡、性別及醫學病狀；病狀之嚴重程度；投與途徑；及所採用特定化合物之活性。因此，投藥方案可廣泛變化。在一實施例中，本發明化合物之總日劑量通常係約0.0001至約100 mg/kg (亦即，本發明mg化合物/kg體重)以用於治療本文中所論述之指示病狀。在另一實施例中，本發明化合物之總日劑量係約0.01至約50 mg/kg；且在另一實施例中，約0.1至約50 mg/kg ；且在另一實施例中，約0.5至約30 mg/kg。不罕見，本發明化合物之投與將在一天內重複複數次(通常不大於4次)。若期望，通常可每天使用多個劑量以增加總日劑量。
方法及用途
本發明之另一實施例包含用作藥物之式I化合物或該化合物之醫藥上可接受之鹽，尤其其中該藥物用於治療或預防GIPR相關之病狀、疾病或病症，包含向需要該治療之哺乳動物(例如人類)投與。
本發明之另一實施例包含式I化合物或該化合物之醫藥上可接受之鹽用作藥物之用途，尤其其中該藥物用於治療或預防GIPR相關之病狀、疾病或病症，包含向需要該治療之哺乳動物(例如人類)投與。
本發明之另一實施例包含式I化合物或該化合物之醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用以治療或預防GIPR相關之病狀、疾病或病症之藥物，包含向需要該治療之哺乳動物(例如人類)投與治療有效量。
本發明之另一實施例包含本發明化合物用作藥物之用途，尤其其中該藥物用於選自以下之病狀、疾病或病症之治療或預防：糖尿病[例如1型糖尿病(T1D)、2型糖尿病(T2DM)，包含前期糖尿病]、特發性T1D (1b型)、潛伏自體免疫性成人型糖尿病(LADA)、早期發作之T2DM (EOD)、青少年發作之非典型糖尿病(YOAD)、年輕人成年型糖尿病(MODY)、營養不良相關之糖尿病、妊娠性糖尿病、高血糖症、胰島素抗性、肝胰島素抗性、葡萄糖耐受異常、糖尿病性神經病變、糖尿病性腎病變、腎病[例如急性腎病症、腎小管功能障礙、近端小管之促發炎性變化或慢性腎病(CKD)]、糖尿病性視網膜病變、脂肪細胞功能障礙、內臟脂肪沈積、睡眠呼吸中止[例如阻塞性睡眠呼吸中止(OSA)]、肥胖症(包含下丘腦性肥胖症及單基因肥胖症)及相關共病(例如骨關節炎及尿失禁)、進食失調(包含暴食症候群、心因性暴食症及症候群性肥胖症(例如普拉德-威利及巴-比氏症候群))、體重增加(例如因使用其他藥劑引起(例如因使用類固醇及/或抗精神病藥引起、或因治療抑鬱症引起、或因使用關於認知功能之藥劑引起)之體重增加)、過度渴望糖、血脂異常[包含高脂血症、高甘油三酯血症、總膽固醇升高、高LDL (低密度脂蛋白)膽固醇及低HDL (高密度脂蛋白)膽固醇]、高胰島素血症、非酒精性脂肪肝病[NAFLD，包含諸如皮脂腺病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、纖維化、肝硬化及肝細胞癌等之相關疾病]、心血管疾病、動脈粥樣硬化(包含冠狀動脈疾病)、周邊血管疾病、高血壓、內皮功能障礙、血管順應性受損、心臟衰竭[例如充血性心臟衰竭、正常收縮分率心臟衰竭(HFpEF)、低收縮分率心臟衰竭(HFrEF)]、心肌梗塞(例如壞死及細胞凋亡)、中風、出血中風、缺血性中風、創傷性腦損傷、肺高血壓、血管成形術後再狹窄、間歇性跛行、餐後脂血症、代謝酸中毒、酮病、關節炎、骨質疏鬆症、骨關節炎、帕金森氏病、左心室肥大、周邊動脈疾病(PAD)、黃斑退化、白內障、腎小球硬化、慢性腎衰竭、代謝症候群、症候群X、經前症候群、心絞痛、血栓形成、動脈粥樣硬化、暫時性腦缺血發作、血管再狹窄、葡萄糖代謝受損、空腹血漿葡萄糖受損之病狀、高尿酸血症、痛風、勃起功能障礙、皮膚及結締組織病症、牛皮癬、足潰瘍、潰瘍性結腸炎、超載脂蛋白B脂蛋白血症、阿茲海默氏病、精神分裂症、認知受損、發炎性腸病、短腸症候群、克羅恩氏病、結腸炎、刺激性腸症候群、多囊性卵巢症候群(PCOS)及成癮(例如酒精、菸鹼及/或藥物成癮)。
本發明之另一實施例包含本發明化合物用作藥物之用途，尤其其中該藥物用於治療或預防選自以下之病狀、疾病或病症：糖尿病[例如1型糖尿病(T1D)、2型糖尿病(T2DM)，包含前期糖尿病]、特發性T1D (1b型)、潛伏自體免疫性成人型糖尿病(LADA)、早期發作之T2DM (EOD)、青少年發作之非典型糖尿病(YOAD)、年輕人成年型糖尿病(MODY)、營養不良相關之糖尿病、妊娠性糖尿病、高血糖症、胰島素抗性、肝胰島素抗性、葡萄糖耐受異常、糖尿病性神經病變、糖尿病性腎病變、腎病[例如急性腎病症、腎小管功能障礙、近端小管之促發炎性變化或慢性腎病(CKD)]、糖尿病性視網膜病變、脂肪細胞功能障礙、內臟脂肪沈積、睡眠呼吸中止[例如阻塞性睡眠呼吸中止(OSA)]、肥胖症(包含下丘腦性肥胖症及單基因肥胖症)及相關共病(例如骨關節炎及尿失禁)、進食失調(包含暴食症候群、心因性暴食症及症候群性肥胖症(例如普拉德-威利及巴-比氏症候群))、體重增加(例如因使用其他藥劑引起(例如因使用類固醇及/或抗精神病藥引起、或因治療抑鬱症引起、或因使用關於認知功能之藥劑引起)之體重增加)、過度渴望糖、血脂異常[包含高脂血症、高甘油三酯血症、總膽固醇升高、高LDL (低密度脂蛋白)膽固醇及低HDL (高密度脂蛋白)膽固醇]、高胰島素血症、非酒精性脂肪肝病[NAFLD，包含諸如皮脂腺病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、纖維化、肝硬化及肝細胞癌等之相關疾病]、心血管疾病、動脈粥樣硬化(包含冠狀動脈疾病)、周邊血管疾病、高血壓、內皮功能障礙、血管順應性受損、心臟衰竭[例如充血性心臟衰竭、正常收縮分率心臟衰竭(HFpEF)、低收縮分率心臟衰竭(HFrEF)]、心肌梗塞(例如壞死及細胞凋亡)、中風、出血中風、缺血性中風、創傷性腦損傷、肺高血壓、血管成形術後再狹窄、間歇性跛行、餐後脂血症、代謝酸中毒、酮病、關節炎、骨質疏鬆症、骨關節炎、帕金森氏病、左心室肥大、周邊動脈疾病(PAD)、黃斑退化、白內障、腎小球硬化、慢性腎衰竭、代謝症候群、症候群X、經前症候群、心絞痛、血栓形成、動脈粥樣硬化、暫時性腦缺血發作、血管再狹窄、葡萄糖代謝受損、空腹血漿葡萄糖受損之病狀、高尿酸血症、痛風、勃起功能障礙、皮膚及結締組織病症、牛皮癬、足潰瘍、潰瘍性結腸炎、超載脂蛋白B脂蛋白血症、阿茲海默氏病、精神分裂症、認知受損、發炎性腸病、短腸症候群、克羅恩氏病、結腸炎、刺激性腸症候群、多囊性卵巢症候群(PCOS)及成癮(例如酒精、菸鹼及/或藥物成癮)。
本發明之另一實施例包含本發明化合物之用途，其用於製造用以治療或預防選自以下之病狀、疾病或病症之藥物：糖尿病[例如1型糖尿病(T1D)、2型糖尿病(T2DM)，包含前期糖尿病]、特發性T1D (1b型)、潛伏自體免疫性成人型糖尿病(LADA)、早期發作之T2DM (EOD)、青少年發作之非典型糖尿病(YOAD)、年輕人成年型糖尿病(MODY)、營養不良相關之糖尿病、妊娠性糖尿病、高血糖症、胰島素抗性、肝胰島素抗性、葡萄糖耐受異常、糖尿病性神經病變、糖尿病性腎病變、腎病[例如急性腎病症、腎小管功能障礙、近端小管之促發炎性變化或慢性腎病(CKD)]、糖尿病性視網膜病變、脂肪細胞功能障礙、內臟脂肪沈積、睡眠呼吸中止[例如阻塞性睡眠呼吸中止(OSA)]、肥胖症(包含下丘腦性肥胖症及單基因肥胖症)及相關共病(例如骨關節炎及尿失禁)、進食失調(包含暴食症候群、心因性暴食症及症候群性肥胖症(例如普拉德-威利及巴-比氏症候群))、體重增加(例如因使用其他藥劑引起(例如因使用類固醇及/或抗精神病藥引起、或因治療抑鬱症引起、或因使用關於認知功能之藥劑引起)之體重增加)、過度渴望糖、血脂異常[包含高脂血症、高甘油三酯血症、總膽固醇升高、高LDL (低密度脂蛋白)膽固醇及低HDL (高密度脂蛋白)膽固醇]、高胰島素血症、非酒精性脂肪肝病[NAFLD，包含諸如皮脂腺病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、纖維化、肝硬化及肝細胞癌等之相關疾病]、心血管疾病、動脈粥樣硬化(包含冠狀動脈疾病)、周邊血管疾病、高血壓、內皮功能障礙、血管順應性受損、心臟衰竭[例如充血性心臟衰竭、正常收縮分率心臟衰竭(HFpEF)、低收縮分率心臟衰竭(HFrEF)]、心肌梗塞(例如壞死及細胞凋亡)、中風、出血中風、缺血性中風、創傷性腦損傷、肺高血壓、血管成形術後再狹窄、間歇性跛行、餐後脂血症、代謝酸中毒、酮病、關節炎、骨質疏鬆症、骨關節炎、帕金森氏病、左心室肥大、周邊動脈疾病(PAD)、黃斑退化、白內障、腎小球硬化、慢性腎衰竭、代謝症候群、症候群X、經前症候群、心絞痛、血栓形成、動脈粥樣硬化、暫時性腦缺血發作、血管再狹窄、葡萄糖代謝受損、空腹血漿葡萄糖受損之病狀、高尿酸血症、痛風、勃起功能障礙、皮膚及結締組織病症、牛皮癬、足潰瘍、潰瘍性結腸炎、超載脂蛋白B脂蛋白血症、阿茲海默氏病、精神分裂症、認知受損、發炎性腸病、短腸症候群、克羅恩氏病、結腸炎、刺激性腸症候群、多囊性卵巢症候群(PCOS)及成癮(例如酒精、菸鹼及/或藥物成癮)。
在本文所闡述之本發明方法及用途之一些其他實施例中，根據本發明可治療或預防之病狀、疾病或病症係選自肥胖症、T2DM、心臟衰竭(例如HFpEF及HFrEF)；CKD；NAFLD、NASH、動脈粥樣硬化、PAD、阻塞性睡眠呼吸中止、糖尿病性視網膜病變及糖尿病性神經病變。
本發明化合物係GIPR拮抗劑。因此，本發明進一步提供用於調節(例如拮抗) GIPR (在活體外或活體內)之方法，其包括使GIPR與本文所闡述之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如選自本文之實例1-58者)接觸(包含培育)。
在一些實施例中，用於本發明方法(或用途)中任一者之本發明化合物之量在拮抗GIPR方面皆係有效的。
立體異構體
本發明化合物可含有不對稱或對掌性中心，且因此以兩種或更多種立體異構形式存在。除非另外陳述，本發明化合物之所有立體異構形式以及其混合物(包含外消旋混合物)意欲形成本發明之一部分。另外，本發明涵蓋所有幾何及位置異構體。例如，若本發明化合物納入雙鍵或稠合環，則順式及反式形式二者以及混合物皆涵蓋於本發明範圍內。
化合物之立體異構體可包含順式及反式異構體(幾何異構體)、光學異構體(例如R及S對映異構體)、非對映異構體、旋轉異構體、阻轉異構體及構形異構體。例如，含有一或多個不對稱碳原子之本發明化合物可以兩種或更多種立體異構體形式存在。在本發明化合物含有烯基或伸烯基之情況下，幾何順式/反式(或Z/E)異構體係可能的。飽和環亦可存在順式/反式異構體。
本發明化合物之醫藥上可接受之鹽亦可含有光學活性(例如D-乳酸鹽或L-離胺酸)或外消旋(例如DL-酒石酸鹽或DL-精胺酸)之相對離子。
可藉由熟習此項技術者熟知之習用技術(例如層析及分段結晶)分離順式/反式異構體。
製備/分離個別對映異構體之習用技術包含自適宜光學純前體對掌性合成或使用(例如)對掌性高壓液相層析(HPLC)拆分外消旋物(或鹽或衍生物之外消旋物)。或者，外消旋物(或外消旋前體)可與適宜光學活性化合物(例如醇)反應，或在本發明化合物含有酸性或鹼性部分之情形下，與鹼或酸(例如1-苯基乙胺或酒石酸)反應。所得非對映異構混合物可藉由層析及/或分段結晶或藉由使用該等技術二者分離，且非對映異構體中之一者或兩者藉由熟習此項技術者熟知之方式轉化成相應純對映異構體。本發明之對掌性化合物(及其對掌性前體)可使用層析(通常HPLC)以富含對映異構體之形式獲得。濃縮洗脫物可提供經富集混合物。可採用使用亞臨界及超臨界流體之對掌性層析。業內已知可用於本發明之一些實施例中之對掌性層析之方法(例如參見Smith, Roger M., Loughborough University, Loughborough, UK; Chromatographic Science Series (1998), 75 (Supercritical Fluid Chromatography with Packed Columns), pp. 223-249及其中所引用之參考文獻)。
在任一外消旋物結晶時，可能存在兩個不同類型之晶體。第一類型係上文所提及之外消旋化合物(真正外消旋物)，其中產生含有等莫耳量之兩種對映異構體之一種晶體均質形式。第二類型係外消旋混合物或晶團，其中產生各自包括單一對映異構體之等莫耳量之兩種晶體形式。儘管存在於外消旋混合物中之兩種晶體形式具有相同之物理性質，但其具有與真外消旋物相比不同之物理性質。可藉由熟習此項技術者已知之習用技術來分離外消旋混合物-例如參見Stereochemistry of Organic Compounds，E. L. Eliel及S. H. Wilen (Wiley, 1994)。
本發明之對掌性化合物(及其對掌性前體)可使用層析、通常高壓液相層析(HPLC)或超臨界流體層析(SFC)於不對稱樹脂上利用不對稱固定相及移動相以對映異構體富集形式獲得，該移動相由含有0至50%、通常2%至20%之異丙醇及0至5%之烷基胺、通常0.1%二乙胺(DEA)或異丙胺之烴、通常庚烷或己烷組成。濃縮洗脫劑提供經富集混合物。在使用SFC之情形下，移動相可由含有2-50%醇(例如甲醇、乙醇或異丙醇)之超臨界流體(通常二氧化碳)組成。
非對映異構體混合物可基於其物理化學差異藉由熟習此項技術者熟知之方法(例如藉由層析及/或分級結晶)分離成其個別非對映異構體。對映異構體可藉由以下方式進行分離：藉由與適宜光學活性化合物(例如對掌性助劑(例如對掌性醇或莫氏醯氯(Mosher’s acid chloride))反應而將對映異構體混合物轉化成非對映異構體混合物，分離該等非對映異構體並將個別非對映異構體轉化(例如水解)成相應純對映異構體。亦可藉由使用對掌性HPLC管柱來分離對映異構體。或者，可藉由使用光學活性起始材料、藉由使用光學活性試劑、基板、觸媒或溶劑之不對稱合成或藉由不對稱轉變將一種立體異構體轉化成其他來合成特定立體異構體。
在一些實施例中，本發明化合物可具有不對稱碳原子。可在本文中使用實線()、波浪線()、實楔形()或虛楔形()繪示式I化合物之碳-碳鍵。使用實線繪示至不對稱碳原子之鍵意欲指示包含該碳原子處之所有可能立體異構體(例如特定對映異構體、外消旋混合物等)。使用實楔形或虛楔形繪示至不對稱碳原子之鍵意欲指示僅意欲包含所展示立體異構體。使用波浪線繪示至不對稱碳原子之鍵意欲指示立體化學未知(除非另外說明)。本發明化合物可含有一個以上之不對稱碳原子。在彼等化合物中，使用實線繪示至不對稱碳原子之鍵意欲指示意欲包含所有可能立體異構體。例如，除非另有說明，否則預計本發明化合物可以對映異構體及非對映異構體或外消旋物及其混合物之形式存在。使用實線繪示與本發明化合物中之一或多個不對稱碳原子之鍵及使用實楔形或虛楔形繪示與相同化合物中之其他不對稱碳原子之鍵意欲指示，存在非對映異構體之混合物。
當本發明化合物擁有兩個或更多個立體中心且名稱中給出絕對或相對立體化學時，對於每一分子，根據習用IUPAC編號方案，名稱R及S分別以遞增數值順序(1、2、3等)係指每一立體中心。當本發明化合物擁有一或多個立體中心且名稱或結構中未給出立體化學時，應理解，名稱或結構欲涵蓋化合物之所有形式(包含外消旋形式)。
本發明化合物可含有烯烴類雙鍵或環結構。在存在該等鍵或環結構時，本發明化合物可以順式及/或反式構形及其混合物形式存在。例如，在存在雙鍵時，在兩種較高優先級基團(在雙鍵之每一側處)定位於相同方向時，立體異構體稱為順式，而兩種較高優先級基團定位於相反方向時，立體異構體稱為反式。術語「順式」亦可係指兩個取代基相對於彼此及環之平面之定向(皆「向上」或皆「向下」)。類似地，術語「反式」亦可係指兩個取代基相對於彼此及環之平面之定向(取代基位於環之相對側)。
在所主張之本發明化合物之範圍內包含本發明化合物之所有立體異構體、幾何異構體及互變異構形式，包含展現一種以上異構現象類型之化合物及其一或多者之混合物。亦包含酸加成鹽或鹼式鹽，其中相對離子係光學活性的(例如D-乳酸鹽或L-離胺酸)或外消旋的(例如DL-酒石酸鹽或DL-精胺酸)。
互變異構現象
在結構異構體可經由低能障壁互相轉化之情形下，可發生互變異構現象(tautomeric isomerism) (「互變異構現象(tautomerism)」)。在含有(例如)亞胺基/胺基、酮基/烯醇或肟基/亞硝基、內醯胺/內醯亞胺之本發明化合物中，此可採取質子互變異構之形式，或在含有芳香族部分之化合物中採取所謂的價互變異構形式。因而斷定，單一化合物可展現一種以上類型之異構現象。
必須強調的是，為簡潔起見，本發明化合物在本文中以單一互變異構體形式繪製，所有可能互變異構體形式包含於本發明範圍內。
本發明之中間體及化合物可以不同互變異構形式存在，且所有該等形式皆涵蓋於本發明範圍內。術語「互變異構體」或「互變異構形式」係指可經由低能量障壁相互轉化之具有不同能量之結構異構體。例如，質子互變異構體(亦稱為質子移變互變異構體)包含經由質子遷移之互變，例如酮-烯醇及亞胺-烯胺異構化。
價互變異構體包含藉由一些鍵結電子之重組互變。
同位素
本發明包含所有醫藥上可接受之經同位素標記之本發明化合物，其中一或多個原子由具有相同原子數但原子質量或質量數與在自然界中通常發現之原子質量或質量數不同之原子取代。
適於納入本發明化合物中之同位素實例包含以下各項之同位素：氫(例如2H及3H)、碳(例如11C、13C及14C)、氯(例如36Cl)、氟(例如18F)、碘(例如123I、124I及125I)、氮(例如13N及15N)、氧(例如15O、17O及18O)、磷(例如32P)及硫(例如35S)。
某些同位素標記之式I化合物(例如納入放射性同位素之彼等)可用於藥物及/或受質組織分佈研究。放射性同位素氚(亦即3H)及碳-14(亦即14C)因易於納入且容易檢測而尤其可用於此目的。
使用較重同位素(例如氘(亦即2H))取代可提供某些治療優點，此歸因於較強代謝穩定性，例如活體內半衰期延長或劑量需求降低，且因此在一些情況下較佳。
在一些實施例中，本發明提供經氘標記(或氘代)之化合物及鹽，其中該等化合物及鹽之式及變量各自且獨立地如本文所闡述。「氘代」意指，化合物中之至少一個原子係豐度大於天然氘豐度(通常大約0.015%)之氘。熟習此項技術者認識到，在具有氫原子之化學化合物中，氫原子實際上代表H及D之混合物，其中約0.015%為D。納入本發明之經氘標記之化合物及鹽中之氘的濃度可藉由氘富集因子來定義。應理解，一或多個氘可在生理條件下與氫交換。
在一些實施例中，本發明化合物之某些代謝位點上之一或多個氫原子可經氘代。MetaSite (moldiscovery.com/software/metasite/)可有助於預測本發明化合物上之一些代謝位點。在一些實施例中，氘化合物係選自展示於實例章節中之表X-1至X-11所陳述之任一化合物。在一些實施例中，氘代在本發明化合物之某些代謝位點上之一或多個氫原子。在一些實施例中，表X-1至X-11中之氘化合物中之一或多者可轉化成其醫藥上可接受之鹽。
經正電子發射同位素(例如11C、18F、15O及13N)取代可在正電子發射斷層掃描(PET)研究中用於檢查受質受體佔據情況。
經同位素標記之本發明化合物通常可藉由熟習此項技術者已知之習用技術來製備，或可藉由與闡述於隨附實例及製備中之彼等類似之製程使用適當經同位素標記之試劑代替先前採用之未標記試劑來製備。
本發明之醫藥上可接受之溶劑合物(包含水合物)包含結晶溶劑可經同位素取代之彼等，例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
鹽
本發明化合物本身可經分離及使用，或在可能時以其醫藥上可接受之鹽形式使用。術語「鹽」係指本發明化合物之無機及有機鹽。該等鹽可在化合物之最終分離及純化期間原位製備，或藉由單獨地使用適宜有機及無機酸或鹼處理化合物並分離由此形成之鹽來製備。
涵蓋於術語「醫藥上可接受之鹽」內之鹽係指本發明化合物，其通常藉由使游離鹼與適宜有機或無機酸反應來製備以提供適於向患者投與之本發明化合物之鹽，或藉由使游離酸與適宜有機或無機鹼反應以提供適於向患者投與之本發明化合物之鹽。
另外，本發明化合物亦可包含該等化合物之其他鹽，其未必係醫藥上可接受之鹽，可用作以下各項中之一或多者之中間體： 1)製備式I化合物；2)純化式I化合物；3)分離式I化合物之對映異構體；或4)分離式I化合物之非對映異構體。
適宜鹼式鹽係由形成無毒鹽之鹼形成。實例包含(但不限於)鋁鹽、銨鹽、精胺酸鹽、苄星青黴素鹽、鈣鹽、膽鹼鹽、二乙胺鹽、二醇胺鹽、甘胺酸鹽、離胺酸鹽、鎂鹽、葡胺鹽、醇胺鹽、鉀鹽、鈉鹽、胺丁三醇鹽及鋅鹽。
亦可形成酸及鹼之半鹽，例如半硫酸鹽及半鈣鹽。
對於適宜鹽之綜述，參見Paulekun, G. S.等人，Trends in Active Pharmaceutical Ingredient Salt Selection Based on Analysis of the Orange Book Database,  J. Med. Chem. 2007; 50(26), 6665-6672。
本發明化合物之醫藥上可接受之鹽可藉由熟習此項技術者熟知之方法製備，包含(但不限於)以下程序 (i)     藉由使本發明化合物與期望酸或鹼反應； (ii)   藉由自本發明化合物之適宜前體去除酸或鹼不穩定保護基團或藉由使用期望酸或鹼使適宜環狀前體(例如內酯或內醯胺)開環；或 (iii)   藉由使本發明化合物之一種鹽轉化為另一種。此可藉由與適當酸或鹼反應或藉助適宜離子交換程序達成。
該等程序通常在溶液中實施。所得鹽可沈澱出來並藉由過濾收集，或可藉由蒸發溶劑回收。
溶劑合物
本發明化合物(例如式I化合物或其醫藥上可接受之鹽)可以未溶劑化及溶劑化形式存在。術語「溶劑合物」在本文中用於闡述包括本發明化合物及一或多種醫藥上可接受之溶劑分子(例如乙醇)之分子複合物。在該溶劑係水時，採用術語「水合物」。
另外，本發明化合物亦可包含該等化合物之其他溶劑合物，其未必係醫藥上可接受之溶劑合物，可用作以下各項中之一或多者之中間體： 1)製備式I化合物或其鹽；2)純化式I化合物或其鹽；3)分離式I化合物之對映異構體或其鹽；或4)分離式I化合物之非對映異構體或其鹽。
目前已接受之關於有機水合物之分類系統係定義分離位點、通道或金屬離子配位水合物者，參見Polymorphism in Pharmaceutical Solids，K. R. Morris (H. G. Brittain編輯，Marcel Dekker, 1995)。分離位點水合物係其中水分子藉由插入有機分子彼此分離而不會直接接觸者。在通道水合物中，水分子位於晶格通道中，在其中與其他水分子鄰接。在金屬離子配位水合物中，水分子鍵結至金屬離子。
在溶劑或水緊密結合時，複合物可具有獨立於濕度之充分定義之化學計量學。然而，在溶劑或水結合較弱時，如在通道溶劑合物及吸濕性化合物中，水/溶劑含量可取決於濕度及乾燥條件。在該等情形下，非化學計量學將為規範。
複合物
本發明範圍內亦包含多組分複合物(除鹽及溶劑合物外)，其中藥物及至少一種其他組分以化學計量或非化學計量量存在。此類複合物包含籠形化合物(藥物-主體納入複合物)及共晶體。後者通常定義為中性分子成分之結晶複合物，其經由非共價相互作用結合在一起，但亦可為中性分子與鹽之複合物。共晶體可藉由熔融結晶、藉由溶劑重結晶或藉由將組分一起物理碾磨製備-參見O. Almarsson及M. J. Zaworotko, Chem. Commun., 17, 1889-1896 (2004)。關於多組分複合物之綜述，參見Haleblian, J. Pharm. Sci, 64 (8), 1269-1288 (1975)。
前藥
本發明範圍內亦包含本發明化合物之前藥。本發明化合物可以前藥形式投與。因此，本發明化合物之某些衍生物自身可具有極少或無藥理學活性，但在投與至體內或身體上時，藉由(例如)水解解離、尤其由酯酶或肽酶促進之水解解離轉化成具有期望活性之本發明化合物。該等衍生物稱為「前藥」。關於使用前藥之進一步資訊可參見「The Expanding Role of Prodrugs in Contemporary Drug Design and Development, Nature Reviews Drug Discovery, 17, 559-587 (2018) (J. Rautio等人) 」。
本發明之前藥可(例如)藉由用熟習此項技術者已知作為「前-部分」之某些部分代替本發明化合物中存在之適當官能基產生，如(例如) 「Design of Prodrugs」, H. Bundgaard (Elsevier, 1985)中所闡述。
因此，本發明之前藥可為(a)在本發明化合物中存在羧酸時，其酯或醯胺衍生物；(b)在本發明化合物中存在羥基時，其酯、碳酸酯、胺基甲酸酯、磷酸酯或醚衍生物；(c)在本發明化合物中存在胺基時，其醯胺、亞胺、胺基甲酸酯或胺衍生物；(d)在本發明化合物中存在硫醇基時，其硫酯、硫基碳酸酯、硫基胺基甲酸酯或硫化物衍生物；或(e)在本發明化合物中存在羰基時，其肟或亞胺衍生物。
本發明之前藥之一些具體實例包含： (i)    在本發明化合物含有羧酸官能基(-COOH)時，其酯，例如其中化合物之羧酸官能基之氫由C1-C8烷基(例如乙基)或(C1-C8烷基)C(=O)OCH2- (例如tBuC(=O)OCH2-)代替之化合物； (ii)   在本發明化合物含有醇官能基(-OH)時，其酯，例如其中化合物之醇官能基之氫由-CO(C1-C8烷基) (例如甲基羰基)代替或醇經胺基酸酯化之化合物； (iii)  在本發明化合物含有醇官能基(-OH)時，其醚，例如其中化合物之醇官能基之氫由(C1-C8烷基)C(=O)OCH2-或-CH2OP(=O)(OH)2代替之化合物； (iv)   在本發明化合物含有醇官能基(-OH)時，其磷酸鹽，例如其中化合物之醇官能基之氫由-P(=O)(OH)2或-P(=O)(O-Na+)2或-P(=O)(O-)2Ca2+代替之化合物； (v)    在本發明化合物含有一級或二級胺基官能基(-NH2或-NHR，其中R ≠ H)時，其醯胺，例如其中視情形化合物之胺基官能基之一或兩個氫由(C1-C10)烷醯基、-COCH2NH2代替或胺基經胺基酸衍生之化合物； (vi)   在本發明化合物含有一級或二級胺基官能基(-NH2或-NHR，其中R ≠ H)之情形下，其胺，例如其中視情形化合物之胺基官能基之一或兩個氫由-CH2OP(=O)(OH)2代替之化合物。
本發明之某些化合物本身可用作其他本發明化合物之前藥。兩種本發明化合物亦可能以前藥形式接合一起。在某些情況下，可藉由在內部連接本發明化合物中之兩個官能基(例如藉由形成內酯)來產生本發明化合物之前藥。
代謝物
本發明範圍內亦包含式(I)化合物(包含前藥)或其醫藥上可接受之鹽之活性代謝產物，亦即，在投與藥物時，通常藉由氧化或去烷基化在活體內形成之化合物。本發明代謝物之一些實例包含： (i)    在式I化合物或其醫藥上可接受之鹽含有甲基之情況下，其羥甲基衍生物(-CH3 -＞ -CH2OH)，及 (ii)   在式I化合物或其醫藥上可接受之鹽含有烷氧基之情況下，其羥基衍生物(-OR -＞ -OH)。
本發明範圍內亦包含本發明化合物之活性代謝產物，亦即，在投與藥物時，通常藉由氧化或去烷基化在活體內形成之化合物。本發明代謝物之一些實例包含(但不限於) (i)     在本發明化合物含有烷基之情況下，其羥基烷基衍生物(-CH -＞ -COH)： (ii)   在本發明化合物含有烷氧基之情況下，其羥基衍生物(-OR -＞ -OH)； (iii)  在本發明化合物含有三級胺基之情況下，其二級胺基衍生物(-NRR’ -＞ -NHR或-NHR’)； (iv)   在本發明化合物含有二級胺基之情況下，其一級衍生物(-NHR -＞ -NH2)； (v)    在本發明化合物含有苯基部分之情況下，其酚衍生物(-Ph -＞ -PhOH)； (vi)   在本發明化合物含有醯胺基團之情況下，其羧酸衍生物(-CONH2 -＞ COOH)；及 (vii)在化合物含有羥基或羧酸之情況下，化合物可藉由(例如)與葡萄糖醛酸偶聯以形成葡萄糖醛酸苷來代謝。存在偶聯代謝之其他途徑。該等路徑通常稱為2期代謝，且包含(例如)硫酸化或乙醯化。其他官能基(例如NH基團)亦可經受偶聯。
固體形式
本發明化合物可能以介於完全非晶型至完全結晶範圍內之連續固體狀態存在。術語「非晶型」係指其中材料在分子層面上缺乏長程有序且視溫度可展現固體或液體之物理特性之狀態。通常，該等材料不會產生特徵性X-射線繞射圖案，雖然展現出固體性質，但更正式地被闡述為液體。在加熱時，會發生自固體至液體性質之改變，其特徵在於狀態之改變、通常為二級改變(「玻璃轉變」)。術語「結晶」係指一種固相，其中材料在分子層面上具有規則有序之內部結構且會產生具有界定峰之特徵性X-射線繞射圖案。在充分加熱時，該等材料亦會展現液體性質，但自固體至液體之變化之特徵在於相變化，通常為一級變化(「熔點」)。
在經受適宜條件時，本發明化合物亦可能以介晶態(介晶相或液晶)存在。介晶態係介於真結晶態及真液體態(熔體或溶液)間之中間體，且在分子層面上由二維有序結構組成。將源於溫度變化之介晶現象闡述為「向熱性」且將源於添加第二組分(例如水或另一溶劑)者闡述為「溶致性」。將可能形成溶致性介晶相之化合物闡述為「兩親性」且係由擁有離子型(例如-COO-Na+、-COO-K+或-SO3 -Na+)或非離子型(例如-N-N+(CH3)3)極性首基之分子組成。關於更多資訊，參見Crystals and the Polarizing Microscope，N. H. Hartshorne及A. Stuart,，第4版(Edward Arnold, 1970)。
本發明某些化合物可能以一種以上晶體形式(通常稱為「多晶型」)存在。可藉由在各種條件下結晶來製備多晶型，例如使用不同溶劑或不同溶劑混合物進行重結晶；在不同溫度下結晶；及/或在結晶期間各種冷卻模式，介於極快速與極緩慢冷卻之間。多晶型亦可藉由加熱或熔融本發明化合物、隨後逐漸或快速冷卻獲得。可藉由固體探針NMR光譜術、IR光譜術、差示掃描量熱法、粉末X射線繞射或該等其他技術來測定多形體之存在。
一般而言，可藉由包含類似於化學技術中已知彼等之製程之製程、尤其根據本文中所含有之闡述來製備本發明化合物。提供製造本發明化合物之某些製程作為本發明之其他特性且藉由以下反應圖進行圖解說明。其他製程可闡述於實驗章節中。下文概述用於製備式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之特定合成反應圖。注意，四唑通常係高能官能基，且應小心含四唑分子之合成及處理。
合成
本發明化合物可藉由包含與化學業內熟知之彼等類似之製程之合成途徑、具體而言根據其中所含有之闡述來合成。起始材料通常購自商業來源，或可使用熟習此項技術者熟知之方法製備。本文中所使用許多化合物皆與已引起一或多種學術關注或商業需求之化合物相關，或可衍生自該等化合物。因此，該等化合物可為以下來源中之一或多者：1)市售；2)文獻中所報導或3)藉由熟習此項技術者使用已報導於文獻中之材料由其他常用物質製備。
出於闡釋目的，下文所繪示之反應圖提供合成本發明化合物以及關鍵中間體之可能途徑。對於個別反應步驟之更詳細闡述參見下文實例章節。熟習此項技術者應瞭解，可使用其他合成途徑來合成本發明化合物。儘管下文論述具體起始材料及試劑，其他起始材料及試劑可經取代以提供各種衍生物或反應條件中之一或多者。另外，藉由下文所闡述方法製備之許多化合物可根據本發明使用熟習此項技術者熟知之習用化學方法進行進一步改良。
熟習此項技術者應瞭解，以下反應圖中所陳述之試驗條件係用於實施所展示轉化之闡釋性適宜條件，且可需要或期望改變用於製備本發明化合物所採用之精確條件。進一步應瞭解，可需要或期望以不同於反應圖中所闡述之順序實施轉化或修改轉化中之一或多者以提供本發明之期望化合物。
在製備本發明化合物中，應注意，可用於製備本文所闡述化合物之一些製備方法可需要保護遠端官能基(例如本發明化合物之前體中之一級胺、二級胺、羧基等)。對該保護之需要將端視遠端官能基之性質及製備方法之條件而變化。熟習此項技術者易於確定是否需要該保護。該保護/去保護方法之使用亦為業內所熟知。對於保護基團及其用途之一般闡述，參見March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure第8版。
例如，若化合物含有胺或羧酸官能基，該官能基(若未受保護)可干擾分子之其他位點處之反應。因此，該等官能基可由後續步驟中可去除之適當保護基團(PG)保護。胺及羧酸保護之適宜保護基團包含通常用於肽合成之彼等保護基團(例如用於胺之N-第三-丁氧基羰基(Boc)、苄基氧基羰基(Cbz)及9-茀基甲氧基羰基(Fmoc)及用於羧酸之低碳烷基或苄基酯)，其在所闡述反應條件下通常無化學反應性，且在未以化學方式改變本發明化合物中之其他官能基之情況下通常可去除。
可根據業內已知之任一適宜方法來監測反應。例如，可藉由光譜方式(例如核磁共振光譜(例如1H或13C)、紅外光譜、分光光度法(例如UV-可見)、質譜)或藉由層析方法(例如高效液相層析(HPLC)或薄層層析(TLC))監測產物形成。
可根據以下反應圖及隨附論述來製備式I化合物、其鹽及中間體。下文所闡述反應圖意欲提供本發明化合物之製備中所採用方法之一般闡述。本發明之一些化合物含有具有立體化學名稱(R或S)之單個對掌性中心，且其他將含有具有立體化學名稱(R或S)之兩個單獨對掌性中心。熟習此項技術者將明瞭，無論材料係對映異構體富集或外消旋的，大多數合成轉變可以類似方式實施。此外，使用如本文及化學文獻中所闡述之熟知方法，期望光學活性材料之分解可在序列中之任一期望點處發生。
除非另外指示，否則在以下反應圖中，以下反應圖及論述中之變量R1、R1*、R2、R3、R3a、R3b、RA、Rp、RL2、R、R’、R’’、X、A1、L1、L2、T1、T2、T3、T4、T5、T6、T7、T8、T9、T10、T11、T12、n1、t1、t2及t3及結構式I (包含(例如)式Ia)如本文所定義或與本文申請專利範圍及實施例中所闡述之彼等一致。對於每一變量，除非後續另外指示，否則其含義與最初闡述相同。一般而言，可藉由包含類似於化學技術中已知彼等製程之製程、尤其根據本文中所含有之闡述來製備本發明化合物。提供製造本發明化合物及其中間體之某些製程作為本發明之其他特性且藉由以下反應圖進行圖解說明。其他製程闡述於實驗章節中。本文所提供之反應圖及實例(包含相應闡述)僅用於圖解說明且並不意欲限制本發明之範圍。
一般而言，可藉由本文所闡述之製程及藉由熟習此項技術者所已知之類似製程來製備本發明化合物。用於製造本發明化合物之某些製程闡述於以下反應圖。其他製程闡述於實驗章節中。本文所提供之反應圖及實例(包含相應闡述)僅用於圖解說明。熟習此項技術者將認識到，根據以下反應圖製備之中間體及式I化合物可端視反應、分離或純化之條件而分離為鹽或非鹽。熟習此項技術者亦將認識到，在一些情況下，可需要額外合成步驟以保護及去保護合成順序內存在之某些官能基。熟習此項技術者將進一步認識到，在其他情況下，某些官能基可經由所闡述合成順序攜載，且然後可轉變成式I化合物中存在之替代取代基。
反應圖1係指式I化合物之製備。式I化合物可由羧酸中間體1-1及胺中間體1-2之間之醯胺鍵形成反應製備。可藉由在活化試劑(例如2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷-2,4,6-三氧化物或1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)-碳化二亞胺及1-羥基苯并三唑)及鹼(例如1-甲基咪唑或N,N-二異丙基乙基胺)存在下在適宜溶劑(例如二氯甲烷)中將羧酸(例如羧酸結構1-1)與胺(例如結構1-2之胺)組合來達成此類型之醯胺鍵形成反應。熟習此項技術者將認識到，可選擇諸多替代條件以由羧酸(例如結構1-1之羧酸)及胺(例如結構1-2之胺)形成醯胺(例如式I化合物)。(參見例如Chem. Rev. 2011, 111, 6557-6602)。若R3含有酯基團(例如RA係-C(=O)-OR9，且R9係(例如)C1-6烷基(例如第三丁基))，則可使用適當條件(例如三氟乙酸(若酯係第三丁基))進行去保護以提供在R3中具有羧酸之另一種化合物(亦即，R3含有RA (亦即-C(=O)-OH))，其亦係式I化合物。 反應圖1
反應圖2係指自結構2-1之胺基酸製備結構2-5之化合物(其係式I化合物)。結構2-1之化合物可與結構2-2之異氰酸酯在鹼(例如N,N-二異丙基乙基胺或N-甲基嗎啉)存在下在適宜溶劑(例如四氫呋喃)中反應以提供結構2-4之脲。或者，可藉由使結構2-3之胺與適宜反應物(例如三光氣或1,1'-羰基二咪唑)在鹼(例如N-甲基嗎啉)存在下反應以形成中間體，且隨後使所得中間體與結構2-1之化合物反應來獲得結構2-4之脲。熟習此項技術者將認識到，可選擇諸多替代條件以形成脲(例如結構2-4之脲)。(參見例如J. Med. Chem. 2020, 63, 2751-2788)。結構2-5之化合物可由羧酸中間體2-4與胺中間體1-2之間之醯胺鍵形成反應製備，如先前反應圖1所闡述。結構2-5之化合物係式I化合物之實例，其中L2係NH。若R3含有酯基團。則可使用適當條件將其轉化成羧酸基團以提供在R3中具有羧酸之化合物(其亦係結構2-5之化合物之實例，其亦係亦式I化合物之實例)。例如，在四氫呋喃中使用三甲基矽醇化鉀或在由四氫呋喃及水組成之溶劑混合物中使用氫氧化鋰處理後，結構2-5之化合物(其中R3含有甲基酯(亦即，R3含有RA(亦即-C(=O)-OMe)))可轉化成羧酸。對於另一實例，在使用酸(例如三氟乙酸)處理後，結構2-5之化合物(其中R3含有第三丁基酯(亦即，R3含有RA(亦即-C(=O)-O-第三丁基))可轉化成羧酸。
反應圖3係指自結構3-1之胺基酯(其中R可為烷基、環烷基、環烷基烷基、苄基或諸如此類)製備式2-4之中間體。結構3-1之胺基酯可與結構2-2之異氰酸酯在鹼(例如N,N-二異丙基乙基胺)存在下在適宜溶劑(例如四氫呋喃)中反應以提供結構3-2之脲。或者，亦可藉由反應使結構2-3之胺與適宜反應物(例如三光氣或1,1'-羰基二咪唑)以形成中間體及隨後使所得中間體與結構3-1之胺基酯反應來獲得結構3-2之脲。結構3-2中之酯可經由業內已知之方法轉化成羧酸2-4。對於將酯轉化酸所選條件取決於所存在酯之類型。例如，在由四氫呋喃及水組成之溶劑混合物中使用氫氧化鋰處理後，結構3-2之化合物(其中R係甲基(亦即具有甲基酯官能基))可轉化成羧酸。對於另一實例，在使用酸(例如三氟乙酸)處理後，結構3-2之化合物(其中R係第三丁基(亦即具有第三丁基酯官能基))可轉化成羧酸。根據反應圖1及2之方法，結構2-4之化合物可用於式I化合物之合成。 反應圖3
反應圖4係指自結構4-1之經氮保護之胺基酸製備結構2-5之化合物(其係式I化合物)。結構4-1之羧酸可與結構1-2之胺經由如反應圖1中所闡述之醯胺鍵形成條件反應。在使用酸(例如三氟乙酸)處理後可去除所得醯胺中之剩餘第三丁基氧基羰基保護基團以提供結構4-2之胺中間體。結構4-2之中間體可與結構2-2之異氰酸酯或結構2-3之胺經由如先前反應圖2及3中所闡述之脲形成條件偶合以提供結構2-5之化合物。熟習此項技術者將認識到，亦可使用結構4-1中所展示Boc之替代保護基團。例如，可使用茀基甲基氧基羰基(Fmoc) (另一保護基團)代替結構4-1之Boc基團。在醯胺化之後，可隨後藉由熟習此項技術者已知之條件(例如在溶劑(例如N,N-二甲基甲醯胺)中與六氫吡啶攪拌)來去除Fmoc。 反應圖4
反應圖5係指結構5-3之化合物(其係式I化合物，其中L2係C(RL2)2)之製備。結構5-1之羧酸可與結構3-1之胺基酯偶合以形成結構5-2a之酯中間體，隨後酯水解以形成構5-2之醯胺。與胺基酯(例如結構3-1)偶合充分例示於文獻中，且熟習此項技術者已知可用於實現此轉變之許多條件。例如，結構3-1之化合物、結構5-1之化合物及活化劑1-[3-(二甲基胺基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽之混合物可在溶劑(例如二氯甲烷)中攪拌以形成醯胺中間體。若R係第三丁基，在使用酸(例如三氟乙酸)處理後，隨後酯5-2a可轉化成羧酸5-2。熟習此項技術者將認識到，其他酯(例如甲基或乙基)亦可適合作為結構3-1之變體。酸5-2可如反應圖1中所闡述經進一步精細處理以提供結構5-3之化合物(其係式I化合物之實例)。 反應圖5  
反應圖6闡述獲得結構5-3之化合物(其係式I化合物)之另一方式。胺基醯胺4-2可與結構5-1之羧酸經由醯胺化反應反應以形成結構5-3之化合物。文獻中存在熟習此項技術者已知可用於實現此轉變之許多條件。例如，4-2及5-1以及活化劑1-[3-(二甲基胺基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽之混合物可在溶劑(例如二氯甲烷)中攪拌以形成醯胺鍵。若結構5-3之化合物之R3含有酯基團，則使用適當條件可將其轉化成羧酸基團以提供R3中具有羧酸之結構5-3之另一化合物(其亦係式I化合物)。例如，在使用酸(例如三氟乙酸)處理後，結構5-3之化合物(其中R3含有第三丁基酯(亦即，R3含有RA (亦即-C(=O)-O-第三丁基))可轉化成羧酸化合物。 反應圖6
反應圖7係指羧酸7-4(其係結構5-1之實例(其中兩個RL2皆係H))之製備。結構7-1之化合物可與醛7-2(例如乙醛酸，其中R’係H)縮合，隨後使用適宜還原劑(例如氰基硼氫化鈉))還原以提供結構7-4之中間體(5-1之實例)。中間體7-4可用於提供結構7-5之化合物，即式I之實例(其中L1係NH，L2係CH2，且t1係1)，如先前反應圖5及6中所闡述。熟習此項技術者將認識到，可採用7-2之酯變體作為酸替代物以獲得結構7-3之化合物。在此情形下，可採用適宜去保護步驟以提供結構7-4之酸。例如，在由四氫呋喃及水組成之溶劑混合物中使用氫氧化鋰處理後，化合物7-3(其中R’係甲基(亦即具有甲基酯官能基))可轉化成羧酸。或者，在使用酸(例如三氟乙酸)處理後，結構7-3之化合物(其中R’係第三丁基(亦即具有第三丁基酯官能基))可轉化成羧酸。 反應圖7
在一些情況下，需要製備胺1-2來合成式I化合物。反應圖8概述結構1-2之胺之製備實例。使用銅催化胺基吡唑8-1可與結構8-2之化合物偶合以提供結構1-2之化合物。例如，使用觸媒(例如碘化銅(I))在適當鹼(例如碳酸銫)存在下結構8-2之芳基鹵化物(其中X係鹵基) (例如芳基溴化物(其中X係Br))可與8-1偶合以提供結構1-2之中間體。反應可在適宜溶劑(例如N,N-二甲基甲醯胺)中實施。根據先前反應圖1-2、4-7中所闡述方法，結構1-2之中間體可經精細處理成式1化合物。 反應圖8
反應圖9闡述製備結構1-2之中間體之反應順序。結構9-1 之硝基吡唑可與結構8-2之鹵化物反應以提供結構9-2之中間體。例如，結構8-2之芳基氟化物(其中X係F)可在適當鹼(例如銫或碳酸鉀)存在下與硝基吡唑9-1反應。反應可在適宜溶劑(例如二甲基亞碸)中實施。熟習此項技術者將認識到，在某些反應條件下，若R3含有酯(例如甲基酯)，則在9-1與8-2之反應期間可發生部分或完全水解以形成羧酸。在此一情形下，可使用烷基化劑(例如碘甲烷)以重新形成酯(例如甲基酯(在碘甲烷加成之情形下))來獲得9-2。隨後，可將9-2之硝基還原以提供結構1-2之中間體。熟習此項技術者已知存在各種方法以達成此還原。金屬(例如鐵)可與試劑(例如氯化銨)在適當溶劑系統(例如四氫呋喃、甲醇及水之混合物)中使用。或者，在適當溶劑(例如甲醇)中使用觸媒(例如碳載鈀)氫化可獲得胺基吡唑1-2。 反應圖9
反應圖10闡述自結構10-1之3-溴吡唑製備結構1-2之中間體之另一反應順序。3-溴吡唑10-1可與結構8-2之芳基鹵化物反應以形成N-芳基化中間體10-2。例如，芳基氟化物8-2 (其中X係F)可與3-溴吡唑10-1在適當鹼(例如碳酸銫)存在下在適宜溶劑(例如二甲基亞碸)中反應以提供中間體10-2 (其可進一步轉化成結構1-2之胺基吡唑)。例如，使用適宜觸媒(例如參(二亞苄基丙酮)二鈀(0))及配體(例如Xantphos)在適宜鹼(例如碳酸銫)存在下在溶劑(例如1,4-二噁烷)中可實現10-2與二苯基甲酮亞胺之C-N偶合以形成10-3。然後，使用適當酸(例如鹽酸)於溶劑(例如1,4-二噁烷)中之去保護可提供結構1-2之中間體。 反應圖10
反應圖11概述合成結構11-5之化合物之順序，其為結構1-2 ，其中R3係R3a，且RA係-C(=O)-NH2。可藉由使用試劑(例如N-(苄基氧基羰基氧基)琥珀醯亞胺)在適宜鹼(例如三乙胺)存在下在溶劑(例如二氯甲烷)中來將結構11-1之胺基吡唑化合物(其中R可為烷基、環烷基、環烷基烷基、苄基或諸如此類)轉化成11-2。然後，酯11-2可轉化成酸11-3。酯轉化成酸之所選條件取決於所存在酯之類型。例如，在由四氫呋喃及水組成之溶劑混合物中使用氫氧化鋰處理後，結構11-2之化合物(其中R係甲基(亦即具有甲基酯官能基))可轉化成羧酸11-3。或者，在使用酸(例如三氟乙酸)處理後，結構11-2之化合物(其中R係第三丁基(亦即具有第三丁基酯官能基)可轉化成羧酸11-3。可經由各種標準醯胺化條件來達成轉化成一級醯胺11-4。可(例如)在溶劑(例如N,N-二甲基甲醯胺)中使用羰基二咪唑及氫氧化銨達成此醯胺化。熟習此項技術者將認識到，亦可經由使用適當胺起始材料及反應條件之此反應圖來形成二級及三級醯胺。使用適宜條件(例如使用鈀觸媒(例如碳載鈀)之氫化條件)對胺基吡唑進行去保護提供11-5。結構11-5之中間體係結構1-2之化合物之實例，且可用於製備如先前所闡述式I化合物。熟習此項技術者將認識到，亦可使用結構11-2中所展示Cbz之替代保護基團。例如，茀基甲基氧基羰基(Fmoc) (另一保護基團)可用於代替結構11-2之Cbz基團。在醯胺化之後，隨後可藉由熟習此項技術者已知之條件(例如在溶劑(例如N,N-二甲基甲醯胺)中與六氫吡啶一起攪拌)來去除Fmoc。亦應注意，儘管反應圖11繪示產生結構11-5之化合物(其係繼而產生式I化合物(其中R3係R3a)之結構1-2之化合物)之方式，但反應圖11中之相同轉變亦可用於藉由選擇經適當取代之起始材料來製備式I化合物(其中R3係R3b)。 反應圖11
反應圖12繪示合成結構12-2之化合物(其係式I化合物，其中R3係R3a，且RA係C(=O)-NH2)之方法。結構12-1之化合物(其本身係可藉由先前反應圖之方法合成之式I化合物之實例)可轉化成一級醯胺12-2。此轉變可經由各種標準醯胺化條件實現。在醯胺係一級醯胺之情形下，可(例如)在溶劑(例如N,N-二甲基甲醯胺)中使用羰基二咪唑及氫氧化銨達成此醯胺化。熟習此項技術者將認識到，亦可經由使用適當胺起始材料及反應條件之此反應圖來形成二級及三級醯胺。亦應注意，儘管反應圖12繪示結構12-2(式I之類型(其中R3係R3a))之方式，反應圖12中之相同轉變亦可用於藉由選擇經適當取代之起始材料來製備式I化合物(其中R3化合物係R3b)。 反應圖12
反應圖13繪示製備苯胺衍生物13-3 (其係結構2-3之實例且可原樣使用)之方法。溴化物13-1可與結構13-2之酸或酯衍生物(例如，其中每一R’係H或C1-4烷基；或兩種OR’與其所連接之硼原子一起形成雜環烷基(其視情況經一或多個C1-4烷基取代))偶合以提供中間體13-3。例如，結構13-1之芳基溴化物可與(例如)乙烯基酸酯13-2在適當觸媒(例如[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II))、鹼(例如碳酸鉀)存在下在溶劑(例如1,4-二噁烷)中反應以提供13-3。結構13-3 之中間體係結構2-3之化合物之實例。在某些情形下，結構13-3之中間體可經進一步轉變以產生13-4。例如，若13-3含有烯烴，使用觸媒(例如碳載鈀)對烯烴進行氫化得到飽和烷基13-4(亦結構2-3之化合物之實例)。此處，R1*欲指R1，但不同於結構13-3中之R1。 反應圖13
反應圖14闡述獲得式I化合物(其中R3中之RA係羥基(-OH))之轉變。硝基吡唑9-1及結構14-1之化合物(其中R」係保護基團(例如苄基)；且每一R’係H或C1-4烷基；或兩個R’與其所連接之硼原子一起形成視情況經一或多個C1-4烷基取代之雜環烷基)可與適當觸媒(例如乙酸銅)在鹼(例如吡啶)存在下在溶劑(例如1,2-二氯乙烷)中反應以提供中間體14-2。使用適當試劑(例如在氯化銨存在下之鐵)在適宜溶劑(例如甲醇、四氫呋喃及水之混合物)中還原硝基提供胺基吡唑14-3。胺基吡唑14-3可在醯胺化反應中與1-1反應 (如先前反應圖1中所闡述)以獲得結構14-4之中間體，其隨後可經去保護以提供結構14-5之化合物。例如，若R係苄基，可藉由在觸媒(例如碳載鈀)存在下在溶劑(例如甲醇)中氫化來達成去除。具有結構14-5之化合物係式I化合物之實例。亦應注意，儘管反應圖14繪示製備結構14-5之化合物(式I類型(其中R3係R3a))之方式，但反應圖14中之相同轉變可用於藉由選擇經適當取代之起始材料來製備式I化合物(其中R3係R3b)。 反應圖14
反應圖15係指非外消旋式Ia化合物之製備。可根據反應圖1-8、12及14中所闡述之方法將非外消旋化合物(例如結構2-1a、3-1a或4-1a之化合物)轉變以提供非外消旋式Ia化合物。熟習此項技術者將認識到，對於式Ia化合物所觀察到之對映異構體純度可受諸多因素(例如所利用合成順序、每一轉變所選試劑及所採用純化方法)影響。 反應圖15
可用於製備本發明化合物之額外起始材料及中間體可自化學供應商(例如Sigma-Aldrich)獲得或可根據化學技術中所闡述之方法製備。
熟習此項技術者可認識到，在本文所闡述之所有反應圖中，若在化合物結構之一部分(例如取代基(例如R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9及RA等))上存在官能(反應性)基團，則可在適當及/或期望時，使用熟習此項技術者熟知之方法進一步改質。例如，可水解-CN基團以提供醯胺基團；可將羧酸轉化成醯胺；可將羧酸轉化成酯，繼而可將酯還原成醇，繼而可進一步改質醇。對於另一實例，可將OH基團轉化成較佳離去基團(例如甲烷磺酸酯)，其繼而適用於親核取代(例如藉由氰離子(CN-))。對於另一實例，酯基團可水解成羧酸基團。對於又一實例，可藉由氫化將不飽和鍵(例如C=C或C≡C)還原成飽和鍵。熟習此項技術者將認識到其他該等修飾。因此，可將具有含有官能基之取代基之式I化合物轉化成具有不同取代基之另一式I化合物。
類似地，熟習此項技術者亦可認識到，在本文所闡述之所有反應圖中，若在取代基(例如R3)上存在官能(反應性)基團，則在適當及/或期望時，可在本文所闡述之合成反應圖之過程中對該等官能基實施保護/去保護。例如，可藉由苄基、甲基或乙醯基保護OH基團，可在合成製程之後期階段實施去保護且轉化回OH基團。對於另一實例，可藉由烷基(因此形成酯基團)保護羧酸基團；可在合成製程之後期階段經由去保護轉化回羧酸基團。
如本文所用術語「反應(reacting)」 (或「反應(reaction)」或「反應(reacted)」)係指將指定化學反應物放在一起，使得發生化學轉變，產生不同於任一最初引入系統中之化合物。反應可在存在或不存在溶劑下發生。
個別反應步驟之詳細說明提供於下文實例章節中。熟習此項技術者應瞭解，可使用其他合成途徑來合成化合物。儘管特定起始材料及試劑論述於下文中，但可容易地代替為其他起始材料及試劑以提供各種衍生物及/或反應條件。另外，藉由下文所闡述方法製備之許多化合物可根據本發明使用熟習此項技術者熟知之習用化學方法進行進一步修飾。
共投與
本發明化合物可單獨使用或與一或多種其他治療劑組合使用。本發明提供如本文所定義任一用途、方法或組合物，其中本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽用於與本文所論述之一或多種其他治療劑組合。
兩種或更多種化合物「組合」投與意指，所有化合物投與時間相當接近以影響個體之治療。兩種或更多種化合物可經由相同或不同投與途徑、按照相同或不同投與時間表同時或依序投與並端視治療方案具有或不具有具體時間限制。另外，同時投與可藉由在投與之前混合化合物或藉由同一時間但在相同或不同投與位點投與化合物來實施。「組合」之實例包含(但不限於) 「同時投與(concurrent administration)」、「共投與」、「同時投與(simultaneous administration)」、「依序投與」及「同時投與(administered simultaneously)」。
本發明化合物及一或多種其他治療劑可以活性成分之固定或非固定組合投與。術語「固定組合」意指本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽及一或多種治療劑二者以單一組合物或劑量同時投與至個體。術語「非固定組合」意指，本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽及一或多種治療劑調配成單獨組合物或劑量，從而其可同時或以可變間隔時間限制在不同時間投與至有需要之個體，其中該投與在個體體內提供兩種或更多種化合物之有效含量。
以治療有效量將組合藥劑投與至患者(例如哺乳動物或人類)。「治療有效量」意指本發明化合物在單獨或與額外治療藥劑組合投與至哺乳動物時，有效治療期望疾病/病症/病狀(例如T2DM或肥胖症)之量。
在一些實施例中，本發明化合物可與一或多種以下其他藥劑共投與：例如奧利司他(orlistat)、TZD及其他胰島增敏劑、FGF21類似物、二甲雙胍(metformin)、ω-3-脂肪酸乙基酯(例如洛伐沙(Lovaza))、氯貝特類(Fibrates)、HMG CoA-還原酶抑制劑、依折麥布(Ezetimibe)、普羅布考(Probucol)、熊去氧膽酸、TGR5激動劑、FXR激動劑、維他命E、甜菜鹼、己酮可可鹼(Pentoxifylline)、CB1拮抗劑、肉鹼、N-乙醯基半胱胺酸、還原型麩胱甘肽、洛卡西林(lorcaserin)、那曲酮(naltrexone)與安非他酮(buproprion)之組合、SGLT2抑制劑(包含達帕格嗪(dapagliflozin)、卡格列淨(canagliflozin)、恩格列淨(empagliflozin)、托格列淨(tofogliflozin)、埃格列淨(ertugliflozin)、ASP-1941、THR1474、TS-071、ISIS388626及LX4211以及WO2010023594中之彼等)、芬特明(phentermine)、托吡酯(topiramate)、GLP-1受體激動劑、GIP受體激動劑、GIP受體抑制劑及/或拮抗劑、雙重GLP-1受體/胰高血糖素受體激動劑(例如OPK88003、MEDI0382、JNJ-64565111、NN9277、BI 456906)、雙重GLP-1受體/GIP受體激動劑[例如替西帕肽(Tirzepatide) (LY3298176)、NN9423、NN9541、HS-20094、SCO-094、VK2735、CT-388、GMA-106、CT-868、HRS9531]、雙重GLP-1受體/胰高血糖素受體激動劑(例如DD-01、PB-718、瑪仕度肽(mazdutide)、培維肽(pemvidutide)、培阿帕度肽(pegapamodutide)、司韋度肽(survodutide)、LM-008、IBI-362、AZD9550)、雙重GLP-1受體/GLP-2受體激動劑(例如達匹格魯肽(dapiglutide))、雙重GLP-1受體/糊精受體激動劑(例如阿黴素(amycretin))、卡格列肽(卡格列肽)/司美格魯肽(semaglutide)、GLP-1受體激動劑/GIP受體拮抗劑(馬裡德巴特卡法魯肽(maridebart cafraglutide))、雙重GLP-1受體/FGF21受體激動劑(例如HEC-88473、BI 3006337)、GLP-1受體/胰高血糖素受體/GIP受體之三重激動劑(例如瑞他魯肽(retatrutide))、GLP-1受體/胰高血糖素受體/FGF21受體之三重激動劑(例如DR10624)、NPY2受體激動劑(例如BI 1820237)、活化素受體類型-2B調節劑(例如比麥單抗(bimagrumab))、糊精受體激動劑、GPR75調節劑、δ-5去飽和酶抑制劑、食欲素2受體調節劑、血管緊張素-受體阻斷劑、乙醯基-CoA羧基酶(ACC)抑制劑、己酮糖磷酸酶(KHK)抑制劑、ASK1抑制劑、具支鏈α-酮酸去氫酶激酶抑制劑(BCKDK抑制劑)、CCR2及/或CCR5之抑制劑、PNPLA3抑制劑、DGAT1抑制劑、DGAT2抑制劑、FGF21類似物、FGF19類似物、PPAR激動劑、FXR激動劑、AMPK活化劑[例如ETC-1002 (貝培多酸)]、SCD1抑制劑或MPO抑制劑。
例示性GLP-1受體激動劑包含利拉魯肽(liraglutide)、阿必魯肽(albiglutide)、艾塞那肽(exenatide)、利西拉來(lixisenatide)、達樂魯肽(dulaglutide)、塞馬魯肽(semaglutide)、達格列戎(danuglipron)、奧密克戎(orforglipron)、洛格列戎(lotiglipron)、PF-06954522、HM15211、LY3298176、Medi-0382、NN-9924、TTP-054、TTP-273、艾培格那肽(efpeglenatide)、CT-996、ECC5004、XW004、XW014、MDR-001、ZT002、KN-056、GL0034、GSBR-1290、諾利糖肽(noiiglutide)、RGT-075、TTP-273、HRS-7535、GMA-105、TG103、GZR-18、GX-G6、伊諾格魯肽(ecnoglutide)、PB-119、QLG2065、貝那魯肽(beinaglutide)、WO2018109607中所闡述彼等、WO2019239319 (於2019年6月11日提出申請之PCT/IB2019/054867)中所闡述彼等及WO2019239371 (於2019年6月13日提出申請之PCT/IB2019/054961)中所闡述彼等。
例示性ACC抑制劑包含4-(4-[(1-異丙基-7-側氧基-1,4,6,7-四氫-1'H-螺[吲唑-5,4'-六氫吡啶]-1’-基)羰基]-6-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酸、吉卡賓(gemcabene)及弗索可司他(firsocostat) (GS-0976)及其醫藥上可接受之鹽。
例示性FXR激動劑包含托匹非索(tropifexor) (2-[(1R,3R,5S)-3-({5-環丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-甲酸)、西洛非索(cilofexor) (GS-9674)、奧貝膽酸(obeticholic acid)、LY2562175、Met409、TERN-101及EDP-305及其醫藥上可接受之鹽。
例示性KHK抑制劑包含[(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S)-2-甲基氮雜環丁-1-基]-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]乙酸及其醫藥上可接受之鹽。
例示性DGAT2抑制劑包含(S)-2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(四氫呋喃-3-基)嘧啶-5-甲醯胺[包含其結晶固體形式(形式1及形式2)]。參見美國專利第10,071,992號。
一些例示性BCKDK抑制劑包含美國專利第11542270號及第11059833號中所闡述之彼等，包含以下： 5-(5-氯-4-氟3-甲基噻吩-2-基)-1H-四唑； 5-(5-氯-3-二氟甲基噻吩-2-基)-1H-四唑； 5-(5-氟-3-甲基噻吩-2-基)-1H-四唑； 5-(5-氯-3-甲基噻吩-2-基)-1H-四唑； 5-(3,5-二氯噻吩-2-基)-1H-四唑； 5-(4-溴-3-甲基噻吩-2-基)-1H-四唑； 5-(4-溴-3-乙基噻吩-2-基)-1H-四唑； 5-(4-氯-3-乙基噻吩-2-基)-1H-四唑； 3-氯-5-氟噻吩并[3,2-b]噻吩-2-甲酸； 3-溴-5-氟噻吩并[3,2-b]噻吩-2-甲酸； 3-(二氟甲基)-5-氟噻吩并[3,2-b]噻吩-2-甲酸； 5,6-二氟噻吩并[3,2-b]噻吩-2-甲酸；及 3,5-二氟噻吩并[3,2-b]噻吩-2-甲酸； 或其醫藥上可接受之鹽。
一些額外例示性BCKDK抑制劑包含於2022年11月30日提出申請之美國專利申請案18/060,027中所闡述之彼等，包含以下： 6-氟-3-(2,4,6-三氟-3-甲氧基苯基)-1-苯并噻吩-2-甲酸； 6-氟-3-(2,4,5-三氟-3-甲氧基苯基)-1-苯并噻吩-2-甲酸； 6-氯-3-(2,4,5-三氟-3-甲基苯基)-1-苯并噻吩-2-甲酸； 6-氯-3-(2,4-二氟-3-甲氧基苯基)-1-苯并噻吩-2-甲酸； 3-(6-氯-2,4-二氟-3-甲氧基苯基)-6-氟-1-苯并噻吩-2-甲酸； 3-(6-氯-2,4-二氟-3-甲氧基苯基)-6-氟-1-苯并噻吩-2-甲酸，ATROP-2； 3-(3-氯-2,4,5-三氟苯基)-6-氟-1-苯并噻吩-2-甲酸； 3-(4-氯-2,6-二氟-3-甲氧基苯基)-6-氟-1-苯并噻吩-2-甲酸； 6-氯-3-(2,4,6-三氟-3-甲氧基苯基)-1-苯并噻吩-2-甲酸； 6-氯-3-(3-乙基-2,4,5-三氟苯基)-1-苯并噻吩-2-甲酸；或 3-(3-乙基-2,4,5-三氟苯基)-6-氟-1-苯并噻吩-2-甲酸銨； 或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，本發明化合物可與一或多種抗糖尿病藥劑共投與。適宜抗糖尿病藥劑包含胰島素、二甲雙胍(metformin)、GLP-1受體激動劑(上文所闡述)、乙醯基-CoA羧基酶(ACC)抑制劑(上文所闡述)、SGLT2抑制劑(上文所闡述)、單醯基甘油O-醯基轉移酶抑制劑、磷酸二酯酶(PDE)-10抑制劑、AMPK活化劑[例如ETC-1002 (貝培多酸)]、磺醯脲(例如醋酸己脲(acetohexamide)、氯磺丙脲、特泌胰(diabinese)、格列苯脲(glibenclamide)、格列吡嗪(glipizide)、格列苯脲(glyburide)、格列美脲(glimepiride)、格列齊特(gliclazide)、格列戊脲(glipentide)、格列喹酮(gliquidone)、格列索脲(glisolamide)、妥拉磺脲(tolazamide)及甲苯磺丁脲(tolbutamide))、氯茴苯酸類(meglitinides)、α-澱粉酶抑制劑(例如澱粉酶抑肽、萃他丁(trestatin)及AL-3688)、α-葡萄糖苷水解酶抑制劑(例如阿卡波糖(acarbose))、α-葡糖苷酶抑制劑(例如脂解素(adiposine)、卡格列波糖(camiglibose)、乙格列酯(emiglitate)、米格列醇(miglitol)、伏格列波糖(voglibose)、普那米星-Q (pradimicin-Q)及沙泊他汀(salbostatin))、PPARγ激動劑(例如柏格列酮(balaglitazone)、環格列酮(ciglitazone)、達格列酮(darglitazone)、恩格列酮(englitazone)、伊沙格列酮(isaglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)及羅格列酮(rosiglitazone))、PPAR α/γ激動劑(例如CLX-0940、GW-1536、GW-1929、GW-2433、KRP-297、L-796449、LR-90、MK-0767及SB-219994)、蛋白質酪胺酸磷酸酶-1B (PTP-1B)抑制劑[例如曲度司明(trodusquemine)、西替歐醛提取物(hyrtiosal extract)及由Zhang, S.等人，Drug Discovery Today, 12(9/10), 373-381 (2007)所揭示化合物]、SIRT-1活化劑(例如白藜蘆醇(resveratrol)、GSK2245840或GSK184072)、二肽基肽酶IV (DPP-IV)抑制劑(例如WO2005116014中之彼等、西他列汀(sitagliptin)、維格列汀(vildagliptin)、奧立叮(alogliptin)、度格列汀(dutogliptin)、利拉列汀(linagliptin)及薩沙立叮(saxagliptin))、胰島素促分泌劑、脂肪酸氧化抑制劑、A2拮抗劑、c-jun胺基-末端激酶(JNK)抑制劑、葡糖激酶活化劑(GKa) (例如WO2010103437、WO2010103438、WO2010013161、WO2007122482、TTP-399、TTP-355、TTP-547、AZD1656、ARRY403、MK-0599、TAK-329、AZD5658或GKM-001中所闡述之彼等)、胰島素、胰島素模擬物、醣原磷酸化酶抑制劑(例如GSK1362885)、VPAC2受體激動劑、升糖素受體調節劑(例如Demong, D.E.等人，Annual Reports in Medicinal Chemistry 2008, 43, 119-137中所闡述之彼等)、GPR119調節劑、尤其激動劑(例如WO2010140092、WO2010128425、WO2010128414、WO2010106457、Jones, R.M.等人，Annual Reports in Medicinal Chemistry 2009, 44, 149-170中所闡述之彼等(例如MBX-2982、GSK1292263、APD597及PSN821)、FGF21衍生物或類似物(例如Kharitonenkov, A.等人，Current Opinion in Investigational Drugs 2009, 10(4)359-364中所闡述之彼等)、TGR5 (亦稱為GPBAR1)受體調節劑、尤其激動劑(例如Zhong, M.,Current Topics in Medicinal Chemistry, 2010, 10(4), 386-396中所闡述之彼等及INT777)、GPR40激動劑(例如Medina, J.C., Annual Reports in Medicinal Chemistry, 2008, 43, 75-85中所闡述之彼等(包含(但不限於) TAK-875)))、GPR120調節劑、尤其激動劑、高親和力菸鹼酸受體(HM74A)活化劑及SGLT1抑制劑(例如GSK1614235)。可與本發明化合物組合之抗糖尿病藥劑之另一代表性列表可參見(例如) WO2011005611之第28頁第35行至第30頁第19行。
其他抗糖尿病藥劑可包含肉鹼棕櫚醯基轉移酶之抑制劑或調節劑；果糖1,6-二磷酸酶之抑制劑；醛糖還原酶之抑制劑；鹽皮質激素受體抑制劑；TORC2之抑制劑；CCR2及/或CCR5之抑制劑；PKC異型體(例如PKCα、PKCβ、PKCγ)之抑制劑；脂肪酸合成酶之抑制劑；絲胺酸棕櫚醯基轉移酶之抑制劑；GPR81、GPR39、GPR43、GPR41、GPR105、Kv1.3、視黃醇結合蛋白4、糖皮質激素受體、生長抑素受體(例如SSTR1、SSTR2、SSTR3及SSTR5)之調節劑；PDHK2或PDHK4之抑制劑或調節劑；MAP4K4之抑制劑；IL1家族(包含IL1β)之調節劑及RXRα之調節劑。此外，適宜抗糖尿病藥劑包含由Carpino, P.A.、Goodwin, B在Expert Opin. Ther. Pat, 2010, 20(12), 1627-51中所列示之機制。
本發明化合物可與以下抗心力衰竭藥劑共投與，例如ACE抑制劑(例如卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)、福辛普利(fosinopril)、賴諾普利(lisinopril)、培哚普利(perindopril)、喹那普利(quinapril)、雷米普利(ramipril)、群多普利(trandolapril))、血管緊張素II受體阻斷劑(例如坎地沙坦(candesartan)、氯沙坦(losartan)、纈沙坦(valsartan))、血管緊張素-受體腦啡肽酶抑制劑(沙庫巴曲(sacubitril)/纈沙坦(valsartan))、If通道阻斷劑伊伐佈雷定(Ivabradine)、β-腎上腺素性阻斷藥劑(例如比索洛爾(bisoprolol)、美托洛爾(metoprolol)琥珀酸鹽、卡維洛爾(carvedilol))、醛固酮拮抗劑(例如螺內酯(spironolactone)、依普利酮(eplerenone))、肼屈嗪(hydralazine)及異山梨醇二硝酸酯、利尿劑(例如呋塞米(furosemide)、布美他尼(bumetanide)、托塞米(torsemide)、氯噻嗪(chlorothiazide)、阿米洛利(amiloride)、氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、吲達帕胺(indapamide)、美托拉宗(metolazone)、胺苯蝶啶(Triamterene))或地高辛(digoxin)。
本發明化合物亦可與膽固醇或以下降脂劑共投與，其包含以下例示性藥劑： HMG CoA還原酶抑制劑(例如普伐他汀(pravastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、NK-104 (亦稱為伊伐他汀(itavastatin)或尼伐他汀(nisvastatin)或尼巴他汀(nisbastatin))及ZD-4522 (亦稱為羅舒伐他汀(rosuvastatin)或阿托伐坦丁(atavastatin)或維薩他汀(visastatin))；角鯊烯合成酶抑制劑；氯貝特類(例如吉非羅齊(gemfibrozil)、佩瑪貝特(pemafibrate)、非諾貝特(fenofibrate)、安妥明(clofibrate))；膽汁酸多價螯合劑(例如消膽胺(questran)、考來替泊(Colestipol)、考來維侖(colesevelam))；ACAT抑制劑；MTP抑制劑；脂氧合酶抑制劑；膽固醇吸收抑制劑(例如依折麥布)；菸鹼酸藥劑(例如尼亞新(niacin)、尼亞科(niacor)、緩釋菸酸(slo-niacin))；ω-3脂肪酸(例如依帕諾伐(epanova)、魚油、二十碳五烯酸)；膽固醇酯轉移蛋白質抑制劑(例如奧比特拉(obicetrapib))及PCSK9調節劑[例如阿裡羅單抗(alirocumab)、依洛尤單抗(evolocumab)、伯考賽珠單抗(bococizumab)、ALN-PCS (英克司蘭(inclisiran))]。
本發明化合物亦可與抗高血壓藥劑組合使用，且熟習此項技術者根據標準分析(例如血壓量測)容易地測定此抗高血壓活性。抗高血壓藥劑之實例包含： 腎上腺素阻斷劑；α-腎上腺素阻斷劑；β-腎上腺素阻斷劑；鈣通道阻斷劑(例如地爾硫卓(diltiazem)、維拉帕米(verapamil)、硝苯地平(nifedipine)及胺氯地平(amlodipine))；血管舒張劑(例如肼屈嗪)；利尿劑(例如氯噻嗪、氫氯噻嗪、氟噻嗪、氫氟噻嗪、苄氟噻嗪、甲基氯噻嗪、三氯甲噻嗪、泊利噻嗪、苄噻嗪、埃酒克林酸(ethacrynic acid)、替尼酸(tricrynafen)、氯噻酮、托塞米(torsemide)、呋塞米(furosemide)、姆舒明(musolimine)、布美他尼(bumetanide)、胺苯蝶啶(triamterene)、阿米洛利(amiloride)、螺內酯)；腎素抑制劑；ACE抑制劑(例如卡托普利、佐芬普利(zofenopril)、福辛普利、依那普利、塞拉諾普利(ceranopril)、西拉普利(cilazopril)、地拉普利(delapril)、噴托普利(pentopril)、喹那普利、雷米普利、賴諾普利)；AT-1受體拮抗劑(例如，氯沙坦(losartan)、厄貝沙坦(irbesartan)、纈沙坦(valsartan))；ET受體拮抗劑(例如西他生坦(sitaxsentan)、阿曲生坦(atrsentan)及美國專利第5,612,359號及第6,043,265號中所揭示之化合物)；雙重ET/AII拮抗劑(例如WO 00/01389中所揭示之化合物)；中性肽鏈內切酶(NEP)抑制劑；血管肽酶抑制劑(雙重NEP-ACE抑制劑) (例如格莫曲拉(gemopatrilat)及硝酸鹽)。例示性抗心絞痛藥劑係依法佈雷定(ivabradine)。適宜鈣通道阻斷劑(L型或T型)之實例包含地爾硫卓、維拉帕米、硝苯地平及胺氯地平及米貝拉第爾(mibefradil)。
適宜強心苷之實例包含毛地黃(digitalis)及烏巴因(ouabain)。
在一實施例中，本發明化合物可與一或多種利尿劑共投與。適宜利尿劑之實例包含(a)袢利尿劑，例如呋塞米((furosemide)例如LASIX™)、托塞米((torsemide)例如DEMADEX™)、布美他尼((bemetanide)例如BUMEX™)及埃酒克林酸((ethacrynic acid)例如EDECRIN™)；(b)噻嗪型利尿劑，例如氯噻嗪(例如DIURIL™、ESIDRIX™或HYDRODIURIL™)、氫氯噻嗪(例如MICROZIDE™或ORETIC™)、苄噻嗪、氫氟噻嗪(例如SALURON™)、苄氟噻嗪、甲基氯噻嗪、泊利噻嗪、三氯噻嗪及吲達帕胺((indapamide)例如LOZOL™)；(c)苄甲內醯胺型利尿劑，例如氯噻酮(例如HYGROTON™)及美托拉宗((metolazone)例如ZAROXOLYN™)；(d)喹唑啉型利尿劑，例如喹噻酮(quinethazone)；及(e)保鉀利尿劑，例如胺苯蝶啶(例如DYRENIUM™)及阿米洛利((amiloride)例如MIDAMOR™或MODURETIC™)。
在另一實施例中，本發明化合物可與袢利尿劑共同投與。在另一實施例中，袢利尿劑係選自呋塞米及托塞米。在再一實施例中，一或多種式I化合物或其醫藥上可接受之鹽可與呋塞米共投與。在再一實施例中，一或多種式I化合物或其醫藥上可接受之鹽可與托塞米(其可視情況為托塞米之控制或改良釋放形式)共投與。
在另一實施例中，本發明化合物可與噻嗪型利尿劑共投與。在另一實施例中，噻嗪型利尿劑係選自由氯噻嗪及氫氯噻嗪組成之群。在再一實施例中，一或多種式I化合物或其醫藥上可接受之鹽可與氯噻嗪共投與。在再一實施例中，一或多種式I化合物或其醫藥上可接受之鹽可與氫氯噻嗪共投與。
在另一實施例中，一或多種式I化合物或其醫藥上可接受之鹽可與苄甲內醯胺型利尿劑共投與。在再一實施例中，苄甲內醯胺型利尿劑係氯噻酮。
適宜鹽皮質素受體拮抗劑之實例包含螺內酯及依普利酮。
適宜磷酸二酯酶抑制劑之實例包含： PDE III抑制劑(例如西洛他唑(cilostazol))；及PDE V抑制劑(例如西地那非(sildenafil))。
熟習此項技術者將認識到，本發明之化合物亦可結合其他心血管或腦血管治療(包含經皮冠狀動脈干預(PCI)、支架術、藥物洗脫支架、幹細胞療法)及醫療裝置(例如植入起搏器、除顫器或心臟再同步化治療)使用。
特定而言，在以單一劑量單位形式提供時，組合之活性成分之間可能存在化學相互作用。出於此原因，當將本發明化合物及第二治療劑於單一劑量單元中組合時，可對其進行調配，以使得儘管活性成分係組合於單一劑量單元中，但使活性成分之間之物理接觸最小化(亦即減小)。例如，一種活性成分可經包腸衣。藉由活性成分之腸包衣，不僅可能將組合活性成分之間之接觸降至最低，且亦可能控制該等組分中之一者在胃腸道中之釋放，使得該等組分中之一者不在胃中釋放而在腸中釋放。一種活性成分亦可經一種材料包衣，該材料實現在整個胃腸道中之持續釋放且亦用於使組合活性成分之間之物理接觸降至最低。另外，持續釋放之組分可另外包腸衣，從而僅在腸中釋放此組分。另一方式可涉及調配組合產物，其中一種組分經持續及/或腸釋放聚合物包衣，且另一組分亦經聚合物(例如低黏度等級之羥丙基甲基纖維素(HPMC)或業內已知之其他適當材料)包衣，從而進一步分離活性組分。聚合物包衣用於形成與另一組分相互作用之額外障壁。
藉助本揭示內容，熟習此項技術者將易於明瞭，可將本發明組合產物中之組分(以單一劑型投與抑或在相同時間藉由相同方式以分開形式投與)之間之接觸降至最低之該等以及其他方式。
另一方式可涉及組合產物之調配物，其中兩種活性組分與實現在整個胃腸道中持續釋放兩種活性成分之材料組合。
在組合療法治療之一些實施例中，本發明化合物及其他藥物療法皆係藉由習用方法投與至患者(例如哺乳動物(例如人類、男性或女性))。
套組
本發明之另一態樣提供包括本發明化合物或含有本發明化合物之醫藥組合物之套組。除本發明化合物或其醫藥組合物外，套組可包含診斷或治療劑。套組亦可包含用於診斷或治療性方法之說明書。在一些實施例中，套組包含化合物或其醫藥組合物及診斷藥劑。在其他實施例中，套組包含化合物或其醫藥組合物及一或多種如上文共投與章節中所闡述之治療劑。
在又一實施例中，本發明包括適於用於實施本文所闡述治療方法之套組。在一實施例中，套組含有第一劑型，其包括以足以實施本發明方法之量之一或多種本發明化合物。在另一實施例中，套組包括以足以實施本發明方法之量之一或多種本發明化合物及用於盛放該劑量之容器。
下文闡釋各種本發明化合物之合成。可使用該等實例中所闡釋方法(單獨或與通常業內已知之技術組合)製備本發明範圍內額外化合物。該等製備及實例中之所有起始材料皆係市售的或可藉由業內已知之或如本文所闡述之方法製備。
在空氣中實施反應或在採用氧-或水分敏感性試劑或中間體時，在惰性氣氛下(氮或氬)中實施反應。在適當時，在動態真空下使用加熱槍乾燥反應設備，且採用無水溶劑(來自Sigma-Aldrich之Sure-SealTM產品或來自EMD Chemicals, Gibbstown, NJ之DriSolvTM產品)。在一些情形下，商業溶劑通過填充有4Å分子篩之管柱，直至水達成以下QC標準為止： a)二氯甲烷、甲苯、N,N-二甲基甲醯胺及四氫呋喃＜100 ppm；b)甲醇、乙醇、1,4-二噁烷及二異丙基胺＜180 ppm。對於極敏感之反應，使用金屬鈉、氫化鈣或分子篩進一步處理溶劑，且在使用前不久蒸餾。其他市售級溶劑及試劑不經進一步純化即使用。對於提及其他實例或方法中之程序之合成，反應條件(反應時間及溫度)可有所變化。通常在真空下乾燥產物，然後用於其他反應或呈遞用於生物測試。
如有需要，藉由使用Biotage Initiator或Personal Chemistry Emrys Optimizer微波儀器之微波輻照來加熱反應。使用薄層層析(TLC)、液相層析-質譜(LCMS)、高效液相層析(HPLC)及/或氣相層析-質譜(GCMS)分析監測反應進展。在預塗覆之矽膠板上使用螢光指示劑(254 nm激發波長)實施TLC，且在UV光下及/或使用I2、KMnO4、CoCl2、磷鉬酸或鉬酸銨鈰染色可視化。在配備有Leap Technologies自動採樣儀、Gemini C18管柱、乙腈/水梯度及三氟乙酸、甲酸或氫氧化銨改性劑之Agilent 1100 Series儀器上獲取LCMS數據。使用Waters ZQ質譜儀以正離子及負離子二者模式自100至1200 Da掃描，分析管柱洗脫劑。亦使用其他類似儀器。通常在使用Gemini或XBridge C18管柱、乙腈/水梯度及三氟乙酸或氫氧化銨改性劑之Agilent 1100系列儀器上獲取HPLC數據。使用配備有HP 6890注射器、HP-1管柱(12 m x 0.2 mm x 0.33 µm)及氦載氣之Hewlett Packard 6890烘箱獲取GCMS數據。使用電子離子化自50至550 Da掃描，在HP 5973質量選擇性檢測器上分析試樣。通常藉由使用Isco CombiFlash Companion, AnaLogix IntelliFlash 280, Biotage SP1或Biotage Isolera One儀器及預填充Isco RediSep或Biotage Snap二氧化矽柱之中效液相層析(MPLC)來實施純化。通常藉由對掌性超臨界流體層析(SFC) (使用Berger或Thar儀器；對掌性PAK-AD、-AS、-IC、Chiralcel-OD或-OJ管柱；及CO2與甲醇、乙醇、丙-2-醇或乙腈(單獨使用或使用三氟乙酸或丙烷-2-胺改性)之混合物)來實施對掌性純化。使用UV檢測觸發級分收集。對於參考其他實例或方法中之程序之合成，純化可變化：一般而言，選擇用於洗脫劑/梯度之溶劑及溶劑比率以提供適當Rfs或保留時間。
自LCMS分析報告質譜數據。經由大氣壓化學離子化(APCI)、電噴霧離子化(ESI)、電子衝擊離子化(EI)或電子散射(ES)離子化來源來實施質譜(MS)。質子核磁光譜術(1H NMR)化學位移以四甲基矽烷之低磁場百萬分率給出，且300、400、500或600 MHz Varian、Bruker或Jeol光譜儀上記錄。化學位移以百萬分率(ppm, δ)表示，參考氘代溶劑殘餘峰(氯仿，7.26 ppm； CD2HOD, 3.31 ppm；乙腈-d 2, 1.94 ppm；二甲基亞碸-d 5, 2.50 ppm; DHO, 4.79 ppm)。峰形狀闡述如下： S，單峰；d，雙峰；t，三重峰；q，四重峰；quin，五重峰；m，多重峰；br s，寬單峰；app，表觀。在如上文所闡述之Berger分析儀器上獲取SFC分析數據。在使用1 dm比色皿之PerkinElmer模型343偏光計上獲取旋光度數據。主要使用中等壓力Biotage或ISCO系統使用由各個供應商(包含Biotage及ISCO)預填充之管柱實施矽膠層析。由Quantitative Technologies Inc.實施微量分析，且其在計算值之0.4%內。
除非另有說明，否則在室溫下(約23攝氏度)實施化學反應。
除非另有說明，否則所有反應物皆未經進一步純化自市面獲得，或使用文獻中已知之方法製備。
術語「濃縮」、「蒸發」及「在真空中濃縮」係指在旋轉蒸發儀上以低於60℃之浴溫在減壓下去除溶劑。縮寫「min」及「h」分別代表「分鐘」及「小時」。術語「TLC」係指薄層層析，「室溫或環境溫度」意指18與25℃之間之溫度，「GCMS」係指氣相層析-質譜，「LCMS」係指液相層析-質譜，「UPLC」係指超高效液相層析且「HPLC」係指高效液相層析，「SFC」係指超臨界流體層析。
可在加壓氫氣下在Parr振盪器中實施氫化，或在Thales-nano H-Cube流動氫化設備中以全氫及1與2 mL/分鐘之間之流速在指定溫度下實施氫化。
使用程序中所述方法量測HPLC、UPLC、LCMS、GCMS及SFC保留時間。
在一些實例中，實施對掌性分離以分離本發明之某些化合物之對映異構體或非對映異構體(在一些實例中，根據洗脫順序，將所分離對映異構體指定為ENT-1及ENT-2；同樣，根據洗脫順序，將所分離非對映異構體指定為DIAST-1及DIAST-2)。在一些實例中，使用偏光計量測對映異構體之光學旋光度。根據其所觀察旋光度數據(或其比旋光度數據)，將具有順時針旋轉之對映異構體指定為(+)-對映異構體且將具有逆時針旋轉之對映異構體指定為(-)-對映異構體。外消旋化合物由不存在所繪製或所闡述立體化學或由毗鄰於結構存在(+/-)指示；在此後一情形下，指示立體化學僅代表組成外消旋混合物之兩種對映異構體中之一者。
使用ACD/ChemSketch 2020.2.1.1，檔案版C25H41, Build 121153 (Advanced Development, Inc., Toronto, Ontario, Canada)提供之命名慣例命名下文所闡述化合物及中間體。ACD/ChemSketch 2020.2.1.1提供之命名慣例為熟習此項技術者所熟知且據信，ACD/ChemSketch 2020.2.1.1提供之命名慣例通常符合IUPAC (國際純粹與應用化學聯合會(International Union for Pure and Applied Chemistry))關於有機化學命名之建議及CAS索引規則。 製備
製備 P1 至 P10 闡述用於製備本發明之某些化合物之一些起始材料或中間體之製備。 製備 P1
1-{[3-氟-4-(丙-2-基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺酸(P1)
步驟1：3-氟-4-(丙-1-烯-2-基)苯胺(C1)之合成。
向4-溴-3-氟苯胺(5.25 g, 27.6 mmol)於1,4-二噁烷(110 mL)及水(11 mL)之混合物中之溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(4.64 g, 27.6 mmol)、碳酸鉀(11.5 g, 83.2 mmol)及[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (0.607 g, 0.830 mmol)。在90℃下將反應混合物攪拌18小時，此後使用水(100 mL)將其稀釋且使用乙酸乙酯(3 x 50 mL)萃取。使用飽和氯化鈉水溶液(3 x 60 mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物溶於二乙醚(100 mL)中，使用鹽酸(1 M； 50 mL)及水(50 mL)處理，並在室溫下攪拌20分鐘。在使用水(50 mL)萃取有機層之後，將藉由添加碳酸氫鈉將合併之水層鹼化至pH 9。使用乙酸乙酯(3 x 60 mL)萃取所得混合物，且經硫酸鈉乾燥合併之乙酸乙酯，過濾，並在減壓下濃縮，從而提供油狀物(5.0 g)。經由在矽膠上之層析(梯度：0%至50%於庚烷中之乙酸乙酯)來純化此材料之一部分(2.0 g)以提供黃色油狀物形式之C1 (1.31 g)。調整產量：0.940 g (在針對殘餘乙酸乙酯校正時)，6.22 mmol。針對僅40%粗產物被純化進行調整，反應產率：56%。GCMS: m/z 151.1 [M+]。1H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 7.10 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 6.40 (dd，ABX系統之組分，J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 6.36 (dd，ABX系統之組分，J = 12.9, 2.3 Hz, 1H), 5.19 - 5.15 (m, 1H), 5.12 - 5.08 (m, 1H), 2.12 - 2.07 (m, 3H)。
步驟2. 3-氟-4-(丙-2-基)苯胺(C2)之合成。
向C1 (21.0 g, 139 mmol)於甲醇(150 mL)中之溶液中添加氫氧化鈀(20%, 10 g)，且在50℃及50 psi下氫化混合物直至GCMS分析指示起始材料之完全消耗為止。在真空中濃縮反應混合物，此後使用矽膠層析(梯度：0%至50%於己烷中之二氯甲烷)將其純化以提供淺色油狀物形式之C2。產率：11.4 g, 74.4 mmol, 54%。GCMS m/z 153.1 [M+]。1H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 7.00 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.42 (dd，ABX系統之組分，J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 6.35 (dd，ABX系統之組分，J = 12.1, 2.4 Hz, 1H), 3.95 - 3.28 (br m, 2H), 3.11 (七重峰，J = 6.9 Hz, 1H), 1.21 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。
步驟3. 1-{[3-氟-4-(丙-2-基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺酸(P1)之合成。
向1,1’-羰基二咪唑 (13.2 g, 81.4 mmol)於乙腈(170 mL)中之0℃溶液中添加C2 (11.4 g, 74.4 mmol)。在將反應混合物在室溫下攪拌1小時之後，將其在減壓下濃縮且將殘餘物溶於四氫呋喃(5 mL)中。
向D-脯胺酸(10.3 g, 89.5 mmol)於四氫呋喃(10 mL)中之溶液中添加4-甲基嗎啉(9.80 mL, 89.1 mmol)及來自上文粗製中間體於四氫呋喃(5 mL)中之溶液，此後將反應混合物在室溫下攪拌2小時。添加飽和碳酸氫鈉水溶液(5 mL)，從而提供7至8之內部pH。使用二乙醚(2 x 30 mL)洗滌所得混合物，使用4 M鹽酸酸化至pH 3，並使用乙酸乙酯(3 x 50 mL)萃取；使用飽和氯化鈉水溶液(30 mL)洗滌合併之乙酸乙酯層，經硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮至大約30 mL之體積。將所得異質混合物在室溫下攪拌20分鐘，使用甲基第三丁基醚(125 mL)稀釋，並再攪拌20分鐘，此後添加庚烷(60 mL)。在再攪拌2小時之後，經由過濾來收集固體並使用矽膠上之層析(梯度：0%至5%於二氯甲烷中之甲醇)純化以提供白色固體形式之P1 (8.71 g)。混合級分經受矽膠層析(梯度：50%至100%於庚烷中之乙酸乙酯)以提供白色固體形式之額外P1 (3.96 g)。合併產率：12.7 g, 43.1 mmol, 58%。LCMS m/z 295.3 [M+H]+。1H NMR (400 MHz，甲醇-d 4) δ 7.23 (dd, J = 13.0, 2.1 Hz, 1H), 7.15 (dd，ABX系統之組分，J = 8.3, 9.1 Hz, 1H), 7.11 (dd，ABX系統之組分，J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 8.2, 3.0 Hz, 1H), 3.69 - 3.59 (m, 1H), 3.58 - 3.49 (m, 1H), 3.14 (七重峰，J = 7.0 Hz, 1H), 2.34 - 2.21 (m, 1H), 2.13 - 2.00 (m, 3H), 1.23 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。 製備 P2
1-{[4-(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺酸(P2)
將4-甲基嗎啉(3.53 mL, 32.1 mmol)及1-異氰酸基-4-(三氟甲基)苯(5.00 g, 26.7 mmol)添加至D-脯胺酸(3.69 g, 32.1 mmol)於四氫呋喃(89 mL)之溶液中；在將反應混合物在20℃下攪拌2小時之後，添加水(100 mL)，隨後固體碳酸氫鈉。使用甲基第三丁基醚(2 x 100 mL)洗滌所得混合物(pH 7至8)。然後藉由添加濃鹽酸來將水層酸化至pH 3，從而造成形成白色沈澱物。經由過濾收集該材料並凍乾16小時，從而提供白色固體形式之P2。產率： 5.12 g, 16.9 mmol, 63%。LCMS m/z 303.0 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.49 (br s, 1H), 8.69 (br s, 1H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.41 - 4.27 (m, 1H), 3.64 - 3.45 (m, 2H), 2.26 - 2.11 (m, 1H), 2.00 - 1.83 (m, 3H)。 製備 P3
1-{[3-甲基-4-(丙-2-基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺酸(P3)
步驟1：3-甲基-4-(丙-1-烯-2-基)苯胺(C3)之合成
向4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(69.5 g, 414 mmol)及4-溴-3-甲基苯胺(70.0 g, 376 mmol)於四氫呋喃 (1.5 L)及水(150 mL)之混合物中之溶液中添加碳酸銫(368 g, 1.13 mol)。然後添加[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷複合物(10.0 g, 12.2 mmol)，此後將反應混合物在75℃下加熱16小時。在使用水(400 mL)稀釋之後，使用乙酸乙酯(2 x 350 mL)萃取混合物，且使用飽和氯化鈉水溶液(2 x 300 mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮。二氧化矽上之層析(梯度：0%至15%於石油醚中之乙酸乙酯)提供橙色油狀物形式之C3。產率： 43.0 g, 292 mmol, 78%。LCMS m/z 148.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 6.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.37 (d，AB四重峰之一半，J = 2.4 Hz, 1H), 6.34 (dd，ABX系統之組分，J = 8.1, 2.4 Hz, 1H), 5.09 - 5.05 (m, 1H), 4.90 (br s, 2H), 4.71 - 4.67 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.95 - 1.92 (m, 3H)。
步驟2.3-甲基-4-(丙烷-2-基)苯胺(C4)之合成。
將C3 (43.0 g, 292 mmol)於甲醇(530 mL)中之溶液添加至碳載鈀(15.5 g)於甲醇(200 mL)中之混合物中。在使用氬將反應混合物脫氣一次並使用氫三次脫氣之後，將其在45 psi及25℃下氫化16小時。經由矽藻土墊過濾，隨後在減壓下濃縮濾液；將所得油溶於二氯甲烷(250 mL)中，使用氯化氫於1,4-二噁烷(2.0 M; 175 mL, 350 mmol)中之溶液處理，並在冰浴中攪拌1小時。在真空中濃縮反應混合物，且使用二氯甲烷(200 mL)稀釋殘餘物並再次濃縮。稀釋及濃縮程序共實施三次，此後將粗產物與石油醚(80 mL)及甲基第三丁基醚(20 mL)混合。在將所得懸浮液在25℃下攪拌20分鐘之後，將其過濾。使用石油醚(3 x 30 mL)及甲基第三丁基醚(2 x 30 mL)依序洗滌濾餅，提供白色固體形式之C4。產率： 45 g, 240 mmol, 82%。LCMS m/z 150.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.32 (br s, 3H), 7.33 (d，ABC系統之組分，J = 8.3 Hz, 1H), 7.17 (dd，ABC系統之組分，J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 7.11 (d，ABC系統之組分，J = 2.4 Hz, 1H), 3.10 (七重峰，J = 6.8 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
步驟3. 1-{[3-甲基-4-(丙-2-基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺酸(P3)之合成。
將三乙基胺(31.5 mL, 226 mmol)逐滴添加至C4 (42.0 g, 226 mmol)於乙腈(1.5 L)中之5℃溶液。在將所得混合物在5℃下攪拌20分鐘之後，在5℃下逐份添加1,1’-羰基二咪唑(36.7 g, 226 mmol)。將反應混合物升溫至20℃並攪拌2小時；所得溶液含有4-異氰酸基-2-甲基-1-(丙-2-基)苯。
向D-脯胺酸(29.6 g, 257 mmol)於四氫呋喃(1.0 L)中之5℃溶液中添加4-甲基嗎啉(30.9 mL, 281 mmol)，此後將4-異氰酸基-2-甲基-1-(丙-2-基)苯於乙腈(1.5 L)中之溶液緩慢傾倒至混合物。使反應混合物升溫至25℃並攪拌2小時。在真空中去除溶劑之後，將殘餘物傾倒至水(300 mL)中。藉由添加碳酸氫鈉水溶液來將水性混合物調節至pH 8，使用甲基第三丁基醚(4 x 300 mL)洗滌，並使用1 M鹽酸酸化至pH 2。過濾所得懸浮液，且使用水(2 x 100 mL)洗滌濾餅並凍乾。將該固體在甲基第三丁基醚(60 mL)、石油醚(60 mL)及乙酸乙酯(20 mL)之混合物中攪拌30分鐘並經由過濾分離。使用甲基第三丁基醚(30 mL)、石油醚(30 mL)及乙酸乙酯(10 mL)之混合物洗滌收集固體，隨後石油醚(80 mL)以提供白色固體形式之P3。產率： 58.1 g, 200 mmol, 88%。LCMS m/z 291.3 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.39 (br s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.29 - 7.21 (m, 2H), 7.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.34 - 4.24 (m, 1H), 3.57 - 3.48 (m, 1H), 3.48 - 3.40 (m, 1H), 3.01 (七重峰，J = 6.8 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.21 - 2.09 (m, 1H), 1.98 - 1.81 (m, 3H), 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。 製備 P4
1-{[4-(丙-2-基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺酸(P4)
將4-甲基嗎啉(20.5 mL, 186 mmol)添加至D-脯胺酸(21.4 g, 186 mmol)於四氫呋喃(520 mL)中之2℃至3℃混合物中。在2分鐘之後，在30秒內添加1-異氰酸基-4-(丙-2-基)苯(25.0 g, 155 mmol)，此後繼續攪拌5分鐘，隨後自冰浴取出反應混合物並容許在室溫下攪拌。兩小時後，LCMS分析指示形成P4：LCMS m/z 277.4 [M+H]+。添加水(500 mL)，隨後固體碳酸氫鈉(19.5 g, 233 mmol)，從而產生7至8之pH。使用甲基第三丁基醚(2 x 600 mL)洗滌所得混合物；然後藉由添加濃鹽酸來將水層酸化至pH 2並攪拌20分鐘。過濾，隨後使用水沖洗濾餅，提供白色固體形式之P4。產率： 39.1 g, 141 mmol, 91%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.36 (br s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.34 - 4.26 (m, 1H), 3.58 - 3.50 (m, 1H), 3.49 - 3.41 (m, 1H), 2.81 (七重峰，J = 6.9 Hz, 1H), 2.22 - 2.11 (m, 1H), 1.97 - 1.83 (m, 3H), 1.17 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。 製備 P5
6-[3-(D-脯胺醯基胺基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸第三丁基酯(P5)
步驟1. 6-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡咯啶-3-甲酸第三丁基酯(C5)之合成。
將3-硝基-1H-吡唑(95%, 3.01 g, 25.3 mmol)、6-氟吡啶-3-甲酸第三丁基酯(95%, 5.00 g, 24.1 mmol)及碳酸鉀(3.99 g, 28.9 mmol)於二甲基亞碸(66 mL)中之混合物在50℃下加熱19小時，此後將反應混合物傾倒至水中。提供白色固體形式之C5 (7.17 g)。該材料之一部分直接用於以下步驟中。LCMS m/z 291.3 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.00 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.93 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.50 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 1.59 (s, 9H)。
步驟2. 6-(3-胺基-1H-吡唑-1-基)吡咯啶-3-甲酸第三丁基酯(C6)之合成。
使用氯化銨(308 mg, 5.76 mmol)及鐵(200網目；321 mg, 5.75 mmol)處理C5 (來自先前步驟；334 mg, ≤1.12 mmol)於四氫呋喃(0.96 mL)、甲醇(3.8 mL)及水(1.9 mL)之混合物中之溶液。將懸浮液加熱至60℃並攪拌1小時，此後將反應混合物冷卻至室溫，經由矽藻土墊過濾，並在真空中濃縮。在經由矽膠層析(梯度：0%至20%於二氯甲烷中之甲醇)純化後，分離出白色固體形式之C6。產率： 經2個步驟158 mg, 0.607 mmol, 54%。LCMS m/z 261.3 [M+H]+。
步驟3. 6-{3-[(1-{[(9H-茀-9-基)甲氧基]羰基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}吡啶-3-甲酸第三丁基酯(C7)之合成。
將1-{[(9H-茀-9-基)甲氧基]羰基}-D-脯胺酸(191 mg, 0.566 mmol)、C6(146 mg, 0.561 mmol)、2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物(50重量%乙酸乙酯溶液；0.667 mL, 1.12 mmol)及1-甲基-1H-咪唑(0.134 mL, 1.68 mmol)於乙腈(5.6 mL)中之混合物在室溫下攪拌過夜。在反應時段期間LCMS分析指示存在C7：LCMS m/z 580.5 [M+H]+。在將反應混合物與使用C6(10 mg, 38 µmol)實施之類似反應組合之後，在真空中濃縮混合物並使用水及乙酸乙酯稀釋。使用碳酸氫鈉水溶液洗滌有機層兩次，經硫酸鎂乾燥，過濾，並在真空中濃縮以提供灰白色固體形式之C7 (377 mg)。此材料直接用於以下步驟中。
步驟4. 6-[3-(D-脯胺醯基胺基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸第三丁基酯(P5)之合成。
將六氫吡啶(0.321 mL, 3.24 mmol)添加至C7 (來自先前步驟；377 mg, ≤0.599 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2.2 mL)中之溶液中，此後將反應混合物在室溫下攪拌15分鐘。添加乙酸乙酯 (60 mL)，且使用水(60 mL)、氯化鋰水溶液(1 M；2 x 30 mL)及飽和氯化鈉水溶液(30 mL)依序洗滌所得混合物，經硫酸鎂乾燥，過濾，並在真空中濃縮。矽膠層析(梯度：0%至20%於二氯甲烷中之甲醇)提供白色固體形式之P5。產率： 經2個步驟145 mg, 0.406 mmol, 68%。LCMS m/z 358.4 [M+H]+。 製備 P6
2-甲基-4-[3-(D-脯胺醯基胺基)-1H-吡唑-1-基]苯甲酸(P6)
步驟1. 2-甲基-4-(3-硝基-1H-吡唑-1-基)苯甲酸甲基酯(C8)之合成。
該實驗係以四個相同批次實施。將3-硝基-1H-吡唑 (95%, 883 mg, 7.42 mmol)、4-氟-2-甲基苯甲酸甲基酯(95%, 1.25 g, 7.06 mmol)及碳酸鉀(1.17 g, 8.47 mmol)於二甲基亞碸(19 mL)中之混合物在120℃下加熱過夜。LCMS分析指示C8及衍生自酯水解之相應羧酸之混合物： LCMS m/z 262.3 [M+H]+及LCMS m/z246.2 [M−H]−。在反應混合物冷卻至室溫之後，添加碳酸鉀(488 mg, 3.53 mmol)及碘甲烷(0.440 mL, 7.07 mmol)，且將反應混合物在室溫下攪拌2小時，此時LCMS分析指示羧酸至C8 之完全轉化：LCMS m/z 262.3 [M+H]+。將反應混合物傾倒至水中；藉由過濾來收集所得固體以提供灰白色固體形式之C8。來自4個批次之合併產率： 5.70 g, 21.8 mmol, 77%。
步驟2. 4-(3-胺基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基苯甲酸甲基酯(C9)之合成。
將C8 (5.70 g, 21.8 mmol)及碳載鈀(10%, 9.29 g, 8.73 mmol)於甲醇(20 mL)中之混合物在室溫及60 psi氫下攪拌過夜。LCMS分析指示轉化至C9：LCMS m/z 232.3 [M+H]+。經由矽藻土墊過濾反應混合物，且在真空中濃縮濾液，從而提供灰白色固體形式之C9。產率： 3.87 g, 16.7 mmol, 77%。
步驟3. (2R)-2-({1-[4-(甲氧基羰基)-3-甲基苯基]-1H-吡唑-3-基}胺甲醯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯 (C10)之合成。
將1-(第三丁氧基羰基)-D-脯胺酸(98%, 841 mg, 3.83 mmol)、C9 (885 mg, 3.83 mmol)、2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物(50重量%之乙酸乙酯溶液；4.56 mL, 7.66 mmol)及1-甲基-1H-咪唑(0.915 mL, 11.5 mmol)於乙腈(38 mL)中之混合物在室溫下攪拌30分鐘，此後將其在真空中濃縮。將殘餘物在水與乙酸乙酯之間分配，且使用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機層兩次，經硫酸鎂乾燥，過濾並在真空中濃縮。矽膠層析(梯度： 10%至100%於庚烷中之乙酸乙酯)提供固體形式之C10。產率： 1.01 g, 2.36 mmol, 62%。LCMS m/z 429.5 [M+H]+。
步驟4. 2-甲基-4-[3-(D-脯胺醯基胺基)-1H-吡唑-1-基]苯甲酸(P6)之合成。
將C10 (682 mg, 1.59 mmol)及三甲基矽醇化鉀(408 mg, 3.18 mmol)於四氫呋喃(8 mL)中之混合物在室溫下攪拌過夜，此後將其在真空中濃縮。在添加二氯甲烷(8 mL)及三氟乙酸(3 mL)之後，將反應混合物在室溫下攪拌2小時。在真空中濃縮提供灰白色固體形式之P6。產率： 假定定量。LCMS m/z 315.4 [M+H]+。 P6 鹽酸鹽之替代製備
2-甲基-4-[3-(D-脯胺醯基胺基)-1H-吡唑-1-基]苯甲酸，鹽酸鹽(P6, HCl 鹽)
步驟1. 4-氟-2-甲基苯甲酸第三丁基酯(C11)之合成。
將吡啶(1.5 L)及4-甲基苯-1-磺醯基氯化物(519 g, 2.72 mol)添加至4-氟-2-甲基苯甲酸(140 g, 908 mmol)於2-甲基丙-2-醇(700 mL)之溶液中。在將反應混合物在25℃下攪拌16小時之後，使用水(2 L)將其稀釋，並藉由添加固體氫氧化鈉(250 g)來鹼化至pH 8。使用乙酸乙酯(2 x 2 L)萃取所得混合物，並使用飽和氯化鈉水溶液(3 x 1 L)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮以提供褐色油狀物形式之C11。產率： 165 g, 785 mmol, 86%。1H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 7.89 - 7.82 (m, 1H), 6.94 - 6.85 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.59 (s, 9H)。
步驟2. 4-(3-胺基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基苯甲酸第三丁基酯(C12)之合成。
將碳酸銫(488 g, 1.50 mol)添加至C11(105 g, 499 mmol)及1H-吡唑-3-胺(58.1 g, 699 mmol)於二甲基亞碸(1.05 L)之溶液中，此後將反應混合物在90℃下加熱16小時。在使用水(1.5 L)稀釋之後，使用乙酸乙酯(2 x 1.5 L)萃取混合物，且使用飽和氯化鈉水溶液(5 x 1 L)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮。經由矽膠層析(梯度：0%至15%於石油醚中之乙酸乙酯)純化提供材料，其與來自使用C11 (50 g, 240 mmol)並實施之類似反應之產物組合並在石油醚及乙酸乙酯之混合物(1:1, 150 mL)中攪拌15分鐘。在過濾之後，使用石油醚及乙酸乙酯之混合物(1:1, 2 x 5 mL)洗滌濾餅以提供淺黃色固體形式之C12(51 g)。在減壓下濃縮濾液並在乙酸乙酯(100 mL)中攪拌20分鐘，此後過濾混合物。使用石油醚(2 x 5 mL)洗滌此濾餅，提供淺黃色固體形式之額外C12(17 g)。合併產率： 68 g, 249 mmol, 34%。LCMS m/z 274.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.21 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.57 (d，AB四重峰之一半，J = 2.3 Hz, 1H), 7.52 (dd，ABX系統之組分，J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.54 (s, 9H)。
步驟3. (2R)-2-({1-[4-(第三丁氧基羰基)-3-甲基苯基]-1H-吡唑-3-基}胺甲醯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(C13)之合成。
向C12 (1.50 g, 5.49 mmol)及1-(第三丁氧基羰基)-D-脯胺酸(1.18 g, 5.48 mmol)於二氯甲烷(27 mL)之25℃混合物中添加1-[3-(二甲基胺基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1.26 g, 6.57 mmol)。在將反應混合物在25℃下攪拌16小時之後，將其與使用C12 (200 mg, 0.732 mmol)實施之類似反應組合，並在減壓下濃縮。將殘餘物傾倒至水(50 mL)中並使用乙酸乙酯(3 x 50 mL)萃取；使用飽和氯化鈉水溶液(2 x 20 mL)洗滌合併之有機層，過濾，並在真空中濃縮。經由矽膠層析(梯度：0%至30%於石油醚中之乙酸乙酯)純化提供淺黃色膠形式之C13。1H HMR分析指示，此材料在溶液中以旋轉異構體之混合物形式存在。合併產率： 1.50 g, 3.19 mmol, 51%。LCMS m/z 471.3 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ [10.88 (s)及10.84 (s)，總1H], 8.50 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.75 - 7.70 (m, 1H), 7.67 (br d, J = 8.5 Hz, 1H), [6.85 (d, J = 2.6 Hz)及6.82 (d, J = 2.6 Hz)，總1H], [4.33 (br dd, J = 8.4, 3.3 Hz)及4.28 (dd, J = 8.2, 4.4 Hz)，總1H], 3.46 - 3.36 (m, 1H), 3.36 - 3.28 (m, 1H，假設；主要為水峰所遮蓋), 2.56 (s, 3H), 2.25 - 2.09 (m, 1H), 1.94 - 1.73 (m, 3H), 1.55 (s, 9H), [1.39 (s)及1.27 (s)，總9H]。
步驟4. 2-甲基-4-[3-(D-脯胺醯基胺基)-1H-吡唑-1-基]苯甲酸，鹽酸鹽(P6, HCl 鹽)之合成。
向C13 (1.50 g, 3.19 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液中添加氯化氫於1,4-二噁烷中之溶液(4 M, 9 mL, 36 mmol) 在將反應混合物在25℃下攪拌16小時之後，將其在真空中濃縮以提供白色固體形式之P6, HCl 鹽。產率： 1.10 g, 3.14 mmol, 98%。LCMS m/z 315.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.85 (br s, 1H), 11.50 (s, 1H), 10.11 - 9.97 (m, 1H), 8.76 - 8.65 (m, 1H), 8.58 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.75 (br s, 1H), 7.69 (dd，ABX系統之組分，J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.42 - 4.31 (m, 1H), 3.32 - 3.20 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.45 - 2.34 (m, 1H), 2.02 - 1.88 (m, 3H)。 C12 之替代製備
4-(3-胺基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基苯甲酸第三丁基酯(C12)
步驟1. 4-(3-溴-1H-吡唑-1-基)-2-甲基苯甲酸第三丁基酯(C14)之合成。
向C11 (500 mg, 2.38 mmol)於二甲基亞碸(4.8 mL)中之溶液中添加3-溴-1H-吡唑(419 mg, 2.85 mmol)，隨後碳酸銫(1.55 g, 4.76 mmol)，此後將反應混合物在100℃下加熱。在18小時之後，將其冷卻至室溫，使用水(7 mL)稀釋，並使其靜置6小時。經由過濾分離所得沈澱物提供白色固體形式之C14。產率： 463 mg, 1.37 mmol, 58%。
LCMS m/z 337.2 (觀察到溴同位素圖案) [M+ H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.62 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.87 (d，ABC系統之組分，J = 8.5 Hz, 1H), 7.78 (d，ABC系統之組分，J = 2.3 Hz, 1H), 7.72 (dd，ABC系統之組分，J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H), 1.55 (s, 9H)。
步驟2. 4-(3-胺基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基苯甲酸第三丁基酯(C12)之合成。
將含有C14 (337 mg, 1.00 mmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫噸(Xantphos； 57.9 mg, 0.100 mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0) (45.8 mg, 50.0 µmol)及碳酸銫(652 mg, 2.00 mmol)之小瓶抽真空並使用氮裝填。重複此抽真空循環兩次，此後添加1,1-二苯基甲酮亞胺(199 mg, 1.10 mmol)於1,4-二噁烷(4.0 mL)中之溶液，且將反應混合物在90℃下加熱。在將反應混合物攪拌18小時之後，將其使用二乙醚(6 mL)稀釋並過濾。在真空中濃縮濾液，且將殘餘物溶於1,4-二噁烷(2 mL)中，使用鹽酸(1 M; 2 mL)處理，並攪拌1小時。在將反應混合物緩慢添加至飽和碳酸鈉水溶液(20 mL)之後，使用乙酸乙酯(30 mL)萃取水層；使用水(15 mL)及飽和氯化鈉水溶液(10 mL)依序洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。矽膠層析(梯度：0%至85%於庚烷中之乙酸乙酯)提供黏褐色膠形式之C12。產率： 222 mg, 0.812 mmol, 81%。LCMS m/z 274.4 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.21 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.57 (d，AB四重峰之一半，J = 2.3 Hz, 1H), 7.52 (dd，ABX系統之組分，J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.54 (s, 9H)。 製備 P7
4-(3-胺基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基苯甲醯胺(P7)
步驟1. 4-(3-{[(苄基氧基)羰基]胺基}-1H-吡唑-1-基)-2-甲基苯甲酸第三丁基酯(C15)之合成。
以快速、逐滴方式將1-{[(苄基氧基)羰基]氧基}吡咯啶-2,5-二酮(2.39 g, 9.59 mmol)於二氯甲烷(25 mL)中之溶液添加至C12 (2.50 g, 9.15 mmol)及三乙胺(4.46 mL, 32.0 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之0℃溶液中，此後將反應混合物升溫至25℃並攪拌2天。添加使用C12 (100 mg, 0.366 mmol)實施之類似反應，且使用硫酸氫鉀水溶液(1 M; 2 x 200 mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(2 x 200 mL)、水(2 x 200 mL)及飽和氯化鈉水溶液(2 x 200 mL)依序洗滌所得混合物，經硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮。矽膠層析(梯度：0%至18%於二氯甲烷中之乙酸乙酯)提供材料，然後將其在石油醚及乙酸乙酯之混合物(5:1, 20 mL)中攪拌10分鐘。過濾並使用石油醚(3 x 10 mL)洗滌濾餅提供黃色固體形式之C15。合併產率： 3.10 g, 7.61 mmol, 80%。LCMS m/z 408.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.44 (br s, 1H), 8.48 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.70 (br d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.65 (dd，ABX系統之組分，J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.45 - 7.29 (m, 5H), 6.69 - 6.63 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.55 (s, 9H)。
步驟2. 4-(3-{[(苄基氧基)羰基]胺基}-1H-吡唑-1-基)-2-甲基苯甲酸(C16)之合成。
將C15(3.10 g, 7.61 mmol)於氯化氫於1,4-二噁烷(4 M; 38 mL)中之溶液中之溶液在20℃下攪拌16小時，然後在50℃下攪拌2天。在真空中濃縮提供黃色固體形式之C16 (2.67 g)；此材料之大部分用於下一步驟。LCMS m/z 352.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.79 (v br s, 1H), 10.44 (br s, 1H), 8.49 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.70 (br s, 1H), 7.65 (dd，ABX系統之組分，J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.46 - 7.29 (m, 5H), 6.66 (br s, 1H), 5.17 (s, 2H), 2.59 (s, 3H)。
步驟3. [1-(4-胺甲醯基-3-甲基苯基)-1H-吡唑-3-基]胺基甲酸苄基酯(C17)之合成。
將1,1’-羰基二咪唑(1.19 g, 7.34 mmol)添加至C16 (來自先前步驟； 2.57 g, ≤7.32 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(37 mL)中之溶液中，此後將反應混合物在25℃下攪拌1小時。在添加氫氧化銨水溶液(25%, 1.13 mL, 7.32 mmol)之後，在25℃下繼續攪拌過夜。使用水(100 mL)稀釋反應混合物並使用乙酸乙酯(2 x 150 mL)萃取；使用飽和氯化鈉水溶液(2 x 100 mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮，從而提供淡黃綠色固體形式之C17 (2.57 g)。此材料之大部分用於下一步驟。LCMS m/z 351.1 [M+H]+。
步驟4. 4-(3-胺基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基苯甲醯胺(P7)之合成。
向碳載鈀(1.23 g)於甲醇(30 mL)中之混合物中添加C17 (來自先前步驟；2.47 g, ≤7.04 mmol)於甲醇(40 mL)中之溶液。在使用氬將此混合物脫氣一次並使用氫三次脫氣之後，將其在45 psi及25℃下氫化16小時。經由矽藻土墊過濾反應混合物，且在真空中濃縮濾液；將殘餘物與使用C17 (來自先前步驟；100 mg, ≤0.285 mmol)實施之類似反應合併，使用石油醚及乙酸乙酯之混合物(1:1, 20 mL)處理並在20℃下攪拌20分鐘。過濾並使用石油醚(3 x 10 mL)洗滌濾餅提供淡紫色固體形式之P7。合併產率： 經3個步驟1.19 g, 5.50 mmol, 75%。LCMS m/z 217.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.16 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.67 (br s, 1H), 7.52 (br s, 1H), 7.44 (AB四重峰，低磁場雙重峰加寬，J AB = 8.4 Hz, ΔνAB = 16.9 Hz, 2H), 7.26 (br s, 1H), 5.75 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 2.42 (s, 3H)。 製備 P8
1-{[4-(三氟甲氧基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺酸(P8)
將4-甲基嗎啉(5.11 mL, 46.5 mmol)及1-異氰酸基-4-(三氟甲氧基)苯(7.87 g, 38.7 mmol)添加至D-脯胺酸(5.35 g, 46.5 mmol)於四氫呋喃(129 mL)中之溶液中，此後將反應混合物在25℃下攪拌過夜。添加水(150 mL)，隨後固體碳酸氫鈉，其使混合物至7至8之pH。在使用甲基第三丁基醚(2 x 80 mL)洗滌混合物之後，藉由添加1 M鹽酸來將水層酸化至pH 3。經由過濾收集所得沈澱物並使用水(2 x 8 mL)洗滌；凍乾16小時提供白色固體形式之P8。產率： 8.65 g, 27.2 mmol, 70%。LCMS m/z 319.0 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.41 (br s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.60 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.23 (br d, J = 9 Hz, 2H), 4.37 - 4.25 (m, 1H), 3.60 - 3.51 (m, 1H), 3.51 - 3.43 (m, 1H), 2.24 - 2.11 (m, 1H), 1.99 - 1.82 (m, 3H)。 製備 P9
4-(3-胺基-1H-吡唑-1-基)-5-氟-2-甲基苯甲酸第三丁基酯(P9)
步驟1. 4,5-二氟-2-甲基苯甲酸第三丁基酯(C43)之合成。
向4,5-二氟-2-甲基苯甲酸(35.0 g, 203 mmol)於二氯甲烷(300 mL)及2-甲基丙-2-醇(50 mL)之混合物中之溶液中添加二碳酸二-第三丁基酯(111 g, 509 mmol)，隨後4-(二甲基胺基)吡啶(4.97 g, 40.7 mmol)。在將反應混合物在25℃下攪拌24小時之後，將其在真空中濃縮。經由矽膠層析(梯度：0%至20%於石油醚中之乙酸乙酯)純化殘餘物提供無色油狀物形式之C43 (60 g)。此材料之大部分用於下一步驟。1H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 7.68 (dd, J = 11.2, 8.4 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 11.1, 7.7 Hz, 1H), 2.53 (br s, 3H), 1.58 (s, 9H)。
步驟2. 5-氟-2-甲基-4-(3-硝基-1H-吡唑-1-基)苯甲酸第三丁基酯(C44)之合成。
將C43 (59.0 g, ≤200 mmol)、3-硝基-1H-吡唑(23.4 g, 207 mmol)及碳酸銫(101 g, 310 mmol)於N,N-二甲基乙醯胺(150 mL)中之混合物在90℃下攪拌1.5小時，此後將反應混合物傾倒至水(600 mL)中並攪拌30分鐘。過濾提供濾餅，使用水洗滌且然後使用乙酸乙酯(100 mL)研磨以提供固體形式之C44 (27.5 g)。在真空中濃縮濾液，隨後矽膠層析(梯度：0%至25%於石油醚中之乙酸乙酯)提供額外C44(17.0 g)。產率： 經2個步驟44.5 g, 138 mmol, 69%。LCMS m/z 322.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.54 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.57 (s, 9H)。
步驟3. [4-(3-胺基-1H-吡唑-1-基)-5-氟-2-甲基苯甲酸第三丁基酯(P9)之合成。
將C44 (42.0 g, 131 mmol)及碳載鈀(4.20 g)於甲醇(400 mL)中之混合物在25℃下氫化16小時。在經由矽藻土過濾反應混合物之後，使用甲醇洗滌濾餅；在真空中濃縮合併之濾液提供淺黃色固體形式之P9。產率： 35.0 g, 120 mmol, 92%。LCMS m/z 292.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.93 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.31 (br s, 2H), 2.50 (s, 3H，假設；與溶劑峰重疊), 1.54 (s, 9H)。 製備 P10
3-氟-2-甲基-4-[3-(D-脯胺醯基胺基)-1H-吡唑-1-基]苯甲酸第三丁基酯(P10)
步驟1. (2R)-2-({1-[4-(第三丁氧基羰基)-2-氟-3-甲基苯基]-1H-吡唑-3-基}胺甲醯基)吡咯啶-1-甲酸苄基酯(C45)之合成。
向1-[(苄基氧基)羰基]-D-脯胺酸(350 mg, 1.40 mmol)及六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-yl)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓(HATU；641 mg, 1.68 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙基胺(363 mg, 2.81 mmol)。在將反應混合物在25℃下攪拌2分鐘之後，添加C28 (409 mg, 1.40 mmol)。在25℃下繼續攪拌1小時，此後添加水(60 mL)，且使用二氯甲烷(2 x 60 mL)萃取所得混合物。使用飽和氯化鈉水溶液洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮。矽膠層析(梯度：60%至80%於石油醚中之乙酸乙酯)提供固體形式之C45 ；藉由1H NMR分析，此材料以旋轉異構體之混合物形式存在。產率： 610 mg, 1.17 mmol, 84%。LCMS m/z 523.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz，氯仿-d)，特徵峰： δ 8.00 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 7.70 (br s, 2H), 7.46 - 7.13 (m, 5H), 7.00 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.33 - 5.05 (m, 2H), 4.62 - 4.36 (m, 1H), 3.73 - 3.39 (m, 2H), 2.56 (d, J = 2.7 Hz, 3H), 2.11 - 1.87 (m, 3H), 1.61 (s, 9H)。
步驟2. 3-氟-2-甲基-4-[3-(D-脯胺醯基胺基)-1H-吡唑-1-基]苯甲酸第三丁基酯(P10)之合成。
將碳載鈀(100 mg)添加至C45 (600 mg, 1.15 mmol)於甲醇(10 mL)中之溶液中，此後將反應混合物在25℃下氫化2小時。在過濾之後，在真空中濃縮濾液以提供黃色固體形式之P10，其無需額外純化即可用於進一步化學反應。產率： 400 mg, 1.03 mmol, 90%。LCMS m/z 389.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz，氯仿-d)，特徵峰： δ 8.03 - 7.93 (m, 1H), 7.76 - 7.61 (m, 2H), 7.02 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.04 - 3.91 (m, 1H), 3.19 - 2.98 (m, 2H), 2.54 (br s, 3H), 1.61 (s, 9H)。 實例 1
4-{3-[(1-{[3-氟-4-(丙-2-基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸(1)
步驟1. [4-(3-胺基-1H-吡唑-1-基)苯甲酸第三丁基酯(C18)之合成。
將含有4-溴苯甲酸第三丁基酯(1.19 g, 4.63 mmol)、1H-吡唑-3-胺(767 mg, 9.23 mmol)、碘化銅(I) (439 mg, 2.31 mmol)及碳酸銫(3.01 g, 9.24 mmol)之燒瓶抽真空並使用氮裝填。重複此抽真空循環兩次，此後添加N,N-二甲基甲醯胺(23 mL)。在將反應混合物在100℃下攪拌19小時之後，將其冷卻至室溫且然後經由矽藻土墊過濾。使用乙酸乙酯稀釋濾液，且使用飽和氯化鋰水溶液洗滌所得混合物三次，經硫酸鎂乾燥，過濾，並在真空中濃縮。矽膠層析(梯度：5%至70%於庚烷中之乙酸乙酯)提供黃色固體形式之C18。產率： 675 mg, 2.60 mmol, 56%。LCMS m/z 260.4 [M+H]+。1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 8.24 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.82 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.25 (br s, 2H), 1.54 (s, 9H)。
步驟2. 4-{3-[(1-{[3-氟-4-(丙-2-基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸第三丁基酯(C19)之合成。
將C18 (85%, 309 mg, 1.01 mmol)、P1 (298 mg, 1.01 mmol)、2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物(50重量%之乙酸乙酯溶液；1.21 mL, 2.03 mmol)及1-甲基-1H-咪唑(0.242 mL, 3.04 mmol)於乙腈(10 mL)中之混合物在室溫下攪拌15分鐘，此後將其在真空中濃縮。在將殘餘物分配在水與乙酸乙酯之間之後，使用碳酸氫鈉水溶液洗滌有機層兩次，經硫酸鎂乾燥，過濾，並在真空中濃縮。經由矽膠上之層析(梯度：10%至100%於庚烷中之乙酸乙酯)純化提供白色固體形式之C19。產率： 205 mg, 0.383 mmol, 38%。LCMS m/z 536.6 [M+H]+。1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 10.83 (s, 1H), 8.52 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.94 (AB四重峰，J AB = 8.7 Hz, ΔνAB = 61.6 Hz, 4H), 7.40 (dd, J = 13.6, 2.0 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 8.4, 3.9 Hz, 1H), 3.67 - 3.60 (m, 1H), 3.53 - 3.47 (m, 1H), 3.07 (七重峰，J = 6.9 Hz, 1H), 2.22 - 2.13 (m, 1H), 2.04 - 1.86 (m, 3H), 1.56 (s, 9H), 1.17 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。
步驟3. 4-{3-[(1-{[3-氟-4-(丙-2-基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸(1)之合成。
將三氟乙酸(1.0 mL)添加至C19 (205 mg, 0.383 mmol)於二氯甲烷(1.9 mL)中之溶液中，且將反應混合物在室溫下攪拌1小時。在真空中濃縮，隨後超臨界流體層析[管柱：Phenomenex Lux Cellulose -2, 10 x 250 mm, 5 µm；移動相：2:3二氧化碳/ (1:1甲醇/乙腈)；流速：12 mL/分鐘；背壓：120巴]提供黃色固體形式之4-{3-[(1-{[3-氟-4-(丙-2-基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸(1)。產率： 86.2 mg, 0.180 mmol, 47%。LCMS m/z 480.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.95 (br s, 1H), 10.82 (s, 1H), 8.52 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.96 (AB四重峰，J AB = 8.8 Hz, ΔνAB = 56.4 Hz, 4H), 7.40 (dd, J = 13.7, 2.1 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 8.3, 3.8 Hz, 1H), 3.68 - 3.59 (m, 1H), 3.54 - 3.45 (m, 1H), 3.05 (七重峰，J = 6.9 Hz, 1H), 2.24 - 2.11 (m, 1H), 2.07 - 1.85 (m, 3H), 1.17 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。 實例 2
(4-{3-[(1-{[4-(丙-2-基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯基)乙酸(2)
步驟1. [4-(3-胺基-1H-吡唑-1-基)苯基]乙酸第三丁基酯(C20)之合成。
向(4-溴苯基)乙酸第三丁基酯(200 mg, 0.738 mmol)及1H-吡唑-3-胺(123 mg, 1.48 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(6.0 mL)中之溶液中添加碘化銅(I) (70.2 mg, 0.369 mmol)及碳酸銫(481 mg, 1.48 mmol)，此後使用氮將反應混合物脫氣2分鐘。在將其在100℃下加熱4天之後，過濾反應混合物；使用乙酸乙酯(3 x 30 mL)萃取濾液，且使用飽和氯化鈉水溶液(3 x 30 mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮。經由矽膠層析(梯度：0%至50%於石油醚中之乙酸乙酯)純化提供黃色固體形式之C20。產率： 50 mg, 0.18 mmol, 24%。LCMS m/z 274.3 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.09 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.72 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.53 (s, 2H), 1.40 (s, 9H)。
步驟2. (4-{3-[(1-{[4-(丙-2-基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯基)乙酸第三丁基酯(C21)之合成。
將六氟磷酸氯(二甲基胺基)-N,N-二甲基甲烷亞胺鎓(102 mg, 0.364 mmol)及1-甲基-1H-咪唑(119 mg, 1.45 mmol)添加至P4 (60.0 mg, 0.217 mmol)及C20 (49.5 mg, 0.181 mmol)之2℃混合物中。在添加N,N-二甲基甲醯胺(4.0 mL)之後，將反應混合物在25℃下攪拌3天。然後將其傾倒至水(20 mL)中，且使用乙酸乙酯(3 x 10 mL)萃取所得懸浮液；使用飽和氯化鈉水溶液(2 x 20 mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮以提供黃色膠形式之C21。此材料直接用於以下步驟中。LCMS m/z 532.5 [M+H]+。
步驟3. (4-{3-[(1-{[4-(丙-2-基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯基)乙酸(2)之合成。
向C21 (來自先前步驟；≤0.181 mmol)於1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(2.0 mL)中之溶液中添加甲磺酸(61.1 µL, 0.942 mmol)。在將反應混合物在25℃下攪拌2小時之後，將其傾倒至水(30 mL)中並使用乙酸乙酯(2 x 30 mL)萃取。使用飽和氯化鈉水溶液(2 x 30 mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮；經由反相HPLC (管柱：C18, 40 x 150 mm；移動相A：含有0.05%氫氧化銨及10 mM碳酸氫銨之水；移動相B：乙腈；梯度：3%至43% B；流速：60 mL/分鐘)提供白色固體形式之(4-{3-[(1-{[4-(丙-2-基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯基)乙酸(2)。產率： 經2個步驟15.6 mg, 32.8 µmol, 18%。LCMS m/z 476.3 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.71 (s, 1H), 8.35 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 8.3, 3.6 Hz, 1H), 3.67 - 3.59 (m, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.53 - 3.44 (m, 1H，假設；部分地遮蔽藉由水峰), 2.80 (七重峰，J = 6.9 Hz, 1H), 2.21 - 2.09 (m, 1H), 2.06 - 1.85 (m, 3H), 1.16 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。 實例 3
6-{3-[(1-{[3-氟-4-(丙-2-基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}吡啶-3-甲酸(3)
將4-(二甲基胺基)吡啶(64.4 mg, 0.527 mmol)添加至C2，鹽酸鹽(25 mg, 0.13 mmol)及碳酸雙(三氯甲基)酯(13.7 mg, 46.2 µmol)於二氯甲烷(1.3 mL)中之0℃混合物中。在將反應混合物攪拌5分鐘之後，添加P5 (47.1 mg, 0.132 mmol)並繼續攪拌。在再15分鐘之後，添加三氟乙酸(1.32 mL, 17.1 mmol)且在室溫下使反應進行30分鐘。在真空中濃縮反應混合物並經由反相HPLC(管柱：Waters Sunfire C18, 19 x 100 mm, 5 µm；移動相A：含有0.05%三氟乙酸之水；移動相B：含有0.05%三氟乙酸之乙腈；梯度：經8.54分鐘5%至95% B，隨後95% B 1.46分鐘；流速：25 mL/分鐘)純化以提供6-{3-[(1-{[3-氟-4-(丙-2-基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}吡啶-3-甲酸(3)。產率： 30.0 mg, 62.4 µmol, 48%。LCMS m/z 481.5 [M+H]+。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6)，特徵峰： δ 10.91 (s, 1H), 8.91 (br d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.42 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.83 (dd, J = 8.6, 0.8 Hz, 1H), 7.39 (br d, J = 13.6 Hz, 1H), 7.23 (br d，AB四重峰之一半，J = 8.7 Hz, 1H), 7.16 (dd，ABX系統之組分，J = 8.7, 8.7 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 8.5, 3.9 Hz, 1H), 3.66 - 3.59 (m, 1H，假設；部分地為水峰所遮蓋), 3.06 (七重峰，J = 6.9 Hz, 1H), 2.23 - 2.14 (m, 1H), 2.04 - 1.86 (m, 3H), 1.17 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。 實例 4
2-甲基-4-{3-[(1-{[4-(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸(4)
步驟1. 2-甲基-4-{3-[(1-{[4-(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸甲基酯(C22)之合成。
將C9 (38.2 mg, 0.165 mmol)、P2 (49.9 mg, 0.165 mmol)、2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物(50重量%之乙酸乙酯溶液；0.197 mL, 0.331 mmol)及1-甲基-1H-咪唑(39.5 µL, 0.495 mmol)於乙腈(1.6 mL)中之混合物在室溫下攪拌20分鐘。LCMS分析指示轉化至C22： LCMS m/z 516.5 [M+H]+，且在真空中濃縮反應混合物。在將殘餘分配在水與乙酸乙酯之間之後，使用碳酸氫鈉水溶液洗滌有機層兩次，經硫酸鎂乾燥，過濾並在真空中濃縮以提供C22。此材料直接用於以下步驟中。
步驟2. 2-甲基-4-{3-[(1-{[4-(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸(4)之合成。
將C22 (來自先前步驟；≤0.165 mmol)及三甲基矽醇化鉀(42.4 mg, 0.331 mmol)於四氫呋喃(0.83 mL)中之溶液在室溫下攪拌2天，此後將其在真空中濃縮。經由反相HPLC(管柱：Waters Sunfire C18, 19 x 100 mm, 5 µm；移動相A：含有0.05%三氟乙酸之水；移動相B：含有0.05%三氟乙酸之乙腈；梯度：經8.54分鐘5%至95% B，隨後95% B 1.46分鐘；流速：25 mL/分鐘)純化提供2-甲基-4-{3-[(1-{[4-(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸(4)。產率： 經2個步驟12.0 mg, 23.9 µmol, 14%。LCMS m/z 502.5 [M+H]+。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6)，特徵峰： δ 10.83 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.50 - 8.46 (m, 1H), 7.95 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.77 - 7.71 (m, 3H), 7.67 (br d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.56 - 4.50 (m, 1H), 3.71 - 3.63 (m, 1H，假設；部分地為水峰所遮蓋), 2.59 (s, 3H), 2.24 - 2.14 (m, 1H), 2.05 - 1.86 (m, 3H)。 實例 5
4-{3-[(1-{[3-氟-4-(丙-2-基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}-2-甲基苯甲酸(5)
步驟1. 4-{3-[(1-{[3-氟-4-(丙-2-基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}-2-甲基苯甲酸甲基酯(C23)之合成。
將C9(260 mg, 1.12 mmol)、P1 (331 mg, 1.12 mmol)、2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物(50重量%之乙酸乙酯溶液；1.34 mL, 2.25 mmol)及1-甲基-1H-咪唑(0.269 mL, 3.37 mmol)於乙腈(11 mL)中之溶液在室溫下攪拌。在45分鐘之後，在真空中濃縮反應混合物，且將殘餘物在水與乙酸乙酯之間分配。使用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機層兩次，經硫酸鎂乾燥，過濾，在真空中濃縮，並經由矽膠層析(梯度：0%至20%於二氯甲烷中之甲醇)純化以提供灰白色固體形式之C23。產率： 326 mg, 0.642 mmol, 57%。LCMS m/z 508.5 [M+H]+。1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 10.80 (s, 1H), 8.53 - 8.48 (m, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.77 (br s, 1H), 7.71 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.40 (br d, J = 13.7 Hz, 1H), 7.24 (br d，AB四重峰之一半，J = 8.6 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.84 - 6.81 (m, 1H), 4.51 (dd, J = 8.5, 3.9 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.67 - 3.60 (m, 1H), 3.53 - 3.46 (m, 1H), 3.10 - 3.01 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.22 - 2.11 (m, 1H), 2.06 - 1.82 (m, 3H), 1.17 (d, J = 7 Hz, 6H)。
步驟2. 4-{3-[(1-{[3-氟-4-(丙-2-基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}-2-甲基苯甲酸(5)之合成。
將C23 (326 mg, 0.642 mmol)及三甲基矽醇化鉀(165 mg, 1.29 mmol)於四氫呋喃(3.2 mL)中之溶液在室溫下攪拌過夜，此後LCMS分析指示轉化至5：LCMS m/z 494.5 [M+H]+。在真空中濃縮反應混合物；將殘餘物溶於二氯甲烷(3.2 mL)中並使用三氟乙酸(98.5 µL, 1.28 mmol)處理。在超音波處理之後，在真空中濃縮混合物並純化經由超臨界流體層析{管柱：Chiral Technologies Chiralcel OZ-H, 30 x 250 mm, 5 µm；3:2二氧化碳/ [含有0.2% (於甲醇中之7 M氨)之甲醇]；背壓：100巴；流速：80 mL/分鐘}以提供灰白色固體形式之4-{3-[(1-{[3-氟-4-(丙-2-基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}-2-甲基苯甲酸(5)。產率： 224 mg, 0.454 mmol, 71%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.80 (s, 1H), 8.47 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.71 (br s, 1H), 7.65 (br d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 13.7, 2.1 Hz, 1H), 7.24 (dd，ABX系統之組分，J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 8.3, 3.7 Hz, 1H), 3.68 - 3.59 (m, 1H), 3.55 - 3.45 (m, 1H), 3.06 (七重峰，J = 6.9 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.24 - 2.11 (m, 1H), 2.06 - 1.84 (m, 3H), 1.17 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。 實例 6
2-甲基-4-{3-[(1-{[3-甲基-4-(丙-2-基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸(6)
步驟1. 2-甲基-4-{3-[(1-{[3-甲基-4-(丙-2-基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸第三丁基酯(C24)之合成。
向C12 (35 g, 128 mmol)及P3 (37.9 g, 131 mmol)於二氯甲烷(700 mL)中之0℃溶液中添加1-[3-(二甲基胺基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(29.5 g, 154 mmol)。在將反應混合物在0℃下攪拌2小時之後，將其使用二氯甲烷(500 mL)稀釋，使用水(400 mL)及飽和氯化鈉水溶液(2 x 400 mL)依序洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮。矽膠層析(梯度：0%至30%於石油醚中之乙酸乙酯)提供無色膠形式之C24。產率： 63.0 g, 115 mmol, 90%。LCMS m/z 546.5 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.77 (s, 1H), 8.48 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.73 (br d，AB四重峰之一半，J = 2.3 Hz, 1H), 7.67 (br dd，ABX系統之組分，J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.33 - 7.22 (m, 2H), 7.06 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 8.4, 3.6 Hz, 1H), 3.69 - 3.57 (m, 1H), 3.54 - 3.43 (m, 1H), 3.01 (七重峰，J = 6.8 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.21 - 2.09 (m, 1H), 2.05 - 1.85 (m, 3H), 1.55 (s, 9H), 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
步驟2. 2-甲基-4-{3-[(1-{[3-甲基-4-(丙-2-基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸(6)之合成。
將三氟乙酸(129 mL, 1.67 mol)添加至C24 (63.0 g, 115 mmol)於二氯甲烷(600 mL)中之溶液中。在將反應混合物在25℃下攪拌過夜之後，將其在真空中濃縮。將殘餘物緩慢傾倒至水(1.5 L)中，且將所得懸浮液在25℃下攪拌1小時，此後將其過濾。使用水(2 x 500 mL)及乙腈(300 mL)依序洗滌濾餅，使用乙酸乙酯(大約800 mL)混合並攪拌1小時。過濾及使用乙酸乙酯(150 mL)、乙腈(100 mL)及甲基第三丁基醚(2 x 100 mL)依序洗滌此濾餅提供淺黃色固體形式之2-甲基-4-{3-[(1-{[3-甲基-4-(丙-2-基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸(6)。產率： 39.0 g, 79.7 mmol, 69%。LCMS m/z 490.4 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.80 (br s, 1H), 10.77 (s, 1H), 8.49 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.73 (d，AB四重峰之一半，J = 2.3 Hz, 1H), 7.68 (dd，ABX系統之組分，J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 2H), 7.07 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 8.3, 3.6 Hz, 1H), 3.68 - 3.58 (m, 1H), 3.53 - 3.44 (m, 1H), 3.01 (七重峰，J = 6.8 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 2.06 - 1.85 (m, 3H), 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。 實例 7
3-氟-4-{3-[(1-{[3-甲基-4-(丙-2-基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸(7)
步驟1. 3-氟-4-(3-硝基-1H-吡唑-1-基)苯甲酸甲基酯(C25)之合成。
將3-硝基-1H-吡唑(925 mg, 8.18 mmol)、3,4-二氟苯甲酸甲基酯(98%, 1.37 g, 7.80 mmol)及碳酸鉀(1.29 g, 9.33 mmol)於二甲基亞碸(21 mL)中之溶液在120℃下加熱過夜，此後LCMS分析指示存在來自C25之酯水解之相應羧酸(LCMS m/z 250.2 [M−H]−)。將反應混合物冷卻至室溫，使用碳酸鉀(538 mg, 3.89 mmol)及碘甲烷(0.485 mL, 7.79 mmol)處理，並攪拌2.3小時，從而造成LCMS m/z 250.2 [M−H]−峰之消失。然後將反應混合物傾倒至水中，且藉由過濾收集所得固體以提供灰白色固體形式之C25；此材料直接用於以下步驟。
步驟2. 4-(3-胺基-1H-吡唑-1-基)-3-氟苯甲酸甲基酯(C26)之合成。
將C25 (來自先前步驟； ≤7.80 mmol)及活性碳載鈀(10%, 3.37 g, 3.17 mmol)於甲醇(100 mL)中之混合物在室溫及50 psi下氫化過夜。在經由矽藻土過濾反應混合物之後，將其在真空中濃縮以提供灰色固體形式之C26。產率： 經2個步驟1.33 g, 5.65 mmol, 72%。LCMS m/z 236.3 [M+H]+。
步驟3. 3-氟-4-{3-[(1-{[3-甲基-4-(丙-2-基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸甲基酯(C27)之合成。
將C26 (55 mg, 0.23 mmol)、P3 (67.9 mg, 0.234 mmol)、2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物(50重量%之乙酸乙酯溶液；0.278 mL, 0.467 mmol)及1-甲基-1H-咪唑(55.9 µL, 0.701 mmol)於乙腈(2.3 mL)中之溶液在室溫下攪拌15分鐘，此後LCMS分析指示轉化至C27：LCMS m/z 508.5 [M+H]+。在真空中濃縮反應混合物之後，將殘餘物在水與乙酸乙酯之間分配。使用碳酸氫鈉水溶液洗滌有機層兩次，經硫酸鎂乾燥，過濾，並在真空中濃縮以提供油狀物形式之C27，其直接用於以下步驟。
步驟4. 3-氟-4-{3-[(1-{[3-甲基-4-(丙-2-基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸(7)之合成。
將C27 (來自先前步驟；≤0.23 mmol)及三甲基矽醇化鉀(60.7 mg, 0.473 mmol)於四氫呋喃(1.2 mL)中之溶液在室溫下攪拌過夜。在真空中濃縮反應混合物之後，經由反相HPLC (管柱：Waters Sunfire C18, 19 x 100 mm, 5 µm；移動相A：含有0.05%三氟乙酸之水；移動相B：含有0.05%三氟乙酸之乙腈；梯度：經8.54分鐘5%至95% B，隨後95% B 1.46分鐘；流速：25 mL/分鐘)純化殘餘物提供3-氟-4-{3-[(1-{[3-甲基-4-(丙-2-基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸(7)。產率： 經2個步驟14.2 mg, 28.8 µmol, 13%。LCMS m/z 494.6 [M+H]+。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6)，特徵峰： δ 10.83 (s, 1H), 8.22 - 8.19 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.94 - 7.85 (m, 3H), 7.29 - 7.22 (m, 2H), 7.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 8.3, 3.7 Hz, 1H), 3.65 - 3.58 (m, 1H，假設；部分地為水峰所遮蓋), 3.01 (七重峰，J = 6.9 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.20 - 2.11 (m, 1H), 2.04 - 1.86 (m, 3H), 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。 實例 8
2-甲基-4-(3-{[1-({[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基}胺甲醯基)-D-脯胺醯基]胺基}-1H-吡唑-1-基)苯甲酸(8)
將氯甲酸4-硝基苯基酯(96%, 30.5 mg, 0.145 mmol)添加至1-[4-(三氟甲氧基)苯基]甲胺(95%, 24.3 mg, 0.121 mmol)及N,N-二異丙基乙基胺(42.1 µL, 0.242 mmol)於二氯甲烷(1.2 mL)中之0℃溶液中。然後將反應混合物在室溫下攪拌5分鐘，此後添加P6 (38 mg, 0.12 mmol)及N,N-二異丙基乙基胺(0.211 mL, 1.21 mmol)於二氯甲烷(1.2 mL)中之溶液。在將反應混合物攪拌1小時之後，將其在真空中濃縮並經由反相HPLC (管柱：Waters Sunfire C18, 19 x 100 mm, 5 µm；移動相A：含有0.05%三氟乙酸之水；移動相B：含有0.05%三氟乙酸之乙腈；梯度：經8.54分鐘5%至95% B，隨後95% B 1.46分鐘；流速：25 mL/分鐘)純化提供2-甲基-4-(3-{[1-({[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基}胺甲醯基)-D-脯胺醯基]胺基}-1H-吡唑-1-基)苯甲酸(8)。產率： 12.3 mg, 23.1 µmol, 19%。LCMS m/z 532.5 [M+H]+。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6)，特徵峰： δ 10.69 (s, 1H), 8.50 - 8.45 (m, 1H), 7.94 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.72 (br s, 1H), 7.66 (br d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.94 (br t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.43 (br d, J = 8 Hz, 1H), 4.29 (dd，ABX系統之組分，J = 15.8, 6.0 Hz, 1H), 4.21 (dd，ABX系統之組分，J = 15.7, 5.9 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.15 - 2.04 (m, 1H), 1.99 - 1.86 (m, 3H)。 實例 9
4-{3-[(1-{[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}-2-甲基苯甲酸(9)
向3-氟-4-(三氟甲基)苯胺(14.8 mg, 82.6 µmol)及碳酸雙(三氯甲基)酯(8.59 mg, 28.9 µmol)於二氯甲烷(0.83 mL)中之0℃溶液添加4-(二甲基胺基)吡啶(30.3 mg, 0.248 mmol)。在將反應混合物攪拌5分鐘之後，添加P6 (26 mg, 83 µmol)及N,N-二異丙基乙基胺(0.144 mL, 0.827 mmol)於二氯甲烷(1 mL)中之溶液，並繼續攪拌10分鐘。在真空中濃縮反應混合物；經由反相HPLC (管柱：Waters Sunfire C18, 19 x 100 mm, 5 µm；移動相A：含有0.05%三氟乙酸之水；移動相B：含有0.05%三氟乙酸之乙腈；梯度：經8.54分鐘5%至95% B，隨後95% B 1.46分鐘；流速：25 mL/分鐘)純化提供4-{3-[(1-{[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}-2-甲基苯甲酸(9)。產率： 21.0 mg, 40.4 µmol, 49%。LCMS m/z 520.5 [M+H]+。1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 10.86 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.49 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.76 (br d, J = 14.5 Hz, 1H), 7.73 (d，AB四重峰之一半，J = 2.3 Hz, 1H), 7.68 (dd，ABX系統之組分，J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.51 (br d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 8.2, 3.9 Hz, 1H), 3.70 - 3.63 (m, 1H), 3.59 - 3.52 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.25 - 2.16 (m, 1H), 2.05 - 1.87 (m, 3H)。 實例 10
3-氟-2-甲基-4-{3-[(1-{[4-(丙-2-基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸(10)
步驟1. 4-(3-胺基-1H-吡唑-1-基)-3-氟-2-甲基苯甲酸第三丁基酯(C28)之合成。
將1H-吡唑-3-胺(404 mg, 4.86 mmol)、3,4-二氟-2-甲基苯甲酸第三丁基酯(98%, 942 mg, 4.04 mmol)及碳酸銫(2.90 g, 8.90 mmol)於二甲基亞碸(13.5 mL)中之混合物在90℃下攪拌20小時。然後將反應混合物分配在水與乙酸乙酯之間；使用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾，並在真空中濃縮。矽膠上之層析(梯度：10%至100%於庚烷中之乙酸乙酯)提供黃色油狀物形式之C28。產率： 288 mg, 0.989 mmol, 24%。LCMS m/z 292.4 [M+H]+。
步驟2. 3-氟-2-甲基-4-{3-[(1-{[4-(丙-2-基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸第三丁基酯(C29)之合成。
將1-甲基-1H-咪唑(236 µL, 2.96 mmol)及2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物(50%於二氯甲烷中(1.26 g, 1.98 mmol)之溶液添加至C28 (288 mg, 989 µmol)及P4 (273 mg, 988 µmol)於乙腈(10 mL)中之0℃溶液中。將反應混合物攪拌15分鐘，此後添加飽和碳酸氫鈉水溶液及乙酸乙酯；使用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液依序洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾，並在真空中濃縮。矽膠層析(梯度：10%至100%於庚烷中之乙酸乙酯)提供灰白色固體形式之C29。產率： 250 mg, 0.455 mmol, 46%。LCMS m/z 550.6 [M+H]+。
步驟3. 3-氟-2-甲基-4-{3-[(1-{[4-(丙-2-基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸(10)之合成。
使用三氟乙酸(2.66 mL, 34.5 mmol)處理C29(288 mg, 0.524 mmol)於二氯甲烷(5.2 mL)中之溶液，且將反應混合物在室溫下攪拌70分鐘，此後LCMS分析指示轉化至10 ：LCMS m/z 494.5 [M+H]+。在真空中濃縮反應混合物之後，將其經由超臨界流體層析(管柱：Chiral Technologies Chiralcel OJ-H, 30 mm x 250 mm, 5 µm；移動相：3:1二氧化碳/甲醇；流速：80 mL/分鐘；背壓：100巴)純化提供白色固體形式之3-氟-2-甲基-4-{3-[(1-{[4-(丙-2-基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸(10)。產率： 131 mg, 0.265 mmol, 51%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.20 (br s, 1H), 10.81 (s, 1H), 8.20 - 8.15 (m, 2H), 7.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 8.4, 3.6 Hz, 1H), 3.69 - 3.59 (m, 1H), 3.54 - 3.44 (m, 1H), 2.80 (七重峰，J = 6.9 Hz, 1H), 2.52 (d, J = 2.9 Hz, 3H), 2.23 - 2.09 (m, 1H), 2.07 - 1.85 (m, 3H), 1.16 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。 實例 11
2-甲基-4-{3-[(1-{[4-(三氟甲氧基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸(11)
將4-(二甲基胺基)吡啶 (30.3 mg, 0.248 mmol)添加至4-(三氟甲氧基)苯胺(14.7 mg, 83.0 µmol)及碳酸雙(三氯甲基)酯(8.59 mg, 28.9 µmol)於二氯甲烷(0.83 mL)中之0℃溶液中。在將反應混合物攪拌5分鐘之後，添加P6 (26.0 mg, 82.7 µmol)及N,N-二異丙基乙基胺(0.144 mL, 0.827 mmol)於二氯甲烷中之溶液。將反應混合物攪拌15分鐘，此後將其在真空中濃縮並經由反相HPLC (管柱：Waters Sunfire C18, 19 x 100 mm, 5 µm；移動相A：含有0.05%三氟乙酸之水；移動相B：含有0.05%三氟乙酸之乙腈；梯度：經8.54分鐘5%至95% B，隨後95% B 1.46分鐘；流速：25 mL/分鐘)純化以提供2-甲基-4-{3-[(1-{[4-(三氟甲氧基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸(11)。產率： 16.1 mg, 31.1 µmol, 37%。LCMS m/z 518.5 [M+H]+。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6)，特徵峰： δ 10.79 (s, 1H), 8.51 - 8.45 (m, 2H), 7.95 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.72 (br s, 1H), 7.67 (br d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.63 - 7.58 (m, 2H), 7.22 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.82 - 6.80 (m, 1H), 4.54 - 4.49 (m, 1H), 3.68 - 3.61 (m, 1H，假設；部分地為水峰所遮蓋), 2.59 (s, 3H), 2.22 - 2.14 (m, 1H), 2.04 - 1.86 (m, 3H)。 實例 12
5-氟-2-甲基-4-{3-[(1-{[3-甲基-4-(丙-2-基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸(12)
步驟1. 4-(3-胺基-1H-吡唑-1-基)-5-氟-2-甲基苯甲酸甲基酯(C30)之合成。
將含有4-溴-5-氟-2-甲基苯甲酸甲基酯(1.00 g, 4.05 mmol)、1H-吡唑-3-胺(673 mg, 8.10 mmol)、碘化銅(I) (385 mg, 2.02 mmol)及碳酸銫(2.64 g, 8.10 mmol)之燒瓶抽真空並使用氮裝填。重複此抽真空循環兩次，此後添加N,N-二甲基甲醯胺(20 mL)，且將反應混合物在100℃下攪拌過夜。在冷卻至室溫之後，經由矽藻土墊將其過濾；使用乙酸乙酯稀釋濾液，使用飽和氯化鋰水溶液洗滌三次，經硫酸鎂乾燥，過濾，並在真空中濃縮。矽膠層析(梯度：5%至100%於庚烷中之乙酸乙酯)提供白色固體形式之C30。產率： 187 mg, 0.750 mmol, 19%。LCMS m/z 250.3 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.95 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.86 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.34 (br s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.53 (s, 3H)。
步驟2. 5-氟-2-甲基-4-{3-[(1-{[3-甲基-4-(丙-2-基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸甲基酯(C31)之合成。
將C30 (93.2 mg, 0.374 mmol)、P3 (109 mg, 0.375 mmol)、2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物(50重量%之乙酸乙酯溶液；0.445 mL, 0.748 mmol)及1-甲基-1H-咪唑(89.3 µL, 1.12 mmol)於乙腈(3.7 mL)中之混合物在室溫下攪拌。在20分鐘之後，LCMS分析指示轉化至C31 ：LCMS m/z 522.6 [M+H]+。在真空中濃縮反應混合物，且將殘餘物在水與乙酸乙酯之間分配；使用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機層兩次，經硫酸鎂乾燥，過濾，並在真空中濃縮以提供固體形式之C31。此材料直接用於以下步驟中。
步驟3. 5-氟-2-甲基-4-{3-[(1-{[3-甲基-4-(丙-2-基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸(12)之合成。
將C31 (來自先前步驟；≤0.374 mmol)及三甲基矽醇化鉀(95.9 mg, 0.748 mmol)於四氫呋喃(1.9 mL)中之溶液在室溫下攪拌過夜。在真空中濃縮反應混合物之後，將其經由反相HPLC (管柱：Waters Sunfire C18, 19 x 100 mm, 5 µm；移動相A：含有0.05%三氟乙酸之水；移動相B：含有0.05%三氟乙酸之乙腈；梯度：經8.54分鐘5%至95% B，隨後95% B 1.46分鐘；流速：25 mL/分鐘)純化以提供5-氟-2-甲基-4-{3-[(1-{[3-甲基-4-(丙-2-基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸(12)。產率： 經2個步驟45.1 mg, 88.8 µmol, 24%。LCMS m/z 508.6 [M+H]+。1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 13.18 (br s, 1H), 10.80 (s, 1H), 8.19 - 8.16 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.81 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29 - 7.25 (m, 2H), 7.07 (br d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 8.3, 3.8 Hz, 1H), 3.66 - 3.59 (m, 1H), 3.52 - 3.45 (m, 1H), 3.01 (七重峰，J = 6.8 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.20 - 2.11 (m, 1H), 2.04 - 1.87 (m, 3H), 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。 實例 13
3-氟-2-甲基-4-{3-[(1-{[3-甲基-4-(丙-2-基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸(13)
步驟1. 3-氟-2-甲基-4-(3-硝基-1H-吡唑-1-基)苯甲酸甲基酯(C32)之合成。
將3-硝基-1H-吡唑(95%, 339 mg, 2.87 mmol)、3,4-二氟-2-甲基苯甲酸甲基酯(504 mg, 2.71 mmol)及碳酸鉀(450 mg, 3.26 mmol)於二甲基亞碸(7.4 mL)中之混合物在120℃下攪拌過夜，此後將其冷卻至室溫。添加碳酸鉀(188 mg, 1.36 mmol)及碘甲烷(0.254 mL, 4.08 mmol)，且在室溫下繼續攪拌過夜。然後將反應混合物傾倒至水中；經由過濾收集所得固體以提供固體形式之C32。產率： 570 mg, 2.04 mmol, 75%。LCMS m/z 280.3 [M+H]+。
步驟2. 4-(3-胺基-1H-吡唑-1-基)-3-氟-2-甲基苯甲酸甲基酯(C33)之合成。
將C32 (570 mg, 2.04 mmol)及碳載鈀(10%, 1.09 g, 1.02 mmol)於甲醇(20 mL)中之混合物在室溫及60 psi下氫化過夜。在經由矽藻土墊過濾反應混合物之後，在真空中濃縮濾液，從而提供灰色固體形式之C33。產率： 410 mg, 1.64 mmol, 80%。LCMS m/z 250.3 [M+H]+。
步驟3. 3-氟-2-甲基-4-{3-[(1-{[3-甲基-4-(丙-2-基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸甲基酯(C34)之合成。
將C33(75.0 mg, 0.301 mmol)、P3 (87.4 mg, 0.301 mmol)、2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物(50重量%之乙酸乙酯溶液；0.358 mL, 0.601 mmol)及1-甲基-1H-咪唑(71.9 µL, 0.902 mmol)於乙腈(3.0 mL)中之溶液在室溫下攪拌。在20分鐘之後，LCMS分析指示存在C34： LCMS m/z 522.6 [M+H]+；在真空中濃縮反應混合物並分配在水與乙酸乙酯之間。使用碳酸氫鈉水溶液洗滌有機層兩次，經硫酸鎂乾燥，過濾，並在真空中濃縮以提供白色固體形式之C34。此材料直接用於以下步驟中。
步驟4. 3-氟-2-甲基-4-{3-[(1-{[3-甲基-4-(丙-2-基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸(13)之合成。
將C34 (來自先前步驟；≤0.301 mmol)及三甲基矽醇化鉀(78.7 mg, 0.613 mmol)於四氫呋喃(1.5 mL)中之溶液在室溫下攪拌過夜。然後在真空中濃縮反應混合物，並經由反相HPLC (管柱：Waters Sunfire C18, 19 x 100 mm, 5 µm；移動相A：含有0.05%三氟乙酸之水；移動相B：含有0.05%三氟乙酸之乙腈；梯度：經8.54分鐘5%至95% B，隨後95% B 1.46分鐘；流速：25 mL/分鐘)純化以提供3-氟-2-甲基-4-{3-[(1-{[3-甲基-4-(丙-2-基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸(13)。1H NMR光譜之檢驗指示，此材料可以異構體之混合物形式存在。產率： 經2個步驟26.1 mg, 51.4 µmol, 17%。LCMS m/z 508.6 [M+H]+。1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 13.20 (br s, 1H), 10.80 (s, 1H), 8.20 - 8.16 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.29 - 7.25 (m, 2H), 7.07 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 8.3, 3.8 Hz, 1H), 3.66 - 3.59 (m, 1H), 3.52 - 3.45 (m, 1H), 3.01 (七重峰，J = 6.8 Hz, 1H), [2.52 (s)及2.52 (s)，總3H], 2.22 (s, 3H), 2.19 - 2.10 (m, 1H), 2.04 - 1.87 (m, 3H), 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。 實例 14
(2R)-N 2-[1-(3,5-二氟-4-羥基苯基)-1H-吡唑-3-基]-N 1-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基]吡咯啶-1,2-二甲醯胺(14)  
步驟1. 1-[4-(苄基氧基)-3,5-二氟苯基]-3-硝基-1H-吡唑(C35)之合成。
將3-硝基-1H-吡唑(320 mg, 2.83 mmol)、[4-(苄基氧基)-3,5-二氟苯基]酸(97%, 847 mg, 3.11 mmol)、乙酸銅(II) (643 mg, 3.54 mmol)、分子篩(4Å, 1.6 mm直徑；320 mg)及吡啶(0.412 mL, 5.09 mmol)於1,2-二氯乙烷(11.3 mL)中之懸浮液在80℃下攪拌三天，此後LCMS分析指示轉化至C35：LCMS m/z 332.3 [M+H]+。在真空中去除溶劑之後，經由矽膠層析(梯度：10%至50%於庚烷中之乙酸乙酯)純化殘餘物，從而提供白色固體形式之C35。產率： 376 mg, 1.13 mmol, 40%。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.77 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.85 - 7.75 (m, 2H), 7.47 - 7.33 (m, 6H), 5.24 (s, 2H)。
步驟2. 1-[4-(苄基氧基)-3,5-二氟苯基]-1H-吡唑-3-胺(C36)之合成。
使用氯化銨(304 mg, 5.68 mmol)及鐵(200網目；317 mg, 5.68 mmol)處理C35 (376 mg, 1.13 mmol)於四氫呋喃(0.76 mL)，甲醇 (3.1 mL)及水(1.5 mL)之混合物中之溶液。在將反應混合物在60℃下加熱30分鐘之後，將其冷卻至室溫並在真空中濃縮。矽膠上之層析(梯度：10%至100%於庚烷中之乙酸乙酯)提供白色固體形式之C36。產率： 284 mg, 0.943 mmol, 83%。LCMS m/z 302.4 [M+H]+。
步驟3. (2R)-N 2-{1-[4-(苄基氧基)-3,5-二氟苯基]-1H-吡唑-3-基}-N 1-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基]吡咯啶-1,2-二甲醯胺(C37)之合成。
將1-[3-(二甲基胺基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(48.9 mg, 0.255 mmol)單份添加至C36 (64 mg, 0.21 mmol)及P1 (62.5 mg, 0.212 mmol)於二氯甲烷(1.1 mL)中之0℃溶液中，此後將反應混合物緩慢升溫至室溫。在40分鐘之後，將其使用水及二氯甲烷稀釋；使用碳酸氫鈉水溶液洗滌有機層兩次，經硫酸鎂乾燥，過濾，並在真空中濃縮以提供無色油狀物形式之C37。此材料直接用於以下步驟中。LCMS m/z 578.5 [M+H]+。
步驟4. (2R)-N 2-[1-(3,5-二氟-4-羥基苯基)-1H-吡唑-3-基]-N 1-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基]吡咯啶-1,2-二甲醯胺(14)之合成。
將C37 (來自先前步驟；≤0.21 mmol)及活性碳載鈀(10%, 88.3 mg, 83.0 µmol)於甲醇(5.0 mL)中之混合物在室溫及60 psi下氫化過夜。在經由矽藻土墊過濾反應混合物之後，在真空中濃縮濾液並經由反相HPLC (管柱：Waters Sunfire C18, 19 x 100 mm, 5 µm；移動相A：含有0.05%三氟乙酸之水；移動相B：含有0.05%三氟乙酸之乙腈；梯度：經8.54分鐘5%至95% B，隨後95% B 1.46分鐘；流速：25 mL/分鐘)純化以提供(2R)-N 2-[1-(3,5-二氟-4-羥基苯基)-1H-吡唑-3-基]-N 1-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基]吡咯啶-1,2-二甲醯胺(14)。產率： 經2個步驟19.5 mg, 40.0 µmol, 19%。LCMS m/z 488.5 [M+H]+。1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 10.71 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.33 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 2H), 7.39 (dd, J = 13.6, 2.1 Hz, 1H), 7.23 (dd，ABX系統之組分，J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 8.4, 4.0 Hz, 1H), 3.65 - 3.59 (m, 1H), 3.52 - 3.46 (m, 1H，假設；部分地為水峰所遮蓋), 3.06 (七重峰，J = 6.9 Hz, 1H), 2.21 - 2.10 (m, 1H), 2.03 - 1.84 (m, 3H), 1.17 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。 實例 15
(2R)-N 2-[1-(4-胺甲醯基-3-甲基苯基)-1H-吡唑-3-基]-N 1-[3-甲基-4-(丙-2-基)苯基]吡咯啶-1,2-二甲醯胺(15)
將6 (40 mg, 82 µmol)、氯化銨(8.74 mg, 0.163 mmol)、1-[3-(二甲基胺基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(18.8 mg, 98.1 µmol)、2-羥基吡啶1-氧化物(10.9 mg, 98.1 µmol)及N,N-二異丙基乙基胺(49.8 µL, 0.286 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(0.27 mL)中之混合物在室溫下攪拌3天。在真空中濃縮反應混合物之後，經由反相HPLC (管柱：Waters Sunfire C18, 19 x 100 mm, 5 µm；移動相A：含有0.05%三氟乙酸之水；移動相B：含有0.05%三氟乙酸之乙腈；梯度：經8.54分鐘5%至95% B，隨後95% B 1.46分鐘；流速：25 mL/分鐘)純化殘餘物以提供(2R)-N 2-[1-(4-胺甲醯基-3-甲基苯基)-1H-吡唑-3-基]-N 1-[3-甲基-4-(丙-2-基)苯基]吡咯啶-1,2-二甲醯胺(15)。產率： 16.6 mg, 34.0 µmol, 41%。LCMS m/z 489.6 [M+H]+。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6)，特徵峰： δ 10.71 (s, 1H), 8.44 - 8.39 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.74 (br s, 1H), 7.65 (br s, 1H), 7.59 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35 (br s, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 2H), 7.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 8.5, 3.8 Hz, 1H), 3.66 - 3.58 (m, 1H，假設；部分地為水峰所遮蓋), 3.05 - 2.96 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.19 - 2.11 (m, 1H), 2.04 - 1.86 (m, 3H), 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。 實例 16
(2R)-N 2-[1-(4-胺甲醯基-3-甲基苯基)-1H-吡唑-3-基]-N 1-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基]吡咯啶-1,2-二甲醯胺(16)
將六氟磷酸氯(二甲基胺基)-N,N-二甲基甲烷亞胺鎓(95.3 mg, 0.340 mmol)及1-甲基-1H-咪唑(112 mg, 1.36 mmol)添加至P1 (50.0 mg, 0.170 mmol)及P7 (44.1 mg, 0.204 mmol)之25℃混合物中，此後添加N,N-二甲基甲醯胺(1 mL)。將反應混合物在25℃下攪拌16小時，然後稀釋至水(10 mL)中；使用乙酸乙酯(2 x 10 mL)萃取所得混合物，且使用飽和氯化鈉水溶液(3 x 10 mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮。經由反相HPLC (管柱：Boston Prime C18, 30 x 150 mm, 5 µm；移動相A：含有0.05%氫氧化銨及10 mM碳酸氫銨之水；移動相B：乙腈；梯度：28%至68% B；流速：30 mL/分鐘)純化提供白色固體形式之(2R)-N 2-[1-(4-胺甲醯基-3-甲基苯基)-1H-吡唑-3-基]-N 1-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基]吡咯啶-1,2-二甲醯胺(16)。產率： 17.1 mg, 34.7 µmol, 20%。LCMS m/z 493.4 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.75 (s, 1H), 8.43 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.74 (br s, 1H), 7.66 (d，ABC系統之組分，J = 2.3 Hz, 1H), 7.60 (dd，ABC系統之組分，J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.48 (d，ABC系統之組分，J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 13.6, 2.1 Hz, 1H), 7.35 (br s, 1H), 7.24 (dd，ABX系統之組分，J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 8.3, 3.8 Hz, 1H), 3.68 - 3.58 (m, 1H), 3.54 - 3.45 (m, 1H), 3.13 - 2.99 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.24 - 2.10 (m, 1H), 2.05 - 1.84 (m, 3H), 1.17 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。 實例 17
2-甲基-4-{3-[(1-{[4-(三氟甲基)苯氧基]乙醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸(17)
步驟1. 2-甲基-4-[3-(D-脯胺醯基胺基)-1H-吡唑-1-基]苯甲酸第三丁基酯(C38)之合成。
將氯化氫於1,4-二噁烷(4.0 M; 5 mL, 20 mmol)中之溶液添加至C13 (291 mg, 0.618 mmol)於1,4-二噁烷(6.2 mL)中之溶液中。在將反應混合物在室溫下攪拌2.5小時之後，將其添加至飽和碳酸氫鈉水溶液中；使用乙酸乙酯萃取所得混合物三次。使用飽和氯化鈉水溶液洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮，從而提供透明、黏性膠形式之C38。產率： 211 mg, 0.570 mmol, 92%。LCMS m/z 371.4 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.47 (br s, 1H), 8.51 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.85 (d，ABC系統之組分，J = 8.6 Hz, 1H), 7.74 (d，ABC系統之組分，J = 2.3 Hz, 1H), 7.68 (dd，ABC系統之組分，J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 8.9, 5.6 Hz, 1H), 2.94 - 2.86 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.12 - 1.99 (m, 1H), 1.83 - 1.72 (m, 1H), 1.72 - 1.61 (m, 2H), 1.55 (s, 9H)。
步驟2. 2-甲基-4-{3-[(1-{[4-(三氟甲基)苯氧基]乙醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸第三丁基酯(C39)之合成。
將C38 (50.0 mg, 0.135 mmol)、[4-(三氟甲基)苯氧基]乙酸(29.7 mg, 0.135 mmol)及1-[3-(二甲基胺基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(51.7 mg, 0.270 mmol)於二氯甲烷(0.68 mL)中之混合物在室溫下攪拌2小時，此後使用二氯甲烷(4 mL)及甲醇(2 mL)稀釋反應混合物。在使用飽和氯化鈉水溶液洗滌所得混合物之後，將其經硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將殘餘物與二乙醚一起研磨提供白色固體形式之C39。產率： 58.0 mg, 0.101 mmol, 75%。LCMS m/z 573.5 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.80 (s, 1H), 8.49 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.86 (d，ABC系統之組分，J = 8.6 Hz, 1H), 7.73 (d，ABC系統之組分，J = 2.4 Hz, 1H), 7.68 (dd，ABC系統之組分，J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.95 (AB四重峰，J AB = 15.7 Hz, ΔνAB = 11.4 Hz, 2H), 4.49 (dd, J = 8.5, 4.1 Hz, 1H), 3.74 - 3.64 (m, 1H), 3.64 - 3.55 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.25 - 2.08 (m, 1H), 2.07 - 1.83 (m, 3H), 1.55 (s, 9H)。
步驟3. 2-甲基-4-{3-[(1-{[4-(三氟甲基)苯氧基]乙醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸(17)之合成。
將甲烷磺酸(7.53 µL, 0.116 mmol)添加至C39 (58.0 mg, 0.101 mmol)於1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(0.56 mL)中之溶液中，且將反應混合物在室溫下攪拌1小時。在緩慢添加甲醇之後，在真空中濃縮混合物，且將殘餘物與二乙醚一起研磨。經由反相HPLC (管柱：Waters Sunfire C18, 19 x 100 mm, 5 µm；移動相A：含有0.05%三氟乙酸之水；移動相B：含有0.05%三氟乙酸之乙腈；梯度：經8.5分鐘30%至70% B，然後經0.5分鐘70%至95% B，隨後95% B 1.0分鐘；流速：25 mL/分鐘)純化提供2-甲基-4-{3-[(1-{[4-(三氟甲基)苯氧基]乙醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸(17)。產率： 12.6 mg, 24.4 µmol, 24%。LCMS m/z 517.4 [M+H]+。1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 10.80 (s, 1H), 8.49 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.73 (br s, 1H), 7.68 (br d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.95 (AB四重峰，J AB = 15.6 Hz, ΔνAB = 16.8 Hz, 2H), 4.49 (dd, J = 8.3, 4.2 Hz, 1H), 3.75 - 3.64 (m, 1H), 3.63 - 3.55 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.22 - 2.13 (m, 1H), 2.05 - 1.86 (m, 3H)。 實例 18
2-甲基-4-{3-[(1-{3-[4-(三氟甲基)苯基]丙醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸(18)
將3-[4-(三氟甲基)苯基]丙酸(36.1 mg, 0.165 mmol)及1-[3-(二甲基胺基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(19.0 mg, 99.1 µmol)於N,N-二甲基甲醯胺(0.2 mL)中之溶液與P6(26.0 mg, 82.7 µmol)及N,N-二異丙基乙基胺(0.144 mL, 0.827 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(0.2 mL)中之溶液混合。將反應混合物在室溫下攪拌25分鐘，此後將其在真空中濃縮並經由反相HPLC (管柱：Waters Sunfire C18, 19 x 100 mm, 5 µm；移動相A：含有0.05%三氟乙酸之水；移動相B：含有0.05%三氟乙酸之乙腈；梯度：經8.54分鐘5%至95% B，隨後95% B 1.46分鐘；流速：25 mL/分鐘)純化以提供2-甲基-4-{3-[(1-{3-[4-(三氟甲基)苯基]丙醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸(18)。1H NMR分析指示，此材料以旋轉異構體之混合物形式存在。產率： 3.5 mg, 6.8 µmol, 8%。LCMS m/z 515.5 [M+H]+。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6)，特徵峰： δ [11.07 (s)及10.78 (s)，總1H], [8.50 (d, J = 2.7 Hz)及8.49 (d, J = 2.6 Hz)，總1H], [7.94 (d, J = 8.5 Hz)及7.93 (d, J = 8.4 Hz)，總1H], [7.73 (d，AB四重峰之一半，J = 2.3 Hz)及7.71 (d，AB四重峰之一半，J = 2.3 Hz)，總1H], [7.67 (dd，ABX系統之組分，J = 8.5, 2.4 Hz)及7.66 - 7.64 (m)，總1H], [7.62 (d, J = 8.0 Hz)及7.54 (d, J = 8.1 Hz)，總2H], [7.49 (d, J = 7.9 Hz)及7.38 (d, J = 8.0 Hz)，總2H], 6.81 (d, J = 2.6 Hz, 1H), [4.57 (dd, J = 8.6, 3.2 Hz)及4.48 (dd, J = 8.7, 3.7 Hz)，總1H], 3.63 - 3.56 (m, 1H), 3.53 - 3.46 (m, 1H，假設；部分地為水峰所遮蓋), 2.91 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 7.7 Hz, 2H), [2.59 (s)及2.58 (s)，總3H]。 實例 19
N-[4-(三氟甲基)苯基]甘胺醯基-N-[1-(4-羧基-3-甲基苯基)-1H-吡唑-3-基]-D-脯胺醯胺(19)
步驟1. N-[4-(三氟甲基)苯基]甘胺酸(C40)之合成。
以逐份方式向乙醛酸單水合物(1.14 g, 12.4 mmol)及4-(三氟甲基)苯胺(1.56 mL, 12.4 mmol) 於甲醇(31 mL)中之溶液中添加氰基硼氫化鈉(390 mg, 6.21 mmol)。在將反應混合物在室溫下攪拌18小時之後，使用乙酸乙酯(50 mL)將其稀釋並使用水(2 x 40 mL)及飽和氯化鈉水溶液(30 mL)依序洗滌。經硫酸鈉乾燥有機層，過濾，並在真空中濃縮以提供黃色固體形式之C40。產率： 1.37 g, 6.25 mmol, 50%。LCMS m/z 220.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.03 (s, 2H)。
步驟2. N-[4-(三氟甲基)苯基]甘胺醯基-D-脯胺酸(C41)之合成。
向C40(1.37 g, 6.25 mmol)及1-[3-(二甲基胺基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1.56 g, 8.14 mmol)於二氯甲烷(25 mL)中之溶液中添加D-脯胺酸第三丁基酯(1.07 g, 6.25 mmol)。在將反應混合物在室溫下攪拌20小時之後，將其使用二氯甲烷(40 mL)稀釋，使用水(2 x 30 mL)及飽和氯化鈉水溶液(25 mL)依序洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮。經由矽膠層析(梯度：0%至50%於庚烷中之乙酸乙酯，隨後使用梯度為0%至40%至50%於庚烷中之乙酸乙酯之第二管柱)純化殘餘物。將所得白色固體(366 mg)溶於二氯甲烷(3 mL)中並使用三氟乙酸(4.82 mL, 62.5 mmol)處理；將此反應混合物在室溫下攪拌24小時，此後將其使用二氯甲烷(15 mL)稀釋並使用水(2 x 15 mL)及飽和氯化鈉水溶液(15 mL)依序洗滌。經硫酸鈉乾燥有機層，過濾，並濃縮以提供灰白色固體形式之C41。產率： 283 mg, 895 µmol, 14%。LCMS m/z 317.3 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.47 (br s, 1H), 7.36 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.42 (br s, 1H), 4.27 (dd, J = 8.8, 3.9 Hz, 1H), 3.96 (AB四重峰，J AB = 17.2 Hz, ΔνAB = 19.0 Hz, 2H), 3.68 - 3.53 (m, 2H), 2.23 - 2.09 (m, 1H), 2.01 - 1.80 (m, 3H)。
步驟3. N-[4-(三氟甲基)苯基]甘胺醯基-N-{1-[4-(第三丁氧基羰基)-3-甲基苯基]-1H-吡唑-3-基}-D-脯胺醯胺(C42)之合成。
將C41 (70 mg, 0.22 mmol)、C12 (60 mg, 0.22 mmol)及1-[3-(二甲基胺基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(51 mg, 0.27 mmol)於二氯甲烷(1 mL)中之溶液在室溫下攪拌過夜。使用水及二氯甲烷稀釋反應混合物，且使用二氯甲烷萃取水層兩次；使用飽和氯化鈉水溶液洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將殘餘物與二乙醚/庚烷一起研磨提供灰白色固體形式之C42。1H NMR分析指示，此材料以旋轉異構體之混合物形式存在。產率： 105 mg, 0.184 mmol, 84%。LCMS m/z 572.5 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)，特徵峰： δ [11.18 (s)及10.80 (s)，總1H], [7.87 (d, J = 8.3 Hz)及7.86 (d, J = 8.6 Hz)，總1H], 7.72 (br s, 1H), 7.40 - 7.31 (m, 2H), [6.86 (d, J = 2.3 Hz)及6.81 (d, J = 2.6 Hz)，總1H], [6.75 (d, J = 8.4 Hz)及6.65 (d, J = 8.4 Hz)，總2H], [6.47 (t, J = 5 Hz)及6.41 (t, J = 5.4 Hz)，總1H], 4.07 - 3.92 (m, 2H), 2.56 (s, 3H)。
步驟4. N-[4-(三氟甲基)苯基]甘胺醯基-N-[1-(4-羧基-3-甲基苯基)-1H-吡唑-3-基]-D-脯胺醯胺(19)之合成。
將甲烷磺酸(14.2 µL, 0.219 mmol)添加至C42 (105 mg, 0.184 mmol)於1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(1 mL)中之溶液中。在將反應混合物在室溫下攪拌1小時之後，將其傾倒至水中並藉由添加1 M鹽酸酸化。使用乙酸乙酯萃取所得混合物兩次，並使用飽和氯化鈉水溶液洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。經由反相HPLC (管柱：Waters Sunfire C18, 19 x 100 mm, 5 µm；移動相A：含有0.05%三氟乙酸之水；移動相B：含有0.05%三氟乙酸之乙腈；梯度：經8.5分鐘35%至55% B，然後經0.50分鐘55%至95% B，隨後95% B 1.0分鐘；流速：25 mL/分鐘)純化提供N-[4-(三氟甲基)苯基]甘胺醯基-N-[1-(4-羧基-3-甲基苯基)-1H-吡唑-3-基]-D-脯胺醯胺(19)。1H NMR指示，此材料以旋轉異構體之混合物形式存在。產率： 30.5 mg, 59.2 µmol, 32%。LCMS m/z 516.4 [M+H]+。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6)，特徵峰： δ [11.17 (s)及10.79 (s)，總1H], [8.53 - 8.49 (m)及8.49 - 8.44 (m)，總1H], [7.95 (d, J = 8.4 Hz)及7.94 (d, J = 8.5 Hz)，總1H], 7.75 - 7.70 (m, 1H), 7.70 - 7.64 (m, 1H), [7.36 (d, J = 8.8 Hz)及7.33 (d, J = 8.9 Hz)，總2H], [6.86 - 6.83 (m)及6.82 - 6.78 (m)，總1H], [6.74 (d, J = 8.9 Hz)及6.66 - 6.61 (m)，總2H], 6.39 (br s, 1H), [4.75 - 4.69 (m)及4.50 (dd, J = 8.6, 4.3 Hz)，總1H], 3.99 (AB四重峰，J AB = 17.3 Hz, ΔνAB = 17.5 Hz, 2H), 3.73 - 3.66 (m, 1H，假設；部分地為水峰所遮蓋), 2.58 (br s, 3H), 2.22 - 2.07 (m, 1H), 2.06 - 1.81 (m, 3H)。 實例 59
5-氟-2-甲基-4-{3-[(1-{[4-(三氟甲氧基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸(59)
步驟1. 5-氟-2-甲基-4-{3-[(1-{[4-(三氟甲氧基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸第三丁基酯(C46)之合成。
將1-[3-(二甲基胺基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(3.89 g, 20.3 mmol)添加至P8 (5.72 g, 94.0重量%, 16.9 mmol)及P9 (5.00 g, 98.4重量%, 16.9 mmol)於二氯甲烷(120 mL)中之懸浮液中。在室溫下19小時之後，再次添加P8 (555 mg, 94.0重量%, 1.64 mmol)及1-[3-(二甲基胺基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(390 mg, 2.03 mmol)，並在室溫下繼續攪拌4.5小時。將反應混合物在二氯甲烷(380 mL)與水(150 mL)之間分配，此後使用水(150 mL)及飽和氯化鈉水溶液(150 mL)依序洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾，並在真空中濃縮。矽膠層析(梯度：20%至50%於庚烷中之乙酸乙酯)提供白色固體形式之C46。產率： 6.02 g, 10.2 mmol, 60%。LCMS m/z 592.5 [M+H]+。1H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 9.63 (br s, 1H), 7.99 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.17 (br d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.43 (br s, 1H), 4.75 (br d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.65 - 3.56 (m, 1H), 3.52 - 3.41 (m, 1H), 2.64 - 2.56 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.31 - 2.09 (m, 2H), 2.08 - 1.95 (m, 1H), 1.59 (s, 9H)。
步驟2. 5-氟-2-甲基-4-{3-[(1-{[4-(三氟甲氧基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸(59) 之合成。
在40分鐘內將甲烷磺酸(2 mL, 30.8 mmol)添加至C46 (6.02 g, 10.2 mmol)於1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(35 mL)中之溶液中。在將反應混合物在室溫下攪拌50分鐘之後，在10分鐘內添加甲磺酸(0.6 mL, 9 mmol)，且繼續攪拌1小時。再次添加甲烷磺酸(0.3 mL, 5 mmol)；在室溫下再放置3小時及40分鐘之後，將反應混合物緩慢傾倒至冷凍水(125 mL)中快速攪拌。然後傾析出水，且使用二氯甲烷(75 mL)處理剩餘膠，在室溫下攪拌過夜，並過濾。使用二氯甲烷重複洗滌濾餅以提供白色粉末形式之5-氟-2-甲基-4-{3-[(1-{[4-(三氟甲氧基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸(59) (3.17 g)。
使用二氯甲烷萃取水溶液；將此二氯甲烷層與來自上文之濾液合併並在減壓下濃縮。將所得發泡體在二氯甲烷(15 mL)中攪拌30分鐘並過濾；使用二氯甲烷重複洗滌濾餅，從而提供白色粉末形式之額外5-氟-2-甲基-4-{3-[(1-{[4-(三氟甲氧基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸(59) (1.05 g)。粉末X射線繞射指示，兩種批次皆結晶。合併產率： 4.22 g, 7.88 mmol, 77%。LCMS m/z 536.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.84 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.18 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.22 (br d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 8.3, 3.8 Hz, 1H), 3.70 - 3.60 (m, 1H), 3.57 - 3.47 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.25 - 2.13 (m, 1H), 2.06 - 1.85 (m, 3H)。
下文實例20 - 58及60 - 67皆由與上文所闡述實例類似之製程及由適當類似起始材料製備。下表1包含關於該等實例之合成方法、結構及物理化學數據之資訊。 表1. 實例20-58及60-67之合成方法、結構及物理化學數據。
實例編號 合成方法；非市售起始材料 結構 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ；質譜，所觀察到離子m/z [M+H]+或HPLC保留時間；質譜m/z [M+H]+ (除非另外指示)
20 P4 1,2 特徵峰： δ 10.75 (s, 1H), 8.43 (br d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.31 - 8.29 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.89 (br d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.52 (br t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 8.4, 3.8 Hz, 1H), 3.67 - 3.60 (m, 1H，假設；部分地為水峰所遮蓋), 2.80 (七重峰，J = 6.9 Hz, 1H), 2.21 - 2.12 (m, 1H), 2.04 - 1.87 (m, 3H), 1.16 (d, J = 6.9 Hz, 6H); 462.4
21 實例43; P4 特徵峰： δ 10.87 (br s, 1H), 8.89 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 8.3, 3.8 Hz, 1H), 3.67 - 3.60 (m, 1H，假設；部分地為水峰所遮蓋), 2.80 (七重峰，J = 6.9 Hz, 1H), 2.21 - 2.12 (m, 1H), 2.04 - 1.87 (m, 3H), 1.15 (d, J = 6.9 Hz, 6H); 463.4
22 實例44; P4 特徵峰： δ 10.78 (s, 1H), 8.49 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 8.4, 3.8 Hz, 1H), 3.66 - 3.60 (m, 1H，假設；部分地為水峰所遮蓋), 2.80 (七重峰，J = 6.9 Hz, 1H), 2.20 - 2.12 (m, 1H), 2.04 - 1.87 (m, 3H), 1.15 (d, J = 6.9 Hz, 6H); 462.4
23 實例44; P2 特徵峰： δ 10.85 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.52 - 8.48 (m, 1H), 8.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 8.4, 4.0 Hz, 1H), 3.70 - 3.63 (m, 1H，假設；部分地為水峰所遮蓋), 2.24 - 2.15 (m, 1H), 2.05 - 1.86 (m, 3H); 488.5
24 實例4; P4, C26 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.83 (s, 1H), 8.21 - 8.15 (m, 2H), 7.90 - 7.81 (m, 3H), 7.40 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 8.4, 3.6 Hz, 1H), 3.69 - 3.60 (m, 1H), 3.54 - 3.44 (m, 1H), 2.80 (七重峰，J = 6.9 Hz, 1H), 2.23 - 2.10 (m, 1H), 2.07 - 1.86 (m, 3H), 1.16 (d, J = 6.9 Hz, 6H); 480.4
25 實例75; P4 特徵峰： δ 10.67 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.01 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.94 (br d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 8.3, 3.7 Hz, 1H), 3.65 - 3.59 (m, 1H，假設；部分地為水峰所遮蓋), 2.80 (七重峰，J = 6.9 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.19 - 2.11 (m, 1H), 2.04 - 1.86 (m, 3H), 1.16 (d, J = 6.9 Hz, 6H); 476.5
26 實例7; P3 特徵峰，僅產物峰： δ 10.78 (s, 1H), 8.51 (br s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.29 - 7.24 (m, 2H), 7.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.53 - 4.48 (m, 1H), 3.65 - 3.58 (m, 1H，假設；部分地為水峰所遮蓋), 3.05 - 2.97 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.20 - 2.11 (m, 1H), 2.05 - 1.86 (m, 3H), 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 6H); 476.5
27 實例3; P5 特徵峰： δ 10.94 (s, 1H), 8.92 (br s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.58 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.42 (br d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 8.2, 4.0 Hz, 1H), 3.71 - 3.64 (m, 1H，假設；部分地為水峰所遮蓋), 2.26 - 2.15 (m, 1H), 2.05 - 1.87 (m, 3H); 489.5
28 實例3; P5 特徵峰： δ 10.88 (s, 1H), 8.91 (br s, 1H), 8.58 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.42 (br d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.31 - 7.21 (m, 2H), 7.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.89 (br d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 8.3, 3.8 Hz, 1H), 3.67 - 3.58 (m, 1H，假設；部分地為水峰所遮蓋), 3.01 (七重峰，J = 6.9 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 2.05 - 1.86 (m, 3H), 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 6H); 477.5
29 實例4; P4, C9 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.79 (br s, 1H), 10.76 (s, 1H), 8.49 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.72 (br d，AB四重峰之一半，J = 2.3 Hz, 1H), 7.67 (dd，ABX系統之組分，J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 8.3, 3.6 Hz, 1H), 3.68 - 3.59 (m, 1H), 3.54 - 3.45 (m, 1H), 2.80 (七重峰，J = 6.9 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.22 - 2.10 (m, 1H), 2.06 - 1.85 (m, 3H), 1.16 (d, J = 6.9 Hz, 6H); 476.2
30 實例36,7; C18 特徵峰： δ 10.97 (s, 1H), 8.53 - 8.49 (m, 1H), 8.06 - 8.00 (m, 3H), 7.88 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.55 - 7.50 (m, 1H), 6.83 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.61 - 4.53 (m, 1H), 3.71 - 3.64 (m, 1H，假設；部分地為水峰所遮蓋), 3.12 - 3.04 (m, 1H), 2.39 (br s, 3H), 2.30 - 2.18 (m, 1H), 2.07 - 1.88 (m, 3H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 6H); 477.5
31 實例37; C18 特徵峰： δ 10.84 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.52 - 8.48 (m, 1H), 8.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.59 (br s, 1H), 7.52 (AB四重峰，低磁場雙重峰加寬，J AB = 8.9 Hz, ΔνAB = 19.9 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.55 - 4.49 (m, 1H), 3.69 - 3.61 (m, 1H，假設；部分地為水峰所遮蓋), 2.36 (s, 3H), 2.23 - 2.15 (m, 1H), 2.05 - 1.86 (m, 3H); 502.5
32 實例48; P4 特徵峰： δ 10.82 (s, 1H), 8.56 - 8.52 (m, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.97 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.74 - 7.68 (m, 2H), 7.38 (br d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 8.5, 3.8 Hz, 1H), 3.66 - 3.59 (m, 1H，假設；部分地為水峰所遮蓋), 2.80 (七重峰，J = 6.9 Hz, 1H), 2.21 - 2.11 (m, 1H), 2.04 - 1.86 (m, 3H), 1.15 (d, J = 6.9 Hz, 6H); 480.4
33 實例87,9; C18 特徵峰： δ 10.72 (s, 1H), 8.53 - 8.47 (m, 1H), 8.03 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.94 (br t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.45 - 4.41 (m, 1H), 4.29 (dd，ABX系統之組分，J = 15.7, 6.0 Hz, 1H), 4.21 (dd，ABX系統之組分，J = 15.7, 5.9 Hz, 1H), 2.15 - 2.04 (m, 1H), 2.00 - 1.86 (m, 3H); 518.4
34 實例4; P1, C26 特徵峰： δ 10.86 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.22 - 8.18 (m, 1H), 7.95 - 7.85 (m, 3H), 7.42 - 7.36 (m, 1H), 7.23 (br d，AB四重峰之一半，J = 8.5 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 8.8, 3.9 Hz, 1H), 3.66 - 3.59 (m, 1H，假設；部分地為水峰所遮蓋), 3.06 (七重峰，J = 6.9 Hz, 1H), 2.22 - 2.13 (m, 1H), 2.04 - 1.86 (m, 3H), 1.17 (d, J = 6.9 Hz, 6H); 498.5
35 22 10 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.77 (s, 1H), 8.50 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.02 - 7.95 (m, 3H), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.43 - 7.35 (m, 3H), 7.09 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 8.3, 3.7 Hz, 1H), 3.68 - 3.59 (m, 1H), 3.54 - 3.44 (m, 1H), 2.80 (七重峰，J = 6.9 Hz, 1H), 2.22 - 2.10 (m, 1H), 2.07 - 1.85 (m, 3H), 1.16 (d, J = 6.9 Hz, 6H); 461.4
36 實例3511; 24 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.81 (s, 1H), 8.20 - 8.15 (m, 2H), 8.10 (br s, 1H), 7.91 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 7.88 - 7.82 (m, 2H), 7.57 (br s, 1H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 8.3, 3.7 Hz, 1H), 3.68 - 3.58 (m, 1H), 3.54 - 3.45 (m, 1H), 2.80 (七重峰，J = 6.9 Hz, 1H), 2.23 - 2.10 (m, 1H), 2.07 - 1.85 (m, 3H), 1.16 (d, J = 6.9 Hz, 6H); 479.2
37 P6 12 特徵峰： δ 10.82 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.48 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.73 (br d，AB四重峰之一半，J = 2.3 Hz, 1H), 7.67 (dd，ABX系統之組分，J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.51 (dd，ABX系統之組分，J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.47 (d，AB四重峰之一半，J = 8.9 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 8.5, 4.1 Hz, 1H), 3.66 - 3.59 (m, 1H，假設；部分地為水峰所遮蓋), 2.59 (s, 3H), 2.23 - 2.14 (m, 1H), 2.04 - 1.85 (m, 3H); 502.5 (觀察到二氯同位素圖案)
38 實例9; P6 特徵峰： δ 10.82 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.48 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.73 (br d，AB四重峰之一半，J = 2.3 Hz, 1H), 7.67 (dd，ABX系統之組分，J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.60 (br s, 1H), 7.52 (AB四重峰，J AB = 8.8 Hz, ΔνAB = 20.5 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 8.4, 4.1 Hz, 1H), 3.69 - 3.62 (m, 1H，假設；部分地為水峰所遮蓋), 2.59 (s, 3H), 2.38 - 2.34 (m, 3H), 2.23 - 2.15 (m, 1H), 2.04 - 1.86 (m, 3H); 516.5
39 實例9; P6 特徵峰： δ 10.76 (s, 1H), 8.48 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.72 (d，AB四重峰之一半，J = 2.3 Hz, 1H), 7.67 (dd，ABX系統之組分，J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 8.3, 3.8 Hz, 1H), 3.64 - 3.58 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.20 - 2.11 (m, 1H), 2.03 - 1.86 (m, 3H), 1.80 (tt, J = 8.4, 5.3 Hz, 1H), 0.86 - 0.81 (m, 2H), 0.53 - 0.48 (m, 2H); 488.6
40 實例8; P6 特徵峰： δ 10.70 (s, 1H), 8.48 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.72 (d，AB四重峰之一半，J = 2.3 Hz, 1H), 7.67 (dd，ABX系統之組分，J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.99 (br t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.45 - 4.41 (m, 1H), 4.36 (dd，ABX系統之組分，J = 16.0, 6.0 Hz, 1H), 4.28 (dd，ABX系統之組分，J = 16.1, 5.9 Hz, 1H), 3.53 - 3.47 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.14 - 2.06 (m, 1H), 2.00 - 1.86 (m, 3H); 516.5
41 實例35; 11 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.77 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.43 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.74 (br s, 1H), 7.68 - 7.57 (m, 4H), 7.48 (d，AB四重峰之一半，J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 (br s, 1H), 7.23 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 8.3, 3.8 Hz, 1H), 3.70 - 3.60 (m, 1H), 3.57 - 3.47 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.24 - 2.12 (m, 1H), 2.06 - 1.84 (m, 3H); 517.3
42 實例9; P6 特徵峰： δ 10.76 (s, 1H), 8.49 - 8.42 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.72 (br s, 1H), 7.67 (br d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 2H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.82 - 6.80 (m, 1H), 4.53 - 4.47 (m, 1H), 2.58 (br s, 3H), 2.27 - 2.19 (m, 2H), 2.19 - 2.12 (m, 1H), 2.07 - 1.86 (m, 6H), 1.81 - 1.73 (m, 1H); 488.6
43 實例14; P4, C36 10.68 (s, 1H), 10.29 (br s, 1H), 8.33 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 2H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 8.3, 3.8 Hz, 1H), 3.65 - 3.59 (m, 1H), 3.52 - 3.45 (m, 1H，假設；部分地為水峰所遮蓋), 2.80 (七重峰，J = 6.9 Hz, 1H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 2.03 - 1.85 (m, 3H), 1.16 (d, J = 6.9 Hz, 6H); 470.5
44 實例1413; P4 特徵峰： δ 10.63 (s, 1H), 10.25 - 10.19 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.90 - 7.87 (m, 1H), 7.44 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.38 (br d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.76 (dd，ABX系統之組分，J = 12.9, 2.6 Hz, 1H), 6.73 - 6.69 (m, 2H), 4.49 (dd, J = 8.2, 3.7 Hz, 1H), 3.65 - 3.59 (m, 1H), 2.80 (七重峰，J = 6.9 Hz, 1H), 2.19 - 2.09 (m, 1H), 2.04 - 1.85 (m, 3H), 1.16 (d, J = 6.9 Hz, 6H); 452.5
45 實例9; P6 特徵峰： δ 10.76 (s, 1H), 8.50 - 8.44 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.94 (br d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.72 (br s, 1H), 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.41 - 7.35 (m, 2H), 7.09 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.83 - 6.79 (m, 1H), 4.53 - 4.47 (m, 1H), 3.66 - 3.59 (m, 1H,假設；主要為水峰所遮蓋), 2.92 - 2.83 (m, 1H), 2.59 (br s, 3H), 2.21 - 2.11 (m, 1H), 2.04 - 1.85 (m, 5H), 1.78 - 1.68 (m, 2H), 1.66 - 1.55 (m, 2H), 1.52 - 1.41 (m, 2H); 502.6
46 實例9; P6 10.83 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.50 - 8.46 (m, 1H), 8.15 - 8.11 (m, 1H), 7.95 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.86 - 7.81 (m, 1H), 7.73 (br s, 1H), 7.67 (br d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.83 - 6.78 (m, 1H), 4.55 - 4.49 (m, 1H), 3.68 - 3.61 (m, 1H), 3.56 - 3.50 (m, 1H，假設；部分地為水峰所遮蓋), 2.59 (s, 3H), 2.24 - 2.15 (m, 1H), 2.06 - 1.86 (m, 3H); 536.5 (觀察到氯同位素圖案)
47 實例9; P6 特徵峰： δ 10.69 (s, 1H), 8.50 - 8.45 (m, 1H), 7.95 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.72 (br s, 1H), 7.67 (br d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.96 (br d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.84 - 6.76 (m, 2H), 4.42 (br d, J = 8 Hz, 1H), 4.21 (dd，ABX系統之組分，J = 15.3, 6.0 Hz, 1H), 4.13 (dd，ABX系統之組分，J = 15.3, 5.9 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.12 - 2.03 (m, 1H), 1.98 - 1.80 (m, 4H), 0.91 - 0.85 (m, 2H), 0.61 - 0.55 (m, 2H); 488.6
48 實例9; P6 特徵峰： δ 10.71 (s, 1H), 8.51 - 8.44 (m, 1H), 7.94 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.72 (br s, 1H), 7.71 - 7.64 (m, 2H), 7.37 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 (br t, J = 6.1 Hz, 1H), 6.83 - 6.79 (m, 1H), 4.42 (br d, J = 8 Hz, 1H), 4.33 (dd，ABX系統之組分，J = 16.7, 6.0 Hz, 1H), 4.29 (dd，ABX系統之組分，J = 16.5, 6.2 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.18 - 2.07 (m, 1H), 2.00 - 1.85 (m, 3H); 534.6
49 實例35; 4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.80 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.43 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.79 - 7.71 (m, 3H), 7.66 (br d，AB四重峰之一半，J = 2.3 Hz, 1H), 7.63 - 7.55 (m, 3H), 7.48 (d，AB四重峰之一半，J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 (br s, 1H), 6.78 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 8.3, 3.9 Hz, 1H), 3.72 - 3.62 (m, 1H), 3.61 - 3.49 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.26 - 2.12 (m, 1H), 2.07 - 1.84 (m, 3H); 501.3
50 實例114; P4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.12 (br s, 1H), 10.81 (s, 1H), 8.18 (br s, 2H), 7.80 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 8.3, 3.6 Hz, 1H), 3.69 - 3.59 (m, 1H), 3.54 - 3.44 (m, 1H), 2.80 (七重峰，J = 6.9 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.23 - 2.09 (m, 1H), 2.07 - 1.85 (m, 3H), 1.16 (d, J = 6.9 Hz, 6H); 494.5
51 實例9; P6 特徵峰： δ 10.88 (s, 1H), 9.09 (br s, 1H), 8.51 - 8.45 (m, 1H), 7.95 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.72 (br s, 1H), 7.67 (br d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.53 (br d, J = 13.6 Hz, 2H), 6.82 - 6.79 (m, 1H), 4.56 - 4.48 (m, 1H), 3.69 - 3.61 (m, 1H), 2.59 (br s, 3H), 2.25 - 2.17 (m, 1H), 2.05 - 1.86 (m, 3H); 538.5
52 實例9; P6 2.99分鐘15; 536.5 (觀察到氯同位素圖案)
53 實例916; P6 10.80 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.48 (br d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.93 (br d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.73 (br s, 1H), 7.69 - 7.65 (m, 2H), 7.04 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 8.5, 3.9 Hz, 1H), 3.67 - 3.60 (m, 1H), 3.54 - 3.47 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.22 - 2.11 (m, 1H), 2.06 - 1.86 (m, 4H), 0.96 - 0.91 (m, 2H), 0.73 - 0.68 (m, 2H); 542.6
54 實例14; P2, C36 10.75 (s, 1H), 10.29 (br s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.34 (br s, 1H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.53 - 7.44 (m, 2H), 6.74 (br s, 1H), 4.52 (dd, J = 8.6, 4.0 Hz, 1H), 3.70 - 3.62 (m, 1H), 3.58 - 3.50 (m, 1H), 2.23 - 2.14 (m, 1H), 2.04 - 1.85 (m, 3H); 496.5
55 實例14; P3, C36 10.68 (s, 1H), 8.33 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 2H), 7.29 - 7.23 (m, 2H), 7.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 8.4, 3.8 Hz, 1H), 3.64 - 3.58 (m, 1H), 3.51 - 3.43 (m, 1H，假設；部分地為水峰所遮蓋), 3.01 (七重峰，J = 6.8 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.18 - 2.10 (m, 1H), 2.03 - 1.85 (m, 3H), 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 6H); 484.6
56 實例9; P6 特徵峰： δ 10.79 (s, 1H), 8.48 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.72 (br d，AB四重峰之一半，J = 2.4 Hz, 1H), 7.66 (dd，ABX系統之組分，J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.09 (t, J = 74.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 8.4, 3.8 Hz, 1H), 3.67 - 3.60 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.22 - 2.13 (m, 1H), 2.04 - 1.86 (m, 3H); 500.5
57 實例15; 1 10.78 (s, 1H), 8.49 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.02 - 7.95 (m, 3H), 7.84 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.40 (dd, J = 13.6, 2.1 Hz, 1H), 7.36 (br s, 1H), 7.24 (dd，ABX系統之組分，J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 8.5, 3.9 Hz, 1H), 3.67 - 3.59 (m, 1H), 3.53 - 3.46 (m, 1H), 3.06 (七重峰，J = 6.9 Hz, 1H), 2.22 - 2.13 (m, 1H), 2.05 - 1.86 (m, 3H), 1.17 (d, J = 6.9 Hz, 6H); 479.6
58 C3, P6 17 1H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 9.96 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.82 (br s, 1H), 7.49 - 7.36 (m, 2H), 7.24 - 7.15 (m, 2H), 7.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.18 - 5.13 (m, 1H), 4.90 - 4.80 (m, 1H), 4.82 - 4.78 (m, 1H), 3.73 - 3.64 (m, 1H), 3.49 - 3.36 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.49 - 2.37 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.24 - 2.03 (m, 3H), 1.99 (s, 3H); 488.4
60 實例1718 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)，旋轉異構體之混合物，主要旋轉異構體之峰： δ 10.76 (s, 1H), 8.43 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.73 (br s, 1H), 7.68 - 7.64 (m, 1H), 7.64 - 7.57 (m, 3H), 7.48 (d，AB四重峰之一半，J = 8.4 Hz, 1H), 7.35 (br s, 1H), 7.11 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.95 (AB四重峰，J AB = 15.8 Hz, ΔνAB = 11.7 Hz, 2H), 4.52 - 4.46 (m, 1H), 3.73 - 3.64 (m, 1H), 3.64 - 3.55 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.23 - 2.10 (m, 1H), 2.06 - 1.84 (m, 3H)；次要旋轉異構體之特徵峰： δ 11.09 (s, 1H), 8.46 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.81 (J = 2.6 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 15.0 Hz, 1H); 516.2
61 實例1919 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)，旋轉異構體之混合物，主要旋轉異構體之峰： δ 10.77 (s, 1H), 8.43 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.74 (br s, 1H), 7.68 - 7.64 (m, 1H), 7.60 (dd，ABX系統之組分J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 7.48 (d，AB四重峰之一半，J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 3H), 6.77 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.41 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 8.4, 4.0 Hz, 1H), 4.08 - 3.92 (m, 2H), 3.74 - 3.66 (m, 1H), 3.66 - 3.57 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.23 - 2.09 (m, 1H), 2.06 - 1.80 (m, 3H)；次要旋轉異構體之特徵峰： δ 11.15 (s, 1H), 8.47 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.49 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.76 - 4.69 (m, 1H); 515.3
62 實例59; P8, C28 1H NMR (400 MHz，甲醇-d 4) δ 8.07 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 7.74 - 7.66 (m, 2H), 7.53 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.26 (br d, J = 9 Hz,  2H), 6.90 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 8.2, 3.3 Hz, 1H), 3.80 - 3.71 (m, 1H), 3.65 - 3.55 (m, 1H), 2.55 (d, J = 2.9 Hz, 3H), 2.40 - 2.25 (m, 1H), 2.22 - 2.01 (m, 3H); 536.1
63 實例59; C38 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)，旋轉異構體之混合物，主要旋轉異構體之峰： δ 12.80 (br s, 1H), 10.80 (s, 1H), 8.49 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.73 (d，AB四重峰之一半，J = 2.4 Hz, 1H), 7.68 (dd，ABX系統之組分，J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.86 (AB四重峰，J AB = 15.5 Hz, ΔνAB = 12.1 Hz, 2H), 4.49 (dd, J = 8.5, 4.1 Hz, 1H), 3.72 - 3.63 (m, 1H), 3.63 - 3.54 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.22 - 2.11 (m, 1H), 2.05 - 1.84 (m, 3H)；次要旋轉異構體之特徵峰： δ 11.11 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 14.8 Hz, 1H); 533.3
64 C28 20 1H NMR (400 MHz，甲醇-d 4)，旋轉異構體之混合物，主要旋轉異構體之峰： δ 8.09 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 7.82 (d，AB四重峰之一半，J = 8.7 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.97 - 4.87 (m, 2H), 4.65 (dd, J = 8.5, 4.0 Hz, 1H), 3.81 - 3.65 (m, 2H), 2.58 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 2.36 - 2.26 (m, 1H), 2.22 - 2.01 (m, 3H)；次要旋轉異構體之特徵峰： δ 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 14.4 Hz, 1H); 535.2
65 P10 21 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)，旋轉異構體之混合物，主要旋轉異構體之峰： δ 10.84 (s, 1H), 8.18 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 7.80 (d，AB四重峰之一半。J = 8.7 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.25 (br d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.86 (AB四重峰，J AB = 15.5 Hz, ΔνAB = 12.5 Hz, 2H), 4.49 (dd, J = 8.4, 4.2 Hz, 1H), 3.73 - 3.63 (m, 1H), 3.63 - 3.53 (m, 1H), 2.52 (d, J = 2.9 Hz, 3H), 2.23 - 2.09 (m, 1H), 2.06 - 1.84 (m, 3H)；次要旋轉異構體之特徵峰： δ 11.15 (s, 1H), 6.93 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 4.76 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 14.8 Hz, 1H); 551.1
66 P10 22 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.87 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.18 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 7.80 (br d，AB四重峰之一半，J = 8.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.69 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.54 (dd, J = 8.3, 3.9 Hz, 1H), 3.73 - 3.62 (m, 1H，假設；與水峰重疊), 3.62 - 3.50 (m, 1H;假設；與水峰重疊), 2.52 (d, J = 2.9 Hz, 3H), 2.26 - 2.12 (m, 1H), 2.08 - 1.86 (m, 3H); 520.2
67 實例5923；C38 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)，旋轉異構體之混合物，主要旋轉異構體之峰： δ 10.80 (s, 1H), 8.49 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.75 - 7.71 (m, 1H), 7.67 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 9 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 13.1, 2.4 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.06 - 4.95 (m, 2H), 4.49 (dd, J = 8.5, 4.1 Hz, 1H), 3.73 - 3.63 (m, 1H), 3.62 - 3.53 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.24 - 2.10 (m, 1H), 2.07 - 1.84 (m, 3H)；次要旋轉異構體之特徵峰： δ 11.13 (s, 1H), 8.52 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 13.1, 2.5 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 15.1 Hz, 1H); 535.3
1.在110℃下2-氯-5-碘苯甲酸甲基酯與1H-吡唑-5-胺在碘化銅(I)、反式-N 1,N 2-二甲基環己烷-1,2-二胺及碳酸鉀存在下之反應提供5-(3-胺基-1H-吡唑-1-基)-2-氯苯甲酸甲基酯。藉由在碳載鈀上氫化來將此材料去氯以提供3-(3-胺基-1H-吡唑-1-基)苯甲酸甲基酯。
2.經由使用2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物及1-甲基-1H-咪唑處理來將3-(3-胺基-1H-吡唑-1-基)苯甲酸甲基酯(參見腳注1)與P4醯化；後續使用氫氧化鋰進行酯水解提供實例20。
3.6-氟吡啶-3-甲酸甲基酯與3-硝基-1H-吡唑之碳酸鉀-介導之反應提供6-(3-硝基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-甲酸甲基酯，其藉由在碳載鈀上氫化轉化成6-(3-胺基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-甲酸甲基酯。
4.在110℃下4-氟苯甲酸甲基酯與3-硝基-1H-吡唑之碳酸鉀-介導之反應提供4-(3-硝基-1H-吡唑-1-基)苯甲酸甲基酯。藉由在碳載鈀上氫化來將此材料轉化成4-(3-胺基-1H-吡唑-1-基)苯甲酸甲基酯。
5.使用腳注4中所闡述方法製備4-(3-胺基-1H-吡唑-1-基)-3-甲基苯甲酸甲基酯。在此情形下，碳酸鉀反應造成顯著酯水解，因此使用碘甲烷及碳酸鉀處理粗製反應混合物。
6.使用用於將4-溴-3-氟苯胺轉化成C2之製備P1中所闡述方法由5-溴-4-甲基吡啶-2-胺製備中間體4-甲基-5-(丙-2-基)吡啶-2-胺，只是使用四(三苯基膦)鈀(0)代替[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)，並使用碳載鈀代替氫氧化鈀。
7.經由製備P5中所闡述用於由C6製備P5之方法來實施C18至4-[3-(D-脯胺醯基胺基)-1H-吡唑-1-基]苯甲酸第三丁基酯之轉化。
8.藉由乙酸銅(II)及吡啶在4Å分子篩存在下來介導[3-氟-4-(甲氧基羰基)苯基]酸與3-硝基-1H-吡唑之偶合；在碳載鈀上氫化所得材料以提供所需4-(3-胺基-1H-吡唑-1-基)-2-氟苯甲酸甲基酯。
9.作為最終步驟，實施使用三氟乙酸之去保護。
10.使用製備P7中所闡述用於自C16合成C17之方法實施實例22之醯胺化。
11.在此情形下，將三乙胺添加至醯胺化反應中。
12. P6與1,2-二氯-4-異氰酸基苯在N,N-二異丙基乙基胺存在下之反應提供實例37。
13.使用實例1中所闡述用於合成C18之方法由4-(苄基氧基)-1-溴-2-氟苯製備所需1-[4-(苄基氧基)-2-氟苯基]-1H-吡唑-3-胺。
14. 4,5-二氟-2-甲基苯甲酸第三丁基酯(經由使用二碳酸二-第三丁基酯及4-(二甲基胺基)吡啶處理相應酸製備)與1H-吡唑-3-胺及碳酸銫反應以提供所需4-(3-胺基-1H-吡唑-1-基)-5-氟-2-甲基苯甲酸第三丁基酯。
15.分析條件。管柱： Waters Atlantis dC18, 4.6 x 50 mm, 5 µm；移動相A：含有0.05%三氟乙酸(v/v)之水；移動相B：含有0.05%三氟乙酸(v/v)之乙腈；梯度： 經4.0分鐘5.0%至95% B，然後95% B 1.0分鐘；流速： 2 mL/分鐘。
16. 4-溴-3-(三氟甲基)苯胺與環丙基酸在[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)及磷酸三鉀存在下反應提供所需4-環丙基-3-(三氟甲基)苯胺。
17.使用製備P1中所闡述用於C2轉化至P1 之方法實施C3與P6之間之醯胺形成。
18.使用1,1’-羰基二咪唑處理實例17過夜，隨後添加氫氧化銨水溶液提供實例60。
19.使用1,1’-羰基二咪唑處理實例19過夜，隨後添加氫氧化銨水溶液提供實例61。
20. C28與1-(第三丁氧基羰基)-D-脯胺酸在2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物(T3P)及吡啶存在下反應，隨後使用氯化氫去保護提供3-氟-2-甲基-4-[3-(D-脯胺醯基胺基)-1H-吡唑-1-基]苯甲酸。隨後在氯甲酸2-甲基丙基酯及4-甲基嗎啉介導下與[4-(三氟甲基)苯氧基]乙酸形成醯胺以提供實例64。
21. [4-(三氟甲氧基)苯氧基]乙酸與P10、六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-yl)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓(HATU)及N,N-二異丙基乙基胺反應提供3-氟-2-甲基-4-{3-[(1-{[4-(三氟甲氧基)苯氧基]乙醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸第三丁基酯。使用甲磺酸去除保護基團提供實例65。
22. P10與1-異氰酸基-4-(三氟甲基)苯在三乙胺存在下反應提供3-氟-2-甲基-4-{3-[(1-{[4-(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸第三丁基酯；後續使用甲磺酸去保護提供實例66。
23.碳酸鉀-介導溴乙酸第三丁基酯與3-氟-4-(三氟甲基)苯酚之反應，隨後使用氯化氫去保護，提供所需[3-氟-4-(三氟甲基)苯氧基]乙酸。 本發明之某些化合物之預示性氘代類似物 (PDA) 實例 X-1 ： 實例 4 之一些預示性氘代類似物 (PDA)
表 X-1中提供之化合物係實例4之一些預示性氘代類似物(PDA)。式(XA)係氘代實例4之通式，其中Y1a、Y1b、Y1c、Y2a、Y2b、Y3、Y4a、Y4b、Y5、Y6、Y7、Y8a、Y8b、Y9a、Y9b及Y10各自獨立地係H或D (氘)，且其中其中之至少一者係D。可基於實例4之代謝特徵、使用MetaSite (moldiscovery.com/software/metasite/)預測表X-1中實例4之氘代類似物。Y1a、Y1b、Y1c、Y2a、Y2b、Y3、Y4a、Y4b、Y5、Y6、Y7、Y8a、Y8b、Y9a、Y9b及Y10係基於MetaSite預測之預測代謝位置。 (XA) 表 X-1
PDA # Y1a- Y1c Y2a- Y2b Y3 Y4a Y4b Y5 Y6 Y7 Y8a - Y8b Y9a - Y9b Y10
XA-1 D H H H H H H H H H H
XA-2 H D H H H H H H H H H
XA-3 H H D H H H H H H H H
XA-4 H H H D H H H H H H H
XA-5 H H H H H D H H H H H
XA-6 H H H H H H D H H H H
XA-7 H H H H H H H D H H H
XA-8 H H H H H H H H D H H
XA-9 H H H H H H H H H D H
XA-10 H H H H H H H H H H D
XA-11 D D H H H H H H H H H
XA-12 D H D H H H H H H H H
XA-13 D H H D H H H H H H H
XA-14 D H H H H D H H H H H
XA-15 H D D H H H H H H H H
XA-16 H D H D H H H H H H H
XA-17 H D H H H D H H H H H
XA-18 H H D D H H H H H H H
XA-19 H H D H H D H H H H H
XA-20 H H H D D H H H H H H
XA-21 H H H D H D H H H H H
實例 X-2 ： 實例 5 之一些預示性氘代類似物 (PDA)
表 X-2中提供之化合物係實例5之一些預示性氘代類似物(PDA)。式(XB)係氘代實例5之通式，其中Y1a、Y1b、Y1c、Y2、Y3a、Y3b、Y4、Y5、Y6a、Y6b、Y6c、Y7、Y8、Y9、Y10a及Y10b各自獨立地係H或D，且其中其中之至少一者係D。可基於實例5之代謝特徵、使用MetaSite (moldiscovery.com/software/metasite/)預測表 X-2中實例5之氘代類似物。Y1a、Y1b、Y1c、Y2、Y3a、Y3b、Y4、Y5、Y6a、Y6b、Y6c、Y7、Y8、Y9、Y10a及Y10b係基於MetaSite預測之預測代謝位置。 (XB) 表 X-2
PDA # Y1a-Y1c Y2 Y3a-Y3b Y4 Y5 Y6a-Y6c Y7 Y8 Y9 Y10a-Y10b
B-1 D H H H H H H H H H
B-2 H D H H H H H H H H
B-3 H H D H H H H H H H
B-4 H H H D H H H H H H
B-5 H H H H D H H H H H
B-6 H H H H H D H H H H
B-7 H H H H H H D H H H
B-8 H H H H H H H D H H
B-9 H H H H H H H H D H
B-10 H H H H H H H H H D
B-11 D D H H H H H H H H
B-12 D H D H H H H H H H
B-13 D H H D H H H H H H
B-14 D H H H D H H H H H
B-15 H D D H H H H H H H
B-16 H D H D H H H H H H
B-17 H D H H D H H H H H
B-18 H H D D H H H H H H
B-19 H H D H D H H H H H
B-20 H H H D D H H H H H
實例 X-3: 實例 6 之一些預示性氘代類似物 (PDA)
表 X-3中提供之化合物係實例6之一些預示性氘代類似物(PDA)。式(XC)係氘代實例6之通式，其中Y1a、Y1b、Y1c、Y2a、Y2b、Y2c、Y3、Y4a、Y4b、Y5、Y6、Y7a、Y7b、Y7c、Y8、Y9及Y10各自獨立地係H或D，且其中其中之至少一者係D。可基於實例6之代謝特徵、使用MetaSite (moldiscovery.com/software/metasite/)預測表 X-3中實例6之氘代類似物。Y1a、Y1b、Y1c、Y2a、Y2b、Y2c、Y3、Y4a、Y4b、Y5、Y6、Y7a、Y7b、Y7c、Y8、Y9及Y10係基於MetaSite預測之預測代謝位置。 (XC) 表 X-3
PDA # Y1a-Y1c Y2a-Y2c Y3 Y4a-Y4b Y5 Y6 Y7a-Y7c Y8 Y9 Y10
C-1 D H H H H H H H H H
C-2 H D H H H H H H H H
C-3 H H D H H H H H H H
C-4 H H H D H H H H H H
C-5 H H H H D H H H H H
C-6 H H H H H D H H H H
C-7 H H H H H H D H H H
C-8 H H H H H H H D H H
C-9 H H H H H H H H D H
C-10 H H H H H H H H H D
C-11 D D H H H H H H H H
C-12 D H D H H H H H H H
C-13 D H H D H H H H H H
C-14 D H H H D H H H H H
C-15 H D D H H H H H H H
C-16 H D H D H H H H H H
C-17 H D H H D H H H H H
C-18 H H D D H H H H H H
C-19 H H D H D H H H H H H
C-20 H H H D D H H H H H H
實例 X-4 ： 實例 9 之一些預示性氘代類似物 (PDA)
表 X-4中提供之化合物係實例9之一些預示性氘代類似物(PDA)。式(XD)係氘代實例9之通式，其中Y1a、Y1b、Y1c、Y2a、Y2b、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8a、Y8b、Y9a、Y9b及Y10各自獨立地係H或D，且其中其中之至少一者係D。可基於實例9之代謝特徵、使用MetaSite (moldiscovery.com/software/metasite/)預測表 X-4中實例9之氘代類似物。Y1a、Y1b、Y1c、Y2a、Y2b、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8a、Y8b、Y9a、Y9b及Y10係基於MetaSite預測之預測代謝位置。 (XD) 表 X-4
PDA # Y1a-Y1c Y2a-Y2b Y3 Y4 Y5 Y6 Y7 Y8a-Y8b Y9a-Y9b Y10
D-1 D H H H H H H H H H
D-2 H D H H H H H H H H
D-3 H H D H H H H H H H
D-4 H H H D H H H H H H
D-5 H H H H D H H H H H
D-6 H H H H H D H H H H
D-7 H H H H H H D H H H
D-8 H H H H H H H D H H
D-9 H H H H H H H H D H
D-10 H H H H H H H H H D
D-11 D D H H H H H H H H
D-12 D H D H H H H H H H
D-13 D H H D H H H H H H
D-14 D H H H D H H H H H
D-15 H D D H H H H H H H
D-16 H D H D H H H H H H
D-17 H D H H D H H H H H
D-18 H H D D H H H H H H
D-19 H H D H D H H H H H
D-20 H H H D D H H H H H
實例 X-5 ： 實例 10 之一些預示性氘代類似物 (PDA)
表 X-5中提供之化合物係實例10之一些預示性氘代類似物(PDA)。式(XE)係氘代實例10之通式，其中Y1a、Y1b、Y1c、Y2、Y3a、Y3b、Y4、Y5、Y6a、Y6b、Y6c、Y7、Y8、Y9、Y10a及Y10b各自獨立地係H或D，且其中其中之至少一者係D。可基於實例10之代謝特徵、使用MetaSite (moldiscovery.com/software/metasite/)預測表 X-5中實例10之氘代類似物。Y1a、Y1b、Y1c、Y2、Y3a、Y3b、Y4、Y5、Y6a、Y6b、Y6c、Y7、Y8、Y9、Y10a及Y10b係基於MetaSite預測之預測代謝位置。 (XE) 表 X-5
PDA # Y1a-Y1c Y2 Y3a-Y3b Y4 Y5 Y6a-Y6c Y7 Y8 Y9 Y10a-Y10b
E-1 D H H H H H H H H H
E-2 H D H H H H H H H H
E-3 H H D H H H H H H H
E-4 H H H D H H H H H H
E-5 H H H H D H H H H H
E-6 H H H H H D H H H H
E-7 H H H H H H D H H H
E-8 H H H H H H H D H H
E-9 H H H H H H H H D H
E-10 H H H H H H H H H D
E-11 D D H H H H H H H H
E-12 D H D H H H H H H H
E-13 D H H D H H H H H H
E-14 D H H H D H H H H H
E-15 H D D H H H H H H H
E-16 H D H D H H H H H H
E-17 H D H H D H H H H H
E-18 H H D D H H H H H H
E-19 H H D H D H H H H H
E-20 H H H D D H H H H H
實例 X-6 ： 實例 11 之一些預示性氘代類似物 (PDA)
表 X-6中提供之化合物係實例11之一些預示性氘代類似物(PDA)。式(XF)係氘代實例11之通式，其中Y1a、Y1b、Y1c、Y2a、Y2b、Y3、Y4a、Y4b、Y5、Y6、Y7、Y8a、Y8b、Y9a、Y9b及Y10各自獨立地係H或D，且其中其中之至少一者係D。可基於實例28之代謝特徵、使用MetaSite (moldiscovery.com/software/metasite/)預測表 X-6中實例11之氘代類似物。Y1a、Y1b、Y1c、Y2a、Y2b、Y3、Y4a、Y4b、Y5、Y6、Y7、Y8a、Y8b、Y9a、Y9b及Y10係基於MetaSite預測之預測代謝位置。 (XF) 表 X-6
PDA # Y1a-Y1c Y2a-Y2b Y3 Y4a Y4b Y5 Y6 Y7 Y8a-Y8b Y9a-Y9b Y10
F-1 D H H H H H H H H H H
F-2 H D H H H H H H H H H
F-3 H H D H H H H H H H H
F-4 H H H D H H H H H H H
F-5 H H H H H D H H H H H
F-6 H H H H H H D H H H H
F-7 H H H H H H H D H H H
F-8 H H H H H H H H D H H
F-9 H H H H H H H H H D H
F-10 H H H H H H H H H H D
F-11 D D H H H H H H H H H
F-12 D H D H H H H H H H H
F-13 D H H D H H H H H H H
F-14 D H H H H D H H H H H
F-15 H D D H H H H H H H H
F-16 H D H D H H H H H H H
F-17 H D H H H D H H H H H
F-18 H H D D H H H H H H H
F-19 H H D H H D H H H H H
F-20 H H H D D H H H H H H
F-21 H H H D H D H H H H H
實例 X-7 ： 實例 12 之一些預示性氘代類似物 (PDA)
表 X-7中提供之化合物係實例12之一些預示性氘代類似物(PDA)。式(XG)係氘代實例12之通式，其中Y1a、Y1b、Y1c、Y2a、Y2b、Y2c、Y3a、Y3b、Y4、Y5、Y6、Y7a、Y7b、Y7c、Y8、Y9、Y10a及Y10b各自獨立地係H或D，且其中其中之至少一者係D。可基於實例12之代謝特徵、使用MetaSite (moldiscovery.com/software/metasite/)預測表 X-7中實例12之氘代類似物。Y1a、Y1b、Y1c、Y2a、Y2b、Y2c、Y3a、Y3b、Y4、Y5、Y6、Y7a、Y7b、Y7c、Y8、Y9、Y10a及Y10b係基於MetaSite預測之預測代謝位置。 (XG) 表 X-7
PDA # Y1a-Y1c Y2a-Y2c Y3a-Y3b Y4 Y5 Y6 Y7a-Y7c Y8 Y9 Y10a-Y10b
G-1 D H H H H H H H H H
G-2 H D H H H H H H H H
G-3 H H D H H H H H H H
G-4 H H H D H H H H H H
G-5 H H H H D H H H H H
G-6 H H H H H D H H H H
G-7 H H H H H H D H H H
G-8 H H H H H H H D H H
G-9 H H H H H H H H D H
G-10 H H H H H H H H H D
G-11 D D H H H H H H H H
G-12 D H D H H H H H H H
G-13 D H H D H H H H H H
G-14 D H H H D H H H H H
G-15 H D D H H H H H H H
G-16 H D H D H H H H H H
G-17 H D H H D H H H H H
G-18 H H D D H H H H H H
G-19 H H D H D H H H H H
G-20 H H H D D H H H H H
實例 X-8 ： 實例 29 之一些預示性氘代類似物 (PDA)
表 X-8中提供之化合物係實例29之一些預示性氘代類似物(PDA)。式(XH)係氘代實例 29之通式，其中Y1a、Y1b、Y1c、Y2、Y3a、Y3b、Y4、Y5、Y6a、Y6b、Y6c、Y7、Y8、Y9、Y10a及Y10b各自獨立地係H或D，且其中其中之至少一者係D。可基於實例29之代謝特徵、使用MetaSite (moldiscovery.com/software/metasite/)預測表 X-8中實例29之氘代類似物。Y1a、Y1b、Y1c、Y2、Y3a、Y3b、Y4、Y5、Y6a、Y6b、Y6c、Y7、Y8、Y9、Y10a及Y10b係基於MetaSite預測之預測代謝位置。 (XH) 表 X-8
PDA # Y1a-Y1c Y2 Y3a-Y3b Y4 Y5 Y6a-Y6c Y7 Y8 Y9 Y10a-Y10b
H-1 D H H H H H H H H H
H-2 H D H H H H H H H H
H-3 H H D H H H H H H H
H-4 H H H D H H H H H H
H-5 H H H H D H H H H H
H-6 H H H H H D H H H H
H-7 H H H H H H D H H H
H-8 H H H H H H H D H H
H-9 H H H H H H H H D H
H-10 H H H H H H H H H D
H-11 D D H H H H H H H H
H-12 D H D H H H H H H H
H-13 D H H D H H H H H H
H-14 D H H H D H H H H H
H-15 H D D H H H H H H H
H-16 H D H D H H H H H H
H-17 H D H H D H H H H H
H-18 H H D D H H H H H H
H-19 H H D H D H H H H H
H-20 H H H D D H H H H H
實例 X-9 ： 實例 52 之一些預示性氘代類似物 (PDA)
表 X-9中提供之化合物係實例52之一些預示性氘代類似物(PDA)。式(XI)係氘代實例52之通式，其中Y1a、Y1b、Y1c、Y2a、Y2b、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8a、Y8b、Y9a、Y9b及Y10各自獨立地係H或D，且其中其中之至少一者係D。可基於實例52之代謝特徵、使用MetaSite (moldiscovery.com/software/metasite/)預測表 X-9中實例52之氘代類似物。Y1a、Y1b、Y1c、Y2a、Y2b、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8a、Y8b、Y9a、Y9b及Y10係基於MetaSite預測之預測代謝位置。 (XI) 表 X-9
PDA # Y1a-Y1c Y2a-Y2b Y3 Y4 Y5 Y6 Y7 Y8a-Y8b Y9a-Y9b Y10
I-1 D H H H H H H H H H
I-2 H D H H H H H H H H
I-3 H H D H H H H H H H
I-4 H H H D H H H H H H
I-5 H H H H D H H H H H
I-6 H H H H H D H H H H
I-7 H H H H H H D H H H
I-8 H H H H H H H D H H
I-9 H H H H H H H H D H
I-10 H H H H H H H H H D
I-11 D D H H H H H H H H
I-12 D H D H H H H H H H
I-13 D H H D H H H H H H
I-14 D H H H D H H H H H
I-15 H D D H H H H H H H
I-16 H D H D H H H H H H
I-17 H D H H D H H H H H
I-18 H H D D H H H H H H
I-19 H H D H D H H H H H
I-20 H H H D D H H H H H
實例 X-10 ： 實例 59 之一些預示性氘代類似物 (PDA)
表 X-10中提供之化合物係實例59之一些預示性氘代類似物(PDA)。式(XJ)係氘代實例59之通式，其中Y1a、Y1b、Y1c、Y2a、Y2b、Y3、Y4a、Y4b、Y5、Y6、Y7、Y8a、Y8b、Y9a、Y9b及Y10各自獨立地係H或D，且其中其中之至少一者係D。可基於實例59之代謝特徵、使用MetaSite (moldiscovery.com/software/metasite/)預測表 X-10中實例59之氘代類似物。Y1a、Y1b、Y1c、Y2a、Y2b、Y3、Y4a、Y4b、Y5、Y6、Y7、Y8a、Y8b、Y9a、Y9b及Y10係基於MetaSite預測之預測代謝位置。 (XJ) 表 X-10
PDA # Y1a-Y1c Y2a-Y2b Y3 Y4a Y4b Y5 Y6 Y7 Y8a-Y8b Y9a-Y9b Y10
J-1 D H H H H H H H H H H
J-2 H D H H H H H H H H H
J-3 H H D H H H H H H H H
J-4 H H H D H H H H H H H
J-5 H H H H H D H H H H H
J-6 H H H H H H D H H H H
J-7 H H H H H H H D H H H
J-8 H H H H H H H H D H H
J-9 H H H H H H H H H D H
J-10 H H H H H H H H H H D
J-11 D D H H H H H H H H H
J-12 D H D H H H H H H H H
J-13 D H H D H H H H H H H
J-14 D H H H H D H H H H H
J-15 H D D H H H H H H H H
J-16 H D H D H H H H H H H
J-17 H D H H H D H H H H H
J-18 H H D D H H H H H H H
J-19 H H D H H D H H H H H
J-20 H H H D D H H H H H H
J-21 H H H D H D H H H H H
實例 X-11 ： 實例 62 之一些預示性氘代類似物 (PDA)
表 X-11中提供之化合物係實例62之一些預示性氘代類似物(PDA)。式(XJ)係氘代實例62之通式，其中Y1a、Y1b、Y1c、Y2a、Y2b、Y3a、Y3b、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8a、Y8b、Y9a、Y9b及Y10各自獨立地係H或D，且其中其中之至少一者係D。可基於實例62之代謝特徵、使用MetaSite (moldiscovery.com/software/metasite/)預測表 X-10中實例62之氘代類似物。Y1a、Y1b、Y1c、Y2a、Y2b、Y3a、Y3b、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8a、Y8b、Y9a、Y9b及Y10係基於MetaSite預測之預測代謝位置。 (XK) 表 X-11
PDA # Y1a-Y1c Y2a-Y2b Y3a Y3b Y4 Y5 Y6 Y7 Y8a-Y8b Y9a-Y9b Y10
K-1 D H H H H H H H H H H
K-2 H D H H H H H H H H H
K-3 H H D H H H H H H H H
K-4 H H H H D H H H H H H
K-5 H H H H H D H H H H H
K-6 H H H H H H D H H H H
K-7 H H H H H H H D H H H
K-8 H H H H H H H H D H H
K-9 H H H H H H H H H D H
K-10 H H H H H H H H H H D
K-11 D D H H H H H H H H H
K-12 D H D H H H H H H H H
K-13 D H H H D H H H H H H
K-14 D H H H H D H H H H H
K-15 H D D H H H H H H H H
K-16 H D H H D H H H H H H
K-17 H D H H H D H H H H H
K-18 H H D D H H H H H H H
K-19 H H D H D H H H H H H
K-20 H H D H H D H H H H H
K-21 H H H H D D H H H H H
獲得代謝物特徵及鑑別化合物之代謝物之一般方法/綜述闡述於以下文獻中： Dalvie等人，「Assessment of Three Human in Vitro Systems in the Generation of Major Human Excretory and Circulating Metabolites,」 Chemical Research in Toxicology, 2009, 22, 2, 357-368, tx8004357 (acs.org)；King, R., 「Biotransformations in Drug Metabolism,」 Ch.3, Drug Metabolism Handbook Introduction, https://doi.org/10.1002/9781119851042.ch3；Wu, Y.等人，「Metabolite Identification in the Preclinical and Clinical Phase of Drug Development,」 Current Drug Metabolish, 2021, 22, 11, 838-857, 10.2174/1389200222666211006104502；Godzien, J.等人，「Chapter Fifteen - Metabolite Annotation and Identification」。
諸多可公開獲得及市售軟體工具可用於幫助預測化合物之代謝路徑及代謝物。該等工具之實例包含BioTransformer 3.0 (biotransformer. ca/new)，其使用已知代謝反應資料庫之預測小分子之代謝生物轉化；MetaSite (moldiscovery. com/software/metasite/)，其預測與細胞色素P450及含黃素單加氧酶介導之I期代謝反應相關之代謝轉變；及Lhasa Meteor Nexus (lhasalimited.org/products/meteor-nexus.htm)，其使用多種機器學習模型提供代謝路徑及代謝物結構(涵蓋小分子之I期及II期生物轉化)之預測。
表 X-1至表 X-11中之實例 X-1至實例 X-11可提供源自較大代謝穩定性之某些治療優點，例如活體內半衰期增加、劑量需求降低、CYP450抑制降低(競爭性或時間依賴性)或改良治療指數或耐受性。
熟習此項技術者可以如表 X-1至表 X-11中所提供之不同組合製備表 X-1至表 X-11中之實例 X-1至實例 X-11之額外氘代類似物。該等額外氘代類似物可提供可由氘代類似物達成之類似治療性優點。 實例 AA 。活體外功能性 GIPR 拮抗劑功效分析
藉由在穩定表現人類葡萄糖依賴性促胰島素多肽受體(hGIPR)之中國倉鼠卵巢(CHO)-K1細胞中監測細胞內環狀腺苷單磷酸酯(cAMP)含量來測定測試化合物之活體外功能性拮抗劑功效。在激動劑活化後，hGIPR與G-蛋白質複合物締合，從而使得Gαs亞單元將結合之二磷酸鳥苷(GDP)交換為三磷酸鳥苷(GTP)，隨後Gαs-GTP複合物解離。經活化之Gαs亞單元可與下游效應物偶合以調控細胞內之第二信使或cAMP之含量。因此，測定細胞內cAMP含量容許藥理學表徵。使用利用來自Perkin Elmer之均相時間解析螢光(HTRF)技術之均質分析量化細胞內cAMP含量。該方法係由細胞產生之天然cAMP與使用受體染料d2標記之cAMP之間之競爭性免疫分析。兩種實體競爭與使用穴狀化合物標記之單株抗cAMP抗體結合。特定信號與細胞中之cAMP濃度成反比。
將測試化合物在100%二甲基亞碸(DMSO)中溶解至30 mM之濃度。在100% DMSO中使用1:3.162倍連續稀釋產生11點稀釋系列，最高濃度為8 mM。使用Echo Acoustic liquid handler (Beckman Coulter)將經連續稀釋之化合物以50 nL/孔點樣至384-孔分析板(Corning，目錄號3824)，每一濃度具有兩個點，最終分析濃度(FAC)為200x。分析中最終化合物濃度範圍係40 µM至400 pM，最終DMSO濃度為0.5%。
將穩定表現Gs偶合之人類GIPR受體之HO-K1細胞(Eurofins, DiscoverX，目錄號95-0146C2)之冷凍、分析可用小瓶(1x107個細胞/小瓶)解凍，計數，並以4x105個細胞/mL之密度再懸浮於分析緩衝液中，該分析緩衝液由含有20 mM (4-(2-羥乙基)-1-六氫吡嗪乙烷磺酸(HEPES, Lonza，目錄號17-737E)之漢克氏(Hank’s)平衡鹽溶液(HBSS, Lonza目錄號10-527)、0.1%牛類血清白蛋白(BSA, Sigma，目錄號A7979)及200 µM 3-異丁基-1-甲基黃嘌呤(IBMX, Sigma，目錄號I5879)組成。將細胞添加至含有50 nL 200x FAC測試化合物之分析板(5 μL/孔4x105個細胞/mL原料，最終2,000個細胞/孔)中，並在37℃ (95% O2: 5% CO2)下使用micro-clime蓋(Labcyte，目錄號LLS-0310)培育2小時。在2小時細胞及化合物培育後，將於分析緩衝液/0.1% DMSO中之刺激混合物(包括GIPR激動劑人類葡萄糖依賴性促胰島素多肽(hGIP，全長，Sigma目錄號G2269))以估計EC80 FAC (基於先前hGIP激動劑曲線)添加至分析板(5 µL/孔)中，並在37℃(95% O2: 5% CO2)下使用micro-clime蓋再培育30分鐘，在此之後按照珀金埃爾默(Perkin Elmer’s)方案(5 μL d2且然後5 μL穴狀化合物，在室溫下培育1小時)量化細胞內cAMP含量。在Pherastar讀板儀(BMG Labtech Inc)上使用HTRF方案(激發，320 nm；發射，665 nm/620 nm)量測試樣之發射光譜。
藉由在37℃ (95% O2: 5% CO2)下使用micro-clime蓋將細胞(5 μL/孔4x105個細胞/mL原料，最終2,000個細胞/孔)與50 nL 100% DMSO培育2小時來每日測定hGIP EC50。在2小時細胞及DMSO培育後，添加(5 µL/孔)於分析緩衝液/1% DMSO中之2x FAC下之hGIP濃度反應曲線(使用1:3連續稀釋之12點曲線，每一濃度具有三個重複點，100 nM最終最高濃度)並在37℃ (95% O2: 5% CO2)下使用micro-clime蓋再培育30分鐘，在此之後量化細胞內cAMP含量並如先前所闡述量測試樣。若用於刺激之激動劑濃度在當天EC50-EC90之間，則實驗通過品質控制。
使用每一孔在620及665 nm處之螢光強度之比率分析數據，自cAMP標準曲線外推每一孔以奈莫耳(nM) cAMP表示之數據。然後使用ActivityBase (IDBS數據管控軟體)將以nM cAMP表示之數據正規化至對照孔。零百分比效應(ZPE)定義為由hGIP刺激混合生成之nM cAMP，而100%效應或百分百效應(HPE)定義為由hGIP刺激混合物+拮抗作用(由80 μM (-)-3-(6-(2-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丙基胺基)菸醯胺基)丙酸作為GIPR拮抗劑)之組合效應生成之nM cAMP。藉由ActivityBase使用四參數邏輯斯蒂劑量反應方程式來繪圖每一化合物之濃度及%效應值，且測定50%抑制(IC50)所需濃度。
表2列示實例1-67之生物活性(IC50值)及化合物名稱。 表2.實例1-67之生物活性及化合物名稱。
實例編號 hGIPR拮抗劑IC50 (nM)1 hGIPR拮抗劑IC50重複次數 化合物名稱
1 6.9 8 4-{3-[(1-{[3-氟-4-(丙-2-基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸
2 25 3 (4-{3-[(1-{[4-(丙-2-基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯基)乙酸
3 20 5 6-{3-[(1-{[3-氟-4-(丙-2-基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}吡啶-3-甲酸
4 18 10 2-甲基-4-{3-[(1-{[4-(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸
5 8.4 7 4-{3-[(1-{[3-氟-4-(丙-2-基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}-2-甲基苯甲酸
6 4.1 7 2-甲基-4-{3-[(1-{[3-甲基-4-(丙-2-基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸
7 10 7 3-氟-4-{3-[(1-{[3-甲基-4-(丙-2-基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸
8 61 2 2-甲基-4-(3-{[1-({[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基}胺甲醯基)-D-脯胺醯基]胺基}-1H-吡唑-1-基)苯甲酸
9 19 11 4-{3-[(1-{[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}-2-甲基苯甲酸
10 7.4 6 3-氟-2-甲基-4-{3-[(1-{[4-(丙-2-基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸
11 11 10 2-甲基-4-{3-[(1-{[4-(三氟甲氧基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸
12 8.7 7 5-氟-2-甲基-4-{3-[(1-{[3-甲基-4-(丙-2-基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸
13 12 6 3-氟-2-甲基-4-{3-[(1-{[3-甲基-4-(丙-2-基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸
14 7.2 3 (2R)-N 2-[1-(3,5-二氟-4-羥基苯基)-1H-吡唑-3-基]-N 1-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基]吡咯啶-1,2-二甲醯胺
15 41 3 (2R)-N 2-[1-(4-胺甲醯基-3-甲基苯基)-1H-吡唑-3-基]-N 1-[3-甲基-4-(丙-2-基)苯基]吡咯啶-1,2-二甲醯胺
16 110 3 (2R)-N 2-[1-(4-胺甲醯基-3-甲基苯基)-1H-吡唑-3-基]-N 1-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基]吡咯啶-1,2-二甲醯胺
17 36 3 2-甲基-4-{3-[(1-{[4-(三氟甲基)苯氧基]乙醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸
18 250 3 2-甲基-4-{3-[(1-{3-[4-(三氟甲基)苯基]丙醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸
19 78 3 N-[4-(三氟甲基)苯基]甘胺醯基-N-[1-(4-羧基-3-甲基苯基)-1H-吡唑-3-基]-D-脯胺醯胺
20 240 2 3-{3-[(1-{[4-(丙-2-基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸
21 50 4 6-{3-[(1-{[4-(丙-2-基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}吡啶-3-甲酸
22 22 6 4-{3-[(1-{[4-(丙-2-基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸
23 43 4 4-{3-[(1-{[4-(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸
24 15 7 3-氟-4-{3-[(1-{[4-(丙-2-基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸
25 98 2 3-甲基-4-{3-[(1-{[4-(丙-2-基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸
26 64 2 4-{3-[(1-{[3-甲基-4-(丙-2-基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸
27 74 3 6-{3-[(1-{[4-(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}吡啶-3-甲酸
28 29 4 6-{3-[(1-{[3-甲基-4-(丙-2-基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}吡啶-3-甲酸
29 13 8 2-甲基-4-{3-[(1-{[4-(丙-2-基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸
30 250 3 4-{3-[(1-{[4-甲基-5-(丙-2-基)吡啶-2-基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸，三氟乙酸鹽
31 24 4 4-{3-[(1-{[3-甲基-4-(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸
32 280 3 2-氟-4-{3-[(1-{[4-(丙-2-基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸
33 90 3 4-(3-{[1-({[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基}胺甲醯基)-D-脯胺醯基]胺基}-1H-吡唑-1-基)苯甲酸
34 15 3 3-氟-4-{3-[(1-{[3-氟-4-(丙-2-基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸
35 120 3 (2R)-N 2-[1-(4-胺甲醯基苯基)-1H-吡唑-3-基]-N 1-[4-(丙-2-基)苯基]吡咯啶-1,2-二甲醯胺
36 42 3 (2R)-N 2-[1-(4-胺甲醯基-2-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]-N 1-[4-(丙-2-基)苯基]吡咯啶-1,2-二甲醯胺
37 94 3 4-[3-({1-[(3,4-二氯苯基)胺甲醯基]-D-脯胺醯基}胺基)-1H-吡唑-1-基]-2-甲基苯甲酸
38 28 10 2-甲基-4-{3-[(1-{[3-甲基-4-(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸
39 27 6 4-[3-({1-[(4-環丙基-3-甲基苯基)胺甲醯基]-D-脯胺醯基}胺基)-1H-吡唑-1-基]-2-甲基苯甲酸
40 150 3 2-甲基-4-(3-{[1-({[4-(三氟甲基)苯基]甲基}胺甲醯基)-D-脯胺醯基]胺基}-1H-吡唑-1-基)苯甲酸
41 98 3 (2R)-N 2-[1-(4-胺甲醯基-3-甲基苯基)-1H-吡唑-3-基]-N 1-[4-(三氟甲氧基)苯基]吡咯啶-1,2-二甲醯胺
42 12 9 4-[3-({1-[(4-環丁基苯基)胺甲醯基]-D-脯胺醯基}胺基)-1H-吡唑-1-基]-2-甲基苯甲酸
43 5.3 3 (2R)-N 2-[1-(3,5-二氟-4-羥基苯基)-1H-吡唑-3-基]-N 1-[4-(丙-2-基)苯基]吡咯啶-1,2-二甲醯胺
44 34 3 (2R)-N 2-[1-(2-氟-4-羥基苯基)-1H-吡唑-3-基]-N 1-[4-(丙-2-基)苯基]吡咯啶-1,2-二甲醯胺
45 8.4 4 4-[3-({1-[(4-環戊基苯基)胺甲醯基]-D-脯胺醯基}胺基)-1H-吡唑-1-基]-2-甲基苯甲酸
46 75 3 4-{3-[(1-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}-2-甲基苯甲酸
47 220 3 4-{3-[(1-{[(4-環丙基苯基)甲基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}-2-甲基苯甲酸
48 150 4 4-(3-{[1-({[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基}胺甲醯基)-D-脯胺醯基]胺基}-1H-吡唑-1-基)-2-甲基苯甲酸
49 240 3 (2R)-N 2-[1-(4-胺甲醯基-3-甲基苯基)-1H-吡唑-3-基]-N 1-[4-(三氟甲基)苯基]吡咯啶-1,2-二甲醯胺
50 21 4 5-氟-2-甲基-4-{3-[(1-{[4-(丙-2-基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸
51 35 4 4-{3-[(1-{[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}-2-甲基苯甲酸
52 13 11 4-{3-[(1-{[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}-2-甲基苯甲酸
53 13 3 4-{3-[(1-{[4-環丙基-3-(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}-2-甲基苯甲酸
54 12 3 (2R)-N 2-[1-(3,5-二氟-4-羥基苯基)-1H-吡唑-3-基]-N 1-[4-(三氟甲基)苯基]吡咯啶-1,2-二甲醯胺
55 3.8 4 (2R)-N 2-[1-(3,5-二氟-4-羥基苯基)-1H-吡唑-3-基]-N 1-[3-甲基-4-(丙-2-基)苯基]吡咯啶-1,2-二甲醯胺
56 310 3 4-{3-[(1-{[4-(二氟甲氧基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}-2-甲基苯甲酸
57 120 3 (2R)-N 2-[1-(4-胺甲醯基苯基)-1H-吡唑-3-基]-N 1-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基]吡咯啶-1,2-二甲醯胺
58 8.8 4 2-甲基-4-{3-[(1-{[3-甲基-4-(丙-1-烯-2-基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸
59 11 12 5-氟-2-甲基-4-{3-[(1-{[4-(三氟甲氧基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸
60 210 3 N-[1-(4-胺甲醯基-3-甲基苯基)-1H-吡唑-3-基]-1-{[4-(三氟甲基)苯氧基]乙醯基}-D-脯胺醯胺
61 450 4 N-[4-(三氟甲基)苯基]甘胺醯基-N-[1-(4-胺甲醯基-3-甲基苯基)-1H-吡唑-3-基]-D-脯胺醯胺
62 7.6 9 3-氟-2-甲基-4-{3-[(1-{[4-(三氟甲氧基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸
63 46 4 2-甲基-4-{3-[(1-{[4-(三氟甲氧基)苯氧基]乙醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸
64 28 4 3-氟-2-甲基-4-{3-[(1-{[4-(三氟甲基)苯氧基]乙醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸
65 40 7 3-氟-2-甲基-4-{3-[(1-{[4-(三氟甲氧基)苯氧基]乙醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸
66 54 5 3-氟-2-甲基-4-{3-[(1-{[4-(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸
67 61 3 4-{3-[(1-{[3-氟-4-(三氟甲基)苯氧基]乙醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}-2-甲基苯甲酸
1.值代表幾何平均值
在本申請案通篇內，參考各種出版物。該等出版物之揭示內容出於所有目的以全文引用之方式併入本申請案中。
熟習此項技術者將明瞭，可在不背離本發明範圍或精神下對本發明作出各種修改及變化。熟習此項技術者在考慮本說明書及實踐本文所揭示本發明後可明瞭本發明之其他實施例。本說明書及實例意欲僅被視為例示性的，且本發明之真實範圍及精神係由以下申請專利範圍來指示。

Claims (20)

  1. 一種式I化合物， I 或其醫藥上可接受之鹽，其中： R1係H、鹵素、-OR1C、-CN、C1-8烷基、C2-8烯基、(C3-6環烷基)-C1-4烷基-或C3-6環烷基，其中該C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、C1-8烷基、C2-8烯基、(C3-6環烷基)-C1-4烷基-或C3-6環烷基中之每一者視情況經1、2、3、4、5或6個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自鹵素、-OH、-CN、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基及C1-4鹵代烷氧基； R1C係C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C3-6環烷基或-C1-2烷基-(C3-6環烷基)，其中該等C3-6環烷基及-C1-2烷基-(C3-6環烷基)中之每一者視情況經1、2、3、4、5或6個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自鹵素、-OH、-CN、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基及C1-4鹵代烷氧基； 每一R2獨立地係鹵素、-OH、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、C3-4環烷基或(C3-4環烷基)-C1-4烷基-，其中該C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、C3-4環烷基或(C3-4環烷基)-C1-4烷基-中之每一者視情況經1、2或3個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自鹵素、-OH、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基及C1-4鹵代烷氧基，前提為當R2連接至具有變量n1之環之成環氮原子時，則該R2不為鹵素、-OH、視情況經取代之C1-4烷氧基或視情況經取代之C1-4鹵代烷氧基； 或兩個R2當連接至具有變量n1之環之同一成環碳原子時，與其所連接之該成環碳原子一起視情況形成C3-6環烷基或4-至7-員雜環烷基，其中之每一者視情況經1、2、3或4個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自鹵素、-OH、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基及C1-4鹵代烷氧基； 或兩個R2當連接至式I中之脯胺酸環之兩個毗鄰環碳原子時，與其所連接之該兩個環碳原子視情況形成C3-6環烷基或4-至7-員雜環烷基，其中之每一者視情況經1、2、3或4個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自鹵素、-OH、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基及C1-4鹵代烷氧基； A1及n1係 (i) A1係CH2，且n1係1；或(ii) A1係CH2、O、S或NH，且n1係2；R3係R3a、R3b、R3c或R3d： 或RLT1及RLT2中之每一者獨立地係H、C1-2烷基、C1-2鹵代烷基或-C1-2烷基-(C3-6環烷基)； 或兩個RLT1與其所連接之碳原子一起視情況形成C3-6環烷基或3-至6-員雜環烷基，其中之每一者視情況經1、2、3或4個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自鹵素、-OH、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基及C1-4鹵代烷氧基； T1、T2、T3及T4中之每一者獨立地係CR4或N，前提是T1、T2、T3及T4中僅0、1或2個可為N； 每一R4獨立地係H、鹵素、-CN、C3-6環烷基、(C3-6環烷基)-C1-2烷基-、C1-4烷基、C1-4氰基烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基或C1-4鹵代烷氧基； 或R1及毗鄰R4與其所連接之兩個環碳原子一起視情況形成稠合4-或6-員環烷基環、稠合4-或6-員雜環烷基環、稠合5-或6-員雜芳基環或稠合6-員芳基環，其中該等稠合環中之每一者視情況經1、2、3、4、5或6個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自鹵素、-OH、-CN、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基及C1-4鹵代烷氧基； T5、T6、T7及T8中之每一者獨立地係CR5或N，前提是T5、T6、T7及T8中僅0、1或2個可為N； 每一R5獨立地係H、鹵素、-CN、C3-6環烷基、(C3-6環烷基)-C1-2烷基-、C1-4烷基、C1-4氰基烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基或C1-4鹵代烷氧基； T9、T10、T11及T12中之每一者獨立地係CR6或N，前提是T9、T10、T11及T12中僅0、1或2個可為N； 每一R6獨立地係H、鹵素、-CN、C3-6環烷基、(C3-6環烷基)-C1-2烷基-、C1-4烷基、C1-4氰基烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基或C1-4鹵代烷氧基； RA係-C(=O)-OH、-C(RL3)2-C(=O)-OH、-C(RL3)2-C(RL4)2-C(=O)-OH、-[C(RL3)2]3-C(=O)-OH、-O-C(RL3)2-C(=O)-OH、-O-C(RL3)2-C(RL4)2-C(=O)-OH、-O-[C(RL3)2]3-C(=O)-OH、OH、-C(=O)NH-C(RL3)2-C(=O)-OH、-C(=O)NH-C(RL3)2-C(RL4)2-C(=O)-OH、-C(=O)NH-[C(RL3)2]3-C(=O)-OH、-C(=O)-N(R7)(R8)、-C(=O)-OR9、1H-四唑-5-基、3-羥基異噁唑-5-基、5(4H)-側氧基-1,2,4-噁二唑-3-基-、5(4H)-側氧基-1,2,4-噻二唑-3-基-、2-硫代-1,3,4-噁二唑-5-基-、4H-1,2,4-三唑-3-基-、4-羥基-1,2,5-噁二唑-3-基、1-羥基吡唑-5-基、3-羥基-1H-吡唑-1-基-、羧酸生物電子等排體基團、-S(=O)2NHCF3或-C(=O)-NH-S(=O)2-R100，其中R100係C1-6烷基或苯基，且該苯基視情況經1、2、3或4個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自鹵素、-OH、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基及C1-4鹵代烷氧基； R7及R8中之每一者獨立地係H、C1-6烷基、C3-6環烷基、(C3-6環烷基)-C1-4烷基-、苯基或苯基-C1-4烷基-，其中該C1-6烷基、C3-6環烷基、(C3-6環烷基)-C1-4烷基-、苯基或苯基-C1-4烷基-中之每一者視情況經1、2、3、4或5個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自鹵素、-OH、-CN、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、C3-4環烷基或(C3-4環烷基)-C1-4烷基-； 或R7及R8與其所連接之氮原子一起形成4-至8-員雜環烷基，該雜環烷基視情況經1、2、3、4或5個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自鹵素、-OH、-CN、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、C3-4環烷基或(C3-4環烷基)-C1-4烷基-，其中該C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、C3-4環烷基或(C3-4環烷基)-C1-4烷基-中之每一者視情況經1、2或3個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自鹵素、-OH、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基及C1-4鹵代烷氧基； R9係C1-6烷基、C3-6環烷基、(C3-6環烷基)-C1-4烷基-、苯基或苯基-C1-4烷基-，其中之每一者視情況經1、2、3、4或5個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自鹵素、-OH、-CN、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、C3-4環烷基或(C3-4環烷基)-C1-4烷基-； 每一Rp獨立地係鹵素、C1-4烷基或C1-4鹵代烷氧基； L1及L2係 (a) L1係C(RL1)2或[C(RL1)2]2，且L2係NRN；或(b) L1係C(RL1)2、O或NRN，且L2係C(RL2)2；(c) -L1-L2-係-C(RL1)2-O-C(RL2)2-、-[C(RL1)2]3-、-C(RL1)2-N(RN)-C(RL2)2-或二價C3-6環烷基環，其視情況經1、2、3、4或5個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自鹵素、-OH、-CN、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基；每一RN獨立地係H、C1-6烷基、C3-6環烷基、-C1-4烷基-(C3-6環烷基)； RL1、RL2、RL3及RL4中之每一者獨立地係H、C1-2烷基、C1-2鹵代烷基、C1-2烷氧基或C1-2鹵代烷氧基； 或兩個RL1與其所連接之碳原子一起視情況形成C3-6環烷基或3-至6-員雜環烷基，其中之每一者視情況經1、2、3或4個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自鹵素、-OH、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基及C1-4鹵代烷氧基； 或兩個RL2與其所連接之碳原子一起視情況形成C3-6環烷基或3-至6-員雜環烷基，其中之每一者視情況經1、2、3或4個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自鹵素、-OH、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基及C1-4鹵代烷氧基； 或-C(RL1)2-C(RL2)2-一起視情況形成C3-6環烷基或4-至6-員雜環烷基，其中之每一者視情況經1、2、3或4個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自鹵素、-OH、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基及C1-4鹵代烷氧基； 或兩個RL3與其所連接之碳原子一起視情況形成C3-6環烷基或3-至6-員雜環烷基，其中之每一者視情況經1、2、3或4個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自鹵素、-OH、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基及C1-4鹵代烷氧基； 或兩個RL4與其所連接之碳原子一起視情況形成C3-6環烷基或3-至6-員雜環烷基，其中之每一者視情況經1、2、3或4個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自鹵素、-OH、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基及C1-4鹵代烷氧基； 或-C(RL3)2-C(RL4)2-一起視情況形成C3-6環烷基或4-至6-員雜環烷基，其中之每一者視情況經1、2、3或4個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自鹵素、-OH、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基及C1-4鹵代烷氧基； t1係0或1； t2係0、1、2、3或4；且 t3係0、1或2。
  2. 如請求項1之化合物，其中該式I化合物係式I-Re化合物： I-Re 或其醫藥上可接受之鹽，其中： R1係H、鹵素、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、-CN、C1-8烷基、C2-8烯基、(C3-6環烷基)-C1-4烷基-、或C3-6環烷基，其中該C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、C1-8烷基、C2-8烯基、(C3-6環烷基)-C1-4烷基-或C3-6環烷基中之每一者視情況經1、2、3、4、5或6個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自鹵素、-OH、-CN、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基及C1-4鹵代烷氧基； R3係R3a或R3b； 每一R4獨立地係H、鹵素、-CN、C3-6環烷基、(C3-6環烷基)-C1-2烷基-、C1-4烷基、C1-4氰基烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基或C1-4鹵代烷氧基； RA係-C(=O)-OH、-C(RL3)2-C(=O)-OH、-C(RL3)2-C(RL4)2-C(=O)-OH、OH、-C(=O)-N(R7)(R8)、-C(=O)-OR9、1H-四唑-5-基、3-羥基異噁唑-5-基、5(4H)-側氧基-1,2,4-噁二唑-3-基-、5(4H)-側氧基-1,2,4-噻二唑-3-基-、2-硫代-1,3,4-噁二唑-5-基-、4H-1,2,4-三唑-3-基-、4-羥基-1,2,5-噁二唑-3-基、1-羥基吡唑-5-基、3-羥基-1H-吡唑-1-基-、羧酸生物電子等排體基團、-S(=O)2NHCF3或-C(=O)-NH-S(=O)2-R100，其中R100係C1-6烷基或苯基，且其中該苯基視情況經1、2、3或4個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自鹵素、-OH、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基及C1-4鹵代烷氧基； RL1、RL2、RL3及RL4中之每一者獨立地係H、C1-2烷基、C1-2鹵代烷基、C1-2烷氧基或C1-2鹵代烷氧基； 或兩個RL1與其所連接之碳原子一起視情況形成C3-6環烷基或3-至6-員雜環烷基，其中之每一者視情況經1、2、3或4個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自鹵素、-OH、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基及C1-4鹵代烷氧基； 或兩個RL2與其所連接之碳原子一起視情況形成C3-6環烷基或3-至6-員雜環烷基，其中之每一者視情況經1、2、3或4個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自鹵素、-OH、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基及C1-4鹵代烷氧基； 或兩個RL3與其所連接之碳原子一起視情況形成C3-6環烷基或3-至6-員雜環烷基，其中之每一者視情況經1、2、3或4個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自鹵素、-OH、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基及C1-4鹵代烷氧基； 或兩個RL4與其所連接之碳原子一起視情況形成C3-6環烷基或3-至6-員雜環烷基，其中之每一者視情況經1、2、3或4個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自鹵素、-OH、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基及C1-4鹵代烷氧基；且 L1及L2係 (a) L1係C(RL1)2，且L2係NH；或(b) L1係C(RL1)2、O或NH，且L2係C(RL2)2。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中該式I或I-Re化合物係式II或IIa化合物： 或其醫藥上可接受之鹽。
  4. 如請求項1或2之化合物，其中該式I或I-Re化合物係式III或IIIa化合物： 或其醫藥上可接受之鹽。
  5. 如請求項1或2之化合物，其中該式I或I-Re化合物係式IV或IVa化合物： 或其醫藥上可接受之鹽。
  6. 如請求項1或2之化合物，其中該式I或I-Re化合物係式V或Va化合物： 或其醫藥上可接受之鹽。
  7. 如請求項1或2之化合物，其中該式I或I-Re化合物係式VII或VIIa化合物： 或其醫藥上可接受之鹽。
  8. 如請求項1或2之化合物，其中該式I或I-Re化合物係式IX或IXa化合物： 或其醫藥上可接受之鹽。
  9. 如請求項1至8中任一項之化合物，其中R1係環丙基、環丁基、環戊基、R1a、R1b或R1c， 其中該環丙基或環丁基中之每一者視情況經1、2、3或4個RS取代； 每一R20獨立地係H、鹵素、-OH、C1-2烷基、C1-2鹵代烷基、C1-2烷氧基或C1-2鹵代烷氧基； 每一R21獨立地係H、C1-2烷基或C1-2鹵代烷基； R22係H、鹵素、C1-2烷基、C1-2羥基烷基、C1-2鹵代烷基、C1-2烷氧基或C1-2鹵代烷氧基； 每一R23獨立地係鹵素、C1-2烷基、C1-2羥基烷基、C1-2鹵代烷基、C1-2烷氧基或C1-2鹵代烷氧基；且 每一RS獨立地係鹵素、-OH、C1-2烷基、C1-2羥基烷基、C1-2鹵代烷基、C1-2烷氧基或C1-2鹵代烷氧基。
  10. 如請求項1至9中任一項之化合物，其中R1係C1-4鹵代烷基。
  11. 如請求項1至9中任一項之化合物，其中R1係C1-4鹵代烷氧基。
  12. 如請求項1至11中任一項之化合物，其中T1、T2、T3及T4中之每一者獨立地係CR4。
  13. 如請求項1至12中任一項之化合物，其中t2係0。
  14. 如請求項1至13中任一項之化合物，其中T5、T6、T7及T8中之每一者獨立地係CR5。
  15. 如請求項1至13中任一項之化合物，其中T5、T6、T7及T8中之一者係N，且其他三者各自獨立地係CR5。
  16. 如請求項1至15中任一項之化合物，其中RA係-C(=O)-OH。
  17. 一種化合物，其係選自以下化合物： 4-{3-[(1-{[3-氟-4-(丙-2-基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸； 2-甲基-4-{3-[(1-{[4-(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸； 4-{3-[(1-{[3-氟-4-(丙-2-基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}-2-甲基苯甲酸； 2-甲基-4-{3-[(1-{[3-甲基-4-(丙-2-基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸； 4-{3-[(1-{[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}-2-甲基苯甲酸； 3-氟-2-甲基-4-{3-[(1-{[4-(丙-2-基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸； 2-甲基-4-{3-[(1-{[4-(三氟甲氧基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸； 5-氟-2-甲基-4-{3-[(1-{[3-甲基-4-(丙-2-基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸； 3-氟-2-甲基-4-{3-[(1-{[3-甲基-4-(丙-2-基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸； 4-{3-[(1-{[4-(丙-2-基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸； 3-氟-4-{3-[(1-{[4-(丙-2-基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸； 2-甲基-4-{3-[(1-{[4-(丙-2-基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸； 2-甲基-4-{3-[(1-{[3-甲基-4-(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸； 5-氟-2-甲基-4-{3-[(1-{[4-(丙-2-基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸， 5-氟-2-甲基-4-{3-[(1-{[4-(三氟甲氧基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸；及 3-氟-2-甲基-4-{3-[(1-{[4-(三氟甲氧基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸， 或其醫藥上可接受之鹽。
  18. 一種化合物，其係選自以下化合物： 2-甲基-4-{3-[(1-{[4-(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸； 4-{3-[(1-{[3-氟-4-(丙-2-基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}-2-甲基苯甲酸； 2-甲基-4-{3-[(1-{[3-甲基-4-(丙-2-基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸； 4-{3-[(1-{[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}-2-甲基苯甲酸； 3-氟-2-甲基-4-{3-[(1-{[4-(丙-2-基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸；及 2-甲基-4-{3-[(1-{[4-(三氟甲氧基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸； 5-氟-2-甲基-4-{3-[(1-{[3-甲基-4-(丙-2-基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸； 2-甲基-4-{3-[(1-{[4-(丙-2-基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸； 4-{3-[(1-{[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}-2-甲基苯甲酸； 5-氟-2-甲基-4-{3-[(1-{[4-(三氟甲氧基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸；及 3-氟-2-甲基-4-{3-[(1-{[4-(三氟甲氧基)苯基]胺甲醯基}-D-脯胺醯基)胺基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸， 或其醫藥上可接受之鹽。
  19. 一種醫藥組合物，其包括如請求項1至18中任一項之化合物及醫藥上可接受之賦形劑。
  20. 一種如請求項1至18中任一項之化合物之用途，其用於治療或預防病狀、疾病或病症，或一種如請求項1至18中任一項之化合物之用途，其用於製造用以治療或預防病狀、疾病或病症之藥物，其中該病狀、疾病或病症係選自由以下組成之群：糖尿病[例如1型糖尿病(T1D)、2型糖尿病(T2DM)，包含前期糖尿病]、特發性T1D (1b型)、潛伏自體免疫性成人型糖尿病(LADA)、早期發作之T2DM (EOD)、青少年發作之非典型糖尿病(YOAD)、年輕人成年型糖尿病(MODY)、營養不良相關之糖尿病、妊娠性糖尿病、高血糖症、胰島素抗性、肝胰島素抗性、葡萄糖耐受異常、糖尿病性神經病變、糖尿病性腎病變、腎病[例如急性腎病症、腎小管功能障礙、近端小管之促發炎性變化或慢性腎病(CKD)]、糖尿病性視網膜病變、脂肪細胞功能障礙、內臟脂肪沈積、睡眠呼吸中止[例如阻塞性睡眠呼吸中止(OSA)]、肥胖症(包含下丘腦性肥胖症及單基因肥胖症)及相關共病(例如骨關節炎及尿失禁)、進食失調(包含暴食症候群、心因性暴食症及症候群性肥胖症(例如普拉德-威利(Prader-Willi)及巴-比氏(Bardet-Biedl)症候群))、體重增加(諸如因使用其他藥劑引起(諸如因使用類固醇及/或抗精神病藥引起，或因治療抑鬱症引起，或因使用關於認知功能之藥劑引起)之體重增加)、超重、過度渴望糖、血脂異常[包含高脂血症、高甘油三酯血症、總膽固醇升高、高LDL (低密度脂蛋白)膽固醇及低HDL (高密度脂蛋白)膽固醇]、高胰島素血症、非酒精性脂肪肝病[NAFLD，包含諸如皮脂腺病(steatosis)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、纖維化、肝硬化及肝細胞癌等之相關疾病]、心血管疾病、動脈粥樣硬化(包含冠狀動脈疾病)、周邊血管疾病、高血壓、內皮功能障礙、血管順應性受損、心臟衰竭[例如充血性心臟衰竭、正常收縮分率心臟衰竭(HFpEF)、低收縮分率心臟衰竭(HFrEF)]、心肌梗塞(例如壞死及細胞凋亡)、中風、出血中風、缺血性中風、創傷性腦損傷、肺高血壓、血管成形術後再狹窄、間歇性跛行、餐後脂血症、代謝酸中毒、酮病、關節炎、骨質疏鬆症、骨關節炎、帕金森氏病(Parkinson’s disease)、左心室肥大、周邊動脈疾病(PAD)、黃斑退化、白內障、腎小球硬化、慢性腎衰竭、代謝症候群、症候群X、經前症候群、心絞痛、血栓形成、動脈粥樣硬化、暫時性腦缺血發作、血管再狹窄、葡萄糖代謝受損、空腹血漿葡萄糖受損之病狀、高尿酸血症、痛風、勃起功能障礙、皮膚及結締組織病症、牛皮癬、足潰瘍、潰瘍性結腸炎、超載脂蛋白B脂蛋白血症、阿茲海默氏病(Alzheimer’s Disease)、精神分裂症、認知受損、發炎性腸病、短腸症候群、克羅恩氏病(Crohn’s disease)、結腸炎、刺激性腸症候群、多囊性卵巢症候群(PCOS)及成癮(例如酒精、菸鹼及/或藥物成癮)；一種如請求項1至18中任一項之化合物之用途，其用於體重管控(例如長期體重管控)；一種如請求項1至18中任一項之化合物之用途，其用於製造用以體重管控(例如長期體重管控)之藥物。
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