JPS6039347B2 - １，１，２−トリフエニルブテン−１誘導体およびその治療上融和性の塩、その製造方法ならびにこの化合物を含有する抗腫瘍剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は有用な治療特性を有する１，１，２−トリフヱ
ニルブテンー１誘導体およびその治療上融合性の塩、そ
の製造方法ならびにこの化合物を含有する抗腫傷剤に関
するものである。 かかる基本構造およびブテン−１鎖の１位の炭素原子に
おけるフェニル基のうちの１個に対してパラ位置のジア
ルキルアミノアルコキシ基を有する化合物は既に英国特
許第１０１３９０７号明細書に記載されている。 かかる化合物のうちの１種である（Ｚ）一１一〔４′一
（２−ジメチルアミノエトキシ）フエニル〕一１，２−
ジフヱニルブテン−１（タモキシフヱン，ＩＮＮｒｅｃ
．）は特異的ェストロゲン浩抗質である。この活性成分
は抗ヱストロゲン活性が大きいためホルモンに依存する
乳房の腰湯の治療に好結果を与えることが既に分ってい
る。西独国公開特許第２８０７５９９号公報はタモキシ
フェンの代謝産物である（Ｚ）−１一〔４−（２−ジメ
チルアミノエトキシ）フエニル〕−１−（４′ーヒドロ
キシフエニル）−２−フヱニルブテン−１（「４−ヒド
ロキシータモキシフエン」）がタモキシフェンに匹敵す
る抗ェストロゲン作用を示すことを開示している。 欧州特許出願第０００２０９７号に示されているように
、このことは一連の１−〔４一（２ーアルキルアミノア
ルコキシ）フエニル〕−１−（４′−ヒドロキシフエニ
ル）−２−フェニルブテン−１化合物（「４−ヒドロキ
シータモキシフェン誘導体」）にもあてはまる。 本発明においては、驚くべきことには、水酸基を４位か
ら３位に移動させることにより、Ｅ形のものはェストロ
ゲン受体に対する結合親和力に関してタモキシフェンよ
り明らかに優れている化合物が得られることを見出した
。 ェストロゲン受体に対するかかる高い特別な親和力のた
めに、本発明の化合物は大きな抗ウテロトロフィック（
ｕｔｅｒｏｔｒｏｐｈｉｃ）活性のほか、乳房の腹場に
対して抑制作用を示す。乳房の腫湯に対する抑制作用は
化合物１の実旋例に示したようにタモキシフェソの活性
より大きい。次の一般式｛１｝：（式中のＲＩおよびＲ
２は同一あるいは異なるものを示し、ＲＩおよびＲ２が
同一のものを示す場合にはこれらの置換基はそれぞれメ
チル基またはエチル基を示し、ＲＩおよびＲ２が異なる
ものを示す場合には一方の置換基は水素原子を示し、他
方の置換基はメチル基またはエチル基を示す）で表わさ
れる１，１，２−トリフェニルブテンー１誘導体および
その治療上融和性の塩は、その形態がＥ形に相当し、こ
れが本発明の化合物である。 次の化合物が本発明の化合物に包含される。ここにＥ形
およびＺ形と称するのは、二重結合の２位の炭素原子に
おける禾置換フェニル基の位置（プラィオリティ（ｐｒ
ｉｏｒｉｔｙ）１）に関する１位の炭素原子における３
ーヒドロキシフェニル基の位置（プライオリテイ１）に
関するものである〔命名法：Ｒ．Ｔ．Ｍｏｒｒｊｓｏｎ
，Ｒ．Ｎ．故ｙｄ，Ｌｅｈｒｂ肌ｈｄｅｒ Ｏｒｇａｎ
ｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ，Ｖｅｒｌａｇ Ｃｈｅｍ
ｉｅ，Ｐ．１６７（１９７４）〕。Ｅ形およびＺ形は−
ＯＣＱＣ日２ＮＲＩＲ２個鎖のアルキルアミノ基および
−○−ＣＨ２一基におけるブロトンの共鳴信号により区
別される。 本発明の化合物ではＥ形の信号はＺ形の信号より高い磁
界において生ずる〔Ｄ．Ｊ．Ｃｏｉｌｉｎｓ，Ｊ．Ｊ．
Ｈｏｂ船およびＣ．Ｗ．Ｅｍｍｅｒｓ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃ
ｈｅｍ，１４，９５２（１９７１）〕。第２表Ｅ形およ
びＺ形の１−〔４／一（２ージアルキルアミノエトキシ
）フエニル〕−１−（３′ーヒドロキンフエニル）−２
−フエニルブテン−１化合物を互に区別‐する特性ＲＩ
＝Ｒ２異性体融点・草ざ野卑号 さらに、本発明は次の一般式（２｝： （式中のＲＩおよびＲ２は同一あるいは異なるものを示
し、ＲＩおよびＲ２が同一のものを示す場合にはこれら
の置換基はそれぞれメチル基またはエチル基を示し、Ｒ
ＩおよびＲ２が異なるものを示す場合には一方の置換基
はペンジル基を示し、他方の置換基はメチル基またはエ
チル基を示し、Ｒ３は水素原子または容易に加水分解さ
れる保護基を示す）で表わされるカルビノールを雛酸の
作用により脱水すると同時に存在することのある保護基
を離脱させ、生成する異性体の対からＥ形を晶出により
単離し、次いで存在するペンジル基を水素化分解により
離脱させることを特徴とする一般式ｍで表わされる化合
物およびその治療上融和性の塩の製造方法に関するもの
である。 容易に加水分解できる保護基としてはテトラヒドロピラ
ニル基が好ましい。保護基の離脱および脱水はアルコ−
ル性煤質、好ましくは塩酸性エタノール性溶液中の鉱酸
を用いて達成する。晶出によるＥ形の単離は酸付加塩お
よび遊離塩基の両者を用いて行うことができる。ペンジ
ル基の離脱はカーボンに担持させたパラジウムを用いて
常温で水素化分解することにより選択的に行うことがで
きる。本発明の化合物は例えば下記のようにして製造す
ることができる：次式｛３｝ で表わされる出発化合物はメトキシベンゼンとフエニル
アセチルクロリドとのフリーデルークラフト反応により
得ることができる。 ジメチルホルムアミド中で水素化ナトリウムの存在下に
１−（４′ーメトキシフエニル）一２ーフエニル）ーヱ
タン−１−オン

【３｝と臭化エチルとを反応させること
により、次式【４１：で表わされる１−（４′ーメトキ
シフェニル）−２ーフェニル−ｎーブタン−１−オン【
４’を得る。 ピリジン塩酸塩を用いて式‘４’で表わされる化合物の
エーテルを離脱させることにより次式■：で表わされる
１−（４′ーヒドロキシフェニル）−２ーフヱニル−ｎ
−ブタン−１ーオン【５１カミ生成する。式■で表わさ
れる化合物と次の一般式■：ＲＩＲ２Ｎ一ＣＱＣ日２Ｃ
Ｉ （６｝（式中のＲＩおよびＲ２は
同一あるいは異なるものを示し、ＲＩおよびＲ２が同一
のものを示す場合にはこれらの置換基はそれぞれメチル
基またはエチル基を示し、ＲＩおよびＲ２が異なるもの
を示す場合には一方の置換基はペンジル基を示し、他方
の置換基はメチル基またはエチル基を示す）で表わされ
る化合物とを反応させることにより、次の一般式‘７｝
：（式中のＲＩおよびＲ２は式【６｝のものと同−のも
のを示す）で表わされる化合物を得る。 一般式‘７｝で表わされる化合物と３′一（２ーテトラ
ヒドロピラニルオキシ）フヱニルマグネシウムブロミド
とを反応させて次の一般式【８’：（式中のＲＩおよび
Ｒ２は式‘７｝のものと同一のものを示す）で表わされ
るジアステロオマーであるカルビノ−ルを生成する。 錫酸の存在下に、一般Ｚ式■で表わされる化合物は常温
においてテトラヒドロピラニル基を離脱し、加熱により
脱水して１対の異性体を生成し、これら異性体からＢ−
異性体を晶出によりその塩およびその塩基の形態で単離
することもでき、ベンジル基が存在する場合にＺは上記
Ｅ形異性体のペンジル基を水素化分解により離脱させて
一般式‘１）で表わされる本発明の化合物を生成する。
実施した試験において本発明の化合物が治療上有用な高
度の抗ェストロゲン作用を示すことが分２つた。 ェストラジオール受体に対する結合親和力の測定はウサ
ギの子宮のシトソル（ｃｙ■ｓｏｌ）を用いて行った。 タモキシフェンと比較した場合に、本発明の化合物はほ
ぼ１折音の結合親和力を示した。抗ウテロトロフィック
作用は、通例のごとく、青春前期の雌ラットを３日間活
性成分で処置した後には測定されなかった（ドルフマン
（Ｄｏｈｍａｎｎ）試験）。かかる短い処置期間内では
青春前期の動物にホルモン反対調整反応（也ｒｍｏｎａ
ｌｃｏ肌ｔｅｎｅ鰍ｌａｐｒｙｒｅａｃｔｉｏｎ）を期
待できる筈はないので、投与した活性成分の抗ェストロ
ゲン性についてははっきりしたことは全く云うことがで
きない。 かかる理由から青春前記の雌ラットを活性成分で３週間
処置した。この試験では本発明の化合物は大きい抗ウテ
トロトロフィック作用を示し、部分的にタモキシフェン
の活性より大きい活性を示した。乳房の腫腹に対する抑
制作用を測定するために、本発明の化合物として化合物
１（＝「３−ヒドロキシータモキシフェン」）を選定し
、同一試験条件下にタモキシフェンと比較した。 試験の結果から分るように、本発明の化合物は腫腹に対
する抑制効果において夕モキシフェンより明らかに優れ
ている。従って本発明の化合物は薬剤の貯えに有用な貢
献をするものであり、なかんずく乳房の悪性腫腹を治療
する際に人間に使用することができる。さらに本発明は
一般式｛１｝で表わされる化合物を活性成分とし、この
ほかに普通の製剤用担体および補助薬を含有する医薬に
関するものである。本発明の化合物は経口投与するのが
好ましい。普通の経口日用費は０．０１〜０．２９好ま
しくは０．０２〜０．１夕である。しかし医薬に対する
個人の応答、医薬の配合の性質および投与時間または間
隔によって上記投与量を変える必要があることがある。
従って、ある場合には上述の最小量より少ない分量で十
分処魔できることがあるが、他の場合には上述の上限よ
り多量とする必要がある。多量投与する場合には、いく
つかの単一用量に分割して一日にわたって投与するのが
好ましいことがある。活性成分を加工して経口投与用に
普通の形態、例えば、カプセル剤、錠剤または被覆剤（
ｄｒａ袋ｅ）にすることができる。 バレィショ殿粉またはトウモロコシ殿粉のような粉末状
固体担体、クエン酸ナトリウムまたは炭酸カルシウムの
ような添加剤、およびポリビニルピロリドン、ゼラチン
またはセルロース誘導体のような結合剤と混合し、所要
に応じてさらにステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫
酸ナトリウムまたはポリエチレングリコールのような潤
滑剤を添加することにより、活性成分を錠剤または被覆
剤の芯に加工することができる。 経口投与形態の場合には隠蔽芳香剤を添加することがで
きるのは勿論である。他の適当な投与形態は抜きさしで
きるように合体できるカプセル剤、例えば硬質ゼラチン
製カプセル剤、ならびに軟化剤入り例えばグリセリン入
りの封鎖した欧質ゼラチンカプセル剤である。抜きさし
できるように合体できるカプセル剤には活性成分を顎粒
、例えば、乳糖、サッカロース、マンニット、バレィシ
ョ殿粉またはアミロベクチンのような殿粉、セルロース
誘導体または高分散ケイ酸のような充填剤と混合した額
粒として入れるのが好ましい。軟費ゼラチンカプセル剤
の場合には、活性成分を適当な液体、例えば、植物油ま
たは液体ポリエチレングリコール中に溶解または懸濁さ
せるのが好ましい。本発明を次の実施例について説明す
る。 実施例 １ １一〔４−ジメチルアミノエトキシ）フエニル〕−１−
（３′−ヒドロキシフエニル）一２ーフエニルプテンー
１前駆物質の製造 ａ １一（４′ーメトキシフエニル）一２−フエニルー
エタン−・一オン１．０その塩化メチレン中の１０．８
夕（０．１０モル）のメトキシベンゼンおよび】３．９
夕（０．０９モル）のフェニルアセチルクロリドーこ、
室温において激しくかきまぜながら１３．３夕（０．１
０モル）の塩２化アルミニウムを少量づつ添加した。 この反応混合物をさらに２時間かきまぜ、次いで氷上に
注ぎ、５０机の塩酸を添加した。有機相を分離した後に
、水溶液は各回５００地の塩化メチレンと共に２回振と
うし、有機相は一緒にして水洗２し、溶媒を真空除去し
た。汚れた残留物から水蒸気蒸留により揮発性成分を除
去し、猿過および水洗後に残留固形物をエタノールから
晶出させた。かくして無色の結晶を生成した。融点７５
℃，Ｒｆｏ．７〔ＣＨＣ１３／ＣＨ３０日（９／Ｉ）〕
、１８．３夕３（９０％）。Ｃ，５日，４０２（２２６
．２） ＩＨ‐ＮＭＲスペクトル１） （ＣＤＣ１３） ：３．７７｛３ー ＯＣＨ８
３４．１＄【２｝ ＣＨ２６．８７ｄ【２｝
芳香族日 〔Ｊ＝９．０〕７．２ｓ‘５）芳香族日７
．９７■ 芳香族日 〔Ｊ＝９０〕 （注１）６ｍＭＨＺにて測定 ４化
学シフトは標準としてＴＭＳを使用してｐｐｍで示し（
６＝０．０）、相対的強さは弧内に示した。 Ｓ＝シングレツト、ｄ＝ダプレツド、ｔ＝トリプレツド
、ｍ：マルチプレツト、Ｊ＝日２におけるカップリング
定数。 ｂ １−（４′−メトキシフヱニル）−２−フエニルー
ｎ−ブタン−１−オン２．４夕（０．１０モル）の水素
化ナトリウムを３００泌の窒素飽和無水ジメチルホルム
アミドに懸濁させ、５０の‘の無水ジメチルホルムアミ
ド中の２２．６夕（０．１０モル）の１一（４′−メト
キシフエニル）一２ーフェニルーェタンー１ーオンを緩
徐に添加した後に４０午○でさらに１時間かきまぜた。 次いで３０℃でさらに２時間かきまぜながら５０泌の無
水ジメチルホルムアミド中の１３．１夕（０．１２モル
）の臭化メチルを滴下した。この反応混合物の１００の
との水を添加し、次いで各回２５０の‘のエーテルと共
に２回振とうし、ェ−テル相を集め、注意して水洗した
。硫酸ナトリウム上で乾燥した後にエーテルを真空下に
除去し、残留物をエーテルから晶出させた。かくして無
色の結晶を得た。融点４４℃、Ｒｆｏ．５５（ＣＨ２Ｃ
Ｉ２）、収量：２４．７夕（９７％）。Ｃ．７日．８０
２（２５４．３） ＩＨ‐ＮＭＲスペクトル （ＣＤＣ１３）：０．８７ ｔ｛３｝ ＣＨ３ 〔Ｊ＝
７．０〕１．５０〜２．５３ｍ■ ＣＨ２３．７０
Ｓ｛３｝ ＯＣＨ３ ４．３８ ｔｍ ＣＨ 〔Ｊ＝７．２〕６．８０
ｄ■ 芳香族日 〔Ｊ＝９．０〕７．２３
Ｓ■ 芳香族日７．９６ ｄ■芳香族日 Ｕ
＝９．０ｃ １−（４′ーヒドロキシフエニル）−２ー
フエニル−ｎーブタンー１ーオン２５．４夕（０．１０
モル）の１−（４′−メトキシフエニル）一２ーフエニ
ルーｎ−ブタン一１−オンおよび３４．５夕（０．３０
モル）のピリジン塩酸塩を溶融し、かきまぜながら２２
０ｑｏで１時間還流させた。 この溶融物を液状のまま氷水上に注ぎ、生成した沈殿を
５００の‘のエーテルに熔解した。このエーテル性溶液
を水洗後ＩＮ水酸化ナトリウム溶液と共に振とうした。
この水性アルカリ溶液を州塩酸で酸性にし、５００叫の
エーテルで抽出した。この有機相を水洗し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥した。溶媒を真空下に除去し、粗生成物を
希エタノールから晶出させた。かくして無色の結晶を得
た。融点１３１℃、Ｒｆｏ．４５〔トルェン／酢酸エチ
ル（９／１）〕、収量：１６．３夕（６８％）。Ｃ，６
日，６０２（２４０．３） ＩＨ‐ＮＭＲスペクトル （Ｑアセトン） ０．８５ ｔ｛３’ ＣＨ３ 〔Ｊ＝７．０
〕１．３７〜２．５０ｍ【２１ ＣＨ２２．７３〜３．
４７ 幅広｛１１ ０日 （Ｄ２０で交換可能〕 ４．６０ ｔ‘１’ ＣＨ 〔Ｊこ７．６〕６．
８７ ｄ■ 芳香族日 Ｕ＝９．０〕７．３３
Ｓ側 芳香族日８．００ ｄ■ 芳香族
日 〔Ｊ＝９．０〕ｄ １一〔４′一（２−ジメチルア
ミノエトキシ）フエニル〕一２−フエニル−ｎーブタン
ー１ーオン２．７６夕（０．１２モル）のナトリウムを
１００の‘の無水エタノールに溶解し、次いで２４夕（
０．１９モル）の１−（４′ーヒドロキシフエニル）−
２ーフェニル−ｎ−ブタン−１ーオンを添加した。 この溶液に還流温度にて１５０の‘のトルヱン中の２１
．４夕（０．２０モル）のジメチルアミノエチルクロリ
ドを緩徐に添加し、この反応混合物をさらに８時間還流
させた。不溶性成分を冷却分離した後に、溶媒を真空下
に除去し、残留物を５００の上のエーテルに溶解した。
このエーテル溶液を州水酸化ナトリウムと共に数回振と
うし、次いで水洗した。硫酸ナトリウム上で乾燥した後
にエーテルを真空下に除去した。かくして無色の油状物
を得た。Ｒｆｏ．２５〔ＣＨＣ１３／ＣＨ３０日（９／
１）〕、収量１９．３夕（６２％）。Ｃ２汎２５Ｎ０２
（３１１．４）ＩＨ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ１３） ０．８８ ｔ｛３｝ ＣＨ３〔Ｊ＝７．０〕１
．５３〜２．８３ｍ‘２｝ ＣＨ２２．２８ ｓ■
Ｎ （ＣＨ３ ）２２．６７ ｔ【２’ＮＣＨ
２ 〔Ｊ＝６．０〕４．０３ ｔ‘２’ＯＣＨ２
〔Ｊ＝６．０〕４．４０ ｔ‘１｝ ＣＨ 〔Ｊ＝
７．６〕６．８７ ｄ■ 芳香族日 〔Ｊ＝８．４〕７
．２３ 〃 ｓ■ 芳香族日７．９７ ｄ■ 芳香
族日 〔ｉ＝８．４〕ｅ １−〔４′ー（２ージメチル
アミノエトキシ）フエニル〕一２ーフエニル−１一〔３
−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）フエニル〕−ｎ
−ブタン一１−オール〔ジアステレオマー）２００の‘
の無水テトラヒドロフラン中の４２．２（〇．１５モル
）の３一（２ーテトラヒドロピラニルオキシ）フェニル
マグネシウムプロミド‘こ注意して１００の【の無水テ
トラヒドロフラン中の３１．１２（０．１０モル）の１
一〔４′一（２ージメチルアミノエトキシ）フエニル〕
−２−フエニル−ｎ−ブタン−１−オンを添加し、次い
でこの混合物を２時間還流させた。 この反応溶液を冷却し、次いで１５０の‘の飽和塩化ア
ンモニウム溶液に添加し、次いで１００似のエーテルと
共に振とうした。この有機相を水洗し、硫酸ナトリウム
上で乾燥した後に溶媒を真空下に除去した。油状残留物
からシリカゲルカラムでクロロホルム／メタノール（９
′１）を使用して行ったクロマトグラフィーにより不純
物を除去し、純ジァステレオマーフラクションを石油エ
ーテルから晶世させた。かしくて無色の結晶を得た。融
点５がｏ、Ｒｒｏ．５０〔ＣＨＣ１３／ＣＨ３０日〔９
／１）〕、収量２９．９夕（６１％）。Ｃ３，日３９Ｎ
０４（４８９．７） 計算値 Ｃ ７６．０４日８．０３Ｎ２．８６実測値
Ｃ７６．２８日７．９２Ｎ２．７９分子量 ４８９（マ
ススベクトロメトリ−で測定）ＩＲスペクトル（ＫＢｒ
）：レ（０−Ｈ）３６００〜３１００肌‐ＩＩＨ‐ＮＭ
Ｒスペクトル （４−ＤＭＳＯ） ：幅広 ｗ｛３ｌ ＣＨ３ １．２３〜１．９７ｍｔ８｝ ＣＨ２ ２．２０ ｓ‘６｝ Ｎ（ＣＨ３ ）２２．３７
〜２．７７ ｔ｛２’ＮＣＨ２３．２７〜４．０３ｍ｛
６ー ＣＨ，２ｘＯＣＨ２ ，ＯＨ５．４劫窟広 Ｓｍ
ＯＣＨ６．４０〜７．４３ｍ（１３） 芳香族Ｈｆ
１一〔４′−（２ージメチルアミノエトキシ）フエニル
〕−１一（３−ヒドロキシフエニル）−２ーフエニル−
ｎ−ブタン−１−オ−ル〔ジアステレオマー〕５００の
‘の酢酸エチル中の４９．０夕（０．１モル）の１一〔
４′一（２−ジメチルアミノエトキシ）フヱニル〕−２
−フエニルー１一〔３′一（２ーテトラヒドロピラニル
オキシ）フエニル〕−ｎ−ブタン−１ーオールの純ジア
ステロオマーフラクションに室温にて２００地の１％塩
酸水溶液を添加し、この混合物を強く振とうした。 生成したェマルジョンを５％アンモニア水溶液で中性に
し、沈降させた後に水性相を分離した。有機相を水洗し
、硫酸ナトリウム上で乾燥した後に溶媒を真空下に除去
した。残留物をエーテル／石油エーテル（１／１）から
晶出させた。かくして無色結晶のジアステレオマー混合
物を得た。融点５９〜６０ｑｏ、Ｒｆｏ．３５〔ＣＨＣ
１３／Ｃ比ＯＨ（７／３ ）〕、収量３６．５夕（９０
％）。Ｃ２６日乳Ｎ０３（４０５．５）計算値 Ｃ７７
．０１日７．７０Ｎ３．４５実測値 Ｃ７６．８１日７
．８６Ｎ３．３８分子量４０５（マススベクトロメトリ
−で測定）ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）：レ（０−Ｈ）３
６００〜２４００ｃｍ‐１１Ｈ‐ＮＭＲスペクトル（＆
ーアセトン） ：０．７ ｔ ＣＨ３ 〔Ｊコ７．８〕０．８７ ｔ
ＣＨ３〔Ｊ＝７．６〕 １．４３ｍ ＣＨ２ ２．２３Ｓ Ｎ（ＣＨ３）２ ２．３０Ｓ Ｎ（ＣＨ３）２ ２．３７〜２．８７ｍ ＮＣＨ２ ３．４７〜４．４０ｍ ＯＣＨ２ ，ＣＨｇ 本発明の
方法による‘Ｅ’−１−〔４′−ジメチルアミノエトキ
シ）フエニル〕一１一（３−ヒドロキシフエニル）一２
−フエニルブテン−１塩酸塩の製造５００叫のエタノー
ル中の４０．５夕（０．１モル）の１一〔４−（２ージ
メチルアミノエトキシ）フヱニル〕一１一（３′ーヒド
ロキシフエニル）−２−フエニル−ｎ−ブタン一１−オ
ールのジアステレオマー混合物を２５汎‘の濃塩酸に添
加し、２時間還流させた。 次いで溶媒を真空下に除去し、残留物をメタノール／エ
ーテル（１ハ）から晶出させた。かくして無色の結晶を
得た。融点：２２１００（分解）、Ｒｆｏ．２５〔ＣＨ
Ｃ１３／ＣＨ３０日（７ノ３）〕、収量２０．３夕（４
８％）。Ｃ２６日３０ＣＩＮ０２（４２３．９）ＩＲス
ペクトル（ＫＢｒ）：レ（０一日，ＮＨ）３６５０〜２
６００Ｃの‐１ＩＨ‐ＮＭＲスペクトル （４−メタ／−ル） ：０．９ ｔ【３’ ＣＨ３ 〔Ｊ＝６．０〕
２．５ ｑ【２１ Ｃ上士 〔Ｊ＝６‐０〕
２．９７ Ｓ｛６）Ｎ（ＣＨ３）２３．５
ｔ【２’ＮＣＨ２ 〔Ｊ＝５．０〕４．２７
ｔ■ ＯＣＨ２〔Ｊ＝５．０〕６．５３〜７．３０ｍ
（１３） 芳香族Ｈｈ 本発明の方法による脚一１一〔
４′−（２−ジメチルアミノエトキシ）フエニル〕一１
−（３′ーヒドロキシフエニル）一２ーフヱニルブテン
１−の製造４２．４夕（０．１モル）の随一１一〔４一
（２ージメチルアミノエトキシ）フエニル〕一１一（３
−ヒドロキシフエニル）一２−フエニルブテン−１塩酸
塩を２００肌の希アンモニア溶液中に懸濁させ、各回２
５０の‘の酢酸エチルと共に２回振とうした。 この有機相を中性になるまで水洗し、硫酸ナトリウム上
で乾燥した後に溶媒を真空下に除去した。残留物をエー
テルから晶出させた。かくして無色の結晶を得た。融点
１６２〜１６３℃、Ｒｆｏ．４０〔ＣＨＣ１３／ＣＨ８
０日（７′３）〕／、収量３７．２夕（９６％）。Ｃ２
６日礎Ｎ０２（３８７．５）計算値 Ｃ８０．５９日７
．５４Ｎ３．６１実測値 Ｃ８０．５０日７．６０Ｎ３
．５５分子量３８７（マススベクトロメトリ−で測定）
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）：レ（０一Ｈ）３６５０〜３
１００ｃｍ−１１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ムーＤＭＳＯ
） ：０．８３ ｔ糊 ＣＨ３ 〔Ｊ＝６．０〕２
．１７ Ｓ｛６ー Ｎ（ＣＨ３）２２．２７〜２
．７３ｍ【４｝ ＣＨ２Ｎ，ＣＨ２ＣＨ３３．８８
ｔ‘２｝ ＯＣＨ２ 〔Ｊ＝５．８〕６．４０
〜７．３７ｍ（１３） 芳香族日９．３７ Ｓｍ
ＯＨ〔Ｄ２０で交換可能）１（ｚ）一１一〔４′一（
２−ジメチルアミノエトキシ）フエニル〕一１−（３−
ヒドロキシフヱニル〕一２ーフエニルブテンー１実施例
１ｇからの結晶母液の残留物を２０物上の希アンモニア
溶液中に懸濁させ、次いで各回２５０地の酢酸エチルと
共に２回振とうした。 有機相を水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥した後に溶媒
を真空下に除去した。残留物を数回〆夕／ール／水（１
／１）から晶出させた。かくして無色の結晶を得た。融
点１７３℃，Ｒｒｏ．４０〔ＣＨＣ１３／ＣＨ３０日（
７／３）〕、収量７．７夕（２０％）。Ｃ２６日２ぶ０
２（３８７．５） 計算値 Ｃ８０．５９日７．５４Ｎ３．６１実測値 Ｃ
８０．４１日７．５３Ｎ３．５６分子量滋７（マススベ
クトロメトリ一で測定）瓜スペクトル（ＫＢｒ）：レ（
０一Ｈ）３６５０〜３１０山松‐１１Ｈ−ＮＭＲスペク
トル（キーＤＭＳＯ） ：０．８５ ｔ‘３’ ＣＨ３ 〔Ｊ＝６．
４〕２．２３ Ｓ‘６｝ Ｎ（ＣＨ３）２２．３
０〜２．８０ｍ‘４１ ＣＨ２Ｎ， ＣＨ２ＣＨ３
４．０５ ｔ■ ＯＣＨ２ 〔Ｊ＝５，８〕
６．１０〜７．３３ｍ（１３） 芳香族日９．０３
Ｓ‘１１ ０日〔Ｄ２０で交換可能）実施例 松本
発明の方法による脚一１−〔４′−（２−ジメチルアミ
ノエトキシ）フエニル〕−１一（３′−ヒドロキシフエ
ニル）−２ーフエニルブテンー１の製造５００泌のエタ
ノール中の実施例ｌｅと同様にして製造した５１．８夕
（０．１モル）の１一〔４′ー（２−ジメチルアミノエ
トキシ）フエニル〕−２ーフエニル−１一〔３′ー（２
−テトラヒドロピラニルオキシ）フェニル〕−ｎーブタ
ンー１ーオールの純ジアステレオマーフラクション〔淡
黄色油状物、Ｒｆｏ．６５ＣＨＣ１３／ＣＨ３０日（９
／１）〕を２５の‘の濃塩酸に添加した。 この混合物を２時間還流させ、実施例１ｇ〜ｌｈに記載
したと同様にして処理した。かくして無色の結晶を得た
。融点１２１℃〔ＣＨ３０Ｈ／日２０（１／１）〕、Ｒ
ｆｏ．３０〔ＣＨＣ１３／ＣＨ３０日（７／３）〕、収
量１０．４夕（２５％）。Ｃ２８日３３Ｎ０２（４１５
．６） 計算値 Ｃ８０．９１日８．００Ｎ３．３７実測値 Ｃ
８１．０６日８．０７Ｎ３．２８分子量４１５（マスス
ベクトロメトリ一で測定）ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）：
〃（０一Ｈ）３６００〜３１００弧‐１１Ｈ−ＮＭＲス
ペクトル（４−ＤＭＳＯ） ：０．８術高広 ｔ‘３１ ＣＨ３ ０．９７ ｔ■ Ｎ（ＣＱＣＨ３ ）２〔Ｊ＝７
．０〕２．２０〜２．８７ｍ■ ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ ）
２，ＣＨ２ＣＨ３３．９０ ｔ■ 〇Ｃ上！
〔Ｊ＝７．０〕６．２７〜７．３７ｍ（１３） 芳香族
日９．２伽函広 ｓ【１’ＯＨ〔Ｄ２０で交換可能〕実
施例 が（ｚ）一１一〔４′一（２ージメチルアミノエ
トキシ）フエニル〕一１一（３′ーヒドロキシフヱニル
）−２ーフエニルブテンー１融点１５がｏ〔メタノール
／水（１／Ｉ）〕、Ｂｆｏ．３０〔ＣＨＣ１３／ＣはＯ
Ｈ（７／３）〕を示す無色の結晶。 Ｃ２８日３３ＮＱ（４１５．６）計算値 Ｃ８０．９１
日８．００Ｎ３．３７実測値 Ｃ８０．７８日８．０７
Ｎ３．２６分子量４１５（マススベクトロメトリ一で測
定）ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）：レ（０一Ｈ）３６００
〜３１００弧‐１１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ムーＤＭＳ
Ｏ） ：０．９肌富広 ｔ‘３１ ＣＨ３ １．０１ ｔ‘６｝ Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３ ）２〔
Ｊ＝７‐０〕２．１７〜３．００ｍ｛８１ ＣＨ２Ｎ （ＣＨ２）２ＣＨ２ＣＨ３ ４．３０ ｔ■ ＯＣＨ２〔Ｊ＝７．０〕６．
１７〜７．３３ （１３） 芳香族日８．８袖高広
Ｓｍ ＯＨ〔Ｄ２０で交換可能〕実施例 ３脚一１−（
３−ヒドロキシフエニル）−１−〔４′一（２−メチル
アミノヱトキシ）フヱニル〕一２−フヱニルブテン−１
融点１２５〜１２７０（エタノール）、Ｒｆｏ．１５〔
ＣＨＣ１３／ＣＨ３０日（７／３）〕を示す無色の結晶
。 Ｃ２５日２７０２（３７３．５）計算値 Ｃ８０．４０
日７．２９Ｎ３．４５実測値 Ｃ８０．５５日７．３２
Ｎ３．６１分子量３７３（マススベクトロリーで測定）
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）：レ（〇一日，Ｎ一日）３６
００〜２３００ｃｍ‐１１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（＆−
ＤＭＳＯ） ：０．８３０ ｔ‘３｝ ＣＨ３ 〔Ｊ＝７．
０〕２．１３〜２．７０ｍｔ２｝ ＣＨ２２．３０
Ｓ‘３ー ＮＣＨ３ ２．７３ ｔ‘２’ＮＣＨ２〔Ｊ＝５．６〕３．
８３ ｔ■ ＯＣＨ２ 〔Ｊ＝５．６〕６．４
０〜７．４３ｍ（１３） 芳香族日実施例 ４ 脚−１−〔４一（２一エチルアミノエトキシ）フエニル
〕−１−（３′−ヒドロキシフエニル）一２ーフエニル
ブテンー１融点Ｉ７４〜１７５ＣＣ（アセトン）、Ｒｆ
ｏ．１５〔ＣＨＣ１３／ＣＨ３０日（７／３）〕を示す
無色の結晶。 Ｃ２６日２ぶ０２（３８７．５）計算値 Ｃ８０．５９
日７．５４Ｎ３．６１実測値 Ｃ８０．５５日７．５８
Ｎ３．６７分子量３８７（マススベクトロメトリ−で測
定）ＩＲスペクトル（ＫＢｒ），し（〇一Ｈ）３６００
〜３１００Ｃの‐１レ（Ｎ−Ｈ）３３００伽‐１１Ｈ‐
ＮＭＲスペクトル （Ｑ−ＤＭＳＯ） ：０．８５ ｔ｛３｝ ＣＨ３〔Ｊ＝７．０〕０
．９８ ｔ｛３｝ ＣＨ３ 〔Ｊ＝７．２〕２
．１３〜２．７３ｍ【４’ＮＣＨ２ＣＨ３， ＣＨ２
ＣＨ３２．８０ ｔ■ ＮＣＨ２〔Ｊ＝５．６〕
３．９０ ｔ■ ＯＣＨ２〔Ｊ＝５．６〕６．４
３〜７．４３ｍ（１３） 芳香族日実施例 ５ 脚−１−〔４′一（２ージメチルアミノエトキシ）フエ
ニル〕−１−（３′ーヒドロキシフエニル）−２ーフェ
ニルブテンー１塩酸塩を含有する医薬
．２１．８８夕の粉末状皿−１−〔
４−（２−ジメチルアミノヱトキシ）フエニル〕一１−
（３′ーヒドロキシフェニル）−２ーフェニルブテン−
１塩酸塩を４０夕の乳糖および１４０夕の殿粉と混合し
た。 次いで３３夕の夕ルクおよび１３夕のステアリン酸カル
シウムを添加した。注意して混合した後にこの混合物を
、それぞれ遊離塩基基準で計算して１０の９の活性成分
を含有するのに適した大きさの２００の固の硬質ゼラチ
ンカプセル内に充填した。実施例 ６ 佃−１一〔４′一（２−エチルアミノエトキシ）フエニ
ル）一１一（３−ヒドロキシフエニル）−２−フェニル
ブテン−１を含有する医薬２０．０夕の微粉状‘Ｅ｝−
１一〔４′ー（２一エチルアミノエトキシ）フエニル〕
一１−（３′ーヒドロキシフエニル）−２−フエニルブ
テン−１を１１１夕のマンニット、１５夕のトウモロコ
シ殿粉および６夕のアルギニン酸と混合した後に額粒と
し、この額粒を乾燥し、次いで注意して０．７５夕のメ
チルセルロースおよび１．５夕のステアリン酸マグネシ
ウムと混合した後にそれぞれ２０の９の活性成分を含有
する１００の固の錠剤に圧縮成形した。 薬理学的試験 ａ ェストラジオール受体に対する結合親和力Ｎ．Ｄｅ
ｖｌｅｅｓｃｈｏｕｗｅｒ，Ｇ．Ｌｅｃｌｅｒｃｑ，Ａ
．ＤａｎｇｕｙおよびＪ．Ｃ．Ｈｅ雌ｏｎ〔Ｅｕｒｏｐ
．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，１４，７２１−７２３（１９７８
）〕の方法によりェストラジオール受体に対する結合親
和力を測定した。 体重２ｋ９の青春前期の雌の白ウサギ（ニュージーラン
ドラビット）の子宮シトソルを、２．５×１０‐９Ｍの
〔３Ｈ〕ーェストラジオール並びに無標識ェストラジオ
ール（対照）または種々の濃度の供試物質と共に４℃に
１劉時間維持した。ェストラジオール受体に対する結合
親和力を、子宮シトソルに添加されかつェストラジオー
ル受体に結合した〔３Ｈ〕−ェストラジオールの５０％
置換を生ぜしわる無標識ヱストラジオール（対照）また
は供試物質の濃度で示した。第３表 供試物質の結合親和力 ※ェストラジオール受体から〔３Ｈ〕−ェストラジオー
ルの５０％置換を生ぜしめる物質の濃度ｂ 抗ウテロト
ロフイック作用改良「ドルフマン試験」〔Ｒ．１．Ｄｏ
ｈｍａｎｎ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｈｏｍｏ船 Ｒｅ
ｓｅａｒｃｈｏ，７０７頁，Ａｃａｄｅｍｉｃ ｐｒｅ
ｓｓ、ニューヨークーロンドン，１９６２〕により青春
期の雌のスベラク−ドーレィ（ＳＰｒａｑ肥−Ｄａｗｌ
ｅｙ）ラツトについて抗ウテロトロフィツク作用を測定
した。 供試化合物を０．２５％水性寒天懸濁液中に入れ、これ
を胃チューブにより２１日間に毎週６回の割合で投与し
た。 試験の終りに活性成分で処置した動物の子宮重量を、ブ
ランクの寒天懸濁液のみを受け入れた対照動物の子宮重
量と関係させて求めた。第４表 ｃ 乳房の腫腹に対する抑制効果 Ｍ．Ｊ．Ｃ℃ｌｐｅｒ〔Ｅｕｒｏｐ．Ｊ．ｃａｎｃｅｒ
ｌｌ，５７１（１９７５）およびＤ．Ｐ．Ｇｒｉｓ
ｗｏｌｄ等〔ｃａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ２６，２１
６９（１９６６）〕の方法により、雌のスプラクードー
レイラツト（ハノーバ種）に７，１２−ジメチルベンズ
アントラセンで誘発させた乳房の腫腹のモデルについて
種腹抑制方用を測定した。 供試化合物を０．２５％寒天懸濁液中に入れ、これを胃
チューブにより２８日間に毎週６回の割合で投与した。 毎週２回および試験の２８日目の動物の数を調べ治療動
物および対照動物の腫腹表面積（桝／動物）を測定した
。試験の終りに、処置した動物の平均腹腹表面積の増加
率を対照動物と比較して求めた。この際後者の表面積を
１００％とした。第５ 毒性試験 本発明化合物Ｎｏ．１（ＲＩ＝Ｒ２＝ＣＨ３）について
、マウスおよびラツトに経口投与および腹睦内投与した
場合の急性毒性を試験し、またラットに経口投与（４週
間処置）した場合の亜急性毒性を試験した。 この化合物は第６表に示すように急性毒性試験において
も、第７表に示すように亜急性毒性試験においても、タ
モキシフェンより毒性が小さいことが観察された。第５
表 第６表 本発明化合物の他の３種（第１表、Ｎｏ．２〜Ｎｏ．４
参照）は、その化学構造が本発明化合物Ｎｏ．１に極め
て類似しているので、本発明化合物Ｎｏ．１と同様に急
性毒性および亜急性毒性の点においてタモキシフェンよ
り毒性が小さいということができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次の一般式（１） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＲ＾１およびＲ＾２は同一あるいは異なるもの
   を示し、Ｒ＾１およびＲ＾２が同一のものを示す場合に
   はこれらの置換基はそれぞれメチル基またはエチル基を
   示し、Ｒ＾１およびＲ＾２が異なるものを示す場合には
   一方の置換基は水素原子を示し、他方の置換基はメチル
   基またはエチル基を示す）で表わされる１，１，２−ト
   リフエニルブテン−１誘導体およびその治療上融和性の
   塩。 ２ 次の一般式（１） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＲ＾１およびＲ＾２は同一あるいは異なるもの
   を示し、Ｒ＾１およびＲ＾２が同一のものを示す場合に
   はこれらの置換基はそれぞれメチル基またはエチル基を
   示し、Ｒ＾１およびＲ＾２が異なるものを示す場合には
   一方の置換基は水素原子を示し、他方の置換基はメチル
   基またはエチル基を示す）で表わされる１，１，２−ト
   リフエニルブテン−１誘導体およびその治療上融和性の
   塩を製造するに当り、次の一般式（２）：▲数式、化学
   式、表等があります▼ （式中のＲ＾１およびＲ＾２は同一あるいは異なるもの
   を示し、Ｒ＾１およびＲ＾２が同一のものを示す場合に
   はこれらの置換基はそれぞれメチル基またはエチル基を
   示し、Ｒ＾１およびＲ＾２が異なるものを示す場合には
   一方の置換基はベンジル基を示し、他方の置換基はメチ
   ル基またはエチル基を示し、Ｒ＾３は水素原子または容
   易に加水分解される保護基を示す）で表わされるカルビ
   ノールを鉱酸の作用により脱水すると同時に存在するこ
   とのある保護基を離脱させ、生成する異性体の対からＥ
   形を晶出により単離し、次いで存在するベンジル基を水
   素化分解により離脱させることを特徴とする１，１，２
   −トリフエニルブテン−１誘導体およびその治療上融和
   性の塩の製造方法。 ３ 次の一般式（１） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾１およびＲ＾２は同一あるいは異なるものを
   示し、Ｒ＾１およびＲ＾２が同一のものを示す場合には
   、これらの置換基はそれぞれメチル基またはエチル基を
   示し、Ｒ＾１およびＲ＾２が異なるものを示す場合には
   一方の置換基は水素原子を示し、他方の置換基はメチル
   基またはエチル基を示す）で表わされる１，１，２−ト
   リフエニルブテン−１誘導体およびその治療上融和性の
   塩を活性成分とし、このほかに普通の担体および補助薬
   を含有することを特徴とする乳房の腫瘍に対する抑制作
   用を有する抗腫瘍剤。