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五、發明説明（；!_ Λ 6 ΙΪ6

立發明說明 本發明是有關新穎的苯並嗎啡烷，彼之製法及充作藥學 姐合物上之用法。依據本發明之苯並嗎啡烷，相當於式I

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R (I)

先 閱 .讀 背 而 之 一注 意 事 項 再 塡 % 本 I 經濟部屮央榀準局CX工消赀合作杜印製 其中 X表示氧或硫； h表示烷基、C3-e烯基、C3 Rz表不氮、Cl-8烧基、〇3-β稀基 基； R3表示氫、Ci-β烧基； R4表不Cl-8院基； RS表示Ci-s烷基； Re表示Ci-8烷基、芳基； R7及R8各自獨立分別代表氫，Ci 炔基、芳基， C3-e炔基、芳基 烷基、鹵

0H 芳烷

Cu 烷氧基、一0—醯基、一CN、一 H02 、NH2 、一 NH( Cl-8燒基）、一N (Ci-a综基）2、其中烧基可相问或不 同，一—醯基或一 N —藤基一（Ci-8综基）。 本紙張尺度遑用中a Η家樣準（CHS)肀4規格（210x297公釐） 81. 6. ]0,000張（H) 五、發明説明（2) 較佳之通式I化合物為其中： X表示氧或硫； R1表示甲基、乙基、丙基、異丙基 乙基、丙基、異丙基 R2表示甲基 基、苄基； R 3表示氫、 R4表示甲基 R5表示甲基 『表示甲基 -4烧基； 乙基、丙基 乙基、丙基 乙基、丙基 異丙基 異丙基 異丙基 Λ 6 Π 6 苯基； 烯丙基 苯基； 炔丙基、苯 :7表示氟、氯、羥基、低碳烷基、低碳烷氧基、醯氧基； R8表示氫、低碳烷基、羥基或烷氧基 特佳之通式I化合物為其中：

1? 先 閲 -讀 背 而 -注 意 事 項 填 % 本 I 經濟部屮央櫺準局κχ工消伢合作杜印3i X表示氧； R1表示甲基 R2表示甲基 R3表示氫； 4表示甲基 5表示甲基 «表示甲基 7表示羥基 乙基； 乙基； 乙基 乙基 乙基 甲基、甲氧基、醯氧基； R8表示氫、甲基、乙基、羥基或低碳烷氧基 最特佳之通式I化合物為其中 X表示氧；

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R -4 本紙张尺度边用中因®家標毕（CNS)T4規格（210x297公龙） 81. 6. 10,000¾ (H) 五、發明説明（3 Λ 6 Ιϊ 6 R1表示甲基 R2表示甲基 R3表示氫； R4表示甲基 R5表示甲基 1?0表示甲基 R7表示羥基、甲基、甲氧基、乙醯氧基；及 Ra表示氫、甲基、羥基、甲氧基或乙氧基， 同時R7及Rs取代基係在2 位置及3'—位置上，且2 〃 一碳原子具R —構型。 .R · ih 先 閲 背 而 之 ，注 意 事 項 % 本 頁 〇 裝 玎

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R 3 線 Ο 經濟部屮央榣準局CJ：工消许合作社印¾. 本發明是有關各別的異構物，其混合物及與無機或有機 酸形成之相當的生理上適合的酸加成鹽類。較佳鹽類之實 例為與氬氯酸、氫溴酸，硫酸、磷酸、甲烷磺酸、乙烷磺 酸、甲苯磺酸、苯磺酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸 、胡索酸、蘋果酸、酒石酸、檸樣酸或笨甲酸。 -5 本紙張尺度逍用中困困家標準（CNS)T4規格（210X297公龙） 81. 6.丨0,000張（H) 214541 Λ 6 Π 6 五、發明説明（4 先 Μ 背 而 之 «注 意 事 項 % 木 頁 經术部中央標準局A工消许合作社印製 除非另有 Ci-e烷基 直鍵或分支 取代（較好 基囫可經由 所示，一般定 或Ci-e焼基通 之烴基，其可 是氟），其可 賁例提及： 義用於K下意義： 常代表具1至6或8 視所需地為一個Μ上 與另一個相同或不同 個碳原子之 之鹵原子所 。Κ上的烴 甲基、乙基、丙基、1 一甲基丙基 、1 一甲基 一二甲基丙 基、1 —乙 、3 —甲基 1，2 —二 甲基丁基， 甲基乙基（異丙基） 2 _甲基丙基、1 ， 基丁基、 二甲基丙 2 —甲，2 - 1 —二甲基 3 —甲基丁基 、丁 基、1 乙基、戊基 丁基、 基-1 基丙基 戊基、 甲基丁基、1 ，3 —二甲基丁基 2 ， 3 基、2，2 己基、1 一甲基戊基、2 4 一甲基戊基 1 一 二 二甲 1 —乙基丁基、2 —乙基 、：L，2，2 —三 1 一乙基一 2 —甲 原子之低碳 大體上烯 烷基， 基代表 且一涸Κ上，較好 子或許多鹵原子所 實例包括 2 —丙烯 一甲基一2 基，3 —戊 1 基丁基、 丁基、1 3 ， 3 — 二 1 2 甲基丙基、1 一乙基一 1 — 基丙基 如甲基 。除非另 、乙基、 具3至6個碳原 是~個雙鍵，其 取代（較好是氟 一二甲基丙 一甲基戊基 甲基丁基、 2，2 —二 甲基丁基、 三甲基丙基 甲基丙基及 1至3個碳 基為較佳。 分支烴基， 有所示•具 丙基或異丙 子之直鐽或 可視所需地為一涸鹵原 )，其可相同或不同。 基（烯丙基）、2_ 丁烯基、3 — 丁烯基 一丙烯基、2 —甲基一 2 —丙烯基 烯基、4 —戊烯基、1—甲基一 2 、2 —戊烯 -丁稀基、 本紙張尺度边用中國明家標準（CNS)T4規格(210x297公龙) 81. 6.丨0,000張（H) 2i454r/ Λ 6 Ιϊ 6 五、發明説明（5) 2 —甲基一 2 — 丁烯基、3 —甲基一 2 — 丁烯基、1—甲 基一 3 —丁烯基、2 —甲基一 3 —丁烯基、3 —甲基一 3 一丁烯基、1 ，1 一二甲基一 2 —丙烯基、1 ，2 —二甲 基一2 —丙烯基、1—乙基一 2 —丙烯基、2 —己烯基、 3 —己烯基、4 一己烯基、5 —己烯基、1 一甲基一2 — 戊稀基、2 —甲基一 2 —戊稀基、3 —甲基一 2 —戊稀基 、4 一甲基一2 —戊烯基、1—甲基一3 —戊烯基、2 — 甲基一 3 —戊烯基、3 —甲基一 3 —戊烯基、4 一甲基一 3 —戊烯基、1 一甲基一4 一戊烯基、3 —甲基一 4 一戊 烯基、4 一甲基一戊烯基、1 ，1 一二甲基一 2 — 丁烯基 、1 ，1一 二甲基一3 — 丁 烯基、1 ，2 —二甲基一 2 — 丁烯基、1 ，2 —二曱基一 3 — 丁烯基、1 ，3 —二甲基 一 2 — 丁 烯基，1 ，3 —二甲基一 3 — 丁 烯基、2 ，2 — 二甲基一 3 —丁烯基、2 ，3 —二甲基一2 — 丁烯基，2 ，3 —二甲基一3 — 丁烯基，1 一乙基一 2 — 丁烯基，1 一乙基一 3 — 丁婦基、2 —乙基一 1 一 丁稀基、2 —乙基 一 2 — 丁烯基、2 —乙基一3 — 丁烯基、1 ，1 ，2 —三 甲基一 2 —丙烯基，1 一乙基一 1 一甲基一 2 —丙烯基及 ik 閲 ，請 背 而 之 -注 意 事 項 再 填 % 本 Μ 〇 玎 線 〇 經濟部屮央標準局Α工消赀合作杜印Μ 烴 視其 之 可， 支 ，代 分 }取 或 基子 鏈 丙原 直 炔鹵 之 ί 個 子 基數 。 原 炔或 基碳 碳} 烯個 低氟 丙 6 之是 一 至。鐽好 2 3 鐽參較 1 具參個ί 基。表之一子 甲佳代上及原 | 較言 Μ 子鹵 2 為而個原個 I 基般一碳一 基丙一具個為 乙烯基且 3 地 I Μ 炔，具需 1 基所 本紙尺度逍用中a S家標準（CNS) T4規格（210X297公;it) 81. 6.丨0,000張（Η) 2145^7 Λ 6 _____Π6_ 五、發明説明（6 ) 可相同，或Μ不同為較佳。 醯基大體上代表苄醯基或烷基羰基，如直鍵或分支之 Ci-e低碳烷基，經由一個羰基鐽结，烷基可視所需地為— 個Μ上的鹵原子取代，其可相同或不同。以多至4個碳原 子之烷基為較佳。實例包括：乙醯基、三氟乙醯基、乙基 羰基、丙基羰基、異丙羰基、丁基羰基及異丁基羰基。以 乙醢基為較佳。 醢氧基表示醯基經由一個氧原子鍵结，醯基如上文般定 義〇 .. 芳基大體上代表具有6至10個碳原子之芳族基團一也可 呈姐合型式，芳族環也可為一個以上之低碳烷基。烷氧基 、硝基、胺基、及/或一個以上的鹵原子所取代，其可相 同或不同。較佳之芳基是苯基。 經濟部屮央櫺準局员工消许合作社印製 芳垸基大體上代表具7至14個碳原子之芳基，其可經由 伸烷基鍵結，芳族環也可為一個以上之低碳烷基、烷氧基 、硝基、胺基及/或一涸Κ上的鹵原子取代，其可相同或 不同。芳烷基在脂族部份具1至6個碳原子，且在芳族部 份具6至10個碳原子，此為較佳。較佳之芳烷基，可被提 及的一除非另有所示一為：苄基、苯乙基及笨基丙基。 烷氧基大體上代表具1至8個碳原子之直鏈或分支之烴 基團，其可經由一個氧原子鍵结。Κ具1至3個碳原子之 低碳烷氧基為較佳。甲氧基特佳。 除非另有所示，胺基代表HHz —官能基，其可視所需地 為—或二個Ci-a院基，芳基或芳烷基所取代，可相同或不 81. 6. 10,000¾ (H) (請先閲讀背而之注意事項#填寫本頁) __. . r . \ 本紙張尺度逍用中國a家樣準（CNS)T4規格（210X297公釐） Λ 6 Π 6 五、發明説明（7) 同0 如烷胺基表示甲胺基、乙胺基、丙胺基、1 一甲基乙胺 基、丁胺基、1—甲基丙胺基、2 —甲基丙胺基或1 ，1 一二甲基乙胺基。 如二烷胺基表示二甲胺基、二乙胺基、二丙胺基、二丁 4 胺基、二一（1 一甲基乙基）胺基、二一 （1 一甲基丙基 )胺基、二一 2 —甲基丙胺基、乙基甲胺基或甲基丙胺基 0 除非另有所示，鹵素主要代表氟、氛及溴、及次要程度 之碘。 1 .藥理特性 已知毅胺酸經糸統性投藥後可破壞老鼠的腦〔 S.M.Rothman and T.W. Olney, Trends in Neuroscience 10 (1987)299〕。此發現可得到一個结論 ，尤其是穀胺酸於神經變性疾病中扮演一個角色〔 R.Schwarcz and B. Heldrum, The Lancet 11 (1985) 140 ] 〇 經濟部屮央榀準而员工消费合作社印製 此外，如使君子胺酸，卡因卡酸、鵝羔胺酸、毅胺酸及 N —甲基一D—天冬胺酸（NMDA)已知為外源或内源性神 經毒素。基於其神經毒素，這些物質在個別细胞型式上具 選擇活性，此意味可藉特異的腦傷害，於動物中誘導功能 之喪失。此功能的喪失可與癲湎及其他神經變性疾病，如 亨丁頓氏舞蹈症及阿滋海默爾氐病關聯發生的相比。 再者，於活性内及試管内之試驗已顯示，由於血糖過低 —9 - 81. 6. 10,000¾ (H) (請先閲讀背而之注意事項洱填寫本頁) _：_JE_ 本紙張尺度逍用中a Η家楳準(CNS)Ή規怙（210X297公釐） 214547 Λ 6 Π 6 經浒部中央梂準局ΚΧ工消奸合作社印製 五、發明説明（8) 、缺氧、缺氧症及絕血所造成之腦中發生细胞傷害及喪失 功能，係由於增加的胞突接合活性所致，以毅胺酸能胞突 接合為特別顯著。可抑制毅胺酸受體及與此受體連接之離 子道之物質及離子，如刺激性胺基酸Μ及鎂離子競爭性及 非競爭性拮抗劑，可保護腦细胞免受缺氧或絕血之傷害。 這些發現顯示，穀胺酸受體在調介絕血性傷害上扮演—個 重要角色。 生化及電流生理學研究.顯示*受體離子道對鎂濃度之變 動極為敏感。若鎂濃度自下降時，可在海馬中造成自主的 擷癇放電，此可為剌激性胺基酸之拮抗劑所抑制。 令人驚訝地，目前已發現，通式I之苯並嗎啡烷可遮斷 NMDA —道，且是有神經保護性活性。 這些苯並嗎啡烷衍生物之製備，可得自德國專利21 05 743及德國專利特許公開案28 28 039 ，及得自文獻〔 H.M e r z, and K. Stockhaus, J.Med. Chem. 22(1979)1475〕。目前也已知，此類化合物具有鎮痛作用 ，且可治療性地充作不成瘸之鎮痛劑Μ及止咳劑（德國專 利案 21 05 743 )。 以海馬切片充作明示笨並嗎啡烷衍生物NMD Α—拮抗活性 之測試系統。於浸清室中海馬切片之ScUffer側，利用微 電極剌激，且所發生之總電勢向细胞衍生至CAI -區之錐體 細胞〔H . L · H a a s，S c h a e r e r* a n d M . V 〇 s m a n s k y，J . Neuroscience Meth.丄（ 1979) 323〕。 笨並嗎啡烷衍生物之神經保護作用，此物落在通式I範 -10 ~ (請先閲讀背而^-注意事項洱填寫本頁) 裝· 線- ο 本紙張尺度遑用中a B家標準(CNS)T4規格(210X297公;St) 81. 6. 10,000張（Η) 214547 Λ 6 1)6 經济部屮央標準而β工消伢合作社印製 五、發明説明（9) 圍中，也K和蛋白質合成之闞係，及於海馬切片中釋放出 神經遞質來加K證明。 * 受體結合試驗也顯示*所揭示之苯並嗎啡烷衍生物為非 競爭性毅胺酸受體拮抗劑。 再者，通式I苯並嗎啡烷衍生物之神經保護性活性，於 老鼠活體內進行測試，係抑制N —甲基一 D —夭冬胺酸所 誘導之致死率〔J.D. Leander et al., Brain Research 448 (1988)115〕及抑制老鼠及沙鼠中因絕血誘導之神經 元死亡。 這些结果提供事實之證明，即通式I之苯並嗎啡烷衍生 物可應用於神經變性疾病及各棰來源之腦絕血。這些包括 如：癩癇狀態，低血糖症、缺氧、缺氧症、腦外傷、腦水 腫、肌萎縮性測索硬化、亨丁頓氏病、阿玆海默爾氐病、 低血壓、心肌梗塞、腦中風及新生兒窒息。 2 .調和物 通式I之苯並嗎啡烷衍生物及其與藥理上可接受酸形成 之酸加成鹽，可Μ已知方式轉化成一般的調和物，如空白 或包衣錠，九劑、顆粒劑、氣霧劑、糖漿劑、乳劑、懸液 劑及溶液劑|利用惰性藥學上可接受之載體或溶劑。藥學 活性化合物之比例應在缌姐成物0.5 — 90wt%範圍内，即 ，其劑量足以達到下示之劑量範圍。 調和物之製備可視所需的K溶劑及/或載體稀釋活性化 合物*並利用乳化劑及/或分散劑，同時若K水為稀釋劑 ，則可使用有機溶劑為肋溶劑或輔助溶劑。 -11 - (請先閱讀背而之廷意事項再塡"本頁) 〇 裝< 訂_ 〇 本紙張尺度逍用中a S家樣毕(CNS) Τ4規格（210x297公货） 81. 6. 10,000張（H) 214547 Λ 6 ____Β6_ 五、發明説明（10) 賦形劑之實例包括水，藥學上可接受之有機溶劑，如石 蝤（如石油餾份），植物油（如落花生或芝麻油），單一 或多官能基醇（如乙酵或甘醇），載體如天然礦物質粉末 (如高嶺土、粘土、滑石、石齎），合成的礦物質粉末（ 如高度分散之矽石及矽酸鹽）、糖類（如葡萄糖、乳糖及 果糖），乳化劑（如木質素，亞硫酸鹽廢液、甲基纖維素 、澱粉及聚乙烯吡咯啶醑）及潤滑劑（硬脂酸鎂、滑石、 硬脂酸及硫酸十二酯納）。 4 製劑可Μ習知方式投藥，較好採腸外路徑、特別是输注 及靜脈内。於口服例時，錠劑當然除了含上述之載體添加 物，如檸樺酸納、碳酸鈣及磷酸二鈣，堪加有各種附加物 質，如澱粉，較好是馬妗薯澱粉，明膠及其他。此外，潤 滑劑也可用於製錠，如硬脂酸鎂，硫酸十二酯納及滑石。 於水性懸液劑例子時，活性物質可與各種芳香改進劑或著 色劑混合，加上上述之賦形劑。 於腸外投藥時，可利用適合之液體載體製備活性物質之 溶液劑。 供口服之劑量為由1至300毫克，較好在5及150毫克 之間。 經濟部屮央標準局β工消费合作社印製 然而，於某些例子時，所逓送之特示劑量要依體重或投 藥方法，個別對藥物之反映•調和物型式及製劑投予之時 間等而定。因此於某些例子時•可使用較所述之最少量遝 少之劑量，而於其他例子則超出上限劑量。若投予較大劑 量，可分成數個較小劑量而於一天内投予。 -12 - 8J. 6. !0,000法（Η) (請先閲讀，背而之：*-£意事項#埸寫本頁) 本紙張尺·度边用中a Η家《準(CHS) Τ4規怙（210Χ297公 Λ 6 Π 6 214547 五、發明説明（L1) 再者’通式I化合物或其酸加成鹽，也可與他種活性物 物質混合。 調和物實例 錠劑 1.錠劑含有K下成份： 0.020 份 0.010 份 1.890 份 1.920 份 (請先閲讀.背而之在意事項#填寫本頁) 依據式I之活性物質 硬脂酸 右旋糖 總計 製備 物質Μ已知方式一起混合，且混合物壓製成錠，各自重 1.92克且含20毫克活性物質 安瓿溶液劑 姐成物 活性物質1依據式I 1.0毫克 氛化納 45.0毫克 注射用水 至5.0毫克 經部屮央櫺準局C3：工消"合作社印^ 製備 活性物質於其本身之pH值下，或可能在5.5 — 6.5下， 溶於水中，且加氯化納使呈等滲。生成之溶液過滤使無熱 原，且滹液於無菌條件下轉移至安瓿中，其再滅菌並熔封 。安瓿含1毫克，5毫克及1〇毫克活性物質。 -13 - 81. 6.丨0,000張（H) 本紙5k尺度边用中S國家楳準（CHS) T 4規格（210X297公*) Λ 6 Π 6 214541! 五、發明説明（12) 栓劑 每涸栓劑含有： 活性物質，依據式I 1.0份 可可油脂，（熔點：36— 37¾) 1200.0份 巴西棕櫚蠟 5 . 0份 製備 可可油脂及巴西棕櫊蠟一起熔lb。在45 1C，活性物質加 入且混合物淤漿直到完全分散為止。混合物倒入適當大小 之模中，且栓劑適當地包裝。 3 .合成方法 於各種合成方法中充作起始物質之2型苯並嗎啡烷衍生 物，可依先前技藝製備〔DE-A 20 27 077 , CA 74 ( 1 97 1 ) 1 25482X； EP-B 4960, CA _93.( 1 9 8 0) 4941 f〕或依 K下實例所述地製備。 (請先閲-背而之^意事項再填寫本頁) 經濟部屮央榣準局只工消费合作社印31

本紙张尺度边用中a Η家標準（CNS) Ή規格（210X297公龙） 81. 6. 10,000張（Η) 314547 A 6 Π 6 五、發明説明（L3) 經濟部中央梂準局A工消费合作社印5i 取代基”及！}10 ，可與欲求之取代基「及卩8相同，或可於 較後之合成階段中轉化成彼。 3.1a 將欲求之取代基引入苯並嗎啡烷氮之胺基官能基上的一 個方式，是Μ適當活化之羧酸衍生物行_化作用。4型之 相當的羧酸衍生物，係先前技藝已知的，或可Μ目前之合 成方法容易地獲得。 至於醯化作用本身，同樣也有許多選擇〔C. Fer「i, Reaktionen der organischen Synthese, Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1978, p. 222 ff. and loc. cit. J. March, Advanced organic Chemistry, 3rd Ed., John Wiley and Sons, New York 1985, p. 370 ff anc| loc. cit.； R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Preparation, VCH Verlag sgesellschaft, D-6940 Weinheim 1989， p. 963 ff and l〇c. cit.]，較佳方法 為與羧酸鹵化物之反應〔A.L.J. Beckwith in J. Zabicki, "The Chemistry of Amides", Interscience, Hew York 1970 pp.73〕於溶劑中，此在一般反應條件下 係實質上惰性的，視所需地可有酸結合劑之存在。所使用 -15 - (請先閲讀.背而之注意事項再碭寫本頁) ο 裝< 線· ο 本紙5t尺度边用中a B家樣準(CNS)肀4規格(210x297公;it) 81. 6.】0,000張（H) 五、發明説明（14) Λ 6 Β6 經濟部屮央櫺準局cx工消费合作社印製 之憒性溶劑通常是有機溶劑’其在所使用之反應條件下不 會變化，如煙類，如笨，甲笨或二甲笨，或石油餾份或醚 類，如二乙醚，甘醇二甲醚，二甘酵二甲醚，或環狀鲢’ 如四氫呋喃或二噚烷，或鹵烴，如四氯化碳，氯仿或二氯 甲烷。 製備欲求之羧酸鹵化物，可由先前技藝中得知〔 Houben-Wey 1 Methoden der organ i schen Chemie, Volume VIII and Volume E5f Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 19 52 and 1985]此中其無法購得。合宜地， 2型之苯並嗎啡烷衍生物較好於鹵化烴中反應，尤其在二 氯甲烷中，且存在有三三级胺，如三乙胺，加上欲求之醯 基鹵，尤其是欲求之釀基氯。然而*也可進行反應* (依 據所謂的Schotten-Baumann Variant)於水中或酵水中’ 並鹼金靥氫氧化物或鹼金靥碳酸鹽存在下進行〔如見 Organikum, Autorenkollektiv, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, 17th Edition, Berlin 1988 p. 407〕。依據所使用之離析物：已證明依據Einhorn變法 進行醯化作用特別有益，其中吡啶充作酸结合劑及反應介 質。 此外•也有Μ自由態羧酸進行醯化作用之可能〔如見 A.L.J. Beckwith in J. Zabicki, "The Chemistry of Amides”， Interscience, New York 1970, p. 105 ff; J.A. Mitchell and E.E. Reid, J. Am. Chem. Soc. 53 一 (1931) 1879〕。使用混合酐也證知是合適的，如利用碳 -16 - 本紙張尺度边用中a a家猱準(CNS) Τ 4規格（210x297公龙） 81. 6 _ 1〇,〇〇〇張⑻ η 先 閲 •讀 背 而 之 •注 意 事 項 塡 寫 本 Λ 6 Β6 經济部屮央櫺準局A工消费合作社印姐 五、發明説明（15) 酸酯取代自由態羧酸〔C. Ferri, Reaktionen der organischen Synhtese, Georg Thieme V e r lag, Stuttgart 1978, p- 222 and loc. cit.» A.L.J. Beckwith in J. Zabicki, "The Chemistry of Amides", Interscience, Hew York 1970, p. 86； J. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd Ed., John Wiley and Sons, New York 1985, p. 371 and loc. cit.； R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, D-6940 Weinheim 1989, p. 981 and loc. cit.〕。 於與羧酸鹵化物（尤其是羧酸氯化物）之較佳醯化反應 中，反應溫度可在大範圍内變化，最下限由極慢之反應速 率限定，而上限由不欲求之二级反.應生成界定。反應溫度 在- 501C至150 υ，較好是〇*C至75C，已證知為適合的 。操作可在略多的醸化劑下合宜地進行，並有酸结合劑之 存在（Μ略多量存在）Μ確使離析物儘可能完全反應。 3.1b 為了得到欲求之6型胺，必須在接下來之反應步驟中運 原醯胺了。 此類醯胺之還原可由先前技藝得知，且可以電解還原、 K驗金屬運原及催化還原進行〔R. Sch'foter in Houben-Weyl , Methoden der organischen Cheraie, Volume XI/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1957, P. 574〕或利用二硼烷或硼烷衍生物〔J. Fuhrhop and -17 - (請先閲讀，背而之^意事項#填寫本頁) 本紙張尺度逍用中a Η家樣準(CNS) T4規格(210x297公;¢) 81. 6. 10,000張（Η) 214547 經濟部中央標準局只工消费合作社印製 Λ 6 _ η 6_ 五、發明説明（16) G. Penzlin, organic Synthesis - Concepts -Methods - Starting Materials, VCH-Ver1agsgese11schaft , Weinheim 1986, p. 90 ] ° 較好M複合的氫化物進行堪原作用’如鹼金屬氫硼化物 ，或鹼性氫化鋁，及其適合的衍生物’視所需地有催化劑 之存在〔N.G. Gaylord, Reduction with Complex Metal Hydrides, Wiley New York 1965； A. Hajos, Complex Hydrides, Elsevier New York 1979» V. Ba^ant, M. iapka, M. Cerny, V. Chvalovsky, K. Kochloefl, M. Kraus and J. Malek, Tetrahedron Lett.立-(1968) 3303〕，以氫化鋰鋁為特佳。 適當的反應介質全為惰性有機溶劑，其在特示之反應條 件下不會改變。這些較佳者包括醚類*如二乙醚，二異丙 醚，第三，丁基甲基醚，二正丁基醚，甘酵二甲醚*二甘 酵二甲醚，環狀醚類如二噚烷，且特佳的是四氫呋喃，溶 劑之選擇，尤其由所使用之特殊透原劑引導。 所有這些堪原反應·通常於多量堪原劑存在下進行是有 益的•其較好呈上述複合的氫化物型式，特別是丙胺酸鋰 •範團為由5至100 %，較好是10至50%。 反應物之加入通常於冰冷卻下或室溫下|再加熱至150 C範團，較好在75t：K上，依離析物之反應性而定。 3.2 製備6型苯並嗎啡烷衍生物的另一個可能的方法•是將 笨並嗎啡烷衍生物2與5型之適當的烷化劑反應，其中式 -18 - (請先閱讀•背而之诖意事項再填寫本頁) 本紙张尺度遑用中a Η家楳準(CNS)肀4規格(210X297公龙) 81. 6. 10,000張（Η) 314547 Λ 6 Ιί 6 五、發明説明孕7) 5中之Z代表離去基團，其於烷化作用中離去。較佳的離 去基圑為鹵，如Cl、Br及I ，或〇-S02-烷基，如甲烷磺酸 鹽或鹵甲烷磺酸盥或硫酸鹽。相當的烷化試劑可用買的， 或Μ技藝中已知之方法製備。 迪合的溶劑均是惰性溶萷，其在所示之反應條件下保持 實質上未改變，且因本身非反應性姐合，對反應過程不會 有負面影響。實例有醇、如甲酵、乙醇、丙酵或異丙酵、 或醚類如二乙醚、二正丁基醚、第三、丁基甲基酸、甘酵 二甲醚、二乙基甘醇二甲醚、四氫呋喃及二鸣烷，或酮類 如甲基乙基醚或丙酮，或醮胺類，如己烷一甲基磷酸三醯 胺或二甲替甲醯胺。 也可使用上述溶劑之绲合物。Μ四氫味喃或二甲替甲醯 胺，或此二溶劑之混合物為特佳。反應較好是在酸结合劑 存在下進行，如鹼及鹼土金靨碳酸鹽或碳酸氫鹽。 反應溫度可在反應過程中有大範圍之變化，上下限由太 緩之反應速率*針對實際目的定為下限，而副反應之普偏 性定為上限。適當的溫度範圍在0C及150 t：之間，且較 好是50 1C至100 t：之間。 1? 先 W1 讀 •背 而 之 注 意 事 項 蜞 % 本 頁 〇 裝 玎 線 〇 經濟部屮央橾準局β工消费合作社印製 及 β 或 成劃 化計 轉 I 別單 分在。 。法中 ： R1無例 註 此實 備 ，的 之 應當例始 反相實開 的下4. R8合 及混 R7中 示 所 有 另 OIL· TTTv 除 9 1Α 同 Κ 不於 多述 許應 及反 涉化 須轉 必種 其此 酸 酸 乙 二 示 表 語 本紙張尺度逍用中Η困家標準卬^)〒4規怙（210x297公；«：) 81. 6. 10,000張（Η) 五、發明説明（18) Λ 6 Η 6 經济部屮央榀準局CX工消许合作社印奴 ⑴型化合物一依列方法製備 4. 1 . 1 .實例 1 (―)—(1R，2S，2" R) — 2'—羥基一 2 — (2 一甲氧丙基）一5，9，9 —三甲基一 6，7 —苯並嗎 啡烷鹽酸鹽 醢化作用 278 克（0.12 莫耳）的（土）乂2'—羥基一5，9， 9 一三甲基~6，7 —笨並嗎啡烷〔DOS 20 27 277; CA U, 1 25482x (1 97 1 )〕與278毫升絕對二氯甲烷，於 27.9克（0.275莫耳）三乙胺存在下混合，並攒拌地加入 19. 2克（0. 156莫耳）的（R) — 2 —甲氧丙酸氯化物， 在30分内進行。反應溫度保持在30— 351C。之後混合物迴 流1小時。之後冷卻再相繼K175毫升水\1.75毫升2 N 鹽酸及二次以上之175毫升之洗滌。經硫酸納乾燥後，濾 去乾燥劑，溶劑再真空下蒸發，於80Ϊ：終溫度之噴水真空 下進行。可得⑶型之醯化產物，呈蒸發殘留物，產率為 42‘ 3克（約理論值之1〇〇 % )。 to谡原作用 利用上述方法製備之醯化作用產物，溶於425毫升無水 四氫呋喃中。於播拌及冰冷卻下，將溶液逐滴加入9.1克 (0.24莫耳）氫化鋰鋁（四氫丙胺酸鋰）於300毫升四氫 呋喃之懸液中，於1小時内.10— 15"〇下進行。之後反應 混合物攪拌迴流2小時。再逐滴加入2 5毫升水•同時於冰 -20 - (請先閲讀，背而之注意事項再填寫本頁) ο 裝. 訂- 線. ο 表紙张尺度逍用中a國家樣準(CNS)<P4規格(210x297公*) 81. 6. 10,000¾ (H) Λ 6 Π 6 經濟部屮央榀準局ΕΪ工消&合作社印製 五、發明説明（19) 浴中冷卻*再攪拌，最後於再加70毫升水及飽和的酒石酸 二納溶液（ 890奄升）後，混合物於分液漏斗中震捶。分 出之四氫呋喃相於真空下蒸發*且水相K1 75毫升二氯甲 烷萃取三次。四氫呋喃相之蒸發殘留物溶於二氯甲烷萃取 物中，且溶液K100毫升水洗二次。經硫酸納乾燋且過濾 除去乾煉劑後，溶碎在80 1C終濃度及嗔水真空下蒸發。留 下殘留物（37克，約理論值之100 %)，其會有二種預期 之非對映立體異構物之混合。於Μ層層析中（TLC)，這 些非對映異構物示0.42及0.51之1^值（矽膠60，氯仿一甲 醇一濃氨水，95 :5:0.1)。 非對映異構物可由鹽酸鹽之結晶作用而分離。為達成此 ，鹼性混合物溶於120奄升絕對乙酵中，且溶液以鹽酸酸 化（12毫升32%鹽酸）。標題化合物（Rr=〇.42)立即结 晶，於是冷卻（冰浴），空吸過滤，Μ冰冷的乙醇（40奄 升）分批洗滌，再於80t：终溫度下乾燥，直到達恆重為止 。產率為15.0克（可得之最大理論值之73.5%)。物質在 264 t：時分解熔化，具〔α〕/5: -116.9。 （c = 1 ， CHsOH )之比旋光度’。樣品自甲酵及二乙醚混合物中再结 晶，於264 t；之未變化之熔點時分解熔化，且具〔a〕f = -118.6 ° 之比旋光度（c = i ,Ch3〇H )。 4. 1 . 2 .實例 2 (+ ) — (1S，5R. 2" R) — 2' —羥基一2 — (2 —甲氧丙基）一 5，9，9 —三甲基一6，7 —笨並嗎 啡烷锂酸鹽 -21 - (請先Mtft背而之注意事項#填寫本頁) ο 裝· 線· ο 本紙5良尺度逍用中國8家樣JMCNS)T4規格(210X297公*) 81. 6. 10,000張（H) Λ 6 Π 6 五、發明説明（20) 經濟部屮央#準局β工消费合作社印製 於前實例1所得之母液中，主要含〇.51Rf值之非對映異 構物。將之蒸乾，殘留物（25克）再與40毫升異丙醇迴流 加熱*在攪拌下歷1小時。如此獲得之晶體懸液，於環境 溫度下靜置約12小時，之後空吸過滹，並分批以少量冷異 丙酵洗滌。晶體主要含標題化合物，加上非對映物之殘留 物（實例1)。標題化合物轉化成自由態鹼型，且Μ管柱 層析純化。針對此目的，晶體Μ水（75毫升）。二氯甲烷 (75毫升）及過量的湄氨水（25%強度，6毫升）震盪。 分相、水相再Μ25毫升二氯甲烷萃取一次Μ上。混合的二 氯甲烷萃取物以25毫升水洗二次，之後Μ碕酸納乾燥，且 於過滤除去乾燥劑後，於8〇υ終溫及噴水真空下蒸乾。殘 留物（15.4克）M2公斤矽膠（ΜΝ Κ 60, 230-400孔篩 ASTM，由Macherey and Nagel出品）行管柱層析純化，利 用二氯甲烷一甲醇一濃氨水95: 5 :0.1為溶離劑。含純 物質之流份，於蒸發後可生成殘留物（6.8克），含標題 化合物之鹼，殘留物溶於14毫升絕對乙醇中，且溶液以 1 0毫升2.5 N乙醇性鹽酸酸化。經加入二乙醚直到混濁度 正好恆定時，可結晶過滤，且先K1 : 2的甲酵一乙醚， 再Μ乙醚洗滌。乾燥後，最後在80¾下可得6.4克標題化 合物（理論可得之最大值之31.4%)，熔點為236它（分 解），且〔a〕2e=+88.0°之比旋光度（c = l ，

P CH30H )。 4 . 1 . 3 .實例 3 (+ ) (IS * 5R · 2，’ R) —2' _ 羥基一2— （2 22 81. 6. 10,000張（H)

Tk 閲 背 而 之 «注 意 事 項 -Π5- m 寫 本 Μ 本紙張尺度逍用中SB家樣準(CNS)f 4規格（210X297公釐） Λ 6 Π 6 經濟部屮央櫺準局κχ工消许合作杜印製 五、發明説明（21) —甲氧丙基）一 5，9，9 一三甲基一 6，7_苯並嗎 -啡烷鹽酸鹽 始自9.25克（0.040莫耳）的（土）一 2'—羥基一5 * 9，9 —三甲基一 6，7 —苯並嗎啡烷及6.37克（ 0.052莫耳）（S) — 2 —甲氧基丙醯基氯，可如實例1 般得標題化合物，產率5.1克（理論值之75.0%)，具 0.42之Rf值，270 t：之熔點（分解）及〔α〕2/= + 117 °之比旋光度（C=1，CH30H)。 4. 1 . 4.實例 4 (―)—(1R，5S，2" S) — 2'—羥基一2 — （2 _甲氧丙基）一5，9，9 —三甲基一6，7 —苯並嗎 啡烷鹽酸鹽 始自實例3之母液，可類似實例2地獲得標題化合物， 產率3.2克（理論之47.1%)具235 之熔點（分解）及 :〔a〕gB=-89.9° 之比旋光度（c = l ，CH3〇H )。 4 . 1 . 5 .實例 5 (―)_ (1R，5S，2" R) — 2'—羥基一 2 — （2 —甲氧丙基）一5 ，9 ，9 —三甲基一6 ，7_笨並嗎 啡烷鹽酸鹽 始取代外消旋起始物，2.31克（0.010莫耳）對映上純 的（_) 一 2' —控基一5 ，9 ，.9一 三甲基 ~6 ，7 — 笨並嗎啡烷與1.60克（0.013莫耳）（R) — 2 —甲氧基 丙醯基氯、類似實例1地反應，取代非對映立體鹼之混合 物，可先獲得標題化合物之立體上純鹼，且由此可得鹽酸 -23 - (請先閲讀背而之注意事項孙填寫本頁) ο 裝- 訂- 線· ο 本紙5艮尺度边用中a S家標準（CNS)甲4規格（210X297公;¢) 81. 6. 10,000張（H) A 6 Π 6 214547 五、發明説明（22) (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 鹽，產率為3.0克（理論值之88.4%)，熔點264 1C (分 解）〔α〕25=-117.5 ° 之比旋光度（c = l ，CH30H )0 4. 1 . 6.實例 6 (―)一 （1R，5S，2" S) — 2'—羥基一2 — (2 一甲氧丙基）一 5 ，9，9 一三甲基一 6，7 —笨並嗎 啡烷鹽酸鹽 若M (S) — 2 —甲氧丙酸進行實例5之合成，可以

2.9克產率得標題化合物（理論之85.3%)，熔點235 °C (分解）及〔a〕2S=-89.7°之比旋光度（c = l ，

P CH3〇H ) ° 4 . 1 . 7 .實例 7 (―)—(1R，5S，2" R) — 2'—羥基一2 — (2 —甲氧丙基）一5 ，9 ，9 一三甲基一 6 ，7 —笨並嗎 啡烷鹽酸鹽 經濟部屮央標準局β工消伢合作社印κ 始自4.62克（0.020莫耳）（一）一2'—羥基一5， 9 ，9 —三甲基一6 ，7 -苯並嗎啡烷及3.20克（0.026 莫耳）（R/S) — 2 —甲氧基丙醯基氯，可類以實例1 獲得預期之非對映立體鹼之混合物，其以類似實例2之管 柱層析分離。緩慢流動物質（Rf=0. 42)圼鹽酸鹽被析出 ，如此中所述。標題化合物獲得之產率為2.1克（理論之 61.8%)，熔點為 264 Ό (分解）及〔《〕25=-117.9 p °之比旋光度（c = l ，CH3〇H )。 4 . 1 . 8 .實例 8 -2 4 - 81. 6.丨0,000張（H) 本紙張尺度边用中a國家榣準（CHS)肀4規tM210x297公釐） 經济部屮央櫺準局员工消费合作社印製 五、發明説明（23) (―)—(1R，2S, S) — 2'—羥基一（2 一甲氧丙基）一 5 ，9 ，9 —三甲基一 6 ，7 —苯並嗎 啡烷鹽酸鹽 始自較快流動物質（h=0.51)，分離自實例7*經類 .似實例2之轉化作用後可得標題化合物，產率2.2克（理 論之64.7%)，具235 1C之熔點（分解）及〔α〕=B=- V 8.6。之比旋光度（c = l ，CH3OH )。 4. 1 . 9.實例 9 (+ ) — （1S，5R，2'' S) — 2' —羥基一2 — (2 一甲氧丙基）一 5，9，9 —三甲基一 6，7 —笨並嗎 啡烷鹽酸鹽 2.60克（0.025奠耳）（S) — 2 -甲氧基丙醯基氯， 於100毫升無水四氫呋哺中與4.0 4克（0.025莫耳）1 ， 1' 一羰基二咪唑）在環境溫度下攪拌2小時。於加入 4.62 克（0.020 莫耳）（+ ) — 2' — 經基一5，9，9 一三甲基一 6，7 —苯並嗎啡烷後，混合物於環境溫度下 再攪拌二天。之後蒸乾，殘留物加入75毫升二氯甲烷，並 相繼K2H HC1及二次水洗滌，分出之有機相Μ硫酸納乾燥 *之後濾出乾燥劑，殘留物再於最終80它之噴水真空下蒸 發至乾。蒸發之殘留物Κ氫化鋰鋁（四氫丙胺酸鋰）如實 例1般選原，且反應產物類似實例2 ，呈鹽酸鹽般結晶析 出。可得標題化合物，產率6.9克（理論值之81.3%)- 熔點264它（分解）及〔α〕2Β= + 117. 4 °之比旋光度 Ρ (c = 1 · CHaOH ) 〇 -25 - Λ 6η 6 (請先閲讀‘背而之4意事項再填寫本頁) 本紙张尺度边用中B ffl家樣準(CNS) T4規格(210X297公；¢) 81. 6. 10,000張（Η) 214547 Λ 6 Π 6 經试部屮央櫺準局A工消伢合作社印製 五、發明説明（24)· 4 . 1 . 1 0 實例 1 Ο (_) — (1R，5S，2" R) — 9 ，9 —二甲基一5 — 乙基一 2’ 一淫基一2 — （2_甲氧丙基）一6，7_ 笨並嗎啡烷强酸鹽 始自1.69克（0.006莫耳）的（土）一 9 ’ 9 —二甲基 -5 —乙基一 2' —羥基一 6，7 —笨並嗎啡烷鹽酸鹽〔 DOS 20 27 077； CA 74., 1 2 5 4 8 2 x (1 9 7 1 )〕，1.8 2 克（ 0 . 018莫耳）三乙胺及0 . 96克（0.0078莫耳）（R) — 2 一甲氧基丙醯基氯，可類似實例1般獲得預期的不對映立 體鹼之混合物（1.7克），這些鹼Μ類似實例2之管柱層 析法分雔。緩慢流動物質（0.6克，Rf=0.40)圼鹽酸鹽 ，類似實例2般結晶析出。標題化合物產率為0.6克（g 論之56,6%)，熔點275 C (分解）及〔α] 2B=-100.5 ° 之比旋光度（c = l ，CH30H )。 4 . 1 . 11 實例 11 (+ ) — （1S，5R，2，' R) — 9 ，9 —二甲基一5 — 乙基一 2'—羥基—2 一 （2 一甲氧丙基）—6 , 7 — 苯並嗎啡烷盥酸鹽 快速流動不對映立體物（0.7克，Rf=0.45)於實例 10之管柱層析中分出後，呈鹽酸鹽類似實例2地結晶析出 。可得標題化合物，產率0.23克（理論之21.7%)，溶點 216 Ό (分解）及〔α〕γ=+62.4°之比旋光度（c = 1 ， CH30H ) ° 4 . 1 . 1 2 實例 1 2 _2 6_ (請先M^背而之從意事項孙塥寫本頁) 〇 裝- 線- ο 本紙張尺度边用中a B家猱毕(CHS) T4規格(210x297公龙） 81. 6. 10,000張（H) Λ 6 Π 6 五、發明説明（25) 秦 (+ ) — (1S，5R，2" S) — 9 ，9 一二甲基一 5 — 乙基_2^ —羥基_2 — （2 —甲氧丙基）一 6，7 — 苯並嗎啡烷鹽酸鹽 始自1.69克（0.006莫耳）的（±) - 9，9 —二甲基 一 5 —乙基一 2^ —羥基一 6，7—苯並嗎啡烷馥酸鹽， 1.82克（0.018莫耳）三乙胺及0.096克（ 0.0078莫耳） (S) — 2 —甲氧基丙醸基氯，可類似實例1獲得預期的 非對映立體之鹼混合物（1.7克），並Μ類似實例2之管 柱層析分出來。緩慢流動物質（0.6克，Rf =0.40)圼鹽 酸鹽，類似實例2地結晶析出。得標題化合物、產率0.6 克（56.6%)熔點為275 t (分解）及〔a〕2S= + 102.5 ° 之比旋光度（c=l，CH3〇H )。 4 . 1 . 1 3 實例 1 3 (_ ) — ( 1R · 5 S » 2" S) — 9 ，9 _ 二甲基一5 — 乙基一 2' —經基_ 2 — (2 —甲氧丙基）一6 ，7 — 苯並嗎啡烷鹽酸鹽 實例12中以管柱層析分出之快速流速非對映異構物（ 0.6克，Rf=0.45) ，呈鹽酸鹽類似實例2地结晶析出。 經濟部中央櫺準局β工消费合作社印製 可得標題化.合物、產率0.65克（理論之61.2%)，具219 C之（分解）及〔α〕厂=-67.6。之比旋光度（c = 1 • CHaOH )。 4. 1 . 14 實例 14 (一）一9 ，9 —二甲基一2, —羥基 _2 — （ （R) —2 —甲氧丙基）一 5 —笨基一 6 ，7 —笨並嗎啡烷 -27- 81. 6. ]〇,〇〇〇張（Η) (請先閲讀背而之注意事項#填寫本頁) A· 本紙張尺度逍用中8 Η家標準（CNS) T4規格(210x29/公釐） 214547 Λ 6 η 6 經濟部屮央標準局A工消赀合作社印製 五、發明説明（26) 始自 1.76 克（6nMol) (±) — 9 ，9 —二甲基—2, —羥基一5 —苯基一6 ，7 —苯並嗎啡烷〔ΕΡ-Β-4960; CA ϋ·, 4941 f (1980)]及 0 . 96克（7.8 mMo 1 ) ( R )— 2 —甲氧基丙醢基氯、可類似實例1獲得預期之非對映_ 構鹼之混合物（2.1克），具0.50及0.55之Rf值（參見實 例2)。混合物呈鹽酸鹽型式，類似實例2結晶析出，再 轉化回相當的自由態鹼（蒸發殘留物1.8克）、此鹼殘g 物自6毫升乙酸乙酯及18毫升石袖醚中（80*C)再結晶。 之後得0.72克之標題化合物（理論之65.5%)，具熔點 202 X：，0.50 之 值及〔α〕25=- 24.4° 之比旋光度（ Ρc = 1 > CH3〇H )。 4. 1 . 15 實例 15 (+ ) — 9，9一 二甲基一2' — 羥基一 2 — （ （R) 一 2 —甲氧丙基）一 5 —苯基一 6 ，7 —苯並嗎啡烷鹽 酸鹽 將實例13结晶過程中所得之母液（乙酸乙酯/石油醚） 蒸乾。殘留物（1.2克）溶於5毫升乙醇中，並以2.5 N 乙酵性鹽酸將溶液酸'化。經加入二乙醚後開始混濁，則鹽 酸鹽（0.4克）呈摻雜之粗製產物般结晶析出。母液含純 的標題化合物，其經蒸發後圼殘留物分離出來，產率： 0‘75克（理論之62.0%)，熔點168 10 (分解），Rf = 0.55，比旋光度〔a〕2S=+11.6。之比旋光度（c = l P -CHaOH ) 〇 4. 1 . 16 實例 16 —2 8 ~ (請先閱"背而之敌意事項再项舄本頁) 0 裝- 訂_ ο 本紙5艮尺度逍用中a Η家棕毕(CNS) τ 4規格（210x297公 81. 6. 10,000張（Η) Λ 6 Β6 經濟部屮央標準局ex工消许合作杜印51 五、發明説明（27) (一）一 （1R，5S，2" R) — 3' —羥基一 2 — (2 —甲氧丙基）一 5，9，9_三甲基一 6，苯並嗎 啡烷鹽酸鹽 ⑻起始化合物 此處及其他實例中所需之（士）一 3' —羥基，9 ，9 一三甲基一 6，7 —苯並嗎啡烷，先前技藝中並未知 。其可製備自如利用已知2' —羥基異構物之合成法〔 DOS 20 27 077； CA 74., U 971 ) 125482x〕 ，Μ 間位—甲 氧苄基鋰取代對位一甲氧苄基鋰。當進行環化作用Μ得苯 並嗎啡焼系統時’於後一例中可得二個異構化合物，其進 一步呈混合物型式反應。1' 一羥基及3' —羥基一 5 , g，9 一三甲基一 6 ，7 —苯並嗎啡烷之混合物，最後獲 得後再利用矽膠（MN K 60, 230-400孔篩ASTM，由 Macherey及Nage 1出品）（1 0 0倍量）快速管柱層析分離 ，利用乙酸乙酿/甲醇/澹氨水8〇: 20: 5混合物為溶離 劑。可Ml : 2比率獲得（土）—1' 一羥基一5 ，9， 9一三甲基一6 ’ 7 —苯並嗎啡烷（Rf=〇.2〇)及（±) 一 3' —羥基一 5，9，9 —三甲基—6，7 —苯並嗎啡 烷（Rf=0.14)，圼粘稠油狀（Rf值：TLC ，矽膠60，利 用上述之溶離劑。 (b)遢原Μ得標題化合物 始自2.31克（0.010莫耳）的（土）一 3' —羥基一 5 ，9，9 —三甲基一 6，7 —笨並嗎啡烷及1.6克（ 0.013莫耳）（R) — 2 —甲氧丙醯基氮，可類似實例1 -29- (請先閲讀.背而之·;i意事項Λ·堝窍本頁) ο 裝- 訂_ 〇 本紙張尺度边用中國B家樣準(CNS)甲4規格（210x297公:¾) 81. 6. 10,000¾ (H) 214547 Λ 6 Π 6 五、發明説明（28) 獲得預期的非對映立體鹼混合物’其以類似實例2 100倍量之矽膠上管柱層析分離。媛慢流動之物質 0.65)呈鹽酸鹽被结晶析出*如此中所述。標題化 得 0.86 克（50.6%)，具 240 — 242 1C 熔點（分解 α〕25=-90.9。之比旋光度（c = i ，CH3〇H ) V 4. 1 . 17 實例 17 (+ ) — ( IS，5R， —甲氧丙基）一 5， ，於 (R r = 合物產 )及〔 2" R) —3'—羥基一2 — (2 9，9 —三甲基一 6，7 _苯並嗎 啡烷鹽酸鹽 於實例16分出之快速 類似實例2之結晶析出 (理論之75 . 3% ) *具250 + 57.1°之比旋光度（c 流動物質（= 0. 74)，呈 。標題化合物獲得之產率為 2 5 1 °C熔點（分解） 1 ， CH3〇H ) ° 鹽酸鹽 1 . 28克 及〔α ih 先 W) 背 而 之 »/i 意 事 項 -4 填 % 本 頁 > 4 . 1 . 1 8 實例 1 8 (+ ) - ( IS，5R， 一甲氧丙基）一 5 ， 啡烷鹽酸鹽 始自 2 . 31克（0.010 (2 2" S) — 3' _ 羥基一 2· 9 ，9 —二甲基一6 ，7 —笨並嗎 莫耳）的（± ) 經濟部屮央橒準局A工消许合作社印製 9 ，9 —三甲基一 6 ，7 —笨並嗎啡烷（見實例16)及 的（S) — 2 —甲氧丙醯基氯，可 1 . 6 0 克（0 . 0 1 3 莫耳） 類似實例1地獲得預期 例2在100倍量之矽膠 0.65)呈馥酸鹽般结晶 33 . 4% )具 239 240 之非對映立體異構的鹼，其類似實 上層析純化。緩慢流動物質= 析出，產率0. 57克（理論值之 G熔點（分解）及〔a]f5= + -30- 本紙ft尺度边用中《國家樣準(Cf*S) T4規格（210X297公；¢) 8J. 6.】0,000張（Η) 五、發明説1>/】（29) 90.7°之比旋光度（c 4. 1 . 19 實例 19 一甲氧丙基）一 5 Λ 6 I) 6 1 ， CH3〇H ) ° (1R > 5S » 2" S) — 3'—羥基一2 — （2 —三甲基一6，7_苯並嗎 9 9 啡烷鹽酸鹽 於實例18分離之快速流動物 似賁例2般结晶析出。標題化 39.2% )，熔點 250 — 25 1 56.5°之比旋光度（c = l ， 4. 1 . 20實例 20 (-)-(1R，5Θ，2 " R 一甲氧丙基）一5 ，9 ，9 啡烷鹽酸鹽 始自2. 31克（0· 010莫耳） 9 ，9 —三甲基一6 ，7 —笨 質（Rf = 0.74)呈鹽酸鹽類 合物產得0.67克（理論之 (分解）及〔a ] f CHaOH ) ° 先 m •讀 背 而 之 *注 意 事 項 再 填 % 本 p )—1'—羥基一 2 — (2 甲基一 6 ，7 —苯並嗎 (士）一 1' 一 控基一 5 並嗎啡烷（見實例1 6 )及 .6 0克（R) — 2 —甲氧丙醯基氯，可類似實例1獲得預 似實例2在100倍量之矽膠 0.52)呈鹽酸鹽類似實例2 題化合物，熔點12 8 — 期的非對映立體異構鹼，其類 上分雔。媛慢流動物質（Rf = 地结晶析出。可得0.7 0克之標 經濟部中央櫺準局KX工消设合作社印製 13 5 Ό (分解）及〔α〕2 5 = =1 ， CHaOH )。 4 . 1 . 2 1 實例 2 1 (+ ) — ( IS * 5S · 2" R —甲氧丙基）一 5 ，9 ，9 -100

之比旋光度（C )—1' 一羥基一2 — （2 一三甲基一 6 ，7 —苯並嗎 -31- t紙張又度逍用中a Η家標竿(CNS)甲4規格(210x297公龙） 81· 6.】0,000張（H) Λ 6 Π 6 五、發明説明（30) 啡烷鹽酸鹽 自實例20分出之快速流動物質（Rf=0.56)，呈鹽酸鹽 如實例2般结晶析出。得到0.40克的標題化合物（理論之 23.6%)，具 88—89Ό 之熔點及〔α〕25=- 50.4° 之比 Ρ 旋光度（c=l，CH30H)。 4 . 1 . 2 2 實例 2 2 (+ ) — （1S，5S，2" S) — 1' — 羥基一2 — （2 —甲氧丙基）~5 ，9 ，9 一 Η甲基」6 ，7 —笨並嗎 啡烷鹽酸鹽 始自2.31克（0.010莫耳）（±) — 1'—羥基一5， 9，9 —三甲基一 6，7 —苯並嗎啡烷（見實例16)及 1.60克（0.013莫耳）（S) — 2 —甲氧丙醯基氯，可類 似實例1獲得預期的非對映異構鹼之混合物，其再於100 倍量之矽膠上依據實例2分離。緩慢流動物質（= 0.52)圼鹽酸鹽，類似實例2地结晶析出。標題化合物得 0.63 克（理論之 36.8%)，具熔點 85— 90t：及〔α〕25 = Ρ +96.2° 之比旋光度（c=l ，CH30H )。 4 . 1 . 2 3 實例 2 3 經濟部屮央標準局只工消伢合作社印則4 (_) 一 （1R，5R，2" S) —1'—羥基一2 — (2 —甲氧丙基）一 5 ，9 ，9 一三甲基一 6 ，7—笨並嗎 啡烷鹽酸鹽 自賁例22分離出之快速流動物質（Rr=0.56)，類似實 例2圼鹽酸鹽结晶析出。標題化合物產得0.50克（理論之 29.4%)，具 90—911 熔點（分解）及〔α〕25=- Ρ 81. 6.丨0,000張（H) (請先閲讀背而之技意事項洱塡寫本頁) 本紙張尺度边用中國Η家標毕(CNS)T4規格（210x297公;St) 幼“ Λ6 ___ η 6__ 五、發明説明（3¾ 64. 0° 之比旋光度（c = 1 ，CH3〇H )。 4 . 1 . 24實例 24 (―)—(1R*5S，R) — 4'—羥基一2 — (2 一甲氧丙基）一5，9，9一三甲基一6 ，7 —苯並嗎 啡烷鹽酸鹽 (a) 製備起始化合物 於此處及其他實例中的所需要的（土）一 4' 一羥基一 5，9，9 一三甲基一6，7 —苯並嗎啡烷，其製備係先 前技藝中在未知的。其可如已知之2' —羥基異構物先前 技藝合成方法〔DOS 20 27 077; CA ZJ，125482x (1971) 〕予以製備，利用鄰位一甲氧苄基鋰取代對位一甲氧苄基 鋰。欲求之化合物圼鹼型式自異丙酵一石油醚中結晶析出 ，熔點為227 t：。於薄層層析中（矽膠60，氯仿/甲醇/ 濃氨水65: 35: 3)，可得0.30之Rr值。 (b) 遢原K得標題化合物 始自2.31克（0.010莫耳）的（士）一 4'—羥基一5 ，9，9 一三甲基一 6，7 —笨並嗎啡烷及1.6克（ 0.01莫耳）的（R) — 2 —甲氧基丙釀基氯*可類似實例 1得欲求鹼之混合物（3.0克）*其以類似賁例2中於 經濟部屮央標準局员工消费合作社印奴 450克矽膠上管柱層析可分離。可得0.9克的緩慢流動化 合物（Rf=0.34)及1.3克的快速流動化合物（（Rf = 0.43)。前者呈鹽酸鹽，如實例2般结晶形成。如此得到 0.95克之標題化合物（理論之55.9%)，具熔點263它（ 分解）及〔α] 25=-86.9°之比旋光度（c = l ，

P 81. 6.】0,000張（H) (請先閲讀背而之祛意事項窍本頁) 本紙张尺度边用中困K家猱毕(CNS) V4規格(2〗0χ297公货） A 6 _Π_6____ 五、發明説明（32) CHaOH )。 4 . 1 . 2 5 實例 2 5 (+ ) — (1S，5R，2” R) — 4'—羥基一2 — (2 一甲氧丙基）一5，9，9 —三甲基一 6，7 —笨並嗎 啡烷鹽酸鹽 自實例24分出之快速流動化合物（Rf= 0.43)，類似實 例2之方法Μ鹽酸鹽結晶析出。標題化合物獲得1·23克( 理論之72.4%)，具258 t：熔點（分解）及〔a〕^= + 51.7° 之比旋光度（c = l ，CH30H )。 4. 1 . 26實例 26 (+ ) — ( 1S » 5 R » 2〃 S) _ 4 一 經基一2 — (2 一甲氧丙基）一5 ，9，9 —三甲基一 6，7 —苯並嗎 啡烷鹽酸鹽 _ 始自2.31克（0.010莫耳）的（±) — 4'—羥基一5 ，9，9 一三甲基一6 ，7 —苯並嗎啡烷（見賁例24)及 1.6克（0.013莫耳）的（S) — 2 —甲氧丙醯基氯， 可得到預期非對映立體異構鹼混合物（3.1克），再類似 實例2於450克矽膠上管柱層析分離。可得1.0克緩慢流 動化合物（Rf=0.34)及1.2克的快速流動化合物。前者 經濟部中央櫺準局KX工消许合作社印製 圼鹽酸鹽型式類似實例2结晶析出，且得1.15克（67.7% )標題化合物，具260 Ό熔點（分解）及〔α〕25=-

P 51.2° 之比旋光度（c=l ，CH3〇H )。 4. 1 . 27實例 27 (―)—(1R，5S，S) — 4'—羥基一2 — (2 -3 4 " 81. 6. 10,000¾ (H) (請先閲沭背而之住意事項#填寫本頁) 本紙張尺度边用中BS家楳準（CNS)甲4規格（210x297公龙） 經濟部屮央榀準局EX工消伢合作社印3i Λ 6 __Π 6_ 五、發明説明（33) —甲氧基丙基）一5，9*9 —三甲基一6，7 —苯並 嗎啡烷鹽酸鹽 於實例26中分出之快速流動物質（Rf=〇. 43)，依實例 2圼鹽酸鹽结晶析出，且生成〇 . 9 5克標題化合物（理論之 55.9%)，具熔點 261 t (分解）及〔α] 25= + 86.1 ρ °之比旋光度（c = l，CH3OH)。 4. 1 . 28實例 28 (―)—(1R，1S，2" R) ^-2' — 甲氧基一2 —( 2 —甲氧丙基）_5 ，9 ，9 一三甲基一 6 ，7 —笨並 嗎啡烷磺酸鹽 始自2. 45克（0. 〇1〇莫耳）的（一)—2 '—甲氧基一 5，9，9—三甲基一6，7—笨並嗎啡烷〔DOS 20 27 077; CA 125482x (1971)〕及 1.35克（0.011 莫耳）的（ R) — 2 —甲氧基丙醸基氯，可類似實例1很立體上一致 之標題化合物，呈自由鹼型式（2.3克）。此溶於5毫升 施對乙醇中。經K甲烷磺酸酸化後，所得之溶液與二乙醚 混合*直到混濁度正開始。同時甲烷磺酸鹽结晶，再加一 次Μ上等量之乙醚，攪拌加入。之後反應混合物在冰浴上 冷卻4小時，吸空過滹，再Κ1 : 2之乙醇友乙醚混合物 及後來的乙醚分別洗滌。經乾煉後，最终在80¾ ·標題化 合物得3.3克（理論之79.8炻），熔點為165 — 166 10 ( 分解）及〔a〕2s=-92.4°之比旋光度（c = l * P CH30H ) ° 4 . 1 . 29實例 29 (請先閲讀.背而之注意事項#堝寫本頁) ο 裝· 訂 ο 本紙張尺度逍用中B國家i?毕（CNS)T4規格（210x297公釐） 81. 6. 10,000張（H) 五、發明説明（34) (+ ) - ( IS，5R，2 " R ) 2 —甲氧基丙基）一 5 9 Λ 6 Π 6 —2，_甲氧基一 2 —( 9 一三甲基一6，7 —苯 並嗎啡烷磺酸鹽 始自2.45克（0.010莫耳）（+ ) — 2'—甲氧基一5 ，9，9 07 7 ； CA 的（S ) 題化合物 )及〔α —三甲基一6，7 —笨並嗎啡烷〔DOS 20 27 ；Li, 125482x (1 971 )〕及 1.35克（0.011 莫耳） 一 2 —甲氧丙醯基氯，可類似實例2 8得3. 1克標 (理論之75.0%)，具熔點165 —167 t (分解 光度（c = 1 ， CH3〇H ) ]= + 92.3。之比旋 4. 1 . 30實例 30

—B ， (a)起始化 此處及 —6，7 利用已知 077； CA -(1R，5S， 2" R ) 9 ’ 9 一三甲基一6 ， 一 2 — （2 —甲氧丙基） 7—笨並嗎啡烷鹽酸鹽 合物之製備 其他實例中所需之（士）一 5，9 ，9_三甲基 一苯並嗎啡烷，其製備 之2' —羥基衍生物之 ih 先 閲 •讀 背 而 之 -注 意 事 項 填 % 本 頁 經濟部屮央標準局β工消费合作社印製 7j4, (1971 ) 125482x ] 甲氧基苄基鋰。欲求化合物呈氫 異丙醇一乙醚混合物中析出，具 to堪原K得標題化合物 始自2.96克（0.010萁耳）的 甲基一 6，7二笨並嗎啡烷及1. R) — 2 —甲氧丙臨基氛，可類 先前技藝中尚未知。其可 合成法製備〔DOS 20 27 ’利用苄基鋰取代對位一 溴化物型式结晶析出，自 熔點為259 TC (分解）。 (士）一 5 ，9 ，9 —三 35克（o.oii莫耳）的（ 似實例1得欲求之非對映 本紙張尺度边用中BB家樣率(CNS)T4規格(210x25)7公*) 81. 6. 10,000張（H) Λ 6 Π 6 五、發明説明（35) 立體異構鹼混合物。此再依實例2方法，在150溶量之砂 膠上行管柱層析分離。緩慢流動物質（Rr=0.63)呈鹽酸 鹽結晶析出，如此中所述。得1.3克的標題化合物（理論 之76.5%)，具熔點225 1C (分解）及〔α〕25=-101.7 ° 之比旋光度（c=l ，CH30H ) ° 4. 1 . 31 實例 31 (+ ) — （1S，5R，R) — 2 — (2 — 甲氧丙基） 一 5，9，9 一三甲基一 6，7 —笨並嗎啡烷單酸鹽 於實例30中分出之快速流動質（Rf=0.67)溶於5毫升 乙醇中。經Μ單酸酸化後，溶液與二乙醚混合直到混濁開 始。於结晶作用中，逐滴加入原先劑量一半之乙醚，且令 溶液置冰箱中約12小時。經吸空過滤後* Μ乙醇一乙醚混 合'物洗滌，且於80 υ下乾燥，可得1.1克之標題化合物（ 理論之60.4%)，具135 Ό熔點（分解）及〔α〕2Β= + Ρ 60.2° 之比旋光度（c=l ，CH3〇H )。 4 . 1 . 3 2 實例 3 2 (―)一 （1R，5S，2" R) —2 — (2 — 甲氧丙基） —2、一 5 ，9 ，9 一四甲基一 6 ，7 —苯並嗎啡烷鹽 酸鹽 經濟部中央標準局工消费合作杜印¾. 起始化合物之製備 此處及其他賁例所需之（±) - 2' — 5，9，9—四 甲基一 6 ，7 —笨並嗎啡烷，係無法得自先前技藝的。其 可如依已知之2' —羥基一類似物之合成法而製備，利用 對位一甲基苄鋰取代對位一甲氧苄基鋰。如此獲得之中間 81. 6. 10,000張（H) (請先閲讀，背而之注意事項洱填寫本頁) 本紙張尺度逍用中a B家《毕(CNS) T 4規格（210父297公龙) Λ 6 Π 6 五、發明説明（36) 物呈氫溴化物型式，自異丙基一二乙醚混合物中結晶析出 ，且在227 t時分解熔化。 <b)堪原Κ得標題化合物 始自 1,51 克（5mM) (±) — 2' - 5，9，9 一四甲 基一6，7 —笨並嗎啡焼及0.68克（5.5inM ) ( R ) — 2 一甲氧基丙醯基氯*可類似實例1獲得欲求之非對映立體 異構鹼混合物•其呈鹽酸鹽结晶析出，且如此中的述地分 離。可得0.7克的標題化合物Γ經再结晶後，0.4克=理 論之4 7.3%)，具212 C熔點（分解）及〔α〕^5=-110.0。之比旋光度（c = l ，CH3〇H )。 4. 1 . 33實例 33 (+ ) — （1S，5R，2" S) — 2 — （2 —甲氧丙基）一2 —5，9 , 9 一三甲基一 6，7 —苯並嗎啡烷鹽酸鹽 始自 1.51 克（5mM) (土） 一 2' — 5 ，9 ，9 —四甲 基一 6，7 —笨並嗎啡烷及〇 . 68克（5 . 5mM )的（S )-2 —甲氧基丙醯基氯，可類似實例32得標題化合物，產率 0.4克（理論之47·3%)，具212 t：熔點（分解）及〔 α〕2Β= + 111.8 ° 之比旋光度（c = l ，CH30H )。 ί> 4. 1 . 34實例 34 經濟部屮央梂準局KX工消贤合作杜印製 (―)—(1R，5S，2" R) — 2'—胺基一2 — (2 一甲氧丙基），9 ，9 —三甲基一 6 ，7 —笨並嗎 啡烷二鹽酸鹽 (¾起始化合物之製備 此處及其他實例中所需之（士）— 2^ —硝基一 5，9 -38- 81. 6. 10,0〇〇張（H) (請先閲-背而之在意事項再蜞窍本頁) 本紙張尺度边用中a困家棕毕(CNS)T4規格(210x297公放) Λ 4 ΛΠ 五、發明説明（37) (請先閲iit背而之技意事項#塡寫本頁) ，9 一三甲基~6，7 —笨並嗎啡烷，無法得自先前技藝 。其可K (±) — 5 ，9 ，9一三甲基一6 ，7 —苯並嗎 啡烷之硝化作用而製備（實例30)，類似E.L. May及 E . M . F r y 之方法〔J . 0 r g . C h e m . 2 2 (1 9 5 7 ) 1 3 6 6〕。生 成之中間化合物自乙醇一乙醚混合物中呈鹽酸鹽地结晶析 出，於289 t時熔化（分解）。 (b)醯化作用 2.97 克（0.01 莫耳）（土）一 2'—硝基一5，9，9 —三甲基一6 ，7 —苯並嗎啡烷鹽酸鹽，於3.04克（ 0.03莫耳）三乙胺存在下*類似實例1地Ml.35克（ 0.011莫耳）（R) — 2 —甲氧基丙釀基氯醯化。經處理 後，可得3 · 5克（約理論之1 〇 〇 % )⑶型之中間產物。 ⑵2' —硝基至—胺基之催化性氫化作用 經濟部中央櫺準局貝工消货合作杜印5i 得自to步驟之3.5克中間產物溶於70毫升甲醇中*再於 0.4克鈀/炭（Pd含量= 5%)存在下，於20 °C，5巴氫 壓力下氫化。經4小時後氬氣之吸收停止，之後所計算之 量消耗。一旦濾去催化劑，反應混合物可再蒸乾，最後在 80T之總噴水真空下進行。殘留物= 3.1克（約理論的 1 0 0 96 ) ° (d) Μ氫化鋰鋁堪原 上文所得之蒸發殘留物（3. 1克）類似實例1般堪原利 用氫化鋰鋁（四氫丙胺酸鋰）。所生成二個預期非對映立 體異構鹼之混合物（2.7克）*類似實例2Μ500克矽膠 管柱層析分離。緩慢流動物質（0.7克，Rf=0.65)呈鹽 -39- 81. 6. 10,000張（H) 本紙張尺度遑用中9 8家楳準(〔奶）〒4規格(210父297公*) Λ 6 Π 6 五、發明説明（38) 酸鹽類似實例2结晶析出（但利用2當量之盥酸）。可得 0.95克的標題化合物（理論之50.6%)，且熔點為260 υ (分解），及〔a〕2S=-93.4°之比旋光度（c = l ， s> CHaOH ) 〇 4. 1 . 35實例 35 (+ ) — (1S，5R，2" R) — 2' —胺基 _2 — (2 一甲氧丙基）一5，9，9 一三甲基一6 ，7 —苯並嗎 啡烷二甲烷磺酸鹽 於實例34分出之0.9克快速流動物質（Rf =0.70)自甲 醇及二乙酸混合物中，類似賁例28 (但利用2當量的甲烷 磺酸）結晶分出。可得0.48克標題化合物（理論之19.4% )，具189 1C熔點（分解）及〔α〕25= + 55.6°之比 t> 旋光度（c = 1 ， CH30H )。 4 . 1 . 36實例 36 (+ ) — （1S，5R，2" S) — 2' —胺基一2 — (2 一甲氧丙基）一5 ，9 ，9 —三甲基一 6 ，7 —苯並嗎 啡烷二甲烷磺酸鹽 經濟部中央櫺準局β工消伢合作社印製 始自2.97克（0.01莫耳）（士）一2'-硝基一5 ，9 ，9 一三甲基一6，7 —苯並嗎啡烷鹽酸鹽，3.04克（ 0.03莫耳）三乙胺、及1.35克（0.011莫耳）（S) — 2 —甲氧丙醸基氛，3.5克（約理論值的100¾)醯化產物因 此可得，其如此中所述的，催化性氫化（產生3,2克氳化 產物）再Μ氫化鋰鉛還原。适原產物含有預期非對映立體 異構鹼之混合物，溶於10毫升異丙醇中，並加熱之。經過 ：-4 0 — 81. 6. 10,000張（Η) (請先閲邡背而之泣意事項孙填寫本頁) 本紙5艮尺度逍用中8 Β家標準(CNS) Τ4規格(2川Χ297公*) 五、發明説明（39) 約12小時之後，混合物係靜置冰箱 動之物質（Rf=〇.65)呈鹼型式结 之49.0%)具142 C之熔點。此中 實例32地结晶。可得標題化合物（ (分解）〔a〕^5=+92.5° 之比 CH3〇H )。 4 . 1 . 3 7 實例 3 7 (-)-(1R 一甲氧丙基）一 啡烷二鹽酸鹽 實例3 4之異丙醇 克矽膠上層析|類 物（1 · 2 克，R f = (R f = 0 . 6 5，實例 結晶析出。標題化 2 5 9 υ之熔點（分 (c = 1 ， CH30H 4 . 1 . 38實例 38 母液蒸 似實例 0.70) 34)呈 合物得 解）及 發，且殘 2。快速 加上另外 二鹽酸鹽 1.48 克（ C α 3 26 A 6 η 6 之中，於層析中媛慢流 晶（0.75克=理論之值 ，0. 3克呈鹽酸鹽類似 0. 37克）具熔點265 t 旋光度（c = 1 * 2' —胺基一2 — (2 甲基一6，7 -苯並嗎 留物（2. 0克）於300 流動的非對映立體異構 0.3克的緩慢流動物質 型式，類似實例32地 理論之78. 8% )，具 = -68.4°之比旋光度

Tk 先 閲 •讀 背 而 之 *注 意 事 項 再 m % 本 頁 經濟部屮央標準局员工消伢合作杜印製 9 (土）一 2'—羥基一 2 — (2 —甲氧異丁基）一5 9 一三甲基一 6 ，7 —笨並嗎啡烷氫溴化物 得自1.16克（0.005莫耳）（土）一 2'—羥基一5 ，9 一三甲基一6 ，7 莫耳）2 —甲氧異丁醯基 物之鹼型（1.1克）。此 9 一苯並嗎 氯，可類 溶於5毫 -41- 本紙张尺度逍用中SB家標毕（CNS)f4規格（210x297公*) 啡烷及0.75克（0.055 似實例1先得標題化合 升甲醇中，之後以HBr 81. 6. 10,_張（H) 214^4*7 Λ 6 Π 6 五、發明説明（40) (62%)酸化’且溶液與二乙醚混合直到混濁開始進行。 當靜置約12小時於冰箱時，可结晶析出標題化合物，將之 吸空過滅’ Μ乙醇及乙链之混合物洗滌再於80t:下乾燥。 可得1.1克（理論的55.2%)，熔點232 t：(分解）。樣 品自甲醇一乙醚混合物中結晶，於240亡時熔化（分解） 4 . 1 . 3 9 實例 3 9 (―)—(1R，5S，2" R)— 一甲氧丁基）_5 * 9 ，9 一三 2'—羥基一2 — (2 甲基一 6 ，7 —笨並嗎 啡烷鹽酸鹽 (a)起始化合物之製備 於此處及其他實例中所需的（R) — 2 —甲氧基丁醯基 氯，可製備自已知的（R) — 2 —甲氧基丁酸〔N.K.

Kochetkov, A.M. Likhosherstον Tetrahedron 2_5 ( 1 969 ) 23 1 3〕及 度下進行。於過多亞硫醯二氯除去 and V.N. Kulakov, 亞硫醯二氯，於環境溫 後刺下的醯基氯用於下 一個反應步驟，勿再需進一步之純化。 (b>堪原Μ得標題化合物 始自3.47克（0.015莫耳）（±) — 2，一羥基一5 ih 先 閲 •諸 背 而 之 主 意 事 項 填 寫 本 % 經濟部屮央榀準局EI：工消#合作社印製 9 9 三甲基一6 ，7 —苯並嗎啡烷及2. 46克（0. 018 莫耳）（R) — 2 —甲氧基丁醯基氯，可類似實例1得到 標題化合物，產率為1.8克（理論的67.8%)具熔點246 t：(分解）〔α〕25=-118.4 ° 之比旋光度（c = l ， CH3〇H ) ° -42- 81. 6. !0,000»： (H) 本《Mfc尺度逍用中a Η家樣準(CNS)TM規格（210x297公*) 214^4*7 A 6 η 6 五、發明説明（41) 經濟部屮央楞準而A工消费合作社印3i 4 . 1 . 4 0 實例 4 0 (+ ) — (IS，5R，2" R) — 2 一 經基 一 2 — （2 一甲氧丁基）一 5 ，9 ，9 一三甲基一 6 ，7 —苯並嗎 ^啡烷鹽酸鹽 得自實例3 9之母液蒸乾。自殘留物中，可類似簧例2地 得1 . 3克（理論之4 8 . 9 % )的標題化合物，具熔點2 2 8 °C (分細）及〔c(〕2 5 = + 7 9 . 9 °之比旋光度（c = 1 ， C Η 3 Ο Η )。 4 . 1 . 4 1 實例 4 1 (―)一 （1R，5S· 2" S) — 2' — 羥基一 2 — （2 一甲氧丁基）一5 ，9 ，9 一三甲基一6 ，7—苯並嗎 啡烷夢盩IS Μ (a)起始化合物之製備 於此及其他實例中需要的（S) — 2 —甲氧丁醯基氯， 可製備自已知的（S) — 2 —甲氧基丁酸〔Tetrahedron ^ (1969) 2322〕類似簧例 39。 ⑸還原成標題化合物 始自3. 47克（0.015莫耳）（土）一 2'—羥基一5 ， 9 ，9一三甲基一6 ，7 —苯並呋嗎烷及2.46克（0.018 莫耳）（S ) — 2 —甲氧基丁醯基氮•可類似實网1得到 標題化合物，產率為1 . 6克（理論之6 0 . 3 % )具熔點2 4 6 °C (分解）〔α ] 2 5 = + 1 19 . 2 2 之比旋光度（c = 1 ， CHaOH )。 4 . 1 . 4 2 實例 4 2 -43- (請先間讀背而之注意事項孙码寫本頁) 裝- ,1r 線- ο ο 本从汝又度通用中g S家稃準（CNS)f 4規格（210x297公及） 81. 6. 10,000^ (H) 214547 Λ 6 Π 6 經濟部屮央榀準局A工消仲合作社印製 五、發明説明（42) (+ ) — (1S，5R，2Λ S) — 2'—羥基一2 — （2 一甲氧丁基）一5 ，9 ，9 一三甲基一 6 ，7 —苯並嗎 啡烷鹽酸鹽 於實例41所得之母液蒸乾，自殘留物中，可類似實例2 地得標題化合物，0.6克（理論之22.6% )，熔點228 t： (分解）及〔α〕25=-71.7°之比旋光度（c = l ， P· CHaOH )。 4. 1.43實例 43 (—)—(1R · 5S，2" R) — 2 — （2 —苄氧丙基） 一 2' —羥基_5，9，9 —三甲基一6，7 —笨並嗎 啡烷鹽酸鹽 (a)起始物之製備 於此及其他賁例中所使用之（R) — 2 —苄氧基丙醢基 氛，可如下般製備： 買來的（R) — （ + ) —乳酸異丁酯K苄基溴，在氧化 銀存在下行0 —苄基化作用。接下來Μ氫氧化納溶液皂化 »Μ生成（R) — 2 —窄氧基丙酸，具〔α〕2Β= + 79.5°之比旋光度（c = 1 ，CH3〇H )。可自此類似實例 39得到相當的醯基氯。 <b)堪原成標題化合物 始自3. 47克（0.015莫耳）（士）一2y -羥基一5 ， 9 ，9 —三甲基一 6 ，7 —笨並嗎啡烷及3.3克（ 0.0165萁耳）（R) —2 —苄氧丙醯基氯，可類似實例1 得預期之非對映立體異構物之混合，其如實例所述，呈相 -44- (請先閲讀.背而之注意事項种塥寫本頁) 本紙張尺度边用中Η困家楳準（CNS)甲4規格（210x297公釐） 81. 6. 10,000¾ (H) Λ 6 ίϊ 6 214547 五、發明説明（43) (請先閲請_背而之：^意事項洱填寫本頁) 當的鹽酸鹽结晶析出。可得2.39克的標題化合物（理論之 76.6%)，具熔點 250 "C (分解·）及〔ct〕2S= -119.3 J> 。之比旋光度（c = l ，CH3〇H )。 4 . 1 . 4 4 實例 4 4 (+ ) — （1S，5R，2〃 S) — 2 — （2 —羥氧丙基） 2'—羥基一5，9，9 一三甲基一6，7 —苯並嗎啡 烷鹽酸鹽 * (¾起始化合物之製備 此中及其他實例所用的（S) — 2 —苄氧丙_基氯，可 類似實例43，製備自（S) — 2 —苄氧丙酸（比旋光度： 〔α〕25=-78.5° 之比旋光度（c = l ，CH3〇H )。 (b)遒原以成標題化合物 始自3.47克（0.015箅耳）的（土）一 2' —羥基一5 ，9 ，9 一三甲基一6 ，7 —苯並嗎啡烷及3.3克（ 0.0165莫耳）（S) — 2 —苄氧丙醯基氯，可類似實例 43地得標題化合物，產率2.56克（理論之82.1%)，熔點 250 t (分解）及〔a〕fB= + 119.5 °之比旋光度（c =0.5 ， CH30H )。 4 . 1 . 4 5 實例 4 5 經濟部屮央標準而A工消评合作社印製 (―)—(1R，5S，2〃 R) — 2'—羥基一2 — （2 一甲硫丙基）一 5 ，9 ，9 一三甲基一 6 ， 7_笨並 嗎啡烷鹽酸鹽 (a)起始化合物之製備 中 此中及其他實伊%所蓉之（R) — 2 —甲基丙醯基氯，可 -45- 81. 6. 10,000張 本紙張尺度逍用中SB家標準（〇)5)〒4規格（210父297公龙) Λ 6 Π 6 214547 五、發明説明（44) (請先閲讀.背而之注意事項再填艿本頁) 類似實例39，製備自已知的（R) — 2 —甲硫基丙酸（ L.H. Owen and Μ. B. Rahman J. Chem. Soc. [c] 1971, 2432]。 (b)選原成標題化合物 1.62 克（0.007 莫耳）的（±) — 2'—羥基一 5，9 ，9 一三甲基一6 ’ 7 —笨並嗎啡烷，類似實例1地與 1.07克（7.7 mM) (R) - 2 —甲硫基丙醯基氯。經Μ氫 化鋰鋁（Li/UfU)堪原反應產物狻，可得預期非對映立體 異構之混合物，其由硝酸鹽之结晶析出分離。經65%硝酸 酸化，且添加二乙醚並在冰箱中置12小時使混濁開始後， 自乙醇中结晶析出之物質可吸空過·滅，K乙醇及乙醚混合 物洗滌，再用乙醚洗，並在80它下乾燥。亞硝酸鹽（ 0.67克）自沸騰的乙醇（0.52克）中再結晶，之後轉化成 自由態鹼，並如實例2般呈鹽酸鹽地结晶析出。可得 0.43克的標題化合物（理論的34.4%)，具熔點.265 °C ( 分解）及〔α] 25=-135.1 ° (c=0.5 ，CH3〇H )之

P 比旋光度。 4. 1 . 46實例 46 經濟部屮央標準局KX工消#合作杜印31 (+ ) _ (1S，5R，R) — 2' _ 羥基一 2 — (2 一甲硫丙基）一 5 ，9 ，9 —三甲基一6 ，7 —笨並嗎 啡烷鹽酸鹽 依實例45所得第一次硝酸鹽结晶之母液蒸乾，且硝酸鹽 轉化成自由態鹼。此（1克）於20克氧化鋁上過濾，如實 例55—般，再呈鹽酸鹽型式结晶析出（乙醇/乙醚）。此 —46 ~ 81. 6.】0,000張⑻ 本紙ft尺度逍用中a B家撑準(CNS) T4規怙（210X297公龙） 經濟部屮央榀準局只工消评合作社印31 214547 Λ 6 _Π_6 五、發明説明（45) 鹽酸鹽（0.2 9克）自2毫升甲醇及二乙醚混合物中再结晶 。標題化合物可得0.21克（理論的16.8%)，具熔點238 t：(分解），及〔α〕=5=+73.0°之比旋光度（c = 0.5 ， CH30H ) 〇 4 . 1 . 4 7 實例 4 7 (―)—(1R，5S，2" S) — 2'—羥基一2 — (2 一甲硫丙基）一5 ，9 ，9 一三甲基一6 ，7 —笨並嗎 啡烷鹽酸鹽 (ω起始化合物之製備 此中及其他實例中所需的（S) — 2 —甲基硫丙醯基氯 ，可製備自已知的（S) — 2 —甲硫丙酸（J. Chem. Soc. 1971， 2437 〕，類似實例39。. (b)還原成標題化合物 始自1.62克（0.007莫耳）的（士）一2'—羥基一5 ，9 ，9 一三甲基一 6，7 —苯並嗎啡烷，可類似實例 45得標題化合物0.42克（理論的33.6%)，具熔點265它 (分解）及〔α〕25= + 135.1 °之比旋光度。 i? 4 . 1 . 4 8 實例 4 8 (一）一 （1R，5S，2〃 S) — 2'—羥基一2— （2 —甲硫丙基）一5 ，9 ，9 一三甲基一6 ，7 —苯並嗎 啡烷鹽酸鹽 始自實例47之母液，可類似實例46得標題化合物，產率 為0.34克（理論之27.2%)，具熔點238 1 (分解）及〔 a〕2S=-73.9° 之比旋光度（c=0.5 ，CH30H )。-47- (請先閲讀.背而之注意事項#项寫本頁) ο 裝· 訂_ 線* 〇 本紙張尺度边用中國困家標準(CNS) f 4規格（210x297公龙） 81. 6. 10,000張（H) 21454*7 Λ 6 Β6 五、發明説明（46) 4. 1 . 49實例 49 (+ ) (1S，5R，2'' S) — 2 — (2 —烯丙氧丙基 ) — 2' _ 控基一 5， 嗎啡烷衣鹽酸鹽 ⑻起始化合物之製備 此中所用之（S ) — | 如下製備：買來的（S) 9 9 —三甲基一6，7 —苯並 )一 2 —烯丙 (一)—乳酸 氧基丙醯基氯， 乙酯、於氧化銀 存在下Μ烯丙基溴鄰位一烯丙基'化。接下來以氫氧化納皂 化，生成110 — 112 t熔點之（S ) — 2 —烯丙氧基丙酸 於壓力15毫巴下，及 1 ，CH30H)。相當的醯基氯可類Μ實 α ) 25=78.4 Ρ 之比旋光度（c 例39自其中獲得 先 閲 背 而 之 .注 意 事 項 填 % 本 裝 η <b)遇原成標題化合物 始自3.47克（0.015莫 耳）的（±) —2'—羥基一 5 7 —苯並嗎啡烷 0.0165莫耳）（S) —2—烯丙氧基丙醯 9 9 —二甲基一 6 線 經濟部屮央榀準局CX工消许合作社印製 例1得預期非對映立體異 由相當的鹽酸鹽结晶析出 論之51.0%)，熔點245 。之比旋光度（c = 1 ， 4 . 1 . 5 0 實例 5 0 (一）一（IS，5R，2 )一 2 ,—羥基一5， 嗎啡烷鹽酸鹽 構之混合物’其 。可得1 . 4克之 °C (分解）及〔 CH3〇H ) ° 及3 . 3克（ 基氯*可類似實 如此中所述的* 標題化合物（理 α〕25= + 120 ρ 〇

S 2 (2 —烯丙氧丙基 9 9 -4 8 一 本紙尺度边用中a Η家棕毕(CNS) Τ4規格(210x297公;¢) 三甲基一 6 ，7 —苯並 81. 6. 10,000張（H) 214547 Λ 6 Π 6 經濟部屮央標準局CX工消¢:合作杜印製 五、發明说明（47) 得自實例49之母液蒸乾。自殘留物可類似實例2得到 0.62克的標題化合物（理論的22.6%)，具熔點213 υ， 及〔ct〕”=-38.6° 之比旋光度（c = l ，CH30H )。 D 4. 1 . 51 實例 51 (一）一（1R，5S，2" R) — 2'—羥基一2 — (2 —苯氧丙基）一5，9，9 一三甲基一 6，7—笨並嗎 啡烷鹽酸鹽 v 2.31 克（0.010 莫耳）的（土）一 2'—羥基一5 ，9 .9 —三甲基一6，7 —苯並嗎啡烷及2. 03克（0. 011莫 耳）的（R) — 2 —苯氧丙醢基氯（如賁例39般製備，自 已知酸〔CAlg, 12917d〕）類似實例1地反應。可得二 個預期非對映異構物之混合，如此中所述，以相當的鹽酸 鹽结晶分離。K此方式可得標題化合物1.6克（理論之 79.6%)具熔點 279 1C (分解）及〔α〕25=- 142.9 ρ 。之比旋光度（c = l ，CH30H )。4. 1 . 52實例 52 (+ ) — (lS，5lj，2" S) — 2' —羥基一2 — (2 —笨氧丙基）一 5，9，9 一三甲基一6 ，7 —笨並嗎 啡烷鹽酸鹽 如實例1般以（S) — 2 —苯氧丙醯基氯可得1,6克之 標題化合物，比旋光度〔α〕^= + 143.3。 （c = CH3〇H )。4. 1 . 53實例 53 -49- (請先閱请.背而之注意事項朴填寫本頁) ο 裝- 線- 〇 本紙張尺度逍用中a B家樣準（CNS)T4規格(2丨0x297公龙） 81. 6. 10,〇〇〇張（H) 214547 Λ 6 Ιϊ 6 經濟部屮央榀準局Μ工消货合作杜印t 五、發明説明（48) (一）—(1R* 5S> R) — 3'—經基一2 — （2 一甲氣丙基）一5 ，9 ，9 — 2' —四甲基一6 ，7-~ 笨並嗎啡烷鹽酸鹽 此中及其他實例中的所需之（+ /—）一 3，一羥基― 5 , 9，9 , 2, —四甲基一6 , 7 —笨並嗎啡烷，係先 前技藝未知的。其可利用巳知2' —羥基衍生物之合成法 〔DOS 20 27 077; CA Zl, (1971)125482x 〕，由3-甲 氧基一 4_甲基苄基鋰取代對位1甲氧基苄基鋰。3^ — 羥基一 5 ’ 9 ，9，2'—四甲基一 6，7 —笨並嗎啡烷 ，由環化至笨並嗎啡烷糸時主要產物，可K快速管柱層析 純化（參見實例1 6)。 (b)堪原成標題化合物 始自2.44克（0.010箅耳）（+ /—）一 3'—羥基一 5，9，9，2' 一四甲基—6，7 —苯並嗎啡烷及1.6 克（0.013莫耳）（R) — 2 —甲氧丙醢基氯，可類似實 例1得到預期非對映立體異構物，其在100倍量之矽膠上 管柱層析分離*類似實例2。媛慢流動物質（Rf=〇.25) 圼盥酸鹽型式结晶析出。標題化合物產得1. 06克（59. 9% )，具 181— 182 t：之熔點及〔《〕2S== 一 89.5° ( c = 0 1 ，ch3〇h )之比旋光度。 4. 1 . 54實例 54 (+ ) — ( IS » 5R * 2" R) —3'—羥基一2— （2 —甲氧丙基）一5 ，9 ，9 ，2' —四甲基一6 ，7 — 苯並嗎啡烷鹽酸鹽 -50- (請先間讀背而之注意事項再填寫本頁) ο 裝. 訂_ 線- 〇 本紙張尺度逍用中H ffl家樣準(CNS)T4規格（2丨0X297公龙） 81. 6. 10,000張（H) 2145^ A 6 Π 6 經濟部中央榀準局β工消费合作社印製 五、發明説明（49) 自實例53分出之快速流動物質（Rf= 0.34)圼鹽酸鹽類 似實例2般分離。得1.24克之標題化合物（70.1%)，呈 無晶型粉末，具〔α〕25=+55.9°之比旋光度（c = l p ，CH3〇H ) 〇 4 . 1 . 55 實例 55 (+ ) 一 ( 1S 5 R · 2々 S) — 3 一 經基一2 — (2 一甲氧丙基）~5 ，9 ，9 ，2'—四甲基一 6 ，7 — 笨並嗎啡烷鹽酸鹽 始自2.44克（0.010莫耳）（ + /— )— 3'—羥基一 5 ，9，9，2，一四甲基一 6 ，7 —苯並嗎啡烷（見實 例53)及1.6克（0.013莫耳）的（S) — 2 —甲_基丙 醯基氯，可類似實例1得到預期非對稱立體異構物混合， 其再於100倍量之矽膠上依實例2管柱層析方法。緩慢流 動物質（Rf=0.25)圼鹽酸鹽型式结晶析出，可得1.48克 (83.6%)的標題化合物 > 具熔點186 — 188 TC及〔α] 15=+88.2° 之比旋光度（c = l ，CH30H )。 4 . 1 . 56實例 56 (―)—(1R，5S，2" S) — 3'—羥基一 2 — (2 —甲氧丙基）一5 ，9 ，9 ，2V —四甲基一 6 ，7 — 笨並嗎啡烷鹽酸鹽 自實例55分出之快速流動物質（Rf= 0.34)呈鹽酸鹽類 似實例2地沈澱分出。可得1. 40克標題化合物（79. 1% ) 圼無晶形粉末，具〔α〕25=-56.8。之比旋光度（c = P 1 ， CHsOH ) 〇 -51- (請先閲讀t而之注意事項#填寫本頁) ο 裝· 訂- 線. ο 本紙張尺度逍用中a a家猱毕（CNS)肀4規格(210x297公;¢) 81. 6.丨0,000張（H) 五、發明説明（50)

4. 1 . 57實例 57 ()-(1R 一甲氧丙基） 笨並嗎啡烷甲烷磺酸鹽 (a)起始化合物 此處及其他實 Μ 5S，2" R) — 2, — 羥基—2 — (2 — —5，9，9,3' — 四甲基—6’7~ 羥基一 5， 例所需之（+ /—）一 2' 四甲基一 6 ，7 —笨並嗎啡综，先前技藝 未知。其可由已知之2'—羥基衍生物之合成法〔D0S 20 27 077; CA 74， （1971) 125482x〕，利用 4-甲氧基 一 3 —甲基苄基鋰取代對位一甲氧苄基鋰而合成。於環化 Μ形成笨並嗎啡烷中，可大部份獲得2' 羥 一 5 ，9 9，3'—四甲基一6，7 —笨並嗎啡烷，再以快速管柱 層析純化（參見 (b)堪原Μ得標題 始自2.44克（0.010莫耳）的（ 實例16)。 化合物 )-2 / 羥基

閲.請 背 而 之,ίί 意 事 項 再 % 耒 I 經濟部中央梂準局ts：工消#合作社印製 —5*9*9* 1·6 克（0,013 類似實例1得到 100倍量之矽膠 質（Rf = 0.26) 化合物（79. 3% 3'—四甲基一 6 , 7 —苯 )一 2 —甲氧基

2 B P 95 , 4° 之 4 . 1 . 58 實例 58 (+ ) 莫耳）（R 預期之非對 上類似實例 圼甲烷磺酸鹽結晶析出。可 )，具 266 比旋光度（ 映立體異構鹼混 2管柱層析分離 —268 1C之熔點 c = 1 ，C H a 0 Η 並嗎啡燒及 丙醯基氯，可 合物，其再於 。緩慢流動物 得1 . 6 4克標題 ，及·〔 α〕 )° (1S，5R，2 ^ R ) - 2 / 一羥基 _2 (2 -52 卜紙張尺度逍用中a Η家櫺毕(CNS) «Ρ4規格（210X297公釐） 81. 6.】0,000張（Η) Λ 6 Π 6 五、發明説明（51) —甲氧丙基）一 5 , 9 , 9 ，3y —四甲基一6 ，7一 笨並嗎啡烷鹽酸顗 自實例57分出之快速流動物質（Rf=〇.29)，呈鹽酸鹽 類似實例2地沈澱出來。可得no克標題化合物（90.4% )呈無晶形粉末，具〔a〕2S=+73.4。之比旋光度（c i> =1 ， CHaOH )。 4 . 1 . 5 9 實例 5 9 (+ ) — （1S，5R. 2" S) — 2'—羥基一2 — (2 —甲氧丙基）一5 ，9 , 9) 3y —四甲基一 6 ，_7 一 笨並嗎啡烷甲烷磺酸鹽 始自2.44克（0.010莫耳）（ + / — ) — 2'—羥基一 5 ，9，9 ~四甲基—6，7 —苯並嗎啡烷（見實 例50)及1.6克（0.013莫耳）的（S) — 2 —甲氧基丙 醯基氯，可類似實例1得到預期的非對映立體異構鹼之混 合，其再於100倍量之矽膠上類似實例2管柱層析分離。 緩慢流動物質（Rf=〇.26)可圼甲烷磺酸鹽结晶析出，標 題化合物產得1.56克（88.1%)，具265 —267 t：之熔點 ’及〔α〕$5=+9 6.9。之比旋光度（c = l ，CH30H ) Ο 經濟部屮央橾準局貝工消费合作杜印製 4 . 1 . 6 0 實例 6 0 (_) 一 （1R，5S· 2'' S) — 2'—羥基一2 — （2 —甲氧丙基）一5 ，9 ，9 ，3'—四甲基一6 ，7 — 苯並嗎啡烷鹽酸鹽 自實例59分出之快速流動物質（Rf=0.29)呈鹽酸鹽類 81. 6. 10,000張（H) (請先閱讀背而之注意事項孙蜞寫本頁) • 本紙張尺度边用中a S家樣準（CNS)甲4規格（210x297公紫） 經濟部屮央標準功β工消合作杜印虹 ^14547 Λ 6 _Π_6_ 五、發明説明（52) 似實例2地沈澱。可得1.36克標題化合物（76.8%)，呈 無晶形粉末，具〔.α〕25=~74.9°之比旋光度（c = l CH3〇H )。 4 . 1 . 6 1 簧例 6 1 (一）-(1R 5S - 2" R ) 一 2' ，3' — 二羥基一 2 — （2 —甲氧丙基）一5 ，9 ，9_三甲基一6 ，7 丨一苯並嗎-啡院鹽酸鹽 - (⑴起始化合物 = 此處及其他實例中所需之（+ / —） 一 2' . 3 ^ —二 羥基一 5 ，9 ，9 一三甲基一 6 · 7 —苯並嗎啡烷，先前 技藝未知。其可由已知之2' —羥基衍生物之合成法〔 DOS 2 0 2 7 0 7 7; C A 74, (1971) 1 2 5 482 x] ·利甩 3 ’ 4 _ 1 _ 丨· 一二甲氧基苄基鋰取代對位一甲氧基苄基鋰製成。於環化 形成苯並嗎啡烷系中主要得到2' ，3' —二羥基一 5 ， 9 ，9 一三甲基一 6 | 7 —笨並嗎啡烷，再以快速管柱層 析纯化（參見實例1 6 )。 (b)還原K形成標題化合物 始自 8.51 克（0.03 莫耳）的（ + /- ) — 2' ，3' — 二羥基一 5 ，9 ，9 一三甲基一 6 ，7 —笨並嗎啡烷鹽酸 鹽及4.1克（0.033莫耳）（R) — 2 —甲氧基丙_基氯 *可類似實例1得到預期的非對映立體異構鹼之混合物， 其類實例2以管柱層析在1 0 0倍量之矽膠上分雛，媛慢 流動物質（R r = 0 . 2 1 )圼1§酸盩结晶析出。可得2 . 5 4克標 題化合物（4 7 . 6 % ) |具熔點16 7 :(分解），及〔α ] -54- (請先間請背而之注意事項洱项筠本頁) 本从汝尺度边用中a S家榀iMCNS) T4規格（210父297公龙） 81. 6. 10,000?^ (!!) 五、發明説明（53) = -98.6°之比旋光度（c 1 . 6 2實例6 2 (+ ) — (IS* 2 — ( 2 —甲氧 5R - 2 丙基） 酸鹽 快速流 澱。可 及 Λ 6 Π 6 CHaOH ) "R)— 2' ，3'—二羥基一 —5 ，9 ，9 一 三甲基一6 ，7 一笨並嗎啡烷鹽 自實例6 1分出之 圼鹽酸鹽型式沈 具251 10熔點， 1 ， CH3〇H ) 〇 2依據3 . 2方法之化合物⑴ a 動物質（Rt>=0.29)類似實例2 得2.28克（42.7%)標題化合物 〕2S=+64.3°之比旋光度（c ι> ih 先 閲 •背 而 之 .注 意 事 項 存 m % 本 頁 2 . 1實例6 3 9 —2， 三甲基 羥基一 2 (2 —甲氧乙基）一 5 ，9 6，7 —苯並嗎啡烷氫溴化物 0.6 克（0.003 莫耳）（±) —2' —羥基一5 9 9 甲基一6 ，7 —笨

經濟部屮央標準局β工消#合作社印M 甲 中 水 如 合 0 . 2 —甲 95克（ 替甲醢 ，最後 及二氯 次以上 上過滤 物之自 48克之 氧基乙基 0.0113莫 胺中攪拌 是在95¾ 甲烷震盪 。混合的 後再真空 由態鹼， 標題化合 氯，〇 . 耳碳酸 2 3小時 之總嗔 ，且水 萃取物 下蒸發 類似賁 物（理 並嗎啡烷，0.72克 11克（0.0075莫耳 氫納，於1 5 0 t之 。反應混合物蒸乾 水真空下進行。殘 相分出再Μ 10毫升 經水洗、硫酸納乾 至乾。蒸發的殘留 例38呈氫溴化物般 論之43 . 5% )，具 (0 . 0075莫耳 )碘化納及 1 0毫升絕對二 於旋轉蒸發器 留物W 25毫升 二氯甲烷萃取 燥*於乾燥劑 物含有標題化 结晶析出。得 2 47 C熔點（ t紙张尺度逍用中a Η家炫爭(CNS)1?4規格(210x297公;¢) 81. 6. 10,000張（H) 214547 A 6 Ιί 6 五、發明説明（54) 分解）。 4 . 2 . 2 .實例 6 4

)—(1R，5S 甲氧丙基） 5 2' 一 羥基一 2一 （2 甲基一6 ，7 —苯並嗎 啡烷鹽酸鹽 ⑻烷化劑之製備 將先前技藝已知之（ Μ氫化鋰鋁遇原，可Μ 酵，在76毫巴壓力下具 之比旋光度（c = 100 + ) - ( R 得（一）一 )一 2 —甲氧基丙酸， (R) — 2 —甲氧基丙

及〔α〕25= - 15. 8° 樣已知之（一）一 （S 7 0 °C沸點 )。可自同 2 —甲氧丙酸，類似地獲得（+ ) — （S) — 2 —甲 76毫巴下） 氧丙醇，具7 0 °C沸點（ 之比旋光度（c.= 100) 及〔 a 2 5 〇 16.5 Μ對位一甲苯磺醯基氯/吡啶反應（一）一 （R) — 2 —甲氧基丙醇，類似 R.S. Tipson [T. Org. Chem. 9 (1944) 235〕，可得（+) — (R) 位一甲笨磺酸鹽 v圼黃 之比旋光度（c = 100 2 —甲氧丙基一對 ik 先 閲 請 .背 而 之.¾ 事 項 再 寫 本 頁 及 經濟部屮央榀準局：ξ：工消赀合作社印5i 色油型式 )，且類似地，自（+ ) 一 2 —甲氧基丙醇，可得相當的（一）一 （S) — 2 —甲 氧丙基一對位一甲苯磺酸鹽，具 旋光度（c=100 )。 (b)堪原K形成標題化合物 1 . 16克（5 mM) (土） 一 2 ' α 2 5 + (S ) a 2 5 之比 羥基一5 ，9，9 甲基一 6，7 —笨並嗎啡烷（實例1)與1.83克（ -56 本紙5良尺度边用中Η Η家標準（CNS)肀4規格（210><297公釐） 81. 6. 10,000張（Η) A 6 Π 6 五、發明説明（55) niH) ( R ) — 2 —甲氧丙基一對位一甲苯磺酸鹽，1 , 26克 (0.015莫耳）碳酸氫納及1.12克（7.5 mM)碘化納於 15毫升絕對二甲替甲醯肢及2 5毫升絕對四氫呋喃之混合物 中，迴流加熱60小時。之後混合物類似賁例63操作。可得 二個預期非對映立體異構鹼（2克）之混合物*其也依實 例1其他方法製備。混合物由實例1所述之鹽酸鹽型式结 晶析出，且得0.55克標題化合物（理論之64.7%)，具熔 點264 t (分解）及〔α〕¥ 18.2。之比旋光度（c =1 ，CH30H )。可自母液中類似實例2得（+ )—( 1S，5R，2〃 R) —非對映異構物。 4 . 2 . 3 .實例 6 5 (—)—(1R，5S，2" R) — 2 _ — (2 — 甲氧丙基） —2' —硝基一 5 ，9，9 —三甲基一 6，7 —苯並嗎 啡烷鹽酸鹽 經濟部屮央榀準局β工消费合作杜印製 2.97 克（0.010 箅耳）的（土）一2'—硝基一 5 * 9 ,9 —三甲基一 6，7 —苯並嗎啡烷鹽酸鹽（實例34)， 類似實例64與2.68克（0.011莫耳）（R) — 2 —甲氧丙 基一對位一甲笨磺酸酸，1 · 65克（0.011莫耳）碘化納及 2.1克（0.025莫耳）碳酸氫納反應。反應產物如所述地 分離，最初含有二個預期非對映立體異構鹼之混合（3.2 克）。為了分離出任何的副產物’此混合物溶於64毫升二 氯甲烷中，旦溶液經過含64克氧化鋁之管柱過滤（活性階 段jj_中性一依據Brockmann )。經Μ再128毫升二氯甲 烷溶離衣後，混合之溶離物於旋轉蒸發器中蒸乾’最後是 81. 6. 10,000張（H) (請先閱請背而之注意事項再项寫本頁) *· 本紙尺度边用中as家樣準(CNS)T 4規格(210x297公；¢) 經淨部屮央榀準局只工消合作社印製

Si❿41 Λ6 __ ____I]JB 五、發明説明（5磅 在80¾之總噴水真空下進行。殘留物（2.4克）溶於10毫 升甲醇，且經M2.5 N乙醇性鹽酸酸化後，溶液與二乙酸 混合，直到開始混濁。可结晶出標題化合物，經過環境溫 度靜置3天後，再吸空過濾，以乙醇/乙醚混合物（1 ·· 1 )洗滌，之後Μ乙醚洗滌再於δΟΌ下乾燥。可得標題化 合物0.84克（理論之45.5%)，具熔點226 C (分解）及 〔a〕2S=-120 ° 之比旋光度（c = i ，CH30H )。必 D 要時可自母液中得立體異構物（+ ) — (1S，5R，2" R )化合物。 4 . 2 . 4 .實例 6 6 (+ ) ~ (IS* 5R* 2. S) 一 2 — (2 —甲氧丙基） 一 2 ~硝基一 5 ，9，9 —三甲基一6 ，7 —笨並嗎 啡烷鹽酸鹽 始自2.97克（0.010莫耳）的（土）一 2'—硝基一5 ，9 ，9 一三甲基一6 ，7 —笨並嗎啡烷鹽酸鹽及2.68克 (0.011莫耳）的（S) — 2 —甲氧丙基一對位一甲笨磺 酸鹽，可類似實例65地得標題化合物，產率〇, 96克（理論 之 52.0%)，熔點 226 1C (分解）及〔α〕25= + 121 。 t> 之比旋光度（c=CH30H )。可類似實例2自母液中得立 體異構之（_ ) — (1R，5S，2〃 S)型。 4 . 2 . 5 .實例 6 7 (一 )—(1R，5S，2" R) — 2 一 （2 —甲氧丙基） —3' —硝基一 5 ，9 ，9 一三甲基一 6，7 —笨並嗎 啡烷 (請先閲讀♦背而之注，意事項洱蜞窍本頁) 本紙5fc尺度遑用中a B家楳準(CNS)肀4規怙（210X297公*) 81. 6. 10,〇〇〇張（H) 五、發明説明卢7) Λ 6η 6 (a)起始化合物之製備 此處及其他實例中所需之（±) 一 3 ，9 —三甲基一6，7 —笨並嗎啡烷， 9 ，9 —三甲 —硝基異構物，可於5 嗎啡烷（實例3 4) K約 '一硝基異構物母液， 1 : 3比率硝化 並經由最初製備 析出（熔點1 5 8 。單酸鹽轉化 中。鹼呈甲烷磺 析出。其呈單酸鹽结晶 自10倍量之甲醇中形成 ，其可用於下述之反應 242 C下熔化（分解）。 (b)遨原Μ形成標題化合物 5.2 克（0.02莫耳）的（士）一 3 ' 一硝基一 5，9 加上（土）一 2 ' 基一δ，7 —苯並 時形成。其得自2 之鹼呈鹽酸鹽结晶 ^ )(分解），得 回鹼型（未结晶） 酸鹽结晶析出，於 硝基 5 ， 9 9 —三甲基一6，7 -笨並嗎啡烷，類似實例65與5.36克 (請先閲讀背而之注忿事項洱填寫本頁) 經濟部中央樑準局β工消份合作社印製 (0.022 莫耳）（R ) 鹽反應。所得之反應產 (8克），其於氧化鋁 純化鹸混合物）。於薄 酯85 : 15，進行3次） 值〜1克非對映異構 分離，可得標題化合物 色粘稠油狀，其未結晶。 4 . 2 . 6 .實例 6 8 (+ ) - (1S，5R，2" R) — 2 — 一 3 —硝基一5，9，9 一三甲基 2 —甲氧丙基一對位一甲苯磺酸 物為二個預期立 上過濾，如實例 層層析中（矽膠 非對映立體異構 物混合物於300 (1 〇 0毫克）具 體異構 65所述 60 *甲 物具0 . 克矽膠 0. 81 之 鹼之混合物 (4.7克之 笨/乙酸乙 81及0.85之 上管柱層析 Rf值，圼棕 (2 —甲氧丙基） 一 6，7 —苯並嗎 卜紙张尺度返用中a Η家樣毕(CHS) T4規格(210父297公龙） 81.6.10,000張（1)) 五、發明説明（58) Λ 6 ΙΪ 6 經译部中央標準局cx工消价合作社印^ 啡烷 於實例67中非對映異構混合物之管柱層析中，除了所分 離之（一）一（1R，5S，2，' R) — 型（Rf=0.81)，也 可得100毫克的（+ ) — (1S，5R，2〃 R)—型，呈棕 色高粘度油狀，其不结晶。 4 . 2 . 7 .實例 6 9 (―)-(1R，5S，2" R) — 2' —氯一2 — ( 2 -甲氧丙基）一 5 ，9 ，9 一三甲基一 6 ，7 —苯並嗎啡 烷鹽酸鹽 (a) 起始物之製備 此處及其他實例所用之（土）一 2' —氯一 5 ，9，9 一三甲基一 6，7 —苯並嗎啡烷，可製備2' —硝基類似 物（實例34)，如氫化後者K形成2'—胺基化合物（二 鹽酸鹽：熔點283它（分解））並將之MSandmeyer反應 轉化成欲求之2'—氯一化合物氫溴化物：熔點〉310 t (分解））。 (b) 反應Μ形成標題化合物 3.3 克（0.010 莫耳）的（士）一 2'—氯一5 ，9 ， 9 —三甲基一 6 ，7 —笨並嗎啡烷氫溴化物，及2.68克（ 0.011莫耳）（R) — 2 —甲氧丙基一對位一甲笨磺酸鹽 |類似實例6 5反應Μ形成二個預期非對映立體異構鹼之混 合物，再於氧化鋁上如此中所述地過滤純化。纯化之非對 映立體異構混合物，類似實例1地Μ鹽酸鹽结晶化作用分 離。標題化合物產得0.27克（理論值之15.1%)，具熔點 _ 60 _ 本紙尺度边用中as家详準（CNS)甲4規格（210X297公龙） 81. 6. 10,000張（H) Ν 請 先 閲 in -背 而 之 注 .意 事 項 孙 填 寫 本 〇 玎 線 〇 Λ 6η 6 五、發明説明（59) 287 t：(分解）及〔α =1 ， CH3OH )。 4.2 . 8 .實例 7 0 (+ ) — ( IS，5R， 甲氧丙基）一 5 ，9 烷鹽酸鹽 實例69之母液蒸乾， 。經加入二乙醚後，直 化，可得標題化合物。 標題化合物吸空過滤， 醚洗滌及80它下乾烽。 ，熔點：289 1〇，比旋 4 . 2 . 9 .實例 7 1 (+ ) - ( IS，5R -甲氧丙基）一 5 ，9 烷鹽酸鹽 始自3.3克（0.010 -102 之比旋光度（c 2" R) — 2'—氯一2 - (2-，9 一三甲基一6 ，7 —苯並嗎啡 且殘留物溶於僅足量之沸騰甲醇中 到混合物開始混濁且之後同時结晶 經在環境f度下靜置12小時後，此 Μ乙醇/乙醚1 : 1洗滌且再以乙 生成0.56克（理論之31.3%)產物 光度：〔α〕25 = + 67 . 9 ί> 2” S) — 2'—氯一2 — (2 — ，9 一三甲基一 6 ，7 —苯並嗎啡 莫耳）的（± ) 2 / 一氯一 5 9，9 —三甲基一6，7 —-苯並嗎啡烷及2.6S克（0.011 莫耳）（S) — 2 —甲氧丙基一對位一甲苯磺酸鹽，可類

Tk 先 閲 in •背 而 之 注.¾ 事 項 填% 本 頁 〇 裝 η 線 Ο 經濟部屮央標準局只工消赀合作社印製 似實例69得標題化合物 具熔點2 8 8 °C (分解） 度（c = 1 ， CH30H )。 4 . 2 . 1 0 實例 7 2 (-)-(1R - 5S > 2" S) — 2'—氯一2 - (2 — ，產率0.41克（理論之22.9%)， 及〔a〕2S=+101.7 °之比旋光 £> -61 - h紙5良尺度边用中as家樣準(CNS)T4規tft(210x297公；ft) 81. 6. 10,000張（Η) Λ 6 Π 6 214547 五、發明説明（60) 甲氧丙基）一5，9，9 —三甲基一6，7 —苯並·嗎啡 烷鹽酸鹽 自實例71之母液，可類似實例70得到標題化合物，產率 0.7 5克（理論之41.9%)，具熔點288它及〔〇1〕25=- ρ 68.6。之比旋光度（c = l ，CH3〇H )。 4 . 3依據方法3 . 3之化合物⑴ 4.3 . 1 .實例 7 3 (―)一 （1R，5S，S)上 2'—甲氧基一2 —( 2 —甲氧丙基）_5 ，9 ，9 一三甲基一 6，7 —苯並 嗎啡烷甲烷磺酸鹽 0.68克（2mM) (― ) - (1R，5S，2" S) - 2'- 經基一 2 — （2 —甲氧丙基）一-5 ，9 ，9 —三甲基一6 ，7 —苯並嗎啡烷鹽酸鹽（實例4)置於20毫升絕對二甲 替甲醯胺中，且於冰冷卻及攪拌下，加入0.13克於石蠟（ 4.2 mM)中之77%氫化納懸液。經30分鐘搜拌後，在5分 鐘内逐滴加入於5毫升二甲替甲醯胺中之甲基.換0.31克（ 經濟部中央櫺準局A工消作合作社印51 2.2 mM)。之後混合物再於環境溫度下攪拌3小時，並於 旋轉蒸發器上蒸乾，最终是在95t：之總噴水真空下進行。 殘留物與25毫升二氯甲烷及25毫升水震盪。分出之水相以 15毫升二氯甲烷萃取一次Μ上。經以〗5毫升水洗滌後，混 合的萃取物蒸乾，且殘留物呈甲烷磺酸鹽型式類似實例 28地結晶。可得0.38克（46.0%)標題化合物，具熔點 150 — 152 t (分解）及〔α〕一 68.7。之比旋光度 (C = 1 ， CHaOH ) 〇 81. 6. 10,000張（H) 本紙張&度逍用中a 8家樣平(CNS) T4規怙（2丨0x297公；《：) 五、發明説明（61) Λ 6 Π 6 經濟部屮央標準局負工消扑合作社印ft,i4 4 . 3 . 2 .實例 7 4 (+ ) — （1S，5R，2" R) — 2'—甲氧基一 2 —( 2 —甲氧丙基）一5 ，9 ，9 一三甲基一 6 ，7 —笨並 嗎啡烷甲烷磺酸鹽 始自 0.68 克（2mM) (±) — （1S，5R，2〃 R ) — 2 '一羥基一 2 — （2 —甲氧丙基）一 5 ，9 ，9 一三甲基 一 6 * 7 —笨並嗎啡烷鹽酸鹽（實例2) >可類似實例 73得標題化合物，產得0.38克（½論之46.0%)，具熔點 150 — 152 υ (分解）及〔α〕25=+67.2°之比旋光度 〇 (C = 1 ， ch3〇h )。 4 . 3 . 3 .實例 7 5 (―)—(1R，5S，2〃 R) —2'—乙氧基一2 —( 2 —甲氧丙基）一5 ，9 ，9 一三甲基一 6 ，7 —苯並 嗎啡烷甲烷磺酸鹽 始自 0.34 克（ImM)的（一）一 （1R，5S，2〃 R)— 2' _羥基_2_ (2 —甲氧丙基）一5 ，9 ，9 —三甲 基一6，7 —苯並嗎啡烷鹽酸鹽（實例1)及0.17克（ 0.0011莫耳）乙基碘，可類似實例73得標題化合物，產率 0.30克（理論之70.2%)，具熔點146 — 148 °C (分解） 及〔〇(〕25=-93.4°之比旋光度（〇 = 1，（^3011)。 〇 4 . 3 . 4 .實例 7 6 (―)—(1R，5S，2" R) — 2' — 乙醯氧基一 2 — (2 —甲氧丙基）一 5 ，9 ，9 一三甲基一 6 ，7 —苯 C >······«·······♦♦· (請先閲讀喈而之注**:.事項再填寫木頁) 裝· 訂- 線- o 本紙張尺度边用中8困家櫺準（以5)甲4規怙（210父297公龙） 81. 6. 10,000張（H) 五、發明説明（62) Λ 6 Π 6 經濟部中央5$準局Μ工消"合作社印51 並嗎啡烷甲烷磺酸鹽 0.68 克（2mM) (― ) —（1R，5S，2" R) — 2'— 羥基一 2 — （2 —甲氧丙基）一5 ，9 ，9 一三甲基一 6 ，7 —笨並嗎啡烷鹽酸鹽（實例1)溶於15毫升絕對二氯 甲烷中。經加入0.51克（5πιΜ)三乙胺後（溶液與溶於5 毫升二氯甲烷中之0.19克（2.4 mM)乙醯基氯，在環溫下 Μ攪拌方式，歷1 0分鐘混合。之後生成之混合物於環溫下 再攪拌2小時。之後Μ 1 0毫升冰水洗三次，經硫酸納乾燥 ，且於滤去乾燥劑後，殘留物蒸乾（於旋轉蒸發器中> Κ 80 °C之终溫及總噴水真空下進行）。 殘留物含有標題化合物之自由態鹼（0.6克，1.74mM) 將之溶於3毫升乙醇中，並加甲烷磺酸（.0.16克，（ 1 . 74nM)於3毫升乙醇）使酸化至pH4。於加入二乙醚直 到混合物轉混濁，可结晶出標題化合物，且經於冰箱中靜 置約12小時後，將之吸空過滤，Μ乙醇/乙醚1 : 2洗滌 ，及80 °C下乾燥。產得0.7克（理論之79.3%)，熔點： 1S3 — 184 °C (分解）及〔《〕25=-83.9° (c = l ， s>CH30H )。 4 . 3 . 5 .實例 7 7 (+ ) — ( IS > 5R > 2〃 S ) 一 2' — 乙醯氧基一2 — (2 —甲氧丙基）一 5 ，9 ，9 一三甲基一 6 ，7 —苯 並嗎啡烷甲烷磺酸鹽 始自 0.68克（0.002 莫耳）的（+ ) — (1S，5R，2" S) — 2'—經基一2 — (2 —甲氧丙基）一5 * 9 ，9_-64 ~_本紙5良尺度边用中B國家標準（0Ν5)Ή規格（210X297公龙） 81. 6.】0,000張（Η) ................ς:(請先閲讀嘴而之注.意事項再填寫本頁) 裝- ,?τ 線- ο 五、發明説明θ3 ) A 6 Π 6 經β部+央榀準局£〇：工消讣合作杜印51 請 — 二 甲 基 一 6 7 — 笨 並 嗎 啡 烷 鹽 酸 鹽 ( 實 例 3 ) 可 類 先 * 閲 似 實 例 76地 得 標 題 化 合 物 產 率 為 0 . 6 克 ( 理 論 之 68 .096 讀 ，背 ) > 具 熔 點 183 — 184 ( 分 解 ) 及 C α J 2 5 Ρ = + 82 .8 0 而 之 注 之 比 旋 光 度 ( C = 1 CH 3〇H ) 〇 事 4 . 3 . 6 . 實 例 78 項 再 ( — ) — ( 1R 5S 2 // S ) — 2 / — 乙 醯 氧 基 — 2 — 塡 寫 ( 2 — 甲 氧 丙 基 ) — 5 9 9 — 三 甲 基 — 6 7 — 苯 木 •Γ ) 並 嗎 啡 院 甲 烧 磺 酸 鹽 始 白 0 . 68克 ( 0 . 002 莫 耳 ) 的 ( — ) — ( 1R 9 5S i 2 // S ) — 2 / 一 羥 基 — 2 — ( 2 — 甲 氧 丙 基 ) 一 5 9 9 k — 二 甲 基 — 6 f 7 — 苯 並 嗎 啡 烷 鹽 酸 鹽 ( 實 例 4 ) t 可 類 似 實 例 76地 得 標 題 化 合 物 9 0 . 58克 ( 理 論 值 之 65 .1% ) 訂 具 熔 點 183 1C ( 分 解 ) 及 C a ] 2 5 0 = - 57 .1 〇 之 比 旋 光 度 ( C = 1 CH 3〇H ) 〇 ί 4 . 3 . 7 · 實 例 79 ( + ) — ( IS 5R 2 // R ) — 2 f — 乙 醯 氧 基 — 2 — \〇 ( 2 — 甲 氧 丙 基 ) — 5 » 9 9 — 三 甲 基 — 6 7 — 苯 並 嗎 啡 烷 甲 烧 磺 酸 鹽 , 始 白 0 . 68克 ( 2 m Μ) 的 ( — ) — ( 1S 9 5R 1 2 // R ) — « 2 — 羥 基 — 2 ( 2 — 甲 氧 丙 基 ) — 5 t 9 9 一 二 甲 基 — 6 7 — 笨 並 嗎 啡 烷 鹽 酸 鹽 ( 實 例 2 ) 9 可 類 U 實 例 76得 標 題 化 合 物 9 產 率 0 . 67克 ( 理 論 之 75 .996 ) ， 具 熔 點 183 °c 及 C a ] 2 5 + 58 .2 〇 之 比 旋 光 度 ( C =： 1 t CH3OH )。 -3¾ -_ 本紙張尺度边用中a國家棕準（CNS)甲4規格（2]0X297公龙） 81. 6.】0,000張（H) 214541? A 6 η 6 五、發明説明（6今 .3 . 8 .實例 8 0 (-)—(1R > 5S > 2" —2' —丙氧基一 5，9 嗎啡烷甲烷磺酸鹽 始自0. 34克（1 mM)的（ R) — 2 — （2 —甲氧丙基） ，9 一三甲基一6 ，7 —笨並 -)—(1R，5S， 2々 R)— 2' —羥基~2 — （2 —甲氧丙基）一5 ，9 ，9 一三甲 基一6，7 —苯並嗎啡烷鹽酸鹽（實例1)及0.15克（ 例7 6 得標題化合物，產率 具熔點145 t：(分解）及[α (c = 1 ， CHaOH ) 〇 ih 先 W] 讀 .背 而 之 /Ϊ •意 事 項 填 寫 本 頁 1.1 mM) 0 . 21 克（ 4 . 3 · 9 .實 (-) —5 ， (-)-,_(1 —6 * 7 丙酸酐，可類似實 理論之46 . 1% )， 78.3°之比旋光度 例81 —(1R ， 5S ， 2 9 ，9 —三甲基 R ) — 2 — （2 —甲氧丙基） 6，7 —笨並嗎啡烷鹽酸鹽⑻ (1R > 5S > 2 " R ) 2 — (2 —甲氧丙基）2 一苯基一 5 —四唑氧基）一5 ，9，9 —三甲基 一苯並嗎啡烷鹽酸鹽 1 . 36克（4 mM) 2 (2 經濟部屮央楳準扃员工消设合作杜印酞 一羥基_ 6 ' 1 一苯並嗎啡 mM) 5 一 的（一)-(1R，5S， 一甲氧丙 ，细碎之 溶液蒸乾 甲烷萃取 钠乾燥後 氯一 1 一 碳酸鉀於 ，殘留物 2次，且 ，濾去乾 烷鹽酸鹽 笨基四唑 78毫升無 再與50毫 混合之萃 埽劑，反 基）一5，9 (實例1 )與 ，及1 . 36克（ 水丙_，搜拌 升水混合。之 取物Μ 15毫升 應混合物於旋 2 " R ) — 2 ' * 9 —三甲基一 〇.79克（4.4 0 . 0 1莫耳）無水 迴流6天。之後 後Μ 2 5毫升二氯 水洗滌。經硫酸 轉蒸發器中|以 本紙張尺度逍用中SB家標準(CNS)IM規怙（210x297公龙） 81. 6. 10,〇〇〇張（H) Λ 6 η 6 五、發明説明（6¾ 8〇υ终溫及總噴水真空蒸發。殘留物溶於5毫升乙醇中， 且經乙醇性鹽酸酸化後，與二乙醚混合直到開始轉混濁。 中間產物結晶析出，之後靜置冰箱中約12小時，再吸空過 滹，Μ乙醇/乙醚混合物洗滌（1 : 1)，之後Μ乙酸洗 再於80t：下乾燥。生成1.67克（理論之863%)，熔點 2 41 °C (分解）。 (b>氳化中間產物K得標題化合物 中間產物’於〇·7克l〇%Pd/c於70毫升冰醋酸存在下， 在5巴氫壓力及環境溫度下氫化，直到完全反應為止（6 一 10小時）。之後Μ吸空過滤除去催化劑，滹液蒸乾，殘 留物經與50毫升水及過量氨水混合後，以二氛甲烷萃取（ 以25毫升進行2次）。混合之萃取物Μ水洗，硫酸納乾燥 ，於乾燥蜊除去後於旋轉蒸發器中，Κ8〇υ终溫及完全唄 水真空下蒸乾。殘留物呈鹽酸類似實例2地结晶。可得標 題化合物0.5克（理論之38.5%)，具熔點225 C (分解 )及〔α〕25=-101.5 ° 之比旋光度（c = l ，CH30H ο )° 4 . 3 . 1 0 實例 8 2 經濟部屮央梂準局β工消奸合作社印製 (+ ) — (1S，5R, 2Λ S) — 2 — (2 —甲氧丙基） 一 5 ，9，9 一三甲基一 6 ，7 —苯並嗎啡烷鹽酸鹽 始自 1.36 克（0.004 莫耳）的（+ ) — (1S，5R，2" 5 )Λ— 2 — (2 —甲氧丙基）一5 ，9 ，9 一三甲基一 6 ，7 —笨並嗎啡烷鹽酸鹽（實例3)，可類似實例，利用 相當之中間產物得標題化合物（1 . 65克，理論之85. 1%， 81. 6.〗0,000張（H) 本紙张尺度边用中國Β家橒毕(CNS)TM規格(2]炚297公龙） 五、發明説明（66) Λ 6 Π 6 熔點241 ° (分解））），缌產率0.64克（理論之49.4% )具熔點225 C (分解）及〔a〕M=+l〇6.9 °之比旋 P 光度（c = 1 ， ch3〇h )。 4.3.11 實例 83 (-)-(1R*5S* 2Λ S) - 2- (2 —甲氧丙基） —5，9，9 —三甲基一6，7 —苯並嗎啡烷草酸鹽 始自 1.36 克（4mM) ( —）一 （1R，5S，2" S) —2 —羥基一2 — （2 —甲氧丙基）丄5，9，9 一三甲基一 6，7 —苯並嗎啡烷鹽酸鹽（實例4)，可得圼自由鹼型 式之標題化合物10.7克）·係經由相當之中間產物（ 1.73克*理論之89.4%，熔點218.5 (分解））。此鹼 溶於2毫升異丙醇，且與相當分子量之草酸混合（0.22克 )。可结晶出標題化合物，而50毫升二乙酸Μ攪拌逐漸加 入。經於冰箱中置約12小時後，混合物吸空過滤· Μ異丙 酵/乙醚洗滌，再Κ乙醚洗，80它下乾燥。可得0.8克的 標題化合物（理論之53.0%)具熔點135 °C (分解）及〔 a〕2S=-60.0° 之比旋光度（c = l ，CH3〇H )。 0 4. 3. 12實例 84 (請先WJ讀.¾1而之注«-IV?事項再蜞寫本頁) 經濟部屮央標準局EX工消份合作社印31 ) 2 基 1 理 基鹽 I 甲例， 丙酸}三實克 氧草RI 似65 甲烷〃 9 類1. 一 啡 2 ，可丨 2 嗎 ，9 , 物 ί 並5R, > 產 | 笨，52 間 2 I1S.例中 I7ί }實的 > ，I 基ί 當 -R 6 }丙鹽相68 " 1 + 氧酸由 ， 2 基{甲鹽經 .甲} I 烷係 5 三 Β2啡， ,1 4 ί 嗎鹼 1S9 ί i 並之 ί ,克 2 笨物 19 3 1 I 合 ) 1 基7化 + 5 自羥，題 f I 始 I 6 標 V I 得 本紙张尺度边用中a國家櫺準(CNS)甲4規tM2〗〇x297公:tt) 81. 6. 10,〇〇〇張（Η) 214547 Λ 6 Η 6 五、發明説明（67) 論之85.1%，熔點217 1C ( 例83地结晶析出。總產率〇. :13 5 Ό (分解），比旋光 1 ， CH30H ) ° 4 . 3 . 13 實例 8 5 分解）） 6克（理 度〔α ] ，且呈草酸鹽類似實 論之39.7% )，熔點 25 = + 60.0° ( c = 一） (1R ， 5S ， 2 (2 —甲氧丙基）一 5 R ) - 2 9*9 — '一乙醯胺基一2— 三甲基一 6 ，7 —苯 先 IU] *背 ifij 之 it *意 事 項 填 寫 木 頁 並嗎啡烷鹽酸鹽 0.70 克（1.87mraol)的（一）一（1R，5S 2 * —胺基 2 經濟部屮央榀芈局CX工消伢合作杜印¾ 基一6，7 絕對二氯甲 攪拌下之環 烷之乙醯基 卻，以1 0毫 再於旋轉蒸 。殘留物溶 •溶液與二 (經靜置冰 )洗滌，再 題化合物（ a 9 3 . 1 4實例 (+ )— -2 — ( 2 —甲 一苯並嗎啡烷二 烷中，與0 . 76克 溫，加入0 . 1 7克 氯（逐滴加入） 升水洗三次，以 發器中Κ8〇υ终 於2毫升甲醇* 乙醚混合直到開 箱約12小時）， 以乙醚洗，之後 理論之68 . 8% ) 10 8 . 2 °之比旋 86 (IS，5R'· 2 " 氧丙基） 鹽酸鹽（ (7 . 4πΜ (2 . lmM 。之後混 硫酸納乾 溫及完全 再經2. 5 始混濁。 Μ乙醇/ 在80C下 |具熔點 光度（c S ) — 2 —5 ，9，9 實例34)溶於 )三乙肢混合 )溶於5毫升 合物迴流1小 燦，之後乾燥 唄水真空下蒸 Ν乙醇氫氯酸 晶體沈澱後吸 乙醚混合物（ 乾燥。可得0 . 252 C (分解 =1 ， ch3〇h R ) 一 —三甲 20毫升 ，再於 二氯甲 時，冷 劑滤去 發濃縮 酸化後 空過濾 1 ： 1 49克標 )及〔 乙醯胺基一 2 — 本紙张尺度边用中®國家榀準(CNS) <P4規格(210X297公龙） _8】.6.】0,000張（H) _ 69 — tJ -i· .547 五、發明説明（6硿 (2 Λ 6 Π 6 甲氧丙基）一 5 ，9 ，9 一三甲基 6 7 -苯 並嗎啡烷鹽酸鹽 始自 1.07克（2.58mM) (+) — (IS * 5R - 2" S ) 2 —胺基一 2 — （2 —甲氧丙基）一5，9，9_ —6 * 7 —笨並嗎啡烷鹽酸鹽（實例36)可類似實 標題化合物，0.73克（理論之74.3%)，具249 °C 分解）及〔a〕25= + 109.5 ° (c = l ，CH30H D 4 . 3 . 1 5 實例 8 7 (—)—(1R，5S，2" S) — 2' — 乙藤胺基 (2 —甲氧丙基）一 5 ，9 ，9 —三甲基一 6 ， 三甲基 例85得 熔點（ )° 一 2 — 7 —苯 (請先閲讀背而之拉意事項#塡寫本頁)

C 裝- 並嗎啡烷 1 . 09克（0.0026K 耳） )—(1R ， 5S ， 2 S ) 胺基_2 — (2 —甲氧丙基）一 5 ，9 ，9 甲 經濟部中央梂準局只工消奸合作社印¾. 反應產物 升石油醚 )，具熔 c = 1 ， 4.3. 16實 (+ ) (2 — 7 —笨並嗎啡烷二鹽酸鹽，類似實例85地 如此中所述地分離，且自0.5毫升異丙醇 、 中结晶。可得0.7克標題化合物（理論之 點128 t：.践旋光S C«〕r CHaOH 例88 IN HC1 1:1 反應。 及5毫 76 . 496 89.3。 一 （1S，5R，2〃 R) — 2' — 乙藤胺基 甲氧丙基）一 5 ，9 ，9 —三甲基一 6 ， 並嗎啡烷 始自 1.11克（2.5 mM) (+) — (1S，5R， 2 -2 7 -笨 R ) 2' —胺基一 2_ (2 —甲氧丙基）一5 ，9 ，9_三甲 70 線· 〇 本紙尺度逍用中S B家楳毕(CNS) T4規格（210x297公:«：) 81. 6. 10,000張⑻ 214547 Λ 6 _ Π 6

五、發明説明（69) 基一 6，7 —苯並嗎啡烷二甲烷磺酸鹽（實例35)，可類 似實例87得0.37克的標題化合物（理論之47.7%)，自仏 具培 點 129 1C，及比旋光度〔α〕25=+899。 ( c = ο 1 * CHsOH —IN HC1 1 : 1) 〇 4.3 . 1 7 實例 8 9 (―)—(1R,5S,2" R) — 3, _ 溴一2,〜羥基 2 一 （2 —甲氧丙基）一 5，9，9 _三甲基 7 —苯並嗎啡烷鹽酸鹽 0.85 克（2.5 ibM) (― ) — （1R，5S， 2" R) 經濟部屮央標準扃员工消伢合作社印奴 —羥基一 2 — (2 —甲氧丙基）一 5，9，9 —三甲基〜 6 ’ 7 —笨並嗎啡烷鹽酸鹽（實例1)懸浮於3 〇毫升冰醋 酸中。加0,15毫升（0.4 )克，2.9 mM)溴至懋液，於環 境溫度下攪拌進行。經2小時攪拌後，混合物於旋轉蒸發 器中蒸乾，80t及完全噴水真空下。殘留物與25毫升水及 25毫升二氯甲烷加上過量之氨，以攪動方式混合。分出之 水相M15毫升二氯甲烷萃取一次以上，混合的萃取物再以 15毫升水洗，K硫酸納乾燥，經漶去乾燦劑後，蒸發澹液 。殘留物（1克）K含250克矽膠之管柱中層析純化，類 似實例2 ，並利用二氯甲烷、甲醇及澹氨水之混合物（ 90:10:0.5)。含纯物質之溶雠物如上述地蒸乾，且殘 留物呈鹽酸鹽類似實例2結晶析出。可得標題化合物，產 率0.75克（理論之65.8%)，具熔點245 1C，（分解）及 〔α〕：5=-82.5。 （ c = 1 * CH30H )。 4. 3. 18實例 90 本紙张尺度边用中國困家標毕（CNS)甲4規格（210X297公龙） 81. 6.丨0,000張（H) 214547 Λ 6 Π 6 五、發明説明（7 〇) (+ ) — (1R，5R，2" R ) — 2 基一 2 — （2 —甲氧丙基）一 5 ， ，7 —笨並嗎啡烷鹽酸鹽 0.85克（2.5 mM) ( — ) — ( 1R > 羥基一2— （2—甲氧丙基）_5 / 一經基一1' 一硝 9 ，9 —三甲基一 6 6 » 7 —笨並嗎啡 下）中，並攪拌地 2.6 mM之 HN〇3) 0 其於再5分鐘後轉 合物。經過共1小 冰醋酸/二乙醚混 80 下乾燥。晶體 17 . 5毫升+ 1 · 75毫 經冰浴冷卻後，將 乾燥。可得〇 . 32克 245 t：之熔點（逐 25 = + 87 . 0 ° ( c p 4 . 3 . 19 實例 91 (-)- 烷鹽酸鹽，懸浮於 加入0 . 18毫升（0 . 在10分鐘内，可形 棕色，並開始圼混 時反應時間後，混 合物（1 : 1 )， (0 . 3 5克）溶於熱 升），並加二乙醚 結晶物質吸空過濾 (理論之33 . 3% ) 漸圼棕色及沈’殺） =1 ， CH3〇H )。 5S，2 ，9， 30毫升 25克） 成澄清 濁•用 合物吸 之後是 甲醇/ (40毫 ，以乙 標題化 ;比旋 〃 R ) 9 -三 冰醋酸 的65% 的黃色 沈澱出 空過濾 乙醚洗 水混合 升）至 醚洗再 合物， 光度〔 -2 / 甲基一 (20¾ 硝酸（ 溶液， 结晶化 *並Μ 滌，於 物中（ 其中。 80 下 具〉 α〕

? 先 IU) 請 -背 而 之 注 '意 事 項 m % 本 I 經淨部中央標準而员工消费合作社印^ -(1R，5S， 2" R) —2 甲氧丙基）一5 ，9 ，9 一三甲 '一羥基一 2 — （ 2 基一6，7 —笨並嗎 啡鹽酸鹽 實例90中所述之硝化作用，可自起始化合物（R 0. 57)得上述之1 生物（= 0.72) '一硝基衍生物，異構之3' —硝基衍 及1 ，3' —二硝基衍生物（Rf = 72 本紙張尺度边用中B a家榀準（CNS)肀4規格（210x297公龙） 81. 6. 10,〇〇〇張⑻ 214547 A 6 η 6 五、發明説明（71) 0.10) ( TLC :矽 0.5) 0 實例9 0) 氯甲烷中 性）。溶 之後將溶 中*且經 始轉混濁 /乙醚混 合物得〇. 分解）及 CH3〇H ) 4.3.20實 (+ ) 2 '-甲基一 於1 ,— 蒸乾且殘 ，且黃色 液以二氛 離物蒸乾 Μ乙醇性 。之後置 合物（1 40克（理 C α ] 2Β D ο 例92 膠60 ，氯仿 硝基化合物 留物轉化成 溶液於2 5克 甲烷溶離直 。殘留物（ 鹽酸酸化後 冰箱中1 2小 :1 )洗滌 論之41 . 6% =-110.1 /甲醇/濃氨水90: 10: 吸空過滤後，刺下之母液（ 自由鹼。這些溶於10毫升二 氧化鋁上過滤（活性Μ ’中 到溶離物不再呈強烈黃色’ 0.35克）溶於2.5毫升乙醇 ，加二乙醚至溶液中直到開 時，將之吸空過滤，Κ乙醇 ，再於80=C下乾燥。標題化 )，具熔點 229 — 230 C ( °之比旋光度（c = 1 ， 5R，2"R) — 2' ，3' — 二硝基一 一 （2 —甲氧丙基）一5 ，9 ，9 一三 —(1R， 羥基一 2 6，7 —笨並嗎啡烷鹽酸鹽 1.52 克（5πΜ) ( —） 一 (1R，5S，2" R) — 2' 羥基一 2 — （2 —甲氧丙基） 5 9 9 三甲基一6 ih 先 閲 in •背 而 之 •注 意 事 項 % 本 頁 經沭部屮央標準局只工消费合作社印製 ,7 —苯 於3 - 4 5 . 42毫升 於環境溫 冰水，溶 合的萃取 並嗎啡烷 υ攪拌下 100 % 硝 度下攪拌 液使圼氨 物Μ水洗 (實例1)瑢於3毫升冰醋酸中，同時 ，在1.5小時内加入3.4毫升冰醋酸及 酸之混合物至溶液中。生成之混合物再 3小時。之後黃色反應混合物倒入5 0克 性，再Μ20毫升二氯甲烷萃取三次。混 滌後，於硫酸納上乾燥，濾去乾燥劑， 本紙張尺度边用中a國家樣毕(CNS) T4規格（210x297公放） 81. S.丨0,000張（H) 214547 Λ 6 Π 6 五、發明説明（72 反應混合物於旋轉蒸發 真空下進行。殘留物自 合物得1 . 0克（理論之 解），及〔α〕25= + Ρ CH3〇H )。 4 . 3 . 2 1 實例 9 3 (—)—(1R，5R， 基一 2 — (2 —甲氧 ，7 —苯並嗎啡烷鹽酸鹽 器上蒸乾，最後是8〇υ之完全唄水 乙醇/乙醚混合物中结晶。標題化 46. 5% )，具> 300 之熔點（分 27.9°之比旋光度（c = l ， 2 " R )-丙基）一 5 1 ,—胺基一 2 , —羥 ，9 ，9 —二甲基 一 6 先 閲 in .背 而 之 意 事 項 % 本 % 0 . 3 5 克（1 · 0 ra Μ )的（+ ) (1R > 5R - 2〃 R ) — 2 裝 ，一羥基—2 一笨並嗎啡综 0 . 1 克 Pd/c ( 進行。於催化 ，最终是80¾ 中結晶。於冰 混合物洗滌再 理論之52.7% a -(2-鹽酸鹽（ 5 % Pd) 劑逋去後 及完全噴 浴中冷卻 於8 0 t下 )具熔點 128.3 ° 甲氧丙基） 實例9 0 )於 之存在及5 ，反應混合 水真空下， 後，晶體吸 乾燥。可得 282 t：(經 之比旋光度 一 1 ' 一 40毫升甲 巴氫壓力 物於旋轉 且殘留物 空過滤， 0 . 17克的 250 m (c = 1 硝基一 6 ，7 醇中氫化，有 及環境溫度下 蒸發器中蒸乾 自10毫升乙醇 以乙醇/乙醚 標題化合物（ 慢分解後）及 ，CH30H ) 〇 玎 線 〇 經濟部屮央橾準局β工消伢合作社印製 4 . 3 . 2 2 實例 9 4 (―)—(1R，5S，2〃 R) — 3' —胺基一 2'—羥 基一2 — （2 —甲氧丙基）一5 ，9 ，9 一三甲基一 6 ，7 —苯並嗎啡烷鹽酸鹽 -74 本紙張尺度边用中a S家標毕（CNS)T4規怙（210X297公龙） 81. 6. 10,000張（H) 214547 A 6 B 6 五、發明説明（73) 經濟部中央標準局员工消伢合作社印奴 始自 0.39克（1.0 mM) (―) — （1R，5S， 2" R)— —羥基一 2 — （2 —甲氧丙基）一3'—硝基一 5 , 9 ，9 一三甲基一6 ，7 —笨並嗎啡烷鹽酸鹽（實例91) ，可類似實例93得標題化合物，產率0.27克（理論值之 76.1%)，具熔點 268 ·〇(分解）及〔《〕25=-99.7° P 之比旋光度（c = l > CH3OH )。 4 . 3 . 2 3 實例 9 5 (-)—(1R - 5R > 2" R ) - 1 / ，3'—二胺基一 2' —羥基一2 — (2 —甲氧丙基）一5 ，9 ，9 —三 甲基一 6，7 —笨並嗎啡烷鹽酸鹽 始自 0.70 克（1.63mM)的（+ ) — (1R，5R，2〃 R) 一 1' ，3'—二硝基一2' —羥基一 2— (2 —甲氧丙 基）一 5，9 ，9 一三甲基一 6 ，7 —苯並嗎啡烷鹽酸鹽 (實例92)，可類似實例93得標題化合物，產率0.20克（ 理論值之33 . 2% )，及228 °C熔點（分解）〔α〕25 = _ Ρ 111.7 ° 之比旋光度（c = l ，CH3pH )。 4.3.24實例 96 (―)—(1R，5S，2〃 R) — 3'—胺基一 2 — （2 一甲氧丙基）一 5 ，9 ，9 —三甲基一 6 ，7 —苯並嗎 啡烷 依實例67之非對映立體異構物含有（一）一 （1R，5S， 2 ^ R )-及（+ ) — ( IS - 5R > 2" R) — 2 — (2 — 甲氧丙基）一3'—硝基一5 ，9 ，9 —三甲基一6 ，7 —苯並嗎啡烷（3 . 7克），將之溶於7 5毫升甲醇中，再於 _- 75. -_ (請先閲讀背而之注喼苹項孙堝窍本頁) ( 裝* 訂_ 線- ο 本紙法尺度边用中81 S家樣準(CNS)肀4規怙（210x297公龙） 81. 6. 10,000張（H) 五、發明説明（74) Λ 6 Π6 經濟部屮央梂準局员工消费合作杜印蚁 0.8克Pd/c (5%Pd)存在下氫化，於5巴氫壓力及20¾ 下進行直到氫氣之攝入停止為止（約3小時）。於薄層層 析中（矽膠60，氯仿/甲醇/濃氨水90: 10: 0.5 )可發 現3' —硝基化合物（Rf=〇.73)已完全反應Μ形成相當 的—胺基化合物（Rf=〇.61)。一旦滹出晶體，反應 混合物於旋轉蒸發中蒸乾，最終是80T及完全唄水真空之 下。殘留物（3.1克）接受60 0克矽膠之管柱層析，類似 實例2。3' —胺基化合物非對映異構物之分離，Μ薄層 層析追踪（矽膠60，氯仿/甲醇/濃氨水9 5: 5 :0.1 ， 進行二次）。標題化合物具0.63之較小1值，呈相當的溶 離物蒸發殘留物計0.95克，具〔a〕- 39.8°之比旋 光度（c = 1 ，CH3〇H )，其於结晶作用時可忍受所有的 嚐試。 4.3.25實例 97 (+ ) — （1S，5R，2" R) — 3'—胺基一2 — （2 一甲氧丙基）一5，9，9 一三甲基一6，7 —笨並嗎 啡烷 於上述管柱層析之非對映異構物分離中，具〇.〇9較大 Rf值之物質是標題化合物，圼討論中溶離物之蒸發殘留物 型式（0.1 克，比旋光度：〔〇t〕;5= + 104° (c = l ，C Η 3 0 Η )，在結晶上可忍受任何嚐試。 4 . 3 . 26實例 98 (+ ) — (1S，5R，2" S) — 3'—胺基一2 — （2 一甲氧丙基）一5 ，9 ，9 —三甲基一 6 ，7 —苯並嗎 -76 -______ ‘ m in .背 而 之 注 ‘意 事 項 填 % 本 頁 装 訂 〇 本紙張尺度边用中困國家樣準(CNS)IM規格(2丨0X297公龙) 8】.6.】0,000張（H) Λ 6 η 6 214547 五、發明説明（75) (請先閲-背而之注意事項洱塡寫本頁) ,_0 _ 啡烷 ⑸3 ' —硝基前軀體（非對映異構物之混合） 始自5.2克（0.02莫耳）的（士）一 3'—硝基一5， 9 ，9一三甲基一6 ，7—笨並嗎啡烷及5.36克（0.022 莫耳）（S) — 2 —甲氧丙基一對位一甲苯磺酸鹽，可類 似實例67得到二個預期非對映立體異構鹼混合物，且於氧 化鋁上過漶純化，生成4 . 7克纯的鹼混合物。 (b) 3 ' —胺基化合物（非對映異_物之混合） 3' —硝基前軀體（4.7克純化的非對映異構混合物） 類似實例96地氫化，以形成相當的3' —胺基化合物（ 3 . 7克之非對映異構棍合物）。 (c) K管柱層析分離標題化合物 非對映立體異構之3' —胺基化合物（3.7克）混合， K矽膠上管柱層析分離，類似實例96。可得1.0克值 0.63較小值之標題化合物，呈討論中溶離物之蒸發殘留物

型式，具比旋光度〔a〕25=+40.5° ( c = 1 > CH30H 0 )，其在結晶上可耐受所有的嚐試。 4. 3.27實例 99 經^:部中央辟準^员工消货合作社印^ (―)—(1R，5S，2〃 S) —3' —胺基一2 — （2 一甲氧丙基）一5 ，9 ，9 一三甲基一6 ，7 —笨並嗎 啡烷 於上述之管柱層析中（實例98)可得0.69Rf值第二物質 之標題化合物，呈討論中溶離物蒸發殘留物型，置計1.1 克，比旋光度〔a〕25=-105° (c=1，CH30H)，

P _- 77 -_ 本紙張尺度边用中困Η家標準（CHS)T4規格（210X297公；¢) 81. 6. 10,000張（Η) 214547 A 6 Π 6 五、發明説明（76) 經濟部+央#準局β工消仲合作社印31 且迄今未结晶 4.3.28 實例 100 (一）一 （1R，5S，2" R) — 3' — 乙_ 胺基一 2 — (2 —甲氧丙基）一5 ，9 ，9 一三甲基一 6 ，7 —苯 並嗎啡烷 0.95 克（3.14raM)的（一）一（1R，5S，2" R) — 3 / 一胺基一 2 — (2 —甲氧丙基）一 5 ，9 ，9 一三甲基 一 6，7 —苯並嗎啡烷（實例96)類似實例85地醯化。醯 化產物於氧化鋁過滹純化，如實例6 5 —般。於薄層層析（ 矽膠60，氯仿/甲醇/濃氨水90: 10: 0.5 )，起始化合 物具0.64之Rr值，醯化產物具0.57之Rf值。蒸發殘留物 10.69克），其迄今在结晶上可耐受所有嗜試，具〔α〕 25=-5.6 ° 之旋光度（c = l，CH3〇H) 。 ~ £> 4 . 3 . 2 9 實例 1 0 1 (+ ) — (1S，5R，2" R) — 3' — 乙醯胺基一2 — (2 —甲氧丙基）一 5 ，9 ，9 一三甲基一6 ，7 —苯 並嗎啡烷草酸鹽 始自 1.0 克（3.31mMol)的（+) — (1S，5R， 2〃 R )一 3 ’ 一 胺基；一2 — （2 — 甲氧丙基）一 5 ，’9 ，9 _ 三甲基一6 ，7 —苯並嗎啡烷（赏例97)，可類似實例 1 0 0得標題化合物。於氧化鋁（0 . 5克）上純化之物質， 其蒸發殘留物呈草酸鹽型式结晶，類似實例83。得0.4克 的標題化合物（理論之2 7.8%)，具熔點148 C (分解） 及〔α〕25=+39.3° 之比旋光度（c = l ，CH30H )。 1> _ 78 - (請先閲讀背而之注噫事項再塡寫本頁) 裝- 訂_ 線. ο 本紙法尺度边用中困國家烊準（CNS)肀4規怙（210父297公釐） 81. 6. 10,000張（H) 214547 A 6 Π 6 五、發明説明（7 7 ) 經$部屮央採準^Α工消"合作杜印51 4 . 3 . 3 0 實例 1 0 2 (+ ) — (1S，5R，2" S) — 3'—乙醯胺基一2 — (2 —甲氧丙基）一 5 ，9 ，9 —三甲基一 6 , 7 —苯 並嗎啡烷 始自 1.0 克（3.31raM)的（+) — (1S，5R， 2" S) 一 3'—胺基一2 — （2 —甲氧丙基）一5 ，9 ，9 —三 甲基一6 ，7 —笨並嗎啡烷（實& 98)，可類似實例100 得標題化合物，呈不結晶蒸發殘留物型式（0.6克，理論 之 41.7%)，具！^值0.57及〔《] 25= + 52.8。之比旋 D 光度（c = 1 ， CH30H )。 4 . 3 . 3 1 實例 1 0 3 (―)—(1R，5S，2" S) — 3'—乙醢胺基一2 — (2 —甲氧丙基）一 5 ，9 ，9 一三甲基一6 ，7 —笨 並嗎啡烷草酸鹽 始自 0.95 克（3.14mM)的（一）一（1R* 5S，2" S) —3' —胺基一 2_ (2 —甲氧丙基）一 5，9 ，9 一三 甲基一 6 ，7 —苯並嗎啡烷（實例99)，可類似實例101 得標題化合物，產率0.7克（51.1%)，具熔點148 Ό ( 分解）及〔α〕25=-39.2。之比旋光度（c = l ， P CH30H )。 4 . 3 . 3 2 實例 1 0 4 (―)—(1R’5S，2" R) — 3' — 甲氧基一2 —( 2 —甲氧丙基）一5 ，9 ，9 ，2'—四甲基一6 ，7 _- 79 -_ 本紙5>c尺度边用中國國家橒準（CNS)Ή規格（210X297公龙） 81. 6. 10,000張（Η) (請先閲讀潸而之注咬事項孙場寫本頁) 裝. 訂- 線- ο 214547 A 6 Π 6 五、發明説明（78) 一苯並嗎啡烷鹽酸鹽 姶自 0.71 克（2mM)的（一）一(1R，5S，R)— 3'—控基一2 — （2 —甲氧丙基）一 5，9，9，2' 〜四甲基_6，7 —苯並嗎啡烷鹽酸鹽（實例53)，可類 似實例73得標題化合物，產率0.38克（52.0%)，具熔點 221 —224 C 及〔α〕2B=-82.6。之比旋光度（c = l S> ' CHaOH ) ° 4.3.33 實例 105 (+ ) — (lS'SR’ S" R) — 3'—甲氧基一2 — （ 2 —甲氧丙基）一5 ，9 ，9 ，2'—四甲基一6 ，7 ~苯並嗎啡烷鹽酸鹽 始自 0.71 克（2mM)的（+ ) — (1S,5R，2" R)— 3' —羥基一2 — (2 — 甲氧丙基）—5 , 9，9，2' —四甲基一 6 ’ 7 —苯並嗎啡烷鹽酸鹽（實例54)，可類 似實例73得標題化合物，呈〇,44克（59.8%)，為無晶形 粉末，具〔α〕^5= + 42 2。之比旋光度（c：=;L ， CH3〇H ) ° 4.3 . 34實例 106 經濟部屮央櫺準局A工消价合作社印3i (+ ) — (1S，5R，2” S) — 3' _ 甲氧基一 2 —( 2 —甲氧丙基）一 5 ，9 ，9 , 2'—四甲基一6 ，7 一笨並嗎啡烷鹽酸鹽 始自 0.71 克（2mM)的（+ ) — (1s,5r，2" S)— 3'—羥基 _2 — （2 —甲氧丙基）—5 ，9 ，9 ，2' 一四甲基一6 , 7 —苯並嗎啡烷鹽酸鹽（實例55)，可類 81. 6.】0,000張（H) (請先閲讀背而之注恁事項#填寫木頁) 本紙张尺度边用中國8家烊準規格(210x297公龙) 314547 Λ 6 Π 6 五、發明説明（79) 似實例7 3得標題化合物， 224 υ之熔點及〔α〕25 ρ ，CHaOH ) 〇 4.3.35 實例 107 計 0.4 克（54.7%)，具 221 = +81.7°之比旋光度（c = -)—(1R，5S，2" S ) 2 —甲氧丙基） 5 ， 9 ， 9 3'—甲氧基一2 — 2'—四甲基一6 ， 7 苯並嗎啡烷鹽酸鹽 始自 0.71 克（2mM)的（一）二（1R，5S，2 3' —羥基一 2 — (2 —甲氧丙基） S )- —5 ，9 ，9 ，2 一四甲基一 6 ，7 —苯並嗎啡烷鹽酸鹽（實例56)，可 56. 1% )，呈無晶 光度（c = 1 > 似實例73得標題化合物，計0.42克（ 粉末，具〔α〕25= — 41.0°之比旋 CHaOH ) 〇 4 . 3 . 3 6 實例 1 0 8 (―)—(1R - 5S - 2" R ) — 3 2 —甲氧丙基）一5 ，9 ，9 ，3 類 型 7 先 閲 請 ''背 而 之 事 項 填 寫 本 經访部中央標準局只工消"合作社印51 一苯並嗎啡烷鹽酸鹽 始自 0.71 克（2mM)的（一）一 （1R，5S，2〃 R) 2' —羥基一2_ (2 —甲氧丙基）一 5 ，9，9 ，3 一四甲基一6 ，7 —苯並嗎啡烷鹽酸鹽（實例57)，可 計 0 . 36 克（49 . 3% )，及 221 -112.2 °之比旋光度（c = 似實例7 3得標題化合物 224 t：之熔點〔α ，CH3〇H ) ° 4.3.37 實例 109 類 本紙張尺度边用中® S家楳準（CNS) 規怙（210X297公龙） 8]. 6. 10,000張（H) -81 - 214547 Λ 6 Η 6 五、發明説明（8〇 (+) — (IS * 5R > 2 —甲氧丙基）一 5 一苯並嗎啡烷鹽酸鹽 2 " R )- 9 9 2' —甲氧基一 2 — （ 3' —四甲基一6 ，7 始自 0.71 克（2mM)的（+ ) — （1S，5R，2" R) 2'—羥基一 2 — (2 —甲氧丙基）一 5 ，9 ，9 ，3 一四甲基一 6 ，7 —苯並嗎啡烷鹽 計0. 39克 7 2 . 4 °之比 似實例73得標題化合物 粉末，具〔α CH30H )。 4 . 3 . 3 8 實例 1 1 0 〕Γ 酸鹽（實例5 8 )，可類 (53.0% )，呈無晶型 旋光度（c = 1 · 先 閲 請 ，背 而 之 注 事 項 % 本 (+ ) (IS，5R， 2 " S ) 2 —甲氧丙基）一5 ，9 ，9 一苯並嗎啡烷鹽酸鹽 2'—甲氧基一 2 — （ 3^ —四甲基一6 ，7 始自 0.64 克（2mM)的（+ ) — （1S，5R· 2〃 S)- —甲氧丙基）一5 ，9 ，9 ，3' 2' — 羥基一 2 — （2 7 —苯 經濟部屮央橾準局KX工消赀合作社印5i 一四甲基一6 似實例7 3得標 229 "C，及〔 CH3〇H ) ° 並嗎啡烷鹽酸鹽（實例5 9 ) 題化合物，0.45克（61.5%)具熔點228 111.5 之比旋光度（c 4 . 3 . 3 9 實例 1 1 1 (+ ) - ( 1R - 5S - 2" S ) 2 —甲氧丙 基） 5 9 ， 9 一笨並嗎啡 始自0. 71克 烷鹽酸鹽 (2 mM) 的（一） _ 8 2 - 本紙张尺度边用中®國家榀準（CNS) T4規格（210x297公龙） 可類 2'—甲氧基一 2 — （ 3^ —四甲基一6 ，7 (1R > 5S * 2 S ) 81. 6. 10,000張（H) 214547 Λ 6 Π 6 五、發明説明（81)

2' —羥基一2 — （2 — 甲氧丙基）一5 ，9 ，9 ，3' 一四甲基一6 ，7 —笨並嗎啡烷鹽酸鹽（實例60)，可類 似實例73得標題化合物，0.40克（53.4%)，圼無晶型粉 末，具〔a〕g5= - 71.8° 之比旋光度（c = 1 ，CH3〇H )° 4.3.40 實例 112 , (―)一 （1R，5S，2" R) —3' — 羥基一 2'—甲 氧基~ 2 — （2 _甲氧丙基）一 5 ，9 ，9 一三甲基一 6，7 —苯並嗎啡烷氫溴化物 始自 3.56 克（ΙΟιηΜ)的（一）一（1R，5S* 2〃 R)— 2' ，3，一二羥基一 2 — （2 — 甲氧丙基）一 5 ，9 ， 9 —三甲基一 6 ，7 —笨並嗎啡烷鹽酸鹽（實例61)，可 類似實例73得二個異構單甲氧基衍生物及二甲氧基衍生物 之混合，除了二當量的氫化納，此混合物在100倍量矽膠 上管柱層析分離，類似實例2 (溶離劑：二氯甲烷/異丙 醇/湄氨水，97 : 3 : 0 . 3 〕。呈中間物質（Rf = 0.73 經濟部屮央橾準局员工消许合作社印31 )跑出之化合物，圼氫溴化物型式结晶。可得0.62克（ 15.0%)標題化合物，具熔點212 t：(分解）及〔a〕 25=-78.4° 之比旋光度（c=l ，CH30H )。 p 4 . 3 . 4 1 實例 11 3 (一）一 (1R > 5S > 2 " R ) — 2' _ 羥基一 3' — 甲 氧基一 2 — （2 —甲氧丙基）一 5 ，9 ，9 一三甲基一 6 ，7 —苯並嗎啡烷氫溴化物 於實例11 2中分出之媛慢流動物質（R f = 0 . 6 8 )，圼氫 81. 6. 10,000張（Η) (請先閲讀背而之注意事項再塡寫木頁) _!_Μ_ 本紙張尺度边用中國國家榀準（CNS)規格（210X297公犮） 214547 A 6 Π 6 五、發明説明（82) 經濟部屮央榀準局员工消#合作社印51 溴化物型式沈澱。可得0.88克的標題化合物（21.2%)， 具熔點235它（分解）及。之比旋光度 Ρ> (C = 1 * CH3〇H )。 4. 3 . 42實例 114 (一）一（1R，5S，2" R) — 2' ，3'—二甲氧基 —2 — （2 —甲氧丙基）一5 ，9 ，9 —三甲基一6 ， 7—苯並嗎啡烷鹽酸鹽 ' 於實例112中分出之快速流動物質（Rf=〇.86)圼鹽酸 鹽型式沈澱，得0.87克標題化合物（22.7%)，具熔點 193 1C (分解）及〔《〕25=-93.2°之比旋光度（c = 0 1 ， CHaOH )。 4.4以特殊方法製成之⑴化合物 4 . 4 . 1 .實例 11 5 (―)—(1R，5S，2" R) — 2'—羥基一2 — （2 一羥丙基）一 5 ，9 ，9 —三甲基一 6，7 —笨並嗎啡 烷鹽酸鹽 1.5 克（3.60mM)的（一）一（1R，5S，2" R) — 2 _ (2 —苄氧丙基）一2'—羥基一5 ，9，9 一三甲基 —6，7—笨並嗎啡烷鹽酸鹽（實例43)溶於75毫升甲酵 ，再於Pd/c ( 0.6克的潤濕的"Pearl man催化劑）及5巴 氫大氣，70 t下氫化直到完全反應（約6.2小時）。之後 濾去催化劑，濾液於旋轉蒸發器中蒸乾，係80 °C及完全噴 水真空下。殘留物溶於10毫升甲醇，且加入30毫升二乙醚 。沈澱出之晶體令其在環溫下靜置約12小時，再吸空過滤 (請先1U1讀背而之注意事項#填寫本頁) 裝- 線- 本紙張尺度边用中8 Η家標準(CNS)甲4規格（210X297公龙） 81. 6.〗0,000張（Η) 214547 A 6 _ η 6 五、發明説明（83) ，先Μ乙醇/乙醚混合物（1 : 1)，再Κ乙醚洗滌，最 後於80t：下乾燥。可得0.1克標題化合物（理論之85.5% )具熔點276 ° (分解）及比旋光度〔α] 25=-127.4 ρ ° ( c = 1 ， CHaOH ) 。 * 4 . 4 . 2 .實例 11 6 (+ ) — (1S，5R，2" S) — 2'—羥基一 2 — （2 一羥丙基）一 5 ，9 ，9 一三甲基一6 ，7 —苯並嗎啡 烷鹽酸鹽 ' 始自 1.5 克（3.6 mM) (+) — (1S，5R， 2" S)— 2 一 （2 —节氧丙基）一2' —經基一5 ，9，9 一三甲 基一6，7 —苯並嗎啡烷鹽酸鹽（實例44)，可類似實例 115得標題化合物，計1.0克（理論之85.5%)，具276 。熔點（分解）及〔〇(〕25= + 126.8 °比旋光度（c =

D 1 ， CH3OH )。 4 . 4 . 3 .實例 1 1 7 (—)—(1R，5S，2" S) — 2' — 經基 一 2 — (2 一羥丙基）一 5 ，9 ，9 —三甲基一 6 ，7 —笨並嗎啡 烷鹽酸鹽 經濟部屮央櫺準局KX工消佟合作社印^ 實例44中，留於母液中之非對映異構物（3.17克之蒸發 殘留物）類似實例11 5地氫化。可得1 . 5克標題化合物（ 理論之56.2%)，具熔點2 47 1〇(分解）及〔《〕25=- 〇 86.8° 之比旋光度（c = l ，CH3〇H )。 4 . 4 . 4 .實例 11 8 (+ ) — ( IS - 5R - 2" R) — 2' — 羥基一 2 — (2 81. 6. 10,000伕（H) (請先閱讀背而之注意事項洱填寫本頁) 本紙张尺度边用中S S家榀準（CNS)T4規格（210x297公:¾) 214547 Λ 6 Η 6 五、發明説明（84) —經基丙基）一5，9，9 一三甲基—6 ’ 7 —苯並嗎 啡烷鹽酸鹽 實例43中，留於母液中之非對映異構物（3.17克之蒸發 殘留物）類似實例115地氫化。可得1.5克標題化合物（ 理論之56.2%)，具熔點2 47 °C (分解）及〔α〕$5= + 86.4° 比旋光度（c = 1 ，CH3〇H )。 4. 4. 5.實例 119 (+ ) — (1R/S，5S/R，2〃 S) — 2'—氟一2 —( 2 —甲氧丙基）一5 , 9 ，9一三甲基一6，7 —苯並 嗎啡烷草酸鹽 ⑻起始化合物：（1R/S，5S/R，2# S) — 2’ 一氟 ~2 -(2 —甲氧丙醯基）一5 , 9 ，9 —三甲基—6 , 7 — 笨並嗎啡烷（非對映異構物之混合） 5.94 克（0.02 莫耳）的（土）一 2'—硝基一5，9， 9 —三甲基一6，7 —笨並嗎啡烷鹽酸鹽，類似實例32， M2.68克（0.22莫耳）的（S) — 2 —甲氧丙醯基氯醢化 經濟部屮央槛準局KX工消赀合作社印則人 。如此獲得之醯化產物（7.0克）如此中所述地氫化，Μ 形成相當的2' —胺基一類似物。後者利用先前技藝已知 之方法反應〔T.L. Fletcher and M.J. Namkung， Chern. and Ind 1961, 179〕M形成相當的2' —氟衍生物（ 5.7克）。此造成預期非對映異構物之混合物，其無法Μ 薄層層析分雜（Rf=0.33，矽膠，氯仿/甲醇/湄氨水， 90 ： 10 ： 0.5 ) ⑹選成K得標題化合物 -86 - 81. 6.丨〇,〇〇〇張（H) (請先閲請滑而之注，意事項#填寫本頁) 本紙張尺度边用中SB家樣準(CNS)T4規格（210><297公;«：) 3.14547 Λ 6 Π 6 五、發明説明（85) (請先閲讀潸而之注_意事項#项寫本頁) 1.58克（5 mM)前軀體K氫化鋰鋁還原K形成類似實例 32之標題化合物，並在矽膠上管柱層析純化。具純化物質 之溶離物蒸發殘留物（0.4克，Rr=〇.78)呈草酸鹽類似 實例83地结晶。可Μ得到0.35克標題化合物（理論之 17.7%)，具熔點 165 υ (分解）及〔α〕25=+9.7 °

D 比旋光度（c = 1 ，CH30H )。物質含預期非對映異構物 之混合（（1R，5S，2” S)—及（1S，5R，2" S)— 化合物）比率為1 : 1 (KUMR分光計決定）。 4 . 4 . 6 .實例 1 2 0 (―)—(1R/S-5S/R，2" R) — 2'—氟一2 -( 2 —甲氧丙基）一5，9，9 —三甲基一 6，7 —苯並 嗎啡烷草酸鹽 ⑻起始化合物：（1R/S，5S/R，2" S) — 2'—氟一2 一 （2 —甲氧丙釀基）一 5 ，9 ，9 —三甲基一 6 ，7 — 苯並嗎啡烷（非對映異構物之混合） 始自2.97克（0.01莫耳）的（±) — 2'—硝基一5， 經濟部屮央標準局员工消赀合作社印¾. 9，9 —三甲基一 6，7 —笨並嗎啡烷鹽酸鹽，可得預期 非對映異構之2' —氟一 2 — （2 —甲氧丙醢基）_5， 9 ，9 —三甲基一6，7 —苯並嗎啡烷之混合物，其中利 用1.34克（0.11莫耳）的（R) —2 —甲氧基丙醯基氯（ 如實例11 9之反應次序）。這些非對映異構物無法Μ薄層 層析分離（Rr = 0. 73 *矽膠，氯仿/甲醇/濃氨水* 90 : 10:0.5)，產率：2.9 克。 (b)運原以形成標題化合物 -8 7 — ____._____ … 81. 6.】0,000張（Η) 本紙張尺度遑用中a B家標準(CNS) Ή規格(210x297公：tt) Λ 6 Π 6 214547 五、發明説明（86) 2.9克（9.2 ιηΜ)的上文前軀體，以氫化鋰鋁類似實例 119地還原，Μ得標題化合物。反應如此中所述地純化。 純流份之蒸發殘留物.（0.9克）呈草酸鹽類似實例98地結 晶。標題化合物可得0.88克（理論之22.3%),具熔點 169 1C (分解）及〔α〕25=- 9.5 °之比旋光度（c = 1 ，CH30H )，呈預期非對映異構物之混合（（1R，5S， 2" R) —及（1S，5R，2" R)—化合物）。 (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂 線. 經濟部屮央#準局Μ工消伢合作社印3i 81. 6.】0,000張（Η) 本紙尺度边用中a S家標準（CNS) (規格（210X297公龙）

Claims (2)

1. sr/vCf^o 2 @4氤#1»專利範圔修正本(矜年月 六、申請專利範® 2 . 公告

   通式I之苯並嗎啡烷類

   R R N—CH9—C —X—R 3 R' 2 (請先閲讀背面之注意事項再填荈本頁) 其中 X表 1表 R2表 基； R 3表 R4表 R 5表 •裝· 經濟部中央揉準局印¾ R7及 C 1 - e 或不 根據 中： X表 R1表 R2表 示氧或硫； 示。-^烷基、烯丙基、炔丙基、笨基· 示氫、Ci-e烷基、C3-e烯基、C3-e炔基、苯基、节 示氫、Ci-e烷基； 不C 1 - β焼基； 示C 1 - β焼基； 示Cl-β烧基、苯基； R8各自獨立分別代表氫* Ci-e烷基、鹵、-0H、 烷氧基y-0-_基、-N02、NH2 、其中烷基可相同 同，-NH-醯基或-N-醯基-(Cx-e烷基）。 申請專利範圍第1項之通式I之苯並嗎啡烷類，其 示氧或硫； ， 示甲基、乙基、丙基、異丙基、苯基； 示甲基、乙基、丙基、異丙基、烯丙基 炔基丙 •線. f 4(210X297 公尨）

   經濟部中央標準局印製 六、申請專利範® 苯基、苄基； & R 3表示氫、C i 4烷基； R4表示甲基、乙基、丙基、異丙基； R5表示甲基、乙基、丙基、異丙基； 1?0表示甲基、乙基、丙基、異丙基、笨基； R7表示氟、氯、羥基、低碳烷基、低碳€氧基、醯氧基 » R8表示氫、低碳烷基、羥基或烷氧基。1 3. 根據申請專利範圍第1項之通式I之苯並嗎啡烷類，其 中： X表示氧； R1表示甲基、乙基； R2表示甲基、乙基； ‘ R3表示氣； R4表示甲基、乙基； R5表示甲基、乙基； 1?0表示甲基、乙基； R7表示羥基、甲基、甲氣基、醯氣基； R8表示氫、甲基、乙基、羥基或低碳烷氧基。 4. 根據申請專利範圍第1項之通式I之苯並嗎啡烷類•其 中 X表示氣； R 1表示甲基； . R2表示甲基； R3表示氫； f 4(210X297 公尨） .................................{ ................^..............................#……f ...................洋 (請先閑讀背面之注意事項再填寫本頁) 7 7 7^ A B c D 經濟部中央標準局印製 六、申請專利範® R4表示甲基； R5表示甲基； Re表示甲基； R7表示羥基、甲基、甲氧基、乙醯氧基；且 Re表示氫、甲基、羥基或低碳烷氧基。 5. 根據申請專利範圍第1項之通式I之笨並嗎啡烷類，其 中 X表示氧； R1表示甲基； R2表示甲基； R3表示氫； R4表示甲基； R5表示甲基； ^ Re表示甲基； R7表示羥基、甲基、甲氧基、乙醯氧基；且 R8表示氫、甲基、羥基、甲氧基或乙氧基· 同時R7及R8取代基在2’-位置及3’ί位置|且2”-碳原子 具R構型。 6. —種用K治療各種起源之腦絕血、掘癇及神經變性疾病 藥學姐合物•其特徴在於含有根據申請専利範圍第1至 6項中之一之化合物·及其酸加成鹽，加上習知之賦形 劑及載體。 7. 一種製備通式I化合物之方法· T 4 (210X297 公尨） .................................{ ................¾..............................ίτ......{ ...................sf (請先閑讀背面之注意事项再填寫本页) 〇 A? Β7 C7 D7 六、申請專利範面 R

   C —X— R \R3 (I) 其特徵在於 <a)通式]I之苯並嗎啡烷（其中R4、R5及Re係如申請專利 範圍第1項所定義者，且PSR1。可具有如同R7及1?8之 定義（R7及R8係如申請專利範圍第1項所定義者）*或 納入取代基|其可以已知方式，在惰性溶劑中及視所需 酸结合劑存在下轉化成後者）與通式4之羧酸衍生物反 應，其中Y代表離去基團，可為二级胺基取代•選自下 列包括：鹵、羥基、0C(0)烷基、0 -醯基、0S02烷基及 0S02芳基且R1、R2及R3及X係如申請專利範圍第1項所 定義者， 經濟部中央標準局印¾

   0 '-6- 1C) R1 R2 R2

   且生成之醢胺3 >再於惰性溶劑中以已知方式堪原> K 甲 4(210X297公沒） ..................................·{ ...............^..............................tr........f .................^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本页) A7 B7 C7 D7 六、申請專利範面 得通式6之胺 R丨

   -RJ 且視所需地取代基卩9及！?1<5可轉化成R7及R8*且分離反 應混合物 R1 1 R2 R' ..................................i ...............¾..............................# (請先閲讀背面之注意事項再瑱宵本页) 7\y/R2

   5 —Μ)

   ,R2 經濟部中央標準局印製 <b)通式2之笨並嗎啡烷 甲4(210X297 公沒） 21454T A7 B7 C7 D7 六 、申請專利範園 R1

   R7及Re之相同定義，或所代表之取代基可以已知方式’ 於惰性溶劑中及視所需酸结合劑存在下轉化成後者， 與通式5之烷化劑反應，其中Z代表離去基團，其可為 二级胺基取代，選自下列包括鹵、如Cl、Br及I ，或芳 基磺酸鹽0S02芳基，如甲苯磺酸鹽或烷基磺酸鹽，如甲 烷磺酸鹽或鹵甲烷磺酸锂，或硫酸鹽基團，K得到型6 之三级胺 且視所需的，及R1。取代基可轉化成R7及R3，且分離 出反應產物。

   K' .R2 ..................................< ...............裝..............................打........(.................緣 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局印裝 肀 4(210X297 公沒） 214547 第81104377號專利申請業 中文補充説明書（81年12月）

   (I) ch3, X = 0, R1 = CH3， R2 = CH3, R3 * H, R4 R5 » CHg, R6 = CH3 , R7位置 立體化學性 2，-0C(0〉CH3 (->-(H5S,2“S〉 2*-OH (->-(lR,5S,2"R) 3 *-0H ㈠-(1R,5S,2"R〉 lf-0H (->-〈lR,5S,2"R〉 4*-OH (-)-“R,5S#2"R> 2'-0C(0)CH3 (-〉-(l!i,5S,2"R〉 2'-〇CH3 (-〉-<lR,5S,2，.R〉 2'-H 2 , —CH <-〉-(lR,5S,2，_R> o 2'-F 消旋混合物 MK801ki/nM〇l NMDA 毒素 ID5 〇毫免/公斤s . c . 11,4 0.7 10,0 0.6 7,1 0.5 34,2 5.7 539 7*0 9,4 0.6 32,5 7.0 29,9 7.4 169,1 21.0 266,0 - R7位置 Re位置 Z'-OYi 2，-CH3 (-)-(lR,5S,2"S) 21,0 3,-CH3 2 '-OH (-)-(lR,5S,2"S) 332 3'-OH 2'-OH (-)-(lR,5S,2，_S) 82 X = 0, R1 = R6 = CH3 ch3, R2 : =ch=ch2, r3 = h, r4 = ch3, R5 - « ch3, R7位置
2. 27-OH (-)-(lR,5S,2"S) 624 x = o, r1 = ch3, r2 = ch2-ch3, r3 - h, r4 = ch3, R5 - CH3, R6 = CH3 - R7位置 — -OH (-)-(lS/5R/2"R) 188 2 —L