TW310324B - - Google Patents

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S10324

五、發明説明（…，随:， 本發明涉及純對映異構之苯基取代-3, 5 -二羧酸衍生物的新的選擇性製備方法。 出版物 Angew. Chem. 1〇3, 1991，1587-1605 中敘述了 對於1, 4-二氫oifc啶類作爲鈣拮抗劑或鈣激動劑時的藥理 作用，其絶對立體化學構型是非常重要的，還以列表方式 提供了迄今可利用的以純對映異構形式製備該化合物的方 法。所有這些方法都強調用對掌性池（chiral pool)助劑分 離非對映的酯，其選擇過程本質上就是在製備過程中以及 在引入分子中或從分子中消除過程中常常會遇到的實質困 難性嘗試錯誤法。具體地消除大量的助劑，從技術和化學 的觀點看來，常常是很複雜的工作，因而導致收率降低。 現在已令人騖奇地發現了一種用馬來醯亞胺作助劑的高 選擇性方法。 本發明涉及一種製備式（I )之纯對映異構之苯基取代的1 ，4~二氫吡啶-3，5-二羧酸衍生物及其鹽的高選擇性新方法 (請先閱讀背面之注意事項再填离本頁) 4 、-° 經濟部中央樣準局員工消費合作杜印製 其中 R2

CH, R和.S C〇，R3 (I) R1和R3相同或不同，表示直鍵或支鏈的至多含8個碳原 子的垸基，該垸基任選地帶有直鏈或支鏈的至多含6 3

310324 Λ 7 Β7 修ιΕ

經濟部中央標準局員工消費合作社印製

五、發明説明（2 ) ;—L 個碳原子的垸氧基或雞基取代基，或表示含3 — 7個碳 原子的環垸基， R 2表示 R4 | ——R5 其中 R4和R5相同或不同，表示_素5氰基，乙缺基，三 氟甲氧基，甲硫基，硝基，三氟甲基或至多含4 個破原子的直鍵或支鍵燒基’键姆基’缺基或燒 氧基，並且取代基之一任選地表示氫， 該方法特徵在於純對映異構之式（Π )亞苄基化合物或式（Π a )亞苄基化合物通過與式（ffl j或（HI a )化合物在惰性溶劑 中，需要時在鹼存在下進行反應而轉化爲純的非對映異構 之式（IV a )和（IV b )1，4-二氫毗啶類， f J R2 〇 =/ u CH3 。

*R. S 其中 R 1和R2具有上述定義， A 表示氫或直鏈或支鏈的至多含8個碳原子的烷基’或 表示被相同或不同的下述取代基任選地至多三取代的 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ.4規格（210X 297公f ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-a Λ 7 Β7

|ν Ψ "liToT 310324 五、發明説明（3) 苯基或辛基’所述取代基是經基、硝基、画素、氰基 、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、至多含6個碳原子 的直鏈或支键規氧基，或者表示被式-腿6 R7或 -S〇2 R8所示基團任選取代的苯基或辛基， 其中 R6和R7相同或不同，並表示氫、苯基或直鏈或支鏈 的至多含5個破原子_的坑基，R8表示直鍵或支 鏈的至多含4個碳原子的烷基或苯基， 在上述反應中，採用純對映異構之式（Η )亞苄基化合物 時，與式（ffl )胺基丁烯酸酯反應，而採用式U a )亞苄基 化合物時，則與相應的純對映異構之式(ffl a )胺基丁烯酸 S旨反應， 〇 NH, (請先閲讀背面之注意事項fr填寫本頁) --¾ .co〆 （m)或 NH, N-A (Ilia) -CO. o

R, S

M 其中 R1和A具有上述定義 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4规格（2丨0> 297公鳌_)

(IVa) 其中 R 1 ’ R 2和A具有上述定義， 然後’在溫和條件下用弱鹼消除馬來醯亞胺基團，如果需 要’分離出游離酸，用常規方法將羧基官能囤酯化。 本發明的方法可以用下述反應示意式中的通式以實例 式予以説明： UVh f請先閱讀背面之注意事if再填寫本I j 4 方 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格.ί 2丨ΟΧ 310324 八 7 . B7 修 ¢- 个ν '中 Η Η 五、發明説明（5) ^ 851-7 [A] NH,

n-ch，gsh5 + 〇 o

CN a CHII C-C〇2-(CH2)2-〇CH3 CO-CH, 異丙醇△ H3CO-(CH2)3-〇3C. XN 'Cixo o (請先閱靖背面之注意事項再填寫本頁) 、卜r 、CH, I 3

H

MX N .CH

I

H 訂 1.1，8-重氮-雙環[5.4.0]-7-+—唉烯 (DBU) 2. 绽基二味唑— 3. 異丙醇 h3ccmc:h2>2-o2c 4-二甲基胺基毗啶(DMAP)

Cl CO^—CH(GH3)7 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 7 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS > A4规格（210X297公釐） A7 B7 iifi- ,L· i、發明説明（6) ^'hff ί〇Λ..... 7a [B]

CN

〇 八 CH, Ο ,NCH2^6H5 NH? \/Ccv(ch2>^ o

X H3c 、N’、CH

CN o

XI 異丙醇 Λ _ h3c〇.(〇h2)2〇2cv

C〇2im

CeH5 0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

J 1.1,8-重氮-雙環[5.4_0卜7-+—碟烯 (DBU) 2.碇基二咪咬

I H

CN 3.異丙醇，4-二甲基 膝基啶(DMAP) H3CO-(CH3)2-〇?c, h3ct N* I Η 'Cl .COj-CH(CH3)j 、CH, -11. 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 本發明的方法令人驚奇地以完姜的方式、很高的對映體 纯度和很高的產率得到式（I )的對掌性化合物。 和上述先前技術不同，本發明方法提供了高對映選擇性 路線，用以使用通式（IV.)和（IVa)化合物中的馬來酸亞胺 基團作爲助劑來合成純對映異構之取代的4~苯基-1, 4-二氣 地交-3，5-二竣酸衍生物，上述基團在兩種純對映異構形式 中都存在。而且，馬來酸-亞胺可以由相應的（R)-或（S)_馬 來酸經過單一簡單化學反應製得。本發明方法還有—個明 類區别是，與現有技術不同，作爲助劑的馬來链亞胺可以 容易地引入到通式（m的亞苄基化合物中或弓丨入到通式 本紙張尺度適用中國國家棣準（C:NS ) A4规格（210 X 297公雜.> Λ 7

Λ 7 ^ LL

五、發明説明（7 (Ilia)的胺基丁烯酸醋中。沉且，馬來酸亞膝基函可以用 弱鹼、在非常溫和的條件下，以很完美的方式從所有化合 物中選擇性地消除掉。還有，通過簡單而系统地改變通^ (IV)和（IVa)中馬來链益胺的基國A，便可以以涉及的二氣 〇比咬爲目的以最佳方式解決所遇到的難題。由於馬來駿兑 胺的剛性環狀結構，相應的純的非對映異構之式（jy/jy这） 二氫时咬不僅可以以很高的收率進行結晶，而且可以通過 實質上不同的結晶性質區分出來。 本發明的這些優點，即最终也可能使本發明的通式（1 ) 化合物獲得很高的收率，在使用任何已知助劑時都没有得 到實現。 本發明方法另一個優點，特别是從成本角度考慮，是整 個反應過程很短’複雜情況很少，並且甚至各種中間體都 可以很好的收率和高的非對映異構或對映異構純度獲得。 本發明方法就原理而論適用於合成對映體純的二氣咪突 -3, 5-二羧酸衍生物。 適用於（H a)和（ffl a)化合物反應的溶劑通常是所有在反 應條件下不發生變化的惰性有機溶劑。其中較好的有醇類 ,如甲醇、乙酵、丙醇或異丙醇，或醚類、如乙醚、二噁 烷、四氫砝喃、乙二醇二甲醚或二乙二酵二甲鰱，乙肘， 或醢胺類，如六甲基碑醢胺或二甲基甲醢胺，或乙酸或醏 類，如乙酸乙酯，或由代烴類，如二氣甲垸、四氣化碳， 或烴類，如苯、二甲苯或甲苯Q同樣，也可使用上述溶劑 的混合物，較好的是異丙醇a 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A私見格（2丨Ox 299公漦) {靖先閃讀背面之注意事項4填寫本耳j 4 -τ-_ 7δ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、 發明説明（ Λ 7 Β'·? -φ：~~^~~η- 一-HL— 反應溫度可以在一個基本範面内變化。通常，該方法在 20ec-12〇t；之間進行，較好的是6〇tJ-9(TC之間。 該反應可以在大氣壓力下進行，但也可以在升壓或減壓 條件（如0.5-80巴）下進行。通常，該反應在大氣壓力下 進行。 式（I)和（BI )化合物反應時適用的溶劑是乙酸乙酯或異 丙醇。 某些通式（H a)所示化合物是已知的或可通過常规方法 製備的，例如，使相應的醛與乙醯乙酸2-烷氧基垸基醏反 應。 通式（ΠΙ )化合物本身是已知的。 純對映異構之式（H)的亞爷基化合物是新的或者可用下 述反應來製備，即在惰性溶劑中並在一種鹼和一重援酸存 在下使通式（V)的醛與純對映異構之式（VI)的乙醯乙酸酯 反應 R2-CHO (V) 其中R2定義同上， h3c 0 0

〇-

N-A 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ο (Vi)

R, S A具有上述定義《 第一步中適用的溶劑爲所有在該反應條件下不發生變化 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉Λ4規格（210x2yr公釐） (請先閱讀背面之注意事項洱填"本頁)

五、發明説明（9) 的惰性有機溶劑。其中較好的是酵類，如甲醇乙醇、丙 醇或異丙醇，或醚類，如乙醚、二嘌垸、四氣咔喃、乙二 酵一甲醚或二乙二酵二曱醚，乙聆，或醯胺類，如六甲基 碎链胺或二甲基甲链膝’或乙酸或酯類，如乙酸乙酯，或 由代煙類，如二氣甲燒、四氣化碳，或烴類，如苯或甲苯 。同樣，也可以使用上逑溶劑的混合物。二氣甲垸較好。 在第-步中更適用的驗是環胺類，如料、Cl _c3 _三 和二縣胺，如二和三乙基胺或她咬或二甲膝基口比咬。派 啶較好。 通常，驗的用量是0.001莫耳至0 1〇莫耳 _ 0.08莫耳，以莫耳醛爲基礎計算。 况通. 比較適用的酸是 通常’按每莫耳賴，酸的用量是::。 優選0.05-0.08莫耳。 ϋ‘1〇莫斗 第一步中反應溫度可在-個基本匕 方法在2{TC-12(TC範圍内、優遲在如化。1^常β 該方法可以在大氣壓力下、知凰说w L下進打 0.5-5巴 >，優選在大氣壓办下运行。、壓條件下進行（如 通式（V)的醛是已知的或可用常規 對映體純的通式（VI)化合物是舭从法製備° ,,^ /η 啊的’可通過下述反應製 備，即通式（VB)的（S)_或（R)-馬籴絲 亞膝與雙烯綱或雙烯 酮/丙酮加合物（2，2，三甲基 | 1，3~二噁英-4-酮）在 惰性溶劑中反應， 11 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规格（21〇><2()7公餐 n m m· If n^i I I —1— —HA ^ «—^i nn tf^i m HI nn V j ........ ml HI nn i f 、-&Λ (請先閱讀.背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 310324 A：7 ϋ:Π 五、發明説明（i0 ) >]a ί0. Ο

HO

Ν-Α * R, S Ο (VII) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中， A具有上述的定義， 通常，合適的溶劑是烴類，如苯、甲笨或二甲苯。優選 曱苯。 該反應在901〇-140·〇溫度範園内進行，優選lOOtMlO °C。 該反應通常在大氣壓下進行。然而，也可以在高於大氣 壓或低於大氣壓（如0.5-5巴範圍内）進行。 某些通式（VD)的純對異構之醯亞胺是已知的〔例如參見 THL 1990, 4949; Am. Chen. Soc·, 2589， 1989〕或 者可通過使（S)-(-) -或（R) -(-)-馬來酸與相應的胺在上述 的一種寧劑（優選二甲苯）中、在loot；-180·α (優選130 eC-150eC )溫度範圍内反應來製備。 雙烯網和2, 2, 6 -三甲基~1, 3~二鳴英_4 -酮是已知物。 通式（ffl a)的純對映異構之胺基丁烯酸酯是新的並且例如 可以通過在製備通式（VI)的上述乙贐乙酸醋的過程中現場 加入胺或銨鹽來製備。 合適的溶劑是在製備通式（VI)化合物時提到的那些溶劑 -12 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 J. -τ^· 、v-s 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规格（210X297.公釐 B7 7、發明説明（11) 1修 广一_ rSh. ........日 $ 充 85. 1认-? 。與銨鹽進行的反應在水分離器中於鼴流條件下在甲苯中 進行。 (請先閲讀背面之注意事項再填湾本頁) 該反應在5(rc-12(TC、優選50·α-80·〇溫度範園内進行。 該反應通常在0.卜0.5巴的低於大氣譽下進行。但是， 它也可以在大氣愿力或高於大氣壓力（例如在1-5巴）下 進行。 適合的鍵鹽通常是有機或無機酸的銨鹽，如，乙酸按或 甲酸銨。優選乙酸銨。 純對映異構之式（IV)化合物是新的且可以按前述方法製備 〇 --¾. 在上述一種惰性溶劑中，優選在乙酸乙醏、四氫敁喃或 遑二者的混合物中’從對映髏'純的通式（JY)的1，[二氫 口比啶中消除取代的毗洛烷-2, 5-二_-3-基基團。 合適的驗通常是驗金屬破酸盥，例如碳酸鈉或碳酸钟， 或有機驗’例如三烷基胺，例如三乙胺、Ν_乙基嗎琳、Ν_ 甲基哌啶或二異丙基乙胺或二甲基胺基眯啶，丨，8_二氮 雜雙環[5, 4, 0]十-碳-7-稀（_)%，5_二氛雜雙環 [4, 3, 0]壬-5-_N)m氮雜雙環[5, 4, 〇] ^ 碳-7-埽。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 對於i莫耳對映體純的式（IV)化合物，驗的用量爲15 莫耳，優選卜2莫耳。 該反應在G.c-5(rc，aA_w行㈣室溫。 該反應通常在大氣壓力下進行。綠而，也可以在高於大 13 A7 五、發明説明（12

氣壓或低於大氣壓（例如在〇 5_5巴）下^ 不經分離游__映㈣_，式⑽ R2 R〇,C,

.CO-D

R,S (vm) 經濟部中央標準局員工消費合作社印t 其中 Rl和R2具有上述定義， D表示一個活性基圏，如咪峻基， 活化反應在上迷一種溶劑中s在乙酸乙醏存在下進行在 最後一步，將產品與一種適當的醇（R3 _〇ϊί)在一種上述的 鹼（優選Ν，Ν-二甲基胺基咪啶）存在下、在所述醇的迴 流溫度下反應’得_對映異構的本發明式⑴化合物。 活化竣酸時優選使用的助恥劑。魏使用的縮合 劑是習知縮合劑，如碳化二亞胺類，如Ν，Ν，二乙基_ , Ν, Ν -—丙基-’ Ν, Ν -二異丙基-，Ν，二環己基碳化 二亞胺，Ν- ( 3-二甲胺基異丙基卜Ν’_乙基碳化二益胺里 酸鹽，或者莰基化合物，如竣基二咪唑，或2_噫唑铋 化合物，如2-乙基-5-苯基-1, 2-噁唑磺酸獵或2-第三 丁基-5-甲基-異嗞唑铖高氣酸遵，或醯胺基化合物，如2_ 乙氧基-卜乙氧基默基1，2-二氫碴啉，或丙鱗酸酑，或 ~ 14 * (請先閲讀背面之注意事項年填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（：?】〇Χ297..ϋ B7 B7 Η卜 十 _ ......Β5. 10.

五、發明説明（U 氣曱酸異丁酯，或苯並三唑氧基-三（二甲胺基）膦錄六 氟麟酸鹽。優選Ν, Ν，-二環己基破化二亞胺和锭基二咪唑 〇 通常，助劑的用量爲（相對於1莫耳游離羧酸> Ρ3莫 耳，優選卜1,5莫耳。 該方法可以在大氣壓力下、增高或降低壓力下（如〇 5_ 5巴）進行，優選在大氣壓力下進行。 活化的、純對映異構的式（va)i, 4-二氫毗嚏類是已知的 或可按上述方法製備。 根據本發明方法製備的、優選的式（I )之純對映異構的 化合物爲下述化合物及其鹽： 其中

Ri和以相同或不同，且， 表示直鏈或支鍵的至多含8個碳原子的境基（.可被含 至多5個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或羥基任選取代 )，或表示環丙基，環戊基，環己基或環庚基， R2表示基困 R4 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製

其中 R4和R 5相同或不同，各種情沉下表示氟、溴、氣、 氰基、乙缺基、三氟f氧基、甲基、硝基、肀瑞 基、三氟甲基或者直鏈或支鏈的至多含3個碳原 15 - 本紙張尺度適财ϋϋ家帛_丨eNS > 210.Χ29Τ 公嫠 310324

Λ 7 HI it 五、發明説明（w ) 子的燒氧基，如果需要，該取代基中的一個表示 氫。 ---------:丨- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 根據本發明方法製備的、更優選的式（I )所示化合物爲 下述化合物及其鹽： 其中 R1和R 3相同或不同，且 表示直鏈或支鏈的至多含8個碳原子的烷基（可被甲 氧基或羥基任選取代），或表示環丙基，環戊基，環 己基或環庚基， R2表示基團 R4

經濟部中央樣準局員工消費合作杜印装 其中 丨 R4和R 5相同或不同，表示氟、氣、氰基、乙缺基、 |

I I

三氟甲氧基、甲基、甲硫基、硝基、三氟甲基或 I 至多含3個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，如果需 | ， 要，該取代基中的一個表示氫。 I | 按照本發明方法製備的特刹優選的純對映異構化合物是 | |

(4R)-和（4S)-4- ( 2-氣-3-氰基-苯基）-1 , 4-二氬~2，6- J

二甲基-oit啶-3，5-二甲酸異丙基（2-甲氧基乙基）酯。 I 根據本發明方法可以製得純紂映異構之式（I )所示的鹵 [ 代苯基取代的1，4-二氫毗啶類，它是有用的大腦活性藥物 i ，製備方法具有很高的對映異構選擇性，產品收率很高。 |

I -16 - 丨 本紙張尺度適用中國國家標準（C，NS ) A4規格（21〇x 297公t ) A. / B. 7五、發明説明（15 ), 原料化合物 實施例I (式VI) (3S)-1-苄基-3- ( 3-氧代丁醯氣基）-砒咯垸~2，5〜二_ itL Ά1L n -------- 〇

〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將2, 2, 6-三甲基--1, 3-二噁英-4-酮（6.6克，43 8毫 莫耳，95%純）滴加到N-苄基（S)-馬來醯亞胺（9.〇克， 43.8毫莫耳）[THL 1990, 4949〕在二甲笨（]8毫升）中 的130eC的溶液中。從反應混合物中蒸除生成的丙酮。在 130·〇繼續攪拌2小時，將反應液冷至50·〇，眞空下除去 溶劑。殘留物經矽膠柱層析純化（淋洗劑：乙醚）。將產 品各級分濃縮，得到11.8克（93¾)標題化合物。 1 Η 腿（CDC1 3 ) : <5=2.28 (s, 3H); 2.77 (dd, J:18 Hz, 5 Hz, 1H); 3.19 (dd, .1 = 18 Hz, 8 Hz, 1H); 3.56 (s, 2H)，4.68 (AB系統，2H); 5.49 (dd, J=8 Hz, 5Hz， 1H); 7.25-7.42 ppm (m, 5H);烯醇（en〇i) h ;弱單峰，11.68ppm ) 〇 實施例 (3S)-3- ( 3-胺基丁烯醢氧基 > -卜苄基_咪咯垸„2，5-二 綱 -17 - f請先閱讀f面之注意事項再填寫本耳} .丁. ，-0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0><29：7公釐） 發明説明（ie ) ιύ.-

N-CH-

經濟部中央標準局貝工消費合作社印I 將N-苄基-(S)-馬來醯亞胺（1700克，8.28莫耳）在6 8 升甲苯中的懸浮液在105eC加熱，用大約20分鐘加入2 2 6-三甲基-1，3-二場英-4-酮（85%純，1447克，8.65莫耳 )’生成的丙醐和甲苯一起蒸除。在100-105¾繼續搜掉 2小時’進一步蒸除丙酮/甲苯。將1升甲苯加入反應溶 液’將物料冷至701C。加入乙酸銨（1207克，15 ·7莫耳） 後，將混合物在水分離器中於651〇和250-300毫巴下迴流 3小時。加入3.4升乙酸乙酯，將物料冷至室溫，用飽和 NaHC〇3水溶液洗滌，用Naz SO^j乾燥有機相，於35„4(rc 眞空蒸除溶劑。殘留物吸收在4.2升異丙醇中，於25__65，(3 眞空蒸除溶劑。殘留物再吸收在2,5升異丙醇中。將懸浮 液迴流，其間固體溶解。將混合物冷至5_7^後，加χ1 8 升水，遽出沉殿產物，並用異丙醇/水（1:1，3 4升）洗藤 ，產品在5(Γ〇眞空乾燥。 產率1990克（83¾)熔點：104-105t； 1 H NMR (CDC13 )： 5=1.94 (s, 3H); 2.71 (dd, J=l8 Hz, 5Hz, 1H); 3.12 (dd, J=18Hz, 8Hz, 1H)； 4.57 (s, 1H); 4.71 (AB系統，2H); 4,74 (S，寬，1H): 5‘4〇 (dd，-J，8Hz, 5Hz, 1H); 7.20-7.44 (m,'5H)；?7.88pp. -18 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

J 訂 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNf} ) 現格（21〇χ297公後 Λ7 …~ — 五、發明説明（17) ^10^7 (s,寬，1H) 〇 實施例ιπ(式m (3’S)-2-乙醢基-3- ( 2-氣-3~氰基苯基）-2-丙烯酸卜苄 基时卷炫-2 ,5-二綱-3-基錯

I V^c«

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本f ) ) ο 實施例I化合物（12.6克，43.6毫莫耳）和2-氣-3-氰基 苯甲醛（7.2克，43.6毫莫耳）在二氣甲•垸（80毫升）中 的溶液用哌啶（246毫克，2.8毫莫耳）和冰乙酸（168毫 克，2.8毫莫耳）處理，該混合物在水分離器中迴流18小 時。將二氣甲垸溶液冷至室溫後，用水（40毫升）洗滌， 用Na 3 S0 4乾燥，眞空濃缩。殘留物用矽膠進行柱層析（ 淋洗劑：乙醚）。將產品級分濃縮後，得到13.0克（68%) 標題化合物，爲E/Z異構體混合物。 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 1 H NMR (CDC1 3 ) ： 6 =2.30, 2.51 (2s, 3H); 2.70-2.87 (m, 1H); 3.08-3.33 (m, 1H); 4.63-4.80 (m, 2H) ;5.51-5.69 (m, 1H); 7.27^7.92 (ι, 9H). 實施例IV(式IV) (4R, 3’S)-4- ( 2-氣-3-氰基苯基）-1，4-二氫-2，6-二 甲基啶-3，5-二甲酸（卜苄基-毗咯垸，5-二酮-3- -19 - 太紙張尺；？谪用史國國家標準（CNS > A4钱棒（？UVx 310324

------ . ---’丨III―一-— ---- "― I 五、發明説明（18 ) ^ " >'i » 基）-(2-甲氧基乙基）酯 一

rrCN

h3c〇^^〇A h3c 方法A : 將實施例I化合物（8(K 0克，Ο .244莫耳）和2-乙醯基_ 3- ( 2-氣-3-氰基苯基）-2-丙烯酸（2-甲氧基乙基）醋（ 83.29克，0.243莫耳）用異丙醇（11〇〇毫升）處理，將混 合物迴流8.5小時。冷至室溫，已經沉澱的粗產品各用1〇〇 毫升異丙醇洗滌兩次，在4(Γ〇眞空乾燥。將粗產品懸浮於 乙酸乙酯（200毫升）中，將懸浮液迴流1小時。待混合 物冷至室溫後，濾出產品，用乙酸乙醏（40毫升）洗務， 在50eC眞空乾燥。 收率：57.8 克（41%) 非對映體過量 2 99.5%(HPLC,Chi race 10D-H) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 熔點 239-240¾ 1 H NMR (ds DMSO) : <5=2.26 (s, 6H); 2.68 (dd, J= 18Hz, 5Hz, 1H); 3.09 (dd, J=18Hz, 8Hz, 1H); 3.16 (s, 3H); 3.37-3.50 (ra, 2H); 3.95-4.12 (ra, 2H) ;4.52，4.64 (AB訊號，jab=15Hz, 2H); 5.25 (s, 1H); -20 - 本紙張:尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（ n〇y 2()r 公釐 B7

五、發明説明（W

5.53 (dd, J=8 Hz, 5 Hz, 1H); 7.22-7.77 (m, 8H), 方法B (經I和ID) 實施例ΙΠ化合物（3 0克’ 6.9毫莫耳）和3-胺基丁烯酸 2-甲氧基乙基酯（1·1克，6.91莫耳）用乙酸乙酯（38毫 升）處理，該混合物迴流5小時。濾出已經沉澱的產品， 用乙酸乙S旨（3毫升）洗藤’於401C眞空乾燥。 收率：1.3克（33%) 非對映體過量^99.5% (HPLC, Chiracel 0D-H)

實施例V (4R)-4-(2-氣-3-象基·'苯基）_1，4-二氫-2, 6-二甲基 〇比啶-3, 5-二甲酸（咪唑基）-（2-甲氣基乙基）酯

NIH 經濟部中央襟隼局員工消費合作社印裝 將實施例IV化合物（73.9克，0.128莫耳）懸浮於乙酸 乙酯（480毫升）和四氫〇夫喃（96毫升）中，該懸浮液用1， 8-二氮雜雙環[5，4, 0]十一碳-7-烯（DBU，29.0毫升， 0.192莫耳）處理並在室溫挽摔12小時。然後，加入in HC1 ( 300毫升），該遝合物劇烈攪拌15分鐘。分出乙酸乙 酷相，分别用IN HC1 ( 150毫升）和飽和NaCl永溶液洗滌 -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（_21()X 297公韙） A 7 B7

五、發明説明<.2〇 )， 1 次，用 Na 2 SO 酸乙酷（420毫升）中。加入Ν, Ν’-缓基二咪咬（25·〇克 ，0.154莫耳）後，該混合物在室溫攪拌12小時，在(卜5,c 攙拌30分鐘。濾出已經沉澱的產品，用乙酸乙酯（25毫升 )洗務並眞空乾燥。 收率：42·6克（76%)熔點：180eC 1 H NMR (CDC1 3 ) ： 5-1.90 (s, 3H); 2.48 (s, 3H); 3.22 (s, 3H); 3.40-3.52 (m, 2H); 4.10 ft, 2H); 5.58 (s, 1H); 6.02 (s, 1H); 7.08 (d, 1H)； 7.25- 7.58 (i, 4H); 7.91 (s, 1H). 式（I )的二氫oit啶類 實施例1 (4R)-4-(2-氣-3-氰基-苯基）-1，4-二氟-2，6-二甲基 σ比啶-3，5-二甲酸（異丙基）（2~甲氧基乙基）酯 乾燥。眞空除去溶劑，殘留物吸^在乙 ----------^-- f琦先閑讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 h3c〇\/\

、〇-ch(ch3)? 實施例^/化合物（73.2克，166毫莫耳）和1^[,1^;::^滕 基毗啶（0.93克，7.6毫莫耳）在異丙醇（53〇毫升）中应 -22

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規，格（2丨〇 X 29T,fH Λ Λ

Α7 _____一— _Β7 五、發明説明（21 ) ― 流20’』、時。該反應混合物慢慢冷至並在攪拌1 小時。/慮出結晶的粗產品’用冷異丙酵（35毫升〉.洗膝， 眞空乾燥，該粗產品用乙酸乙酯（150毫升）/環己炫（ 450毫升）再結晶後，得到53.2克（74%)嫖題化合物。

熔點：138-140eC

[ex 】S 二 +13.9 (c=l，CHC1 3 ) ---------^ .-----LI1T------雄丨 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 準 I標 一家 i國 國 ί中 一用-I適‘.I 尺 紙

Claims (1)

1. ABCD 申請專利範圍 寻利申請案第84112189號 ROC Fatent Appln. No.84112189 修正之申請專利砝騙中文本-附件· AlludedCLaims in Chinese - Eid. v、（民國補牟Γ月皇)—_— ~— (Submitted on January 28» 1997) 1. 一種製備式（I )純對映異構之苯基-取代之1, 毗嚏-3,5-二羧酸衍生物及其鹽的方法 氫 R2 R^X,

   XO，R3 Η *R和S (請先間讀背Λ之注意寧項再填寫本頁) L 其中， R1和R3相同或不同’表示具有至多4個碳原子的直鍵或分 支狀烷基，該垸基可任選地經具有至多4個碳原子的 直鏈或分支狀烷氧基取代， ’ R2表示 R4 訂

   R5 經濟部中央襟準局貝工消費合作衽印製 其中 Μ和R5相同或不同，表示鹵素或氰基，並且取代基之 —任選地表示氫， 該方法特徵在於令純對映異構之式（II)亞苄基化合物或 武（11 a )亞苄基化合物與式（JD )或（ffi a )化合物在惰性 〉容劑中，若需要，在驗存在下進行反應而轉化爲純的非 對陕異構之式（IV a )和（IV b )1 ,4-二氫毗啶類， 24 國國家槺準（CNS ) A4規格 (210X297養釐） 3103^4 —_____________-—------------------------------- Λ" i-：I' > 卜- '丨 f.平n t! Λ& BS 甙充8ftU3 C8 s DU, 六、申請專利範圍 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R? ,CO〆 in) (na) 〇<、ch3 其中 : R1和R2具有上述定義， A 表示氫或直鏈或支鏈的至多含8個碳原子的烷基’或 表示被相同或不同的下述取代基任選地至多三取代 的苯基或芊基，所述取代基#是羥基、硝基、鹵素、 氰基、羧基、三氟甲基 '三氟甲氧基、至多含6個複 原子的直鏈或支鏈烷氡基，或者表示被式—腿叹7或 -S〇2R8所示基團任選取代的苯基或¥基， 其中 R6和R7相同或不同，並表示氧、苯基或直鏈或支鏈的 至多舍5個碳原子的烷:ί>^8表示直鏈或支鏈的 至多含4個碳原子的烷墓或苯基， 在上述反應中，採用純對映異構之式（11)亞苄基化合 物時，與式（1D)胺基丁烯酸醋反應，而採用式（1 3)亞 苄基化合物時’則與相應的純對映異構之式（a )胺基 丁烯酸酯反應， -25.- 本紙張尺度逋用中國國家橾準（CNS ) Λ4规格（2丨Ο X 297公釐} ' a

   Ο N-A (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 310324

   h% EE D8 六、申請專利範圍 NH, NH, Ο-Ά -COjR' (111)或 一 c〇. N-A (Ilia) O fi/s 其中R1和A具有上述定義， R2

   CO,

   Ο Ο N-A (IVa) (請先間讀背16之注意事項再填寫本頁 Ο R2

   CO^ Λ (fVb) 訂 ο 經濟部中央標準局爲工消費合作社印裝 其中Ri，R2和A具有上述定義，然後，在溫和條仵下用弱鹼消除馬來醯亞胺基國，如果 需要，分離出游離酸，用®用方法將羧基官能圏醋化。 2.具式（I )之亞苄基化合物 26 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNIS ) M规格（2丨0X297公釐） 城！ 申請專利範圍 其中 B8 Cg m

   N-A R. S (II) 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 R2具有申請專利範園第1項中所述的定義， A 表示氫或直鏈或支鏈的多至含8個碳原子的烷基， 或表示被相同或不同的下迷取代基任選地至多三取 代的苯基或节基，所述取代基是缠基、确基、齒素 氛基、鼓基、三氟曱基、三氟甲氧基、至多含6個 破原子的直鏈或支鏈垸氡基\或者表示被式 -NR 6 R 7或-S〇 2 R 8所示基國任選取代的苯基或苄 基， 其中R 6和R?相同或不同，並表示氫、苯基或直鏈 或支鏈的至多含5個碳原子的垸基，R8表示直鏈 或支鏈的至多含4個破原子㊅垸基或苯基。 •一種製備如申請專利範圍第2赞_對映異構之式（H) 亞卞基化合物的方法，其特徵忒使式（v)醛與式（贝 )純對映異構之乙醯乙酸酯類在惰性溶劑中並在一種鹼 和一種羧酸存在下反應 R2 -CH0 (V) ---------^ r------訂------Α I (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 其中 R2具有申請專利範圍第1項中所述的定義 27 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS) A4規格（210X297公釐）

   申請專利範圍 A8 B8 CK D8 Ο 1 A 、〇- ο f N-A O (VI) R.S 其中 A具有申請專利範圍第2項中'所述的定義 4.式（111 a )之純對映異棒之胺基丁烯酸酯類’ 〇 (請先聞讀背而之注意事項存填寫本頁) X NH， -CO

   N-A Ο (Ilia) 、-* R. S 其中 A具有申請專利範圍第2項中所述的定義。 ^秦、 5.—種製備如申請專利範圍第4項所述的式（ffl a ί 異構之胺基丁烯酸酯類的方法，其特徵在於令式（YU) 之（S)-或（R)-馬來醯亞胺 經濟部中央棟準局貝工消費合作社印裝 準 標 家 國 國 中 用 適 度 尺 張 -紙 本

   A ο R 8 C I釐 ”公 310324 L—.· 86· 1. 28 A8 B8 C卞 DK 六、申請專利範圍 式中A具有如申請專利範園第2項中所述之定義’ 與雙烯酮或雙烯鲖/丙酮加合物於惰性溶劑中’且於50 至120·Ο之溫度下，藉原處添加胺或銨鹽I反應混合物 之方式進行反應。 6.具式（iVa)和（IVb)之1，4-二氫ait啶類

   經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 其中 R1和R2具有申請專利範圍第1項中所述的定義， A具有申請專利範園第2項中哲述的定義。 7·—種製備如申請專利範圍第6_今式〇va )和（IV b )非 對映異構之1,4-二氧毗啶類的方法，其特徵在於使式( K )或式（II a )的亞苄基化合物按照申請專利範圍第1 項的方法在惰性溶劑中，若.需要，在一種驗存在下， 與式（DI )或式（ffl a )的胺基丁烯酸酯類反應。 —29… ---------^ >------訂------吟.1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逋用中國國家裸準（CNS > A4規格 (210X297公釐） 如32 4 修止 耘年月蝻充 86. H A8 BS α DH 申請專利範圍 8.具式（VI)之純對映異構之乙醯乙酸酯類 〇 H,C ^ 0人。. 0 II N-A (VI) 〇 R. S 其中 A具有申請專利範國第2項中所述的定義。 9種製備如申請專利範圍第8項之式（VI)乙醯乙酸酯類的 方法，其特徵在於令式(Vfl)之（S)-或（R)-馬來醢亞胺類 〇 Η(Τ

   M-A (VII) 0 * R, S 式中A具有如申請專利範圍第2項中所述.¾楚義， ，少"'、 在惰性溶劑中與雙烯酮或雙烯酮/丙銅'知合物2, 2, 6-三甲基-1，3 -二屬英-4-酮反應〇 _：.—--------—《^-------訂-------城 I (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 30 本紙張尺度適用中國國家標準（€呢）戍4规格（210父297_公釐）