JPH0778061B2 - チオウロニウム側鎖を有するモノバクタム誘導体 - Google Patents

チオウロニウム側鎖を有するモノバクタム誘導体

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JPH0778061B2
JPH0778061B2 JP27785186A JP27785186A JPH0778061B2 JP H0778061 B2 JPH0778061 B2 JP H0778061B2 JP 27785186 A JP27785186 A JP 27785186A JP 27785186 A JP27785186 A JP 27785186A JP H0778061 B2 JPH0778061 B2 JP H0778061B2
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雅二 大野
信義 南
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帝国臓器製薬株式会社
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明はチオウロニウム側鎖を有するモノバクタム誘導
体に関し、さらに詳しくは下記式（Ｉ） 式中、R1はメチル基又はカルボキシメチル基を表わし、
R2、R3、R4及びR5はそれぞれ水素原子、低級アルキル基
又は低級アルケニル基を表わすか、或いはR2及びR4が共
に水素原子であり且つR3及びR5が一緒になって低級アル
キレン基を表わす、 の化合物又はその塩に関する。
本発明により提供される上記式（Ｉ）の化合物又はその
塩は、２−アゼチジノン核の４位に、置換されていても
よいチオウロニウムエチル基をもつという構造的に新規
な特徴を有しており、グラム陰性菌に対して特に優れた
抗菌作用を示し且つβ−ラクタマーゼ阻害作用をも有
し、抗菌剤として極めて有用な化合物である。
上記式（Ｉ）の化合物においてR2、R3、R4及びR5で表わ
される「低級アルキル基」としては、好ましくは炭素原
子数１〜４個のアルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ
−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル基等が挙げら
れ、殊にメチル基が好適であり、一方、「低級アルケニ
ル基」としてはビニル、アリル基等を挙げることができ
る。また、R3及びR5が「一緒になって低級アルキレン
基」を表わす例としては、一般に炭素原子数２〜４個の
低級アルキレン基例えばエチレン、プロピレン、ブチレ
ン基等を挙げることができ、殊にエチレン基が好まし
い。
本発明の式（Ｉ）の化合物において、R2、R3、R4及びR5
で表わされる基として好ましいものは、全部が水素原子
を表わすもの、３個が水素原子を表わし１個が低級アル
キル基を表わすもの、及びR2及びR4が共に水素原子であ
り且つR3及びR5が一緒になって低級アルキレン基を表わ
すものである。また、薬理学的観点からすると、R1がメ
チル基を表わす場合の式（Ｉ）の化合物は、グラム陽性
菌に対して比較的高い活性を示し、一方、R1がカルボキ
シメチル基を表わす場合の式（Ｉ）の化合物は、グラム
陰性菌全般に対して特に高い活性を示すという特徴を有
している。
上記式（Ｉ）の化合物の塩の好適例としては、薬理学的
に許容される非毒性の塩、例えばナトリウム、カリウ
ム、カルシウム等のアルカリ（土類）金属との塩、アン
モニウム塩、ピリジン、トリエチルアミン、トリエタノ
ールアミン、リジン、アルギニン、オルニチン等の有機
塩基との塩を挙げることができる。
本発明に従えば、前記式（Ｉ）の化合物又はその塩は、
式 式中、R11はメチル基又は保護されたカルボキシメチル
基を表わす、 の化合物又はその塩と、式 式中、R2、R3、R4及びR5は前記の意味を有する、 のチオウレア化合物とを反応させ、得られる式 式中、R11、R2、R3、R4及びR5は前記の意味を有する、 の化合物又はその塩において、R11が保護されたカルボ
キシメチル基を表わす場合には保護基を離脱させ、更に
必要に応じて、得られる式（Ｉ）の化合物をその塩に変
え、或いは、得られる式（Ｉ）の化合物の塩を他の塩又
は遊離形の式（Ｉ）の化合物に変える、ことにより製造
することができる。
式（II）の化合物又はその塩と式（III）のチオウレア
化合物との反応は、一般に不活性溶媒中、例えばメタノ
ール、エタノール、ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水等の中
で、或いはこれらの二種以上の混合溶媒の中で、通常約
０℃〜約100℃、好ましくは室温〜約60℃の反応温度で
行うことができる。
上記反応において式（II）の化合物又はその塩に対する
式（III）のチオウレア化合物の使用量は、一般に式（I
I）の化合物又はその塩１モル当り式（III）の化合物を
１〜10モル、好ましくは３〜６モル程度の割合で使用す
るのが有利である。
これにより式（Ｉ−ａ）の化合物又はその塩が得られ、
この化合物が保護されたカルボキシメチル基を有する場
合には、該保護基を離脱させることにより、式（Ｉ）の
化合物又はその塩を得ることができる。ここで、保護基
としては、代表的にはｔ−ブチル基を挙げることができ
る。
保護基の離脱は、それ自体公知の方法に従い、例えば保
護基がｔ−ブチル基である場合にはギ酸の存在下に室温
乃至加温下で撹拌することにより、容易に達成すること
ができる。
また、式（Ｉ）の化合物の塩への変換は、常法に従い、
例えば塩基で処理することにより行うことができる。更
に、式（Ｉ）の化合物の塩を他の塩に変換する場合に
は、常法に従い、例えばイオン交換樹脂で処理すること
により、一方、遊離形の式（Ｉ）の化合物に変換する場
合には、常法に従い、例えば酸で処理することにより容
易に達成することができる。
かくして生成する式（Ｉ）の化合物又はその塩は、常法
に従い、例えば、抽出、過、再結晶、クロマトグラフ
ィー等により反応混合物から分離精製することができ
る。
なお、上記反応において出発原料として使用する前記式
（II）の化合物又はその塩は、従来の文献に未載の新規
な化合物であり、例えば下記反応式（Ａ）に従って製造
することができる。
上記各式中、Ｚはベンジルオキシカルボニル基を表わ
し、Trtはトリチル基を表わし、Msはメシル基を表わ
し、R11は前記の意味を有する。
上記反応式（Ａ）において、先ず式（１）の化合物から
保護基Ｚを水素添加分解により離脱させておいて、次い
でアシル化することにより式（２）の化合物に変える。
アシル化は、縮合剤、例えばN,N′−ジシクロヘキシル
カルボジイミドの存在下にカルボン酸と反応させること
により容易に行うことができる。得られる式（２）の化
合物は、ピリジン中メシルクロライドで処理することに
より式（３）の化合物に変えられ、次いで、アセトン中
ヨウ化ナトリウムで処理することにより式（４）の化合
物に変えられる。得られる式（４）の化合物は、スルホ
ン化剤、例えば三酸化イオウ・ピリジン複合体で処理す
ることにより式（５）の化合物に変えられ、かくして得
られる式（５）の化合物は、例えば80％酢酸で処理する
ことにより前記式（II）の化合物に変えることができ
る。
以上に説明した本発明の式（Ｉ）の化合物又はその塩
は、グラム陰性菌に対して特に優れた抗菌作用を示し、
細菌感染症の治療、例えば呼吸器感染症、尿路感染症、
化膿性疾患等の治療に極めて有用な化合物である。
かくして、本発明の式（Ｉ）の化合物又はその塩は、細
菌感染症治療剤として、人間その他の哺乳動物に対する
治療、措置のため経口又は非経口投与（例えば筋注、静
注、直腸投与など）することができる。
本発明の化合物は薬剤として用いる場合、常法に従っ
て、この種薬剤に通常使用される無毒性の賦形剤、結合
剤、滑沢剤、崩壊剤、防腐剤、等張化剤、安定化剤、緩
衝剤等を使用して製造することができる。本発明の化合
物の投与量は、対象とする人間その他の哺乳動物の種
類、投与経路、症状の軽重、医者の診断等により広範に
変えることができるが、一般に１日当り５〜200mg/kg、
好適には10〜100mg/kgとすることができる。
以下実施例により本発明をさらに説明する。
実施例１ （ａ） （3S,4R）−３−ベンジルオキシカルボキサミ
ド−４−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソアゼチ
ジン1.85gをメタノール20mlに溶解し、５％パラジウム
炭素0.1gを添加し、水素雰囲気下、室温で５時間激しく
撹拌した。反応終了後触媒を去し、減圧下に溶媒を留
去した。得られた結晶性残渣をジメチルホルムアミド30
mlに溶解し、氷冷撹拌下、２−（２−トリチルアミノ−
４−チアゾリル）−２−メトキシイミノ酢酸3.41g、Ｎ
−ヒドロキシベンゾトリアゾール0.95g及びジシクロヘ
キシルカルボジイミド1.45gを順次加え、氷冷で一晩撹
拌した。不溶物を去後、減圧下に溶媒を留去し、得ら
れた残渣に酢酸エチルを加え再び不溶物を去した後、
有機層を飽和食塩水、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次
洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後得られた油状
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；塩
化メチレン；メタノール,50:1→20:1）にて精製し、得
られた油状物を少量のクロロホルムに溶解し、エーテル
を加えて、白色粉末の（3S,4R）−３−〔２−（２−ト
リチルアミノ−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノ
アセタミド〕−４−（２−ヒドロキシエチル）−２−オ
キソアゼチジン3.31gを得た。
▲〔α〕20 D▼＋22.2゜（Ｃ＝1.00,CHCl3） NMR（CDCl3,ppm）:1.65〜1.95（2H,m）、3.50〜3.80（2
H,m）、3.89（3H,s）、3.80〜4.00（1H,m）、5.22（1H,
dd,J＝5.0Hz,8.0Hz）、6.47（1H,s）、7.26（15H,s）、
7.55（1H,broad s）、7.97（1H,d,J＝8.0Hz） （ｂ） （ａ）工程で得たヒドロキシエチル体2.5gを氷
冷下ピリジン30mlに溶解し、メタンスルホニルクロリド
0.7mlを滴下した。氷冷下３時間撹拌を続けた後反応液
を氷冷撹拌下1N塩酸400ml−酢酸エチル200ml混液に滴下
し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を1N塩酸200m
lで洗浄し、析出した結晶を過し水洗した。一方、有
機層は飽和食塩水で洗浄した後、先に得た結晶をこの酢
酸エチル層に懸濁させ、更に飽和重曹水、飽和食塩水で
順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下
に溶媒を留去し、得られた油状物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶出液；塩化メチレン：メタノー
ル,50:1→20:1）で精製し、得られた油状物を少量のク
ロロホルムに溶解し、エーテルを加えて、白色粉末の
（3S,4R）−３−〔２−（２−トリチルアミノ−４−チ
アゾリル）−２−メトキシイミノアセタミド〕−４−
（２−メタンスルホニルオキシエチル）−２−オキソア
ゼチジン2.17gを得た。
▲〔α〕20 D▼＋26.0゜（Ｃ＝1.00,CHCl3） NMR（CDCl3,ppm）:1.90〜2.15（2H,m）、2.95（3H,
s）、3.96（3H,s）、3.85〜4.10（1H,m）、4.29（2H,t,
J＝6.0Hz）、5.20（1H,dd,J＝5.0Hz,8.0Hz）、6.48（1
H,s）、6.83（1H,broad s）、7.27（15H,s）、7.40（1
H,broad s）、7.80（1H,d,J＝8.0Hz） （ｃ） （ｂ）工程で得たメシルオキシエチル体2.06g
及びヨウ化ナトリウム3.9gにアセトン40mlを加え、４時
間加熱還流した。溶媒を減圧下に留去し、残渣に酢酸エ
チル100mlを加え、飽和食塩水、10％チオ硫酸ナトリウ
ム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、得られた泡状残
留物を少量の塩化メチレン−メタノール混液（50:1）に
溶解し、放置後析出した結晶をエーテルを加えて過し
て、白色結晶の（3S,4R）−３−〔２−（２−トリチル
アミノ−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノアセタ
ミド〕−４−（２−ヨードエチル）−２−オキソアゼチ
ジン2.0gを得た。
m.p. 157〜159℃（dec.） ▲〔α〕20 D▼＋37.1゜（Ｃ＝1.00,CHCl3） NMR（CDCl3,ppm）:1.85〜2.50（2H,m）、3.10（2H,t,J
＝7.0Hz）、3.80〜4.00（1H,m）、4.02（3H,s）、4.22
（1H,dd,J＝5.0Hz,8.0Hz）、6.34（1H,s）、6.50（1H,
s）、7.27（15H,s）、7.58（1H,s）、7.62（1H,d,J＝8.
0Hz） （ｄ） （ｃ）工程で得たヨードエチル体1.4gを塩化メ
チレン−ジメチルホルムアミド混液（1:1,V/V）30mlに
溶解し、三酸化イオウ・ピリジン複合体1.6gを加え、50
℃で５時間撹拌した。減圧下に溶媒を留去し、残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；塩化メ
チレン：メタノール,10:1）で精製した。得られた油状
残渣を80％酢酸10mlに溶解し50℃で２時間撹拌した。反
応液を重曹で中和後減圧濃縮し、残渣に水15mlを加えて
重曹水でpH7.5〜8.0とし、エーテルで洗浄した。水層を
HP−20カラムクロマトグラフィーに付し、水、10％エタ
ノール水で溶出した。目的物を含む画分を集め、減圧濃
縮後凍結乾燥することにより、白色粉末の（3S,4R）−
３−〔２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−メト
キシイミノアセタミド〕−４−（２−ヨードエチル）−
２−オキソアゼチジン−１−スルホン酸ナトリウム0.64
gを得た。
▲〔α〕20 D▼−18.4゜（Ｃ＝1.00,H2O） IR（KBr）:1765cm-1 NMR（D2O,ppm）:2.10〜2.70（2H,m）、3.32（2H,t,J＝
7.0Hz）、4.03（3H,s）、4.30〜4.60（1H,m）、5.38（1
H,d,J＝5.5Hz）、6.97（1H,s） MASS（SIMS）m/e:526（M+＋１）、548（M+＋Na） （ｅ） （ｄ）工程で得たスルホン酸化合物105mg、チ
オ尿素76mgをエタノール3ml−ジメチルホルムアミド0.5
ml混液に溶解し、50℃で48時間撹拌した。減圧下に溶媒
を留去し、残留物を水2mlに溶解し、HP−20カラムクロ
マトグラフィーに付し、水、５％エタノール水、10％エ
タノール水で順次溶出した。５％エタノール水溶出画分
を集め、減圧濃縮後凍結乾燥することにより、白色粉末
の（3S,4R）−３−〔２−（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）−２−メトキシイミノアセタミド〕−４−（２−チ
オウロニウムエチル）−２−オキソアゼチジン−１−ス
ルホナート43mgを得た。
▲〔α〕20 D▼＋4.5゜（Ｃ＝1.00,50％MeOH水） IR（KBr）:1765cm-1 NMR（D2O,ppm）:1.95〜2.45（2H,m）、3.15〜3.45（2H,
m）、3.98（3H,s）、4.35〜4.55（1H,m）、5.38（1H,d,
J＝5.5Hz）、6.97（1H,s） NMR（ｄ−DMSO,ppm）:1.80〜2.20（2H,m）、3.83（3H,
s）、1.85〜2.15（1H,m）、5.14（1H,dd,J＝5.5Hz,9.0H
z）、6.73（1H,s）、7.12（2H,broad s）、8.90（4H,br
oad s）、9.27（1H,d,J＝9.0Hz） MASS（SIMS）m/e:474（M+＋Na）、452（M+＋１） 実施例２ 実施例１の（ｅ）工程において、チオ尿素の代りにＮ−
メチルチオ尿素を用いる以外は同様に操作して、（3S,4
R）−３−〔２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２
−メトキシイミノアセタミド〕−４−〔２−（Ｎ−メチ
ルチオウロニウム）エチル〕−２−オキソアゼチジン−
１−スルホナートを得た。
▲〔α〕20 D▼＋21.1゜（Ｃ＝1.00,MeOH） IR（KBr）:1765cm-1 NMR（ｄ−DMSO,ppm）:1.80〜2.20（2H,m）、2.89（3H,
s）、3.83（3H,s）、4.00（1H,q−like,J＝6.0Hz）、5.
14（1H,dd,J＝6.0Hz,8.5Hz）、6.73（1H,s）、7.12（2
H,broad s）、9.10（3H,broad s）、9.27（1H,d,J＝8.5
Hz） 実施例３ 実施例１の（ｅ）工程において、チオ尿素の代りにN,
N′−ジメチルチオ尿素を用いる以外は同様に操作し
て、（3S,4R）−３−〔２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−２−メトキシイミノアセタミド〕−４−〔２−
（N,N′−ジメチルチオウロニウム）エチル〕−２−オ
キソアゼチジン−１−スルホナートを得た。
▲〔α〕20 D▼＋21.8゜（Ｃ＝0.5,90％MeOH水） IR（KBr）:1765cm-1 NMR（D2O,ppm）:1.95〜2.55（2H,m）、3.03（6H,s）、
3.15〜3.45（2H,m）、3.97（3H,s）、4.35〜4.65（1H,
m）、5.38（1H,d,J＝5.5Hz）、6.96（1H,s） NMR（ｄ−DMSO,ppm）:1.80〜2.20（2H,m）、2.93（6H,
s）、3.83（3H,s）、4.02（1H,q−like,J＝6.0Hz）、5.
15（1H,dd,J＝5.5Hz,8.5Hz）、6.74（1H,s）、7.12（2
H,broad s）、8.70（2H,broad s）、9.27（1H,d,J＝8.5
Hz） 実施例４ 実施例１の（ｅ）工程において、チオ尿素の代りにN,
N′−エチレンチオ尿素を用いる以外は同様に操作し
て、（3S,4R）−３−〔２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−２−メトキシイミノアセタミド〕−４−〔２−
（N,N′−エチレンチオウロニウム）エチル〕−２−オ
キソアゼチジン−１−スルホナートを得た。
▲〔α〕20 D▼＋38.9゜（Ｃ＝1.00,MeOH） IR（KBr）:1765cm-1 NMR（D2O,ppm）:2.00〜2.40（2H,m）、3.15〜3.45（2H,
m）、3.92（4H,s）、3.97（3H,s）、4.30〜4.60（1H,
m）、5.35（1H,d,J＝6.0Hz）、6.96（1H,s） NMR（ｄ−DMOS,ppm）:1.80〜2.20（2H,m）、3.83（7H,
s）、4.05（1H,q−like,J＝5.5Hz）、5.16（1H,dd,J＝
5.5Hz,8.5Hz）、6.74（1H,s）、7.11（2H,broad s）、
9.27（1H,d,J＝8.5Hz） 実施例５ 実施例１の（ｅ）工程において、チオ尿素の代りにＮ−
アリルチオ尿素を用いる以外は同様に操作して、（3S,4
R）−３−〔２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２
−メトキシイミノアセタミド〕−４−〔２−（Ｎ−アリ
ルチオウロニウム）エチル〕−２−オキソアゼチジン−
１−スルホナートを得た。
▲〔α〕20 D▼＋31.1゜（Ｃ＝1.00,MeOH） IR（KBr）:1765cm-1 NMR（ｄ−DMSO,ppm）:1.80〜2.00（2H,m）、3.83（3H,
s）、3.85〜4.15（3H,m）、5.05〜5.35（3H,m）、5.55
〜6.05（1H,m）、6.73（1H,s）、7.13（2H,broad s）、
9.20（3H,broad s）、9.29（1H,d,J＝8.5Hz） 実施例６ （ａ） 実施例１の（ａ）工程において、２−（２−ト
リチルアミノ−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノ
酢酸の代りに２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾリ
ル）−２−ｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ酢酸
を用いる以外は同様に操作して、白色粉末の（3S,4R）
−３−〔２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾリル）
−２−ｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノアセタミ
ド〕−４−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソアゼ
チジンを得た。
▲〔α〕20 D▼＋13.8゜（Ｃ＝1.00,CHCl3） NMR（CDCl3,ppm）:1.45（9H,s）、1.65〜1.95（2H,
m）、3.69（2H,t−like,J＝5.0Hz）、4.00（1H,q−lik
e,J＝5.0Hz）、4.67,4.71（each 1H,d,J＝16Hz）、5.34
（1H,dd,J＝5.0Hz,9.0Hz）、6.57（1H,s）、6.74（1H,
s）、7.06（1H,s）、7.28（15H,s）、8.44（1H,d,J＝9.
0Hz） （ｂ） （ａ）工程で得たヒドロキシエチル体を実施例
１の（ｂ）工程と同様に操作して、白色粉末の（3S,4
R）−３−〔２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾリ
ル）−２−ｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノアセ
タミド〕−４−（２−メタンスルホニルオキシエチル）
−２−オキソアゼチジンを得た。
▲〔α〕20 D▼＋6.8゜（Ｃ＝1.00,CHCl3） NMR（CDCl3,ppm）:1.46（9H,s）、2.05（2H,q−like,J
＝6.0Hz）、2.98（3H,s）、4.03（1H,q−like,J＝6.0H
z）、4.28（2H,t,J＝6.0Hz）、4.70,4.75（each 1H,d,J
＝17Hz）、5.34（1H,dd,J＝5.0Hz,8.0Hz）、6.39（1H,b
road s）、6.75（1H,s）、6.99（1H,s）、7.28（15H,
s）、8.38（1H,d,J＝8.0Hz） （ｃ） （ｂ）工程で得たメシルオキシエチル体を実施
例１の（ｃ）工程と同様に操作し、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶出液；塩化メチレン：メタノー
ル,50:1）で精製して、白色粉末の（3S,4R）−３−〔２
−（２−トリチルアミノ−４−チアゾリル）−２−ｔ−
ブトキシカルボニルメトキシイミノアセタミド〕−４−
（２−ヨードエチル）−２−オキソアゼチジンを得た。
▲〔α〕20 D▼＋4.3゜（Ｃ＝1.00,CHCl3） NMR（CDCl3,ppm）:1.47（9H,s）、1.90〜2.40（2H,
m）、3.12（2H,t,J＝7.0Hz）、3.85〜4.05（1H,m）、4.
76,4.79（each 1H,d,J＝16.0Hz）、5.39（1H,ddd,J＝1.
5Hz,5.0Hz,9.0Hz）、6.28（1H,broad s）、6.76（1H,
s）、6.96（1H,s）、7.29（15H,s）、8.35（1H,d,J＝9.
0Hz） （ｄ） （ｃ）工程で得たヨードエチル体を実施例１の
（ｄ）工程と同様に操作して、白色粉末の（3S,4R）−
３−〔２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−ｔ−
ブトキシカルボニルメトキシイミノアセタミド〕−４−
（２−ヨードエチル）−２−オキソアゼチジン−１−ス
ルホン酸ナトリウムを得た。
▲〔α〕20 D▼−12.1゜（Ｃ＝1.00,H2O） IR（KBr）:1755cm-1 NMR（D2O,ppm）:1.50（9H,s）、2.15〜2.65（2H,m）、
3.28（2H,t,J＝7.5Hz）、4.25〜4.55（1H,m）、4.79（2
H,s）、5.38（1H,d,J＝6.0Hz）、7.03（1H,s） MASS（SIMS）m/e:648（M+＋Na）、626（M+＋１） （ｅ） （ｄ）工程で得たスルホン酸化合物125mg、チ
オ尿素76mgをエタノール3ml−ジメチルホルムアミド0.5
ml混液に溶解し、50℃で60時間撹拌した。減圧下に溶媒
を留去し、残渣を水5mlに溶解しHP−20カラムクロマト
グラフィーに対し、水、５％エタノール水、10％エタノ
ール水で順次溶出した。５％エタノール水溶出画分を集
め減圧濃縮後残渣をギ酸3mlに溶解し、50℃で1.5時間撹
拌した。減圧下に溶媒を留去し、再びHP−20カラムクロ
マトグラフィーに付し、水、３％エタノール水、５％エ
タノール水、10％エタノール水で順次溶出した。３〜５
％エタノール水溶出画分を集め、減圧濃縮後、凍結乾燥
することにより、白色粉末の（3S,4R）−３−〔２−
（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−カルボキシメト
キシイミノアセタミド〕−４−（２−チオウロニウムエ
チル）−２−オキソアゼチジン−１−スルホナート42mg
を得た。
▲〔α〕20 D▼＋3.4゜（Ｃ＝1.00,H2O） IR（KBr）:1770cm-1 NMR（D2O,ppm）:2.05〜2.45（2H,m）、3.10〜3.50（2H,
m）、4.35〜4.55（1H,m）、4.60（2H）、5.40（1H,d,J
＝5.5Hz）、7.04（1H,s） MASS（SIMS）m/e:496（M+＋１） 実施例７ 実施例６の（ｅ）工程において、チオ尿素の代りにＮ−
メチルチオ尿素を用いる以外は同様に操作して、（3S,4
R）−３−〔２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２
−カルボキシメトキシイミノアセタミド〕−４−〔２−
（Ｎ−メチルチオウロニウム）エチル〕−２−オキソア
ゼチジン−１−スルホナートを得た。
▲〔α〕20 D▼＋4.5゜（Ｃ＝0.5,H2O） IR（KBr）:1770cm-1 NMR（D2O,ppm）:2.00〜2.40（2H,m）、2.97（3H,s）、
3.10〜3.40（2H,m）、4.35〜4.55（1H,m）、4.65（2H,
s）、5.37（1H,d,J＝5.5Hz）、7.05（1H,s） 実施例８ 実施例６の（ｅ）工程において、チオ尿素の代りにN,
N′−ジメチルチオ尿素を用いる以外は同様に操作し
て、（3S,4R）−３−〔２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−２−カルボキシメトキシイミノアセタミド〕−
４−〔２−（N,N′−ジメチルチオウロニウム）エチ
ル〕−２−オキソアゼチジン−１−スルホナートを得
た。
▲〔α〕20 D▼＋8.7゜（Ｃ＝1.00,H2O） IR（KBr）:1770cm-1 NMR（D2O,ppm）:2.00〜2.40（2H,m）、3.01（6H,s）、
3.10〜3.40（2H,m）、4.35〜4.55（1H,m）、4.65（2H,
s）、5.39（1H,d,J＝5.5Hz）、7.07（1H,s） 実施例９ 実施例６の（ｅ）工程において、チオ尿素の代りにN,
N′−エチレンチオ尿素を用いる以外は同様に操作し
て、（3S,4R）−３−〔２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−２−カルボキシメトキシイミノアセタミド〕−
４−〔２−（N,N′−エチレンチオウロニウム）エチ
ル〕−２−オキソアゼチジン−１−スルホナートを得
た。
▲〔α〕20 D▼＋29.7゜（Ｃ＝1.00,50％MeOH水） IR（KBr）:1765cm-1 NMR（D2O,ppm）:2.00〜2.40（2H,m）、3.15〜3.45（2H,
m）、3.92（4H,s）、4.40〜4.60（1H,m）、4.65（2H,
s）、5.39（1H,d,J＝5.5Hz）、7.06（1H,s） 実施例10 実施例６の（ｅ）工程において、チオ尿素の代りにＮ−
アリルチオ尿素を用いる以外は同様に操作して、（3S,4
R）−３−〔２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２
−カルボキシメトキシイミノアセタミド〕−４−〔２−
（Ｎ−アリルチオウロニウムエチル）−２−オキソアゼ
チジン−１−スルホナートの白色粉末を得た。
▲〔α〕20 D▼＋2.7゜（Ｃ＝1.00,50％MeOH水） IR（KBr）:1770cm-1 NMR（D2O,ppm）:2.00〜2.40（2H,m）、3.15〜3.45（2H,
m）、3.95〜4.05（2H,m）、4.35〜4.55（1H,m）、4.60
（2H,s）、5.20〜5.45（3H,m）、5.65〜6.05（1H,m）、
7.05（1H,s）

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 式中、R1はメチル基又はカルボキシメチル基を表わし、
    R2、R3、R4及びR5はそれぞれ水素原子、低級アルキル基
    又は低級アルケニル基を表わすか、或いはR2及びR4が共
    に水素原子であり且つR3及びR5が一緒になって低級アル
    キレン基を表わす、 の化合物又はその塩。
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