JPH02212474A - 光学活性な１，４―ジヒドロピリジン誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （１）産業上の利用分野 本発明は光学活性な１，４−ジヒドロピロリジン誘導体
の製造方法に関する。

更に詳細には、循環器系医薬品として臨床上有用な１．
４−ジヒドロピリジン系化合物の光学活性体、並びにそ
れらを製造するだめの重要中間体である光学活性な１，
４−ジヒドロピリジン誘導体の製造方法に関する。

（２）従来技術 従来、多数の１，４−ジヒドロピリジン誘導体が知られ
ており、それらのあるものは、光学異性体間で薬理活性
が質的にも量的にも異なることが知られている［に汀ａ
ｍａＺａＷａ　ｅｔ　ａ］　：　Ｊ、Ｈｅｄ、　Ｃｈｅ
ｍ、　。

ｖｏｌ、２９．２５０４−２５１１　（１９８６）参照
］。

かかる光学活性な１，４−ジヒドロピリジン誘導体を製
造するに当り、重要中間体として、光学活性な１．４−
ジヒドロピリジンカルボン酸が用いられる。その製造方
法としては、例えばラセミ体の１−エトキシメチル−２
，６−シメチルー１．４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボン酸ジメチルを、苛酷なアルカリ性条件下で加
水分解して得られる１−エトキシメチル−２，６−シメ
チルー３−メトキシカルボニル−１，４−ジヒドロピリ
ジン−５−カルボン酸を光学活性アミン類を用いて光学
分割する方法が知られている［Ｔ、　ｓｈｉｂａｎｕｍ
ａ　ｅｔ　ａ］：Ｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ
、、　ｖｏｌ、２８．２８０９−２８１２　（１９８０
）参照］。又、同様に、ラセミ体の１，４−ジヒドロピ
リジンカルボン酸に光学活性な２−メ１ヘキシー２−フ
ェニルエタノールを縮合して１ｑられる一対のジアステ
レオマーをクロマトグラフィー等によって分割し、１ｑ
られたＣ４位の絶対配置が異なるそれぞれのジアステレ
オマーと、所望のエステル残基に対応するアルコール類
とでエステル交換せしめて目的とする光学活性な１，４
−ジヒドロピリジン誘導体を製造している（Ｊ、Ｅ、Ａ
ｒｒｏｗｓｍｉｔｈ　ｅｔａ］、　　Ｊ、　Ｈｅｄ、　
Ｃｈｅｍ、ｖｏｌ、２９．　１６９６−１７０２　（１
９８６）　。

特開昭５８−１８０４８３　、特開昭５９−５１８３　
、特開昭５６−３６４５５等参照）。しかしながら、こ
れらの方法においては、エステル交換反応が重要であり
、反応選択性が、導入するアルコールの種類や３位のエ
ステル基の種類に大きく依存し、その−膜性には著しい
限界があ・る。

一方本発明者らはさきに下記式［ＩＶ］で表わされる１
、４−ジヒドロピリジン誘導体類において、Ｒ２が単一
の絶対配置である一対のジアステレオマーの混合物を分
離し、得られるＣ４位が単一の絶対配置である光学活性
な１，４−ジヒドロピリジン誘導体を用い、Ｒ２エステ
ル基を開裂すると、Ｃ４位が単一の絶対配置でおる光学
活性な１．４−ジヒドロピロリジンカルボン酸誘導体類
（下記式［Ｖ］）が得られることを見いだしている。

この方法により簡便でかつ効率的に、高い光学純度をも
つ１，４−ジヒドロピリジンカルボン酸が得られる［特
願昭６２−１８３６２８号及び特願昭６３−１８０４１
７号参照］ このようにして得られた上記式［Ｖ］で表わされる光学
活性な１．４−ジヒドロピリジンカルボン酸をエステル
化することにより優れた薬理作用をもつ光学活性な１．
４−ジヒドロピリジン誘導体またはその塩が製造される
。

更に光学活性な１，４−ジヒドロピリジン誘導体を不斉
合成法により立体選択的に製造する方法も知られている
。

例えば１．４−ジヒドロピリジン誘導体の一般合成方法
である）ｉｏｄｉｆｉｅｄ　ＨａｎｔＺＳＣｈ合成反応
において、原料として用いる３−アミノクロトン酸エス
テルのエステル残基に不斉源を導入すると、Ｃ４位の一
方の絶対配置をもつ１，４−ジヒドロピリジン誘導体が
優先的に生成することが知られている（ドイツ国特許出
願公開明細書第２９３５４５１号　参照）。

同様に３−アミノクロトン酸エステルのアミノ基部分に
光学活性な１−アミノ−２−メトキシメチルピロリジン
基を有する光学活性な３−アミノクロトン酸エステル誘
導体を用いることにより、１．４−ジヒドロピリジン誘
導体の０４位に不斉合成反応が誘起されることが知られ
ている［Ｄ。

Ｅｎｄ（！ｒｓら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ
ｅｒｓ：　ｖｏｌ　２４．　４９６７−４９７０　（１
９１３３）及び特開昭６１−１２６６３号公報参照］。

又、３−アミノクロトン酸エステルのアミノ基部分に光
学活性なバリンエステルを導入した誘導体を用いると光
学活性な１，４−ジヒドロピリジン誘導体が１ｑられる
ことも知られている（特開昭６３−２０８５７３号公報
参照］。

かかる不斉合成反応を用いることにより、一方の絶対配
置を有する１、４−ジヒドロピリジン誘導体を、優先的
に製造することができる。この方法は前述の光学分割方
法に比べてはるかに効率的に所望の光学活性な１，４−
ジヒドロピリジン誘導体を製造することができる。

ところが、光学分割方法はそれを繰り返すことにより最
終的には光学的に完全に純粋な所望の光学活性体を得る
ことができるが、不斉合成反応を用いる方法では、その
反応の不斉誘導能により生成物の光学ｌｌ１１度が決定
され、現在までのところ光学的に完全に純粋な生成物を
与える不斉合成反応は知られていない。かくして、不斉
合成反応により得られた生成物を光学的に純粋にするた
めには困難が伴う。

事実前掲の参考文献の実例においても不斉合成反応によ
って光学的に完全に純粋な光学活性体すなわち単一の絶
対配置を持つ１，４−ジヒドロピリジン誘導体が得られ
た例はない。

換言すれば公知の方法には一長一短があり、光学分割方
法では光学的に純粋な目的物が得られるが製造効率は低
り、不斉合成反応による方法では製造効率は高いが光学
的に純粋な目的物を製造するのが困難である。

本発明者はかかる光学活性な１，４−ジヒドロピリジン
誘導体の製造方法について鋭意研究を重ね、効率的であ
り且つ光学的に完全に純粋な１．４−ジヒドロピリジン
誘導体の製造方法を見い出し本発明に到達した。

（３）発明の目的 本発明の目的は、光学活性な１，４−ジヒドロピリジン
誘導体の製造方法を提供することにある。

本発明の製造方法によって提供される光学活性な１．４
−ジヒドロピリジン誘導体は・、そのまま循環器系医薬
品として臨床上有用な１．４−ジヒドロピリジン系化合
物として利用することができる。

あるいは本発明の製造方法によって提供される光学活性
な１，４−ジヒドロピリジン誘導体を重要製造中間体と
して、優れた薬理作用を有する１、４−ジヒドロピリジ
ン系化合物（例えば、特開昭６１−５７５５６号）の光
学活性体を提供するために利用できる。

（４）発明の構成及び効果 すなわち本発明は、 （１）下記式［Ｉ］ で表わされるベンジリデンアセト酢酸エステル誘導体と
下記式［ＩＩ］ ＣＨ３−Ｃ＝　ＣＨＣＯ２Ｒ２ Ｈ ・ｃ！：ＨｃｏｚＲ４ ・・・［ｆｆ］ で表わされる光学活性な３−アミノクロトン酸エステル
誘導体とをリチウムアミドの存在下で反応させ、次いで
加水分解し、ひきつづいて、Ｈ４−１ ・・・［Ｉ［［］ ［Ｌは１価の陰イオン基を表わす。］ で表わされるアンモニウム塩と反応させることを特徴と
する下記式［ＩＶ］ で表わされる光学活性な１，４−ジヒドロピリジン誘導
体の製造方法を提供する。

本発明の製造方法により提供される１、４−ジヒドロピ
リジン誘導体は光学活性体である。すなわち、上記式［
ＩＶ］で表わされる１、４−ジヒドロピリジン誘導体は
、０４位とエステル残基Ｒ２とに不斉炭素を有しており
、可能な４種の光学異性体のうちのいずれか１つの光学
異性体またはジアステレオマーを表わす。

本発明の製造方法によれば、効率的に且つ高い光学純度
を有する単一の絶対配置をもっ１，４−ジヒドロピリジ
ン誘導体を提供することができる。

本発明によれば上記式［ＩＩで表わされるベンジリデン
アセト酢酸エステル誘導体において、Ｘ。

Ｙ及びＺは同一もしくは異なって水素原子：例えばフッ
素原子、塩素原子等のハロゲン原子；またはニトロ基を
表わす。但し、Ｘ、Ｙ及びＺが同時に水素原子を表わす
ことはない。

又、Ｒ１の低級アルキル基とし“ては、例えば、メチル
基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基。

ブチル基、　５ｅｃ−ブチル基、　ｔｅｒｔ−ブチル基
等の直鎖または分岐した低級アルキル基が挙げられる。

またＲ１の置換基としては、例えばフッ素原子、塩素原
子等のハロゲン原子；メトキシ基、エトキシ基等の０１
〜Ｃ６のアルコキシ基；（置換）アミン基等があげられ
る。

上記式［ＩＩで表わされるベンジリデンアセト酢酸エス
テル誘導体は２つの幾何異性体、すなわち７体とＥ体の
いずれか一方の幾何異性体または両者の混合物を表わす
。

本発明における上記式［ＩＩ］で表わされる光学活性な
３−アミノクロトン酸エステル誘導体において、Ｒ２は
上記式［１−ａ］で表わされる置換アルキル基である。

上記式［ＩＩ−ａ］においてＲ５の低級アルキル基とし
ては、メチル基、エチル基等、低級アルキルオキシ基と
しては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等が挙
げられる。Ｒ６の置換もしくは非置換のフェニル基とし
てはメチル基、メトキシ基。

ハロゲン原子等で置換されているかもしくは置換基のな
いフェニル基が挙げられる。これらのうちでもＲ５は低
級アルキル基、なかでもメチル基が好ましく、Ｒ６は非
置換のフェニル基が好ましい。

上記式［１１ｒｌにおいてＲ３およびＲ４は低級アルキ
ル基を表わし、例えばメチル基、エチル基、プロピル基
、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、　５ｅｃ
−ブチル基、　ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、シク
ロヘキシル基などが挙げられる。なかでもＲ３がイソプ
ロピル基、Ｒ４がｔｅｒｔ−ブチル基が好ましい。

上記式［ＩＩ］で表わされる３−アミノクロトン酸エス
テル誘導体には２つの不斉炭素が存在し、可能な４種の
光学異性体のうちいずれか１種の光学異性体を表わす。

かかる光学活性な３−アミノクロトン酸エステル誘導体
の製造方法は公知であり、例えば特願昭６２−１８３６
２８号の明細書にはアセト酢酸（Ｓｋｌフェニルエチル
の製造方法が開示されている。このような光学活性なア
セト酢酸エステルと光学活性なアミノ酸エステルとを用
いて公知の方法に準じて縮合することにより製造するこ
とができる［特開昭６１−１３７８４７号公報及びに、
　Ｔｏｍｉｏｋａ　ｅｔ　ａｔ　：Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈ
ｅｍ、　Ｓｏｃ、、　　Ｖｏｌ　１０６．　２７１Ｂ−
２７１９（１９８４）参照］。

本発明の上記式［１１１］で表わされるアンモニウム塩
において、Ｌは１価の陰イオン基を表わす。

ＮＨ４・Ｌとしては例えば酢酸アンモニウム、塩化アン
モニウム、臭化アンモニウム、リン酸アンモニウム、硫
酸アンモニウム、四フッ化ホウ素酸アンモニウム等が挙
げられる。これらのなかでも好ましくは酢酸アンモニウ
ムが挙げられる。

本発明においては、まず上記式［ＩＩ畳表わされるベン
ジリデンアセト酢酸エステル誘導体と上記式［ＩＩ］で
られされる光学活性な３−アミノクロトン酸エステル誘
導体とをリチウムアミドの存在下で反応させる。

かかる反応に用いるリチウムアミドとしては、リチウム
ジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、リチウムジエチルア
ミド、リチウムピペリジンアミド。

リチウムピペラジンアミド、リチウムピロリジンアミド
等があげられる。なかでもしＤＡが好ましい。かかる反
応は、’−８０℃ないし３０℃の温度範囲、好ましくは
一８０℃ないし一７０℃の温度範囲で、不活性溶媒中で
反応せしめるのが好ましい。

かかる不活性溶媒としては、テトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）、ジオキサン、ジエチルエーテル。

ジメトキシエタン、エチレングリコールジメチルエーテ
ル、ベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）、ヘキサメチルホスホリックアミド（ＨＭＰＡ）等
のアブロティツク溶媒（非水素系溶媒）等が挙げられる
。なかでもＴＨＥが好ましい。

本発明においては、上記反応の後、次いで加水分解し、
ひきつづき上記式［Ｉ［１］で表わされるアンモニウム
塩と反応させると所望の上記式［ＩＶ　］で表わされる
１、４−ジヒドロピリジンの１対のジアステレオマーの
うちの一つの光学異性体が優先的に製造される。加水分
解は、有機酸、無機酸等の酸、アルカリ存在下で行うこ
とができるが、なかでも塩酸等の鉱酸の存在下で行うの
が好ましい。

上記アンモニウム塩との反応は室温下でアルコール類、
ハロゲン化炭化水素類、エーテル類等の溶媒の存在下で
行うのが好ましい。かかる反応に用いるアンモニウム塩
の量は、出発物質に対し、１〜５０当量、好ましくは５
〜１０当量である。

本発明によれば、上記式［■］で表わされるベンジリデ
ンアセト酢酸エステル誘導体と上記式［ＩＩ］で表わさ
れる光学活性な３−アミノクロトン酸エステル誘導体と
の反応は、３−アミノクロトン酸エステル誘導体の２つ
の不斉基の効果によって１，４−ジヒドロピリジン誘導
体の０４位に立体選択的反応が誘起し、光学活性な１，
４−ジヒドロピリジン誘導体が製造される。驚くべきこ
とにはこの立体選択率は９３％ｄ、　ｅ、にも到達する
のである。

本発明によれば、本立体選択的反応はベンジリデンアセ
ト酢酸エステル誘導体の幾何異性体によってほとんど影
響を受けない。すなわちその７体とＥ体間に立体選択率
の差が小さいのである。ベンジリデンアセト酢酸エステ
ル誘導体は、７体またはＥ体のいずれか一方の幾何異性
体または両者の混合物が用いられる。

更に驚くべきことには、ここで得られた１、４−ジヒド
ロピリジン誘導体の一対のジアステレオマーの混合物を
単に再結晶するのみで高い回収率をもって、光学的に完
全に純粋な単一の絶対配置をもつ１，４−ジヒドロピリ
ジン誘導体が得られる。

かかる反応を実施した後得られた１、４−ジヒドロピリ
ジン誘導体は、更に単離精製することによって、より純
粋なものとすることができる。かかる精製方法の詳細は
、例えば特願昭６３−１８０４１７号に開示されている
。

（５）実施例 以下、実施例をもって本発明を具体的に説明する。

参考例１ 無水ベンゼン（７５ｄ）に（Ｓ）　−（−）　−１−フ
ェニルエチルアルコール（８，５４ｇ）とトリエチルア
ミン（７，２ｄ）とを溶解し、浴温度７０℃で、ジケテ
ン（７，３＋１１）を滴下し、３０分間加温した。

エーテルを加え、ＩＮＨα（５ｄ）、飽和食塩水で洗浄
後、ＨｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下に留去し、残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキ
サン−酢酸エチル（９：１）で溶出される両分を集める
と、目的物のアセト酢酸（Ｓ）−１−フェニルエチル（
１４０（１１）が得られた［ｂｐ　　８０’　　（０，
４５ｍｍ１ｇ）　、　　［α］、　−８４，４°　（Ｃ
＝１．ＯＯ，エタノール）］。

（ｑられたアセト酢酸（Ｓ）−１−フェニルエチル（５
，４２ｇ）とＬ−バリンｔ−ブチルエステル（５，０１
ｇ）とを混合し室温下で一夜攪拌した。次いでベンゼン
（２０ｄ）を加えてＨｇＳＯ４で乾燥後、溶媒を宙去し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、ｎ−へキサンと酢酸エチルの混液で溶出される両分
を集めると目的とする無色油状の３−　（（Ｓ）−１−
ｔ−ブトキシカルボニル−２−メチルプロピルアミノ）
クロトンＭ（Ｓ）−１−フェニルエチル（９，３５ｇ、
収率９８％）が得られた。このものの物性値は以下のと
おり。

’Ｈ−ＮＭＲδＩ）ｌ）Ｉｆｆ　（ＣＤＣ２３）　：１
．００（ｄ、６Ｈ，Ｊ＝４．４）、　１．４１（Ｓ、９
旧。

１．５１（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝６．６）、　　１．８５（Ｓ
、３Ｎ）。

２．１５（ｍ、ＩＨ）、　３．７３（ｄｄ、１Ｎ、Ｊ＝
９．７．　Ｊ＝５．９）。

４．５１３（Ｓ、ｌ１１）、　５．９３（Ｑ、ＩＨ，Ｊ
＝６．６）。

７．２−７．５（ｍ、５Ｈ）、　８．７８（ｄ、１Ｎ、
Ｊ＝９．７）。

ｅａｔ ＩＲν　　　　Ｃｍ’　　： 光ル× ３０００、　１７４０．　１６６０．　１６１０．　１
２Ｂ０．　１１４０゜参考例２ Ｌ−バリン−１−ブチルエステル（１，９２（１）とア
セト酢酸　（Ｒ）−１−フェニルエチル（２，２８ｇ）
とを混合し、室温下で一夜攪拌した。ベンゼン（１０ｄ
）を加えて、Ｈ（１３０４で乾燥後、溶媒を減圧留去し
、残留物をエタノールから再結晶して、無色柱状晶の３
−　（（Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−メチ
ルプロピルアミノ）クロトン酸（Ｒ）−１−フェニルエ
チル（３，０８Ｑ　、収率７８％）が得られた。物性値
は以下のとおり。

ｍ、ｐ、　　５９℃（エタノール） １Ｈ−ＮＭＲ６ｐｐｍ　（ＣＤｃｉ２３）　：０、９８
（ｄ、　６１１．　Ｊ＝６．８）、　　１．４７（Ｓ、
９１）。

１．５２（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝６．８）、　　１．８５（Ｓ
、３Ｈ）。

２．１８（ｍ、ＩＨ）、　３．７４（ｄｄ、１Ｈ，Ｊ＝
９．７．　Ｊ＝５．７）。

４．５８（Ｓ、ＩＨ）、　５．９４（Ｑ、ＩＨ，Ｊ＝６
．８）。

７゜２−７．５（ｍ、５Ｈ）、　８゜８（ｄ、　１Ｈ，
Ｊ＝１０）。

Ｂｒ ＩＲν　　　　ｃｎｒｌ　　： η込べ ３０００、　１７３５．　１Ｂ６０．　１６００．　１
２７０．　１１４０゜ノ ｈ 参考例３ 参考例４ 参考例１と同様にして３−　（（Ｒ）　−１−ｔ−ブト
キシカルボニル−２−メチルプロピルアミノ）クロトン
酸　（Ｒ１１−フェニルエチルが得られた。物性値は以
下のとおり。

［α］２５＋４３．０”　　（Ｃ＝１．００．エタノー
ル）２−フルオロ−５−二トロベンズアルデヒド（８５
２ｎ＋ａ）とアセト酢酸メチル（６０３ｍｇ　）をトル
エン＜５ｄ＞に溶解し、メタンスルホン酸（７００ｍｇ
）を加えて、０℃で２時間攪拌した。水（５ｄ）を加え
析出した結晶をン戸取し、得られた結晶を水、ｎ−ヘキ
サンで順次洗浄した後乾燥し、目的とする（Ｚ）−２−
（２−フルオロ−５−二トロペンジリデン）アセト酢酸
メチルＢ１４ｍｇ　、収率５３％〉が１９られた。物性
値は以下のとおり。

ｍ、ｐ、　１０９°−１１０”　　（酢酸エチル）１Ｈ
−ＮＭＲδｐｉ）ｍ　（ＣＤ（ｆｆ１３）　：２．４６
（Ｓ、３８）、　３．８９（Ｓ、３Ｈ）。

７．２９（ｄｄ、ｉｔｌ、Ｊ＝９．　Ｊ＝８）、　７．
６７（ｓ、ｌｔり。

８．２−８．４（０１，２Ｈ）。

ＩＲシ志Ｃｍ−１　： １７３６、　１６５６．　１５３２．　１３５２．　１
２５２゜Ｘ線結晶構造解析により７体であることが確定
された。

Ｏ２ ００２ＣＨ３ （７体） 参考例５ ヱ旦Σ肛剪久工四 Ｏ−ニトロベンズアルデヒド（５，０ｇ）とアセト酢酸
メチル（５，５ｇ）をベンゼン（３０ｍｆｆｉ）に溶解
し、酢酸（０，５ｒｆＪｌ）ピペリジン（０，５ｍ）を
加え室温下−夜攪拌した。析出した沈澱を塩化メチレン
（１５０ｄ＞に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム。

ＩＮ　　ＮａＯＨ水溶液、水で順次洗浄し、Ｈ！ＪＳＯ
４で乾燥、溶媒を留去し、得られた結晶をアセトンより
２回再結晶すると（Ｚ）−２−（３−ニトロベンジリデ
ン）アセト酢酸メチル（５，７８ｇ、収率７０．３％）
が得られた。

再結晶母液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチルより溶出される両分を集
めると（Ｅ）−２−（３−ニトロベンジリデン）アセト
酢酸メチル（１７２ｍｇ）が得られた。物性値は下記の
とおり。

ＣＺ）　−２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸
メチル ｍ、ｐ、　１５３〜１５４℃（アセトン）１Ｈ−ＮＭＲ
６ｐｐＩＩＩ　（ＣＤＣＪｈ　）　：２．４５（Ｓ、３
Ｎ）、　３．８９（Ｓ、３Ｈ）。

７．６（）（Ｓ、１旧、　７．５−７．８（ｍ、２Ｍ）
。

８、２−８．３５　（ｍ、　２Ｈ）。

ＣＯｚ　ＣＨ３ （７体） （Ｅ）−２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸メ
チル ｍ、ｐ、　１７〜７８℃（アセトン） １ＨＮＭＲ６９１）ｍ　（ＣＤＣＪｈ　）　：２．３８
（ｓ、３Ｈ）、　３．８９（ｓ、３Ｈ）。

７．６９（Ｓ、ｉＨ）、　７．４−７．８（Ｉｌｌ、２
＋１）。

８、２−８．３（１１１，２８）。

実施例１ ４Ｒ−２，６−シメチルー４−２−フルオロ−５ニトロ
フエニル）−１４−ジヒ゛ロピリジンー３．５−ジカル
ボン酸メチル　（Ｓ）−１−フェニルエチル ３−（（Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−メチ
ルプロピルアミノ）クロトンＭ（Ｓ）−１−フェニルエ
チル（１６，９７ｇ）を乾燥したＴＨＦ（８０７りに溶
解し、反応液を一７８℃に冷却し、これにリチウムジイ
ソプロピルアミド（ＬＤＡ）（１，２当量）を添加した
。１時間攪拌した後、（Ｚ）−２−（２−フルオロ−５
−ニトロベンジリデン）アセト酢酸メチル（１２，５５
（１）の乾燥ＴＨＦ溶液（１００ｄ）をゆっくり滴下し
た。この温度で３時間攪拌後、ＩＮ　　Ｈα（１２０ｍ
）を加えて室温にもどした。有機層と分離し、２Ｎ　　
）（（ｆｆｌ（１２０ｒｊ！！りを加えて室温で一夜攪
拌後、ベンゼンで抽出し、抽出液を乾燥し、溶媒を留去
し、得られた橙色の残留物をエタノール（２００ｄ＞に
溶かし、酢酸アンモニウム（１８，１！７）を加えて室
温下で３時間攪拌した。溶媒を留去し、残留物を酢酸エ
チルに溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム、水で順次洗浄
し、ＭｇＳＯ４で乾燥後、溶媒を留去した。

残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、
ｎ−ヘキサン−酢酸エチル混液で溶出される両分を集め
ると、目的とする２、６−シメチルー４−（２−フルオ
ロ−５−ニトロフェニル）−１゜４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボン酸メチル　（Ｓ）−１−フェニル
エチルのジアステレオマーの混合物（１Ｂ、７ａ　、収
率７１．２％）が得られた。

ＬｉＣｈｒＯ３Ｏｒｂｏｓｉ６０をカラムとしてＨＰＬ
Ｃにて分析した（ｎ−ベキサン：イソプロピルアルコー
ル＝１９：’ｌ）。その結果このジアステレオマー混合
物は（４Ｒ−３）体が主成分で微量の（４３−３）体が
含まれており９２６９％ｄ、　ｅ、であった。更に得ら
れた目的物を酢酸エチル−ヘキサンから１回再結晶して
ＨＰＬＣで完全に単一のピークを示す（４Ｒ）−２゜６
−シメチルー４−（２−フルオロ−５−二トロフェニル
）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸
メチル　（Ｓ）−１−フェニルエチル得られた。このも
のの物性値は以下のとおり。

−、１）、　　１４７−１４９’″ ［α］Ｄ＋１６６°　ｃｃ＝ｉ，ｏｏ，エタノール）１
Ｈ−ＮＭＲ６ｐｌ）ｍ　（ＣＤＣＲ．＋　）　：１、５
４（ｄ，３）１，Ｊ＝６．６）、　２．３１（Ｓ，３Ｈ
）。

２、３４（Ｓ，３Ｈ）、　３．６２（Ｓ，３１１）、　
５．３２（Ｓ，ＩＨ）。

５、８５（Ｑ，１８，　Ｊ＝６．６）、　５．９（Ｓ，
ＩＨ）。

６、９−７．３（Ｉｌｌ，６旧，　７．９−８．２（ｍ
，２Ｈ）。

ＩＲ　νに８ｒＣＩＩ−１ニ ヤφボ ３３５０、　　１６９５，　　１６８０，　　１４９０
，　　１３４５。

実施例２ エチル ３−　（（Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−メ
チルプロピルアミン）クロトンＭ（Ｒ）−１−フェニル
エチル（７２２ｍｖ）のＴＨＦ溶液を一１８℃に冷却し
、これにＬＤＡ（１．２当量）を加え、１時間攪拌した
後（Ｚ）−２−（２−フルオロ−５−二トロペンジリデ
ン）アセト酸メチル（５３４ｍｇ）のＴＨＦ溶液を加え
、３時間攪拌後、１Ｎ）１０２１１０ｍｊ）を加えて室
温にもどした。有機層を分離し２Ｎ　　Ｈα（　１０ｄ
　）を加えて室温下で一夜攪拌した。

実施例１と同様に処理したのち、生成物をエタノールに
溶解し酢酸アンモニウム（７７１ｍｇ）を加えて室温下
で３時間攪拌した。溶媒を留去し、残留物を酢酸エチル
に溶解し、洗浄，乾燥，溶媒を留去し、残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付して、ヘキサン−酢
酸エチル混液で溶出される画分を染めると目的とする２
，６−シメチルー４−　（２−フルオロ−５−二トロフ
ェニル）−１、４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカル
ボン酸メチル　（１？）−１−フェニルエチルのジアス
テレオマーの混合物（６９４ｍｇ　、収率６９％）が得
られた。

ＨＰＬＣで分析した結果、２つのジアステレオマー　（
　（４Ｒ−Ｒ）体と（４Ｓ−Ｒ）体）の比は８６．５　
：　１３．５（７３％ｄ．ｅ、）であった。

このジアステレオマーの混合物を酢酸エチル−〇ーヘキ
サンより再結晶して（４Ｒ）−２．６−シメチルー４−
　（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−１，４−ジ
ヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸メチル　（Ｒ）
−１−フェニルエチルが１ｑられた。

物性値は以下のとおり。

ｍ．９．　１７０−１７２℃ ’！ー１ーＮＭＲδｐｐｍ　（ＣＤＣＲ３）　：１、３
４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６）、　２．３１（Ｓ，６１）
。

３Ｊ３（Ｓ，３Ｈ）、　５．３７（Ｓ，１旧，　５．８
（Ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．６）。

５、９（ｓ，ＩＨ）、　７．０−７．３（ｍ，６Ｈ）、
　８．２−８．３（ｍ，２旧。

ＩＲ　　シＫＢ’ｃｍー１　ニ ジいグ ３３Ｂ０，　　１γ１０，　　１６９０，　　１４９０
，　　１３５０。

Ｏｚ Ｈ 実施例３ ３−　（（Ｓ）　−１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−
メチルプロピルアミノ）クロトン酸　（Ｓ）−’１−フ
ェニルエチル（３６０ｍａ）と（Ｚ）−２−（３−ニト
ロベンジリデン）アセト酢酸メチル（２４９ｍｇ）をＬ
ＤＡ　（１，２当量）存在下ＴＨＥ溶液中−７８℃で３
時間攪拌した。次いで２Ｎ　　Ｈαを加えて室温下、処
理し、得られた生成物をエタノール中酢酸アンモニウム
（３８５ｍａ）と室温下３時間攪拌した。

生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、
目的とする２、６−シメチルー４−（３−二トロフェニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン
酸メチル　（Ｓ）−１−フェニルエチル（３ｔｉｍｇ、
収率７１％）のジアステレオマー（（４Ｒ・Ｓ）体と（
４Ｓ−３）体）の混合物が得られた。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤα３）における（Ｓ）−１−フェニ
ルエチル基のメチルピーク（（４Ｒ−３）体δ１．５４
　（４Ｓ−Ｓ）体δ１．４０）の積分によりその比を求
めると、９３．６：６．４　　（８７％ｄ、ｅ、）　テ
アッた。コノ混合物をエタノールから再結晶するとＮＭ
Ｒ的に純粋で、ＨＰＬＣで単一のピークを示す（４Ｒ）
−２゜６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）−１
゜４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸メチル
　（Ｓ）−１−フェニルエチルが得られた。そのものの
物性値は下記のとおり。

ｍ、ｐ、　１５６−１５７℃（エタノール）ｆα］、＋
１２３°　（Ｃ＝１．ＯＯ，メタノール）１Ｈ−ＮＭＲ
（ＣＤＧ３　）δｐｐｍ　：１．５４（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝
６．５）、　２．３３（ｓ、３Ｈ）。

２．３７（Ｓ、３Ｎ）、　３．６５（Ｓ、３Ｎ）。

５、１２（ｓ、　１旧、　５．７１（ｂｓ、１旧。

５．８０（Ｑ、ＩＨ，Ｊ＝６．５）、　６．９−７．３
（ｍ、６１１）。

７．５３（ｄ、ｌｔｌ、　Ｊ＝７）、　７．８−８．１
（ｍ、２旧。

ＩＲｖＫＢ’ｃｍ−１： ｒＡグ ３３４０、１６７５．１５３０．１４９５．１３５０．
１２２０゜実施例４ ３−　（（Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−メ
チルプロピルアミン）クロトンＩ（Ｒ）−ｉ−フェニル
エチル（７２２ｍａ）と（Ｚ）−２−（３−ニトロベン
ジリデン）アセト酢酸メチル（４９８ｍａ）をＬＤＡ（
１，２当量）の存在下ＴＨＦ中で一１８℃で３時間攪拌
した。次いでＩＮ　　）（（ｌｆｔ（６ｄ）を加えて室
温下処理し、得られた生成物をエタノール中で酢酸アン
モニウム（７７１ｍｇ）と室温下３時間攪拌した。生成
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、目的
とする２、６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸メ
チル　（Ｒ）−１−フェニルエチル（６０２ｍｇ、収率
６９％）のジアステレオマー（（４Ｒ−Ｒ）体と（４８
−Ｒ）休）の混合物が得られた。’Ｈ−ＮＭＲによる分
析の結果、その比（（４Ｒ−Ｒ）体：　（４３−Ｒ）体
）は７６．２　：　２３．８　（５２％ｄ、ｅ、）であ
った。

このものをエタノールより再結晶すると１Ｈ−ＮＭＲで
純粋でありＨＬＰＣで単一のピークを示す（４Ｒ）−２
，６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）−１，４
−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸メチル　（
Ｒ）−１−フェニルエチルが得られた。そのものの物性
値は下記のとおり。

１日−ＮＭＲ（ＣＤＣＪ２３　＞　δｐｐｎ　　：１．
４０（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝６．６）、　２．３４（Ｓ、６Ｈ
）。

３．６４（Ｓ、３Ｈ）、　５．１４（Ｓ、１８）。

５．８１（ｂｓ、１旧、　５．８４（Ｑ、ＩＨＪ＝６．
６）。

７．２−７゜５（ｍ、６Ｈ）、７．６５（ｄ、ＩＨ，Ｊ
・７．７）。

８．０２（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝６．６）、　８．１４（ｓ、
１Ｎ）。

Ｏ２ 実施例５ ３−（（Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−メチ
ルプロピルアミノ）クロトン酸（Ｓ）−１−フェニルエ
チル（１８０ｍｇ）と（Ｅ）−２−（３−ニトロベンジ
リデン）アセト酢酸メチル（１２５ｍｇ）をＬＤＡ（１
，２当量）の存在下ＴＨＦ中で一７８℃で３時間攪拌し
た。次いで１Ｎ　ＨＣ２（６ｒｄ）を加えて室温下処理
し、得られた生成物をエタノール中で酢酸アンモニウム
（１９２ｍｇ）と室温下３時間攪拌した。生成物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、目的とする２
、６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）−１，４
−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸メチル　（
Ｓ）−１−フェニルエチル（ｔ６９ｍｇ　、収率７７．
８％）のジアステレオマーの混合物が得られた。’Ｈ−
ＮＭＲによる分析の結果、（４Ｒ−３）体と（４３−３
）体）の比は９１．８：８．２　　（８３，６％ｄ、ｅ
、）　テあった。

このものをエタノールから再結晶すると、１日−ＮＭＲ
で純粋でありＨＬＰＧで単一のピークを示す（４Ｒ）−
２，６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）−１，
４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸メチル　
（Ｓ）−１−フェニルエチルが得られ、このものは、実
施例３の化合物と同じ物性値を示した。

実施例６ ３−（（Ｓ）−１−１−ブトキシカルボニル−メヂルプ
ロビルアミノ）クロトンｉｌｆ（Ｒ）−１−フェニルエ
チル（１８０ｍｏ）と（Ｅ）−２−（３−ニトロベンジ
リデン）アセト酢酸メチル（１２５ｍｏ）をＬＤＡ　（
１。２当量）の存在下、ＴＨＦ中で一７８℃で３時間攪
拌した。次いでＩＮ　　＋−（Ｃｆ２（５ｄ＞を加えて
室温下処理し、生成物をエタノール中で酢酸アンモニウ
ム（１９２ｍｇ）と室温下３時間攪拌した。

生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、
目的とする２，６−シメチルー４−（３−二トロフェニ
ル）−１．４−ジヒドロピリジン−３．５−ジカルボン
酸メチル　（Ｒｉｌ−フェニルエチル（１４２ｍｇ，収
率６５。１％）のジアステレオマーの混合物が得られた
。１Ｈ−ＮＭＲによる分析の結果、（４Ｒ−Ｒ）体と（
４３−Ｒ）体）の比はａｉ．ｏ　：　１９．０（６２％
ｄ．ｅ．）であった。

このものをエタノールから再結晶すると、（４Ｒ）−２
．６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）−１，４
−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸メチル　（
Ｒ）−１−フェニルエチルが得られ、このものは実施例
４と一致した。

実施例７ エチル ３−（（Ｒ）−１　−　ｔ−ブトキシカルボニル−メチ
ルプロピルアミノ）クロトン酸（Ｒ）−１−フェニルエ
チル（１８０ｍｇ）と（Ｚ）　−２−　（２−フルオロ
−５−ニトロベンジリデン）アセト酢酸メチル（１３５
ｍｇ）をＬＤＡ（１．２当量）とをＴＨＦ中で一７８℃
で攪拌し、次いで１Ｎ　　ＨＣｕ（５ｄ）を加えて室温
下処理し、生成物をエタノール中で室温下、酢酸アンモ
ニウム（１９３ｍｇ）と攪拌した。生成物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、目的とする２、６−
シメチルー４−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸メ
チル　（Ｒ）−１−フェニルエチル（１６０１１１ｇ）
のジアステレオマーの混合物が得られた。）−ＩＰＬＣ
で分析した結果、（４Ｓ・Ｒ）体がほとんどで微量の（
４Ｒ−Ｒ）体が含まれていた（９３％ｄ、ｅ、）このも
のを酢酸エチル−ｎ−ヘキザン再結晶するとＨＰＬＣで
単一のピークを示す（４Ｓ）−２，６−シメチルー４−
（２−フルオロ−５ニトロフエニル）−１，４−ジヒド
ロピリジン−３，５−ジカルボン酸メチル　（Ｒ）−１
−フェニルエチルが得られた。このものの物性値は下記
のとおり。

ｍ、ｐ、　１４７−１４９℃ ’ｌ−１−ＮＭｌ−１−Ｎ　（ＣＤα３）＝１．５４（
ｄ、Ｊ＝６．６．３８＞、　２．３１（Ｓ、３）１）。

２．３４（Ｓ、３Ｈ）、　３．６２（Ｓ、３Ｈ）。

５．３２（Ｓ、ＩＮ）、　５．８５（Ｑ、Ｊ＝６．６．
１旧。

５．９（ｓ、１Ｍ）、　６．９−７．３（ｍ、６０）。

７、７−８．２　（ｍ、　２旧。

ＩＲシＫＢ’ｃｍ−１　： 慎ルに ３３５０、１６９５．１＆８０．１４９０．１３４５、
Ｏ２ トｌ 実施例８ ３−（（Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−メチルプ
ロピルアミノ）クロトンｉｍ（Ｓ）−１−７　ｘニルエ
ｆル（３６１ｍｇ）、！＝（Ｚ）　−　２−（　３−ニ
トロベンジリデン）アセト酢酸メチル（２４９１１１０
）とをＬＤＡ（１．２当量）の存在下でＴＨＦ中−１５
℃で３時間攪拌した。２Ｎ　　Ｈα（５ｄ）を加えて室
温下処理し、得られた生成物をエタノール中で酢酸アン
モニウム（３８５ｍａ）と室温下３時間攪拌した。

生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、
目的とする２，６−シメチルー４−（３−二トロフェニ
ル）−１．４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン
酸メチル　（Ｓ）−１−フェニルエチルのジアステレオ
マーの混合物（２８８ｍｇ　、収率６６％）が得られた
。ＮＭＲによる分析の結果、（４Ｒ−Ｓ）と（４３−３
）の比は８５，２　：　１４．８　（７０％ｄ．ｅ．）
であった。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記式［ I ］ ▲数式、化学式、表等があります▼・・・［ I ］ 式中、Ｘ、Ｙ、Ｚは同一もしくは異なり水素原子、ハロ
   ゲン原子又はニトロ基を表わす。 但し、Ｘ、Ｙ及びＺが同時に水素原子を表わすことはな
   い。Ｒ＾１は置換もしくは非置換の低級アルキル基を表
   わす。］ で表わされるベンジリデンアセト酢酸エステル誘導体と
   下記式［II］ ▲数式、化学式、表等があります▼・・・［II］ 式中Ｒ＾２は下記式 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・［II−ａ］ を表わす。Ｒ＾５は低級アルキル基又は低級アルキルオ
   キシ基を表わし、Ｒ＾６は置換もしくは非置換のフェニ
   ル基を表わす。ｎは０又は１を表わす。Ｒ＾３およびＲ
   ＾４は低級アルキル基を表わす。＊はキラル中心点を表
   わす。 で表わされる光学活性な３−アミノクロトン酸エステル
   誘導体とをリチウムアミドの存在下で反応させ、次いで
   加水分解し、ひきつづいて、ＮＨ＿４・Ｌ・・・［III
   ］ ［Ｌは１価の陰イオン基を表わす。］ で表わされるアンモニウム塩と反応させることを特徴と
   する下記式［IV］ ▲数式、化学式、表等があります▼・・・［IV］ 〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ＾１およびＲ＾２、＊は前記式
   ［ I ］、［II］の定義に同じである。〕 で表わされる光学活性な１，４−ジヒドロピリジン誘導
   体の製造方法。
2. （２）上記式［ I ］において、Ｘがニトロ基、Ｙが水
   素原子であり、Ｚが水素原子又はフッ素原子である請求
   項１記載の製造方法。
3. （３）上記式［II−ａ］において、ｎが０であり、Ｒ＾
   ５が低級アルキル基である請求項１記載の製造方法。
4. （４）上記式［II］において、Ｒ＾３がイソプロピル基
   であり、Ｒ＾４がｔｅｒｔ−ブチル基である請求項１記
   載の製造方法。