TW210342B - - Google Patents

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A6 B6 210342 五、發明説明（3 ) (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明係關於新穎的工業產物，卽關於下式（I)之磺 醯苯基- /9-D -硫雜木糖苷化合物類。彼又有關於其製法 及其作為抗血栓塞劑之治療劑用途，特別是作爲靜脈抗栓 塞劑。 歐洲專利EP-B - 〇 051 02 3已揭示苯甲醯苯苷及α-羥 苄基苯苷衍生物類作爲抗潰瘍劑、血小板凝集抑制劑、抗 栓塞劑及大腦氧化劑類。 而且，歐洲專利ΕΡ-Α- 0 1 33 1 03已揭示午基苯苷類 可用以作爲降低膽固醇血劑及降低血脂肪劑，這些化合物 中有某些化合物，特定言之，實例1之產物，亦具有抗栓 塞效廬。 最後，歐洲專利ΕΡ- Α- 〇 290 ‘ 321已揭示苯甲醯苯 硫雜木糖、羥基苄基苯基硫雜木糖及苄基苯基硫雜木 糖衍生物作爲抗栓塞劑。 茲已發現根據本發明之磺醯苯基- jS-D-硫雜木糖苷 化合物類，在結構上不同於先前技藝之已知產物，係有用 於治療及預防與循環異常有關之疾病，特別是作爲靜脈抗 栓塞劑。 根據本發明之新潁產物，係選自下式（I)之磺醯苯基 -/3-D -硫雜木糖苷類之群中：

or 田H10X29 了公兮） 210342 A6 B6 五'發明説明（4) · 式中： X係硫原子或氧原子； R係Ci至（：4烷基，被取代之胺基(式中，&及 R2可相同或不同，而各gCi至04烷基，及1^2亦可 與彼等所結合之氮原子一起形成六氫吡啶基或嗎福啉基） ，或未被取代或在對位以氰基或鹵素原子取代之苯基；且 Y係氫原子或脂族醯基。 根據本發明之合宜的脂族醯基中，可提及總共含有2 至5個碳原子之脂族醯基，較佳的脂族醯基係CH3CO 。 至（：4烷基於此意指含1至4個碳原子之直鏈或具 側鏈烴基，較佳的烷基係甲基。 鹵素原子於此意指氯、氟或溴原子，較佳的鹵素原子 係氟原子。 根據本發明，較佳的式（I)化合物爲係硫原子之化合 物。 式（I)化合物類及相當之醯化化合物類可由糖苷化作 用製得，.糖苷化包括： (i)將下式（II)之化合物， ,so2r

HX

(II： (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) (式中，X及R係如上面定義）， 與選自下列之群中之硫雜木糖衍生物起反應·· (i)下式（III)之醯基硫雜木糖基囪化物類 ? 4f210X 297^' 4 210342 五、發明説明（5 A6 B6

Hal (III) (ii)下式（IV)之全醯化硫雜木糖類，

(IV) (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 及 (iii)下式（V)之醯基硫雜木糖基三氯乙醯亞胺酸酯類 -装·

HH I! 〇 —c —CC1. (V) •訂· 〔式中，Hal係鹵素原子如C1或Br (於此溴原子係較隹 的鹵素原子），Y係醯基，特別是指總數爲2至5個碳原 子之脂族醯基，以乙醯基較隹〕， 在惰性溶劑中，以1莫耳化合物（II)對約0.6至1.2莫耳 化合物（III)、（IV)或（V)之比率，特別是在酸受體及/ 或路易斯酸（Lew is acid )之存在下進行，且 (ii)視情況需要，將所得式（I )化合物〔式中γ係〇2至(：5 醯基〕在0°C及反應介質之回流溫度間，在至〇4低級 醇（以甲醇較佳）中，在金屬醇塩（以甲醇鎂或甲醇鈉較 5 甲 4(210X 297公兮） 210342 A6 B6 五、發明説明（6 ) (請先閑碛背面之注意事項再填寫本页) 佳）之存在下，進行去醯化反應，得到式（1)之化合物〔 式中Y係Η〕。 化合物（III)、（ IV)及（V)可呈<*或0構形或呈二種 構形之_旋混合物形式。 式（Π)化合物類之糖苷化反應係始於化合物（III )而 在催化劑（如銀、汞或鋅之塩類或氧化物類）之存在下， 或始於化合物（V)而在路易斯酸之存在下，特別是在三氟 化硼合乙醚或氯化鋅之存在下，或始於化合物（IV)而在 路易斯酸之存在下進行。 根據進行本發明之一種較隹模式，建議將1莫耳式（II) 化合物及約1. 1至1 . 2莫耳醯基硫雜木糖基鹵化物（III)， 在氰化汞之存在下及在惰性溶劑中縮合，惰性溶劑係選自 極性或非極性溶劑類C例如，二甲基甲醯胺，四氫呋喃， 二喟烷，乙腈，硝基甲烷，苯，甲苯，二甲苯，及其混合 物類）。 最好使用2,3,4-三-0 -乙醯基-5-硫雜-α-D-木 糖基吡喃基溴化物，在苯/硝基甲烷之混合物（1/ 1， 體積/體積）中，並在1.1至1.3莫耳氰化汞，且在介於 0°C及反應介質之回流溫度間之溫度（以約40至50 °C較 隹）下進行，歷1至4小時，以歷約2小時較佳。 根據進行本發明之第二種較佳模式，建議將.1莫耳式 (II)化合物與約1.1至I·2莫耳醱基硫雜木糖基鹵化物（III) ，在惰性溶劑（如二氯甲烷或乙腈）中，並在咪唑化銀及 氯化鋅之存在下縮合之。 29：^' '4^ — 6 — A6 B6 210342 五、發明説明（7 ) {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 最好使用2,3,4_三-Ο -乙醯基-5-硫雜-D-木糖批 喃基溴化物，在二氯甲烷或二氯甲烷/乙腈之混合物中， 在1.5至1.7莫耳咪唑化銀及2至2.2莫耳氯化鋅之存在 下，在介於0°C及反應介質之回流溫度下（以在約4〇至 60°C較隹），歷24至48小時。 根據進行本發明之第三種模式，建議將1莫耳式（II) 化合物及約0.6至1莫耳醯基硫雜木糖基鹵化物（III)在氧 化鋅之存在下，並在惰性溶劑（如甲苯及/或乙腈）中縮 合之。 最好使用2,3, 4_三-Ο -乙醯基-5 -硫雜-D-木糖吡 喃基溴化物於甲苯/乙腈之混合物中，在0.5至1。2莫耳 氧化鋅之存在下，在介於室溫及反應介質之回流溫度間之 溫度（以約40至60°C較佳）歷18至48小時。 根據進行本發明之第四種較佳模式，建議將1莫耳式 (II)化合物與約1.1至I·3莫耳三氯乙醯亞胺酸醯基硫雜 木糖酯在三氟化硼合乙醚或氯化鋅之存在下，並在惰性溶 劑（如二氯甲烷或乙腈）中縮合之。 最好使用2,3,4-三-Ο -乙醯基-5-硫雜-α-D -木糖 基吡喃基三氯乙醯亞胺酸酯在二氯甲烷中，在0.1至0.4 莫耳之三氟化硼合乙醚在二氯甲烷或乙腈之溶液中，或在 氯化鋅之存在下，於介於一4〇°C及室溫（15至25°c )間 之溫度下（以在約一 2 0°C至〇。(：較佳），歷1至5小時。 在全部情況中，糖苷化反應產生α及/3構形之各種比 率之異構物混合物。 ^4!210Χ 297^«Ί 210342 A6 B6 五、發明説明（8 ) 卢構形異構物係藉精於此項技藝之人士已知之方法單 離，如，分部結晶或層析，特別是急驟層析法〔卽在矽膠 柱上加壓層析，根據W.C.史蒂爾（Still )諸位在J.Org. Chem . ( 19 78 )，42(第14期）29 23頁〕中所說明的 技術。 視情況合宜，將所得衍生物進行去醯化作用，特別是 乙醯化作用，此係在介於0°C及反應介質之回流溫度下， 在Ci至〇4低級醇而在相當金屬醇塩之存在下進行。較佳 方式係選取甲醇作爲低級醇且以甲醇鈉或甲醇鎂作爲金屬 醇塩。 視情況需要，去醯化反應可於糖苷化反應後進行而不 用單離出所形成醯化反應中間物。‘ 彼亦可以酶進行去醯化反應，例如，使用豬肝酯酶。 爲了得到式（II)之反應中間物〔式中X = S〕’則建 議以下列方式進行： (i )將下式（VI)之二甲胺硫胺甲醯氯化物， CH. C1 V r、CH: s (VI) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本页) •裝· •打· •綠， 與下式之化合物（Ila)，

(Ila) (式中，R如上面定義），在強鹼介質中縮合，得到下式 8 — 210342 A6 B6 五、發明説明（9 之化合物，

N一CH, ,so2r (VII) CH, (式中，R如上面定義）， (ii)將所得式（VII)之化合物藉加熱而進行紐曼（Newmann) 重排〔J· Org. Chem. ( 1966 ) 31，3980 頁〕，得下式 (νιπ)之化合物， ,S02^

(VIII) {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) N——CHj CHj (式中，R係如上面定義），且 (U0以金屬醇塩（以甲醇鈉或甲醇鎂較隹）而在\至04 低級醇（以甲醇較佳），二甲基甲醯胺或二喟烷中處理所 得式（VIII )化合物，得式（II)之化合物（式中，X = S )。 式（II)之反應中間物（式中，X =s )亦可得自使用 L·替大菲利（L. TESTAFERRI )在 Tetrahedron Letters ，21期，30 99至31 00頁（19 80年）中所說明方法行親 核性取代合宜的鹵苯化合物。 式（II)中之某些反應中間物類（式中X=s )係新穎 的化合物類。 下式之化合物， •訂· •綠· 9 一 A6 B6 210342 五、發明説明（10 )

(式中R'係氟原子，溴原子或氰基），因此形成了本發 明之一主體。 根據本發明，所提議之治療組合物含有關的生理上可 容許賦形劑，至少一種選自式CI)產物群中之化合物。當 然，在此種組合物中，活性成分係以治療上有效量存在。 式（I)化合物類中係有用於作爲抗血栓劑類之治療劑 。彼等係特別有用於預防及治療靜脈循環異常。 根據本發明，建議使用選自式（I)化合物群中之物質 ，以得到抗栓塞藥劑，供用於對抗靜脈循環異常之治療劑 〇 本發明之進一步特點及功效從下列製備例之說明及藥 理試驗結果而可更淸楚地了解，然此係用以說明，而非意 指加以限制。

在製備例中，接著《或iS構形已在化合物名稱中指明 而在此情況下可決定其搆形。其構形未指明，則此意指相 當‘產物係α及i3構形之變旋混合物，而其比率尙未決定。 製備例I I⑻4_ (苯磺醯基）苯硫醇之製備 將1.25克硫甲醇鈉在氮大氣壓下加至由15克（ 0.0593 莫耳）之1-氯-4-(苯磺醯基）苯在150毫升六甲基磷醯 胺中之溶液內。將所得混合物在l〇〇°c加熱歷4小時，然 {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) •装· •訂· 線· 10 — A6 B6 210342 五、發明説明（11 ) 後冷却且在冰/水混合物中水解。所得反應介質以乙酸乙 酯萃取，然後將所得水溶液相倒入〇〇C之4N氫氯酸溶液 中。所形成產物沉澱。於過濾後，以水淸洗直到洗劑之pH 値呈中性爲止，乾燥得13.44克（產率：90.5 %)所預 期產物。

M〇P. = 117°C I(b)4-(苯磺醯基）苯基2,3,4-三-Ο -乙醯基-1，5-二硫雜- /3-D -木糖吡喃苷（實例1 ) 將10_6克氰化汞〔Hg(CN)2〕在氮氣下加至10克 (0.0399莫耳）1-疏基-4-(苯磺醒基）苯在300毫升 甲苯/硝基甲烷混合物（1/1 ，體積/體積）中之溶液 內，然後將所得混合物在40至45 °c攪拌歷1小時，可見 沉澱物。然後將17.7克（0.0 498莫耳）之2, 3, 4-三-0 -乙醯基-1-溴-5-硫雜- 卢- D-木糖吡喃苷加至此混 合物中。於40至45 °C搅拌歷3.5小時後，反應介質變成 澄清。將冷却後所得之有機相依順序以1N在〇°C之氫氯 酸溶液，1N在〇°c之氫氧化鈉溶液，水，然後以飽和的 氯化鈉溶液洗滌。於溶劑揮發後，得24克黃色泡沬狀物， 加入乙醚使之結晶出。最後得到8.6克預期產物（產率： 41 % )。

Μ。P. = 159°C 〔α〕:3 = + 58.2。( C= 〇. 5 ； CHC13 ) I (c)製備4-(苯磺醯基）苯基 1，5-二硫雜- -木 糖吡喃苷（實例2 ) (請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) •装. •打. .緣 11 210342 A6 B6 五、發明説明（12 ) 將0.35立方厘米甲醇鈉在甲醇中之溶液（3.5莫耳 濃度）加至6.5克4-(苯磺醯基）苯基 2,3,4-三-〇 -乙醯基-1,5-二硫雜- -木糖吡喃苷在150毫升甲 醇之懸浮劑中。將所得混合物在室溫及氮氣下攪拌歷1.5 小時，然後加入250立方厘米四氫呋晡，得澄淸溶液，此 後加入安柏萊（Amberlite® ) IR 120 H+樹脂達pH 6。 過濾混合物且減壓揮發溶劑類。於從甲醇/水之混合物〔 50 /50 ，體積/體積（v/v)〕再結晶，接著溶於乙醇 /水之混合物（50/ 50，v/v )後凍乾，獲得3.3克預 期產物（產率：67 % )。

Μ· P .=熔解範圍從85 °C至97 °C 〔α〕23 = + 44 . 8。（ C=〇.42 ;二甲基亞碾） D ·

製備例II II⑻製備1 -溴-2-(甲磺醯基）苯 將5克（〇。0246莫耳）卜溴-2-(甲硫基）苯在10 毫升甲醇之溶液在氮氣壓下冷却至〇°C，然後加入1.27克 之50 %3-氯過氧苯甲酸（MCPBA )。維持在（TC攪拌歷 45分鐘，然後加入6克氟化鉀，持續水解歷12小時。所 得介質在赛利特（Celite® )上過濾，於揮發溶劑後，然 後將所得產物藉急驟胃析法純化，使用甲苯/乙酸乙酯之 混合物（95/5，v/v )作爲洗劑，獲得5· 63克預期產 物（產率：97 % )。

Μ.P . = 98°C II (b)製備2-(甲廣醒基）苯硫醇 ......................................》...............«...............................打.......................:·:味 ^ i ‘ (請先閱讀背面之注意事項再填窝本筲) 甲 4 (210X29 了二'发） —12 — A6 B6 210342 五、發明説明（13 ) 依照類似於製備例I⑻之方法獲得預期產物。 {請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁)

Μ.P. = 57°C II⑹製備2- C甲磺醯基）苯基 2,3,4-三-0 -乙醯基 -1，5-二硫雜-木糖吡喃苷（實例3 ) 將 8.43 克（0.0 251 莫耳）1-溴-2,3,4-三-〇-乙 醯基-5-硫雜-卢-D -木糖吡喃苷加至4.3克（0.0 228莫 耳）1-巯基_2-(甲磺醯基）苯及1。95克氧化鋅在9〇毫 升甲苯/乙腈（1/1 ，v/v )之混合物中，將所得混合 物在45 °C加熱歷2小時。所得介質在赛利得®上過濾，然 後將有機相以IN HC1溶液，1N氬氧化鈉溶液及然後水淸 洗直到洗劑之pH呈中性爲止。於減壓揮發溶劑後，獲得 油而加入乙醚後結晶出。然後將所得5 . 33克結晶產物以急 驟層析法純化，使用甲苯/乙酸乙酯之混合物（8/2 ，

v/v )作爲洗劑，獲得4.35克預期產物（產率：41%)° Μ. P . = 20 9 ° C 〔《〕d20 = + 38.4。( C= 0.5 ； CHC13 ) II (d)製備2-(甲磺醯基）苯基 1，5-二硫雜- P- D-木 糖吡喃苷（實例4 ) 依照類似製備例I (C)之方法獲得預期產物。

M.P. = 139°C 〔i〇D20 = + 38.8。( C = 〇 . 5 ? cH3 OH )

製備例III III⑻製備4-(甲磺醯基）苯基 2, 3,4-三-Ο -乙醯 基-1，5-二硫雜- 卢- D-木糖批喃苷（實例5 ) -Έ - f 4(210X 297^,¾) 210342 A6 _________B6_ 五、發明説明（14 ) {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 依照類似於製備例II⑹之方法，獲得無色油而從乙醚 中結晶出。

Μ-Ρ·= 1〇5 至 110°C 〔α〕。2〇 = + 7 1。（ C = 〇 . 5 ; CH Cl 3 ) III (b)製備4-(甲磺醯基）苯基 1，5-二硫雜- P- D-木 糖吡哺苷（實例6 ) 依照類似於製備例I⑹之方法，於從甲醇/乙醇之混 合物再結晶後，獲得預期產物。

Μ. P . > 250 °C 〔c〇d20 =+ 19.2。〔 C = 〇·5 ; CH2Cl2/CH3〇H ( 1/1 ，v/v )〕

製備例IV •打. IV⑻製備4-(甲磺醯基）苯基 2,3,4-三-Ο -乙醯基 -5-硫雜- /9-D -木糖吡喃苷（實例7 ) .綠 將2克（0.012莫耳）之1-羥基-4-(甲磺醯基）苯 ，3.17 克氯化鋅（ZnCl2)，4.5 克（0.013 莫耳）之1-溴-2,3,4-三-〇 -乙醯基-5-硫雜-卢-D -木糖吡喃苷 及3· 1克（0.0177莫耳）咪唑化銀（C3H3 Ag N2 )在70 毫升二氯甲烷中之混合物，於50 °C加熱歷20小時。於冷 却後，將反應介質過濾，然後將所得有機相依序以1N氫 氯酸溶液，水及1N氫氧化鈉溶液清洗，然後減壓揮發溶 劑。於以急驟層析法純化，使用甲苯/乙酸乙酯之混合物 (3/1 ，v/v )作爲洗劑，接著在乙醚中沉澱，獲得 1. 1克預期產物（產率：21. 2 % )。 肀 4(210X 29〜二、兮） 14 - A6 210342_ Be_ 五、發明説明（15 )

Μ.P. = 168 °C (請先閲讀背面之注意事項再填^•本页) 〔a〕D22 = —75。（ C=〇_6 ; ChC13) IV (b)製備4- C甲磺醯基）苯基 5-硫雜-卢-D -木糖吡 喃苷（實例8 ) 依照類似製備例I⑹之方法，於凍乾後，獲得預期產 物。

Μ. P. = 1 8〇°C 〔a〕D22 二- 77.2。（C = 〇.5 ; CH3〇H )

製備例V V⑻製備4-(乙磺醯基）苯硫醇 依照類似於製備例I⑻之方法，獲得預期產物而呈油 形式。 η 24 = 1.5891

D .打. V(b)製備4-(乙磺醯基）苯基 2,3,4-三-〇-乙醯基 -1,5-二硫雜-卢-D-木糖吡喃苷（實例9 ) 依照類似於製備例I⑹之方法，獲得預期產物。

Μ. P . = 1 36 至 1 37°C .線 〔α〕23 = + 36.7。（ C= 0.45 ; CHC1?) D 〇 V(C)製備4-(乙磺醯基）苯基 1，5-二硫雜-卢-D -木 糖吡喃苷（實例10 ) 依照類似於製備例I⑹之方法，獲得預期產物。

Μ. P . = 1 30 至 1 35 ° C 〔a〕d23 = + 26. 8。（ C = 〇· 485 ;甲醇）

製備例VI 甲 4 (210X29了公沒） 15 210342 A6 B6 五、發明説明（16 ) VI⑻製備4-(甲磺醯基)苯基 2,3, 4-三-0 -乙醯基 —1 ------ ^| - — 1請先聞讀背珀之注意事項存Λ«本筲) -1，5-二硫雜-卢-D-木糖吡喃苷(實例u ) 依照類似於製備例11(c)之方法，獲得預期產物。

Μ. P · = 147 至 150°C C a ：d21 = -10.5° ( C = 0.3 ； CHC13 ) VI (b)製備4-(甲磺醯基）苯基 1，5 -二硫雜-/3 - D -木 糖吡喃苷（實例12 ) 依照類似製備例1(c)之方法，獲得預期產物。

Μ. P . = 169 至 172〇C 〔α〕。22 = _ι2.2。（C=〇.45 ;二甲基亞砚）

製備例VII VII⑻製備4-〔 C 4-氟苯基）磺醯基〕苯硫醇 將亞硝酸鈉（30 2毫克在1毫升水中）溶液加至1克 (0.00 398莫耳）4-〔（ 4-氟苯基）磺醯基〕苯胺在氫 氯酸C 1。68毫升濃氫氯酸在5毫升水中）溶液中之一5°C 懸浮劑內。於攪拌歷5分鐘後，將此溶液滴加至在70 下 由2.47克乙基黃酸鉀在5毫升水之溶液中。反應混合物 以乙酸乙酯稀釋。有機相先後以1N氫氧化鈉溶液及飽和 的氯化鈉溶液淸洗，然後在硫酸鎂之上乾燥。於揮發溶劑 後，將殘留物截取於15毫升乙醇中。加入1。47克氫氧化 鉀，將反應混合物在45° C加熱歷10分鐘。然後將彼倒入 冰水中，以乙酸乙酯萃取之方式部份純化。水溶液相以冰 冷却，再以加入濃氫氯酸之方式酸化，然後以乙酸乙酯萃 取。有機相在硫酸鎂之上乾燥，揮發溶劑至乾燥。因此得 甲 4(210X297 乂; —16 — 210342 A6 B6

五、發明説明（17 ) 到 640毫克預期 產‘' 物 (產率： 60 % )° M. P. = 116 °C VII (b)製備 4-〔 ( 4 -氧苯基 )磺醯 基〕苯基 2,3,4- 三 - 0 -乙醯基-] ,5 - 二硫雜- β Ό - 木糖吡喃 苷 (實例 13 ) 依照類似於 製‘ 備 例II (c)之 方法， 獲得預期 產 物。 M. ,P . = 8〇°C C丨 a'} 21 = + 48. 4° ( C = 0.5 ;chci3 ) VII⑹製備4-〔 ( 4 -氟苯基 )磺醯 基〕苯基 1,5-二 ‘硫 雜 -卢-D -木糖 吡 喃 苷（實例 14 ) 依照類似於 製 備 例I⑹之 方法， 獲得預期 產 物。 Μ. P . = 1 36 至 138 °C {請先閲讀背面之注意事項再填寫本页) 〔《〕。21 = + 4〇。（0=〇.5;二甲基亞碾）

製備例VIII VIII⑻製備4- 〔（ 4-甲氧苯基）磺醯基〕苄腈 先後將6克（0.0 248莫耳）4-〔（ 4-甲氧苯基）硫 基〕芊腈及18. 45克單過氧鄰苯二甲酸鎂六水合物加至120 毫升乙醇及12毫升水之混合物中。維持反應介質在40 〇C 歷20分鐘。於冰水中水解後，將溶液過濾，以水淸洗白 色固髏，因而得到5.2克（產率：77%)預期產物。

Μ. P . = 135 °C VIII (b)製備4-〔（ 4-羥苯基）磺醯基〕苄腈 將5.12克（〇·〇187莫耳）4-〔（4-甲氧苯基）磺 醯基〕苄腈及21.6克氫氯化吡錠之混合物維持在200 〇C 歷2小時。於冷却後，將反應介質在lN氫氯酸溶液中水 甲 4(210X297S发） ~ 17 — A6 B6 210342 五、發明説明（18 ) 解。過濾掉所形成沉澱物，先後以1N氫氯酸溶液及水潤. 濕直到洗劑之pH呈中性。因此得到4.5克（產率：99 % )預期產物，呈灰色固體形式。

Μ.P . = 177 °C VIII (c)製備〇-〔 4- ( ( 4-氰苯基）磺醯基）苯基〕二 甲基硫代胺基甲酸酯 將2.36克（0.0097莫耳）4-〔（4-羥苯基）磺醯 基〕苄腈加至57 0毫克氫氧化鉀在35毫升水之溶液中。將 溶液維持在室溫歷15分鐘。於冷却至〇°C後，滴加入1.38 克N，N-二甲基硫代胺甲醯氯在35毫升丙酮之溶液。於4 小時後，將反應混合物在1N氫氯酸溶液中水解。溶液以 乙酸乙酯萃取。有機相以水淸洗直到洗劑之pH呈中性爲 止，在硫酸鎂之上乾燥後濃縮至乾燥。因此得到3克（產 率：100%)預期產物。

M.P · = 158 至 167°C VIII (d)製備S-〔 4- ( ( 4-氰苯基）磺醯基）苯基〕二甲 基硫代胺基甲酸酯 將3克（0.00 96莫耳）0 -〔4- ( ( 4-氰苯基）镇 醯基）苯基〕二甲基硫代胺基甲酸酯維持在200。C歷30分 鐘。於矽膠上層析，使用甲苯/乙酸乙酯之混合物（8/2 ，v/v )作爲洗劑後，獲得2.29克（產率：76 %)預期 產物。

Μ.P . = 140°C VIII (e)製備4- 〔（ 4-巯苯基）磺醯基〕苄腈 甲4(210X 29T公;!ί) (請先閲讀背面之注意事項再蜞寫本頁) •裝. .訂· .線· —18 — A6 B6 210342 五、發明説明（19 ) (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 將4.1毫升甲氧鈉溶液（8% Na (w/v)在甲醇中 )加至2.25克（0.00 75莫耳）S-〔 4- ( ( 4-氰苯基 )磺醯基）苯基〕二甲基硫代胺基甲酸酯在45毫升N，N-二甲基甲醯胺在0°c之溶液中。然後反應混合物在冰冷却 1N_氫氯酸溶液中水解。於過濾後，所形成沉澱物以水清 洗，然後乾燥。因此得到1·54克（產率：78 %)預期產 物。

Μ. Ρ . = 1 66 °C VIII (f)製備4- (( 4-氰苯基）横醒基）苯基 2,3,4 -三 -Ο -乙酿基-1,5-二硫雜-卢-D -木糖批晡苷(實例15 ) 依照類似於製備例I⑹之方法，獲得預期產物。

Μ. P. = 194 至 195°C 〔α〕20 = + 51。（ C = 0.5 ; CHC1 )

D O VIII (g)製備4- ( ( 4-氣苯基）碌酸基）苯基 1,5-二 硫雜-卢-D -木糖吡喃苷（實例16 ) 依照類似製備例I (C)之方法，獲得預期產物。

Μ.P. = 175 至 183°C 〔α〕〇2〇 = + 58.6。（ C= 〇· 5 ;二甲基亞硯）

製備例IX IX⑻製備4- ( N，N-二甲基胺磺醯基）苯基 2.3. 4_三 -Ο -乙醯基-1，5-二硫雜木糖吡喃苷（實例17) 依照類似製備例I (b)之方法，獲得預期產物。

Μ.P . = 120 °C 〔a〕D20 = + 35.4。（ C= 0·56 ; CHCl3 ) 甲 4(210X297dl) 210342 A6 B6 五、發明説明（20) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) IX(b)製備4- ( N，N-二甲基胺磺醯基）苯基 1，5-二硫 雜-卢-D -木糖吡喃苷（實例18 ) 依照類似於製備例I⑹之方法，獲得預期產物。 Μ. P . = 208 至 213。〇 〔《〕d24= + 21.4°C ( C=〇.42 ;二甲基亞碾）

製備例X X⑻製備4- ( N，N-二甲基胺磺醯基）苯基 2, 3,4-三 -乙醯基-5-硫雜-卢-D-木糖吡喃苷（實例19 ) 類似於製備例IV⑻之方法，獲得預期產物。 M.P.= 85°C，然後164至167°C (雙重熔點） 〔α〕25 = -57.6。（ C= 0.33 ; CHClq ) X(b)製備4- (Ν,Ν-二甲基胺磺醯基）苯基 5-硫雜-卢 -D -木糖吡晡苷（實例20 ) 依照類似於製備例I⑹之方法，獲得預期產物。

Μ.Ρ . = 20 5°C 〔a〕D21 = —70.4°(C=〇.27 ;甲醇）

製備例XI XI⑻製備4-毓基-N-(六氫吡啶-1-基）苯磺醯胺 依照類似於製備例I⑻之方法，獲得預期產物。

Μ.P . = 93°C ,ΧΙ⑼製備4- ( N-(六氫吡啶-1 -基）胺磺醯基）苯基 2,3,4-三-Ο -乙醯基-1，5-二硫雜-Θ-D -木糖吡喃苷 (實例21 ) 依照類似於製備例I㈨之方法，獲得預期產物。 甲 4(210X 297W；!f) —20 — A6 B6 210342 五、發明說明（21)

M.P. = 175 至 180oC (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) 〔〕〇22 = + 398。（C= 0.425 ; CHC13) XI (C)製備4- (N-(六氫吡啶-1-基）胺磺醯基）苯基 1,5-二硫雜-/3-D -木糖吡喃苷（實例22 ) 依照類似於製備例I (c)之方法，獲得預期產物。

Μ. P . = 145 至 149°C 〔a〕D22 = + 23.8。（C=0.21 ;甲醇）

製備例XII XII⑻製備4-疏基-N-(嗎福啉-1-基）苯磺醯胺 依照類似於製備例〖⑻之方法，獲得預期產物。

M.P . = 128°C XU (b)製備4- ( N-(嗎福啉-1-基）胺磺醯基）苯基 2,3,4-三-0 -乙醯基-1，5-二硫雜-卢-D -木糖吡喃苷 (實例23 ) 依照類似於製備例I⑼之方法，獲得預期產物。

Μ· P . = 1 20 至 1 23〇C 〔α〕〇22 = + 39〇 ( c = 0.39 ； CHCl3 ) XII⑹製備4- ( N-(嗎福啉-1-基）胺磺醯基）苯基 I，5-二硫雜-卢-D -木糖吡喃苷（實例24 ) 依照類似於製備例I⑹之方法，獲得預期產物。

M.P . = 90 至 105oC 〔a〕D22 = + 20.4。（C=0.56 ;二甲基亞砚） 兹將根據本發明之化合物集中列於下表I中，此並非 暗示限制用。 甲 4(210X 297 公沒) A6 B6 210342 五、發明説明（22 ) 根據本發明產物之抗栓塞活性係使用供靜脈栓塞之下 列操作方案說明之： 根據魏斯勒（WESSLER )諸位在（J. Applied Physiol . 1959，943至9 46頁）所說明技術而在超凝固 之下產生靜脈滯血。若以J.豪普曼（J. HAUPMAN )諸 位所說明的技術（血栓形成及血球停滯（Thrombosis and Haemostasis ) 43⑵，1980，118頁），所使用超凝固劑 係由佛洛（Flow )實驗室所供應活化因子X ( Xa )之溶液 (每12.5毫升71 knat之等張溶液）。 硏究係在未飢餓雄性威士達（Wistar )鼠（而稱重25〇 至280克）身上進行，並分成每組1〇隻動物。試驗產物係 以在P EG 400中之懸浮劑行口服投藥。於此項處理後4小 時，引發血栓形成，移除所形成之血栓後稱重。 將以3毫克/公斤劑量而口服投藥，所得結果收集於 表I中。而前述先前技藝所得結果亦收集在此表中。

表 I {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

so2r -22 - 甲 4I 210X 29ΤΚ；!ί) 2i〇342 A6B6 五、發明説明（23 ) 實例 X so2r位置 R Y 在3毫克/公斤 時之抑制％ 1 S 4 -c6h5 -coch3 20 2 S 4 -csh5 -H 49 3 S 2 -ch3 -COCH3 29 4 S 2 -CH- -H 26 5 S 4 -ch3 -c〇ch3 - 6 S 4 -ch3 -H 61 7 0 4 -ch3 -COCH. — 8 〇 4 -ch3 -H 30 9 S 4 -ch2-ch3 -COCH_ 31 10 S 4 -ch2-ch3 -H 31 11 S 3 -ch3 -COCH_ — 12 S 3 -ch3 一 H 43 13 S 4 4-F-C6H5 -COCH. 58 14 S 4 4-F-CeHs -H 61 15 S 4 4-CN-CeHs -COCH3 一 16 S 4 4-CN-CsHs -H 66 17 S 4 -n(ch3)2 . -COCH3 56 18 S 4 -n(ch3)2 -H 46 19 0 4 -n(ch3)3 -COCH3 23 20 〇 4 -N(CH山 -H 58 (請先《讀背面之注意事項再填寫本页) .装· •打· .緣· T -U210X 297 ^44) 23

A B 五、發明説明（24 ) 表 I (結J S ) 實 例 X S〇2 R 位 置 R Y 在3毫克〆公斤 時之抑制％ 21 S 4 r~\ \ / -coch3 - 22 S 4 / \ \ / / \ 47 23 S 4 -N 0 \ / / \ »coch3 24 S 4 -N 〇 \ / -Η A 在 ΕΡ-Α-0 133 103 實例 1 中 所說明之比較用產物 14(1) B 在 ΕΡ-Β-0 051 023 實例 97 中 所說明之比較用産物 5.5(1) C 在ΕΡ-Α-0 29〇 321實例 3 中 所說明之比較用產物 20(2) {請先閱讀背面之注意事項再填其本頁) 註：⑴在12.5毫克/公斤之試驗產物，係以口服方式 投藥。 ⑵在3毫克/公斤之試驗產物，係以口服方式投藥 f 4(210X 297

Claims (1)

1. 第80102211號專利申請案 申請專利範圍修正本 (82年2月18日） 1. 一種f化合物，係選自下式（I)磺醯苯基- /S-D -硫雜木 糖甘頚所組成群組：

   式中： X偽硫原子或氧原子； R傜（^至〇4烷基，被取代之胺基式中，1^及 R2可相同或不同，各為Cl至C4烷基，1^及1?2也可與彼等 所結合之氮原子一起形成六氫吡啶基或嗎福咐基），或 未被取代或在對位以氰基或鹵素原子取代之苯基；且 Y偽氫原子或c2至C5之脂族韹基。 2 .根據申請專利範圍第1項之甘化合物，其中X偽硫原子 〇 3 · —種用於抗靜脈栓塞之醫藥組合物，含有根據申請專利# 範圍第1項至第2項中任一項之至少一種甘化合物，及 生理上可容許之賦形劑。 4. 一種製備如申請專利範圍第1項之苷化合物的製法，包 括： U)將下式（E)之化合物， 甲 4 (210X 297公处） 1 Η 3

   (II) [式_中，X及R如上面定養], 與下式U )之醯基硫雜木糖鹵化物反應， (III) [式中，Hal傑鹵素原子如C1或Br(溴原子 鹵素原子），Y偽醯基，待別是含有總共2至 子之脂族醯基，以乙醯基較佳]，在惰性溶劑 莫耳化合物（I )對約0.6至1.2莫耳之化合物（ ，在酸受體及/或氰化汞、氧化鋅、咪唑化銀 之存在下進行，且 (Π)視情況需要，將所得式（I)化合物[式中 至（：5脂族醯基]，在03C及反應介質之回έ 在（^至〇4低级醇（以甲醇較佳），在金屬g 醇鎂或甲醇納較佳）中，進行脱醯化反應 I)之化合物[式中，Υ傜Η ]。 5.根據申請專利範圍第4項之製法，其中，參| 之式（I)化合物[式中，X係硫原子]傜根據一 得： (a)將下式（VI)之二甲胺硫胺甲醯氛化物， 甲 4(210 X 297 公犛） 為較佳的 5個碩原 中，以1 I )之比率 或氯化鋅 ，Y 傜 C2 :溫度間， €塩（以甲 ,得到式（ f步驟（ί) '列步驟製 Cl r α【3 與下式（I la)之化合物，

   [式中，Rl及1?2如上面定義 得到下式（V I I)·之化合物， S

   CH3 SO 2^ [式中，Ri及R2如上面定義 (M藉加熱而將所得式V I I化合 之化合物，

   [式中，R 1及R2如上面定義： (c )將所得式（V I I I)化合物以金 或甲醇鎂較·佳，在CiMC4低 _二鸣院’中淮行.權得式（H ) 甲 4 (210X297 公璀） 3 H3 (VI) (Ha) ],在強鹼介質中縮合， (VII) 9 5重排，獲得下式（VIII) (VIII) ,且 靥醇塩處理，以甲醇鈉 级醇，二甲基甲醯胺或 化合物「式中.）（=S 1 Λ H3 6. —種參與合成如申讅專利範圍第2項之化合物[式（I) 中之X偽硫原子]的新穎中間物，僳選自下式化合物所 組成群組·：

   式中： R’僳氣原子，溴原子或氰基。 甲 4(210X297 公辞）