TW211006B

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Publication number: TW211006B
Application number: TW080105909A
Authority: TW
Original assignee: Mochida Pharm Co Ltd
Priority date: 1990-08-24
Filing date: 1991-07-29
Publication date: 1993-08-11
Also published as: EP0472392A3; AU656853B2; EP0472392A2; ZA916517B; KR920004382A; AU8253191A; HU211515A9; CA2049799A1; SG46197A1; AU3833293A; AU637519B2

Description

211006 A 6 B6 五、發明説明（1 ) 本發明係有關具有真菌活性，治療人或其他動物之真薗感染症有用之以下式（（+ ) - I)

F

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (式中，X係表示旋光活性）所表示（+ ) —2— (2 4 一二氟代苯基）—1 一〔3 —〔（E) —4 — (2, ,3, 3 —四氟丙氣基）苯乙烯基〕一 1H — 1, 2, ,一三氮唑一1 一基〕_3 — (1H—1, 2，4 —三唑一1 一基）丙烷一 2 —醇，其製藥學上可容許之塩，溶劑混溶物及其塩之溶劑混溶物、以及其製法、及含有做為有效成份為特擻的醫藥組成物。又，本發明係有關造以式（（ + ) — I)所表示化合物之中間體及其製法 Ο 習知者，以下式（（士）一 I) 本紙張尺度逍用中a a家標準（CNS)甲4規格(210x297公龙） -4 — 211008 五、發明説明（2 ) A 6 B6

F

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局员工消費合作社印製所表示2 — （2，4 一二氟代苯基）一 1 一〔3 —〔（ E) —4一（2, 2, 3, 3—四氟代丙氣基）苯乙烯基〕一 1H — 1, 2, 4 —三氮唑一1 一基〕一3 —（ 1H — 1 » 2,4 一二氮睡一 1 —基）丙院一2 ~·醇（以下稱為化合物A)僳具有極高之抗真薗活性者。（γ. Η ·Thong et a 1 gournal of Ant ionicrobial

Chemotherapy, 21 卷，755 —763 頁，1988 年）。化合物A像分子内具有不對稱碩原子者，惟在歐洲專利第0 1 74769號中被掲示構造以來，一直以消旋體存在。惟在沙利寶邁事件中所得教訓即可知，具有不對稱碩原子之化合物中，既使一方之旋光物像為有本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公婕) _ 5 _ 211006 Λ 6 Β6 經濟部中央標準局员工消費合作社印製五、發明説明（3 ) 用之化合物，其消旋饈或另一方旋光物常會有預想不到之毒性。，又，有時會有一方之旋光物較另一方之旋光物之藥理活性更優，或在體内之動態不同的例亦為人所知。由此觀點，今日具有不對稱硪原子之化合物的消旋體，若欲開發做為醫藥品時，不僅對消旋體，還被要求必須對各旋光物之藥理活性或毒性、體内動態提出詳細之研討資料。本發明人等像針對化合物A進行藥理試驗之結果，確認化合物A確實有強力之抗真菌活性。又，本發明人等僳連缠投服化合物A予猴子以進行諝査毒性之結果，確認每天3m g/k g以上用量時有降低血清皮質固醇作用（組餓學上言，有軽度至強度增生副腎皮質束狀層與增加脂防滴）及精巢之精細管萎縮，每关30mg/ kg用量則會産生延長心電圖上Tc時間的作用（指遲延再分極，有引起危急節律不齊之虡）等副作用。更可以由血漿中濃度變化，獲知化合物A還有蓄積性。因此實際上要開發此化合物做為醫藥品時，如何使其成為高度安全性之藥物乃成為極大之課題。本發明人等傜著眼於化合物A為消旋體，做為解決問題之端緒，乃接到對其各旋光物檢討其毒性或藥理活性等。惟化合物A之旋光物迄含當未被分離，被製造，有關其物理化學上或藥理學上性質則幾乎不為人所知。在此，本發明人等僳著眼物化合物A中之不對稱硪原子，乃對化合物A之旋光物的不對稱合成進行再三深 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· .1T· 線· 本紙張尺度边用中國國家標準（CNS)甲4規格(210x297公;《：) -6 - 211006 A 6 B6 五、發明说明（4) 入之研究，結果首先成功地立髏選擇性合成以下式1 (1

(請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 經濟部中央櫺準局员工消費合作社印製 (式中来像表示旋光性，A及係同時表示氣原子，或為羥基A為羥基、甲烷磺醛氣基或對甲苯磺醯氣基，R偽表示羥基、乙醛氣基、1H—1, 2,4—三氮哩一 1—基或 3 —〔（E) — 4— ( (~2，2，3， 3 —四氟丙氣基）苯乙烯基〕一1H—1, 2, 4_三氮唑一 1 一基，惟A與R不會同時為羥基）所表示（一 )或（+ ) — 2— (2，4 一二氣代苯基）一丙院衍生物。繼而發現此（一）、（+ )之每一種旋光性化合物均可做為製造以式（（ + ) - I)所表示本發明化合物之中間體而使用，並且可以使用其在工業上製造（（+ )一 I )之本發明化合物。另外，本發明說明書中，以（+ ) —體或（一）體記載之旋光性化合物係指分別對銷之D線顯示（+ )或 (一）之旋光性的化合物，互相成為對映髏之颶像者。又，以下本發明說明書中對於化合物，以式(N)所表本紙張尺度边用中國a家標準(CNS)甲4規格(210x297公發） -7 -

211QM A 6 B6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製五、發明説明（5 ) 示化合物有時會以化合物N稱呼（N像相當於羅馬數字之 I - X X )。如上述，合成化合物之各旋光饉後首先針對（+ ) 一龌（化合物（+ ) — I)及（一）體（化合物（一）一 I)之抗真菌活性調査，結果發現化合物（+ ) — I 像與化合物（一）一 I相比，抗真菌活性更強，所以繼而連投化合物（+ ) — I予猴子，檢討其毒性。結果化合物（+ ) - I體僳在毎日10mg/kg 用量下雖顯示副腎皮質束狀層有輕度之增加以及脂肪滴之增加，但在每天30mg/kg用置時亦曹有心毒性 (延長Q T c時間），精簟毒性（精細管之萎縮）及血淸皮質固醇降低作用，由此本發明人等發現化合物（+ )一（I)傜抗真菌活性與副作已完全不會同時發生。更加上血漿中濃度之變化，亦獲知化合物（+ ) — I不會有番積性。因此確認化合物（+ ) —（I)僳可成為安金性極高之有用抗真菌劑。由以上結果獲知欲明確分開化合物A之副作用與藥理作用時，必須立饈選擇性地合成其（+ )之旋光物（化合物（+ ) — I)，再將之開發其成為醫藥品即可，遂而完成了本發明。本發明化合物（+ ) —1係可形成為製藥學上可被容許之無機酸或有機酸之塩者。此等塩可為例如塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩等無機酸之塩、醋酸、對甲苯磺酸塩、甲磺酸塩、順丁烯二酸等有機酸塩、賴胺酸塩、精胺 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中Η國家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐) -8 - 211006 A 6 B6 五、發明説明（6 ) 酸塩等胺基酸埴等。該塩可以依常法，例如混合等莫爾量游離之化合物（+ ) — I與含所欲之酸的溶液，過滅所希望之埴（不溶解時）或蒸發溶劑予以收集即可。製造本發明之中間《及使用其做為起始物質以製造本發明化合物（+ ) - I的方法，可以依如下步驟予以進行。

⑽

(IV) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 步驟步驟2 -線-

(VI) ⑺ 步驟3 步驟4 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製

CC-) -νπ 本紙張尺度通用中國Η家標準（CNS)甲4規格（210X297公泄） 9 - Λ 6 Β6 211006 五、發明説明（7 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局员工消费合作社印製上述反應步琢中，步驟1像使2, 4 —二氟溴化苯 (I I I)與1, 3 —二氯丙酮縮合者，依文獻上已知之方法（例如特開昭58 — 32868號），例如在正丁基鋰等驗之存在下，於無水之K、己烷等有機溶劑中使之反應予以進行者，步驟2俗閉環為環氣化物之步親。例如在氳化銷等鐮之存在下，於二甲基甲睡胺等有機溶劑中使其反應予以進行。步班3像烯丙酵之合成步驟。此步驟偽在氫氣化納等鐮之存在下，使羥甲基磺酸納、氫化硼鈉、氫化三乙基硼鋰等還原劑作用於碲，於反應僳内生成碲化物離子後，再使其與1一氯基一2— （ 2, 4 -二氟代苯基）—2, 3 —琛氣丙醇（V)相反應予以進行者。又，此步驟中代替碲還可以使用硒。又，此步驟蓮可以在二甲基甲醛胺等有機溶劑中以鋅等還原化合物V予以進行。步驟4像不對稱氣化之步驟。在氣化甲烷等有機溶劑中，於四異丙醇鈦、四丁酵鈦等四醇鈦及（+ ) _酒石酸二乙酯、（+ ) —酒石酸二異丙酯、（+ ) —酒石酸二環己酯等（+ ) —酒石酸二烷酯存在下，以第三丁基過氣化氫予以氣化2 — （2, 4 — 二氟代苯基）烯丙醇（VI),即可得高旋光純度之（ 1 一）一 2 — （2, 4 —二氟代苯基）一2, 3 —環氣丙醇（（一）一VI I)。又，此步驟中若代替（+ ) 一酒石酸二烷酯，使用（一）一酒石酸二烷酷時，則在高旋光純度下得（+ ) — 2 —（2, 4 —二氟代）=2 ,3 — 琛氣丙醇（（ + )—VII))。本紙張尺度边用中國國家標準（CNS)甲4規格(210x297公釐） _ 10 - 211006 Λ 6 Β6 五、發明説明（8 ) 另外，化合物VI遢可以依如下方法製造。卽，在醚等有機溶劑中，於氯化鐵存在下，使化合物IV與澳化乙基錢等格任亞試剤（Grignard reagent)相反應。得到1 一（2, 4 —二氟代苯基）一環丙酵，其次在三乙胺等齡存在下，邸使用甲炕磺醛氯或對甲苯磺醛氦使氫氣基成為磺酸酯，以碩酸鈣等齡予以處理，亦可得化合物（VI)。即，在氫化鈉等鹹存在下，使2, 4 — 二氟二苯甲酮與碘化三甲基次銃等甲基化試劑相反應，合成為2— （2,4-二氟代苯基）一1, 2-環氣丙烷後，在1, 8 -二吖雙環〔5, 4, 0〕一 7 — + — 烯等齡存在下，使其與碘化三甲基矽烷反應，亦可得化合物V I。旋光性之化合物VII亦可以藉由以卞步驟予以製造。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局员工消費合作社印製

步驟甲 ^νπη 步驟乙本紙張尺度边用中ΗΒ家標準(CNS)甲4規格(210X297公婕）一 11 一 211008 A 6 B6 五、發明説明（9

OCOCH,

((-) -do

((+) - vn ) αχ) 步驟丙

OCOCH, ((-) -IX) 步驟丁

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製步驟甲傜環氣化物之開環反應，於醋酸等有機溶劑中使化合物V與醋酸納相反應予以進行。步驟乙係有閉環為環氣化物之步驟。例如在氫化鈉等鹺之存在下，於二甲氣基乙烷等有機溶劑中予以反應。步驟丙像藉由酶予以不對稱水解酯之步驟，在缓衝液或缓衝液與二異丙醚、乙醇、丙酮、二甲基甲醛胺等有機溶劑之混合溶劑中，使用酯酶或脂肪酶等水解酶予以進行。此步驟中傜 (+ )—體會選擇性地受到酯水解，得到（+ ) — 2 — (2, 4 —二氟代苯基）_2, 3 —環氣丙醇（（+ ) —VI I)。另一方面，（一）一 1一乙醯氣基一 2 — 本紙張尺度逍用中國Η家標準(CNS)甲4規格(210X297公龙） 12 Λ 6 Β6 211006 五、發明説明（10) (2, 4 —二氟代苯基）一2，3 -琛氧丙烷（（一）一 IX)像不受到酯水解，可以在离旋光純度下自反應液中被回收。步驟丁僳一般之醱水解，以氫氣化鉀、氫氣化納等_水解步驟丙中所回收之化合物（一）一ιχ 、得到（1) 一2 — （2, 4 —二氟代苯基）一 2, 3 一環氧丙醇（―）一 VI I)。 .............A · · · (請先閲讀背面之注意事項再%'寫本/®^ 經濟部中央標準局员工消費合作社印製

21100b A6 B6 五、發明説明（11)

F

N

F F (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ((+)-1)

F 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製上述之步驟5像使三氮唑縮合之步驟。在四氫呋喃、二甲基甲醯胺等有機溶劑中，於碩酸鉀、碩酸氫鉀、氫化鈉等鹼存在下，使化合物（一）一 VI .1與1, 2 ,4 一三氮唑相反應，即可得（一）一 2 —（2, 4 — 二氤代苯基）—3 — (1H— 1, 2, 4 —三氮唑一 1 一基）丙烷一 1，2 —二醇（（一）一X)。此化合物還可以在氯仿等有機溶劑中再結晶，獲得高純度之旋光性者。步驟6偽閉環為環氧化物之步驟。首先，在醚二四,氫呋喃等有機溶劑中，於過量之三乙胺、吡啶等驗存在下，使之與甲烷磺醯氣或對甲苯磺醯氣相反應，使一级之羥基為磺酸酯，其次，再以水處理此反應液，邸可以藉由糸内過量存在之鹼的作用而被環氧化，得到（+ )—2— (2, 4—二氣代苯基）_3— （1H—1, 2, 4 —三氮唑一 1 一基）一 2, 3 —環氧丙烷（（+ )_XI)。在此步驟中雖然亦可以分離磺酸酯，但操作上以不分離較適宜。步驟7係使取代三氮唑予以縮合之步驟。在四氫呋喃、二甲基甲醯胺、乙醇等有機溶劑本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格（210x297公釐） -14 - 211006 A 6 B6 五、發明説明（12) 中，於碩酸鉀、硪酸氫鉀、氳化m等齡之存在下，以文獻上已知（例如特開昭6 1 — 72767號）之化合物 3-〔（E) —4一（2， 2, 3, 3—四氟丙氧基）苯乙烯基〕一 1-H — 1, 2, 4 —三氮唑（XI I) 與化合物（+ ) — XI相反應，即可得（+ ) — 2 —（ 2, 4 —二氟代苯基）一 1 一〔3—〔（E) — 4 一（ 2, 2, 3, 3_四氟化丙氣基）苯乙烯基〕一1H-1, 2，4 一三氮唑—1—基〕一 3 - （1H—1, 2 ,4 一三氮唑_1 一基）丙烷一 2 -醇（（+ ) —I) 。又，此化合物可以用醋酸乙酯、乙醚、己烷等有機溶劑或此等之混合溶劑予以再結晶，而得到旋光性純度極佳者。此製法中，代替原料之化合物（一）：VI I,使用化合物（+ ) _VI I亦可以藉由改變導入1, 2, 4 一三氮唑與取代三氮唑（XI I)之順序，而得到化合物（+ ) — I。即，化合物（+ ) — I可以依如下製造。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· -線· 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製

本紙張尺度逍用中國Η家標準（CNS)甲4規格(210x297公圾） -15 ~ 2ll〇06 A 6 B6 五、發明説明（13) 步驟6

步驟7 (請先閲讀背面之注意事項再璜寫本頁)

F

F' F F ((+)-1)

F 裝· 訂_ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製步驟5 /係使取代三氮唑予以縮合之步驟。在四重呋喃、二甲基甲醯胺等有機溶劑中，於碩酸鉀、碩酸氫鉀、氫化納等_之存在下，使3 —〔（E) — 4 一（2 ，2，3，3—四截化丙氧基）苯乙稀基〕一1H— 1 ，2，4_三氮唑（XI I)與化合物（+ ) — VI I 相反應，即可得（+ ) — 2 — （2，4 —二氟代苯基）一 3 — （1H— 1，2，4 一三氮唑一1—基）丙烷一 1，2 —二醇（（+ ) — XI I I)。步驟6,僳閉環為環氣化物之步驟。首先，在醚、四氩呋喃二甲基甲醯长紙張足度边用中® ®家標準(CNS)甲4規格(210x297公;¢) -16 - 211006 A 6 B6 經濟部中央標準局员工消费合作社印製五、發明説明（14) 胺等有機溶劑中，於三乙胺、吡啶等鹹存在下，使之與甲烷磺醛氯或對甲苯磺醯氯相反應，使一级之羥基為猫酸酯，其次，再用氫化鈉等驗，使所得磺酸酯予以環氣化，得到（_) 一 2 —（2, 4 -二氟代苯基）_3 — (1H — 1, 2. 4 —三氮唑一1—基）一2, 3 —環氣丙烷（（一）一 XIV)。在此步驟中雖然亦可以分離磺酸酯，但操作上，以不分離較為適宜。步驟7/像使三氮唑縮合之步驟。在四氫呋喃、二甲基甲醛胺等有機溶剤中，於硪酸鉀、碩酸氫鉀、氫化鈉等_之存在下，使化合物（一）一XIV與1，2, 4 —三氮唑相反應，即可得（+ ) _2 — (2, 4 -二氟代苯基）一1 一〔3 —〔（E) — 4 一（2, 2, 3, 3 — 四氟化丙氧基）本乙稀基〕1 Η - 1，2，4· 一三氮哩一 1 一基〕一3 — (1Η— 1，2，4 —三氮唑一1 一基）丙烷 —2 —醇（（+ ) —I) 0 另外，此製法中所用化合物XI I傺其本身為文獻上已知（例如特開昭6 1—72767號公報）者，惟以往之製法中自起始物質之4 一氣苯甲睛（XV)製造之通盤收率低，雙重結合時之順-反應異構物之選擇性亦不佳，並且還需要藉由矽膠柱層析予以精製的步驟等，所以有各種問題存在，很難在工業上進行製造。本發明中係解決上述問題，發現可以在工業上實施製造化合物XI I之方法者，即，化合物XI I係可依以下步思予以製造 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· •1Τ- -線- 本紙張尺度逍用中國a家標準（CNS)甲4規格（210x297公龙） -17 - 2li_ Λ 6 B6 五、發明説明（15) α

CN (XV)

步驟A

步驟B (XVI) (XV) (χνυ

CHO

F 步驟C

(XVin)

步驟D (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. avr〇經濟部中央標準局員工消費合作社印製

步驟F

步驟Ε

(XX)

F n

本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） -18 - 線· 2il〇°6 A 6 B6 經濟部中央標準局员工消費合作社印製五、發明説明（16) 步驟A係文獻上已知之方法（J. P. Idoux et al. J. Org. Chem，48卷3772頁（1983)。此步驟僳在氫化納等齡存在下，於二甲基醛肢、二甲亞硒等有機溶剤中使 4 一氮苯甲睛（XV)與2, 2, 3，3 —四氟化丙醇相反應予以進行。此步驟中所得化合物X V I則可以用異丙醇等有機溶劑與水之混合溶劑予以再結晶即可精製。步驟B係使氛基還原為甲醛基之步驟係文獻已知之方法（特開昭61 — 72767號）。此步驟僳在甲苯中，使用氫化二異丁基鋁等還原劑即可進行。步驟C僳導入雙重結合之步驟。此步驟傺在氫氧化鉀、氫化鈉等鹺之存在下，於二甲氣乙院、四氫呋喃等有機溶劑中，使化合物XVII與二乙基隣酸基醋酸乙酯相反應，得到 (E) — 4 — （2, 2, 3, 3 —四氟化丙氣基）桂皮酸乙酯（XVI I I)者。又，此反應係立體選擇性地進行，僅生成所希望之（E) —體，不見有（Z) —體生成。所以不必用矽膠柱層析予以精製等。步驟1)僳一般之酯的水解。可使用氫氧化鈉、氫氣化鈉等驗，在水或乙醇、二噁烷等有機溶劑或此等之混合溶劑中進行。步驟E傜一般之醛胺化。此步驟僳以亞磺醛氣、五氣化磷等鹵素化試劑使化合物XIX成為鹵化物後，加人濃氨水後卽可得化合物XX者。又，此步驟中，醛鹵化物雖然可以分離精製，但操作上以不必分離精製此化合物 @化合物XX為宜。步驟F僳構型三氮唑環之步驟。此本紙張尺度逍用中國國家樣準（CNS)甲4規格(210x297公*) - 19 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2ll〇〇6 Λ6 B6 五、發明説明（17) 步驟中係苜先在氣化甲烷等有機溶劑中，使用三甲基氣嫌四氟化硼酸塩等烷基化剤，使其成為亞胺醚饈後，再於乙醚等有機溶劑中使甲醯肼予以作用，即可得3 —〔 E) —4_ (2, 2, 3, 3—四氟化丙氣）苯乙烯基〕-1H— 1, 2, 4-三氮唑（XI I)。又，此步驟中亞胺醚體雖亦可分離精製，但操作上以不必分離精製獲得化合物XII為宜。另外，經由實施例中後述之X射線單饈解析之結果 ,化合物（一）一X僳被決定其絶對構型（absolute configuration)為（R)。因反應步驟5、步驟6、步驟7,步驟丁、步驟5 <、步驟6 /及步驟7 /均為保持立體之反應，所以本發明中所記載之化合物中，下述化合物之絶對構型僳如以下所示。 ~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂- 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製化合物絶對構型 (+ ) - I ( R ) (-)-1 ( S ) (-)-V I I ( S ) (+ ) - V I I ( R ) (-)-I X ( R ) (~ ) - X ( R ) (+ ) - X I ( R ) (+ ) - X I I I ( S ) (-)-(XIV) ( S ) 本紙張尺度边用中Η困家標準（CNS)甲4規格(210X297公放） _ 20 一線- 經濟部+央標準局员工消费合作社印製 211006 A 6 __ B6 五、發明説明（18) 以下將本發明有效成份之（+ ) — 2 — （2, 4 — 二氟代苯基）一1—〔3 —〔（E) — 4 — （2, 2, 3，3 —四氟丙氣基）苯乙嫌基〕一1H— 1, 2, 4 一二氣唑一 1 一基〕—3 — （1H—1, 2, 4 —三唑 _1_基）丙院一 2 -醇（（+ ) — I)及其有效性、用法、用量及治療劑之製法加以説明：〔 0 0 2 8〕首先，為表示本發明化合物有效性、列示其抗真菌活性數據。試驗化合物 ~ * •化合物（+ ) — I : ( + ) — 2 — (2, 4 —二氣代苯基）一 1 一〔3 —〔 ( E ) 一4 一（2, 2, 3, 3 一四氟丙氣基）苯乙烯基〕—1H—1, 2, 4—三氮唑一1 一基〕_3 - (1H — 1, 2，4一三氮唑一 1 一基）丙烷一 2 —醇 ♦化合物（一）一I : (一）一 2 —（2, 4 —二氣代苯基）一1—〔3-〔 ( E ) — 4 — (2, 2, 3，3 一四氟丙氣基）苯乙烯基一 1H-1, 2, 4 —三氮唑 —1-基〕_3 — (1H-1, 2, 4-三氮唑一1一基）丙院一2 —醇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 裝· 訂· 本紙張尺度逍用中B國家標準（CKS)甲4規格（210x297公龙） -21 - 211006 A 6 B6 經濟部中央標準局员工消費合作社印製五、發明説明（19) •化合物（士）一I (化合物A) : (土）一 2 — （2 ，4 — 一氣代苯基）—1 一〔3 —〔（E) —4 一（2 ,2, 3, 3 —四氟丙氣基）苯乙烯基〕一1 一 H—1 ,2, 4 —三氮唑一1—基〕一3— (1H—1，2, 4一三氮唑一1一基）丙烷一2-醇 ♦氟柯納唑：2— （2， 4一二氰代苯基）一1, 3— 雙（1H—1, 2，4 一三氮唑一 1—基〕丙烷一 2 — 醇實驗例1 测定最小阻止發育濃度（Μ I C ) ' 於 3 0 "C ,以 S a b 〇 u r a u d · s ♦ 葡萄糖•肉汁（S D A, Difco公司製）培養24小時擬酵母真菌、以殺菌生理食塩水稀釋其做成1 05 cells/ms之接種用菌液。絲狀菌係在豊富地被形成有分生孢子之成熟期的 Sabouraud’s^萄糖♦瓊脂培養基（S D A Difco公司製）斜面培養（培養2至3週）中加入含3〜5m又 0. 05% (w/v)吐溫 80 ( Tween 80，商品名）之殺菌生理食塩水，使用接種環（inoculating loop， Nunc Inc公司製），使分生孢子游離。以殺菌過之吸移管回收得分生孢子懸濁液後，通過殺菌過之雙重纱布予以過濾，除去薗絲塊或瓊脂碎片，以殺薗生理食塩水稀 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度边用中國國家標準(CNS)甲4規格(210X297公；¢) -22 - 211006 A 6 B6 五、發明説明（20) 釋為每ιτι5 1 ◦ 5分生孢子，做為接種菌液。另一方面，蕖劑瓊脂平板僳使用二申亞碩（DMS ◦，和光純蕖製），諏製藥剤為0. 005〜10mg/mi濃度，對1容積該_劑溶液添加99容積之SDA,製成最後濃度為0. 05〜l〇0/ig/mj之2倍稀釋糸列的瓊脂培餐基。使用撤播種機一ΜIT—P (佐久間製作所）接種上述方法諝製之接種用菌液。瓊脂平板傜在 301C靜置培養48小時，以肉眼完全看不出真菌發育之最低濃度做為最小阻止發育濃度（MIC)。結果不於表1。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製本紙張尺度边用中國Η家標準（CNS)甲4規格（210x297公进) -23 - 211006 Λ 6 Β 6 五、發明説明（2|) 表 1 MIC (« a/inJ?) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製化合物 (+ ) - I 化合物 (-)-1 化合物 (士> - I 氟柯納唑白居铼醪母 (Candida albicans IFM 40009) 12.5 12.5 12.5 >100 熟巒蜃絲醇母 (Candida tropical is TIMM 0313) 12.5 >100 12.5 >100 近光泄餒絲醣母 (Candida glabrata TIMM 1064) 0. 78 >100 1.56 >10 0 撖夾膜新隱球酵母 {Cryptococcus ncoforaans TIMM 0362} 0.39 >100 0. 78 50 顙》癖皤 [Trichophyton ecntagrophytcs TIMM 1188) 0.10 50 0. 39 25 煙麵微 (Aspergillus fuaigatus IFM 4942) 6. 25 >100 12.5 >10 0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中0國家標準(CNS)甲4規格(210X297公潑) — -2A - 211006 五、發明説明（22) 實驗例2 测定生體内感染治療效果使用一群1 ◦隻之mi CR鼠（體重為18〜20 g),以被驗薗之水性懸濁液靜脈注射，予以感染，感染1小時後1次，或感染1小時後每日1次，經口投予試驗化合物5天。2週後計算生存動物數，以 Litchf ield-Wilcoxon之方法算出5 0%試驗動物存活之投予置（ED5〇:mi?/kg)。結果示於表2。 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝· 訂· 線· 經濟部中央標準局员工消費合作社印製本紙張尺度逍用中國國家櫺準（CNS)甲4規格(210x297公龙） -25 - 211006 A 6 B6 五、發明説明（上身表 2 E D so (mg/ kg) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製投予次數化合物 (+ ) - I 化合物 (士）- I 氨柯纳唑白假絲酵母 (Candida albicans IFM 40009) 1次 2.6 未测定. >30 白假絲酵母 (Candida albicans IFM 40009) 5次 1.0 1 . 7 3. 6 微荚膜新》球酵母 (Cryptococcus neoforoans TIMM 0362) 1次 19.7 43. 5 >10 0 煙麵徽 (Aspergillus fumigatus IFM 4942) 5次 3 9.8 5 3 . 6 5 7.9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂- 線. 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格(210X297公货) 211006 A 6 B6 經濟部屮央標準局员工消费合作社印製五、發明説明（24) 實驗倒3 毒性試驗 (1) 對猴子之化合物A ( (±) — I毒性試驗以毎天1、 3、 10、 30mg/kg之量28天連曰經口投藥化合物A予猴子，檢討其毒性。結果每天3mg/k g以上之用量時有降低血清皮質固醇值，增生副生皮質束狀層與增加脂肪滴、萎縮精巢之精細管症狀，每天30mg/kg用量時則看出心電圖上之QTc時間（以心脈拍數修正之QT時間），在此實驗條件下傜被認為每天1 m g/k g用量才為安全量。又，使用該動物調査化合物A在血漿中濃度變化，結果血漿中濃度僳逐日提高，投予2或3週即達固定狀態。 (2) 化合物（+ ) — I對猴子之毒性試驗以毎天1、3、10及30mg/kg之化合物（ + ) — I ,連缠28天經口投予猴子，檢討其毒性。結果以毎天l〇mg/kg以上之用量時，可看出有輕徹之副腎皮質狀層之增生與脂肪滴增加，惟卻未見降低血清皮質固醇。除此輕微之組織學上變化以外，心電圖上亦正常，未見有任何毒性。此實驗條件下每天 3 Qm g/k g之用量係被認為安金量者。本紙張尺度逍用中國國家標準（CHS)甲4規格(210x297公货） -27 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 線. 211006 經濟部中央標準局員工消费合作社印製五、發明説明（25) 又，使用該動物調査化合物（+ ) -1之血漿中濃度變化，結果血漿中灌度未見有逐漸上昇之現象。由以上實驗結果可知，本發明化合物（+ ) —1，其塩，溶剤混溶物及其塩之溶劑混溶物在活饉外，活體内均可確認較氟柯纳唑更具強力之抗其菌活性。另一方面，其對映體之化合物（一）一I係與本發明化合物（ + ) — I相比，顯示更弱之抗真菌活性。另外，本發明化合物（+ ) —1中僳其藥理作用與化合物A中所見副作用已被明確分開。由以上可知以本發明化合物（+ ) -I為有效成份之藥劑係具有高度之安金性，可供做極有用之真®感染治療劑。本發明化合物（+ ) — I可以適當地選擇組合賦形劑、結合劑、潤澤劑、著色劑、香味劑、懸濁化劑或乳化劑（例如Polysolvate 8 0或阿拉伯膠等），通常所用之適當載體或溶劑之類，例如視其需要之殺薗水或植物油，更可以配合生理學上可容許之溶劑或溶解輔助剤（例如酒精、甘油、丙二醇）等，做成各和劑形。此等劑形可為錠Μ劑、膠囊劑、顆粒劑、細粒劑、粉末劑、栓劑、糖漿劑、吸入劑、軟賫劑、乳濁劑、懸濁劑、點眼用液劑、水性或非水性注射劑、乳濁性或懸濁性之注射劑。用時溶解、乳濁或懸濁予以使用之固體注射劑等。以口服或非口服（例如靜脈内投予、肌肉内投予、皮下投予、直腸内投予、經皮投予或經粘膜吸收等），或塗佈於子宮套（pessary)等投予病人。毎曰之 (請先閱讀背面之注意事項再蜞窝本頁) 裝* . 本紙張尺度通用中Η國家標準（CNS)甲4規格(210x297公釐） -28 - 211006 A 6 B6 經濟部中央標準局貝工消贽合作社印製五、發明説明（26) 投予量若為錠劑、膠囊劑、粉末劑、注射劑、栓劑（金身性）及其他全身性之投予時僳換算為本發明化合物之量投予0. lmg〜2000mg,較佳像lmg〜 200mg為宜，視病人之症狀可適當地增減。又可全部一次或分為2〜6次投予，或用點滴靜脈注射亦可。以下示以實施例更詳細說明本發明。惟本發明並非被以下實施例所限制者。又，實施例中記載的旋光純度僳使用含有旋光性之或載體的層柱（DAICEL CHIRALCEL OD)，以 HPLC (溶離液乙醇：二乙胺=100 : 1)予以定量決定者9 實施例1 合成4一（2, 2, 3, 3_四氟化丙氣塞）苯甲睛 135m5加入13. 5g分子筛4A予以乾燥1 日之二甲基甲醛胺中，懸濁14. 4g氫化鈉（60% 油性物），冰冷下滴入43. 2g 2,2,3,3-四氣丙醇。發泡消退後於冰冷入滴入30g4_氯苯甲睛，於40*0攪拌5小時。反應液中加入600m55 %塢酸水溶液，濾取析出之結晶，以330mi?水：異丙醇=1:4予以再結晶，得3. 7g標題化合物。熔點：79. 9 〜80, 2T： IR 光譜（KBr 鍵劑）v c m 'i · 2224，1606,1509,1264,_ 本紙張尺度逍用中困Η家標準（CNS)甲4規格（210x297公；¢) - 29 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 211006 五、發明説明（27) 110 0 Λ 6 Β6 M R光譜 ( 9 0 Μ Η z f C D C 父 3 ) δ P p m ： 7 « 6 5 ( 2 Η 9 d f J = 8 • 9 H z ) $ 7 • 0 0 ( 2 Η 9 d 9 J 8 • 9 H z ) » 6 • 0 3 ( 1 Η 9 t t f j 5 3 • 1 * 4 . 3 H z ) $ 4 4 1 ( 2 Η 9 t t * j 1 1 * 9 » 1 . 7 H z (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例2 合成4 一（2, 2，3, 3 —四氟丙氧基）苯甲jg 溶解167g實施例1所得4— (2;2, 3, 3 一四氟丙氣基）苯甲晴於680mi甲苯中，冰冷下62 1mi?氳化三異丁基鋁（1. 5Μ甲苯溶液）。於室溫攪拌2小時後，加入350mj甲苯於反應液中，滴下280mi2甲醇。再將反應混合物加入1〇〇〇 m5 2M塩酸中，攙拌1小時後，分液，以醋酸乙酯萃取水層，與有機層合在一起在減壓下濃縮，殘渣中加入 800m)2甲醇、450mi2 1M塩酸，於40¾加熱攪拌3小時。減壓下餾去甲醇，殘渣中加入500mi2 1 Μ塩酸，以醋酸乙酯萃取。以飽和食塩水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下餾去溶劑，得155.4gΜ 狀之標題化合物。__ 裝· 訂經濟部中央標準局I工消費合作社印製本紙張尺度通用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公龙） -30 - 2U〇06 A 6 B6 經濟部中央標準局员工消費合作社印製五、發明説明（28) IR光譜（薄膜）v c m -1 ： 1762, 1701, 1604, 1585, 1264, 1106 NMR 光譜（90MHz, CDCi^3) δ ppm: 9 . 9 0 ( 1 Η , s ), 7. 8 7 ( 2 Η , d , J = 8 . 6 H z ), 7. 0 8 ( 2 H , d , J = 8 . 6 H z ), 6. 11 ( 1 H , t t , J — 5 3 . 1，4. 6 H z ), 4 . 45 ( 2 H , t , J = 1 1 . 9 H z ) 〇實施例3 合作（E) — 4 一（2，2，3, 3 —四氟化丙氣基）肉桂酸乙酯在640mJ2四氫呋喃中懸濁11. 6g軋碎之氫氧化鉀，在其中滴入23. 3g二乙基膦酸醋酸乙醋，再滴下24. 5g實施例2所得4一（2, 2, 3， 3 —四氟丙氣基）苯甲醛。滴完後注入水於反應液中，滅取析出之結晶，風乾後得25. 7g標題化合物。熔點：41· 1 〜42. 6Ό IR 光譜（KBr 錠劑）v c m ^ ：_ 本紙張尺度逍用中《困家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐） -31 - (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 經濟部中央標準局I工消费合作社印製 21100° A6 ____B6_ 五、發明説明（29) 1701, 1637, 1605, 1515, 1 1 8 0, 1 1 2 1, 8 3 4 NMR 光譜（90MHz, CDC^3) δ ppm： 7. 64 ( 1 Η , d , J = 1 6 . 2 H z ), 7. 50 ( 2 H , d , J = 8 . 9 H z ), 6. 93 ( 2 H , d , J = 8 . 9 H z )， 6. 33 ( 1 H , d , J = 1 6 . 2 H z ), 6. 05 ( 1 H , t t , J = 5 3 . 1,4. 8 H z ), 4. 3 7 ( 2 H , t , J = 1 1 , 9 H z )， 4 . 26 ( 2 H , q , J = 7 . 1 H z )， 1. 33 ( 3 H , t , J = 7 . 1 Η z T 〇實施例4 合作（E) — 4 — (2, 2, 3，3-四氮丙氧基）肉桂酸將25g實施例3所得（E) — 4 - （2，2，3 ,3 —四氣丙氧基）肉桂酸乙醋溶解於250ιηί乙醇，在室溫下滴入溶解7. 5g氫氧化鈉於水之溶液。1小時後加入5 0 m β水，溶解析出之結晶後，於減壓下餾去乙醇，將殘渣溶解於1 200m5水中，以濃塩酸整為PHI。以lOOOmP醋酸乙酯萃取，以飽和食塩水洗淨醋酸乙酯層後，以無水硫酸鈉乾燥。本紙張尺度逍用中國B家標準(CNS)甲4規格(210x297公泄） -32 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂_ titj 綿. 211000 Λ 6 Β6 五、發明説明（30) 減壓下濃縮後，以己烷洗淨殘渣，濾取所得結晶後風乾之。得20. 5g標題化合物。熔黏：177. 4 〜178. 71C I R 光譜（KBr 錠劑）v c m ： 1 6 7 6, 1 6 2 7, 1 6 0 3, 1512, 1 2 2 0, 1 1 7 6, 1 1 2 1, 1 1 1 2, 8 3 2 NMR 光譜（90MHz, DMSO-de) δ ρ ρ 12 ♦ 2 (1 Η , b s ), 7 . 6 7 (2 Η， d 9 J = 8 • 6 H z ) $ 7 . 5 5 (1 Η , d 1 J = 1 5 • 8 H z ), 7 . 0 7 (2 Η， d 9 J = 8 • 6 H z ) t 6 . 6 6 (1 Η , t t ,J ΖΣΖ 5 2 • 0 t 5 . ) 9 6 . 4 0 (1 Η , d f J = 1 5 • 8 H z ), 4 . 6 3 (2 Η , t « J = 1 3 5 H z ), (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 線. 經濟部中央標準局员工消費合作社印製實施例5 合成（Ε) —4_ (2，2, 3, 3 —四氣丙氧基）肉桂醯胺加熱回流1小時20g實施例4所得（Ε) _4 - (2, 2, 3，3 —四氟丙氧基）肉桂酸與50mJe亞磺醯氯。反應完後於減壓下濃縮，溶解殘渣於135 本紙張尺度边用中因Η家標準(CNS)甲4規格(210x297公放) -33 - 2ll〇〇g A 6 B6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製五、發明説明（31) mJ2甲苯中，將之缓缓滴入5 0mi2濃氨水中。在析出結晶之反應液中加入200m5醋酸乙酯，予以萃取，依序以水，飽和食塩水予以洗淨，以無水硫酸納乾燥。減壓下濃縮醋酸乙酯層後，以l〇〇mi2 6 : 1=己烷 :乙醚混合溶劑洗淨殘渣，濾取析出結晶，得17· 5 g標題化合物。熔點：147. 9 〜149. 8t： IR光譜（KBr錠劑）v c m ^ ： 3182,3172，1670, 1 5 9 8, 1 5 1 5, 1399, 1 2 5 9 NMR 光譜（9〇MHz, DMS0 — dS) δ ρρ 7. 53 ( 2 Η , d , J = 8 . 8 Η ζ )， 7. 37 ( 1 Η , d, J = 1 5 . 8 Η ζ )， 7. 0 7 ( 2 Η , d , J = 8 . 8 Η ζ )， 6. 65 ( 1 Η , t t , J = 51. 9, 5· ΙΗζ ), 6.47 ( 1 Η , d , J = 1 5 . 8 Η ζ )， 4. 60 ( 2 Η , t , J = 1 3 , 6 Η ζ ) 〇實施例6 合成3_〔（Ε) — 4 - (2，2，3, 3 —四氣丙氧基）苯乙烯基一1Η — 1，2, 4 -三氮唑 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂 -線· 本紙張尺度逍用中國Η家標準(CNS)甲4規格(210x297公龙） -34 - 211006 A 6 B6 經濟部中央標準局貝工消费合作社印Μ 五、發明説明（32) 將52. 9g賁施例5所得（E) —4 — (2, 2 ,3, 3 —四氟丙氣基）肉桂醛胺溶解於920mJ?無水氯化甲烷中，加入42.4g三甲基氧錨四氣硼酸塩。回流5小時後，注入反應液予lOOOmi?飽和碩酸鈀冰水溶液中，分離出氯化甲烷層。以飽和食塩水洗有機層，以無水硫酸納乾燥。減壓下皤去溶剤，溶解殘渣於265mi無水乙醇，加入17. 2g甲醛肼與 13. 3mi三乙胺，加熱回流2小#。濃縮反應液，溶解殘渣於600mi?醋酸乙酯，依序以水，飽和食谄水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下皤去溶拜I,加入乙醚於殘渣予洗淨，得36. 6g檫題化合物。熔點 153. 2 〜154. 6*0IR 光譜（KBr 錠劑）v cm-2：1 6 0 7, 1 5 1 5, 1258, 1 1 1 0 NMR 光譜（90MHz, DMSO — de) S p p 8 . 2 6 ( 1 Η , s ), 7. 63 ( 2 Η , d , J = 8 . 8 Η ζ ), 7.48 ( 1 Η , d , J = 1 7 . 2 Η ζ ), 7. 07 ( 2 Η , d , J = 8 . 8 Η ζ ), 7. 03 ( 1 Η , d , J = 1 7 . 2 Η ζ )， 6. 68 ( 1 Η , t t , J = 5 1 . 9, 5· 7 Η ζ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 線. 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公龙） -35 - 2ΐ1〇〇δ A 6 Β6 經濟部中央標準局员工消#合作社印製五、發明説明（33) 4. 62 ( 2 H , t , J = 1 3 . 6 Η z ) 〇實施例7 合成1, 3 —二氣基一 2 —（2, 4 —二氟代苯基）丙烷一 2 —醇將225g2,4-二氟溴代苯溶解於2000 無水乙醚，於一 601C滴下733mi2正丁基鋰（ 1. 6M己烷溶液）。1小時後，溶解148gl, 3 一二氯丙酮於300mi無水乙醚，於一 50t!滴下。攪拌30分鐘後，滴下76g醋酸之200mi2無水乙醚溶液。冰冷下加入500mί水，分液後以無水硫酸鈉乾燥乙醚靥後減壓下餾去溶劑，得279g油狀之標題化合物。 ' IR 光譜（KBr 錠劑）v cm'2： 3 5 1 6, 1618, 1 5 9 9, 1 5 0 1, 1 4 2 4, 1 2 6 7 NMR 光譜（90MHz, CDC53) δ ppm: 7· 83 〜7. 55 ( 1 Η , m ), 7. 05 〜6. 70 (2Η, m)， 4 . 0 3 ( 4 Η , s )， 3.02(lH,bs)〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 装- -5 - -線· 本紙張尺度通用中B困家標準（CNS)甲4規格（210X297公龙） -36 ~ 0i〇〇6 A 6 B6 五、發明説明（34) 實施例8 合成1—氣基一2_ (2, 4 —二氟代苯基）一2, 3 一環氣丙烷懸濁45g氫化納（60%油狀物）於400mi2 二甲基甲酵胺，冰冷下滴下242g實施例7所得1, 3 —二氣基一 2 —（2, 4 —二氟代苯基）一丙烷一2 一醇之lOOrni?二甲基甲醯胺溶液。將反應液注入 750mi冰水中，以濃塩酸使之為PH4。加入 1 500mj?醋酸乙酯予以萃取，依序以飽和硪酸氫鈉水溶液，飽和食塩水洗淨醋酸乙酯層，以無水硫酸鈉乾燥之。減壓下餾去溶劑，減壓下蒸餾殘渣，收集125 〜135^/3〇ιηΓηΗ8之餾份，得99. 5g標題化合物。熔點：125〜1351C/30minHg IR光譜（KBr錠劑）v c m ^ ： 1619, 1602, 1 5 0 8, 1 4 2 5, 12 7 2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 NMR 光譜（9〇MHz, CDC53) S ppm: 7 . 5 7- -7 . 3 1 ( 1 Η , m ), 6 . 9 8- -6 . 7 1 ( 2 Η , m ), 4 . 0 9 ( 1 Η , d , J = 1 1 . 9 Η ζ ), 3 . 6 8 ( 1 Η , d , J = 1 1 . 9 Η ζ ), 3 . 2 〇 ( 1 Η , d , J = 4 .8 Η ζ ) > 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格(210x297公货） -37 — 經濟部中央標準局貝Η消費合作社印製 211006 A6 __13 6_ 五、發明説明（35) 2. 93 (1H, d, J = 4 . 8 Η z ) 〇實施例9 合成一 2 —（2，4 —二氣代苯基）嫌丙醇將6〇. 3g金屬碲與109. 7g羥基甲亞磺酸銷懸濁於2 5 0 〇mj?l Μ氳氧化銷水溶液中，於氮氣氛下55〜60t：攪拌1小時。於30分鐘時間内滴入 94g實施例8所得1 一氯基一 2 — （2, 4 —二氟代苯基）_2，3 —環氣丙院之5 0 0mj?二嚼院溶液。攢拌30分鐘後冷卻反應液至室溫，濾劑不瘠物，吹入空氣於濾液中3◦分鐘，再度過濾析出物。加入 lOOOmi乙醚濾依中，以飽和食塩水沖洗乙醚層，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾去溶劑，得77g油狀物之標題化合物。 IR 光譜（KBr 錠劑）v cm-2： 3340, 1617, 1506, 1420, 12 6 7 NMR 光譜（90MHz, CDCi23) δ ppm: 7. 44 〜7. 1 8 ( 1 Η , m ), 6· 96 〜6. 69 (2Η, m)， 5 . 5 1 ( 1 Η , m )， 5.35(lH,bs)， (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝. *^τ_ -線· 本紙張尺度边用中Β困家標準(CNS)甲4規格(210X297公货） -38 - Λ 6 13 6 211006 五、發明説明（36) 4 , 4 6 ( 2 Η，m )， 1. 71 〜1. 64 (1H，m) 0 實施例1 Ο 合成（一）_2 — (2，4 一二氟代苯基）一2，3 — 環氧丙醇溶解197mi四異丙醇欽於1氯化甲烷中，於氮氣氛下冷卻為一 2010，加入164s ( + )—酒石酸二乙酯之1〇 0ιηβ氣化甲烷溶液。攪拌 1 5分鐘後滴下1 1 3 g賁施例9所得2 — (2，4 一二氣代苯基）烯丙醇之l〇〇mi氣化甲烷溶液。攪拌 15分鐘後滴下332m)2第三丁基過氧化氫之7. 1 m又氯化甲熔液，於一 20t：攪拌8小時遂以少量加入1 OOOmi? 1 0%酒石酸水溶液於反應液中，缓缓昇溫至室溫。使用矽藻土（celite商品名）過濾反應液，自濾液分出氣化甲烷層，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾去溶劑，以矽膠柱層析術（醋酸乙酯：己烷=1 : 4 )精製殘渣，得90. 2g油狀標題化合物。比旋光度：〔α〕〇—38 (C = 〇. 97, THF) 旋光度（HPLC法）：88%ee IR 光譜（KBr 錠劑）y cm'2： 3440, 1618, 1508, 1271 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. ,π' 經濟部中央標準局员工消費合作社印製本紙張尺度逍用中國困家標準（CNS)甲4規格（210x297公;¢) - 39 - 經濟部中央標準局S工消費合作社印製 2ll〇〇b A 6 _ B6_ 五、發明説明（37) NMR 光譜（90MHz， CDC^3) δ ppm： 7. 53 〜7. 26 ( 1 Η , m )， 6. 99 〜6. 70 (2Η，m)， 4. 09 〜3. 89 (2H，m)， 3. 29 ( 1 Η , d, J = 5 . 1 Η z )， 2 . 84 ( 1 Η , d , J = 5 . 1 H z ), 1· 81 ( 1 H , d d , J = 8 . 3，5 . 6 H z ) 實施例1 1 合作1 一乙醯氣基一2 — （2，4 一二想：代華基）一 2 ,3 -環氣丙烷懸濁2. 05g實施例8所得1_氦基一 2_ (2, 4 ——氣代本基）—2，3 —環氧丙院與D. 98 g醋酸鈉於5mi醋酸中，加熱回流1小時。減壓下餾去反應液，以飽和碩酸氫納水溶液中和。以1 Οιηί醋酸乙酯萃取，以水與飽和食塩水洗淨後，以無水硫酸納乾燥。減壓下餾去溶劑，溶解殘渣於1, 2 —二甲氧基乙烷，冰冷下將40〇mg氫化鈉（60%油狀物 )遂以少量添加。攪拌10分鐘後，於冰冷下注入40 mi?,以40mP醋酸乙酯萃取二次。與醋酸乙酯層合在一起，以水及飽和食塩水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾去溶劑，減壓蒸餾殘渣，收集137〜 138t：/16mmHg之餾份，得1. 37g標題化合物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂線. 本紙張尺度逍用中國a家標準(CNS)甲4規格(210x297公龙) -40 - Λ 6 Β6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製五、發明説明（38) 熔點·· 137 〜1381C IR 光譜（KBr 錠劑）ν c m ： 1751, 1509, 1 2 3 4, 1 1 4 0, 1 0 4 1,9 6 6 NMR 光譜（90MHz, CDCi?3) S ppm： 7. 54 〜7. 26 (1H, m), 7. 00 〜6. 66 (2H, m), 4. 67 ( 1 H , d , J = 1 2 . 5 H z )， 4. 15 ( 1 H , d , J = 1 2 . . 5 H z }, 3. 15 ( 1 H , d , J = 5 . 1Hz), 2. 85 ( 1 H , d , J = 5 . 1 H z ), 2 . ◦ 2 ( 3 H , s )。實施例1 2 合成（+ ) — 2 — (2，4 一二氟代苯基）一2，3 — 環氣丙醇及（一）一 1一乙醯氧基一 2 — （2, 4 —二氟代苯基）一 2，3 —環氧丙烷將20g實施例11所得1一乙醯氣基一2— （2 ，4 一二氟代苯基）一 2, 3 —環氣丙烷懸濁於44〇二異丙醚，4000mJ2 ◦. 1M磷酸缓衝液（pH值7. 0)中，加入4.4g豬胰臓脂肪酶（ Sigma)公司製）。於室溫下攪拌3小時後，使用矽藻土本紙張尺度通用中國B家標準（CNS)甲4規格(210><297公煃） -41 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂_ -線· 2li〇〇6 A 6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（39) 予以過濾反應，以3000m文醋酸乙酯萃取二次濾液。以水與飽和食塩水洗淨溶劑，使用無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾去溶劑，以矽膠柱層析法（醋酸乙酯：乙烷= 1 : 7)精製殘渣，分別成為油狀物獲得8. 8g ( — )一 1 一乙醯氣基一 2 - (2, 4-二氟代苯基）一 2 ，3 — 環氧丙烷及 7. 5g ( + ) — 2 —（2，4 —二氟代苯基）—2, 3 —琛氧丙醇。 (一）一 1 一乙醛氣基一 2 —（2, 4 —二氟代苯基）一 2, 3 —環氧丙烷：旋光純度（HPLC法）：98%ee IR 光譜（KBr 錠劑）v cm_i: 1 7 5 1, 1509, 1234,1140, 1 0 4 1,9 6 6 NMR 光譜（9〇MHz, CDC53) δ ppm: 7. 54 〜7. 26 (1H, m)， 7. 00 〜6. 66 (2H，m)， 4. 67 ( 1 Η , d , J = 12. 5 H z )， 4· 1 5 ( 1 H , d , J = 1 2 . . 5 H z ), 3. 15 ( 1 H , d , J = 5 . 1Hz)， 2. 85 ( 1 H , d , J = 5. 1Hz)， 2 . 0 2 ( 3 H , s ) 〇 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝< 訂_ 本紙張尺度边用中困國家樣準(CNS)肀4規格(210X297公*) -42 — 211006

AbI 五、發明説明uo) (+ ) - 2 - （2，4 一二氟代苯基）一 2，3 — 環氣丙醇： tb 旋光度：〔+ (0=1. 〇1’ T H F ) 旋光純度（HPLC法）：87%ee I R 光譜（K B r 錠劑）v cm-1： 3440, 1618, 1508, 1271 m (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) NMR 光譜（90MHz, CDCia) δ Ρ Ρ 7 . 5 3 7 * 2 6 ( 1 H f m ) t 6 ♦ 9 9 6 * 7 0 (2 H 9 m ) 9 4 . 0 9 3 • 8 9 ( 2 H ί m ) 9 3 . 2 9 ( 1 Η t d » J = 5 • 1 H z ), 2 . 8 4 ( 1 Η 9 d 9 J Z3： 5 • 1 H z ), 1 . 8 1 ( 1 Η 1 d d > J = 8 3 .5 · 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製實施例1 3 合作（一）一2 — (2，4 — 環氣丙醇將0. 40實施例12所（一）1 一乙醛氣基一 2 一（2, 4 —二氟代苯基）一2, 3 —環氣丙烷溶解於 14m5甲醇中，於室溫滴下1. 1M氫氧化鉀水溶液。攪拌1 5分鐘後加入1 Μ塩酸予以中和，氟代苯基）一 2，3 — 冬紙張尺度边用中國國家標準（CNS)甲4規格(210x297公货） 43 - 211006 A 6 B 6 經濟部中央標準局员工消費合作社印製五、發明説明（41) 減壓下餾去甲醇。以1 Omi?醋酸乙酯萃取二次後，以水及飽和食塩水洗淨，以無水硫酸鈉予以乾燥。減壓下餾去溶劑，得0 . 3 3 g油狀標題化合物。比旋光度：〔α〕β=142° (C=l. 0, THF ) 旋光純度（HPLC法）：98%ee IR 光譜（KBr 錠劑）ν cm-2： 3 4 4 0, 1 6 1 8, 1508, 1 2 7 1 NMR 光譜（90MHz, CDCj?3) δ ppm: 7. 53 〜7. 26 (1H, m), 6.99〜6.70(2H，m), ’ 4. 09 〜3. 89 (2H，m), 3. 29 ( 1 H , d , J = 5 . 1 H z )， 2. 84 ( 1 H , d , J = 5. 1 H z )， 1. 81 ( 1 H , dd, J = 8 . 3, 5. 6 H z ) 實施例1 4 合成（一）一 2 - （2，4 —二氟代苯基）一3_ (1 H-1，2，4 —三氮唑一 1—基）丙烷一1，2 —二醇將92g實施例10所得（一）一 2 — （2，4 一二氟代苯基）一 2，3 —環氧丙醇溶解於750mi2四 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度通用中國S家標準（CNS)甲4規格(210x297公龙) -44 ~ 211006 A 6 B6 五、發明説明（42) 氫呋喃，加入54g 1, 2,4—三氮唑與109g 無水硪酸鉀，加熱回流二天。反應液中加入約500 m5,以食塩飽和水層後分液，以800m又醋酸乙酷萃取二次。濃縮醋酸乙酯層，加入4OOm5氯仿於殘渣中使之溶解，加入8〇mi己烷，放置一晩，濾取析出之結晶再次加熱溶解於300mj?氣仿中，於置一晚後濾取結晶，得61g標題化合物。比旋光度·· 〔《〕〇 = — 60° (C = l. TH F ) 旋光純度（HPLC法）：100%ee 熔點：92. 1 〜92. 8t： IR 光譜（KBr 錠劑）v c m ^ ： ‘ 3330,3130, 1654, 1560, 15 17, 1136, 1123 NMR 光譜（90MHz, CDC5s) δ ppm： (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝· 線· 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 8 . 3 0 ( 1 Η » S ), 7 . 7 0 ( 1 Η S ), 7 . 5 3 6 ♦ 8 2 (3 Η ,m ) 9 5 . 7 7 ( 1 Η 9 S ), 5 . 0 9 ( 1 Η 9 t ,J = 5 . 6 Η ζ ), 4 . 5 8 (2 Η 9 S ), 3 . 6 7 ( 2 Η » d ，J = 5 . 6 Η ζ ) 〇本紙張尺度边用中國B家標準(CNS)甲4規格(210x297公¢) - 45 - 211006 A 6 B 6 經濟部中央標準局员工消費合作社印製

五、發明説明（43) 充分地粉碎此化合物，放入約lmg的撖細小蕖瓶中，遂以少量加入氯化甲烷於其中，加熱為40它。加入0. 5mi氣化甲烷即溶解。加蓋放置於室溫。放置 4天後析出約10個一邊為0.1mm左右之大小的立方晶體。使用單晶自動X射線構造解析裝置AFC—5 R (理學電機公司製）解析得單晶，決定其絶對構型為 (R ) 〇實施例1 5 合成（+ ) — 2 - （2, 4 —二類代苯基）一3 — （1 H—1, 2，4—三氮睡一1—基）一2, 3 —環氧丙 μ 將10g實施例14所得（一）一2 — （2, 4 — 二氟代苯基）一3_ (1H-1, 2, 4 —三氮唑一 1 一基）丙烷一1, 2—二醇懸濁於lOOOmi無水乙醚中，於室溫下加入27. 3m$三乙胺，4. 6m又甲烷磺醛氣，攪拌1小時後，再加入500ιηβΑ，再予攪拌1小時。分液反應液，加入500mJ2水於有機層，使用1M塩酸調整水層為PH4,再予分液。以飽和食塩水洗淨有機層，以無水硫酸鈉乾燥之。減壓下皤去溶劑，得7 . 5 g油狀標題化合物。比旋光度：〔oc〕fl= + 4° (C=1.04,THF (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 本紙張尺度边用中a «家標準（CNS)甲4規格(210x297公龙）一 46 — 211006 五、發明説明（44) 旋光純度（HPLC法） A 6 B6 9 8 % e e IR光譜（薄膜c m ^ ： 1619,1601, 1 5 0 8, 1 2 7 5 114 0 NMR 光譜（90MHz, CDCi?3) δ p p m 8 7 0 6 ( 1 H , s )， 8 7 ( 1 H , s )， 7 . 3 2 7 • 0 5 (1 H * m ) 9 6 . 9 3 6 • 7 2 (2 H # m ) 9 4 . 8 5 ( 1 Η 9 d ,J = 1 4 • 8 H z ), 4 . 4 9 ( 1 Η 9 d ，J = 1 4 • 8 H z ), 2 . 9 5 ( 1 Η 9 d ,J = 4 • 3 H z ), 2 . 8 8 ( 1 Η 9 d ，J = 4 3 H z )o (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局员工消費合作社印製實施例1 6 合成（+ ) — 2 — (2，4 —二氣代苯基）一1—〔3 -〔（E) — 4 - (2, 2，3, 3 —四氟化丙氣基）苯乙烯基〕一1H - 1，2，4一三氮唑一1—基〕一 3 — (1H-1, 2，4一三氮唑一 1 一基）丙烷一 2 一醇將42g實施例15所得（+ ) — 2 — (2, 4 — 二氟代苯基）一3 — (1H— 1，2，4 一三氮唑一 1 本紙張尺度逍用中國國家標準（OIS)甲4規格（210x297公潑) 一 47 _ 211006 A 6 B6 經濟部中央標準局员工消費合作社印製五、發明説明（45) 一基）一2, 3—琛氣丙烷與4. 2g實施例6所得3 一〔（E) — 4 — (2, 2, 3, 3 —四軀化丙氣基）苯乙烯基〕一 1H—1, 4三氮唑及80. 6g無水硝酸鉀懸濁於268m)2二甲基甲醛胺，於90t：加熱攪拌1小時。將反應液注入800mi? 1M塩酸中，以醋酸乙酯萃取，水洗，以飽和食塩水洗淨後，以無水硫酸納乾燥。減壓下脯去溶劑，以矽醪柱層析術（以醋酸乙酯：己烷=6:1溶離低極性物質後，以含2% 甲醇之醋酸乙酯溶出）精製殘渣，濃縮含目的物之餾份 ,加入乙醚於殘渣中予以晶化。將其加熱溶解於700 mJ?醋酸乙酯，於50*0加入2400m)?己烷，放置於室溫1. 5小時，濾取析出之結晶。溶解此結晶於 10〇mJ2醋酸乙酯，於50Ϊ：下加入3〇〇ηιβ己烷，放置於室溫1小時，濾取析出之結晶，得18g標題化合物。比旋光度：〔〇c〕d= + 50.7° (C=l.〇l, T H F ) 旋光純度（HPLC法）：99. 5%ee 化學純度（HPLC法）：99.8% 熔點：92. 0 〜93. 4Ϊ： IR 光譜（KBr 錠劑）u cm-7： 3130, 1 6 1 8, 1 6 0 6, 1 5 1 5, 1 5 0 0, 1 1 1 4 本紙張尺度边用中國困家標準（CNS)甲4規格(210x297公釐） -48 ~ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 裝. 211〇〇6 A 6 B6 五、發明説明（46) M R光譜 ( 9 0 Μ Η z 9 D M s 0 — d 6) δ p p 8 . 3 2 ( 1 Η 9 S ) 9 8 . 2 8 ( 1 Η t S ) t 7 . 7 7 ( 1 Η $ S ) $ 7 . 5 9 ( 2 Η 9 d f J = 8 • 6 H z ), 7 . 3 4 ( 1 Η 9 d t J — 1 6 • 2 H z ), 7 . 0 4 (2 Η 9 d t J = 8 • 6 H z ), 6 . 9 〇 ( 1 Η 9 d f J = 1 6 • 2 H z )， 7 . 3 5 6 • 8 6 ( 3 H 9 m ) o 6 . 6 6 ( 1 Η I t t f J = 5 1 • 8 ,5 , 6 Η z 6 . 3 7 ( 1 H , s ), 4. 88 〜4. 45 (6Η, m)。 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁} 裝- -5 線· 實施例1 7 合成 (+ )- -2 — (2， 4 - 二氟代苯基 ) -3 -〔 3 -〔 (E )- -4 — (2 , 2， 3 ，3 — 四氟化丙氧基 ) 苯乙烯基 ]- -1 Η -1， 2， 4 —三氮唑 — 1 — 基〕丙院一 1 , 2 - 醇溶解 0 . 4 5 g實施例1 2 所得（ + ) 一 2 -( 2 經濟部中央標準局员工消費合作社印製，4 一二氟代苯基）一2, 3 —環氣丙醇與◦· 60g 實施例6所得3— 〔（E) —4一（2, 2， 3, 3— 四氟化丙氧基）苯乙烯基〕一 1H - 1, 2，4三氮唑本紙張尺度边用中國0家標準（CNS)甲4規格(210X297公龙） -49 ~ 2H006 A 6 B6 經濟部中央標準局员工消t合作社印製五、發明説明（） 47 及20m$二甲基甲醯胺中，加入0. 28g硪酸鉀，於8 0〜90t：攪拌3小時。於冷後，加入50m又水於反應液中，以50mi醣酸乙酯萃取三次。舆醋酸乙酯層合在一起，以水及飽和食埴水洗淨，以無水硫酸納乾燥之。減壓下餾去溶劑，以矽騵柱靥析術（醋酸乙酷 :己烷=1 : 1〜1 : 3)精製殘渣，得◦. 42g揉題化合物。比旋光度：〔α〕β= + 57.4° (C=1.02, T H F ) 旋光純度（HPLC法）：88%ee 熔點：119. 8 〜120. 8t： IR 光譜（KBr 錠劑）v cm—: ' 3 4 4 6, 1 6 0 7, 1 5 1 6, 1 4 9 9, 12 6 1,112 6 NMR 光譜（90MHz, CDC)?3) δ ppm: 7 . 8 6 ( 1 Η , s ), 7. 68 〜7. 40 (4H, m)， 6. 96 〜6. 66 (5H, m)， 6. 0 6 ( 1 Η , t t , J = 5 3 . 1，5. 〇 H z ), 4 . 7 1 ( 2 H , s )， 11.7Hz),_

At ^ A_( Η . , t· .....J = 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格(210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- -50 - 211006 A 6 B6 五、發明説明（48) 4 . 0 3 ( 1 Η , d , J = 1 1 . 7 H z ) 3 . 7 5 ( 1 Η , d , J = 1 1 . 5 H z ) 經濟部屮央標準局cac工消费合作社印製實施例1 8 合成（+ ) — 2 — (2, 4 -二戴代苯基）一 1 一〔3 —〔（E) — 4 — (2, 2，3, 3 —四蕖化丙氣基）苯乙嫌基〕一1H — 1, 2，4 一三氰唑一 1 一基〕一 2 , 3 —環氧丙烷溶解300mg實施例17所得（+ ) — 2 —（2 ，4 一二氟代苯基）一 3 —〔3 —〔（E) _4 — （2 ,2，3, 3 —四氟化丙氣基）苯乙嫌基〕一 1H—1 ，2, 4三氮唑一 1一基〕丙烷一 1, 2 —二酵於30 mi?無水乙醚中，加入〇. 07mi?甲烷磺醛氣與 0. 43mJ?三乙胺。抿拌30分鐘後減壓下濃縮反應液，溶解殘渣於二甲基甲醛胺中，加入50 mg氫化鈉（60%油性物）。於室溫攪拌4小時後，加50mj?水於反應液中，以40mi?醋酸乙酯萃取三次。與醋酸乙酯層合在一起，以水及飽和食塩水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥之。減壓下餾去溶剤，以矽膠柱層析術（醋酸乙酯：己烷=2 ·· 3)精製殘渣，得187 m g檫題化合物。比旋光度：〔（1〕〇=—11.8° (C = 0.765 ,T H F ) 旋光純度（HPLC法）：87%ee (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 太泞试用掛栘（210乂297公；《·) gj；l〇06 A 6 B6 五、發明説明（49) 熔點：129. 8 〜132. 3Ϊ： IR 光譜（KBr 錠劑）v cm'7： 1619，1 5 0 9, 1271, 1 2 1 4, 113 8,1101 NMR 光譜（90MHz, CDCj?3) δ ppm： 7 . 9 9 ( 1 Η , s ), 7. 60 〜6. 73 (9H, m)， 6. 07 ( 1 Η , t t , J = 5 3 . 1,4. 9 H z 4 . 8 0 ( 1 Η , d , J =1 5 • 2 Η 2 ), 4 . 4 8 ( 1 Η , d , J =1 5 « 2 Η Ζ ), 4 . 3 6 ( 2 Η , t , J =1 1 • 7 Η ζ ), 2 . 9 8 ( 1 Η , d , J =4 • 8 Η ζ ) 9 2 . 8 8 ( 1 Η , d , J =4 8 Η ζ ) Ο (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部屮央標準局员工消费合作社印製實施例1 9 合成（+ ) — 2 — (2，4 一二氣代苯基）_1—〔3 —〔（E) - 4_ (2, 2，3，3_四氣化丙氧基）苯乙烯基〕一1H-1, 2, 4—三氮唑一1—基〕一 3_ (1H — 1，2, 4 —三氮唑一1—基）丙烷一2 一醇溶解22mg 1, 2, 4 —三氮唑於3mi2二甲基 -52: 211006 A6 B6 經濟部屮央標準局Μ工消t合作社印製五、發明説明（5()) 甲醛胺中，加入14mg氫化銷（600¾油性物）。壓制發泡後，滴下3. 二甲基甲醯胺中溶解有150 mg實施例8所得（一）一 2_ (2, 4_二氟代苯基）一 1一〔3 —〔（E) — 4 — （2, 2, 3, 3 —四氟化丙氣基）苯乙烯基〕一1H — 1, 2, 4三氮唑一 1 一基〕一 2, 3_環氧丙烷之溶液。於室溫攪拌16小時後，追加4mg氫化納（60%油狀物）與7mg 1,2, 4—三氮唑。於室溫再攪拌4小時後，加80mi2水，以 80mi醋酸乙酯萃取二次。與醋酸乙酯層合在一起，以水及飽和食埴水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥之。減壓下皤去溶劑，以矽膠柱層析術（醋酸乙酯）精製殘渣。|縮含有目的物之餾份，加熱溶解渣於醋酸乙酯中，於50 ΊΟ加9mi 己烷，放置於室溫，濾取析出之結晶，得 60mg檫題化合物。旋光純度（HPLC法）：96%ee 熔點：92. 0 〜93. 4t： I R 光譜（K B r 錠劑）v cm-2： 3130，1 6 1 8, 1606, 1 5 1 5, 1 5 0 0 ,1114 NMR 光譜（9〇MHz, DMSO— ds) δ ppm 8 . 3 2 ( 1 Η , s )， 8 . 2 8 ( 1 Η , s ), (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) ^-53^ 五、發明説明（51) A 6 B6 7 . 7 7 ( 1 Η , S ) f 7 . 5 9 ( 2 Η , d f J = 8 • 6 H z ), 7 . 3 4 ( 1 Η , d t J = 1 6 * 2 H z ), 7 . 0 4 ( 2 Η , d 9 J = 8 • 6 H z ), 6 . 9 0 ( 1 Η , d t J = 1 6 2 H z ), 經濟部屮央標準局β工消费合作社印製 6. 86 〜7. 42 (3H. m), 6. 66 ( 1 H , tt, J = 5 1 . 8，5. 6 Η z ) » 6 . 3 7 ( 1 Η , s )， 4. 88 〜4. 45 (6H, m). 實施例2 Ο 合成（+ ) — 2 — （2，4 一二氣代苯基厂一1 一〔3 一〔（E) — 4 - （2, 2, 3，3—四氟化丙氣基）苯乙嫌基〕一1H—1, 2, 4 —三氣哩一1—基〕一 3 — （1H — 1，2, 4 —三氮唑一1 一基）丙烷一 2 一醇一硫酸塩溶解lOOmg實施例16所得（+ ) — 2 — （（2 ,4一二藏代苯基）_1_ 〔3- 〔（E) —4— (2， 2, 3, 3 —四氟化丙氣基）苯乙烯基〕一1H—1, 2 ,4三氮唑一 1—基〕一 3 —（1H— 1，2，4 一三氮唑一 1 一基）丙烷一2 —醇於lmj乙醇中，加入0. 5 mi?乙醇中溶解有18. 2mg溫硫酸之溶液靜置2小時。濂取析出之結晶，予以風乾後，加熱溶解於3m)2乙醇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 2il〇06 A 6 B6 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製五、發明説明（52) 。於室溫靜置16小時後，濾取析出之結晶並予風乾之。懸濁所得結晶於2mί丙酮中，超音波處理2小時予以濾取，減壓乾燥得55mg標題化合物。元素分析：H2S〇4 實測值 C (44. 82%) , Η (3. 43%), N ( 1 2 . 7 5 % ) 計算值 C (44. 29%) , Η (3. 48%), N ( 1 3 . 2 Ο 96) 熔點：189〜193t： I R光譜（KBr錠劑）y cm 1 6 0 6, 1514, 1 2 6 2, 1 2 0 2, 1 1 7 8 ,112 4,620 NMR 光譜（90MHz, DMSO — ds) δ ppm 8 . 5 2 ( 1 H , s )， 8 . 3 7 ( 1 H , s ), 7 . 9 3 ( 1 H , s ), 7. 75 〜6. 81 ( 9 H , m ), 6. 03 ( H , t t , J = 5 1 . 8，5. 6 H z ), 4. 85 〜4. 46 (6H，m). 實施例2 1 -先閱背之注意事項再填寫本頁 -- 太《.«尺/ί ίΛ用屮a团S^SidiCNS)甲4規格（210x297公贷） 2U_ 經濟部中央標準局貝工消f合作社印製 A6 _B_6 五、發明説明（53) 旋光異構化2— （2, 4-二氣化苯基）一2, 3—環氣丙醇之第1步驟合成（+ ) —1—氱基一 2 — （2，4一二氟代苯基）一 2，3 -環氧丙烷溶解1. 07g實施例12所得（+ ) — 2 — （2, 4一二氣代苯基）-2， 3—環氣丙醇與1. 7g三苯膦於18mj?四氣化碩，加熱回流7小時。於冷後加入20 水，以2 0m5氣化甲烷萃取二次。與有機層合在一起用水及飽和食塩水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾去溶劑，以矽膠柱層析（醋酸乙酯：己烷=3 : 97)精製殘渣，得◦. 7 1 _g油狀標題化合物。' IR 光譜（KBr* 錠劑）v cm-1： 1 6 1 9, 1 6 0 2, 1508, 1425， 1272 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

譜 7 8 光 5 9 R . . M 7 6 N 9 8 3 0 0 6 0 2 ···* 4 3 6 3 c Dc , z H M o 9 m P P δ 7 6 H H 12 /IN /l\ 1x 3 7

d m d d ，， o , Η Η ， H 1X m m z H 9 z ) Η z 9 H • 8 1 « 14 211006

66 AB 五、發明説明（54) 2. 93 ( 1 H , d, J=4. 8 Η z ). 第一步1¾ 合成（一）一1 一乙醛氣基一 2 — （2, 4 —二氣代苯基 )一2, 3-環氧丙烷溶解◦. 70g第一步驟所得（+ ) —1—氯基一 2 一（2，4 一二氣代苯基）一2，3 —環氧丙院，與實施例11一樣操作，得0. 55g油狀標題化合物。 IR光譜（薄膜）v cm" · 1 7 5 1,1 5 0 9, 1 2 3 4, 1140, 1 0 4 1 ,996 NMR 光譜（90MHz, CDC5a) δ ppm: (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丁經濟部屮央標準局员工消贽合作社印製 7 . 5 4 7 « 2 6 ( 1 H t m ) 9 7 . 0 〇 6 « 6 6 ( 2 H * m ) » 4 . 6 7 ( 1 Η S d $ J = 1 2 • 5 H z ), 4 . 1 5 ( 1 Η t d * J = 1 2 • 5 H z ), 3 . 1 5 ( 1 Η ) d 9 J = 5 • 1 H z ) 9 2 . 8 5 ( 1 Η t d 9 J = 5 * 1 H z ) t 2 . 〇 2 (3 Η ) s ) 第三步驟合成（一）一2- （2, 4 -二氟代苯基）一 2，3 —環 -57 - 211008 A 6 B 6 經濟部中央標準局貝工消贽合作社印製五、發明説明（55) 氣丙醇使用0. 40g第二步驟所得（_) 一 1 一乙醛氣基 —2 —（2，4 一二氟代苯基）一 2，3 -環氣丙烷，與實施例13—樣操作，得〇. 33g油狀檫題化合物。光學純度（HPLC法）：98ee IR光譜（薄膜）v cm—: 3440, 1618, 1508, 1271 NMR 光諧（90MHz, CDC 又 3) δ ppm: 7 . 5 3 〜7 . 2 6 ( 1 Η , m ), 6. 99 〜6· 70 (2H, m)， 4.09〜3.89(2H,m), 、 3. 29 ( 1 Η , d, J = 5 . 1Hz), 2. 8 4 ( 1 H , d , J = 5 . 1Hz), 1. 81 ( 1 H , d d , J = 8 . 3, 5. 6 H z ). 實施例2 2 合成1一（2,4—二氟化苯基）環丙醇將2. 5 g實施例7所得1, 3 -二氣基—2 — (2 ,4一二氟代苯基）丙烷一2—醇溶解於20mP無水乙醇，冰冷下一邊用力攪拌，一邊以2小時之時間滴下由 7. 9 1 g乙基溴與1. 84g鎂調製成之溴化乙基鎂的乙醚（40min i容液，與氣化鐵之乙醚（lOmiH溶 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 太板张K詹iA用中团Η ^:槐谁iCNS)V4規格（210x297公册） 211006 經濟部屮央標準局员工消費合作社印製 A6 B6__ 五、發明説明（56) 液。於室溫攪拌1小時後，将反應液倒入80g冰與30 mJ2使氯化銨飽和之2M埴酸混合物中，分液乙醚層。以 50mi乙醚萃取水層後，牧集乙醚靥，以飽和食塩水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓下餾去溶劑，以矽膠柱層析術（醋酸乙酯：己烷=1 : 9)精製殘渣，得0. 99 g油狀標題化合物。 IR光譜（薄膜）v cm'1'： 1617, 1 6 0 4, 1508, 1 2 3 4, 1 1 4 0 ,1115, 969, 851 NMR 光譜（90MHz, CDCi?3) δ ppm: 7.51〜6.69(3H，m)， ' 2 . 53 (1H. , d , J = 1 . 7 H z )， 1. 18 〜0. 89 (4H，m). 實施例2 3 合成1一（2, 4—二«代苯基）一1一甲烷磺醛氣基環丙烷溶解0. 79g實施例23所得1— (2, 4—二氟代苯基）環丙醇與◦. 638三乙胺於8m5無水乙醚之溶液中，於水冷下加入0. 72g甲烷磺醯氣後，於室溫攪拌1小時。將反應液倒入1 1M塩酸中，充分攪拌後予以分液。以飽和食塩水洗淨乙醚層，以無水硫酸 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 太认祺尺疳iA用Ψ因团玄itS(CNS) V4頫格（2]0x297公分） 21100^ A 6 B 6 五、發明説明（57) 鎂乾燥後，在減壓下濃縮，得1. 26g油狀標題化合物經濟部中央橾準局A工消費合作社印製 I R光譜（薄膜）v c m ^ ： 3089,2941, 1509, 1363, 1 1 7 1 NMR 光譜（90MHz, CDCi?3) S ppm： 7. 62 〜6. 74 (3H, m), 2 . 6 8 ( 3 Η , s )， 1· 76 〜1. 08 (4Η, m). 實施例2 4 合成2— (2, 4—二氣代苯基）烯丙醇' 將1. 0g實施例23所得1— (2, 4 —二氟代苯基）一1一甲烷磺醯氣基環丙烷與0.444g硪酸教加入l〇mi2水與10mi丙酮之混合溶媒中，於50 t：攪拌1 ◦小時。以400mi2乙醚萃取反應液，以飽和食塩水洗淨有機層後，以無水硫酸銷乾燥。減壓下皤法溶劑，以矽膠柱層析術（醋酸乙酯：己烷=1 : 6)精製殘渣，得0. 39g油狀標題化合物〇 I R光譜（薄膜）v cm-2： 3 3 4 0, 1 6 1 7, 1 5 0 6, 1 4 2 0, 1 2 6 7 (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁} 裝· 訂_ 線< 太 ititK /ί 1Λ ffl 屮因 K «：枕miCNSVtM».格 m〇x297 公贷） 211006 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 A6 B 6_ _ 五、發明說明（58) NMR 光譜（9〇mHz, CDCJ?3) S p p m ： 7· 44 〜7. 18 ( 1 H , m ), 6· 96 〜6. 69 (2H, m),5 · 5 1 ( 1 H , m ),5-35(iH,bs), 4 · 4 6 ( 2 H , m ), 工.71 〜1. 64 (1H. m). 實施例2 5 合成2 — (2, 4 -二龜代苯基）一1，2 —琛氣丙烷懸濁8. 5g氫化鈉（60%油狀物）於i70mJ2 二甲亞破中，冰冷下遂以少量加入42. gg碘化三甲基亞統後，於50Ό滴下14〇Omi2二甲亞砚中溶解有 27. 6 g 2, 4 —二氣化苯乙酮之溶液。於50*0攪拌 4小時後，將反應液注入110)2冰水中，以800m)2乙酸萃取之。再以500mi?乙醚萃取水層二次後，收集乙 ffi層，以水洗三次，再以飽和食塩水洗淨一次後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓下餾去溶劑，減壓蒸餾殘渣，收集90 〜92t：/40mmHg之餾份，得17· 2標題化合物。沸點 9 0 〜92*t!/40mmHg IR光譜（薄膜）v c m ' i : 2 9 8 5, 1 6 1 7, 1 6 0 4, 1507,1424 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝‘ •?τ. 太钬格尺/ίΐΛ ill屮SI國定说堪姆核（210x297公货）經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 211006 A 6 ____B6_ 五、發明説明（59) ，1271, 1140, 967, 851 NMR 光譜（9〇MHz, CDCj?3) 5 ppm: 7. 42 〜6. 70 (3H, m)， 2. 95 ( 1 Η , d , J = 5 . 3 Η ζ ), 2. 78 ( 1 Η , d , J = 5 . 3 Η ζ )， 1 . 6 5 ( 3 Η , s ). 實施例2 6 合成2— （2,4-二氟代苯基）烯丙醇溶解2.18g實施例25所得2— （2,4—二氟代苯基）一1, 2-環氣丙烷於25mi乙腈中，加入6 m51, 8—二吖雙環〔5. 4. 0〕一7—十一碩烯。滴下碘化三甲基矽烷於其中，加熱回流20小時，。倒入反應液於水中，以50m)2乙醚萃取3次，依序以 1 Μ塩酸，飽和食塩水洗淨有機層後，以無水硫酸鎂乾燥之。減壓下餾去溶劑，以矽膠柱層析術（醋酸乙酯：己烷 =1:4)精製殘渣，得0.4g油狀標題化合物。 IR光譜（薄膜）V cm—·· 3 3 4 0, 1617, 1506,1420, 1267 NMR 光譜（90MHz, CDCi?3) δ ppm： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 装- 訂. 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公浼） -62 - 211006 A 6 B6 五、發明説明（60) 7. 44 〜7. 18 ( 1 H , m ), 6· 96 〜6. 69 (2H, m), 5 . 5 1 ( 1 Η , m ), 5.35(lH,bs), 4 . 4 6 ( 2 Η , m ), 1. 71 〜1. 64 (1H, m). 其次不以含有（+ ) — 2 —（2，4 一二氟代苯基） -1-〔3 —〔（E) — 4 - (2, 2, 3，3 — 四氟化丙氣基）苯乙烯基〕一1H — 1，2，4 一三氮唑一 1 一基〕一3_ (1H—1，2，4 一三氣挫—1—基）丙院一 2 —醇（化合物I)或其塩做為活性成份之製劑實施例，惟本發明並不被以下實施例所限制。 ' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 線- 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製實施例A 錠劑化合物（ + )— I 1 〇〇 g 聚乙二醇6000 1 0 0 g 月桂基硫酸鈉 15g 玉米澱粉 3 0 g 乳糖 2 5 Ο g 硬脂酸鎂 5 g 秤量上述成份後，加熱聚乙二醇6 0 0 0至7 ◦〜本紙張尺度逍用中國國家楳準（CNS)甲4規格（210x297公¢) -63 - 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 211006 A 6 ___B6 五、發明説明（61) 80它，加入本發明化合物、月桂基硫酸鈉、玉米澱粉及乳糖於其中，混合後放置冷卻。用粉碎器粉碎固化之混合物，並予以造粒。將該顆粒與硬脂酸鎂混合後壓缩製錠片，得250 mg重量之錠劑。實施例B 膠囊化合物（+ ) — I ♦—硫酸塩 lOOg 乳糖 2 5 0 g 玉米澱粉 5 0 g 撖結晶纖維素 95g 硬脂酸鎂 5 g 分別秤量上述成份後，均勻地混合除硬脂酸鎂以外之 4成份。加入硬脂酸鎂後，再混合數分鐘。以膠囊封入器將混合粉體分別放入250mg於No.1硬醪囊中成為膠囊劑。實施例C 栓劑化合物（ + )— I 5 0 g 聚乙二醇1500 2 0 0 g 聚乙二醇4000 7 5 0 g (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂· 線- 本紙張尺度逍用中图Η家標準(CNS)甲4規格(210X297公釐) • 64 - 211006 Μ 五、發明説明（62) 以研磨鉢充分研磨本發明化合物I,使其成為撤細粉末後，以熔融法做成為1g之栓劑。〔發明之效果〕本發明化合物像不但具有強力之抗真菌活性，而且其藥理作用與化合物A之毒性已被明確地分開，具有高度安全性。因此以本發明化合物為有效成扮之藥劑像做為真菌感染之治療劑或預防劑極有用者。又，本發明傜可以提供有用之製造方法以立體選擇性地，且在工業上製造此等具有優異旋光活性之抗真鍤劑。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製本紙張尺度边用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公茇) -65 ** 2ii〇〇6

附件2a·第80 1 059098(^伸游赠民画8 1年9月表 1 — 1 經濟部中央標準局貝工消费合作社印踅 racemate mmi Enantiomer mmm ratio 比例白廠總母 (Candida albicans IFM 40009) 12. 5 12. 5 1 (Candida tropical is TIM4 0313) 12. 5 12. 5 1 (Candida glabrata TIMM 1064) 1. 56 0. 78 2 wmsmmm [Cryptccoccus neoformans TIkW 0362) 0. 78 0. 39 2 (Trichophyton mentagrophytes Tlftftl 1188) 0. 39 0. 10 4 mm (Aspergillus fumigatus IFM 4942) 12. 5 6. 25 2 (請先閲讀背面之注悉卞項#蜞寫木奸) 裝· 線本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公及） 2U〇〇6 五、發明説明（） Λ 6 I? 6 表 2-1 生體内感染治療效果之测試消旋物 racemate 光學活性物 Enantiomer bb 例 ratio 白假絲酵母 (Candida albicans IFM 40009) 1.7 1 . 0 1.7 撖莢膜新皤球酵母 (Cryptococcus neoformans TIMM 0362) 4 3.5 19.7 〜2 煙麯黴 (Aspergillus fumisatus IFM 4942) 5 3.6 3 9.8 〜1 . 3 (請先閲讀背面之注总卞項洱填寫木疔) 裝· .^r 線經濟部中央櫺準局貝工消费合作社印製本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公及） 26-2 21100^ 五、發明説明（） Λ 6 I? 6 經濟部中央樑準局员工消费合作社印¾. 表毒性測試 3 消旋物光學活性物用量為3mg/kg/day以上即使用量至30mg/kg/day 即會降低血清皮質固醇亦不會産生顯見之毒性用量為3mg/kg/day以上即會産生精巢之精細管萎縮同上用量為30mg/kg/day以上即會延長心電圖上QTc時間同上 (請先閲讀背面之注意卞項再项寫木1C) 裝. 訂線本紙張尺度边用中國國家標準（CNS)甲4規格（2丨0x297公度） 26-3 2ll〇°6 Λ 6 B 6 經濟部中央標準局员工消費合作社印¾ 五、發明説明（）表1 一 1係為習用之消旋物（簡稱消旋物）及本發明之光學活性物（簡稱光學活性物）至最小阻止發育濃度之比較實驗數據表2—1像為消旋物與光學活性物之生體内感染治療效果之比較實驗數據表3 偽為消旋物與學活性物之毒性測試結果由表1可得知，光學活性物之抗真菌活性皆優於消旋物，尤其是對抗暴髮癣菌（Tricopbyton mentagrophytes TIMM 1188)之作用，光學活性物之活性相當於消旋物之4 倍。另外，由表3可知，光學活性與消旋物之毒性有非常顯著之差異。當投與猴子1, 3,10及30mg/ks /day之用藥量時，消旋物係自3mg/kg/day 之用量顯示毒性，與之相比，本發明所請求之光學活性物像即使其用藥量至30mg/kg/day時，亦沒有顯見毒性。所以，光學活性物與消旋物之安全用藥量分別為 30mg/kg/ day 與 lmg/kg/ day。活性俗如上述為1〜4倍，所以其安全性至少被提高30倍以上。本發明人偽發現（+ ) —體與（一）一體在生體内動態中有顯著差異，並導致其毒性上差異，遂而決定開發安全性比消旋物更高之光活性物，此等技術傜無法自以往技術之消旋物輕易地推想而知者。有關表一3臨床實驗之毒性中可見，血清皮質固醇降低應為起因於副腎皮質之機能異常，而有可能引起安迪生氏病（Addison’s disease)之病症。精巢之精細管萎縮像 (請先閲讀背面之注尨节項再褀寫木>1·) 裝· 線- 本紙張尺度逍用中國國家搮準（CNS)甲4規格（210X297公及) 26-4 2ΐ1〇〇δ AG Η 6 五、發明説明（）反映出宿主之類固醇生成能力發生障礙，甚而有導致男性不孕症之虞。另外周知者，心電圖上QTc時間之延長，容易引發心律不整，有時甚至會導致突發死亡。所以一種醫藥品，其所具毒性之高低係開發此藥品時極重要關鍵。本發明所請求光活性物之抗真菌活性確實比以往技術中之消旋物更優，毒性亦低，所以極適於做為抗真薗劑而用。 (請先閲讀背而之注竟卞項再填艿木疗) 經濟部中央標準局兵工消费合作社印製本紙張尺度通用中國《家櫺準（CNS) T4規格（210x297公及） 26-5

Claims

2ll〇〇6 «濟部中夹«準局Λ工消费合作社印S 六、*旖專利範面 Ί 附件la.第8 Ο I 0 5兮0 B7 C7 V\T

中文申請專利範園修正本民画81年12月呈 1 . 種裂造式（（+ )

KI

((+)-1) F F (式中，X係表示旋光性）所表示（+ ) — 2 -（2, 4 -二氣代苯基）一 1 一〔3 -〔（E) — 4 — （2, 2， 3..，. .3，四 S 丙氧基）苯乙话基〕一.1__Η· —4 2 , 4·, 一三氣睡一 1 一基〕—3 —（1H—1, 2, 4 —三氣挫一 1 一基）丙烷一 2 —酵，其裂藥學上可容許之埴，其溶劑混溶物及其塩之溶劑混溶物的方法，其待徴為於有機溶劑中在鹺存在下，使式（（一)-VI I)

((-) -VH) -------¾------’玎-----^ {請先閲讀背由之注意事項再場鸾本頁}， ' 本纸来又度逋中面家標準（CNS) τ 4规格（210 X 297公g ) aii〇〇6 A7 B7 -C7 D7 六、申請ΐ利範_团 (式中来《表不旋光性）所表示（一）-2 —（2· 4 — 二Ε代苯基）一2, 3—環氣丙酵與1, 2·4—三氮唑作用，而成式（（一）一X) F <〇Ηfj0^n^n ((-)~X ) (式中来像表示旋光性）所表示（一）一2 — （2, 4 — 二思:代苯基）一 3_ (1H — 1, 2, 4 —三氮唑一 1一基）丙烷一1, 2—二醇；其次，於有機溶劑中，在鹾存在下，以甲烷磺醛氛或對一甲苯磺匿氛使一级羥基成磺酸，酯後，逛而在鹾性條件下，予以琛氣化而得式（（+ ) — XI)

(C+) -XI) 7 (請先《讀背*之注意事項再場寫441*) 裝. 訂· 線. 鳗濟中矣樣準局霣 X 消费合作社印 « (式中来傜表示旋光性）所表示（+ ) — 2 —（2, 4 — 二氟代苯基）一3— （1H—1, 2,4_三氮唑_1一基）一 2, 3_琛氣丙烷；其次，於有機溶劑中*在鹺存在下，使其與式（XI I) -本纸張尺度中國家揉準（CNS)甲4说格（210 X 297公* ) Z 2n〇〇6 A7 B7 C7 D7 士、申請專利範团

〇 y<; (ΧΠ) (請先«讀背*之注意事項再蜞寫衣買) 所表示3 —〔（E) —4一（2, 2，3, 3 —四氣化丙氣基）苯乙烯基〕一1H — 1, 2, 4 —三氮唑反應所成 -丨裝· 訂 F

線. 經濟部中夹《準爲wΗ消费合作社印#

F (式中，来傜表示旋光性）所表示（+ ) — 2 — （2, 4 —二氣代苯基）一 1—〔3 —〔（E) _4 — （2, 2, 3, 3 —四氣丙氣基）苯乙烯基〕一1H— 1, 2 .未纸張尺度遴用肀面8家ϋ_(ΪΝ5) · 4規格（210..Χ297--公龙士， -_： ~ 3 ~ 211〇〇6 A7 B7 C7 D7 六、中請專利範团，4，一三氰唑一 1 一基〕一 3_ (1H-1, 2, 4 一三氘唑一1一基）丙烷一2—酵，其裂藥學上可容許之埴，其溶剤混溶物及其埴之溶劑混溶物的方法，其特微為於有機溶剤中在_存在下，使式（（ + ) — V I I ((+) -ΥΠ) (請先《讀背面之注意事項再«寫本頁)

-丨裝· (式中米偽表示旋光性）所表示（+ ) — 2_ (2, 4 -二氣代苯基）一 2，3」環氧丙酵與以下式（XI I 訂. 線·

〇 «濟«中夹*準4霣工消费合作杜印C (ΧΠ) 所表示3 —〔（E) —4 一（2, 2, 3, 3 —四氣化丙氣基）苯乙烯基〕一 1H— 1, 2, 4 —三氮唑作用而成式（（+ ) — XI I I) -一•足泛遘《中··家«準（CNS) f 4 規格（210 X 297 ) - 4 - 六、申請專利範团

AT B7 C7 D7 {請先聞讀背面之注意事項再填寫本贯} (式中米僳表示旋光性）所表示（+ ) — 2— (2, 4 一二氣代苯基）一3— （1H—1， 2, 4—三氮唑一 1 一基）丙烷一 1, 2 —二醇；其次，於有機溶劑中· 在鹾存在下，以甲烷磺挺氣或對一甲苯磺庭氢反應.使一级羥基成磺酸酯後，逛而在鹺存在下予以環氧化而得以式（（一）..一X I V ) 鳗濟部中央揉準 .局員工消费合作杜印製

(式中米係表示旋光性）所表示（一）_2— （2, 4 一二氰代苯基）_3— 2, 4—三氰唑一 1 一基）一 2, 3 —環氣丙烷）；其次，於有機溶剤中 .綵· 本紙張尺;iii/n屮w w宋標平（CNS) T4规格(210x297公《) 5 2li〇〇b A7 B7 •C7 D7 六、中請專利範团，在鹺存在下，舆1, 2,4—三氮哇反應所成 3.—種裂造以式 -)-V

(請先《讀背面之注意事項再壜寫本頁} ((-)-νπ) ( « (式中X像表示旋光性）所表示（一）一 2 — （2, 4 一二Ε代苯基）一2, 3—瑷氣丙酵之方法，其持擞為在有機溶劑中，於四異丙酵鈦及（ + )_酒石酸二烷酯存在下，使用第三丁基過氧化氳，使以下式（VI) •装· 訂.

(VD-: 線· «濟.中夹《準爲Α工済#合作社印Κ

所表示2— （2,4—二氣代苯基）烯丙醇予以不對稱氧化。 4 . 一種製造以式（（+ ) — V I I ) ((+) -VH) 本纸用中霸》索灰本(CNS)^f 4¼¾. (210 X 297 ^ ) ~ 6 - «π» *〇0〇 Β7 C7 DT 六、中請專利範® (式中来傜表示旋光性）所表示（+ ) — 2 — （2, 4 一二氰代苯基）一2, 3—琛氧丙酵之方法•其待撖為在有機溶劑中，於四異丙酵鈦及（一）一酒石酸二烷酯之存在下，使用第三丁基過氣化氳，使一般式（VI)

OK (VD 所表示2— （2,4—二氣代苯基）烯丙醇予以不對稱氧化。 5.—種裂造旋光性之2— （2,4—二氣代苯基 )一2, 3—璟氣丙醇之方法，其特戡為在缓衝液或缓衝液與有機溶剤之混合溶劑中使脂肪酶作用於以式（（土）一 I X ) 一 {請先K1請背面之注意事項再填鸾本页) •打· 级· 經濟部中夫揉準局R工消费合作杜印$.

((±) -DQ 所表示1-乙匿氣基一 2_ (2，4 一_二氰代苯基）一 -7 - 本纸張尺度適Λ11K R家撑準(C?iS)«|Mgi格(2丨0X297公;¢) * Β7 C7 -D7 2ΐ1〇〇δ 六、申請專利範® 2，3 —琛氧丙烷•使其水解得到以式（（+ ) — V

((+) -νπ) .....................................{……： {請先閲請背面之注意事項再填苒本頁} ‘\y (式中采像表示旋光性）所表示（+ ) 一 2 一（2, 4 ~二氣代苯基）一2, 3—琛氧丙醇，另外使鹺作用於所回收之以式（（一）一 IX) • St?· .打·

0COCH, 經濟部中央揉準局員工消费合作社印製 (㈠一IX) (式中X僳表示旋光性）所表示（一）一 1 一乙酵氣基一2— （2,4—二氣代苯基）一2， 3—環氣丙烧，予以水解得到以式（（一）一 VI I) 木紙诋尺度通历中《«家搵率（CNS)|p4規格(210x297公;g) -8 - 2ϋ〇〇δ B7 C7 D7 六'申請專則範圍

I» (式中来傜表示旋光性）所表示（一）一 2 — （2, 4 -二E代苯基）一2, 3—環《丙醇者。 6.—種化合物，其特敏為以式（I I) 訂

«濟部中夹揉準局霣工消费合作杜印製 (式中x傜表示旋光性，A及像同時表示羥基，R 像表示、1H — 1, 2, 4 —三氮唑一 1 一基或3 —、〔 (E) — 4 一（（2, 2, 3, 3 —四每丙«基）苯乙揉基〕一 1H— 1, 2，4 一三気哩一 1 一基，所表不 (―)或（+ ) - 2 — (2, 4 —二氣代苯基）一丙院衍生物。 7.如申請專利範圍第6項之化合物，其中R為1 本紙范又度逋丨丨〗屮S S家捸卒(CNS)甲4规格(210x297公&} -9 - i B72ϋ〇〇δ f 六'申請專利範® _ Η — 1 , 2 · 4 —三氰唑一 1 一基。 — 8 .如申請專利範匾第6項之化合物，其中R為一〔（Ε) — 4一2 — （2, 2· 3, 3 — 四氣化丙氣基）苯乙烯基〕一 1Η — 1, 2, 4 —三氮唑一基。 (請先閲¾背面之注意事項再填窝本頁) 經濟部中夬樣準局B：工消费合作社印製本紙張尺度遑丨Π屮Η H SCi&iMCilS) ΤΜ規格(210x297公；¢) -10 -