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219982 五、發明説明（1) 發明之背景 (1)發明之領域 本發明係有關一種光學活性H-(D-Ct -烷基-/3 -氫硫基丙 醛基）-L -脯胺酸之製法。 (2 )相關技術之説明 業已發現如下式（I V )所代表之N - D - ct -甲基-/3 -氫硫基 丙鰹基）-L - g南胺菡（俗名：卡普脫普利（C a p t 〇 p r ί丨））：

CH 3

HS-CH2-CH-CON

COOH (IV) 閱 in 背 而 之 意 事 項 堝 寫 本 η 裝 經濟部屮央標準局只工消代合作杜印製 由於對升壓素轉化鸯具有強力抑制作用，以及基於此種_ 之抑制作用，故具有顯著降血壓功效，因此，用作降血壓 劑極為有效（生物化學，1 6 , 5 4 8 7 ( 1 9 7 ?))。 至於此種Ν - ( D - ct -烷基-/3 -氫硫基丙韹基）-L -脯胺酸之 製法，己知令光學活性D - ct -烷基-/3 -藥基硫代丙酸鹵化 物作起始物料，與L -腩胺酸於有機溶劑或水介質内反應， 分雞所得N - ( D - ex -垸基-/?-證基硫！'t丙證基）-L -脯胺酸， 及隨後，將如此所分離的化合物進行脱韹S化反應，锫此 ，如所期望地，獲得N - ( D - <α -烷基-/3 -氫硫基丙舔基

L 脯胺酸。於有機溶剤内進行之反《曾報告於日本待許公開 菜第4 0 6 7 6 / 1 9 8 0號；而於水介質内之反惠則報告於日本持 許公開案第1 8 9 8 5 / 1 9 8 1號。 然而，作為起始物料之酸鹵化物對水不安定。除非如本 本紙5k尺度逡用中困8家榣準(CNS)T 4規格（210X297公龙） 81. 4. 10,000¾ (H) 玎 線 3 219932 經¥部屮央標準局员工消坨合作.吐_印¾ 五、發明説明（2) 發明般，對酸鹵化物與L -脯胺酸間之反應（醛胺化反應）待 別小心進行，否則會出現酸鹵化物之水解，結果生成D - ct -烷基- /3-醛基硫代丙酸之副産物，此乃酸鹵化物之水解 産物。因此，通常使用對酸鹵化物呈惰性之有機溶劑，例 如鹵化烴及四氫呋喃作醯胺化反應之反應介質。雖然使用 此等有機溶劑，可防止酸鹵化物之水解，但出現一種問題 ,L -脯胺酸於此等有機溶劑内之溶解度極低。因此，無可 避免地，必須藉著以固體形式懸浮L -脯胺酸進行證胺it反 應及犧牲反慝效率，或者遵循繁瑣的反應過程：先將L-脯 胺酸轉成於此有機溶劑内可溶的酯類後才進行反應。 於前述韹胺化反應中，需要脫酸化用之縮合劑，俥清除 由謖鹵化物所産生的鹵化氫。然而，當使用有機溶劑作反 應介質時，不允許使用便宜經濟的鹼屬氫氧化物，例如氣 氧化鈉因此，無可避免地，必須使用昂貴的有機胺類， 例如Η , Ν -二甲基苯胺，因為有機胺類可溶於有機溶劑。此 種有機胺必須從反應産物謅胺中分離及回收。但有機按之 分離及回收比鹼金屬氫氣化物更困難，結果導致未反應的 有機按容易混合於産物内蠻成雜質等問題。 當於水介質内進行時，酸鹵化物與L -腩胺St間之史高頓 鲍曼（S c h 〇 t t e η - B a u m a η η .)反應不會出現如同於有機溶劑内 進行反慼之問題，但會出現酸鹵化物水解的新問題。於曰 本持許公開案第1 8 9 5 8 / 1 9 8 1號持別說明的方法中，酸鹵化 物溶解於有機溶劑，例如四氬呋喃内，而所生成之溶液加 入L -脯胺遨之水溶液俾避免水解反應。 (請先閲請背而之注意事項孙填寫本页) 裝· 訂· 線· 本紙尺度逍用中a困家標準（CNS) T4規格（210x297公放） 81. 4. 10,000¾ (![) 4 219932 A 6 I? 6 經试部中央榀準局3工消疗合作社印製 五、發明説明（3 ) 然而，此種方法使用有機溶劑，因此，需要進行複雜的 後處理，俥從所得反應産物之水溶液中分離出有機溶劑。 此外，各種副産物，例如酸鹵化物之水解産物，及經由史 高頓鲍曼反應産物進行進一步反應所生成之反應産物，通常 、 容易出現於史高頓鮑曼反應中。帶有醯基之史高頓鲍曼反 應産物進行脱醯基化反應，侔獲得如本發明之帶有氫硫基 之终産物時，除非此等副産物事先被去除，否則由於終産 物具有水溶性，故終産物之纯化將變得困難。因此，没有 任何解決之辦法，除非遵照下列各步驟進行：史高頓鲍曼 産物一旦被純化及分雞後，即進行脱鏢基化反應，且將如 此所得之脱醯基化産物纯化。 發明之概述 本發明有一目的偽提供一種Μ高産率製備L -脯胺酸衍生 物之方法，該方法包括於水介質内進行酸鹵化物與L -脯胺 酸之史高頓鲍曼反應之同時，抑制酸鹵化物之水解，藉此進 行脱醯基化反應，而無需由反應混合物中分離史高頓鮑曼 反應産物。 有鑑於此，本發明人對可能影響酸鹵化物與L -脯胺酸藉 史高頓鮑曼反應生成醯胺化産物之産率的反應參數，以及 對D - ct -烷基-/3 -醯基硫代丙酸及Ν -醯基-L -脯胺酸等副産 物進行徹底研究。結果，發現使用脱酸化用之縮合劑將反 應混合物之P Η控制於預定水平，可無需使用有機溶劑，即 可避免薛鹵化物之水解，同時允許醯胺化反應迅速進行； 此外，頭著抑制易於極高Ρ Η下出現的副産物，例如Ν -醯基 (請先閲讀背而之注意事項再填寫木頁) 裝· 訂_ 線- 本紙張尺度遑用中a®家標準（CNS)T4規格（210x297公龙) 81. 4. 10,000^(11) 5 219932 Λ 6 _Π_6_ 五、發明説明（4) -L -脯胺酸的生成，因而，可以高産率獲得醛胺化産物。 也發現以前述方式獲得之醛胺化産物可直接進行脫酸·基化 反應，而無需預先由反應混合物中分離及純化，因此，可 以高純度及以高産率獲得N - ( D - α -烷基-/3 -氫硫基丙鏗基 s )-L -脯胺酸，結果完成本發明。 因此本發明提供一種製備式（I )所代表之L -脯胺酸衍生 物：

(請先閲讀背而之注意事項洱堝寫木頁) 裝· 經3部屮央標準局Α工消作合作杜印¾ [式中R2代表低级垸基]，該方法包括令如式（I )所代表之 D - cr -;垸基-德基硫代（7¾ S3 ®化物： R2 T r1s-ch2-ch-cox (工） [式中R:代表韹基，X代表鹵甭子及R2具有如前述之定義： 與L -脯胺酸反應。所述方法包活將：：-« -烷基-/?-茜基硫 代丙酸鹵化物（I )加入含L -脯胺謖及脫渡ib用之縮合劑之 水介質内，令D-α -烷基-/3 -鏟基硫代丙酸鹵化物與L -捕 胺酸反癍，同時將反應溫度維持於1 2 Ό以下及將p Η維持於 1 0 . 5 - 1 1 . 5之範圍内，藉此獲得式（H )所代表之化合物： 訂_ 線_ 本紙张尺度遑用中8困家標準（CNS) T4規格（210x297公龙） δ 81. 4. 10,000^(11) 219982 Λ β 15 6 經沭部屮央捣準局貝工消坨合作社印利4 五、發明説明（5 ) r2 RiS-ch2-(!h-con^) (II) COOH [式中1^及1?2具有如前述之定義];及然後，令化合物（Π) 於強鹼條件下進行脱酿基化反應，而未由反應混合物中分 離化合物（3 )。 (衣據本發明之方法，D-cx -烷基_/3 -醯基硫代丙酸及N-醯基-L -脯胺酸副産物之生成可於醯胺化反應中受抑制， 因此可以高纯度及高産率獲得N-(D-a -烷基-/3 -醯基硫代 丙醯基）-L -脯胺酸。又復，如依本發明之方法，經由令前 述産物進行脫醯基化反應，可抑制D - ct -烷基-/3 -氫硫基 丙酸及N -醯基-L-脯胺酸等副産物之生成，因而可以高純 度及高産率獲得Η - ( D - <α -烷基-/3 -氫硫基丙黯基）-L -脯胺 酸。 較佳具證例之細節說明 於式（I)及（I)中，^所代表之醯基之例，包含C2_7烷 醯基，如乙醯基及丙醯基；及芳醯基，例如無取代或由一 或一以上低级烷基，如甲基，乙基，正-丙基，異-丙基， 正-丁基及三级丁基，或鹵原子（氟，氯，溴或碘原子）， 所取代之苯甲鏗基。於式（I ) , ( I )及（S )中r2所代表之 低级烷基之例，包含直鏈或分支_ (：卜7烷基，例如甲基， 乙基，丙基及異丙基。式（I)中，X所代表之鹵原子之例 ，包含氛，溴或碘原子。 (請先閲請背而之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂 線· 本紙張尺度遑用中國國家標準（CNS)<P4規格（210x297公;Ϊ) 7 81. 4. 10,000^(1!) 219932 Λ β Η 6 經濟部屮央楞準局ex工消作合作杜印3i

五、發明説明（6) 用於實行本發明之酸鹵化物（I )之製法，例如，可經由 使用鹵化劑，例如亞磺醯氛，三氛化磷或三溴化磷，藉業 界已知之方法處理對應之羧酸（係經由日本待許公開案第 222798/1989號掲示之方法而得）而獲得。 、 至於可用於實施本發明之水介質，可使用具有PH10. 5-1 1 . 5之水溶液，3 脱酸化用之縮合劑之較佳範例，包含可溶於水介質之鹼 性化合物，例如鹼金屬氫氣化物，例如氫氧化鈉及氫氣化 鉀。脱酸化用之縮合劑也可用作水介質之P Η控制劑。 於實施本發明時，酸鹵化物與L -脯胺酸間之反應偽經由 將酸鹵化物加入含L -脯胺酸之水介質内，較好於攪拌下加 入。反應中，反應混合物之P Hi%維持於1 0 . 5 - 11 . 5之範圍 内。使用鹼金屬氫氧化物作脱酸化用之縮合劑，俥清除由 酸鹵化物所放出的鹵化氫，同時也用於控制反應混合物之 p Η。將L -脯胺酸之水溶液加入酸鹵化物内並不宜，歸咎於 酸鹵化物於水溶液内之停留時間過長，因而出現酸鹵化物 之水解。 隨箸反窸混合物之Ρ Η變成低於1 0 . 5 ,換言之，趨近酸性 側時，酸鹵化物變成對水解更敏感。Ρ Η愈接近ρ Η 7 ,則生 成愈多D - a -烷基-/3 -鏢基硫代丙酸副産物，亦即水解産 物。因此，pH低於10. 5並不宜。另一方面，隨著反應混合 物之P Η升高至超過1 1 . 5而趨近於1 4 ,則生成愈多N -鏟基-L -脯胺酸。因此Ρ Η高於1 1 . 5 &不宜。於較高ρ Η時，Ν -醯基-L -脯胺酸副産物之産量較大，可能偽歸因於所産生的Η - ( D (請先間讀背而之注意事項#塡寫本頁) 裝. 線， 本紙张足度遑用中國B家標準（CNS)肀4規格（210x297公址) 81. 4. 10,000¾ (II) 8 2ί9982 A fi n 6 經濟部中央榀準而β工消作合作杜印ft'14 五、發明説明（7) -α -烷基-/3 -醯基硫代丙ϋ基）-L -脯胺酸與反應混合物内 所含的L-脯胺酸反應之故。 需要於12f以下，較好1010或以下，且更好81或以下 之溫度進行醯胺化反應。溫度高於1 2 13導致N -醯基、-L -脯 胺酸副産物之産量增高，因此並不宜。如此，較好於反應 進行時，將反應混合物雒持於0Τ或以上之溫度，俥避免 反應混合物不期望的凍結。 對反應時間並無待殊限制，但反應時間較好為0 . 5 - 8小 時，以1 - 5小時為更佳。 就經濟上而言，有利地L -脯胺酸之進料量為0 . 9 - 1 . 1莫 耳/莫耳之酸鹵化物。雖然對所饋進的L -脯胺酸水溶液之 濃度並無待殊限制，但由反應溫度之控制的觀點看來，較 好以1 - 5 0 w 15C，更宜2 - 3 0 w t S；之濃度進料。 經由酸鹵化物與L -脯胺酸反應所生成的烷基-/3 -醯基硫代丙鏗基）-L -脯胺酸，於以業界已知方式進行 分離及純化後，可進行脫鏗基化反應。然而，於本發明之 方法中，醯胺化反應所得反應混合物中之副産物含量極低 ，因此，醯胺化産物可於同一反應器内進行脱鏜基化反應 ，同時將反愿混合物維持於鹼性條件下，而無需於醯胺化 反應大體完成後分離醯胺化産物。 如文所用之”醯胺化反應大體完成後”之表示法，代表以 進料為基準，所饋進的酸鹵化物及L -脯胺酸之至少一者之 數量降至5%或以下之狀態。 雖然對脱趦基化反應溫度範圍並無特殊限制，只要反應 (請先閲請背而之注意亊項朴塡寫本頁) 裝- 線- 本紙尺度边用中a國家楳準(CNS)甲4規格（210x297公:¢) 81. 4. 10,000¾ (H) 9 .年 Β2.

經濟部中央標準局W工消費合作社印製 2199S2 A6 _；_B6__ 五、發明説明（8 ) 愾於鹼性條件下進行即可.但欲縮短反應時間，較好將反 應S度升至超過151.較好升至20¾或以上。待別更好於 40¾至50t：間之溫度及10.5至11.5間之pH下進行反應。若 反應混合物維持於PH12或以上之強_條件下，脱酵基化反 應甚至可於更低溫下進行.然而，就經濟上而言，此等較 低溫度並不利，因為於醒基化反應後，欲從反應混合物中 抽取分離L -脯胺酸衍生物將需要大量礦酸。另一方面，pH 低於10.5會導致出現較多副産物的問題。因此，pH在前述 範圍以外並不宜。 脱趦基化反應所需反應時間通常傜於1 0分鐘至1 0小時之 範圍内，以0.5-4小時為較佳。此外，較好於惰性氣體， 例如氡氣，氣氣及氬氣氛圍下，較好於氣流下，進行脱趦 基化反應。 於反應完成後.ϋ加入無機酸，如鹽酸將反應混合物調 整為酸性。然後，所生成之N-(D-cr-烷基- /3-氫硫基丙匿 基）-L -脯胺酸使用有機溶劑，如二氛甲烷及乙酸乙酯抽取 ，及於減饜下乾燥或再結晶，-藉此可分離及獲得檫的産物。 後文中將利用以下各例更詳細說明本發明之細節。但需 謹記本發明並非僅限於或僅受下列各例所囿限。 實施例1 於9 0 m儿蒸蹓水中加入5 . 8 s L -脯胺酸。所得溶液ϋ加入 2Ν氫氣化銷水溶液諝整為pHll。所得水溶液藉冰-水浴冷 卻至5T：〜0C。將反應混合物之溫度維持於5C〜0t：,以 1小時時間逐滴加入9 . 0 g D - α -甲基-召-乙醯基硫代丙 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) —裝- •V-0 . 本纸張尺度適用中國國家懔苹（CNS)甲丨規格（210 X 297公贷）jq 降正賓 82. 5. 20,000 涇濟部中央標準局員工消疗合作钍印？代 告本丨 Λ6 .、..... !_Β6__ 五、發明説明（9 ) 酵氛。逐滴添加完成後，反應混合物又反應2小時。逐滴 添加開始之時，反應開始進行而ρ Η開始下降。因此，反應 期間由Ρ Η控制泵浦添加2 Ν氫氣化鈉水溶液，俾便將反應混 合物之pH經常維持於11。 反窿混合物内大體不再測得任何D-α -甲基-/3 -乙醯基 硫代丙醛氣後，反應混合物於氮氣流下以溫水浴加熱至50 它。隨箸反應混合物之溫度之升高.其pH再度開始下降。 «著經由pH控制泵浦添加5N氫氣化納水溶液將溶液之pH維 持於1 1 ,脱匿基化反匾又進行2小時。脱醯基化反應完成 後，利用高效液相層析分析反應混合物内之反應産物之莫 耳産率。结果不於表1。 以等莫耳量使用D-ct -甲基-/3 -苯甲醯基硫代丙S氛置 換D-α-甲基-点-乙酵基硫代丙酵氛，也可同樣成功地進 行酵胺化及脱酵基化反應，結果導致以高純度及以高産率 生成對應的L-脯胺酸衍生物。 比較例1 - 4 反匾係以類似例1之方式進行，但S胺化反應中之-Ρ Η經 常維持於7 . 6 (比較例1中氫氣化納水溶液俱以碩酸氫納水 溶液置換），10.0(比較例2), 12.0(比較例3),或至少13 (比較例4 )。 各反醮混合物内之反應産物之莫耳産率偽薙高效液相 層析分析之。結果也示於表1。 ------------------------裝------，玎------^ (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 本紙張尺度適用中aa家序準（CNS)平.！规丨各（210 X 297公义），、 A _ 禮 82. 5. 20,000 11 吹正買 ^19932 五、發明説明（10) m_1 實施例1 比 較 例 1 2 3 4 反應混合 物之pH 11.0 7.6 10.0 12.0 ^ 13 産物 (%) 1 95.1 38.7 79.8 85.1 4 0.4 2 3.3 6 1.3 20.2 3.7 22.2 3 1.6 0 0 11.2 37.4 (請先閱請背而之注意事項再塥寫本頁) 表1及後文中之表2及表3中，産物1,産物2及産物3分別 代表N-(D-a -甲基-/3 -氫硫基丙鏗基）-L-脯胺酸，D-a -甲基-/9 -氫硫基丙酸，及N -醯基-L -脯胺酸。 實施例2及3 反應偽以類似例1之方式進行，但P Η變成1 0 . 5 (例2 )或 11.5(例3)。各反應混合物内之莫耳産率傺以高效液相層 析分析之。結果示於表2。 表 實施例2 實施例3 反應混 合 10.5 11.5 物之pH ; 産物 1 90.0 92.0 ： (X) 2 9.8 2.0 3 0.2 1 6·0 由實施例1-3及比較例1-4之結果可見，高純度N-(D-d -烷基-/3 -氫硫基丙鏗基）-L -脯胺酸可以高産率獲得，其製 裝- 線. 經濟部屮央榀準局只工消赀合作杜印#,'|4 g C rv 平 國 圉 T W Λ _ * 公 y y 12 81. 4. 10,000¾ (H) Λ 6 Π 6 五、發明説明（11) 法偽經由進行醯胺化反應，同時將反應混合物之pH維持於 本發明界定之範圍内，及然後，令所得反應産物就此於鹼 性條件下進行脱醯基化反應。 實施例4及比較例5及6 以類似例1之方式進行反應，但醯胺化之溫度改變。結 果示於表3。 (請先間讀背而之注意事項再填筠本頁) 裝· 訂_ 線· 表 3 實施例4 比較例 5 6 反應溫 度 10 15 20 (°c ) 産物 1 9 0.2 83.8 78.7 m 2 7 . 8 6 . 2 8 . 6 3 3.0 ί 10.0 12.7 經濟部屮央梂準局A工消费合作杜印製 5 ί 明 典 Τ W Λ Λ 人 i 公 81. 4. 10,000?*： (|[) 13 五、發明説明(11a) 比較例7 於 持 保 終 始 Η Ρ 之 時 應 反 化 胺0 了 除 例 施 實 與 均 外 之 生 産 應 反 由 ο 應 反 施 實 JiW 樣 同 硫0 乙 I θ· I 基 甲 物 純 不 % 為 2 % 8 8 為I 率 産 耳 莫 其 酸 胺 浦- f基 -L甲 \—/ -基 α 酵D-丙有 酸 丙 基 硫0 乙 含 物 合 混 應 反 於 由 該 使 酸 鹽 用 油 Ν 得if 獲 獲 以而 除 晶 餾結 劑再 溶酯 將乙 0 酸 之醋 取由 萃質 烷物 甲狀 化油 氣該 由以 後後 化然 酸 0 物質 合物 混' 狀 基 Ν 醯之 丙離 砍單 醯所 乙入 基Ηίι 甲ao % 基 7011 為丙 率硫 産醯 離乙 單- Ο I 酸基 胺甲 - α 脯 於 持 保 Η Ρ 之 物 合0 應 反 將 以 酸 胺 脯 下 流 氣 氮 在 溫 之 物 合 混 應 反 著 隨 ο V 0 5 至 熱 加 物 合 混 應 反 將 浴 水 溫0 WU 力 添 泵 制化 控醯 Ρ 脱 0 行 〇 進 降時 下同 始 ， 開 1 度於 再持 ΡΗ保 其ΡΗ ,之 升液 上溶 度將 時 小 以完 ΟΗ化 ^ 0 Ν-脱 (請先閲讀背面之注意事項再填寫木S) 裝· 訂_

之¾. 中67 液為 溶率 應産 反該 析 ， 分是 術果 析結 層其 體 。 液率 速産 高耳 0 莫 -總 後之 成 J 列 普 脫 普 卡 低 當 相 線_ 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 本紙張尺度遑用中國a家標準（CNS)甲4規格(210x297公*) 13a 睜正齊

Claims (1)

1. 219932 A7 B7 C7 D7 82,12· 17 修玉本 六、申請專利範圍 1.一種製備式（Μ )所代表之L-腩胺酸衍生物之方法 R 2 HS-CH2-CH-CON

   COOH (HI) [式中L代表直鏈或分支鐽c17烷基],偽藉由令如式（I) I 丄-/ 所代表之D 烷基-/3醛基硫代丙酸鹵化物： \2 R1S-CH2-CH-COX (I) [式中R i代表C2_7烷醯基或無取代或由一種或二種以上之 (：17烷基或鹵原子取代之芳酵基，X代表鹵原子及L具有 1 一4 2 如前述之定義]與L-脯胺酸反應，所述方法包括： 將D-Ot -烷基-/3 -匿基硫代丙酸鹵化物（I )加入含L -脯 按酸及脱酸化用之水溶性鐮性化合物之水介質中，令D-oc -烷基- /?-醯基硫代丙酸鹵化物與L -脯胺酸反應，同時將 反應溫度雒持於12 =以下及將pH維持於10.5-11.5之範圍 内，藉此獲得式（E )所代表之化合物： -------------------------^------.玎------線 (請先閒琦背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中夾標準局胃工消费合汴社印''11'·

   (II) [式中\及1?2具有如前述之定義];及 於未將化合物（H)自反應混合物中單離下，令化合物 本纸张尺;t適用tras家丨票準（CNS)甲·！規格（210 X 297 X犮）1 ^10932 Α7 Β7 C7 D7 六、申請專利範圍 (π )於強鐮條件及 2 .如申請專利範 基硫代丙酸鹵化物 雜持於1 0它或以下 3 .如申請專利範 溶性鹼性化合物為 4 .如申請專利範 物為氫氣化銷。 5 .如申請專利範 量為0 . 9至1 . 1莫耳 化物（I )。 6 .如申請專利範 俱於401C至50C及 7 .如申請專利範 物為如下式（IV)所 )-L-脯按酸： 溫度為15-5 0° C下進疔脱酵基化反應。 圍第1項之方法，其中D-a-院基- /3-酵 (I )與L-脯胺酸間之反應傣於反應溫度 之條件下進行者。 圍第1項之方法，其中之脫'酸化用之水 鹼金屬氪氣化物。 圍第3項之方法，其中之鹼金羼氫氣化 圍第1項之方法，其中之L -脯胺酸之用 /莫耳之D-cc -烷基-/3 -藍基硫代丙酸齒 圍第1項之方法，其中之脱醯基化反應 Ρ Η 1 0 . 5至ρ Η 1 1 . 5下進行者。 圍第1項之方法，其中之L-脯胺酸衍生 代表之H-(D-ct -甲基-召-氬硫基丙醒基 ch3 HS-CHo-CH-CON

   COOH (IV) -------------------------s------’玎------^ (請先閱讀背面之注意事項再場寫衣頁) "^部中央標準局員工消费合作社印^仅 衣纸張尺度適用中S园家揉準（CNS)甲4規格（210 X 297公；$) 2