TW416955B - Antifungal agents, processes for the preparation thereof, and intermediates - Google Patents

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TW416955B TW084100951A TW84100951A TW416955B TW 416955 B TW416955 B TW 416955B TW 084100951 A TW084100951 A TW 084100951A TW 84100951 A TW84100951 A TW 84100951A TW 416955 B TW416955 B TW 416955B
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Katsura Hata
Yumiko Kaku
Akihiko Tsuruoka
Itaru Tsukada
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Description

416355. A7 B7 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 五、發明説明（》 發明背景 a )發明之領域 本發明為有 徽菌症等。詳 環或其稠合環 生物及其酸加 鹽之醫藥組成 此外，本發 合成中間體， 菌感染症有效 b )相關技術 在抗真菌劑 β最近開發唑 其對免疫功能 抗真菌劑。 例如日本特 成抗真菌劑。 三唑-1-基）甲 本發明提供 發明要旨 經本發明者 關抗真菌劑，尤其甩以治療皮着或内臓之 言之，為有關可當作抗真菌劑之含5員雜 之衍生物，及其酸加成鹽，及有鼷這種衍 成鹽之製法，及含此衍生物及其製藥容許 物。 明又有關可當作抗真菌劑之唑糸化合物之 及其製法，尤其可用以製造皮廉或内臓徽 抗真菌劑之合成中間體，及其製法。 以往用Amphoterin Β等來治療深層徽菌症 型合成抗真菌劑，但甚至在這些唑型劑從 下降病人之效果來看，殷望開發更優異之 開昭57-7 08 85記載三唑化合物為唑型合 此外，日本特開昭60-224689掲示（1,3,4-基忭醇衍生物。 比習知抗真菌更有效者及其中間體》 們致力研究之結果完成下列發明： 請k. 聞 讀 背 A 之 注 意 事 項 裝 頁 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 41S355 A7 B7 五、發明説明（>) I.如下式化合物或其鹽
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式中R1及R2可相同或相異，各為鹵素或氫；R3為氫 或低烷基；Jl,r,及η可相同或相異，各為0或1; A為 N或CH; W為可有一以上取代基之有一以上雜原子之雜 環或其稠合環，或W為芳環或其稠合環，其中一部分或 全部可有一以上雜原子，可有一以上取代基而飽和；X 為可有一以上取代基而含選自N，s及0之一以上雜原子 之雜環，可有一以上取代基之伸烷基，可有一以上取代 基之伸烯基，可有一以上取代基之伸炔基；Ϊ為-S-, > SO , > S 0 2， > C = S, > C = 0, -0-, > N-R 6 , > C = N-OR 5 或- (CH2)j-,其中Re為氫或低烷基，j為1〜4之整 數，Z為氫，鹵素，低烷基，鹵化低烷基，低烷氣基， 鹵化低烷氧基，羥基，硫醇基，硝基，氛基，低烷醛基 ，可有一以上取代基之苯基，可有一以上取代基之苯氣 基，可有一以上取代基之眯唑基，可有一以上取代基之 三唑基，可有一以上取代基之四唑基，或可有一以上取 代基之胺基，但當JL = 1及r = m = 0時，W為喀唑環，R3 為甲基，Z為氫之性形除外。 I.--；-------f.I (諳先閲讀背面之注意事項再镇Ci頁
、tT 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4规格（210X 297公釐） 416955_；_B7_ 五、發明説明Ο ) II. 光學活性（2S,3R)-3-(2,4-二氟苯基）-3-羥基- 2-甲基- 4-(1Η-1，2,4-三唑-卜基）丁腈之製法，乃令光學 活性（2R，3S)-2-(2,4-二氣苯基）-3-甲基-2-(1Η-1，2，4-三唑-1-基）甲基枵丙環與氣化二乙基鋁反鼷 III. 光學活性（2S,3R)-2-(2,4 -二氟苯基）-3-羥基- 2-甲基- 4-(1Η-1，2,4-三唑-1-基）丁腈之製法，乃令光學 活性（2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基）-3-甲基- 2-(1Η-1，2,4-三唑-1-基）甲基呜丙環與«化藏反驩。 IV. 光學活性（2S,3R)-2-(2,4-二氟苯基）-3-羥基- 2-甲基- 4-(1Η-1，2,4-三唑-1-基）丁腈之立體選擇製法， 乃令光學活性（2R，3S)-2-(2,4-二氬苯基）-3-甲基- 2-(1Β -1，2 ,4-三唑-1-基）甲基鸣丙環與丙酮氡醇反應。 V. 如下式化合物或其酸加成鹽之製法： ----------1-- (請先閲讀背面之注意事項苒填頁) 訂
式中W為取代Bt唑環，A.R1 ,E2 ,R3 ,X,Y，Z，r，及B同 前，乃令如下式化合物： 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） 418955 五、發明説明（本）
'-Ζ 式中Hal為溴或氣，X，Y，X,r及m同前〇 VI.如下式化合物或其酸加成鹽之製法：
X) Ζ
Q 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 N 1 R 含 A 之 中代 式取
未 或 代 取 為 V 前 同 m 及 物 合 Ira 式 下 如 令 乃 環 合 稠
2 R 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 416855 A7 B7 五、發明説明) 式中A, R1及R2同前，與如下式化合物反應
Z 法 製 之 鹽 5 成 Ν 加 含 酸 之 其 代 取 未-或 3 代ηΗ 取或式 含 Η 下 為為如 D ζ I 中，νι 式基 之 環 合 固 其 或 環 雜 員
Ζ -· \1^ /ί\ -Γ tty. X -------- !裝-I - ' (請先聞讀背面之注意事項再填P頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
取.， X ¥ ， 中 3 式,R
環 合 稠 其 或 環. 雜 員 物 合 化 式 下 如 令 乃
2 R 應 反 物 合 化 式 下 如 與 7 2 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 41oS55 五、發明説明（6 A7 B7 R3-ch：i'〆 ,Ν- ‘（X):-(Y)m-Z Si(CH3)3 式中R3 ,X，Y，Z，r及ffl同前。 VIII.如下式化合物或其酸加成鹽之製法
^ϋ- —si ί ------ - - - - - ...... I I 3 - - I!- (請先閲讀背面之注意事項再填p頁 化合物 R3
W-(X)r-{Y)m-Z 線— Θ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式中Α,ϋ1 ,R2 ,R3 ,tf,X,Y,Z，r及m同前，與間氯過苯 甲酸反應後，與1,2,4-三唑化銷或1，3-眯唑化鈉反應。 IX. —種餒藥組成物，内含如下式（1)化合物或其酸加 成鹽及製藥容許鹽： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2〖0Χ297公釐） 416S55 Λ7 B7 五、發明説明（ OH R3 "0 R2
-W-CO-⑺二一Z U) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式中R1及R2可相同或相異，各為鹵素或氫；R3為氫 或低烷基；r,及B可相同或相異，各為0或1; A為N 或CH; W為可有一以上取代基之有一以上雜原子之雜環 或其稠合環，或W為芳環或其橱合環，其中一部分或金 部可有一以上雜原子，可有一以上取代基而飽和；X為 可有一以上取代基而含選自N,S及0之一以上雜原子之 雜環，可有一以上取代基之伸烷基，可有一以上取代基 之伸烯基，可有一以上取代基之伸炔基；Y為-S-，>S0 ,> SO 2 , >C= S, > C = 0 , -0-, >N-RS, >C=N-0Rs 或 MCH2)j-,其中Rs為氫或低烷基，j為1〜4之整數 ,Z為氫，鹵素，低烷基，鹵化低烷基，低烷氧基，鹵 化低烷氣基，羥基，硫醇基，硝基，氰基，低烷醛基， 可有一以上取代基之苯基，可有一以上取代基之苯氧基 ，可有一以上取代基之眯唑基，可有一以上取代基之三 唑基，可有一以上取代基之四唑基，或可有一以上取代 基之胺基，但當r = m = 0時，W為Uf唑環，83為甲基， Z為氫之性形除外。 X.如下式衍生物或其酸加成鹽之製法 -9 - — .1!^------裝-- (讀先閱讀背面之注意事項再填〇頁) 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4IB355 五、發明説明（穿） A7 B7
Η 式中Α為= CH-或= Ν-， L及Μ相同或相異，各為氫或鹵素， R1為有一取代基而除S外又可有一以上其他雜原 子之5員雜環；或有一取代基而除S外又可有一以上其 他雜原子之5員雜環稠合可有一取代基而可含一以上雜 原子之芳環；或其部分或全部飽和稠合環，在製造此衍 生物或其酸加成鹽時，將如下式2 -鹵苯乙_
(請先聞讀背面之注意事項再填Ci頁 -裝. 訂 -線| 經濟部中央標準局—工消費合作社印製 式中U為鹵素，L及Μ同前，在正烷基鋰之存在下加至 含5員雜環或其稠合環或其部分或全部飽和稠合環之化 合物中反應後，加1,2,4-三唑及Na Η至反應産物中來反 應。 XI.如下式衍生物或其酸加成鹽之製法： -1 0-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4说格（210X297公釐） 416955五、發明説明（9 ) A7 B7 I , L^) Μ 式中Α為=CH-或=Ν-, L及H相同或相異，各為氫或鹵素， R1為有一取代基而除S外又可有一以上其他雜原 子之5員雜璟；或有一取代基而除S外又可有一以上其 他雜原子之5員雜環稠合可有一取代基而可含一以上雜 原子之芳環；或其部分或全部飽和稠合環，在製造此衍 生物或其酸加成鹽時，令其對應之含«苯基取代5 -員雜 環之衍生物與II氮化鈉及三乙胺鹽酸鹽反應。 XII.如下式衍生物（在四唑環之3或4位有烷基取代） 或其酸加成鹽之製法， ----------—裝 I. (請先閲讀背面之注意事項再填頁 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印聚 ^ V ί OH L4；a'X* Μ 式中Α為= CH -或= Ν- , L及Μ相同或相異，各為氫或鹵素， R1為有一取代基而除S外又可有一以上其他雜原 子之5員雜環；或有一取代基而除S外又可有一以上其 _ 1 1 _ 本紙張尺皮適用中國國家橾率（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 線 41S355_Ξ__ 五、發明説明（α ) 他雜原子之5員雜環稠合可有一取代基而可含一以上雜 原子之芳環；或其部分或全部飽和稠合環，在製造此衍 生物或其酸加成鹽時，將其對應含四唑苯基取代5 -員雜 環之衍生物與烷基鹵反應。 XI I I .如下式衍生物或其酸加成鹽之製法
Μ 式中Α為= CH-或= Ν-, L及Μ相同或相異，各為氫或鹵素， R1為有一取代基而除S外又可有一以上其他雜原 子之5員雜環；或有一取代基而除S外又可有一以上其 他雜原子之5員雜環稠合可有一取代基而可含一以上雜 原子之芳環；或其部分或金部飽和稠合環，在製造此衍 生物或其酸加成鹽時，將其對應含鹵苯基取代5-員雑環 之衍生物與1,2,4-三唑及NaH皮應。 -...... _^ϋ— 1 ·3 - 111 - n^i (請先閲讀背面之注意事項再^@4頁) 訂 線— 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 法 製 之 鹽 成 力 酸 其 或 物 生Γ 衍 式 下 如
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 416355五、發明説明（“） A7 B7 式中A為= CH-或= Ν- , I·及Μ相同或相異，各為氫或鹵素， R1為有一取代基而除S外又可有一以上其他雜原 子之5員雜環；或有一取代基而除S外又可有一以上其 他雜原子之5員雜環稠合可有一取代基而可含一以上雜 原子之芳環；或其部分或全部飽和稠合環，在製造此衍 生物或其酸加成鹽時，將其對應含1,2,4 -三唑苯基取代 5員雜環之衍生物與1,2 ,4-三唑及tia Η反應。 XV.如下式化合物或其鹽之製法 ⑷ 式中R為低烷基，Pr為羥基保護基，L為離基，乃將如 下式化合物之羥基以保護基保護： ηοΊγ
R ⑴ 式中R同上，R1為氩或羧基保護基，而得如下式化合物 請 先 閱 讀 背 Λ 之 注 -意 事 項 再 裝 頁 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
R C〇;R1 (2) 式中ϋ,ϋ1及Pr各同上，然後將化合物（2)之羧基保護基 解保護，而得如下式化合物 -1 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7
R 五、發明説明（) ⑶ 式中R及Pi1為同上，更將化合物（3)與化合物LB(式中L 同前）反應β XVI.如下式化合物或其鹽之製法
式中R為低烷基，各X可相同或相異，各為氫或鹵素 Pr為羥基保護基，乃令如下式化合物 I.--------"裝—— (#先閲讀背面之注意事項再頁 訂
〇 PrO
R ⑸ 式中R及Pr各同上 應性衍生物反應 為離基，與如下式化合物或其反 線-'1} 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Y X
X ⑹ 式中各X同前，Y為氣，溴或碘。 XVII.如下式化合物或其鹽之製法 -14" 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 416355 A7 __ B7五、發明説明（θ )
素 鹵 或 氫 為 各 異 相 或 同 相 可 X 各 基 烷 低 為 R 中 式 物 合 化 式 下 如 令 乃 基 護 保 基 羥 為
基或三 甲，或 化應鎂 溴反化 ，饑溴 鍈苯基 苯三甲 三化烷 基基矽 甲甲基 化之甲 氣生三 從衍， 與镂鎂 ，苯化 前三氣 同基基 各甲甲 ΡΓ化烷 及碘矽 X 或基 R 錢甲 中苯三 式三與 法 製 之 鹽 其 或 。物 窿合 反化 鋰式 基下 甲如 烷I. ΤΓ I 矽 I 基xv 甲
Fr (請先閲讀背面之注意事項再填0^頁) 裝. 訂_ 線- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
X
X 素 囱應 或反 氫酸 之氣 異過 相與 或物 同合 相化 為式 X 下 各如 ， 令 基乃 院， 低基 為護 S 保 中基 式羥 為 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) Α4規格（210X297公釐） 五、發明説明（κ ) V CIO) X 刖《 A7 B7 XIX.如下式化合物或其鹽之製法
R
素 鹵. 或 氳 之 異 相 或物 同合 相化 為式 X 下 各如 » 令 基乃 烷， 眩基 f*-: TTV 為護 R 保 中基 式羥 為 請 先 閲 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 裝 頁
•1T
2)
X 之 成 生 烷 甲 氯 溴 或 烷 甲 碘 氣 從 與 前 同 各 Γ 及 χί鋰一一 R,基化 中甲基 式氛甲 -線 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 如
法 製 之 m 甲 二 化 基 甲 *° 聰應 亞反 甲51 二乙 化二
X 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7__416355_B7五、發明説明（π ) 素 齒應 或反 氫劑 之化 異氣 相與 或物 同 合 相化 為式 X 下 各如 -令 基乃 烷， 低基 為護 β保 中基 式羥 為
Fr4) 法 製 之 鹽 其 。或 前物 同合 各化 cu 式 及下 X 如 E I ί X 中 X 式
cpr 基 R 烷， 低基 為護 Pd 保 中基 式羥 各 為 基 烷 低 為 為乃 Γ P * ，基 素氧 鹵烷 或低 氫或 之基 異甲 相為 或 3 R 同 相， 化 鹵 或 II 基 甲 烷 矽 基 甲 二 基應 氣反 烷镁 化基 鹵甲 與烷 物矽 合基 b P ίΑΪ Fi 式基 下氣 如烷 令二 (請先聞讀背面之注意事項再填Ci頁 .裝. 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 中 式
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） A74I6S55 B7 五、發明説明（a )
ΗΟ ^ /◦Pr (19) 1 X 式中R為低烷基，各X為相同或相異之氫或鹵素，Pr為 羥基保護基，乃令如下式化合物在鹸之存在下舆過氧酸 反應
Me-Si' OHR X
X. 式中R,X及Pr各同前，R2為低烷基，R3為甲基或低烷 氣基^ XX III.如下式化合物或其鹽之製法
Ca r VI· ml n^i fen^i r I —141 Hi (請先閲讀背面之注意事項再填頁)
,1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
式中R為低烷基，各X為相同或相異之氳或鹵素，Pr為 羥基保護基，A為CH或N，乃令如下式化合物或其鹽， -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨0Χ297公釐） 線 A7 B7 五、發明説明（7 )
R
式中R,X及Pr各同前，與1，2,4-三唑或眯唑反應 XXIV.如下式化合物或其鹽之製法 請 k. 閲 讀 背 ώ 之 注 意 事 項 再 裝
L R
頁 式中R為低烷基，各X為相同或相異之氫或鹵素，Pr為 羥基保護基，L為為離基，乃令如下式化合物予以齒化 ，烷磺化或芳磺化 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
HO R
式中R,X及ΡΓ各同前。 XXV.如下式化合物或其鹽之製法
<.,.A R
-f9 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ规格（210X297公釐） 416Q55五、發明説明（β ) A7 B7 式中R為低烷基，各X為相同或相異之氫或®素，Pr為 羥基保護基，A為CH或N,乃令如下式化合物或其鹽與 1,2,4-三唑或眯唑反應
L R
請k. 閲 背 Φ 之 注
I 裝 頁 式中Β,Χ及Pr各同前，L為離基。 XXVI.如下式化合物或其鹽之製法
,Λ R
訂 式中R為低烷基，各X為相同或相異之氫或鹵素，Α為 C Η或N,乃令如下式化合物中羥基保護基Pr解保護
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） A7 B7 16G55 五、發明説明（〇 ) XXVII.如下式化合物或其鹽之製法
式中R為低烷基，各X為相同或相異之氫或鹵素，A為 C Η或N,乃令如下式化合物與氣化劑反應
Or
(請先閱讀背面之注意事項再頁 裝. -Φ 式中R,X及A各同前。 XXVIII.如下式化合物或其鹽之製法
X -線| 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式中R為低烷基，各X為相同或相異之氫或齒素， A為CH或N,乃令如下式化合物與羥胺衍生物反應
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS_) Α4規格（210X297公釐） 41S355 A7 B7五、發明説明（>。） 式中R,X及A各同前。 XXIX.—種醫藥組成物，内含如下式化合物或其鹽及 製藥容許鹽
(請先閲讀背面之注意事項再填ϋ頁) 裝. 式中R1及R2可相同或相異，各為鹵素或氫；R3為氫 或低烷基；Jl，r,及m可相同或相異，各為0或1; A為K 或CH; W為可有一以上取代基之有一以上雜原子之雜環 或其稠合瑗，或W為芳環或其稠合環，其中一部分或全 部可有一以上雜原子，可有一以上取代基而飽和；X為 可有一以上取代基而含選自N，S及0之一以上雜原子之 雜環，可有一以上取代基之伸烷基，可有一以上取代基 之伸烯基，可有一以上取代基之伸炔#; Ϊ為-S-, >S0 ,> SO 2 , > C = S , >C= 0 , -0- , >N -R 6 , >C= N-OR 6 gj -(CH2)j-,其中R6為氫或低烷基，j為1〜4之整數 ,Z為氫，鹵素，低烷基，鹵化低烷基，低烷氣基，鹵 化低烷氧基，羥基，硫醇基，硝基，氣基，低烷醯基， 可有一以上取代基之苯基，可有一以上取代基之苯氣基 ，可有一以上取代基之眯唑基，可有一以上取代基之三 唑基，可有一以上取代基之四唑基，或可有一以上取代 -2 2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 訂
J 線. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 __4IS955_B7_ ‘ 五、發明説明（) 基之胺基，但當义=1及r = m = 0時，W為哮唑環，R3為甲 基，Z為氫之性形除外。 發明的詳述及適宜態樣 本發明提供具優異抗真«性之如下式（I)衍生物或其 酸加成鹽
Μ 式中Α為= CH-或= Ν- , L及Μ柑同或相異，各為氫或鹵素， R1為有一取代基而除S外可更含一以上其他雜原 子之5員雜環；或這種雜環稠合可有一取代基而可含一以 上雜原子之芳環之稠合環；或其部分或金部飽和稠合環； 依本發明之衍生物可經如下種種合成途徑製造。 製法A : 2-氮- 2',4’-二氟苯乙酮在正丁基鋰之存在下加至4-( 2,4-二氟苯基）瞎唑，令反應産物後處理後，加1,2,4-三唑及NaH,得1-(2,4 -二氟苯基）-1-(4-(2,4 -二氟苯基 >瞎唑-2-基）-2-(1Η-1，2,4-三唑-1-基）乙醇。 製法B : (1) 2-氛-2_，4’-二氟苯乙酮在正丁基鋰之存在下加 至6-氰基苯駢喀唑，得1-(2,4-二氟苯基）-1-(6-氡基苯 —2 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------裝 |_ 請先聞讀背面之注意事項再填Ci頁 -訂 線. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 416S55 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（>) 駢喀瞍-2-基）-2-氯乙醇β (2) 1,2, 4-三脞加至NaH與二甲基甲醯胺之懸浮液， 而加在（1)所得之産物，得1-(2,4-二氟苯基）-1-(6 -氟 基苯駢喀唑-2-基）-2-(1Η-1,2,4-三唑-1-基）乙醇。 製法C : 1-(2,4-二氟苯基）-1-(4-(4-氰苯基）哮唑-2-基）-2-(1H-1,2,4-三虺-1-基）乙醇與β氩化鈉及三乙胺鹽酸鹽 反應，得1-(2,4 -二氟苯基）-1- ( 4-〔（4-(5 -四唑）苯基） 喀唑〕-2-基} -2-(1Η-1，2,4-三唑-1-基）乙醇。 製法D : 製法C之産物與甲基碘反應，得二異構物，其四唑環 之3或4位取代著甲基》 製法E : 1-(2,4-二氟苯基>-1-(2-(4-氟苯基）_唑-5-基）-2-(1H-1,2,4-三脞-1-基）乙醇與1,2,4-三唑及NaH反應， -得 1-(2,4-二氟苯基）-1- { ?-〔（4-(1-111-1，2,4-三唑） )苯基）喀唑]-5-基} -2-(1Η-1,2,4-三唑-1-基）乙醇。 製法F : 1-(2,4-二氟苯基）-1-(6-硫胺甲醛基苯駢瞎唑-2-基） -2-(1!!-1，2,4-三唑-1-基）乙醇與磺酸氫鈉及溴丙酮反 應，得1-(2,4-二氟苯基）-1-(6-(3 -甲基_唑-1-基）苯 駢喀唑-2-基）-2-(1Η-1 ,2,4-三唑-1-基）乙醇。 製法G : 1-(2,4-二氣苯基）-1-(6-気基苯駢睹哩-2-基）-2-(1Η —2 4 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
五、發明説明（4 ) -1,2,4 -三唑-卜基）乙醇及三乙胺溶在二甲基甲醯胺， 而導人二硫化氫氣來反應，得1-(2,4 -二氤苯基）-1-(6 -硫 胺甲醯基笨駢哮唑-2-基）-2-(1Η-1,2,4-三唑-1-基}乙 醇。 製法Η : 1-(2,4-二氬苯基）-1-(6-硫胺甲醛基苯駢哮唑-2-基） -2-(111-1，2,4-三唑-1-基）乙醇與溴乙醛二甲基乙縮醛 反應，得1-(2,4 -二氟苯基）-卜（6 -噻唑-卜基）苯駢瞎唑 -2-基）-2-(1Η-1,2,4-三唑-卜基）乙醇。 製法I : (1) 1-(2,4-^氟苯基）-1-(4-硫胺甲醯基瞎咐_2_基） -2-(18-1,2,4-三唑-1-基）乙醇與《-溴乙基丙酮酸反應 ，得1-(2,4-二氟苯基）-卜（4-(4-乙氣羰基瞎唑-2-基） 瞎 -2-基）-2-(1Η-1，2,4-三唑-1-基）乙醇（A)。 (2) 將所得化合物（A)溶在飽和氨甲醇溶液而放置使與 氨反應，得1-(2,4 -二氣苯基）-1-(4-(4 -哮甲醛基瞜唑 -2-基）瞎盼-2-基）-2-(1Η-1，2,4-三唑-1-基）乙醇（B)。 製法J : 製法1(2)所得化合物（B)溶在毗啶而與磷醛氛反應， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 得1-(2,4 -二氣苯基）-1-(4-(4 -氣基喀唑-2-基）喀盼-2-基}-2- ( 1H-1，2，4-三唑-1-基）乙醇。 司用於本發明之溶解可為例如甲醇，乙醇，丙醇及丁 醇等低碩醇；如乙二醇等多羥醇；如丙酮，丁酮，二乙 基甲酮及環已國等如乙醚，異丙醚，四氫呋喃，二 -2 5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > ( 210X297公釐） A7 B7 41C355 五、發明説明（ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) P辱烷，2 -甲氧基乙醇及1,2 -二甲氧基乙烷等醚；如乙腈 .丙腈等腈；如乙酸甲酯，乙酸乙酯，乙酸異丙酯，乙 酸丁酯及酞酸二乙酯等酯；如二氯甲烷，氣仿，四氮化 磺，1,2 -二氣乙烷，三氣乙烯及四氯乙烯等鹵化烴；如 苯，甲苯，二甲苯，一氣苯，硝苯，茚，吡啶，卩奎啉， 甲基吡啶及酚等芳烴；如戊烷，環己烷，己烷，庚烷， 辛烷，異辛烷，石油苯精及石油醚等烴；如乙醇胺，二 乙胺，三乙胺，毗咯啶，哌啶，哌阱，嗎啉，苯胺，二 甲基苯胺，苄胺及甲苯胺等胺；如甲醛胺，N -甲基吡咯 啶酮，二甲基咪唑酮，Ν,Ν-二甲基乙醛胺及N，N-二 甲基甲醯胺等醯胺；如六甲’基璘醛三胺及六甲基亞磷酸 三胺等P醯胺；如甲酸，乙酸，二氟乙酸，三氟乙酸及 氯乙酸等有機酸；如二甲亞硯等亞硪；如二硫化磺等硫 化破；水；及其他常用溶劑。這些溶劑可單獨或混合二種 以上使用，其混合比無特別限定。 至於本發明之衍生物之製藥容許鹽或其酸加成鹽可為 下列鹽。 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 即無機鹽之例可為如鈉，鉀等鹼金屬鹽；銨盥；四乙 銨鹽；如内銨鹽等四級銨鹽；如鈣，鎂等鹼土金屬鹽； 及如锂酸，氫溴酸，氫碘酸，硫酸，磺酸及重碩酸等無 機酸鹽。 此外，有機鹽之例可為乙酸，馬來酸，乳酸及酒石酸 等有機羧酸鹽；如甲磺酸，經甲磺酸，羥乙磺酸，牛磺 酸，苯磺酸及甲苯磺酸等有機磺酸；如精胺酸，離胺酸 -2 6 _ 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） 418955 A7 B7 五、發明説明（W ) ,絲胺酸，天冬胺酸，麩胺酸及甘胺酸等胺基酸鹽；如 三甲胺，三乙胺，吡啶，甲基吡啶，普羅卡因，二環己 胺，Ν,Ν-二苄基乙二胺，N-甲基葡萄胺，二乙醇胺，三 乙醇胺，參（羥甲胺基）甲烷及苯乙苄胺等胺鹽。 本發明又提供具有優異抗真菌性之如下式（I)化合物 或其酸加成盏
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 式中R1及Ε2可相同或相異，各為卤素或氫；R3為氫 或低烷基；r 及m可相同或相異，各為0或1;A為N 或CH; W為可有一以上取代基之有一以上雜原子之雜環 或其稠合環，或W為芳環或其稠合環，其中一部分或全 部可有一以上雜原子，可有一以上取代基而飽和；X為 可有一以上取代基而含選自S，S及0之一以上雜原子，之 雜環，可有一以上取代基之伸烷基，可有一以上取代基 之伸烯基，可有一以上取代基之伸炔基；Ϊ為-S-, >S0 ,> S 0 2 , > C = S , >C = Ο , -Ο- , > N - R 6 , >C=N-OR6 或 -(CH2>j-,其中Re為氫或低烷基，j為1〜4之整數 ，Z為氫，鹵素，低烷基，鹵化低烷基，低烷氣基，鹵 化低烷氣基，羥基，硫醇基，硝基，氣基，低烷醯基， -2 7-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4現格（210Χ297公釐） 416355 - 五、發明説明（d) 可有一以上取代基之苯基，可有一以上取代基之苯氣基 ,可有一以上取代基之眯唑基，可有一以上取代基之三 唑基，可有一以上取代基之四唑基，或可有一以上取代 基之胺基，但當及r = m= 0時，W為喀唑環，R3為甲基， Z為氫之性形除外。 本發明化合物可經種種合成途徑製造，其若干例示如 下： 途徑I : 令如下式化合物 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局負工消費合作社印製 式中Α,Ιί1，R2及R3同前，與如下式化合物反應
Hal7^oor 式中H a 1為B r或C 1， X，Y，Z，r及B同前， 得如下式化合物 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4规格（210X297公嫠） A7 B7 iiiess
五、發明説明（V
式中V為包括取代脞之基，Α,Ιί1 ,R2 ,R3 ,Χ,Υ,Ζ，！^ m闻前。 途徑11 : 令如下式化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
訂
Z 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式中A，Ri及R2同前，與如下式化合物反應
D 式中D為包括取代或未取代含N 5-員雜環或其稠合環之 基Z為Η或CH3，得如下式化合物 2 9- 本紙張尺度逍用令國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） Α7 Β7
R 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 418355 五、發明説明（ t~w-(x)-(Υ)-Ζ 式中W為取代或未取代含N 5 -員雜琛或其稠合環，A,R1 ,R 2 ,R 3 ,Χ,Υ,Ζ,Γ 及 B 同前 β 途徑I I I : 令如下式化合物 ----------裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
式中A,R1及R2同前，與如下式化合物反應 N- 訂 -1¾
3 / Rj-CH2<\S (»:-⑴ πΓΖ Si(CH3)3 式中R3 ,Χ,Υ,Ζ,Γ及B同前，得如下式化合物
► A 0 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 4I0B55 五、發明説明（>9 ) 式中W為包括取代或未取代含5員雜環或其稠合環之基 ,Α,ϋ1 ,R2，Ii3，X,Y,Z，r 及 m 同前。 途徑I V : 令如下式化合物 請 先 閲 i?3
W-(X)r_(YJ _z 之 注 意 事 項 養 式中Α,ϋ1 ,B2，R3 ,«，Χ，Ϊ,Ζ,Γ及m同前，與間氛過苯 甲酸反應後，與1,2,4-三唑鈉或1,3-眯唑納反應，得如 下式化合物。
經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 式中 A，R 1 , R 2 , R 3 , W , X , Y , Z , r 及 m 同前。 形成本發明化合物之酸加成鹽之酸可用如鹽酸及硫酸 等無機酸，及如乙酸及檸様酸等有機酸，宜鹽酸及乙酸 可用於本發明之溶解可為例如甲醇，乙醇，丙醇及丁 醇等低碩醇；如乙二醇等多羥醇；如丙酮，丁酮，二乙 基甲酮及環己酮等酮；如乙醚，異丙醚，四氫呋喃，二 -3 1 -本紙張尺度適用中國國家標準（CNS >A4規格（210X297公釐） 418355 A7 B7 五、發明説明（V ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) HI烷，2-甲氣基乙醇及1,2-二甲氧基乙烷等醚；如乙腈 ,丙腈等腈；如乙酸甲酯，乙酸乙酯，乙酸異丙酯，乙 酸丁酯及酞酸二乙醋等酯；如二氯甲烷，氯仿，四氣化 硪，1,2 -二氯乙烷，三氣乙烯及四氣乙烯等鹵化烴；如 笨，甲苯，二甲苯，一氣苯，硝苯，茚，吡啶，1¾啉， 甲基吡啶及酚等芳烴；如戊烷，環己烷，己烷，庚烷， 辛烷，異辛烷，石油苯精及石油醚等烴；如乙醇胺，二 乙胺，三乙胺，吡咯啶，哌聢，哌畊，嗎啉，苯胺，二 甲基苯胺，苄胺及甲苯胺等胺；如甲醛胺，N -甲基吡咯 啶_, Ν,Ν-二甲基眯脞酮，Ν,Ν-二甲基乙酵胺及Ν,Ν-二 甲基甲醯胺等醛胺；如六甲基磷醯三胺及六甲基亞碟醛 三胺等磷醯胺；如甲酸，乙酸，二氟乙酸，三氟乙酸及 氣乙酸等有機酸；如二甲亞鸱等亞硪：如二硫化磺等硫 化破；水；及其他常用溶劑。這些溶劑可單獨或混合二種 以上使用，其混合比無特別限定。 至於本發明之衍生物之製藥容許鹽或其酸加成鹽可為 下列鹽。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 即無機鹽之例可為如銷，鉀等鹼金靥鹽；銨鹽；四乙 銨鹽；如内銨鹽等四级銨鹽；如鈣，鎂等鹺土金屬鹽； 及如鹽酸，氫溴酸，氫碘酸，硫酸，磺酸及重磺酸等無 機酸鹽。 此外，有機鹽之例可為乙酸，馬來酸，乳酸及酒石酸 等有機羧酸鹽；如甲磺酸，羥甲磺酸，羥乙磺酸，牛磺 酸，苯磺酸及甲f磺酸等有機磺酸；如精胺酸，離胺酸 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 116355 五、發明説明（〜） 如己 ;環 發二 酸.， 基因 胺卡 等羅 酸普 胺 -甘啶 及吡 酸基 胺甲 麩， ，啶 酸吡 胺 ， 冬胺 天乙 , 三 酸-胺胺 絲甲 ,三 乙 基 苄 ϋ提 二參又 «Π ，明 Ν,胺發 ，醇本 胺乙 甲 羥 供 如 三 胺 酵 〇 乙鹽 二胺法 ，等製 胺胺之 萄苄鹽 葡乙其 基苯或 甲及物 S-‘烷合 ,甲化 胺}式 ί基Ϊ ntaK- ο Ρ ⑷ 護 保 基基 羥護 為保 P 以 ，基 基羥 烷之 低物 為合 R 化 中式 式下 C 〇
R
V} /V (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 上 同 R 中 式 物 合 化 式 下 如 得 而 基 ABC 護 保 基 羧 或 氬 為
PI
IR ⑵ R 謨 中保 式解 基 護 保 * 羧 之 2 /IV 物 合 化 將 後 然 上 同 各 Γ P 及 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 物 合 化 式 下 如 得 而 p,
IR
02H ⑶ 中 式 B 物 合 化 與 \J* 3 /V 物 合 化 將 更 上. 同 為 Γ P 及纟 反 R ) 中前 式同 應 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS > A4規格（210X297公釐） 416355 A7 B7 五、發明説明（) 如下式化合物或其鹽之製法
R
式中R為低烷基，各X可相同或相異，各為氫或鹵素， Pr為羥基保護基，乃令如下式化合物 〇 PtO"
⑸ 式中R及Pr各間上，L為離基，與如下式化合物或其反 應性衍生物反應 γ
ΧΊφ X ⑹ 式中各X同前，Υ為氣，溴或碘 如下式化合物或其鹽之製法 經濟部中央標準局負工消費合作社印製
R
式中R為低烷基，各X可相同或相異，各為氫或鹵素， -34- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張Λ度適用中國國家標準（CNS ) Α4ϋ格（210X297公釐） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 A7 416355._ B7_ 五、發明説明（μ )
Pr為羥基保護基，乃令如下式化合物
R
式中R,X及Pr各同前，與從氣化甲基三苯镔，溴化甲基 三苯燐或碘化甲基三苯瞵衍生之甲基化三苯鐵反應，或 舆三甲基砂烷甲基氯化鎂，三甲基矽烷甲基溴化镁或三 甲基矽烷甲基鋰反暱。 如下式化合物或其鹽之製法
R
式中R為低烷基，各X為相同或ίρ異之氫或鹵素，Pr為 羟基保護基，乃令如下式化合物與過氣酸反應
X 式中R , X及ΡΓ同前。 如下式化合物或其鹽之製法 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公簸） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 416S55 B7 五、發明説明（料）
式中R為低烷基，各X為相同或相異之氫或鹵素，Pr為 羥基保護基，乃令如下式化合物
R
式中R，X及ΡΓ各同前，與從氣碘甲烷或溴氣甲烷生成之 氛甲基鋰反應，或與甲基化二甲亞踽，甲基化二甲硪及應。 如下式化合物或其鹽之製法 HO R OHf ^OPr X： 1 P X (15) 式中R為低烷基，各X為相同或相異之氫或鹵素，Pr為 羥基保護基，乃令如下式化合物與氣化劑反應
R
-36- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4规格（2丨0X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
A7
^ -f A __B7 五、發明説明（从） 式中R，X及Pr各間前。 如下式化合物或其鹽之製法
式中R為低烷基，各X為相同或相異之氫或鹵素，Pr為 羥基保護基，R2為低烷基，R3為甲基或低烷氧基，乃 令如下式化合物與鹵化烷氣基二甲基矽烷甲基镁或鹵化 二烷氣基甲基矽烷甲基鎂反應 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
訂 .式中R，X及Pr各同前。 如下式化合物或其鹽之製法
式中R為低烷基，各X為相同或相異之氫或鹵素，Pr為 羥基保護基，乃令如下式化合物在驗之存在下與過氣酸 反應 -37 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4^格（210X297公釐） 4. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 416355 五、發明説明（私） A7 B7
OPr (13) 式中R,X及Pr各同前，R2為低烷基，R3為甲基或低烷 氣基。 如下式化合物或其鹽之裂法 )
(請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 4. 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
R
式中R為低烷基，各X為相同或相異之氫或鹵素，Pr為 翔基保護基，A為CH或N,乃令如下式化合物或其盏， 式中R,X及Pr各同前，與1,2,4-三唑或眯唑反應 如下式化合物或其發之製法 -38 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） *1^ΙοJdd Α7 Β7 五、發明説明（Ο )
L R
OPr 式中R為低烷基，各X為相同或相異之氩或齒素，Pr為 羥基保護基，L為為離基，乃令如下式化合物予以鹵化 ，烷磺化或芳磺化
D
式中R,X及Pr各同前β 如下式化合物或其鹽之製法 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
R
式中R為低烷基，各X為相同或相異之氫或鹵素，Pr為 羥基保護基，A為CH或N,乃令如下式化合物或其鹽與 1,2,4-三唑或咪唑反應 -3 9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4^格（210X297公釐） 418Q55 A7 B7 五、發明説明（w)
L R
式中R，X及Pr各同前，L為離基 如下式化合物或其鹽之製法
R
式中ϋ為低烷基，各X為相苘或相異之氫或窗素，Α為 CH或N,乃令如.下式化合物中羥基保護基Pr解保護 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
、Μ ,A R
式中R，X ，Pr及Α各同前。 如下式化合物或其鹽之製法 -40- 本紙張X度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（21〇X；297公釐） 416955 A7 B7 五、發明説明（衫）
X 式中R為低烷基，各X為相同或相異之氫或齒素，A為 CH或N,乃令如下式化合物與氣化劑反應
Ca R
式中及A各同前β 如下式化合物或其鹽之製法
X ------------- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 式中R為低烷基，各][為相同或相異之氫或鹵素， Α為CH或Ν,乃令如下式化合物與羥胺-0-磺酸反應
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 418355五、發明説明（^ ) 之 體 間 中 成 合 之 劑 菌 真 抗 造 製 以 C 用 前可 同關 各有 A 為 及法 X 製 R,些 中這 式 鹽 其 或 物 合 化 列 ： 下鹽 之其 體或 間物 中合 成化 合式 作下 當如 可關 賭有 有為 更明 明發 。發本 法本即 製 〇
2) G 基 Ml*"-0 保 基 羥 為鹽 ΡΓ其 或 基物 烷合 為式 £ 下 中如 式 基 雜 為 ----------— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
素 0 或 氫 之 異 相 或 同 ； 相 2 D Η 為 C X 或鹽 各氧其 ，為或 基 Q 物 烷，合 低基化 為護式 R 保下 中基如 式羥 為 訂 '丨- 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製
0ΡΓ34)R^x X X 各 素 鹵 或 氫 之 異 相 或 同 相 為 鹽 其 , 或 基物 烷，合 低基化 為護式 R 保下 中基如 式羥 為 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 416G55 A7 B7 五、發明説明（心）
式中R為低烷基，各X為相同或相異之氫或鹵素，Pr為 羥基保護基，Μ為羥基或離基； 如下式化合物或其鹽
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 式中R為低垸基，各X為相同或相異之氫或鹵素，Pr為 羥基保護基，A為CB或N ; 下面詳述本發明及所用之詞。 R為低烷基，宜Ci - 8直或分枝烷基，例如甲基， 乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，第二丁基， 第三丁基，正戊基，異戊基，新戊基，第二戊基，1-甲 基丁基，2-甲基丁基，1,卜二甲基丙基，1,2-二甲基丙 ，正己基，異己基，1-甲基戊基，2-甲基戊基，3-甲基 戊基，1,1-二甲基丁基，1,2-二甲基丁基，2,2-二甲基 丁基，1,3-二甲基丁基，2,3-二甲基丁基，3,3-二甲基 丁基，：1 -乙基丁基，2 -乙基丁基，1，1，2 -三甲基丙基， 1,2,2-三甲基丙基，卜乙基-1-甲基丙基，1-乙基-2-甲 -43- 訂 4 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） 416055五、發明説明（^) 基 甲 宜 0 等 基 丙 基 基 丙 基 乙 保 基 羧 為 作 上 成 合 機 有 為 可 基 ft 護 保 基 羧 或 氫 為 低 基 烷 6 低 - 化 1 C 0 枝 ’ 分基 或丁 直三 如第 例及 。基 定丙 待異 無， 而基 基乙 何， 任基 之甲 知如 習’ 基基 護烷 氣乙 甲如 如， ，基 基烷 烷氣 氧醛 烷族 低脂 ; 低 基 .* 乙基 氯甲 三氧 2 丁 2 異 2*及 及.基 基甲 乙氧 碘乙 I 2 ， 如基 , 甲 ;乙 基 ， 甲基 氣乙 醛氣 戊羰 特氣 及甲 基1-甲 ， 氧基 0.甲 丁氣 ，羰 基氣 甲甲 氣如 酵， 丙基 ，烷 基氣 甲羰 氣氣 醯烷 烷苯 芳二 * f ♦貧 基基 乙苄 氣硝 羰對 氣及 甲基 2 ί卞 及硝 基鄰 乙 ， 氣基 羧苄 氣氧 乙甲 1-對 基基 甲苄 氧如 羰， 氧基 水 如 以 型 之 基基 4 譲 -保 用 所 3,依 7可 氣護 2-保 K-解。 Γ 2 Μ 1 基達 (5護法 ; 保常 基基等 酞羧原 及些還 基這 ， 甲 解 氧二 等 基 甲 習矽 基基 護甲 保三 基如 羥 ， 為基 作烷 上矽 成基 合烷 機低 有如 為例 可， ，定 基特 護無 保而 基基 羥何 為任 ΡΓ之 知 ，基 基甲 烷氣 矽甲 基如 芳 -基基 烷甲 低氧 *,院 等低 基 ·’ 烷等 矽基 基烷 甲，矽 二基 基苯 丁 二 三基 第丁 , 三 基第 烷如 等二 基4-甲2’ 氧 ， 乙基 氣苄 甲氣 2 甲 ，對 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 苯等 三基 氣醯 甲乙 ♦ t 基基 甲醯 苯甲 三如 基基 羰羰 氣氣 乙烯 碘丙 I 機 2 2 基 羰 氧 烯 甲甲 基基 苄苄 如硝 ，對 基 ， 烷基 芳.苄 ·’ .硝 碁磷 喃 ， 吡基 氫苄 四氧 等丁 基三 甲第 苯如 三 ， 氣基 甲羰 二氧 ，烷 基低 氧 烯 等 基 羰 氣 乙 氯 三 基 羰 氧 烯 丙 f 2 氯 基 羰 氣 烯 丙- 2 基 甲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 氣羰 基基 醯羰 基 基 羰 氧 甲 如丙 皮 桂 基 羰 氣 烯 4I6Q55 A7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 B7五、發明説明（4〇 氧羰基等；芳烷氣羰基，如苄氣羰基，對甲氧苄氧羰基 硝苄氣羧基，對硝苄氣羰基等》 這些凝:基保護基之解保護可依所用保護基之型以如水 解，還原等常法逹成。 為離基，可為有機合成上作為離基之任何習知基而 無特定。例如，鹵素，如氛，溴，碘等，烷硫基，如甲 硫基，乙硫基，丙硫基等，芳硫基，如苯碕基，甲苯硫 基，2-毗啶硫基等；烷磺醯氣基，甲磺醯氣基，三氟甲 磺酵氣基，乙磺醯氣基，丙磺醒氣基等；芳磺酵氣基， 如苯磺醯氧基，甲苯磺醯氣基等：烷醒氧基，如乙醛氧 基，三氟乙醛氣基等；烷氧基，如甲氣基，乙氣基，丙 氣基等；烷胺基，如甲胺基，乙胺基，丙胺基，丁胺基 等；二烷胺基，如二甲胺基，二乙胺基，二丙胺基，甲 基乙胺基，乙基丙胺基，甲基丙胺基等；及取代磷醛氣 基，如二苯氣磷醯氣基等。故甩於本發明之反應之活化 .劑包括如三氟乙酐，甲磺酐，三氟甲磺酐，對甲苯磺酐 等酐；如甲磺醯氣，對甲苯磺醯氣，二苯磷酵氣等醒氣 ，以及2 -氫硫基毗啶，草醛氮，亞磺醛氣，亞磺醛溴等。 各X為相同或相異之氫或鹵素、如氯，溴，碘等。 Y為氣，溴或碘。 如下式化合物之反應性衍生物 I ί41- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、?τ .4
-4 5- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4規格（210X2.97公釐） 4I6Q55 377 五、發明説明（μ ) 式中各X為相同或相異之氫或鹵素，ϊ為氣，漠或明， 可例如以如镁等金麋來活化ϊ而形成鹵化钱（-MgY>格任 亞試剤。 所用過氣酸可為任何習用於有機合成者而無特定’ $ 如過氣酸，包括如間氣過苯甲酸U-CPBA)，過2*酸 機過酸，及雙氣水，宜間氣過苯甲酸。 例 所用氣化劑可為任何習用於有機合成者而無特定’ 如四氧化锇，高錳酸鉀等。 烷氧基二甲基矽烷甲基鹵化鎂，乃指有對應上迷低$ 基之烷氣基取代之二甲基矽烷甲基鹵化鎂，尤其： 甲氧基二甲基矽烷甲基氯化鎂， 甲氣基二甲基矽烷甲基溴化鎂， 乙氣基二甲基矽烷甲基氣化鎂， 乙氧基二甲基矽烷甲基溴化鎂， 丙氣基二甲基矽烷甲基氣化镁， .異丙氣基二甲基矽烷甲基氣化鎂， 丙氣基二甲基矽烷甲基溴化鎂， 異丙氣基二甲基矽烷甲基溴化鎂等。 經濟部t央標準局貝工消費合作社印製 二烷氧基甲基矽烷甲基鹵化鎂乃指有對應上逑低 之烷氧基取代之甲基矽烷甲基鹵化鎂，尤其： 二甲氧基甲基矽烷甲基氣化鎂， 二甲氧基甲基矽烷甲基溴化鎂， 二乙氣基甲基矽烷甲基氯化鎂， 二乙氣基甲基矽烷甲基溴化鎂， -46-本紙張尽度適用中圏國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） 416055 A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（W ) 二丙氣基甲基矽烷甲基氣化鎂， 二丙氣基甲基矽烷甲基溴化鎂， 二丁氣基甲基矽烷甲基氣化镁， ·. 二丁氣基甲基矽烷甲基溴化鎂等β 所用鹼可為任钶習用於有機合成者而無特定，例如碩 酸納，碩酸氫鈉，硪酸鉀，NaH, ΚΗ,第三丁醇鉀，吡 啶，二甲胺基吡啶，三甲胺，三乙胺，N，N -二異丙基乙 胺，N-甲基嗎啉，N-甲基吡咯啶，N-甲基哌啶，Ν,Ν-二 甲基苯胺，1,8-二吖雙環〔5.4.0〕十一碩-7-烯（DBU), 毗啶，4-二甲胺基咁啶，甲基吡啶，二甲基吡啶，瞍啉 ，異丨奎啉，NaOH, Κ0Η, LiOH, 丁基鋰等。 A為CH或Νβ R 2為如前述低烷基β R3為甲基或低烷氣基，宜為C^L- 6直或分枝烷氧基 ，例如甲氧基，乙氣基，正丙氧基，異丙氣基，正丁氣 .基，異丁氣基，第二丁氣基，第三丁氣基，正戊氧基， 異戊氣基，新戊氧基，第二戊氣基，卜甲基丁氧基，2-甲基丁氧基，1,1-二甲基丙氣基，1,2-二甲基丙氣基， 正己氣基，異己氣基，1-甲基戊氣基，2-甲基戊氣基， 3-甲基戊氣基，1,1-二甲基丁氣基，1,2-二甲基丁氣基 ,2,2-二甲基丁氣基，1,3-二甲基丁氧基，2,3-二甲基 丁氧基，3,3-二甲基丁氧基，1-乙基丁氣基，2-乙基丁 氣基，1，1，2-三甲基丙氣基，1,2,2-三甲基丙氣基，1-乙基-1-甲基丙氧基，1-乙基-2-甲基丙氧基等。 -47- 本紙張^度適用中國國家揉準（〇见）人4規格（210父297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 A7 B7 416355 五、發明説明（仙） Η為羥基或如前述離基。 所用鹽無特定，包括如氫氟酸，鹽酸，硫酸，硝酸， 過氯酸，璘酸，碩酸，重碳酸，氫溴酸，氫碘酸等無機 酸鹽；如乙酸，馬來酸，富馬酸，草酸，乳酸，檸樣酸 ，三氟乙酸等有機羧酸鹽；如甲磺酸，三氟甲磺酸，乙 磺酸，羥甲磺酸，羥乙磺酸，苯磺酸，甲苯磺酸，膽磺 酸等有機磺酸鹽；如三甲胺，三乙胺，吡啶，普兹卡因 ，甲基吡碇，二環己胺，Ν,Ν’-二苄基乙二肢，卜甲基 葡萄胺，二乙醇胺，三乙醇胺，參（羥甲胺基）甲烷，苯 乙苄胺等胺之加成鹽；如鈉，鉀等鹼金屬鹽，如鎂，鈣 等鹼土金屬鹽；如精胺酸，離胺酸，絲胺酸，甘胺酸， 天冬胺酸等胺基酸之加成鹽。 裂藥容許鹽乃指習用於製造醫藥之鹽。 所用羥胺衍生物可為有機合成上常可從甲醯基衍生氣 基之任何化合物而無特定，包括如羥胺-0-磺酸等〇 如下圖所示本案製法容後說明。 ^^^1- nn tm i n (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 4 經濟部中央標準局員工消費合作社印¾ -48- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2】0Χ297公釐） 416D55五、發明説明U?) A7 B7 二 ΡΓΟ^γ CC-R1 A-2
PrO' R (101) R (103)
CC2H D-1 (1〇S) H-1 R ¢102) R 0 R (104)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2〖0X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)
A7 B7 416355 五、發明説明（U ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 途徑A-1為化合物（101)[式中R及R1各同前，以下 同）之羥基被保護之途徑。化合物（102)〔式中Pr同前， 以下同）其羥基以此方式被保護者可依常法保護羥基來 製造。由種種保護基保護之羥基可依如Green,「有機合 成之保護基」（A W i 1 e y - I n t e r s c i e n c e P u b 1 i c a t i ο π C 〇 .) 記載之方法製造。 途徑A-2為將化合物（102)之羧基保護基解保護之途徑 ,如同途徑A-1，依如用酸或鐮之皤媒還原或水解等常 法將羧基保護基解保護來製造化合物U03),詳言之， 令化合物（102)與鹽酸，三氟乙酸，乙酸，溴化氫，甲 酸，甲苯璜酸，過氣化氫，三甲基矽烷基氛，第三丁醇 鉀，UOH, (UOH, Κ0Η,阱，硪酸鉀，碩酸鈉，三氟化 硼，三溴化硼，鹵化鋁，氟化四丁基銨等在不抑制反應 之溶W中反應來解保護》 經濟部中央操準局貝工消費合作社印製 途徑A-3為將離基（L)加至化合物（103)之方法。令化 .合物（103)與如三氟乙酐，甲磺酐，三氟甲磺酐或對甲 苯磺酐等酐；如甲磺酵氣，對甲苯磺醛氣，氣憐酸二苯 酯，草醯氣或亞磺醛氣等酵氣；或2-氡硫基吡啶等活化 劑反應而得化合物（104)。必要時依所用反應劑之反應 性而可用縮合劑，如二環己基硪化二亞胺（》CC)e 在途徑B-1,令化合物（104)與如下式化合物
X
Y X -50- 本紙張尺度適用中囤國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 418355 五、發明説明（Μ ) 〔式中X及Y各同前，以下同]，或其反應性衍生物， 例如Y為-MgCl,-MgBr或- Hgl等由金颶鎂活化之格任亞 試劑反應，使式（104)中離基L換為雙取代苯基來製造 化合物（1 〇 5 )。 在途徑C-1,令化合物（105)與氣化甲基三苯辨，溴化 甲基三苯鄰或碘化甲基三苯鄰以如丁基鋰等鹺處理來衍 生之甲基化三苯銹反應，或與三甲基矽烷甲基氣化鎂， 三甲基矽烷甲基溴化鎂或三甲基矽烷甲基鋰反應形成矽 烷基醇中間體而此以三氟化硼-乙醚錯合物等來脱矽烷 基醇，經如上述Wittig反應得烯化合物（106)。 途徑D-1為將烯化合物（106>環氣化之途徑。只要能將 雙鍵環氣化，反應劑無特定，可為前述有機過氣酸，如 間氯過苯酸（raCPBA)及過乙酸，及雙氣水β宜由同氯過 苯酸反應來製造環氣基化合物 環氣基化合物（1G7)也可由途徑Ε-1製造《即令化合物 (105)與從氯碘甲烷或溴碘甲烷藉如丁基鋰等鹼生成之 氛甲基鋰反應，或舆甲基化二甲亞碩，甲基化二甲硪， 甲基化二乙亞硪或甲基化二乙碩反應來製造環氧基化合 物。 途徑F-1乃指環氧基化合物（107)直接開環連結眯唑環 或1,2,4 -三唑環。可令環氣基化合物（1D7)舆眯唑或1,2 ,4-三唑在溶劑中與如NaH，LiH或ΚΗ等驗金屬氫化物混 合而得之咪唑或1,2,4 -三唑之鹼金屬鹽反應，則得化合 物（108)〔式中A為N或CH,以下同〕β -5 1 - 本紙張^度逋用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 41G355_b7_ 五、發明説明（於） 途徑G-1為將羥基保護基解保護，可依習知之方法來 解保護，例如前述Green之文獻之方法β 途徑Η-1為烯化合物以氣化劑來氣化為1,2-二醇。化 合物（106)以如四氧化餓或高錳酸鉀等铒化劑處理而得 化合物（1 1 〇 ) β 途徑1-1為化合物（1〇5>轉變為化合物（110),令化合 物（105)與烷氣基二甲基矽烷甲基鹵化鎂或二烷氣基甲 基砂烷基甲基鹵化鎂反應生成如下式化合物
〔式中R2為低烷基，R3為甲基或低烷氣基，以下同] ，然後將所得化合物在驗之存在下與過氣酸反應來製造 化合物（11 。 途徑J-1為化合物（11D)之一级羥基換成雔基此方 法可仿途徑Α-3。可令化合物（110)舆宜如甲磺酵氨，對 甲苯磺醯氣，氣磷酸二苯酯，草醛氣或亞磺酵氣等睡氮 反應來製造化合物（111)。 在途徑J-2,化合物（1U)之離基L可仿途徑F-1反窿 來更換為眯唑基或1，2 ,4-三脞基。 途徑Κ-1乃將化合物（109)之一级羥基氣化成甲醯基β 此可依習知方法，易用如鉻，鍤或銀等金屬之豳或氣化 -52- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 訂 \& (請先閲讀背面之注^^項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 416355 a? B7 五、發明説明（N ) 物，或如二甲亞碩（MDSO)等有機氧化劑來進行β至於反 應劑可用如鉻酸-吡啶錯合物，氯絡酸毗錠或重鉻酸吡 錠。也常用利用草醯氣之DMS0氧化法。 途徑L-1為化合物（112)之甲醯基換成《基，可令化合 物（112)與如羥胺磺酸等羥胺衍生物反應來製造化合物 (1 13) β 途徑Μ-1及Ν-1為最後化合物<115)抗真菌活性優異之 化合物（115)。 上述途徑中反應一般可在-78〜150 °C ,宜-40〜50 °C ，尤宜-2 0〜2 5 °C進行。 可用於本發明之溶解只要無影饗反應並無特定，可為 例如甲醇，乙醇，丙醇及丁醇等低硪醇；如乙二醇及甘 油等多羥醇；如丙酮，丁酮，二乙基甲_及環己等酮 ;如乙醚，異丙醚，四氫呋喃，二啤烷，2 -甲氣基乙醇 及1,2-二甲氣基乙烷等醚；如乙腈，丙腈等腈；如乙酸 .甲酯，乙酸乙酯，乙酸異丙酯，乙酸丁酯及酞酸二乙酯 等酯；如二氣甲烷，氣彷，四氣化硪，1,2 -二氣乙烷， 三氣乙烯及四氣乙烯等鹵化烴；如苯，甲苯，二甲苯， 一氣苯，硝苯，茚，吡啶，I®啉，甲基吡啶及酚等芳烴 ;如戊烷，環己烷，己烷，庚烷，辛烷，異辛烷，石油 苯精及石油醚等烴；如乙醇胺，二乙胺，三乙胺，吡咯 啶，哌啶，哌阱，嗎啉，苯胺，二甲基苯胺，苄胺及甲 苯胺等胺；如甲醛胺，N -甲基吡咯啶酮，Ν,Ν -二甲基咪 唑醒Ν，Ν-二甲基乙醯胺及Ν,Ν-二甲基甲醯胺等醯胺； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標率局員工消費合作社印製 A7 ϋ_ 五、發明説明（η ) 如六甲基磷醛三胺及六甲基亞磷酵三胺等磷酵胺；如甲 酸，乙酸，二氤乙酸，三氟乙酸及氣乙酸等有機酸；如 二甲亞碾等亞硪；如二硫化碩等硫化破;水；及其他常用 溶劑這些溶劑可單獨或混合二種以上使用，其混合比 無特別限定。 在以上途徑所生成之産物可藉如矽膠柱層析等習知方 法精製。必要時使其保護基解保護，此可藉如觸媒還原 等還原或溶解分解來解保護。 此外，如下式化合物或其鹽 〇
PrC^Y^L (116)
R 或其鹽
R 〇γΙ^ΟΡΓ "τφ (117)
X 或其鹽
或其鹽 -54- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4*!^ ( 210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
418855 五、發明説明（θ) A7 B7 或其鹽
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消资合作社印製 〔以 上〕 合物 在 子而 E或 記載 物不 分離 欲 擇或 從 基丙 上式（116(~(120>中，及，？1?,113,9，!（及儿各同 可用於本案之製法而合成具有優異抗真菌活性之化 0 本發明之化合物及製法中，有分子内有不對稱硪原 立體異構物呈S或R組態存在。此外，有雙鍵者呈 Z型幾何異構物存在。為方便起見，本文以一；p態 。但兩者及其混合物均包括在本發明《本發明化合 限於前述為方便之式。光學異構物可由光學解離之 技術分離♦非對映異構物可用如層析等常用分離法 〇 製造各別異構物時，可依本案之對應製法來立體選 對掌選擇地製造》 抗真菌活性而言，宜用以光學活性（S卜經 酸甲酯為化合物（101)或原料來施行上述胃&’ # -55- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 訂 41SS55 五、發明説明（η) 維持立鵲結構下生成化合物（11 3 ),則以光學活性（2 S , 38>-3-(2,4-二氟苯基）-3-羥基-2-甲基-4-(111-1，2,4-三唑胃1-基）丁腈為化合物（113>，及合成有如此立體結 構之中間體。 依本案可製造如下式新穎化合物或其鹽
t/^A
(請先閲讀背面之注意事項再填〇頁 •裝. 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 式中各X為相同或相異之鹵素或氢；R4為氩或低烷基； r及m可相同或相異為D或1: A為U或CH; ¥為可有一 以上取代基而可含趣自N,S及0之一以上雜原子之芳琛， 或其橱合琛；E為可有一以上取代基而含選自N,S及0 之一以上雜原子之$:環，可有一以上取代基之伸烷基， 可有一以上取代基之伸烯基，可有一以上取代基之伸炔 基；Y 為-S-, >S0 , > S 0 2 · >c = S , > C = Ο , -Ο-, >N-R ，>C=S-〇Rs或- (CH2)j_，其中R5為氣或低焼基._，j 為1〜4之整數，2為氳，鹵素，低烷基，鹵化低烷基， 低烷氣基，鹵化低烷氧基，羥基，硫醇基，硝基，氰基 ，低烷醯基，可有一以上取代基之苯氣基 ，可有一以上取代基之眯唑基，可有一以 上取代基之三唑基，可有一以上取代基之四唑基，或可 *56* Θ -訂- 線 本紙張尺皮通用中國國家標準（CNS ) A4規格（2IOX297公釐） A7 B7 ----- 五、發明説明（π) 有一以上取代基之胺基β 下面舉實例詳逑本發明（但不限於此），其中1 H_NMR 乃以Varian公司製造之FT UMR( 40 0MHz)測定。 以下Tr,Ms，MOM, TBDPS及Bn分別指三苯甲基，甲横薛 基，甲氣甲基_，第三丁基二苯基砂烷基及苄基。 實例 下面舉例，實驗例及製備例說明，但本發明不限於此。 例1 1-(2,4-二氟苯基）-1-(4-(2 ,4-二氣苯基）啤唑-2-基-2-(1[1，2,4-三唑-1-基）乙醇 (請先¾¾面之注$項再填β頁 -裝.
經濟部中夬標率局貝工消費合作社印製 4-(2,4-二氟苯基 >瞎唑33Qrag溶在乙醚3b1而在氘大氣 冷卻至-78-C後，加正丁基鋰/己烷之1.6^!溶液1.061111 ,攪拌約10分後，滴加2-氯-2、4'-二氟苯乙嗣3 0 6iago 四氫呋喃溶液，而加熱至-2(TC來加氣化銨水溶液。次 以乙酸乙酯萃取而以硫酸鎂乾燥後，減壓蒸除溶劑，溶 在二甲基甲醛胺3nl作成溶液（A)。另製備含1,2,4-三唑 350h1及60%NaH 135mg之二甲基甲醛胺溶液3b1(B>,而 加至溶液（A),加熱6 0DC 6小時後，加乙酸乙酯及水。 有機層水洗數次後，蒸除溶劑而在矽膠柱層析。含目的 物之部分從乙_再結晶，得目的物3 9 0ag,其物理性質 -57-本紙張尺度適用中國國^標準（CNS > A4規格（210X297公釐） 416S55 五、發明説明（Η) 如下表1。 例2 (1> 1-(2,4-二氟苯基）-1-(6-気基苯駢喀唑-2-基）-2- 氮乙醇
6-気基苯駢三唑1.60克溶在四氫呋喃80b1,而在氮大 氣冷卻至-98°C後，以10分滴加正丁基鋰/己烷之1.6M 溶液5.3nle摄拌5分後，滴加2-氛-2、4_-二氟苯乙酮 2.85克之四氫呋喃2〇1!11溶液。加熱至-10"(3而加氯化銨 水溶液後，加熱至室溫而分取有機層，減壓蒸除溶劑。 水層以乙酸乙酯萃取而與有機層之殘渣合併，先後以水 及飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鎂乾燥，減壓蒸發，在矽 膠柱層析（己烷/乙酸乙酯=20/i,5/l),得目的物 1 · 49克 0 (2) 1-(2,4-二氟苯基）-1-(6-氰基苯駢咩唑-2-基）-2- (1H-1，2，4-三唑-1-基）乙醇 -----------^.— (請先閲讀背面之注f項再填_育) 訂 -線— 經濟部中央標準局貝.工消費合作社印製
將"8 44〇1^懸浮於二甲基甲醛胺1{)|!|1而加1,2,4-三 _ 5 8 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（β) 唑948Bg後，加（1>之産物1.49克與二甲基甲酵胺lOial之 溶液。加熱60°C 4小時後，冷卻至室溫而加乙酸乙酯及 水。分取有機層而水洗3次後，以硫酸鎂乾燥而蒸除溶 劑，從二氣甲烷-異丙醚再結晶，得目的物1.17克。 瑢點：1 7 0 - 1 7 2 °C。 例3 1-(2,4 -二氟苯基卜1- {4-〔（4-(5-四唑）苯基）咩脞〕 -2-基} -2-(1Η-1,2,4-三唑-1-基）乙酵 (#先闖讀背面之注意事項再填^頁 -裝·
將1-(2,4-二氟苯基）-1-(4-(4-氰苯基）噻唑-2-基卜2-(1H-1，2，4-三唑-1-基）乙酵（熔點 1 95- 1 98Ό ) 40 0ng溶在 二甲基甲醛胺1.2il後，加疊氮化納191ml及三乙胺鹽酸 鹽404ng,加熱lflOO —夜（12小時）後，濾除不溶物，蒸 除溶劑。殘渣溶在少量丙醍及乙酸乙酯（各約2b1>而加水 ，以濃鹽酸調為約ΡΗ4»濂集沈澱而水洗後，乾燥而得 目的物38〇Bg,熔點252-254 Ό,其物理性質如下表2。 例4 1-(2,4-二氟苯基 >-1- {4-〔（4-(5-(3-甲基）四唑）苯 基）瞎哩〕-2-基} -2-(1Η-1，2,4 -三哩-1-基）乙醇〔結 構式 A〕及 1-(2,4-二氟苯基）-i- {4-〔（4-(5-(4-甲基） — 59"* 本紙張又度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 線 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 416355五、發明説明（对） A7 B7 四唑）苯基）瞎唑〕-2-基} -2-(1Η-1，2,4-三唑-卜基}乙 醇〔結構式B〕 結構式A :
結構式
l--lJ1Ii(ll!n 裝 I (請先閱讀背面之注意事項再填βι) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將例3之産物32〇Bg溶在二甲基甲醛胺3al而加碩酸絶 2 3 lag。在6ITC攙拌3 0分後，冷卻至室溫。加甲基碘 0.0 48B1而在室溫攙拌過夜後，水洗而以乙酸乙酯萃取 ，減壓蒸除溶劑，在矽膠柱層析，以1%甲醇-氣仿溶離 ，得式A化合物[熔點188-191"0〕，次以2%甲醇-氣 彷溶離t得式8化合物〔雙熔點11Q-U5°C及185-187eC] 6 0 m g β其物理性質如表2 例5 1-(2,4-二氟苯基卜卜〔2-(4-l-lH-i,2,4-三唑苯基） 喀唑-5-基）〕-2-(1Η-1，2,4 -三唑-1-基）乙醇
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS >八4規格（2l〇x297公釐） 線 A7 B7 41G955 五、發明説明（) 將1-(2,4 -二氟苯基）-1-(2-(4 -氟苯基）喀睡-5-基）-2-(1H-1,2,4-三唑-卜基）乙醇溶在二甲基甲酵胺3mi,而 滴加從1H-1,2,4-三唑lB8®g及60% tUH 81mg製備在二 甲基甲醛胺3b1之溶液。加熱1〇0»C 30小時後，冷卻至 室溫而水洗。次以乙酸乙酯萃取而蒸除溶劑，在砂腠柱 層析（3%甲酵-乙酸乙酯），得目的物6〇Bg,其物理性質 如下表2。 例6 1-(2,4-二氟苯基）-1-(6-碇胺甲鲼基苯駢喀唑-2-基） -2-(111-1,2,4-三唑-1-基）乙醇 (請先閲讀背面之注意事項再球Ο頁) -裝.
訂 1-(2,4 -二氟苯基）-1-(6 -氣基苯駢噻唑-2-基）-2-(1Η -1,2,4-三唑-1-基）乙醇418b g及三乙胺500b1溶在二甲 基甲醛胺4 ml。在冰水冷卻下引入硫化氫氣5分後，在 室溫放置6小時。次加水及乙酸乙酯來分離水層。有機 層先後以水（X 2)及食鹽水洗淨後，以硫酸鎂乾燥，蒸 除溶剤，得目的物437 ng,其物理性質如下表2» 例7 1-(2,4-二氟苯基）-1-(6-(3-甲基樓唑-1-基）-苯駢瞎 唑-2-基）-2-(1Η-1,2,4-三唑-1-基）乙醇 -6 1 _ 本紙張尺度逋用中固囷家揉率（CNS ) A4規格（210X297公釐） 線 經济部中央標準局負工消費合作社印製 416S55 A7 B7 五、發明説明U。）
將1-(2，4-二氟苯基）-1-(6-硫胺甲醛基苯駢喀唑-2-基）-2-(1Η-1，2,4-三唑-1-基）乙醇219Bg溶在乙醇2ml， 而加重磺酸納43ing及溴丙酮46#U加熱60°C 3小時後 ,加乙酸乙酯及水來分離水層。有機層以食鹽水洗淨而 乾燥後，蒸除溶劑，在矽膠柱層析（氣仿/甲醇=1〇〇: 1>,得目的物114mg，熔點 213-215 Όβ 例8 1-(2,4-二氟苯基）-1-(6-瞎唑-1-基）苯駢嗶唑-2-基） -2-(111，2,4-三唑-1-基）乙醇
\ly 諳先聞讀背面之注$項再填頁 .裝. 訂 Ί} 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 1-(2,4-二氟苯基）-1-(6-硫胺甲醛基苯駢喀唑-2-基） -2-(111-1，2,4-三唑-1-基）乙醇1811^及溴乙醛二甲縮醛 256#1溶在乙醇2!1«1而加三滴濃硫酸。回流2.5小時後， 冷卻而加水及飽和重碩酸鈉水。次以乙酸乙酯萃取而先 後以水及食鹽水洗淨後，以硫酸鎂乾燥，蒸除溶劑而加 己烷使産物固化，濾集而以己烷洗淨，得目的物168fflg ，熔點 162-166 °C。 -62-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )人4規格（210X297公釐） 418955 A7 B7五、發明説明（Η ) 例9 (1) 1-(2,4-二氟苯基）-1-(4-(4-乙氣羰基ίί唑-2-基） -瞎盼-2-基>-2-(1Η-1，2,4-三唑-卜基）乙醇
1-(2,4-二氟苯基）-1-(4-硫胺甲酵基噻盼-2-基}-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基）乙醇1.6克溶在二甲基甲醯胺10ml ，而加α-溴乙基丙酮後0.67bU在60°C攪拌4小時後 ，加水而以乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗淨β在矽謬 層析（氣仿：甲醇= 80: 1),得油狀物1.7 8克。 (2) 1-(2,4-二氟苯基）-1-(4-(4-胺甲醒基喀唑-2-基） -喀盼-2-基）-2-(1Η-1,2,4-三唑-1-基）乙醇 (請先聞讀背面之注$項再填ο頁 裝· -,ΤΓ. 經濟部中央標準局員工消賢合作社印製
將（1)之産物1.7克溶在飽和氨甲醇溶液35nl,在室溫 放置23小時後，減壓蒸除溶劑，從二氯甲烷-乙醚得結 晶 1 . 2 克。熔點 1 1 2 - 11 5 °C。 -6 3- 本紙張尺度適用中鹵國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） e) 41695 A7 B7 五、發明説明（P ) 例10 1-(2,4-二氟苯基）-1-(4-(4-氣基喀唑-2-基）-瞎盼-2-基）-2-(1 Η-1，2 ,4-三唑-1-基）乙醇 ί!>Η
1-(2，4-二氟苯基）-1-(4-(4-胺甲醒基喀唑-2-基卜喀 盼-2-基）-2-(1Β-1，2,4-三唑-卜基）乙醇1.2克溶在吡啶 7.11»1而在冰浴冷郤後，加磷酵氣（).23^11而攪拌30分。 反應後加食鹽水而以乙酸乙酯萃取。先後以6N鹽齒20ml 及水，飽和重硪酸鈉水及飽和食鹽水各一次洗淨後，以 硫酸鎂乾燥，蒸除溶劑，在矽膠層析，從二氛甲烷/乙 酸再結晶，得固體8D0ng，熔點172-173 "Co 例 11-17 : 仿例1得如下式（II)化合物 -----------裝-- (锖先聞讀背面之注意事項再填^頁) -、1Τ' Θ -線- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
式中A, Η及L如表U -04- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 4180S5 五、發明説明（Μ ) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 表1 Sx. AML 物理性質 1 N F F mp : 148 ’C 'HN. M. R. (CDCla) 65.23(1H. i J=R 1Hz). 5.28(1H. d. J=14.1Hz), 5.97(m s), 6.8-7.0(4H. m). 7.66(1H. d. J=2.2Hz). 7.69(1H. td. J=9.5.6.4Hz). 7.86(1H. s). 8.10QH. s). 8.14(1H. td. J=9.5.6.6Hz) 11 CH F F mp : 191 -192 °C lHN. M. R. (DMS0-de) o 4.98(2H. brs), 6.6TC1H. brs). 6.81 (1H. brs). 7.0-7.08(1H. m). 7.18 ~7.26(2H. m). 7.30(1H. brs). 7.35 -7.42(1H. m). 7.39(1H. s).7.55-7.62 (1H. m). 7.91 (1H. d. J=2.5Hz). 8.12-8.2(1H. m) 12 N F H 卹：158 〜160 eC 'HN. M R. (D^Q-de) <55.08C2H. brs). 7.1 ~7.18(2H. n0, 7.22-7.28(1H. d), 7.35-7.42(1H. m). 7.37(1H. s). 7.6 -7.66(2H. ο). 7.75(1H. s). 7.86(1H. d. J=2.8Hz), 8.22(lH.s). 8.24-a3(lH.m) 13 CH F H mp : 184 M86 *C *HN. M. R. (DMSO-di) <54 79(1H. d. J=14.5Hz). 4.87(1H. d. J=R 5Hz), 6.6S(1H, brs), 6.8iaH. brs), 7.1 〜 7.18(2H. ed), 7.22 -7.28(1H. m), 7.30(lH. brs). 7.32 (1H. s), T. 35 -7.42 (1H. m). 7.86 (1H； d. J=2.5Hz). 8.25-8.32(lH.in) 14 N Cl Cl 卹：188 〜189 _C 'HN.M. R. (DMS〇-de) o5.35(1H. d. J=14.4Hz), 5.50(1H. d. M4.4Hz). 7.2 -7.26C1H. 〇0.7.35 -7.44C3H. m), 7.54-7.58C2H. in), 7.63(1H. s). 8. OOC1H. d. J=2.5Hz). 8.15〜8.22(lH.m),8.31ClH.s) 15 CH Cl Cl mp : 238 -239 *C 'HN. M. H CD.MS0-ds) <55.05C1H. d, J=14.4H2), 5.26(1H. d. J=14.4Hz).6.67UH.brs).6.73(iH.brs).7.2〜 7.25C1H. m), 7.23C1H. s). 7.37C1H. s), 7.37 -7.42C2H, m) 7.57(1H. d, J=2.5Ηζλ 7.64(IH. d, J=8.8Hz), 7.98C1H. d. J=2.5H2),8.I4 -8.2(iH,ni) 16 N Cl H mp : 167 〜163 'C «ΗΝ. M. R. (DMS0-de) 55.09(2H. brs), 7.22 -7.28(1H. m) 7.35-7.40 (2H. at), 7.42 (1H. s), T. 6 -7.64 C2H. m). T.76(1H. s), 7.87C1H. d. J=2.8Hz). 8.24(1H. s), 8.24 〜8.3(lH.m) Π CH Cl H mp : 201 -203 'C lHN. M. R. (DMS0-de) δ4.8K1H. d. J=14.5Hz). 4.86C1H, d. J=14.5Hz). 6.67C1H. s). 6.93C1H. s), 7.22-T. 28(1H, m). 7.31C1H. s), 7.35 -7.42(4H. m)7.62-7.66(2H. ni). 7.87C1H. d. J=2.5!lz). 8.25 -8.32(1H. m) 請先閲讀背面之注意事項再來^^頁) 裝· 訂 Θ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（21AX 297公釐） —65 — 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 41δ25Γί_ Β7 五、發明説明) 例 18-87 仿例1 - 1 〇得表2目的物。 —66·^ (請先閲讀背面之注意事項再填頁) 裝· 、ΤΓ' 線— Θ 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐} 416355 —»五、發明説明（ A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
表2 物理性質 mp : ΐπ—179 ec lHN. M. R. (CDCh) ο 5.26C2H. s), 5.93C1H. s), 6.78--6.90 C2H. nO. 7.11C2H. brt. J=8.7Hz), 7： 38C1H. s), 7.65-7.72 C1H.m),7.80 ~7.86(2H.n). 7.87ClH. s). 8.10(1H. s) 卹：124—126 ΐ lHN. M. R. CCDCIa) 5Z 39C3H. s). 5.26(2H. s). 5.86 ClH. s), 6.π -6.87(2H, m). 123(2H. brd. J=8. OHz). 7.38UH. s).162 -7.70C1H.m).7.75(2H, brd, J=8.0Hz),7.85QH.s).8.10C1H. s) op : 168—169 *0 lHN. H. H (CDCU) <55.26C2H. s). 5.95(1H. s), 6. π-6.88 (2H. m), 7.39(2E brd： J=8.8Hz). 7.43 (1H. s). 7.65~7.71 (1H. m). 7.79(2H. brd. J=8.8Hz). 7.86QH. s), B. 09(1H, s) mp : 195-198 Ό lm. M. 1 (C0C1,) 55.24C1H. d. J=R 5Hz). 5.28QH. d. J=14.5Hz). 6.05(1H. s). 6.78-6.90(2H. nO, 7.60QH. s). 7.68-7.74C1H. m), 7.71(2¾ brd. J=8.5Hz), 7.89(1H. s), Ί. 97(2H. brd. J=8.5Hz). 8.11 (1H. s) mp .: 252-254 Ό *HN.M. R. (DMS0-d9) 5.27(2H. s),7.0-7.05C1H.m), 7.18 〜7.25(iH. m), 7.43C1H. s), 7.50 〜7.57(1H. m) T.72C1H. s). 8.12(2H. brd. J=8.5Hz), 8.20(2H. brd. J=8.5Hz),8.28(lH.s),8.33(lH, s) 本紙張尺度適用中國國家襟準（CNS ) A4規格（2ί〇Χ297公釐） -67- (諳先聞讀背面之注意事項再填P頁 裝· 訂 -線I Θ 416353 五、發明説明) A7 B7 表2 (續） 例 目的物 物理性質
構造式A
ap : 1S3〜iSi .C HN. Μ. R. (CDCh) d4.42(3Η. s), 5.27CIH. d. J=14. 4Hz). 5.32 (1H. i. J=14.4H0.5.94 (IH. s). 6.79-6.89 (2H. m). 7.55(1H. s). 7.65~7.72(1H. m), 7.83C1H： s). 7. SS(2H. brd. J=8.6H;). 8. 13C1H. s), 8. 20C2H. brd. J=3.6H:) 請 先 閲 背 面 之 注 意 事 項 再 D 本 頁 (震i_L：異構物}
inp : 1S5〜1ST ΐ *Ηϊί.Μ. R. CCDCU) o'4.22C2H. s). 5.23C2H. brs). 6.02(IH. s). 6.7&-6.91 (2H. m), 7.6U1H. s), 7.63-7.76(1H. m). 7.82(2JUr«U=3.2Hz). 7.39(iH. s), 8； 06 (ZH. brd. J=8.2Hz). 8.14C1H. s) 22
mp : 142-143 V lHN.M. R. (CDCh) dl 41GH. d. J=0. SHs). 5.19C2H. s). 5.75GH. s). 6.75-6.9(2H. m). 6.85QH. brs), 7.55— 7.6Ξ(1Η.πι),7.82QH. s). 8.07(1H. s) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 23
mp : 2Π〜220 eC 'ΗΓί.M. R. (CDCU) 05.25(2H. s). 5.94C1H. s). 6. Ti-6.9(2H. π), 7.65~7.72C1H. m). 7.79CIH. s). 7.80C1H. d. J=2.2Hz). 7.86(1H. s). 8.11QH. s). 8.82(1H. d. J=2.2Hz) mp ： 147-149 SC R. (CDCU) 52.32(3H. d. J=2.4Hz), 5.14(IH. d. i=14. IHz), 5.24CIH. d. M4. IHj), 5.83C1H. s). 6.78-7.0QC4H. m). 7.38-7.44UH. m). 7.61-7.68(IH. in). T.87(lH.s).8.10(1H. s) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS>A4規格(210 X 297公釐) A7 418055 五、發明説明（句） 表2 (鑛） 例 物理性質 25 目的物
油狀或蟠狀 lHN. M. R. (CDCb) ο 0. S0(3H. t. J=7.0Hz). 1.25-1.40 (4H. D〇. 1.60~1.75 (2H. m), 2.71 (2H. t. J=7.9Hz). 5.15 (1H. d. J=14.1Hz), 5.2K1H. d. J=14.1Hz). 5.75QH. s), 6.76-6.86(3E m). 7.56-7.62(1H. o). 7.83(IR s). 8.06(ia s) (請先閲讀背面之注意事項再ο本頁) 裝· 26
油狀 *HN. M. R. (C0C13) o 5.19(2H. s). 6.34(1H. s). 6.78-6.9(2H. m}. 7.63-T. 7<1H. m). 7. SQQH. s). 7. S6(1H. s). 8.12 C1E s) 27
非晶質固體 lm. M. R. (CDCIj) 54.89(1H. d, J=14.2Hz), 5.22(1H. d. J=L4.2Hz), 5.84C1H. s). 6.78-6.S0<2H. π). 7.11C2H. brt. J=9. OHz). 7.6LC1H. d. J=l. 6Hz). 7.69-T.75C1H. m). 7.84^7.89C2H. m), 188(iH. s). 8- 05C1H. s)
28
29
固體 *HN. M. R. CCDCb) (54.91 (1H. d. J=14.1Hz). 5.23QH. d, J=14.1Hz), 5.86QH. s). 6.78~7.02C4H. m). 7.68-7.76(211 m), 7.87C1H. s), 8.05(1H. s). 8.18-8.25(1H, m) 非晶質固體 *HN.M R. (CDCla) 54.90(1H. d. J=14.1Hz). 5.22(1H. d. J=14.1Hz). 5.96 (1H. s). 6.79 -6.91C2H. m), 7.7—7. Ή (4H. dj).7.89(1H. s). 7. S9(2H. brd. J=8.5Hz). 8.06(1H. s) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4规格(210X 297公釐） -69 418955 _五、發明説明（w ) A7 B7 表Μ缅） 例 目的物 物理性質 30
mp : 129—131 eC 'HN. M R. (DMS0-d3) 55.08(1H. d. ML 3Hz). 5.18(1H. d. J=14.3Hz), 6_ 98〜7.05QR‘n0,7.18 〜7.25(1H, π), 7.25(1H. s). 7.45 -7.52C1H. m). 7.73 (1H. s). 8.02 C1H. d. J=0.7Hz), 8.11C4H. brs), 8.34(1H, s) ----------裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填頁)
構造式A
mp : 147-149 eC 'HN.M. R. (CDC1,) 64.42(3H. s). 4.92(1H. d. J=14.1Hz). 5.24 (1H. d. J=14.1Hz). 5.89QH, s), 6.79-6.91C2a m). 7.63(1H. d, J=l. 5Hz). T. 70-7. π(1Η. n0.7.88(1H. s). 8.01C2H. brd. J=8.2Hz). 8.07(1H. s). 8.20<2H. brd, J=8.2Hz) 訂 31 (篡觀k異構物) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
mp : 113-115 *C 'HN.M. R. (CDC1,) o'4.22(3H. s). 4.93C1H. d. J=14.1Hz). 5.24(1H. d. J=14.1Hz). 5.99(1H. s). 6.80-6.92(2H. m). 7.72C1H, d. J=l. 6Hz), 1.72-7.78(1H. m3.7.83C2H. brd. J =8.6Hz), 7.89C1H, s). 8.08 C1H. s). a 08(2H. brd. J=8.6Hz) 油狀 'HN. M. R. (CDC13) <51.27(6H. d. J=6.2Hz), 2.48(2H. dd. J=12.1.10.6Hz), 3.55(2H. dd. J=12.1.3.1Hz). 3.75-3.83 (2H. m), 4.88(1H. d. J=14. IHz).5.21 (1H. d. J=14.1Hz). 5.72(1H. s), 6.79-6.9(2H. m). 6.88C2H brd. J=9.2Hz). 7.51 (1H, d. J=l. 6Hz), 7.67-7.73(1H. m), 7.76(2H. brd. J=9.2H2),7.86(1H, s),8. 04(1H.s) 線— Θ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -70— A7 41S G 5 5 - B7 五、發明説明U?) 例 目的物 表2 (鐮） 物理性質 33 η *ΗΝ. Μ. R. (CDC1,) 54 93QH. d. J=14.1Hz). 5.19(1H. d. J=14.明2), 6.67(m brs)· 6·78〜6.90(2H. nO, 7. H(1H. s), 7.28(1H. s), 7.37(2H. d. J=8.2Hz), 7.65(1H. s), 7.70-7.75(1H. m). 7.74C1H. s), 7.81C1H. s). 7.92(2H. d. J=8.2H2),8.11(1E s) ----------装--- (請先閲讀背面之注$項再填©頁)
卹：no〜m .c 'HN. M. R. (CDCU) δ192(1H. d. J=14.1Hz). 5.24C1H. d. J=14.1Hz), 5：87(1H. s). 6.80-6.95C2H, m), 7.67(1H. d. J=l. 5Hz).7.71-7.π(1Η. to). 7.85C2H. s). 7.89C1H, s), 7.99~8.03C2H. n0,8.07C1H. s). 8.14-8.18C2H, m) 訂 35 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
'HN.M. R. CCDCU) «54.87αΗ. d. i=14.1Hz). 5.18(1H. d. J=14.1Hz). 6.23C1H. s), 6.79-6.90(2H, m), T. 13(1H. dd. J=l. 5.0,9Hz), 7.38QH. d. J=l. 6H2). 7.41 (1H, t. J=L 5Hz), 7.67-7.73QH. m),7.86(1H. s). 8.06(1H. s). 8.07(1H. t. J=0.9Hz) mp : 240-242 °C lHN. M. R. (DMSO-de) <53.45-3.57(8H. ra). 5.04-5.08(1 H. m), 5· 20 〜5.24QH. ¢), 6.98 〜7.16(5H.m).7.38〜 7.45C1H. m), 7.58~7.62(2H. in). 8.17(1H, s), 8.88QH. s) 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS)八4規格（21〇Χ297公釐） 71- 416355 A7 B7 五、發明説明（π) 表2(鑲） 例 目的物 物理性質 37 % mp : 152—153 *C 'HN. M. R. (CDCI j) o 4. 72(1H. d. J=14. IH2). 5.11 (1H. d. J=14.1Hz), 5.75C1H. s), 6.74~6.84(2H. m), 7.10~7.15 (2H. m), T. 40(1H. d. J=l. 8Hz). 7.58-7.65(3H. πΰ. 7.82 aH.s).7.98QH.s) · .· ----------裝-- (諳先閲讀背面之注意事項再填頁) 38
lHN. M. R. (DMSO-de) <55.08C1H. d. J=14.3Hz). 5.19C1H. d. J=14.3Hz). 6. M. 05(1H. m). f. 18~7.28(1H. m), 7.24 (1H. s), 7.44~T. 52 (1H. m). 7.72C1H. s). 7.95— 8.12C4H. m). 7.99 QH. s), 8.31 (1H. d, J=2. OHz). 8.34 CIH. s), 9.23C1H. d. J=2.0Hz). 9.46 (1H. s) 、?τ.
'HN. M. H (DMSO-da) 0 5.07(1H. d. J=14.4Hz), 5.18QH. d. J=14.4Hz), 6.97~T. 03C1H. m), 7.18~7.25C1H. m). 7.23 (1H. s), 7.44~7.5(1H. m). 7.72 (1H. s), 7.97 (2H. brd. J=8.8Hz), 8.06(2H. brd. J=8.8Hz), 8.27CIH. s)( 8.33QH. s),9.38C1H. 5) Θ 線 經濟部中央標準局舅工消費合作社印製 40
mp : 142-144 °C 'HN.M. R. (DHS〇-de) 52.50(3H. s), 5.04C1H. d, J=14.3Hz), 5.16C1H. d. J=14.3Hz), 6.96~7.02(1H. m), 7.15~7.25(1H. m)', 7.18(1H, s), 7.31 (2H. brd. J=8.2Hz), 7.42~7.5(1H. m), 171 (1H. s), 7.79(2H. brd. J=8.2Hz), 7.89(1H. s).8.32(lH. s) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） —72 — 418Qu5 五、發明説明（π ) Α7 Β7 表2 (鑕） 物理性質 例 目的物
mp : 162—163 eC lHIUi R. (CDCI,) δ5.27(2H. s). 5.88C1H. s), 6.8~ 6.9C2H. n0.7.25-7.35(8E nO. 7.45-7.5(2H in). 7.7-7.78 (1H. πΟ, 189 (1H. s). 8.15 (1H. s) (讀先閱讀背面之注意事項再填ΐοΙ 裝. 42
Ip : 126-127 eC Elemental Calculated Cj54. 20> Ηΐ3. 04 N>16. 86 analysis Found C:53. 92. H:3. 10 N; 16. 63 'HN. M. R. (CDClj) <J4.84(IE i. J=14.1Hz), 5.18(1H. d. J=14. IH2). 6.19(1H. bs.), 6.78--6.890α 2H). 7.02 QH. dd. J=4.0.1.8Hz)\ 7.47(1H. d. J=4.0Hz), 7.71C1H. dt. J=6.4.9.2Hz). 7.81 (1H. s). 8.05QH. s) 訂 43
Mass MT 376 油狀 'HN.M. fi. (DM£0-de) o5.02C1H. d. J=14.3Hz).5.14(1H. d. J=14.3Hz), 6.93~6.99(1H. m). 7.13QH. d. J=2.7Hz). 7.13-7.29(1H. m). 7.43C1H. d. J=2.7Hz). 7.44~ 7.50C1H. m), 7.69C1H. s), 7.93(1H. s). 8.31 (1H. s) Θ -線_ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 44
構造式A mp : 135—137 °C lHN. M· H (CDClj) <ϊ4.36(3H. s). 4.90(1H, d. J=R 1Hz), ·«« 5.23(1H· <U=14 1Hz). 5.80(1H. s), 6.77〜6.87(2H. m). 6.99-7.00(1H. m). 7.27C1H. s). 7.61 (1H. d. J=3.9Hz). 7.72(IH. dt. J=9.2.6.4Hz). 7.84(1H. s), 8.06(1H. s) -73 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 416053 A7 B7 五、發明説明（) 表2 (鑲 例 44 目的物 物理性質 異雜）
即：179〜182 eC lHN. M. R..CCDCI3) 6i 20C3H. s). 5.07(1H. d. J=14.3Hz), 5.13(1H. tU=R 3Hz), 6.98〜T.02QH.m)，T.18〜 7.23C1H, m). 7.24C1H, s). 7.45(1H. dd. J=l. 3.3.5Hz). 148~T. 52C1H. m). 7.72 (1H. s), 7.73 (1H, d. J=3.5H2), 8.33(1H. s) : :請先閲讀背面之注意事項再頁) 裝· 45
top : 142-145 "C lHN.M. L CCDCI3) o5.19QH. d. J=14.1Hz). 5.30QH. d. J=14.1Hz), 6.41-6.43(1H. m),6.79 -6.84QH. a). 6.36-6.92(1H. m), 7.18C1H. d. J=5.3Hz). 7.29(1H. d. J=5.3Hz). 7.65(1H. 4. a 0Hz), 7.84(讯 s), 8.13(lH.s) , Eletnental Calculated C；54. 20* H；3. 04 M；16*86 analysis Found C；54. 00, H；2.88 N；16.H 46 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
UNO,
構赋A
固鱺硝酸鹽205〜21(TC 'HN.M.H (DMSO-da) o5.18C1H.d. J=13.9Hz).5.70(1H. d. J=13.9Hz), 6.82 〜6.87(1H. in). 7.00 〜106(1H. nO. 7.31-13T(1H. m). 7.33(1H. d.J=5.3H2), 7.64(1H. d. J=5.3Hz).7.69(iH.s),8.25(iH,s) Mass ΜΤ 3T6 油狀 lHN. E H (CDCU) 54.32(3H. s), 5.19(1H. brd J=12.0Hz). 5.25(1H. brd. J=12.0Hz). 5.90-6.67(2H. m), 7.33-7.39 (1H. m).7.36(1H. d. J=5.3Hz), T. 44C1H. d. J=l. 1Hz), 7.53C1H. d. J=5.3Hz). 7.69(1H, s), 8.23(1H. s) 本纸張尺度適用中國國家標牟（CNS ) A4规格UlOX297公釐） -74- -線— 4IGD55 -— 五、發明説明（7〇 A7 B7 表2 (續） 甸 目的物 物理性質 47 繼賽L異構物>
油狀 lHN.M. R. (CDCh) o3.75(3H. s). 5.17(1H. d. J=13.6Hz). a 20(1R d. Ml 6Hz). 6.52 (1H. i M. 1Hz). 6.53-6.64 aH. m).7.0SC1H. d. J=5.3Kz)( 7.15(1H. dt. J=6.41. 9.0Hz), 7.50C1H. d. J=5.3Hz). 7.71 (1H. s). 8.23(1H s) 43
mp : 244〜245 *C MS : MH* 413 1 亂Jl SL (CDC13) o5.13(1H d. J*14.5.29(1H. d. J=14.1Hz). T. 10~T. 17QH. m). 7.22-T. 23(1H. m). 7.4SC1H. s). 7.70(1H. dt. J=6.4.9.0Hz). 7.74(1H. s), 7.S0QH. s).a.30ClH. s) Calculated C;43.75. H;2.21 N;13.61 C;43.44,H;103 N;13.5I ^^^1 ϊ I He tn I · 請先閱讀背面之注意事項再填 o頁 訂· 49
mp : 203-208 *C lHN. M. R. (DMSQ-dc) o 5.15C1H. d. J=13.9Hz). 5.29 C1H. d. J=13.9Hz). 7.01-7.OYCIH.m).7.12(1H. brs).7.16-7.22(1H. m). 7.20(1H. s). 7.56(1H. dt. J=6.8.9.0Hz). 7.70(lH.s),a30(lH. s) Θ 線 經濟部中央襟準局貝工消費合作-社印製
50 構造式A
Bp : 191—194 *C MS : MH* 470. 469 lHN.H. R. CCDCIa) <54.18C3H. s). 5.21 (1H. dd. J=3.30, 14.4H2). 5.48(1H. dd. J=5.0.14.4Hz), 5.94 〜6.01(1H. m). 6.81-6.87 (2H. id) . 7.3M. 46 C1H. m). 7.59-T. 60 (1H. m). 7.86QH. brd. J=R 5Hz), 8.03C1H. d. J=3.7Hz) Calculated C;41.03. H;2.59 N;20.94 F〇und C;40.93.H;2.37 N;20.81 本紙張尺度適用中國国家棣準（CNS ) M规格（210X297公釐） 75- A7 416D55 B7 五、發明説明（以） 表2 (壤 目的物 例 50 異構物) 物理性質 ϊ/ 固體 BP : 88 〜S2eC •HN.JL R. (CDClj) ο 4.09(3«. s),.5.24(11L d. J=14.1Hz). 5.43 QH. d. J=14.1Hz), 6.13-5.20 C1H. m), 6.82-6.91 C2H. m), 7.41*-7.47<1H. ώ, 7. 43QH. s), 7.87—7. SO ClH. m), 8.07C1H.S) (请先閲讀背面之注意事項再 -裝- 51
mp : 54 **58*0 固體 IR 2231ca-i *ΗΝ. M. R. (CDCU) d4.81 ClH. d. J=13.9Hz). 5.19QH. i J=i3.9H2), 6. QOQH, s), 6.80-6.89C2H. in). 7.15C1H. 'brs),7.67-7.73C1H. n). 7.86QH. bn). 7.88(IE s), 8.05(1H. s) Calculated C:54.20. H;3.04 N; 16.86 Found C;54.04.H:3.23 N:16.T4 育 订 52
經濟部中央標準局員工消費合作社印褽
53 構造式A
鹽酸鹽. -線I Θ mp : 213-221 *C 油狀 'HN-M-R. CCDC!3)d5.01(lH d. J=14.3H2).5.22C1H. d. J=14.3Hz). 6.73-6.87(2H. m . 7.67-7.73(1H. m). 7.75QH. brs). 8.04C1H. s), 8.17C1H, brs). 8.21 (1H. s)
mp : 118M20 *C 'HN.M. R. (CDCI3).o4.36(3H. s).4.90QH. d. J=14 3Hz), 5.25QH. d. J=14.3Hz), 5.73ClH. s), 6. π-6.89C2H. a), 7.52QH. brs), T. 72(1H. dt. J=6.4.9.3Hz), 7.86QH. s), 7.97QH. brs),8.05(lH. s) 本紙張尺度適用t國國家樣準（CNS ) A4規格（210X297公釐} -76- 416955 at . ....." ----. “ ; " 五、發明説明（7r) . 例 53 目的物 (震 54
表2 (績） 物理性質 卹：1Π〜120乇 'HN.M. R. (CDCi,) <54.19C3H. 4. S9(1H. d. J=li 3Hz). 5.25(1H. d. M4.3Hz). 5. S5(1H. s). 6.81-6.87(2H. m). 7.50(ltt brs). 7.73(1H. dt. l=a 4.9.2H2), 7. T7(1H. brs)U8(ms).&07(ms) 黄色固醱 'ΗΝ.Μ. R. (CDCU) 04.85(1H. d. J=I4.5Hz). 5.21 (1H. d. J=14.5Hz). 5.830fl. s). 6.7T-6.87C2H. m), 7.14(1E brs). 7.43QH. brs). 7.50(1H. brs)； 7.63OH. dt. J=6.4. 9.2Hz)； 7.83C1H. s),7.84 (lH. s). 8.04C1E s) (诗先閲讀背面之注意事項再堪 .裝. 訂 55
CCNH, mp : Π2-115 V 'HN.M. R. CCDCl3) di. 8S(1H. d. M4.4fiz). 5.27C1H. d. J=14.4Hz). 5.65QH. brs). 5.80C1H. s). 6.79-6.89(2H. m). 7.19C1H. brs), 7.42C1H. brs). T. 70-7.76(1H. m). 7.π(1Η. brs). 7.87C1H. s). 8.06C1H, s). 8.06(1H. s) Θ -線· 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 56
nip : 172-173 *C ιΜΛ R. CCDCU) 04.89C1H. d. M4.0Hz), 5.26(1H. d. ' J=14 0Hz). 5.87C1E s). 6.80-6.89C2H. m). 7.47C1H. s), 7.72C1H, dt. J=6：4.9.3Hz), 7.83C1H. s)；7.87(1H. s). 7.90(lH.s).a〇7aH.s)
Calculated 0^52.03,11:2^67 N;16,86 Found C;51.93.H;2.T5 Ν;16·79 •77· 本紙張尺度逋珀中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 五、發明説明（4) A7 B7 表2 (續） 例 57 物理性質 目的物
mp : 162〜165 eC 'ΗΝ.,Μ. R. CDMSO-dJ o5. IK1H, d, J=14.1Hz), 5.19(1H. d. J=14. lHz), 6. S8-7.03(1H. 〇), 7.21-7.26C1H. m), 7.50QH. dt. i=T. 0.9.2Hz). 7.67C1H. s), 7.7SQH. s). 8.22aH.s).8.47(lH.s).8.49(lH.s) ln-ίί I :1· !i - --I -:: I ....... I (请先閲讀背面之注意事項异填^:頁)
53 構造式A
mp : 91 〜94*C (固體） MS : MT 473 lHN.M. R. (CDCU) o'4.49(3H. s). 4. SOQH. d. J=I4.5Hz). 5.2TCIE d, J=14.5Hz). 5.85C1H. s). 6.7S-6. S0(2H. 〇). T. 45aa t. J=l. 5Hz). 7.73(1E dt. J=6.4.9.2Hz), 7.84 (1H. d. 1.5Hz). 7.88C1E s). 8.0TC1H. s). 8.23C1H. s) 訂 58 (瞿駿L異構物> 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 59
op : 178-^180 *C lHN. M. R. (CDC b) o 4.44C3H. s). 4.88QH. d. J=I3.6Hz). 5.29ClH. .d. M3.6H2). 5.71QH. s), 6.77-6.8TC2H. m), 7.57QH. t. J=l. 5Hz). 7. T7(1H. dt. J=6.4.9.2Hz),, 7.87(1H. s). 7.83 (lH. d. i=l. 5Hz), 8.03 (1H, s), 8.06(lH.s) mp : 189—191 . 'HN. M 8. (CDCl3) o4.890H. d. J=R 7Hz). 5- 2K1H. d. J=14.7H2). 5.84 (IH. s). 6. π-6.89C2H. m), 6.98(1H. dd. J=l. 1.4.0Hz). 7.4U1H. d. J=4. OHz). 7.74C1H. dt. f=6.4.9. OHz), 7.8TC1H, s). 7.88C1H. s). 8.06C1H. s) -78· 線| Θ 本紙張尺度逋用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 41G955 五、發明説明（rr ) A7 B7
61 62 經濟部中央標準局負工消費合作社印装
表2 (績> 物理性質
mp : 140-147 eC ιΗϊί.M. R. (DMSO-d*) <55.06(1H. d. J=14.7Hz), 5.15C1H. d, J=14.7Hz), 6· S8〜T. 02(1H. mX 7.s). 7.1 丁〜 7.23C1H. ra). 7.22(1H. d. J=4.0), 7.49(IE dt. J=6.8. 9.0Hz), 7.64-7.63 C1H. m), 7.71 ClH. s), 8.22-3.27 QH.!n).8.32aH.s) (固驩） 1次要成分 'HN. .M. a. CCDCl3) c?4.44C3E s). 4* 90ClH. <L J=14.2Hz), *5.22 ClH. d. J=14 2Hz). 5.70(1H. s). 6.78-6.90C2H. m). 6.98-6. S9(1H. ra). 7.46(1H. d. J=4. OHz). 7.71-7.79QH. m). 7.88 ClH. s). 8.02 QH. s), 8.06OH. s) 主要成分 R. (CDCIa) 04.50(3H. s). 4. S0(1H. d. J=*14.2Hz). 5.24GH. d. J=I4.2H=). 5. SOQH. s). 6.78-6. S0(2H. m). 6.98ClH. dd. J=l. a 4. OHz). 7.42(1H. d. J=i 0Hz), 7.71 -7.79(1H. id). 7.89(1H. s), 8.07(1H. s). 8.23(1H. s) mp : 166-166.5 *C lHN.«. R. (CDCh) o 5.27C1H. d. J=14.1Hz). 5.3T(1H. d. J=H. 1Hz), 6.26(IH. s), 6.77〜6.83(1H.ii0.6.86〜 6.91 (lH. m), 7.6K1H. dd. J=1.T, 8.4Hz), 7.74QE dt. J=6.4.9. OHz). 7.88OH. s). 7.95ClH. d. J=8.4Hz), 8.17 (1H. s). 8.28(1H. s) Calculated C;50.71. H;2.60 N;i3.14 C;50.57.H;2.58 N;12.89
Found 79· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） 41G955 ： Α7 Β7 五、發明説明（^) 表2 (鑲） 例 63 目的物 物理性質
mp : 130-131 *C 'HN.M. R. (CDCU) 05.32(2H. q. J=I4.3Hz), 6.05C1H. s). 6.77-^. 89 (2H. m). 7.26~7.40 QH. 〇0,7.46~7.50 (1H. m). 7.70 (1H. d t. J=6.4.8.9Hz). 7.83—7.85 QE m).. 7.86 (1H. s). 7. S9~3.02 (1H. in). 8.15 (IE s) Calculated C;55.31. H;3.60 M;15；18 Found C;50.21,H;3.36 N;15.03 (請先閲讀背面之注意事項再填Cl芄 裝. 64
mp : 170—172 *C .lHN.M. H CCDCIa) d5.26(IH. d. J=14.0Hz)5.35(1H. d. J=14.0Hz). 6.33 QH. s), 6.78-6. 83(111 m). 6.87— 6.92QH.n0. 7.72C1H. dd. i=I.4Hz.8.3Hz).7.89(1H. s), 8.07(m dd. J=8.3Hz. 0.4Hz). 8. i6ClE s). 8.180H. dd. J=0.4H2,1.4Hz) MS : MT. =384 線 經濟部中央標準局貝工消清合作社印製 65
mp : 132—186 *C *ΗΝ.M. R. (CDCIa) 〇4.42C3H. s). 5.30QH. d. J=14. 0Hz). 5.36(瓜 d. J=14.0Hz). 6.13(1E s). 6.78 〜6.88(2H. m), J. 48-7.55(1H. m). 7.72C1H. s). 7.78(1H. s), 8.19(1H. dd. i=0.4Hz. 8.8Hz).. 8.31C1H. dd. J=l. 6Hz. a' 8Hz), 8.6〇aH.d, J=0.4Hz) MS : MH* =441 —80· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨Ο X 297公釐） 416955 A7
____^_._ BT 五、發明説明（打） 表2丨鑲） 例 目的物 物理性質 66
固體 lHN. M. R. CCDC13) a 5.26(1H. d. J=14. IH2). 5.34C1H. d. J=14.1Hz). 6.20(1H. s). 6.7T-6.83(1H. m). 6.86— 6. SOQE m). 7.25C1H. brs).7.66C1H. brs), 7.69—7.74 (1H. id). 7.80<1H. s). T. SOC1H, dd. J=2. OHz. 8.8Hz), 7.93 QH. dd. J=0.4Hz. 8.8Hz). 8.14 (1H. s). 8.46C1H. dd. J=0.4Hz. 2. OHz) . (請先閲讀背面之注意事項再填£^頁) -裝.
6T
mp : 162—166 mC US : m* =442 ! HfL M· MCDC U) 5.29CLH. d. J=14.2Hz). 5.35 (iH. d. 2Hz), 6.12(1H. s). 6.7.3--6.83(1H· 6.85〜 6.91 (IE m). 7.37 C1H. d. J=14Hz). 7.70-7.76 (1H. m). 7.88C1H. s). 7. Η8(1Η. d. J=14Hz), 8.03(1H. dd. J=0.8Hz. 8.4Hz). 8.06(lEdd. J=1.6Hz.8.4Hz). 8.16<1H. s). 8.43C1H dd. J=0.8H2.1.6Hz) 、1T' 線— Θ 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 68
mp : 213-215 V MS.: MT =4¾ 'HiN.M.R. (CDCh) o2.5K3H.s),5.30(IH.d. J=14.4Hz). 5.33QH. d. J=14.4H2). 6.10OH. 3). 6.73-6.90(2H. m). '6.91 QH. s). 7.63—7.76(1H. m). 7.87QH. s). 8.0L(1H. s). 8.02C1H. s).8.16(m s).8.45QH. s) -81· 本紙張尺度適用中國国家橾準（CNS ) Α4規格（2丨0X297公釐) 418SM· A7 B7 五、發明説明（#) 例 71 表2 (鑲） 目的物 69
物理性質 mp : 232-233 'C MS : MH* =^5=2 ιΗΜ. M. R. (CDCb) ό5.30QH. d. J=14. OH2), 5.35(1H. d. J=14.0Hz). 6.13 (1H. s), 6.7S--6.82 C1H. m). 6.8 7-6.9Km πΟ. T. 42C2H. d. J=8.8H2). 7.49QH. s), 7.71-7.π(1Η, ο). 7.88QH. s)'7.94CZ4. d. J=3.8Hz). 8.05 QH. dd. J=0.4Hz. 8.4H2). 8.12QH. dd. J=l. 8Hz. 8.4Hz) .8.17(1H. sX 8.55C1H. dd, J=0.4Hz. 1.8H2) -------- —---裝-- (请先閲讀背面之注意事項再填頁)
mp : 153-160 'C R. CCDClj) 02.46C3H. s).5.2S(1H. d. J=R 1Hz), 5.32(1H. d. J=14. IH2). 5. S9(1H. s). 6.72-6.88(2H. m). 7.28(IE dd. J=8.5.1.6H2), 7.61 QH. d. M. 6H2)f 7.63~T. 71C1H. m). 7.84(1H. s). 7.87C1H. d. J=8.5Hz). 8.13C1H.S) ..
、1T
經濟部中央標準局員工消費合作社印製
.卹：141 〜H2 eC *HN.M R. (CDC13) o5.26(1H. d. J=R 1Hz), 5.33C1H. d. J= I4.iHz),6:I3(lH,s),S.7T-6.83(lH.m),6.85〜 6. SOQH. 1). 7.44 (1H. dd. J=3.8.1.6Hz), 7.63—T. 74CIH. m). 7.81C1H. d. J=l. 6Hz). 7.87(1H. s). 7. S0C1H. d. J=8.aH2).8.14(lH.s)- mp : 139—140 'C lHN. M. R. (CDCU) δο. 23C1E d. J=14.1Hz), 5.32QH. d. J= 14.1Hz), 6.16(brs). 6.72 〜6.82(1H, m), 6.83 〜6.90(1H, m), 7.20(1H. ddd. J=9.0.9.0,2.8Hz). 7.50(1H. dd. J=8.4. 2.8H2). 7.64—T.74(1H. in).-7.84C1H. s). 7.93(1H. dd. J=9.0.5.2Hz). 8.13 (1H. s) 線— Θ -82- 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） A ? n K rr A7 B7五、發明説明（w) 表2(纗） 例 目的物 物理性質
Ήίί.M. R. (CDCb) ο 1.Τ5-120(1Η. brs). 5.28QH. d. J=14.1Hz). 5.36C1H. d. J=14.1Hz). 6. 74-^. 84 (1H. m). 6.84--6.90(1H. 〇), 7.16C1H. d. J=0.8Hz), 7.25-7.23QH. m). 7.47 (1H. dd. J=8.8.2.2Bz), 7.63-7.76C1H. nO. 7.π-7.81C1H. 〇). 7.80(1H. d. J=2.2Hz). 7.82(1H. s). 8.07ClH.d. J=8.8Η2).8.16α·Η. s) ap : Π5〜177 m.M. R. (CDCb) 〇3.16—3.20(4H.m). 3.86 —3.90(4H. dl), 5.24(1E d. J=14.3Hz). 5.32C1H. d. J=14.3Hz). 5.95(1H. s). 74-6.89(2H. i).7.12(1H. dd. J=9.2.15Hz), 7.23QH. d. J=2.5H2), 7.63-7.70C1H. nO. 7.85(1H. s). 7. S6C1H. d. J= 9.2H2),8.13(1H.s) ' 卹：143〜149 *C lHN.M R. CCDCU) do. 29C1H. i. J=14.2Hz), 5.34(1H. d. J=li 2Hz), 6.24C1H. brs). 6.76-6.83(1H. m), 6.84-6. S0(1H. m), 7.63-7.75C1H. m), T. 83(2H. brs). 7.85 (1H. s). a. 07C1H. d. i=8.8H2). 8.16C1H, brs), 8.24(1H. dd. J=3.8,2. OHz). 8.54QH. d. J=2.0Hz) mp : 207—209 *C 'HN. M R. CCDCU) <55.28QH. d. J=14.1Hz). 5.36(1H. d. J= 14.1Hz). 6.42 (1H. brs), 6.76-6.84C1H. m), 6.84-6.91 QH. m). 7.69—7. HCIH. m), 7.80C1H. dd. J=8.8.2. OHz). 7.84C1H. s). 7.85(1H. d, J=l. 6H2). 8.03C1H. d. J=l. 6Hz), 8.10(1H. d. J=8.8Hz), 8.13 C1H. 5). 8. 23ClH. d. J=2. OHz) —83_ 本紙張尺度適用中國國家標隼（<：那）八4规格（210父297公簸） ----------裝— (锖先閲讀背面之注意事項再填頁) Θ 訂_ -線. 416355 A7 B7 五、發明説明（〃 表2 (續） 例 目的物 物理性質
油狀 lHN.M. R. (CDaOD) ο 5.37C1H. d. J=14. SHz), 5.44 (1H. d. J=14.5Hz), 6.93-7.02C2H.m), 7.63-7.70 (1H. nO, 7.73C1H. s), 8.42QH. s). 8.63QH. d. J=2.8Hz). 8.74C1H. d. J=2.8Hz) -----_----聋-- (諳先聞讀背面之注$項再填^頁，) 78
油狀 lHN.M. R. (CDC13) o 5.26(1H. d. M4.1Hz). 5.36(1H. d. 14. IHz). 6.23QH. s). 6.π-α 92(2H. 〇).7.43(1H. id. J= 8. '2.4.5Hz). 7.73-7.80C1H. b). 7.88 QH. s), 8.16(1H. s). 8· 23(讥 d(U=8· 2· I* 6H2), 3.57(1H. (id. >4 5. L 6¾) 79 卹：1S9-201 *C R. (CDCI,) o5.23QH. i. H4.4H2), 5.32(1H. d. J=14 4Hz). 6.30C1H. s)6.76-6.82(1E m).. 6.87-6.91 (1H. a). 7.42 C1H. d. J=S. 4Hz), 7.73-7.79 C1H. n>). 7.88C1H. s). 8.15(1H. s). 8.15(1H. d. J=3.4Hz) Θ 經濟部中央標率爲員工消費合作社印装 80
非晶質 lm.M.R. CCDCh) o5.25C1H. d.i=14.4Hz).5.36QH. d. J=14.4Hz), 6.33QH, s), 6.89-6.94C1H. a), 7.22(1H. s. (br)).7.49C1H. d. I=a 8Hz),7.6T(1H. brs). 7.7M. 82(1H. m). 7.90(1H s). 8.18(1H. s). 8.32QH. d. J=8.8Hz),8.36(lH.brs). MS : MH* =427 -84- >紙張XA通用中國固家梯準(CNS ) A4規格（210X297公釐） 416S55 五、發明説明（w 表2 (績） 目的物 物理性質 諳 先 聞
mp : 144〜146 .C lHN.M.R. (CDCb) ο3.97(3H. s).5.23 (1H. d. J=14.2H:), 5.31 (1H. d. J=14.2Hz), 8.04 QH. s). 6. π-6. S0(2H. m), 6.84 C1H. d. J=8.8H2). 7.63 -7.74QH. in), 187QH. s), 8.06QH, d. J=8.8H2). 8.14QH. s) 82
mp : 112—115 *C CCDCla) 04.S5QH. d. M4.4Hz). 5.2SC1H. d. J=14.4H2), 5.69QH. s). 6.73--6.88(ZH. m). 7.15QH. d. J=l. 1Hz). 7.2^-T. 36 (2H. m). 7.63~7.78(3H. m), 7.85(lH.s).8.06aH. s) 之 注 I 項 再 b 頁 裝 訂
mp : 1S6-189 'C ' IR 2227C3I* 'HN. M. R. (CDCΙ3) 〇 4.95(1H. d. J=14.2Hz). 5.27(1H. d. J=14.2Hz). 5.97C1H. s). 6.53-6.90C2H. in), 7.24(1H. brs), T. 26C1H. s). 7.51-7.54 C1H. a), 7.76C1H. dt. J=6.4f 9.2H2). 7.87C1H. s). 7.87(1H. d. J=8.4Hz). 8.0L QH.s),8.07(lH. s) MS : MH* =383 Θ 線 經濟部中央標準局員工消费合作社印製
mp : 122-127 ；C lHN. M. il (DMS0-d3) 05.17(1H. d. J=14.3Hz), 5.29C1H, d. J=14.3Hz), 6.9T〜了. 03(1H. m), 7.16〜了. 21 (1H, m), 7.51 (1H. dt, J=6.8.9.3Hz), 7.63C1H. s).7.81 (1H. s), 198C1H. brd. J=8.4Hz). 8.12(1H. d. i=8.4Hz), 8.50(1H. s).8.53(lH.s) MS : MH* =426 -85^ 本紙張尺度適用中國國家揉隼（CNS ) A4規格（2〖0X297公釐} A7 B7 五、發明説明（狄 例 85 目的物 表2 (續） 物理性質
構造式A
inp : 162—166 *C Mfff. M. R. CCDCl,) 〇 4.42C2H. s), 4.98(1H. d. J=R 1Hz), 5.31 QiL d. J=14.1Hz), 5.80(1H. a), 6.79-6.85C2H. ¢), 7.25QH. brs), 7.75<1H. dt. i=6.4.9.2Hz), 7.87C1H. s). 7.88C1H. d. J=8.4Hz), 8.08C1H. dd. J=L7. 8.4Hz).8.08 aH.s).8.49(lH.d. M.7Hz) MS : MH* =440 (請先《讀背面之注意事項再填^^:頁) 85 (震觀L異構物)
mp : 1G5〜110 t： lHN.H iL CCDClj) <54.19(3H. s). 4.49(1H. d. J=14.3K2), 5.29C1H. d. J=14.3Hz). 5.97QH. s), 6.79-6.91C2H. m). 7.23QH. brs). 7.64QH. dd. >1.7.8.4Hz). 7.77C1H. 1H. dt. J=6.4.9.2Hz), 7.88(111 s). 7. S6ClILd. J=8.4Hz). 8.05(1H· d. J吐 7Hz). 8.10(1H. s) MS : MH*=440 86
>HN.SL H (CDCi,) o 5.27(1E d. J=14.0Hz), 5.37(1E d. J=14 OKz), 6.35(1H. s). 6.79-5.85(1H. n). 6.8S-6.94 ClH. m). 7.76-7.82(1E di). 185(1H. d. J=L 2Hz). 7. SOQH. s). 8.19UH. s). 8.37(IH. d. J=8.8Hz). 8.41 (1H. d. J=8.8Hz). 8.6K1H. d. J=l. THz) MH*=427 經濟部十央標準局貝工消費合作社印製 87
lHN. M. R. (CDC1<,) o5.28QH. d. MOHz), 5.34(1H. d. J=10 Hz), 6.29(1H. s). 6.78--6.84(1H. □). 6.88-6.94C1H. m). 7.75-t 82C1H. m), 7.89(1H. s), 7.93(2H. s), 8.13C1H. s), 8.26(1H. d. J=9.0Hz). 8.39C1H. d. J=9.0Hz) MH*=427 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（21 OX四7公釐） 416055 , B7 卒岸/ #曰 五、發·明説明（π) 實驗例1 將ICR小白鼠每组5隻經尾靜脈感染白念珠菌HCY 8 62 2 株（2 X 1 0 s c f u/小白鼠>。1小時後，口服表3中化合 物（ΙΙΙ)2·5或lflig/fcg小白鼠。觀察7日，算出各組存 活日之平均數，作為活體内抗真菌活性之指標。式（111> 如下：
A : =N-L=M : F ________' ) _ 一 ^^^1· ^^^1 ^^^1 ^^^1 v (請先閲讀背面之注意事項再填鸾本頁) 訂 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4ilL格（210X2.97公釐） 41G355 A7 B7 五、發明説明（#) 表3 存活日數平均
曰） 2.5 mcT/kq 10 rng/ka3· 6 7. 0 7. 7.0 1 1 == -- - - - - - ·· 1— I "; (锖先閲讀背面之注$項再填#^頁) τ、1Τ. -ο
6. •Τ. 0 -線 經濟部中央.標準局員工消費合作社印袋
7.0 6.2 7. -88* 本紙張Λ度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ,63υ5 Α7 Β7 五、發明説明（π 表3 (續 存活日數平均 式【III)中之R 1 C 0) 2 * 5 τηα/Χα 10 ma/kq 7. 7,0 -----------裝 I r (锖先閲讀背面之注意事項再填頁) 6.8 7.0 線— Θ 經濟部中央標準局負工消費合作社印聚.. <xx
6.8 7.0 6.0 -89- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4规格吒ΪΊ0Χ297公嫠） A7 B7 五、發明説明（π ) 製備例1 原料1 : (2S，3R)-3-(2,4-二氟苯基）-3-羥基-2-甲基 -4-(1)5-1,2,4-三唑-1-基）丁腈之結構式
(請先閎讀背面之注意事項再ΐ 裝. 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 將 5 克（2〇.2·βο1)光學活性（2R，3S>-2-(2,4-二氟苯 基）-3-甲基- 2-(1 H-1,2 ,4-三唑-1-基）甲基垮丙環溶在 40nl甲苯，而在氮大氣中加化二乙基鋁（1·〇Μ甲 苯溶液>·加熱50"C 12小時後，先後滴加10ml水及120al IN HC1。在室溫攪拌2小時後，濂經Fldrisil墊，次以 乙酸乙酯萃取而以水與飽和食鹽水1: 1混液洗4次，最 後以飽和食鹽水洗淨後，減壓蒸除溶剤，以異丙醚洗淨 ，得3. 15克（5 6.6% )光學活性之目的物》其物理性質如 下。 mp: 181-182 °C · NMR: <5 solvent (CDCI3 ) 1.17(3H,d,J=7.2Hz), 3 - 29(1H,qtJ = 7.2Hz), ii.82(lHtd, J=1ii.0Hz), ϋ . 97 (1H T d , J=U . 0Hz), 5.ilU(lH,d,J=0.8Hz), 6.7U-6.82(2H,m), 7.39-7 . (1H , m), 7.83〇H,s), 7.8U(1H,s). ' . ' MS: MH+ = 279. —90— -訂_ -線| Θ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4规‘（210X297公釐） 416955 Α7 Β7 經濟部中夬標準局員工消费合作社印裝 五、發明説明（朽） 製備例2 : 由另一製法製備原料1: 將氣化鏡六水合物UaaoU在120eC減壓下放置6小時 後，在氮大氣下懸浮於1 0 B 1四氫呋喃，而冷卻至-7 8 °° ，滴加1.9ml正丁基鋰（1.63M己烷溶液），在室溫攪拌5 分後，冷卻至-78 °C，徐徐滴加0.8ml三甲基矽烷基氰。 在-7 8 °C搜拌U分後，在室溫提拌5分而冷卻至- 78°Ce 次竭Γ 加 i28ng(〇.5Diraol)光學活性（2R，.3S)-3-(2,4-:jK 笨基）-3 -甲基- 2- (1Η-1,2,4 -三唑-1-基）甲基鸣丙琛與 1 m 1四氫呋喃之溶液，並昇至室溫後，加飽和氮化銨水 。有機層以水及飽和食鹽水洗淨後，滅睡蒸除溶劑•從 乙醚再結晶，得81mg(58,2% )原料U 製法例3 : 由另一製法製備原料1: L;H 47 8mg(6D.〇BB〇l)加至四氳陕喃之冰冷溶液50iil 使全部懸浮β 10分後，滴加5.4克（63.5111»〇1)丙_氰醇 [(CH3)2C(0H)CN〕，在室溫棵拌1_5小時後，加5克 (20.0aiol)光學活性（2R,3S)-3-(2,4-二氟苯基）-3-甲 基-2-(1Η-1,2,4-三唑-卜基）甲基環丙琛回流7小時 後，加100«1乙酸乙酯，先後以lOOal水及50b1食S水洗 淨，以碕酸纟ϋ乾燥，過濾而減壓濃縮，加50b1異丙醚， 得4 . 2克（7 6 . 0 % )原料1 β 製備例4 : 原料 2: 2-(2,4-二氟苯基）-3-硫醛胺-1-(1Η-1,2,4- -9 1-
(請先聞讀背面之注^項再填ciK ▼裝· 订 '線I Θ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 416955五、發明説明 三唑-1-基）-2-丁醇 結構式： A7 B7
------ Ξ 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 於製備例1或2所得原料1之消旋變體，即3-(2,4 -二 氟苯基）-3-羥基-2-甲基- 4-(1Η-1,2,4-三唑-1-基）丁腈 14克加14ml水及二硫代磷酸0,0-二乙酯73ml,而加熱回 流3 β分後，回冷至室溫而加水。次乙酸乙酯萃取而以水 及飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥，蒸除溶劑而在3ϋβ克 Si〇2層析（先後以二氣甲烷，1,2及3%甲醇/二氣甲烷 溶離），從二氣甲烷-異丙醚再結晶，得目的物8.1克。 若以原料1光學活性體代替原料1之消旋變體，同樣 得光學活性原料2。 此産物之物理性質如下。 mp: 164-167*C. NMR: S solvent (CDCl3) l.ll(3H,d,J=7.1Hz), 3.69-3.72(lH.m), 4.55{lH,d,J=14.3Hz), 5.03(1H,d,J=14.3Hz), 6.71-6-80(2H/m), 7.42-7·48, 7.80(lH,brs), 7.94(lH,s), 8.41(1H,brs). MS： MH+ = 313. -9 2 - t (諳先閲讀背面之注意事項再填Ci頁) -裝· 訂 線| Θ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 416955五、發明説明（9i ) 製備例5 : 原料3 : 2-溴 结構式： A7 B7 、氣基苯乙麵
CN 。次 2小 以飽 酸乙 如下 mp: 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 製備 原 結構式： -氰基苯乙酮10克溶在100ml氣彷，加lal 48% HBr 在室溫滴加溴（3.7al)/氣仿10ml,並在室溫攪拌 時後，加飽和重碩酸鈉水來中和。將氣仿層水洗而 和食鹽水洗淨後，以硫酸錄乾燥，蒸除氣仿，從乙 酯-正己烷再結晶，得目的物3.49克，其物理性質 〇 82-84*C. S solvent (CDCI3) 4.44(2H,s), 7.81-7.84(2H,m), 8.09(lH,d,J=8Hz), 8.23(lH,d,J=8Hz)· 例6 : 料4 : 2-乙基-6-氣苯駢喀唑
CH 之.CHj 胺基-5-氣苯硫酚2.B1 8兒溶在N-甲基吡咯啶酮6b1 -93- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4规格（210X297公釐） -----------裝II (請先閱讀背面之注意事項再填Ci頁) 訂
線I Q 416955 五、發明説明（9> ) A7 B7 ，而加丙醛氣1.57ml，加熱130°C 1.5小時後，加乙酸 乙酯及重碩酸鈉水。分離有機層而水洗後，予以乾燥》 濃縮而在矽膠柱層析（己烷/乙酸乙酯= 20: 1)，得2-乙基-6-氣苯駢陴唑2.3克，其物理性質如下： 狀態：固體 NMR: δ solvent (CDC13) 1.47(3H,t,J=7.4Hz) , 3.14(2H,q,J=7.4HZ)' 7.40(lH,dd,J=2.0Hz,8.8Hz), 7.81(1H,d,J=2.OHz), 7-86(lH,d,J=3.aKs). 製備例7 : 原料5 : 2 -乙基-6 - ( 1，2 , 4 -三唑-2 -基）苯駢瞎唑 結構式：
諳 先 聞 之 注 意 事 項 再 頁 裝 訂 鲤濟部中央標準局員工消費合作社印製 111-1,2,4-三唑10.0克溶在二甲基甲醛胺28〇111,以10 分徐徐加60% NaH 5.7 9克/礦油分散液後，在室溫滴加 4-氟硝苯18.6克/二甲基甲醛胺40ml溶液β加熱50 °cm 拌9小時後，倒入4 0 0 a 1飽和氣化銨水溶液中而加2 0 0 B 1 水》次以乙酸乙酯（4 0 0 m 1 X 1 , 2 0 0 b 1 X 2 )萃取而水洗。 以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮， 在矽膠柱層析（己烷/乙酸乙酯=2: —1: 1),得4-(1， 2, 3-三唑-2-基）硝苯11.5克。 將此5.75克溶在30〇111乙醇，而加10%卩(1-(：0,5 8克及 -94-本紙浪尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（2!0X297公釐） 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 416955 A? _B7___ 五、發明説明（幻） 水合肼15. 0克，加熱回流5小時後，冷卻至室溫而濾經 Celite,與5 0 0 β1水減鼴減縮一次。次用乙酸乙酯（200, 100mlX2)萃取而水洗後，以飽和食鹽水洗淨，以無水 硫酸鎂乾燥，減壓濃縮，得4-(1,2,3-三唑-2-基）苯胺 5.0克。此不經精製而供下一反應。 將此5.0克溶在55β1乙酸，而加硫気酸銨6.0克，在冰 水冷卻下播拌，而以3fl分滴加溴1.62*1與20*1乙酸之溶 液後，加熱至室溫而攪拌4小時。 次以冰水冷卻而滴加濃氨水來調為ρΗ6«濾集沈澱而 先後以水及冷乙醇洗淨，減壓乾燥，得2-胺基-6-(1,2, 3-三唑-2-基）苯駢喀唑5.6克β 將此2.8克溶在^-二甲基甲醯胺6〇1«1,而加亞硝酸 異戊酯8.66al，在65"C攪拌2 0分後，倒人lOOul水中β 次以乙酸乙酯（l〇〇alX 3)萃取而先後以水及飽和食鹽水 洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓鸛縮成油，而在矽膠柱 層析（二氮甲烷），得6-(1,2 ,3-三唑-2-基）苯駢瞎唑1.1 克。 將此1.1克懸浮於乙醇90nl,而加12*1阱一水合物β 加熱回流2小時後，減壓濃縮，加20al水，以乙酸調為 約pH 7。次乙酸乙酯萃取3次而以飽和食鹽水洗淨，以 無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮，得2 -胺基- 5- (1,2,3 -三唑 -2-基）苯硫酚2.3克，此不經精製供下一反應。 將此2.3克溶在}1-甲基吡咯啶Bi而加丙醛氣0.472 mle在70-C加熱攪拌5小時後，倒入飽和重硪酸納水。 95-(下接97) (請先閲讀背面之注$項再填®^頁 裝· 訂
-線I Q 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 416955 A7 ____B7_ 五、發明説明（K ) 次以二氣甲烷萃取而以無水硫酸錢乾燥，減壓濃縮，在 矽腠柱層析（己烷/乙酸乙酯=4: 1-»1: 1),得目的物 2 -乙基-6 - ( 1，2 , 3 -三唑-2 -基）苯駢陴唑9 4 0 B g ,其物理 性質如下。
State :固體 N Μ R : ά solvent ( C D C 1 a ) 1,49 (3H, t, J=7.7Hz) , 3.17 ( 2H,.q, J=7.7Kz), 7.83(2Hrs) , 8.03(1H,d,J=3.8Hz), 8.20(lH,dd,J=S.8,3.2Kz), 8.55(1H,d,J=3.8Hz). 例88:如下式化合物之製造 ------；------裝—I (諳先閱讀背面之注意事項再填®•頁)
訂- -線— Θ 將原料2(156ng)溶在乙醇2ml而加2-溴-41-氰基苯乙 醣（原料3)224age加熱回流1小時後，以飽和重碩酸鈉 中和》次以乙酸乙酯萃取而先後以水及飽和食鹽水洗淨 ，以硫酸镁乾燥，蒸除乙酸乙酯，在2〇克Si〇2層析（二 氛甲烷，1%甲醇/二氣甲烷），從異丙»结晶，得目的 物10 9 a g,其物理性質如下。 -97- CL接95 ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） A 7 416G55_b7 _ 五、發明説明（9t〇 mp： 196-197*C. NMR： 5 solvent (CDC13) 1.23(3H/d,J=S.0Hz), 4.09ClH,q,J=a,0H2), 4.26(lH,d,J=14.3Hz), 4.92 CIK,d,J=14.3Hz), 5-74(lH,s), 6.73-6.85(2H,m), 7.43-7.54flH,m), 7.64(1H,S), 7.69(^,3), 7.75 (lH,d, J=8.1Hz), 7.85(1H,S), 8.03(lH/d,J=8.1Hz). MS： MH+ = 438. 例89 如下式化合物之製造： (請先聞讀背面之注意事項再填D頁 -裝.
訂. 仿例88,惟以2-溴-4·-甲硫基苯乙醑代替2-溴-4'-氰 基苯乙酮，得目的物，其物理性質如下。
State :固體 〇 NMR: δ solvent (CDC13) * 1.23 (3Η,ά^=7.2Ηζ) , 2.54(3H,s), 4.05 (1Η, q, J=7.2Hz) / 4.23(lH#d,J=14.4Hz), 4.83(lH,d,J=14.4Hz), 6.13(lH,s), 6.75-6.85(2H,m), 7.33(2H,fcr-d/J=8.4Hz), 7.42(1H,s), 7.46-7.54(lH,ni), 7.66(lH,s), 7.82(2H,br-d,J=8.4Hz), 7.92(lH,s)· MS： MH+ = 459. -98- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -線I Θ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 416355 A7 B7五、發明説明（K ) 例90 如下式化合物之製造：
彷例88,惟以2-溴-2、4、二氟苯乙酮代替2-溴-4'-氪基苯乙酮，得目的物，其物理性質如下。 S tat e :固體 β NMR: S solvent (CDCl3) 1.23(3Η,ά,σ=7.1Ηζ), 4.07(1Η,q,J=7.1Hz), 4.26(lH,d,J=14.4Hz), 4.89(lH,d,J=14.4Hz), 5.93(lH's), 6.92-6·93(1Η‘,m), 7.00-7.05(lH,m), 7.47-7.54(lH,m), 7.67(111,5), 7.63(111,3), 7.88(111,3), 8.13-3.19(111,111). MS： MH+ = 449- 例91 如下式化合物之製造 (諳先聞讀背面之注意事項再填Ϊ頁) 裝. 、tx. 線 經濟部中央標準局負工消費合作社印m
-99- 本紙張欠度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 416G55 _%__ 五、發明説明（9〇 仿例88t惟以2-溴- 4'-甲基苯乙醐代替2-溴- 4'-氡基 苯乙酮，得目的物，其物理性質如下〇 S t a t e :固體 β NMR: δ solvent (CDGl^) , 1.23(3H,d,J=7.1Hz), 2.41(3H,s), 4.04(lH,d,J=7.1Hz), 4.28(lfi,d,J=14.3H2), 4.83(lH,d,J=14.3Hz), 6.24(lH,s), 6.76-6.84(lH,s) , 7.27 (2H, d, J=3.3Hz) , 7.40(^,3), 7.47-7.53(1Η,ϊη) , 7.65(lH,s), 7.80 (2H, d, J=S . 3Hz), 7.94(1H,S). MS: MH+ = 427. 例92 如下式化合物之製造 ，請先閲讀背面之注意事項再填^^頁 •裝- 、11
Q 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 仿例88,惟以2-溴-4’-甲氧基苯乙酮代替2-溴-4’-氡 基苯乙酮，得目的物，其物理性質如下。
State :固體。 NMR: 5 solvent {CDCI3) 1.23 (3H,d,J=7.1Hz), 3.88(3His)/ 4.04(1H,qyJ=7.1Hz), -10 0- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
416955 A7 B7 五、發明説明（99 ) 4.28(lH/d,J=14.3Hz), 4.87{1H7d,J=14.3Kz), 6.24(lH,s), 6.76-6.84(2H,m) , 7.00 (2H, d, J=8.2Hz) , 7.32(^,3), 7.47-7.53(lH,m), 7.65<lH,s), 7.84(2H,d,J=8.2Hz), 7.94(1H,s). » * MS： MH+ = 443. 例93 如下式化合物之製造 Γ、> Η 彷例88,惟以2-溴- 4'-硝基苯乙_代替2-溴-4'-気基 苯乙_，得目的物，其物理性質如下。 mp: 1S0-132*C. NMR： ε solvent (CDC13) 1.25(3K,d,J=7.1H2), 4.ll(lH,d,J=7.1Hz), 4.27(lH,d,J=14.2HZ), 4.94(lH,d,J=14.2Hz), 5.70(1H,S), 6.79-6.85(2Η,ΐη) , 7.43-7.55 (XH.m) , 7.7〇ClH,s), 7.71(1H,S), 7.85(lH,s), 8.08(2H,d,J=9.0Hz), 8.32(2H/diJ=9,0Hz). MS: MH+ = 453. 例9 4化合物之製造 -1 0 1 - 本紙張X度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） 請先聞讀背面之注意事項再填^ 裝' 頁) 訂 -線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 416355 五、發明説明 A7 B7
於60%NaH/30ml DMD之懸浮液1 . 5 7 0克加5克4-氟苯 硫酚，而在室溫攪拌5分後，加4.9克4‘-氟苯乙酮，在 80 °C攬拌3.5小時後加水。次以乙酸乙酯萃取而先後以 水及飽和食鹽水洗淨，減壓蒸除溶劑，得10.008克4-氟 -4 '-乙醯苯基硫。 然後仿製備例4之製備如下式中間體：
請 先 閲 讀 背 之 注 意 事 項 b 頁 裝 訂 & 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製
F 次仿例88,惟以上述化合物代替2-溴-4’-«基苯乙酮 ，得目的物，其物理性質如下》
State:固體。 NMR: S solvent (CDC13) 1.22(3H,d,J=7.0Hz) , 4.05(lH,q,J=7.0Hz), -102- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐} 416955 A7 B7 五、發明説明（<d) 4.26 (lH,d, J=14.6HZ) , 4.83 (ΧΗ,ά, J=14.6Hz) , 6.04(^,3), 6.76-6.8 5(2H,m) , 7.07(2H,br-dd,J=8.4,8,4Hz), 7.32(2H,br-d/J=8.4Hz), 7.44(lH,br-s), 7.44(2H/br-dd/J=8.4/8.4H2) , 7.45-7.54 (ΙΗ,ιη), 7.6S(lH,s), 7.82(2H,br-d,J=S.4Hz), 7.89(1H,S). MS： MH+ = 539. 例95 如下式化合物之製造
{請先聞讀背面之注意事項再填^^頁) .裝. 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 於4ml N-甲基吡咯啶酮溶解40〇Bg例88之産物，而加 123mg NaN3及26flmg三乙胺鹽酸鹽，在100°C油浴加熱 6.5小時後，追加31188(^(13及6511^三乙胺鹽酸鹽而在 90"C反應2Q小時e次加二氛甲烷而濾除鹽後，蒸發而加 乙醇，丙酮，水及1N鹽酸e放置後，濾集所析出之固體 ，得3 9 0 b g目的物，其物理性質如下。 mp: 166-169*C. NMR: δ solvent (DMSO-d6) 1.14(3H,d,J=7.3Hz) , 4.11(lH,q,J=7.：iHz), -103- -線一 a 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 416G55_B7___ 五、發明説明（^) 4.37(lH,d,J=14.6Hz), 4.87(lH,d,J=14.6Hz), 6.03(lH,s), 6.91-6.96 (1H,m) , 7.18-7.25( 1H,τη) , '7.27-7.34(lH,m), 7.62(1H,S), 8.11(2H,d,J=3.5H2), 3.20(2H,d,J=8.5Hz), 8.22(1H,S), 8.29(1H,S). MS： MH+ = 481. 例96 如下式化合物之製造
於水4ml懸浮80Qng例88之産物，而加2.6al(16.479 mmol)如下式化_合物
S
II HS-P-〇£t：
I OEt 加熱回流30分後，加水而以乙酸乙酯萃取，先後以水， 飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥，蒸除乙酸乙酯。殘渣 不經精製而溶在l〇ml丙酮，加0.45ml甲基碘。在40 °C Μ 拌40分後加水，以乙酸乙酯萃取而先後以水及飽和食鹽 水洗淨，以硫酸鎂乾燥，蒸除乙酸乙酯。殘渣不經精製 而溶在l〇ml乙醇，加220mg HH2NHCHO,0.26ml三乙胺， -104- 本紙張尺度適用中國國家標举（CNS ) A4規格（210X297公釐） (讀先聞讀背面之注意事項再填t_ -裝. 1) 訂_ .線 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 416咖_ϋ_ 五、發明説明（ 1滴硫酸。加熱回流1小時後加水，以乙酸乙酯萃取而 先後以水及飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥，蒸除乙酸 乙酯，在50克SiO 2柱層析（二氣甲烷，1 %及2 %甲醇/ 二氣甲烷}，得369 mg目的物，其物理性質如下。
State:固體。 N HR : S solvent ( CD C1 3 ) 1.24(3H,d,J=7.1Hz), 4.03(1H,q,J=7.1Hz), 4.34 (lH,d, J=14.4Kz) , 4.91 J=14.4Hz) , 6.15 (1H, s), 6.79-6.85(lH,s), 7.52-7.56(2H,m), 7.69(lH,s), 7.97-7.99 (3Η,Πΐ) , 8.14 (2H, d, J=3.2Hz) , 8.25(lH,s). MS： MH+ = 430. 例97 如下式化合物之製造 (請先聞讀背面之注意事項再填頁 -裝. 訂
線I 0 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 於3nl DHF溶解2 5 0 mg例95之産物而加174iig硪酸鉋， 在60°C油浴加熱30分後，加[J.OSal甲基碘。在室溫攪拌 3 D分後，加水而以乙酸乙酯萃取，先後以水及飽和食鹽 水洗淨，以硫酸鎂乾燥，蒸除乙酸乙酯，在30克Si02 柱層析（二氣甲烷，1%及2%甲醇/二氣甲烷），得目的 物，其物理性質如下》 -1 0 5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X2.97公釐） __416355_ B7 __ 五、發明説明（l »4 ) mp: 191-193 *c. NHR: S solvent (CDC13) X.25(3H,d,J=7.0Kz)/ 4.09(1H,q/J-7♦°H2), 4.29(lH#d,J=14Hz)/ 4.33(3H,s), 4.92(1H,d,J=14Hz), 6.01(1H,S), 6.77-6.85(2H,m), 7.49·7·55(1Η,：η), » * 7.58(1H,S), 7.67(1H,S), 8.04(2H#d/J=3.2Hz), 8.24(2H,d,J=8,2Hz). .MS： MH+ = 495. 例98 如下式化合物之製造 -----------1 裝—I (請先聞讀背面之注意事項再填<£|頁}
-訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 於5ml丙酮溶解200mg例96之産物，而加6D.6ng碩酸鉀 及〇.〇3ml甲基碘β在室溫攪拌19小時後，加水而以乙酸 乙醋萃取，先後以水及飽和食鹽水洗淨，以碕酸鎂乾燥 ，蒸除乙酸乙酯，在40克Si02柱層析（二氣甲烷，0.5% 及1%甲醇/二氣甲垸），得142 mg目的物，其物理性質 如下。
State :固髏。 -106-本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS > Μ規格（210X297公釐） A7 418955 87 五、發明説明（w) NMR: S solvent (CDC13) 1.13(111,(1,J=6.0Hz) , 1.25(2H,d,J=7.1Hz), 4.01-4.13(4H,m) , 4.27(2/3H,d/J=14Hz), 4.29(l/3H<d,J=14Kz), 4.91(1H,d,J=14Hz), 5.45(l/3H,s) , 6.03(2/3H#s), 6.70-6.84(2K/m), 7·50-7·55(2Η,ΐη), 7.67-7.63(4/3H,m), 7.79-7.81(2/3H,mi 7.93(11^), 7-96(lH,s), 7.93(1H,s), 8.10(lH,s), 8.19(2H/d,H=*8.4Hz). 例99 如下式化合物之製造 -----------1— (#先聞讀背面之铎悉寧項再填^^|育)
訂 138mg例89之産物溶在3b1氣仿，加215ag間氣過苯甲 酸。在室溫攪拌至原料消失後，加又而以乙酸乙醱萃取 ，先後以50%飽和重磺酸鈉水，水及食鹽水洗淨，減壓 蒸除溶劑，在矽膠柱層析（二氯甲烷-異丙越），得98.5mg 目的物，其物理性質如下*
State:固體。 -107- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公嫠） Θ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 416955_b7 __ 五、發明説明（，砵） NMR: i solvent (CDCI3) 1.24(3Η,ά,J=7.2Hz) , 3.09(3H,s), 4.09(ΙΗ,ς,J=7.2Hz), 4.27(lH,d/J=14.4H2) , 4.91(1H,d,J=14.4Hz), 5.73(1H,S), 6.73-S.85(2H,IQ), 7.47-7.55(lH,m), 7.67(lH,s), 7.69(1H,S), 7.87(lH,s), 8.02(2H,br-d,J=3-4Hz), 8.10(2H,br-d,J=8.4H2). MS： MH+ = 491. 例100 如下式衍生物之製造
從例7之産物仿例99製得目的物，其物理性質如下β
State:固發。 NMR: S solvent (CDCI3) 1.22(3H,d,J=7.2Hz), 4-07(lH,g,J=7.2Hz), 4.23(lii,d,J=14.4Hz), 4.90(lH,d,J=14.4Hz), 5.73(1H,S), 6.77-6.84(2H/m), 7.20(2H,br-dd,J=S.4,8.4H2), 7.46-7.53(lH,m), 7.63(1H,S), 7.63(1H,S), 7.83(1H,S), 7.97-8.07(6H,m). MS: MH+ = 571. 例1 0 1 如下式衍生物之製造 -1 08- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS > A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填 裝— »v 訂· -線— Θ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 416J55 五、發明説明（^?)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 仿例88，惟原料3中4 -氣苯基部分改為其對應吡啶基 ，其結合位置互異，得化合物I, II及ΠΙ,其物理性質 如下。 -10 9- 本紙張尺度適用中國國家標準（匸那）八4规格.（210父297公釐） 416355__ 五、發明説明（id ) (I) mp: 149-151 * C. NMR： 5 solvent- (DMSO-d6) 1.13(3H,d,J=7.1H2), 4-07(lH,q,J=7.1Hz), 4.36 (lH,d, J=14.3H2) , 4.86 (1H, d, J=»14.3H2) , 6.07(lH,s), 6.91-6.96(lH,m) , 7.18-7.24 (ΙΗ,τη) , 7.27-7.3 6 (2H, m), 7.61(1H,S), 7.83(lH,t,J=3Hz), 8.11(ΙΗ,ά,J=8Hz), 8.22(lH,s), 8.23(1H,S), 8-60-8.62(lH,m). MS: MH+ = 414.
(ID mp: 148-149*0. NMR： S solvent (CDCI3) 1.24(3H,d,J=7.1Hz), 4.09(lH,q,J=7.1Hz), 4.27(lH,d,J=14.3Hz) , 4.92(lii,d,J=*14.3Hz)， 5.84(lH,brs) , 6.77-6.85 (2Η,ΐη), 7.40(lH,ddd,J=7·8,4.8,0.92H2), 7·48-7·56(lH,m), 7.53(1H,S)# 7.63(1H,S), 7.83(lHfS), 8.21(lH,ddd,J=7.8,2.2/l.6HZ), 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 8.61(XH,dd,J=4.8,1.6Hz), 9.15(1H,dd,J=2.2,0.92Hz). MS: MH+ - 414. (HI)
State: 固髏 NMR: S solvent (CDCI3) 1.24(3Hx4/5,d,J=7.1Hz), 1.68(3Hxl/5,d,J=6.2Hz), —f f P - 本紙張纽適财關家鮮（CNS ) (2IGX297公釐)"
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 416S55 at _ B7 五、發明説明（) , 4.03-4.15(XH/Hl) , 4.2S (4/5H, q, J=*14.5H2), 4.73(l/5H,d,J=13.9H2) , 4.92 U/5H,d,J=13.9H2), 4.95(4/5H,d,J=14.5Hz) , 5.77 (4/SH^rs) , 5.83 (l/5H,brs), 6.49-6.55(1/511^), 6.66-6.72 (l/SH/tn) , 6.76-6.85 (lH,m), 7.07-7.14(4/5H,m), 7.26(1/5H,s)f 7.44(1/5H,s), 7.47-7.55(4/5H,m), 7.61-7.64(l/5H,m、， 7.69(4/5H,s), 7.73(4/SH#s), 7.78-7,81(4/5H,m), T.87(4/5H,s), - < 8.03(l/5H,s) , 8.64-8.66(4/5H/ni) # 8.69-3.72 (l/5H,a). MS: MH+ = 414. 例102 如下式化合物之製造 於7 π» 1乙酸2酯及5 m 1四氫咲喃T H F溶解7 0 0 a g例1 0 1之 化合物（I),而加500mg間氯過苯甲酸mCPBA,在室溫攪 拌1小時後追加2 2 7 m g 1 0 . 8 8 2 DMH 〇 1 m C P B A ,攪拌1小時 後，加亞硫酸鈉水而攪拌5分。次以乙酸乙酯萃取而先 後以亞硫酸納水，重磺酸鈉水，水及食鹽水洗淨，以硫 酸镁乾燥，蒸除溶劑，從二氣甲烷-異丙黼結晶，得5 Oeg N -氧化物中間體。將此溶在5ml二氮甲烷，而在室溫加 0.49*1三甲基矽烷基氰TMS-CN。5分後加0.34ni二甲胺 -111 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4规格（210x2.97公着） (請先閲讀背面之注意事項頁) .裝· -訂 A7 B7 416355 五、發明説明（ 羰基氣。加熱回流1.5小時後，追加0.25ml TMS-CN及0.17 二甲胺羰基氯。加熱回流2.5小時後，加重磺酸鈉水。 次以乙酸乙酯萃取而先後以水及飽和食鹽水洗淨，以硫 酸鎂乾燥，蒸除溶劑，在40克SiO 2層析（二氣甲烷，1% 及2%甲醇/二氯甲烷），得198mg目的物，其物理性質 如下。
ap :197-200 eC NMH: S solvent (DMSO-d6) 1.14(3H,d,J=7.0K2), 4.07-4.11(lH,m), • 4.47(lH,q,J=14.3HZ) , 4.84(1Ή,d,J=14.3Hz) , 6.10(lH,s), 6.91-6.96(lH,m), 7.19-7.22(1H,m), 7.23-7.33(2H,m), 7.61(1H,S), 7.93(lH,d,J=7.7Hz), 8.14(1H,t,J=7.7Hz)r 8.21(lH,s), 3.40(lH,d,J=7.7Hz), .8.44(lH,s). MS: MH+ = 439. 讀 先 間 讀 背 面 之 注 項 i 頁 例 式 下 如 造 製 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
S 物 合 化 式 下 如 及 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） 416955 A7 B7 五、發明説明（"/ )
經濟部中央標準扃貝工消費合作杜印製 在16ffll乙醇溶解1.6克2-(2,4-二氟苯基）-3-硫酵胺 -1-(1H-1,2,4 -三唑-1-基）丁 - 2-醇156ag,而加溴丙豳 酸乙酯0.17ml,加熱回流5小時後，冷回室溫而以飽和 重硪酸納水中和。次以乙酸乙酯萃取而先後以水及飽和 食鹽水洗淨。以硫酸鎂乾燥，蒸除溶剤，在151)克si0 2 層析（二氣甲烷，1%及2%甲醇/二氦甲烷），得435^g 2-(2,4-二氟苯基）-3-(4-乙氧羰基嗶唑_2-基）-1-(111-1 ，2,4-三唑-1-基）丁 -2-酵。將此1.9克溶在20b1 THF。 而在-78°C徐徐加5.1ml DIBAL之1M甲苯溶液❶4 0分後 ，在同溫追加2.3ial DIBAL之1M甲苯溶液。1小時後， 在-78 °C加氮化銨水溶掖〇加熱囲昇至室溫而加水後* 以乙酸乙酯萃取而水洗，以硫酸鎂乾燥，蒸除溶劑，得 93 9Bg 2-(2,4-二氟苯基）-3-(4-甲醯基瞎唑-2-基）-1-(1H-1，2 , 4-三脞-卜基）丁 -2-醇之粗産物》 於5·1 THF在冰冷下加60% NaH 109Bg,而滴加溶在 5道1 THF之（Et2 0)2 M=〇)CH2 CN(0_44b1)。攪伴 1 小 時後，徐徐加溶在THF之上述産物989Bge在室溫 攆拌30分後，加水而以乙酸乙酯萃取，先後以水及飽和 食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥，蒸除乙酸乙酯*在6〇克 -113- (請先聞讀背面之注$項再填 裝I 0^·頁 訂_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） 416Q55五、發明説明（">) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Si02層析（氮仿，1%及2%甲醇/氯仿），先後得115mg 化合物I及220m g化合物II幾何異構物，其物理性質如 下。 I State:固體。 mp： 175-177*0. .NMR: S solvent (CDC13) '-. 1.19(3H,df J=7.1H2) , 4 · 02 (1H, · 1Hz ),. 4.1S(lH,d,J=14.3Hz), 4.91(lH,d,J=14.3Hz), 5.47(lH,s), 6.33(lH,d,J=16-0Hz)·, 6.77-6.84(2H,m), 7.33(ΙΗ,ά,J=16.0H2) , 7.46(IH,s), 7.47-7.51(lH,m), 7.72(1H,S), 7.82(1K,S). MS: MH+ = 333. II State :固體》 NMR: S solvent (CDCI3} 1.20(3Η,<3,>7=7.0Ηζ) , 4.05(lH,q,J=7.0H2), 4.45(ΙΗ,ά,J=14.0Hz), 4.89(1H,d,J=14.0Hz), 5.56(lH,d,J=11.9Hz), 5.73(lH,s), 6.75-6.82(2H,m), 7.17 (lH,d, J=11.9Hz) , 7.50-7.59(^,01), 7.60(lH,s), 7.75(lHrs), 8.10(lH,s). MS： MH+ = 333. 例104 如下式化合物之製造 '114 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4現格（210_Χ297公釐） 請 先 聞 Λ 之 注 意事 項 再 頁 裝 訂 Μ 416955五、發明説明（ Α7 Β7
仿例88,惟以2-(2,4-二氟苯基）-3-硫醛胺 2, 4-三唑-1-基）丙-2-醇代替2-(2,4-二氟苯基）-3-硫醯 胺-1-(1H-1，2,4 -三唑- ；L-基）丁 - 2-醇，得目的物，其物 理性質如下。 mp: 148-149*C. NMR: S solvent (CDC13) 3.33(lH,d#J=15.2Hz), 3.87(1H,d,J=15·2Hz), 4.65(lHid,J=14.0Hz), 4.71(lH,d,J=14.OHz), 5.97(1H,S), 6,70-6.76(lH,m), 6.77-6.83(111,110, 7.42(lH,ra), 7.47-7.41(lH,m), 7.69-7.72(2H,m), 7.86{1H,S), 7.86-7.90(2H,m), 8.18(lH,s). MS： MH+ = 424. ' 例10 5 如下式化合物之製造 諳 先 閱 讀 背 之 注 意 事 項 4-^ - 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
仿例104,惟以2-溴-4'-氟苯乙酮代替2-溴-41-氡基 苯乙酮，得目的物，其物理性質如下》 -11 5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X2.97公釐） 416955 ^ 五、發明説明（w)
State:固體 〇 NMR: S solvent (CDCI3) 3.34(lH,d,J=X5.4H2), 3.84(1H,d,J=15.4Hz), ' 4.62(lH,d,J=14.0H2), 4.71(lH,d,J=14.0HZ), 6.25(1H,S), 6.82-6.69(2H,m) # 7 -13-7.03(2H,m), 7.17(lH,s), 7.47-7.40(lH,m), 7.76-7.72 (2H,m), 7.85(3_H,s), 8.21(lH,s). .MS: MH+ = 417. 例106 如下式化合物I其非對映體化合物II之製造 ----------^-- (諳先閱讀背面之注意寧項再填ί頁)
-. 將正丁基鋰（1.6M己烷溶液，313mU滴至溶在-65°C 15®1四氫呋喃之二異丙胺840m 1,舁至4 °C反應15分來 製備二異丙胺化鋰溶液。將此冷卻至-63 °C而先後加溶 在四氫呋喃Uml之製備例5所得卜乙基-6-氣-苯駢瞎唑 988mg,及溶在四氫呋喃12ml之1-(1B-1，2,4 -三脞-1-基） -2 ’，4’-二氟苯乙酮1.227克，且内溫不高於- 60-C。反 應15分後，加至0°C而加氣化銨水。次以乙酸乙酯萃取 而先後以水及食鹽水洗淨，乾燥而減壓蒸乾，在矽膠柱 層析（二氯甲烷：甲醇= 100: 1),所得非對映體混合物 通入矽膠柱（二氯甲烷：乙酸乙酯=10: — 5: 1),得含 -116- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4規格（210Χ297公釐} .線— Θ 經濟部中央標準局員工消費合作社印掣 416S55 五、發明説明（"·〇 4 4 2 mg化合物I低極性部分，及非對映體化合物II高捶 性部分6 6 m g ,其物理性質如下β
I
Hip： 187 *C. NMR: S solvent (CDC13) 1.25(3H,d,J=7.0Kz) , 4.09(lH,q,J=7.0Hz), 4.27(lH,d,J=14.4Hz), 4.93(lH,d,J=*14.4Hz), 5-80(lH,s), 6.85-6.73 (2¾^) , 7.43 (1H, dd, J=8.8Hz , 2.4Hz), 7,49-7.55(lH,m), 7.67(lH,s), 7.87(1H,S), 7,90(lH,d,J=2.4Hz), 7.94{1H,d,J=8.8Hz). MS: MH+ = 421.
II 3np: 127-130'C. NMR: S solvent (CDC13-) 1.68 (3H,d,J=*6.8H2) , 4.13 (1H, q, J=6.8Hz), 4.71(lH,d,J=14H2), 4.94(lH,d,J=14Hz), 5.87(lH,s), 6.46-6.50(lH,m), 6.43-6.69(1H,m), 7.09-7-16(lHrm)/ 7.38ClH,ddfJ=2.0Hz,8.8Hz), 7.69(1H,s), 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填£頁) 7.72(lHrd,J = 2.0Hz), 7.80 (1 H , d , J=8.8Hz) , 8.〇ii(lHfs). MS: MH+ = U21 . - 例107 如下式化合物之製造 -1 1 7-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _j〇£355_ 五、發明説明（4) A7 B7 ύ Η
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 混合2-乙基-6-氡基苯駢瞎唑1.7 8克，β氪化納1.22 克及三乙胺鹽酸鹽2. 5 9克，而在30 Oml Ν-甲基丨It咯啶酮 中加熟1 β fl-C 3小時。冷卻至室溫而加1 5 0 B 1水，以濃 豳酸調為PH 3。次以乙酸乙酯萃取2次而以飽和食鹽水 洗淨後，乾燥而蒸除溶劑，殘留之溶劑舆甲苯共沸來蒸 除，得2-乙基-6-(四唑-5-基）苯駢瞎唑1.86克》將此溶 在二甲基甲醛胺2 〇Bl而加碩酸绝3.0 6克，加熱80*0 1.5 小時後，在冰冷卻下加1.17· 1碘甲烷。俟昇回室溫而播 泮7小時後，加水及乙酸乙酯。分取有機層而水洗後， 乾燥而在矽膠柱層析（己烷/乙酸乙酯=4: 1),得2-乙 基- 6-(2-甲基四唑-5-基）苯駢喀脞930«g，用此仿例106 製得目的物，其物理性質如下。 ^p： 18U-185 *C NMR: 0 solvent (CDC13) 1.28(3H,d,J=7.2H2), U.13(1H,q,J=7.2Hz), U.31(lH，d，J = lU.2Hz), U.UU(.3H,s), U.96(lH,d,J=1U.2Hz) 5.89(1H,s), 6.78'6.86(2H,in), 7.50-7.58( 1H tra), 7.67(1H,s), 7.89(1H,s), 8.13(1Hrdd,J=0.UHz,8.8Hz), 8.3〇(1H,dd,J=1.6Hz,8.8Hz), 8.7U(1H,ddfJ=0.UHzt1,6Hz) -118- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） (諳先聞讀背面之注意事項再填i頁) .裝. 訂 -線 416955 A7 B7 五、發明説明（Μ ) 例108 如下式化合物之製造
經濟部中央標準局負工消費合作社印製 仿例106,惟以2-乙基-6-氟苯駢瞎唑代替2-乙基-6-氯苯駢哮唑，得目的物，其物理性質如下。 rap： 151-153 "C NMR: δ solvent (CDCI3) U25(3H，d,J=7.1Hz)， U.08(1H，q，J=7·1H2)， li .28( 1H,d, J=1 U.UHz), U .93 (1H, d , J = 1U . UHz) , 5.83(lHts), 6.77-6.85(2H,m), 7.23-7.29(1H,m) , 7.U9~7.56(1H,m), 7.58-7.62〇Hfm) , T.67(1H,s), 7.87(1H,s), 7.96-8.00(lH,m). MS: MH+ = U05. 例1 0 9 如下式化合物之製造 ipN ΗΗΧ 仿例106,惟以2 -乙基-6-氣基苯駢喀唑代替2 -乙基- 6-氯苯駢瞎唑，得目的物，其物理性質如下。 -119-
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） I-----^----裝-- (請先聞讀背面之注意事項再填β頁) 訂 Α7 Β7 416955 五、發明説明（"〇 mp: 186-183.C· NMR: 6 solvent (CDC13) 1- 27(3Η,d,J=7.2Η2) , 4.16(lH,g,J=7.2H2), 4.24(lH,d,J=14.0Hz), 4.96(lH,d,J=14.0Hz), 5.67(1H,S), 6.79-6.86(2H,m), 7.49-7.56(1H,m), 7,69(lH,s), 7.77(lH,dd,J=1.6H2,8.4Hz), 7.83(lH,s), 8.11(lH,d,J=8.4Hz), 8.27(lH,d,J=1.6Hz). MS： MH+ = 412. 例110 知下式化合物之製造 請 先 聞 之 注 意 事 項 再 h 頁 裝
訂 將例109之産物506mg懸浮於甲醇10ml,而先後加0.37 ml IN NaOH及30%雙氣水0.42mlo在室溫攪拌2小時後 ，加水及乙酸乙酯。分取有機層而水洗後t乾燥而蒸發 ，在矽膠柱層析（二氣甲烷：甲醇= 50: 1— 20: 1)，得 目的物311mg,其物理性質如下^ mp: 112-117 eC NMR: 6 solvent (CDCI3 ) 1 .25(3H,d, J=7.0Hz), ii. 13 C1H , q, J=7.0Hz), ^1.29(111,(1, J = lH.UHz), U.9U(lH,d,J = U.UHz) , 5.82(1H,s), 5.60-6.25(2Htbr) , 6.78-6.86(2Ht!n) , 7.50-7.56( 1H,m), 7.67(1H,s)f 7-87(1Hts), 7.9〇(1H,dd , J=1.6Hz,8.UHz), 8.〇a (lHidd/J=1.6r：z,3.4Hz) , 8.4 3 (IK, dd, J=0.6Hz , 1.6Hz) -120- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） 〇 '，線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 MS :MH+ = 430 416955 A7 B7 五、發明説明（": 例111如下式化合钧之製造
CSHH, 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將例109之産物5 0 7 b g及1滴三乙胺溶在二甲基甲醛胺5ml,在室溫以硫化氫飽和，並在室溫放置6小時後，加重磺酸鈉水及乙酸乙酯。將有機層水洗而乾燥後，濃縮而在矽膠柱層析（二氣甲烷：甲醇= 50: 1),得目的物538mg ,其物理性質如下。 mp： 157-160 *C. NMR: δ solvent (CDCI3)1.23 (3H,d, J=7.2Hz) , 4.13 (1H, q,：T=7.2Hz), 4.27 (111,(3^=14 . OHZ) , 4.94(111,(1^=14.0112), 5.81(111,3), 6.7S-6.85(2H,m), 7.24-7.30(1H,br-s), 7.39-7.56(lH,m), 7.67(1H,s), 7.66-7.72(lH,brs), 7.-3’6(lH,s), 7.95(lH,dd,J=2.0Hz,8.8Hz), 8.02(1H,d,j=8-8H2), 8.59(lH/d,J=2.0Hz). MS： MH+ = 446.例1 1 2如下式化合物（1: 1非對映體混合物）之製造
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4規格（2〖0X297公釐） ----------裝II (請先閲讀背面之注意事項再填^頁)
、1T A7416955_五、發明説明（^)
(請先閱讀背面之注意事項再 -裝· 寅) 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 將此中間體5 8 4 mg溶在乙醇5.8ntl,加胺二乙基縮醛174 # 1 ,加熱回流5小時後，加6N鹽酸5mle加熱回流1小 時後，加重磺酸鈉水及乙酸乙酯β分取有機層而水洗， 乾燥，蒸乾，在砂膠柱層析（二氣甲烷：甲醇=1〇〇:1~ 1 0 : 1),得目的物，1 : 1非對映體混合物。固體。 NMR: S solvent (CDCl^) 1.27(3H,d,J=7.2Hz), 1.73(3H,d,J=7-2Kz), • 4.10(lH,q,J=7.2Kz), 4.15(1H,q,J=7.2Hz), 4.32(lH,d,J=14.OHz) , 4.73(1H,d,J=14. OH), 4.94(lH,d,J=14.OKz), 4.95(1H,d,J=14.0Hz), 5.92(lH,s), 5.93(lH,s), 6.44-6.50(lH,m), 6.63-6.70(lH,m), 6.77-6.84 C2H,m) , 7.12-7.17 (XH, m) , 7 · 17. (1H, br-s), 7.22(lH,br-s) , 7.50-7.57 ClH,m) , 7.66(lH,s), 7,69(lH,s), 7.S4(lH/dd,J=1.6Hz,8.4H2), 7.89{lH,s)r 7.ΘΙίΙΗ,ά,J=3.4Kz), 7.93(H,dd,J=1.6Hz,8.4Hz), 8.05(lH,d,J=3·4Ηζ), 8.06(lH,s), 8.27(1H,d,J=1.6Hz), 8.46(lH,d,J=1.6Kz). -122- 訂 線| 0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 416955 at B7 五、發明説明（…） 例113 如下式化合物之製造 ίώ»
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將例112之中間體1.17克溶在乙醇12ml，先後加甲醛 基阱240mg,三乙肢25IM1及1滴濃硫酸。在室溫反應 40分後，加熱回流1.5小時。冷卻後，加乙酸乙酯及水 β分取有機層而水洗後，乾燥而濃縮，在矽顧柱層析 (二氣甲烷：甲醇= 20: 1),得目的物742iag，其物理性 質如下。 mp： 133-140*C. NHR: S solvent (CDC13) • 1.27(3H,d,J=7.2Hz) , 4.13 (1H, q, J=7.2Hz) 4.33(lH,d,J=14.2Hz), 4.95(1H,d,J=14.2Hz), 5.96(lH,s), 6.78-6-86(2H#m), 7.51-7.57(1H,m), 7.67(lK,s), 7.91(1H,S), 8.10(lK,d/J=3.4H2), S.25(1H,d,J=8.4Hz), 8.32(lH,s), 8.69(1K,S). MS: MH+ = 472. · 一 例1 14 如下式化合物之製造
-123- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2I〇x297公釐） (讀先閱讀背面之注意事項再頁) 裝· 訂
線- Q 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7_'_五、發明説明（…） 將例111之産物264fflg，溴乙醒二甲基縮醒390# 1及1 滴濃鹽酸在乙醇2 . 5 m 1中加熱回流1小時後，加溴乙醛 二甲基縮醛390右1。再加熱回流1小時後，加乙酸乙酯 及水β分取有機層而水洗後，乾燥而蒸除溶劑，加己烷 而濾集沈澱，得目的物180iag,其物理性質如下〇 mp: 153-158.C. NMR: S solvent (CDC13) 1.28(3H/d/J=7.2Hz), 4·12(1H,q,J=7·2Hz), 4.31(lH,dfJ=14.2Hz), 4.96(1H,d,J=14.2Hz), 5.89(1H,S), 6.78-6.25(2H,m), 7.40(lH,d,J~3.4Hz), 7.66(lH,s), 7.89(lH,s), 7.92(1H,d,J=3-4Hz), 3.09(1H,d,J=0.4Hz), 8.10(lH,d,J=1..6Hz) , 8.75(lH,dd,J=0.4H：：,1.6Hz). MS： MH+ = 470. 例115 製造如下式化合物A: 及化合物Β : 416955 (請先閲讀背面之注意事項再填 頁) -裝· -、1T. 線I 〇
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 416955 五、發明説明（Μ ) (#先閱讀背面之注意事項再填頁 將例1 13之産物4 5 3ntg溶在丙酮4.5nl，而加硪酸鉀粉 138mg及碘甲烷62# 1。在窣溫攪拌過夜後，以乙酸乙酯 -水萃取。有機層水洗而乾燥後，蒸除溶劑，在矽膠柱 層析（二氯甲烷：甲醇= 50·· 1—30: 1)後，通經ODS柱（ 甲醇：水= 60: 40—65: 35),得化合物A 192mg及化合 物B 5 2 Dt g ,其物理性質如下
A mp： 180-190.C. NKR: S solvent (CDC13) 1.27(3H,d,J=7.0Hz) , 4.01(3¾^)^ 4.11 (1H, q, J=7.0Hz), 4.32(lH,d,J=14.0Hz), 4.94(1H,d,J=14.OHz), 5-99(lH,s), .6.77-6.86(2H,m), 7.50-7.57(1H,Ξ), 7.65(lH,s), 7.91(1H,S), 8.08(lH,d,J=3-4Hz), 8.1〇(lH,s), 8.27(lH,dd,J=3.4HZ,1.6HZ), 8.67(1H,d,J=l.6Hz). MS： MH+ - 454.
B Ο mp： 196-197 *C. NMR: s solvent (CDC13) 經濟部4-央標準局員工消費合作社印製 1-29(3H,d,J=7.2Hz), 4.07(3H,s), 4.15(1H,q,J=7.2Hz), 4.30(!H,d,J=14.2Hz), 4.97{IK,J=14.2Hz), 5.82(lH,s), 6.79-6.S6(2H,Tti) , 7.50-7.53 (1H, m) , 7.63(lH,s), 7.82(lH,dd,J=1.8Hz,8.4Kz) , 7.87.(lH,s), 7.99(1Η,ξ), 8.16(lHrd,J=3.4Hz), 8.231Hfd,J=1.8Hz). -1 2 5- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） 416955 A7 五、發明説明) 例116如下式化合物之製造
彷例106,惟以2 -乙基- 6- (1,2, 3 -三唑-2-基）苯駢噻 唑529ng(製備例7所得原料5)代替2 -乙基-6-氡苯駢喀 唑，得目的物120iBg,油狀，其物理性質如下。NMR: S solvent (CDC13) 1-29(3H,d,J=7.1Hz), 4.12(1H,q,J=7.1Hz), 4.32(lH,d,J=14.2Hz), 4.97(ΙΗ,ά,J=14.2Hz), 5.87 (lH,brs) , 6.79-6.83 (2H,m) , 7.50-7.53 (1H, in), 7.67(lH,s), 7.87(2H,s), 7.89(1H,S), 8.12(lH;d,J=9.0Hz), 8.30(lH,dd,J=8.8,2.2Hz), 8.65(lH,d,J=2.2HZ).例1 1 7製造如下式化合物（1: 1非對映體混合物） -----------裝 I I (請先聞讀背面之注意事項再頁) 3 訂 經濟部中央標準局舅工消費合作社印製
-12 6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 416955 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（，〆） 將依製備例7製備例之2 -乙基-6-甲氧羰基苯駢瞎唑 溶在lml乙醚，而在〇°C加甲基碘化鎂（2.0M乙醚溶液， 1.2mlU在室溫攪拌後，加飽和氣化銨水溶液。次以乙 酸乙酯萃取而先後以水及食鹽水洗淨，減壓蒸除溶劑， 在矽膠柱層析，得2 -甲基- 2- (2 -乙基苯駢瞎唑-6-基）乙 醇138mge次仿例19,惟以此産物代替2-乙基-6-氣苯駢 瞎唑，且正丁基鋰之用置為例11 6之二倍，得目的物（1: 1非對映體混合物），其物理性質如下<» MP : State:固體。 NMR: 5 solvent (CDCI3) 1.25(1.5H;d,J=7.2Hz), 1.60(3H,s), 1.67(3H,S), 1.80(1.5H,d,J=8.4Hz), 4.05-4.17(lH,m), 4.27(0.5H/d,J=14.4Hz), 4.71(0.5H,d,J=X4.0H2), 4·90-4·95(1Η,η), 6,02(0.5H,s), 6.13(0.5H,d,J=1.6Hz), 6.44-6.51(0.5H,m), 6.63-6.70(0.5H,m), 6.63-6.70(0.5H,m), 6.76-6.85(lH,m), 7.10-7.17(0.5H,m), 7.50-7.56(lH#m), 7.61-7.65(0.SH,®), 7.64(0.SH/S), 7.66(0.5H,S), 7.84(0.5H,d,J=3.8Hzi, 7.89(0.5H,s), 7-91(0.5H,d,J=1.6Hz), 8.00(0.5H,d,J=8.8Hz), 8.06(0.5Η,3), 8.10(0.5H,d,J=1.6H2). MS: MH+ = liU5. 例1 18 製造如下式化合物（l: i非對映體混合物） -1 2 7' (讀先間讀背面之注意事項再 .裝· 寅) 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4規格（210X297公釐） A7 416955 B7 五、發明説明（w)
將如例117所用之2 -乙基-6-甲氧羰基苯駢瞎唑699mg 溶在水與甲醇1: 1混液20ml，而加IN NaOH 8ml。加熱 回流4·5小時後，先後加8ml IN HC1及食鹽。次以乙酸 乙酯萃取而以飽和食鹽水洗淨，減壓蒸除溶劑，得6-羧 基-2-乙基苯駢瞎唑642ng^將此1.957克不經精裂溶在 二甲苯50ml,而加2 -胺基-2-甲基-1-丙醇6ml,藉Dean-Stack加熱回流3日後，減壓蒸除溶劑，在矽膠柱曆析 ，得如下式中間體
請先閔讀背面之注意事項再填頁 -裝. 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 用此中間體仿例1Q6製得目的物，其物理性質如下。 m P :
State:固體 β NMR: S solvent (CDC13) 1.27(1.5H,d,J=6.aHz), 1.33(3H,s), 1.42(3H,s), 1.70(1.5H,d,J=6.8Hz) , 4.08-4.18 (ΙΗ,ιη) , 4.12(lH,s), 4.18(lHrs)# 4.29(0.5Hrd,J=14,4Hz), 4.74(0.5H,d,J=14Hz), 4.94(0.5H,d,J=14.4Hz), 4.95(0.5H,d,J=14 Hz), 5.90(0.5H,s), —128— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 41BS55 A7 B7 五、發明説明（Μ ) 5.94 (CK5H,d,J=l. 6Hz) , 6 43-6 · 49 (〇 . 5H,m)， 6.62-6.69(0.δΗ,ιη) , 6.77-6.8 5 (1H, τη) , 7.07-7.14 ( 0.5H,m), 7.49-7.57 (0.5Η,ϊη) , 7.66 (0.5Η, ξ) , 7.63 (0.5Η, S), 7.89(Ο.ΒΗ,ά,J=3.4Ηζ), 7.89(Ο.5Κ,s), 8.0〇(〇.5H,dd,J=1.6,8,4H2),8.03(0.5H,d,J=3.4H2)， S.OSCO.SHiS), 8.10(0.5H,ddfJ=l.6,8.4Hz), 8.35(0.5H,d,J=1.6Hz) , 8.53(Ο .5H,d,J=1.6Hz). MS: MH+ = 484. 例113 製造如下式化合物（I>及其非對映體化合物（II)
-----------裝-- (請先聞讀背面之注意事項再填£^貫) 訂- 0 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 仿製櫥例7製備2-乙基-6-甲硫基苯駢喀唑，用此仿 例It) 6製造目的物，俗非對映體混合物，將此在砂膠柱 層析，分離為化合物（1>及化合物（II),此非對映體。 (I) State:固體。 -12 9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X2.97公釐） A7 416955_b7__ 五、發明説明） NMR: S solvent (CDCI3) 1.24(3H#d,J=7.0H2), 2.57(3H/s), 4.06(1H,J=7.OHz), 4.27(lH,d,J=14.2H2), 4.92(lH,d,J=14.2Hz), 5.93(lH,s), 6.76-6.84(2H,m), 7.42(1H,dd,J=2.0,8.4Hz), 7.47- 7.55(lH,m), 7.65(1H,S), 7.76(lH,d,J=2.0), 7.83(1H,S), 7.92(lH,d,J=8.4Hz). MS: MH+ - 433. (II)
State:固體 》 NKR： S solvent (CDCI3) 1.24(3H,d,J=7.0Hz) , 2.57(3H,s), 4.06(1H,q,J=7.OHz), 4.27(lH,<i,J=14.2Hz), 4.92(lH,d,J=14.2Hz), 5.93(1H,S), 6.76~6.84(2H,in) t 7.42 (1H, dd., J=2.0 / 8.4 Hz), 7.47- 7·55(1Η,ΙΠ), -7.65(lH,s), 7.76(lH,d,J=2.0), 7.83{lH,s)# 7.92(lH,d,J=3.4Hz). MS: MH+ = 433. 例120 製造如下式化合物（U及其非對映體化合物（II) (讀先聞讀背面之注意事項再镇D頁) .裝. 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
從例1 1 9所得化合物及其非對映體仿例9 9製得上述化 合物（I)及化合物（II)，其物理性質如下 -1 3 0 -
;J 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局—工消費合作社印製 416955 at _B7_：_ 五、發明説明（>β) (I)
State :固體 β NMR: 5 solvent (CDCI3) 1.29(3H,d;J=7.2Hz) , 3.13{3H,s)/ 4.18(1H,q,J=7.2Hz), 4.24(lH,d,J-14.12Hz) , 4.98(1H,d,J=14-2Hz)^ S.eSflH/S), 6.79-6-86(2H,li〇, 7.4S-7.56(lH,m), 7.70(lH,s), 7.84(1H,S), 8.06(lH,dd,J=2.0,8.8HZ), 8.X9(lH/d,J=3.8Hz), 3.53(1H,d,J=2.OHz). MS: MH+ = 465. (II)
State:固體 e NMR: S solvent (CDCl3) 1.71(3H,d,J=6.8H2) , 1.03(3H,s) , 4.22(1H#q,J=6-8Hz), 4.73(lH,d,J=；U.0Hz), 4.93(lH,d,J=；l4.0Hz>, 5.72(lH,s), 6.47-6.54, 6·64-6.71(lH,m), 7.12-7.19(lH,m), 7.72(lH,sJ/ 7.96(lH,dd,J=1.7/8.8H2) , 8-02(^,3), 8.04(lHrd,J=a.8Hz), 8.41(lH,brd,J=1.7Hz). MS: MH+ = 465. 例121 窫造如下式化合物
-13 1- 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填ϋ頁) 裝· •?τ 416955 五、發明説明（IW) 彷例106，惟以製備例6所得之2-乙基-6-(4-氟苯硫 基）苯駢噻唑代替2 -乙基-6-氮苯駢瞎脞得目的物，其物 理性質如下β State :固體。 NMR: δ solvent (CDC13) l-24(3H/d/J=7.2Hz), 4.07(1H,q,J=7.2Hz), 4.26(lH,d,J=14.4Hz), 4.92(lH,d,J=14.4H2), 5.84(lH,s), 6.76-6.84 (2Η/τη) , 7.0 6 (2H, br-dd/J=8.6,8.6Hz), 7.39-7.44(3H,m), 7.47-7.55(lH,m), 7.66(.1H,S), 7.77(ΙΗ,ά,J=l.6Hz) , 7.86(lH,s), 7.93(1H,d,J=S.8Hz). MS: KH+ = 5X3. 例1 2 2 製造如下式化合物（I ) (請先閲讀背面之注意事項再填頁 .裝- 訂
Q 線. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 及另一化合物（I I )
-13 2- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ297公釐） A7 B7 416955 五、發明説明〇') 從例121製造之化合物仿例99製造上列化合物之混合 物，而在矽膠層析為各化合物，其物理性質如下。 (I)
State :固體。 NMR: 5 solvent (CDCl3) 1.27(3H,d,J=7.2Hz) , 4.22(1H,d,J=14.4Hz)r 4.63(lH,q,J=7.2Hz) , 5.11(1H,d,J=14.4Hz), 6.56{1H,brs), 6.7 6-6.87 (2H,TO) , 7.23 { 2H,br-dd7 J=S . 4r 8.4Hz:), 7.46-7.54(1H,m), 7.63(lH,s), 7.92(lH,s), 7.99-8.04(2H,m), 8.12(1H,dd,J=1.6,8.4 Hz), 8.32(lH,d,J=3.4Hz) , S.51(1H,br-d,J=X.6Hz). MS: MH+ = 561. (II)
State:固體 p NMR: S solvent (CDC13} 1.26 (SH/d.J-T^Hz) , 4.14 (1H, q, J=7.2Hz) / · 4.19(lH,d,J=14.4Hz) , 4.94(1H,d,J=14.4Hz), 5.64(1H,S), 6.78-6.85(2H,m), 7.20(2H,br-dd,J=8.6,8.6Hz), 7.47-7.54(1H,m)r 7.63(lH,s), 7.81{1Η,ξ), 7.98-8.03(3H,m), 8.12(lH,d,J=3.8Hz) , 8.53(1H,d,J=2.0Hz). MS： MH+ = 545. 例123 製造如下式化合物 -13 3- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） —----------裝-- (諳先閱讀背面之注意事項再填^頁)
Q 線 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 416955 A7 B7 五、發明説明（心）
仿例106,惟以2-乙基-4-氣-苯駢睹脞代替2-乙基-氮苯駢瞎唑，得目的物，其物理性質如下β State :油狀 〇 NMR： S solvent (CDC13) 1.26(3H,d,J=8.0H2), 4.19(1H,q,J=8.OHz), 4.34(lH,d,J=15.2H2), 4.96(lH,d,J=15.2HZ), 5.92(lH,brs), 6.73-6.84(2H,m), 7.34-7.40(lH,m) 7.50-7.58 7.63(lH,s), 7.78-7.53 (2H,m), 7.63(1H,S), 7.73-7-85(lH,m), 7.92(1H,S).例124製造如下式化合物 (請先聞讀背面之注意事項再填如 •裝· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Μ
CN 仿例109,惟以2 -乙基-4-氣基苯駢曙唑代替2 -乙基 氛基苯駢喀唑，得目的物，其物理性質如下c . State :油狀。 -134- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐}
線I Q A7 B7 41G355 五、發明説明（) NMR： S solvent (CDC13) 1.2 6(3HJ=7· 1Hz) , 4.15(1Η,ς^=7.1Ηζ) Λ 4.22(lH,d,J=14.2Hz), 4.93(1H,d,J=14.2Hz), 5.63 (lH,brs) , 6.73-6.86 (2H,m) , 7.48-7.56 (ΙΗ,ΐη), 7.67(lH,dd#J=3.2,1.5Hz), 7.70(1H,s), 7·84(1H,s), 8.03{lH,d,J=8.2Hz), 8.33(1H,d,J=1.5Hz). 例125 製造如下式化合物 ，請先閲讀背面之注意事項再填$頁 裝·
-吞 令2-乙基-6-氛-7-吖苯駢喀唑3. 16克及硫甲醇鈉1.67 克在90 °C N-甲基吡咯啶酮9m 1中反應1小時。冷卻後， 加水及乙酸乙酯。分取有機層而水洗後，乾燥而蒸除溶 劑，在矽膠柱層析（己烷：乙酸乙酯=10: 1)，得中間 體2-乙基-6-硫甲氧基-7-吖苯駢哮唑2.25克。從此彷例 106,得目的物，其物理性質如下。 本p: 185-186*C. NMR: S solvent (CDC13\ 1.25(3H#d,J=7.2Hz), 2.65(3H,s), 4.03(1H,q,J=7.2H2)f 4.30(lH,d,J=14.2H2), 4.94(1H, ci,J=14.2Hz), 5·75(1H,S), 6.77-6.8S(2H,m), 7.31(1H,d,J=8.4H2), 7.48-7.55(lH,m), 7.63(lH,s), 7.86(1H,S), 8.02(1H,d,J=3.4Hz). -1 3 5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4^fg· ( 210X 297公釐） ♦ 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7—416955-—-- 五、發明説明（μ ) 例126 製造如下式化合物
N
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將例125之産物400mg溶在二氣甲烷4al,而加間氣過 苯甲酸476age在室溫攪拌1.5小時後，先後以添加二氣 甲烷之重磺酸鈉水及水洗淨，而予以乾燥，蒸除溶劑， 得目的物452mg,其物理性質如下。 mp: 211-214*C. NMR: S solvent (CDC13) 1.30(3H,d,J=7.0Hz), 3.32(3H,s)/ 4.14(1H,q,J=7.0Hz), 4.23(lH/d,J=14.4Kz), 5.01(1H,d,J=14.4Hz), 5.59{lH,s), 6.80-6.86(2H/m), 7.43-7.56(lH,m), 7.72(1H/S), 7.82(lH,s)# 8.25(IK,d,J=3.4H2), 8.47(1H,d,J=3.4Hz). MS： MH+ = 466. 例1 2 7 製造如下式化合物
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注.意事項再填Ci頁 .裝. 訂 ο 線 416955 A7 B7_ 五、發明説明（) 仿例1 2 5 ,惟以2 -乙基-6 -氯-7 -吖苯駢瞎唑為中間體 ，得目的物，其物理性質如下β mp: 177-178*0. NMR: S solvent (CDC13) 1.27(3H,d,J=7.2HZ) , 4.07(1H,d,J=7.2Hz), 4.27(lH,d,J=14.OKz), 4.96(1H,d,J=14.0Hz), 5.63(lH,s), 6.73-6.85(2H,m), 7.47(1H,d,J=3.4Hz), 7.43-7.55(lH,m), 7.70(lH,s), 7.83(lH,s), 8.19(lH/d/J=8.4Hz). 例128 製造如下式化合物 (讀先聞讀背面之注意事項再頁) 裝.
訂 2-乙基-7-吖苯駢瞎唑2.95克溶在二氛甲烷30nl,而 在室溫加間氣過苯甲酸4.7克，3.5小時後，逭加間氣過 苯甲酸2.3克，反應完成後，在冰水冷卻下以亞硫酸鈉水 處理，而以二氣甲烷稀釋》有機層先後以重碩酸鈉水， 水及食鹽水洗淨，得2-乙基-7-吖苯駢瞎唑-7-氧化物2.69 克。將此投至二氣甲烷27ml,而先後加二甲胺基胺甲醯 氣4_ 16克，三甲基矽烷基«5.69 ml及三乙胺6.3ml，在 室溫反應8小時後，追加三甲基矽烷基«2.5ial及二甲 胺基胺甲醛氣2.5ale在室溫反應2日後，加重磺酸鈉 -137- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2〖0X297公釐） -線— 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 A7 B7 416955 五、發明説明（) 水而攪拌1小時。次以乙酸乙酯萃取而予以水洗，乾燥 ，蒸發，在矽膠柱層析（二氣甲烷：甲醇= 200: 1),從 二氛甲烷-異丙醚再結晶，得卜乙基-6-氰基-7-吖苯駢 喀唑1.37克。以此代替2-乙基-6-氣苯駢噻唑，仿例106 得目的物，其物理性質如下》
mp: 170-173 *C NMR: 6 solvent (CDClj) U30(3H，d，J=7.0Hz)， U.13(1H,qd，J=7.0Hz,0.8Hz), U.25(lH,d,J=U.0Hz), U.98( 1Hfd, J=U .0Hz), 5.59(1H,dfJ=0.8Hz), 5.59(1H,d,J=0.8Hz), 6.79-6.86{2H,m), 7.49-7.56(1H,m), 7.72(lH,s), 7.81(1Η,ξ), 7.84(1Κ,ά^=3.4Ηζ) , 8.3 5 (lHr d, J=S . 4Hz) MS： MH+ = 413. ... 例129 製造如下式化合物 諳 先 閲 背 * 之 注 意 事 項 再 填 頁 裝 訂
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 從例12 8之産物仿例111製得目的物，其物理性質如下β State.:固體。 NMR: 5 solvent (CDCI3) 1.30(3H,d,J=7.2Hz), 4.12(1H,q,J=7.2Hz), 4.28(lH,d,J-；L4,4Hz), 5.00(lH,d,J=14.4Hz), 5.65(1H,S), -1 38- 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS > A4规格（210X297公釐） 416955 A7 _B7_五、發明説明（) 6.80-6.87(2H,m), 7.49-7.56(lH,m), 7.70(1H,S), 7.70-7.76(lK;brs)7 7.80(lH,s), 8.33(1H,d,J=S.8Hz), 8.91(lH,d,J=3-aH2), 9.32-8.33(lH,br-s). 例13D 製造如下式化合物
(請先閲讀背面之注意事項再.
•裝- P 頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 仿例127，惟以1-(1H-1,2,4-三唑“1-基）-2·-氣苯乙 酮代替1-(1Η-1,2,4-三唑-卜基）-2·,4·-二氟苯乙嗣， 得目的物，其物理性質如下β State:固體 NMR: S solvent (CDCI3) 1.22(3H,d,J=7.2Hz), 4.22(1H,d,J=14.4Hz), 4.67(lH,q,J=7.2Hz), 5.55(1H,S), 5.60(lH,d,J=14.4Hz), 7.18-7.22(2H,m), 7.34-7.33(lH,m), 7.46(lH,d,J=8.8Hz), 7.63(1H,s), 7.69-7.73(1H,2), 7.31(lH,s), 8.2 0 ( XH, d, J=3.8Hn) . .t 例131 製造如下式化合物
-13 9- 本紙張Λ度適用中國國家標準（CNS ) 格（210X297公釐） 、1T_
-線— Q A7 B7 416955 五、發明説明（，"） 仿例106,惟以2 -甲基-6-氮苯駢喀唑代替-2-乙基- 6-氛苯駢哮唑，得目的物，其物理性質如下β S t at e :固體。 NMR: ί solvent (CDC13) 3.43(ΙΗ,ά,J=X5.2Hz), 3.83(1H,d,J=15.2Hz), 4.65(lH,d,J=14.2Hz), 4.70(lH,d,J=14.2Hz), 6.03(lH,s)r 6.69-6.74(lH,m), 6.76-6.81{1H,m), 7.40(lH/dd/J=3.8Kz,2.0Hz), 7.42-7.50(1H,m), 7.75(lH,dd,J=2.0Hz), 7.82(1H,d,J=3.8Hz), 7.85(lH,s), 8.13(1H,S)· 例1 3 2 製造如下式化合物 (請先閲讀背面之注意事項再 •裝- 訂
仿例131,惟以2-甲基-6基苯駢瞎唑代替-2-甲基 -6-氛苯駢瞎唑，得目的物，其物理性質如下。 -線· Φ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 mp： 176-173*C. NMR: δ solvent (CDC13) 3.52(lH,d,J=15.4Hz), 3.95(1H,d,J=15.4Hz), 4.69(2H/s), 5.87(1H,S), 6.71-6.82(lH,in), 7.51-7.45(lH,m), 7.69(lH,dd,J=X.6H2,8.6H2), 7.86(1H,S), 7.99(lH,dd,J=0.4Hz/8.6Hz), 8.13{lH,dd,J=0.4Hz,1.6Hz), 8.15{1H,S). ' 本紙張尺度適用中囷國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 41GS55五、發明説明（） 例133 製造如下式化合物
仿例127,惟以2 -甲基-6-氣-7-吖苯駢哮唑代替-2-乙 基-6-氯-7-吖苯駢喀唑，得目的物，其物理性質如下。 mp: 145-147*C (MeOH). NMR： δ solvent (CDC13) 3.47(lH,d,J=15:2Hz), 3.90(lH,d,J=15.2H2), 4,69(2H,s), 5.76(lH,s),. 6.7?-6·8；3(2Η,.ιη), 7.39(lH,d,J=8.4Hz), 7.42-7.49(lH,m), 7.86(lH,s), 8.08(1H,d,J=8.4Hz), 8.13(lH,s). 例134 製造如下式化合物 (讀先聞讀背面之注意事項再本頁) •裝_ 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
將3 -硝基-4-氛吡啶鹽酸鹽2038mg溶在乙醇42al而加 硫化氫鈉2 148mg,在室溫攪拌4 0分後，加亞硫酸氫鈉 6.67克。在80 °C加熱攬拌12小時後，濾除不溶物，濃縮 後，溶在甲醇水，與矽膠混合而減壓乾燥，先後以氣仿 -1 4 1- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） A7 B7 116955 五、發明説明（iM) -甲醇5: 1及1: 1混液溶離，得3-胺基-4-氫硫基吡啶892 於此加7ml乙酸乙酯及分子篩4A,而在氮大氣加熱回 流2 0分後，減壓乾燥，溶在甲醇，吸附在矽膠，以50: 1 氮仿-甲醇溶離，得590mg 2 -甲基-5-吖苯駢喀唑。以此 代替2-甲基-6-氣苯駢瞎唑，仿例131製得目的物，其物 理性質如下β mp： 137-148*C. NMR: ί solvent (CD3〇D) 3.69 (lH,d,J=14.8Hz) , 4.08 (1H,d, J=14.8Hz>-, 4.77(lH,d,J=14.4H2) , 4.87(lH,d,J=14.4Hz), 6.71-6.84 (lH,m) , 6.92-7.04 (XH, m) , 7.32-7.46 (ΙΗ,τη), 7.83(lH,s), 7.97(lH/d,J=5.2Hz) , a .37{1H,d,J=5.2Hz), 8.37(1H,S), 9.06{lH,s). 例1 3 5 製造如下式化合物：
將S氮化鈉2301aig溶在二甲亞魄6〇151,而加2 -溴-4'-硫甲基苯乙酮3 0 0 0 B g β在室溫攪拌2 β分後，倒人2 0 0 a 1 冰水〇次以乙酸乙酯（200B11X5)萃取而以無水硫酸鎂乾 -1 4 2 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS > A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填頁) 裝.
1T 線· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7416355_；__ 五、發明説明（⑷） 燥後，減壓漤縮，在矽腠柱層析（己烷—己烷-乙酸乙酯 =8: 1),得2-β氮-4、硫甲基苯乙酮2155Bg。將此溶 在四氩呋喃19ml,而以5分滴至由二異丙胺1.75b1及1.6 Μ正丁基鋰/己烷溶液7.8ml在47b1四氫呋喃於冰水冷 卻至-78-C産生之二異丙胺化鋰溶液中，在-78Ό攪拌1 小時後，滴加丙陲氣Ι.δΐηΐ。在-78"C放置1〇分後，加 熱至室溫並攛伴10分，而倒入冰水中〇次以乙M(3O0l>1 X 3)宰取而以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。所得油狀 物在矽膠柱層析（己烷己烷：乙酸乙酯=10: U，得 丙酸2-β氮-卜（4，_硫甲苯基）乙烯酷1.98克》將此溶在 琛己烷38β1而加磷酸酷，在室溫氮大氣攪拌1小時後， 加熱9(TC 2 0小時β在矽_柱層析（己烷—己院：乙酸乙 酷= 30: 1),得2 -乙基- 5- (4 -硫甲苯基）哮唑630l»g。用此代替2-乙基，6-氣苯駢瞎唑，仿例106製得目的物，其 物理性質如下〇 State :油狀 〇 NMR: s solvent (CDCI3)1.55(3H,d,J=8.0Hz), 2.50(3H,s), 3,88(lH,q,J=3.〇HZ), 4.69(1HJ=；L3.3HZ) , 4.98(lH,d,J®13.3Hz), 5.56(lH,brs) , 6.60-6.72 (2H,in) , 7.20-7 * 26 (2H,m), 7·22-7·34(1Η,τπ), 7.27(2H,S), 7.33-7.33 (2H,m), 7.70(1H,S), 8.30(1H,S). 例136 製造如下式化合物： -143- .請先聞讀背面之注事項再 裝·
、1T
線| G 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 41G955 明 説明發 五
e w o= s 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將例135之産物77mg溶在二氛甲烷6.0ml,而在冰水冷 卻下加間氣過苯甲酸156mg„昇至室溫後，攪拌1小時 ,加飽和硫代硫酸鈉水及重硪酸鈉水《加二氛甲烷l〇Bl 而分取水層，以二氣甲烷（10mlX2>萃取〇合併有機層 而以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，減墼濃縮 ，所得油狀物在矽膠柱層析（己烷/乙酸乙酿=4: 1 — 二氮甲烷：甲醇= lfl: U,得目的物54mg,其物理性質 如下。 State:油狀 β NMR: S solvent (CDCI3) 1.60(3H,d,J=7.2Hz), 3.07(3H,s), 3.91(lH,q,J=7.1Hz), 4.71(lH,d,J=14.1HZ) , 5.00(lH,d,J=14.1Hz)·, 5.40-5.50(lH,brs) , 6.62-6.72(2H,m) , 7.26-7.33 (1H,m), 7.31(lH,s), 7.60-7.64(2H,m), 7.73(lH,s), 7.92-7.97(2H,m), 8.05(1H,S). MS: ffi/e FAB 475 (MH+)· t 例137 製造如下式化合物及其非對映體： -1 4 4 - (諳先聞讀背面之注意事項再填頁 裝. 訂
-線— G 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X 297公釐） 416955 五、發明説明（k〇
將2 -乙基-4-気基-5-三甲基矽烷基嘈脞1.58克溶在四 氫呋喃10·1，而在- 65"C滴加二異丙胺化鋰（從1.40ail二 異丙胺及3.2b1 丁基鋰（1.6Μ己烷溶液）製備）之四氫呋喃 溶液 20al後，在- 65eC 滴加（1H-1,2,4-三唑-1-基）-2,4-二氟苯基苯乙_之四氫呋哺溶液提伴1.5小時後 ，加氮化銨水》以乙酸乙酯及水分層。有機雇水洗而乾 燥後，蒸除溶劑，溶在20nl四氫呋喃，加1.0H氟化四 丁基銨之四氫呋喃溶液20ml。在室溫攪拌1小時後，以 乙酸乙酯及水分層》將有機層水洗而乾燥後，蒸乾而在 矽膠柱層析（二氣甲烷：甲醇= 200: 1),得單一非對映 體化合物（I)464mg。將含另一非對映體及（1Η-1，2,4-三 唑-卜基）-2,4-二氟苯乙酮在甲酵以硼氫化納處理，在 矽膠柱層析，得564mg另一非對映鳢化合物（II),其物 理性質如下0 (工） inp: 198-205'C. NMR: S solvent (CDCI3) 1.20(3H,d,J=7.1Hz), 4.06(lH,q,J=a4.4Hz), 4.03(lH,g,J=7.1Hz), 4.9S(lH,d,CT=14.4H2), 5.41(1H,S), 6.77-6.83(2H,m), 7.42-7.49(lH,m), 7.75(lH,s), 7.80(lH,s), 8.05(lH,s)· MS; MH+ = 362. -145- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )人顿游（2〖〇χ 297公釐） 諳先閲讀背面之注$項再填$頁 •裝·
Q 經濟部中央標率局貝工消費合作社印製 416955 五、發明説明（⑽） (IX) mp： 191-194*C. NMR： S solvent {CDCI3) 1.61(3H,d,J=7.1Hz), 4.08(1H,q,J=7.1Hz), 4.66(lH#d,J=>14.0Hz) , 4.98 .0Hz) r 5.37(lH,s), 6.53-6.70(2H,ia), 7.12-7.18(lH,m), 7.75(1H,S), 7.79(lH,s), 7.97(1H,S). MS： MH+ = 362. 例138 製造如下式化合物 (諳先閱讀背面之注意事項再填r
•裝| P 訂
Θ 線- 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 於2b1 N-甲基吡咯啶酮溶解15〇Bg例137之産物，而加 54ag NaN3及115ing三乙胺鹽酸鹽，在10fl°C油浴加熱5 小時後，加水而以乙酸乙酯萃取3次，先後以水及飽和 食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥，蒸除乙酸乙酯，加2m 1丙 嗣，4ml乙醇及10B1水，以1U鹽酸諝為pH3而放置β濾 集固體，得82ffig目的物，其物理性質如下β State :固醴。 -146- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > ( 210X297公釐） 416955 A7 _B7_ 五、發明説明（邮） NMR: δ solvent (DMSO-d6). 1.13 (3H,d, J»7.0HZ) , 4.11-4.14 (ΙΗ,ϊα)·, 4.34(lH,d,J=14.2Hz), 4·80(1H,d/J=14·2Hz), 6·16(1H,s), 6.93-6.98(lH,m), 7·18-7.24(lH,m), 7.23-7.33{lH,m), 7.61(1H,S), 8.22(1H,S), 8.45(1H,br-S).· MS： MH+ = 405. 例139 製造如下式化合物 (請先聞讀背面之注意事項再填 P頁 .裝.
訂 於lffll DMF溶解80ng例138之産物，而加65mg碩酸絶， 在6Q°C油浴加熱30分後，加0.Q2B1甲基碘。在室溫攪拌 3 0分後，加水而以乙酸乙酯萃取，先後以水及飽和食鹽 水洗淨，以硫酸鎂乾燥，蒸除乙酸乙酯，在2 0克SiO 2 柱層析（二氣甲烷，1%及2%甲醇/二氣甲烷），得58Bg 目的物，其物理性質如下β State:固體。 NMR: S solvent (CDCI3) l-22(0.9H,d, J=7.1Hz) , 1.2 5 (2.1H, d, J=7 ..lHz ), 4.03-4·21(2Η,ιη), 4.45(0.9H,s), 4.49(2.1H,s), 4.95(0.7H,d,J=14.2Hz), 5.00(0.3H,d,J=14.8Hz), -1 4 7 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） ο 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 416D55 五、發明説明（'4) 5.40{0.7H,S), 5.53(0.3H,S) , 6.76-6.84 (2H,m), 7.45-7.52 (lH,m) , 7.72(Ο .3H,ξ) , 7.75(Ο .7Η,s), 7.73(0.7H,s), 7.81(0.3K,s), 8.14{0.3Η,s), 8.35(0.7Η,ξ). MS： ΜΗ+ = 419.例140製造如下式化合物（I)及其非對映體化合物（II)
(諳先閎讀背面之注意事項再填ϋ頁 裝. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 仿例13 7,惟以2-乙基- 4-(f-氟苯基）-5-三甲基矽烷 基瞜唑代替2-乙基-4-氰基-5-三甲基矽烷基瞎唑，得各 目的物，其物理性質如下》 (工） mpl 122-124'C. NMR: S solvent (CDC13) 1.67(3H,d,J=7.0Hz), 4.09(1Η;q,j=7.ΟΗζ), 4.73(lH,d,J=13.8Hz) , 4.93(lH,d,J=：I3.8Hz), 6.14(lH,d,J=1.7Hz), 6.48-6.54(lH,m), 6.66-6·73(lH,m), 7.06-7.12(3H#m),. 7.67(!H,s), 7.71-7.74(2H,m), 8.05(1H,s).(XI)"14 8-
J -# -線 本紙張尺度適用中國國家操準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 41G355_ b7_ 五、發明説明（⑻） mp： 87-89 *C. NMR: S solvent (CDCX3) 1.23pH,d,J=7.：LHz) , 4.06(lH,.q,J=7.1Hz), 4.23(lH,d,J=；l4.4Hz), 4.89(lH,d,J=14.4H2), 6.04(lH,s), 6.77-6.S5(2H,m), 7.13-7.7.41(lH,s), 7.47-7.55(lH,m), 7.S7(lH,s), 7·85·7·92(2Η,ΐη), 7.90(1H,s)· ^ 例14 1 製造如下式化合物（i)及其非對映體化合物an ----------^I — (請先聞讀背面之注意事項再填$頁)
訂 仿例137，惟以2-乙基-4-(4·-氯苯基）-5-三甲基矽烷 基瞎唑代替2 -乙基-4-氰基-5-三甲基矽烷基瞎唑，得各 目的物，其物理性質如下。 (工） mp: 132-133.C. NMR: S solvent {CDCI3) 1.67 (3H,d, J=7.0Hz) , 4.10 (1H, q, J=7.0H3：), 4.73 J=13 ·9Η2) , 4.93 (1H, d, J=13.9Hz), 6.09(lH,s), 6.46-6.55 (2Η,ια) , 7.65-6.73 (ΙΗ,ϊη), 7·05-7·13(1Η,ΐη), 7.17(lH,s), 7·35-7·40(2Η,ΐη), 7.65-7.70(2H,m), 8.04(lH,s). -1 4 9 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 __416355___：- 五、發明説明（) (II) mp: 162-164·«：· NMR: S solvent (CDCI3) 1.23(3H,d,J=7.1Hz) , 4.06(1H,q,J=7·1Hz), 4.27(lH,d,J=14.4Hz), 4.89(lH,d,J=14.4H2), 5.97(^,5), 6.76-6.85(2H,m), 7.40-7.55(4H,m), 7.67(1H,S), 7,72-7.77(2H,m), 7.89(1H,S)· 例142 製造如下式化合物 諳先閲讀背面之注意事項再填s頁 裝'
F 訂 仿例137,惟以2-甲基-4-氡基-5-三乙基矽烷基瞎唑 代替2-乙基-4-気基-5-三甲基矽烷基嚀唑t得目的物， 其物理性質如下》
State:固體。 NMR： S solvent (CDCI3) 3.44(l，,d,J=15.0H2), 3.ai(lH,d,J=15.0Hz), 4.58(lH,d#J=14.2Hz), 4.74(1H,d,J=14.2Hzj , 5.48(^,3), 6.74-6.82 (2H,m) , 7.40-7.4 6 (1H, m), 7.85(lH,s), 7.87(lH,s), 8.07(lH,s). MS: MH+ = 348. -1 5 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210><297公釐） 線I Θ 經濟部中央標準局員工消费合作杜印製 410055 ⑽） A7 B7 Μ 143 製造如下式化合物
仿例137,惟以2-甲基-4-<4·-氣苯基）-5-三甲基矽烷 基哮唑代替2-乙基-4-氣基-5-三甲基矽烷基瞎唑，得目 的物，其物理性質如下。 State:固體。 NMR: S solvent (CDCI3) 3.34(lH,d,J=15.3Hz) , 3.85(lH,d#J=15.3Hz), 4-62(lH,d,J=14.2H2), 4.71(lH,d,J=14.2Hz), 6.21(lH,s), 6.69-6.83(2H,m), 7.27(1H,S), 7.36-7.46(3H,m), 7_63-7.73(2H,m),7.85(1U,S), 8.20(lH,s). 例144 製造如下式化合物 ----------^—— (讀先閲讀背面之注意事項再填_頁) 訂_ Θ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
-15 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 416955 A7 _____ B7__五、發明説明（咖） 二氟苯5.?7克投入A1C 1 3 5 . 88克舆二氯甲烷50»1之 憨浮液中，而滴加2-(4-氰苯基）乙酵氣5.28克與二氣甲 烷30mi之溶液，加熱回流6小時後，加冰水而以氣仿萃 取，在Si〇2柱層析（二氣甲烷：己垸=1: i>,得4-(2-(2,4-二氟笨基）-2-氣基）乙基苄腈2 . 45克。 將此溶在乙醇1 2 π 1而加5 0 % N a Ο Η 0 . 6 7克後，滴加甲 基碘0.46Β1。在室溫攆拌4小時後，加乙酸乙酯而水洗 ，蒸發而在Si〇2柱層析（己烷：二氮甲烷=3: 1—1: 1> ，得0.5克4-(2-(2,4-二氟苯基）-1-甲基-2-氧基）乙基 苄腈β 將此0.5克溶在乙醚5al,而滴至THS CH2 HgCl之1·0Μ 乙醚溶液3.9ml後，加熱至（TC而攪拌10分。次加飽和氣 化銨水後，以乙酸乙酯萃取而蒸乾，在〇eC加二氛甲烷 l〇Btl及三氟化硼乙醚0.24ml,在間溫攪拌i.5小時後， 加乙酸乙酯而以重碩酸納水及飽和食發水洗淨，蒸除溶 劑，在Si〇2柱層析（己烷：二氣甲烷=3: 1-^1: 1), 得4-(2-(2,4-二氟苯基卜1-甲基-2-丙烯基苄腈〇.2克。 將此2Q0n«g溶在氣彷4·1而在冰水冷卻下加間氣過苯甲 酸490mg,放置過夜後，先後以稀硪酸納及水洗淨，蒸 發而加5)1|10»^,然後加至由1,2,4-三唑272|^及60% NaH 141ag製備之1，2,4-三唑訥DMF 3ml溶液。在90°C反 應2小時後，加乙酸乙酯而水洗，蒸除溶劑，在Si02 柱層析（己烷-乙酸乙酯=1: 2>,得50mg目的物 ，其物理性質如下。 -152- (請先閱讀背面之注意事項再壤ί頁) -裝_ 訂. a 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 41CS55_E_ 五、發明説明（β) mp： 208-209*C. ΝΜΗ: δ solvent (CDCl3) 1·13 (3H,t,*J=7.1Hz) , 3.33 (IH.q, J=7.3.Hz), 3.79(^,(1^=14.532) # 4.79 (IH.d, J=14.5Hz), 4.98(ΙΗ,ΰ,J=1.5H2), 6.74-6.81(2H/m), 7.44-7.51(lH,m) , 7.64 f2H,d,J=8.4Hz), 7.67(2H,d,J=8.4Hz), 7‘72(lH,s), 7.75(1H,“}· 例145
製造如下式化合物A ---------t.-- (餚先閱讀背面之注意事項再填頁) 化 式 下 如 及
訂 經濟部中央標準局貞工消費合作社印製 i)將例144之産物625isg溶在H,N-二甲基甲醛胺2nl, 而與NaN 3 34 5rag及三乙胺鹽酸鹽731ag加熱100°C 7小 時後，濾除不溶物，減壓蒸除溶劑，加少量乙醇及水， 以鹽酸調為PH2,濾集析出之固體，水洗後乾燥，産量 5 3 9 iB g α -153- 本紙張度適用中國國家標準（CNS ) 格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7-41G25.5___^-五、發明説明（) ii)將上逑固髏5l4rag溶在H,N-二甲基甲醯胺5al,而 加硪酸絶422m g及甲基碘0.089ml。在室溫攪拌4小時後 ，加乙酸乙酯。有機層水洗3次後，蒸除溶劑，在3102 柱層析（二氣甲烷—二氣甲烷：乙酸乙酯=4: 1),得化 合物A 333mg及化合物B 93ng，其物理性質如下。 A mp： 216-218*C. NMR: S solvent (CDCI3) 1.17(3Η^^=7.0Ηζ) , 3.39 {1H, q, J=7 . OHz), 3.89(lH/d/J=14,3H2), 4.41(3H/s), 4-83(lH,d,J=14·3Ηζ), 4.83(lH/d/J=：le5H2) , 6 · 74-6 · 81 ( 2H, m) , 7.44-7 · 54 7.64(2H/d/J=8.4Hz) , 7.71(lH,s) f 7.75(1H,S), 8.14(2H/d/J=8*4H2). B mp: 169-171*C* NMR: S solvent (CDCI3) 1.17(3H,d,J=7.1H2) , 3.42(lH,q,J=7-lH2), 3.88(lH,d,J=14.1H2), 4,22(3H,s), 4·83(1H,d,J=14·1Hz), 4.95(lH,d/J^1.5H2), 6·75—6，82(2H,m), 744-7·55(lH,m), 7.70-7.78(6H,m). 例1 46 製造如下式化合物A及其非對映體 -154- (請先聞讀背面之注意事項再填$頁) -裝·
*tT 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 —416 α 55-— 五、發兩説明（w )
仿例144,惟以2-(4-(1Η-1,2,3 -三唑-2-基）苯基）乙 醯氣代替2-(4-氰苯基）乙醯氣，得目的物，其物理性質 如下。
.A mp: 198-199^. NMR: S solvent {CDCI3) 1.16(3H,d,J=7.1Hz) , 3.39(lH,q,J=7.1Hz), 3.89(lH,d,J=14.1Hz) , 4.83(lH,d,J=14.1Hz), 4.85(1H,s), 6·7?-6.80(2Η,ιη), 7.44-7.55(lH,m), 7.64(2H,d,J=8.6Hz), 7.72(lH,s), 7.76(111,3), 7.83(2Hrs), 8.08(2H,dfJ=8.6HZ).
B
State :-固體 e NMR: δ solvent (CDC13) 1.58(3H,d,J=7.0Hz) , 3.46{lH^q,J=7.OHs), 4.67(lH,d,J=13.9Hz), 4.85(lH,d,J=1.3HZ), 5.03 (IH,d, J=13.9Hz) , 6.42-6.43 (1H, m)-, 6.61-6.67(^,^), 6.93-6.99(lH,m), 7.14(2H,brd,J=3.6Hz), 7.75(2H,s), 7.76(lH,s), 7.80(2H,brd,J=8.6Hz), 7-86(lH,s). -1 5 5 - 本紙張A度適角中國國家標率( CNS )八4^格（21OX297公釐） _—---------裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填Ϊ頁) 訂. 416955 五、發明説明（te) 實驗例，2 將IC8小白鼠毎組5隻經尾靜脈感染白念珠菌MCY 8622
X 數 2ί 5 均 株 ί 平 表 艮 «Μΰ □後 時小 物合化中 之 B 活 存 組 各 出 〇 算標 ，指 日之 7 性 察活 1觀菌 )。真 鼠鼠抗 白白内 小小體 u g 活 f k tj C/ 為 日§/作 -----------裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填#頁) 訂 Θ 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐} 416055 五、發明説明（ιίΓ ) A7 B7 表4 化合物 存活日數平均（日） 2.5 mc/ka 10 rnc/kc: 請 先 閲
.0 面 之 注 意 事 項 再 參裝
2.8 6.8 訂 線 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製
.8 5.6 .0 •157. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 416055 五、發明説明心 A7 B7 表4 (績） 存活日數平均 化合物 (日） 2.5 mc/kcr 10jnc：/ka
.0 .0 C»
.0 η 先 閱 讀 背 φ 之 注 意 事 I § Ρ裝 頁 訂
；·4 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
6.3 ,0 -158- 本紙張尺度適用中國_國家操準（〇阳）六4规格（210父297公釐） 416S55 at 五、發明説明（w)表4 (績） 化合物 # %日數平均（日) ---- _2.5 mCT/iCCT 10 mc/>rr
經濟部中央標準局員工消費合作社印製
-159- 本紙張適用中國國家標準（CNS ) A4規格C 2J 〇 X 297公釐> {請先聞讀背面之注意Ϋ項再 .裝. 頁) 訂 -線— ο A7 B7 416955 五、發明説明（iW ) 例147 τ〇τ C02Me (203) 於 33 ία 1Ρ比症 溶解 6 . 6 πι 1 ( 6 ( 1mm 0 1)羥基-2 -甲 基 丙酸（S) -甲酯而加1 8 . 1克（ 1 . 5當量） 三 苯氯 甲烷後， 加 熱 80。。 1 小 時 〇冷卻 至室 溫 後， 徐 徐 加入 3 5 0 m 1水中0 膝集結 晶 水 洗而乾 燥， 從 乙醇 再 結 晶， 得1 8 . 3克 (産率85% 巨 的 物 (2 0 3 ) C24 Η 24 0 3 MH + = 360 Η C S 計 算 值：％ 6 .7 1 7 9.9 7 0 實 測 值：％ 6 .7 6 7 9.7 7 0,05 結 晶 熔 點：84 -85 °C ^•H-NHR (5, CDC13)： l-15(3H/d；J=7.1Hz) , 2,69-2·77(1Η,Π〇 , 3.17(lH,dd;J=5.6Hz,8.8Hz) , 3.29(1H,dd;J=5- 6Hz,8.8H2), 3.70(3H,s)# 7.20-7.44(15H,m).
TrO'
,CO，H (請先閲讀背面之注意事項再填.
訂 -線- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (204) 混合108al四氫呋喃及54ml甲醇，而溶解lfl,8克（30.0 a m ο 1)化合物（2 0 3 )。於冰水冷卻下以1 5分攪拌滴加L i 0 Η -水合物2.52克（2當童）水溶液54mle加熱至室溫而攪 拌4小時。次加3 . 6 B 1冰醋酸，減壓蒸除有機溶劑。殘 -1 6 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0><297公釐） 416355 五、發明説明（•巧） A7 B7 渣 以 乙 酸 乙 酯萃取而水洗 後， 乾 燥 而濃縮 ，得10 . 4克 a 的 物 (2 04) 0 從二氣甲烷- 己烷 再 結 晶，得 供定量分析 之 樣 品 〇 C 2a Η 22 〇 3 1 H H+ = 347 C Η N 計 算 值 ： % 79.74 6.4 7 0 實 測 值 * % 79.59 6,4 7 0.07 結 晶 熔 點 ： 9 9 - 1 0 2 eC 1 Η- NMR { S ,CDC1 a ): 1. 13 (3H/d?J=7.2Hz), 2,69- •2 . 73 3 . 25 (lH;dd；J=5.6Hzf3 3Hz) / 3 - 32(lH,dd;J=5.6H2,8 .8HZ), 7.15-7.45(15H,m).
-----------裝 I I (請先閲讀背面之注意事項再填Λ頁) -stT. 於50ml二氛甲烷溶解1G.3克<29.8mmol)化合物（2G4), 而在冰水冷郤下先後加3.64克（1.1當量>2 -氩硫基吡啶 ,3.64克（0.1當量）4 -二甲胺基吡啶及6.76克（1.1當量） 二環己基碩化二亞胺，在冰水冷卻下攪拌3.5小時後及 在室溫攪拌2小時後，濾集沈澱，濾液以乙酸乙酯稀釋 ，而水洗2次，以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鎂乾燥， 減壓蒸除溶劑。 殘渣在矽膠柱層析（己烷/乙酸乙酯=9: U,得11.9 -1 6 1 - 本紙張X度適用中國國家標準（CNS ) Α4^格（2KJX297公釐） 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 416955 五、發明説明（Μ) 克（産率91 % )目的物（205),黃色油狀。 ^-H-NiyrR (s, cdci3)： 1.21(3H,d;J=7.2Hz), 2,99-3.09(1H,m), 3.21(lH,dd;J=5.6Hz,9.2Hz) , 3.44(1H#dd;J=7.6Hz,9.2Hz), 7.21-7.33 (l〇H,m) , 7.43-7.47 (βΗ,πι) , 7.63 (1H, d; J=S . OHz), 7.73(lH,t;J=8.0Hz), 8.63(1H,d;J=4.8Hz). 例148
於四氫呋喃懸浮在12Q°C氮氣流中攪拌過夜來活 化之鎂粉780mg〔化合物（205)之1.2當量倍〕，而攪拌 添加1滴2,4-二氟溴苯及1片碘結晶，維持内溫40^6iTC 下滴加溶在17ml四氫呋喃之2, 4 -二氟溴苯3. 67al [化合 物（205)之1.2當量倍〕，加20ml四氫呋喃後，冷郤至 _30°0：,滴加溶在9〇1111四氫呋喃之11.9克（27.1111111〇1)化 合物（2fl5>並維持内溫-25〜-30°Ce在-30°〇攪拌15分， 在室溫攪拌2小時後，加飽和氣化銨水β提拌1 5分後， 加乙酸乙酯及水。分取有機層而水洗2次，以飽和食鹽 水洗1次後，以無水硫酸镁乾燥，減颸蒸除溶劑，在矽 膠柱層析（己烷/乙酸乙醋=3: 1),從甲醇再結晶，得 7·46克（産率62% )目的物（ 2 0 6 )。 -16 2- 本紙張Λ度適用中國國家標準（CNS ) Α4^格（210X297公釐） Ρ-1. —-! —^1 I - -1— n i H (諳先聞讀背面之注意事項再填Ϊ頁) 訂 線— Θ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 41G355 B7 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 發明説明（咖） C 23 t 24 F 2 〇 2 MH+ = 360 H C 計 算 值：% 5 . 4 7 7 8 . 7 7 0 實 測 值：％ £ ί.48 78.73 0 結 晶 熔 點：9 4 - 9 7 °C 1H-^ MR (5, CDC13)： 1.21(3H,d;J=6.8Hz), 3.21(lH,dd;J=5 .2Hz,8 .SHZ) / 3.42(lH,dd;J=6.4Hz,8.8Hz), 3.56(1H ,m) , 6 .80(lH,m) 6.94 ClH,m), 7.17-7.31(15H,m), 7.77-7.83(6H,m) * 例 1 4 9 HC^A^CTr A (207) 1 F 在 氪 氣流中將溴 化甲基三苯辚6 .43克〔 化合物（ 2 0 6) 之 1 . 2當量倍]懸浮於6 4ml四氫呋 喃，而在冰水 冷 卻 下 滴 加 11 2 m 1 [化合 物（206)之1 . 2當量倍〕 丁基鋰( 1 . 6奠 耳 己 烷 溶液）〇昇至室溫而攪拌2 小時後， 滴加 6 · 63克 (1 5 . 0 S3 m 〇 I)化合物 ( 2 0 6 )與 30ini 四 氫呋喃之溶液 . 攪 拌 30分 後 ，加5fl0ml己烷及300al水， 濾除不 溶物。 分 取 有機層而以 水（X 3 )及飽和 食鹽水洗淨， 以 Jrr^· Μ 水 硫 酸 鎂 乾燥，减壓 蒸除溶劑，在矽膠柱層 析（己 烷 / 乙 酸 乙 酯 =50:1)， 得5 . 4克（産率8 5 % )油吠物（2 0 7 )〇 -163- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填頁) .裝. 訂 線 A7 B7 416255 五、發明説明（〜） lH-NMR (S, CDCI3)： 1.16(3H,d；J=7.0Hz), 2.81-2.89(lH,m), 2.97-3.01(lH,dd；J=6-0Hz,9.2Hz)/ 3.04-3.03(lH,dd；J=6.0Hz,9.2Hz), 5.11(1H,S), 5-21(lH,s), 6.63-6·75(2Η,ηι) , 7.00-7.06 { XH r m) , 7.18-7.28 (9H,m), 7.35-7.39(6H,m). : 例150
請先閲 面 之 注 再 h頁 裝 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 於25ml二氮甲烷溶解2.70克（6.14mm〇U化合物（207) ，而在冰水冷卻下加1.46克（1.1當鸶 > 間氦過苯甲酸（純 度在4°0攪拌12小時後，加290ffig(0.34當童）， 在室溫攪拌5小時後，加10%亞硫酸氫鈉水。次以乙酸 乙酯萃取而先後以水，飽和重磺酸鈉水，水及飽和食馥 水洗淨，以硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑，得2. 8 13克油 狀物（20 8) ^質子NHR分析之結果，發現此為所望異構物 (208a)與其非對映體（208b)之2: 1混合物。 (S, CDCI3)： 0.93(3H,d；J=8.8Hz)<a>/ Ο .98(3H,d?J=3.8Hz)<b>, 2.04-2.12(lH,ra)<b>, 2.20-2.28(lH,m}<a>, 2.76 (lH,d;J=5.2Hz)<a>, 2.76(1H,d;J=5.2Hz)<b>, 2.83(lH,dd;J=7.2Hz,9.2Hz)<a>, 2.96(lH,dd；J-7.2H2,9.2Hz)<b>, 3.00-3.06(1H,m)<a+b>, 3.02(lH,d；J-5.2Hz)<a>, 3.XI(ih,d;J=5.2Hz)<b>, 6.61-6.73(2H,m)<a+b>, 7.12-7.50(16H,m)<a+b>. 訂 〇 線 本紙張尺度適用中國國家標準（.CNS ) A4規格（210X297公釐） -164- 41GG55 A7B7 五、發明説明（.W ) 例1 5 1
1·6Η 丁基鋰/己烷在-7〇°C灌流氮下滴至221m g化合物 (206)及44# 1(1.2當童）氣碘甲烷/四氫呋喃2,2b1之溶 液中。在此溫度攪拌5分後，加熱至内溫為室溫而攪拌 1小時，先後加氣化銨水及乙酸乙所得有機層以水 及飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑，在 矽膠柱層析（己烷/乙酸乙酯=9: 1),得219mg(産率96%) 化合物（208>。質子NMR分析發現•係化合物（208a)及（ 208^〇1:2.5之非對映_混合物。例152
(#先閱讀背面之注意事項再填頁) •裝. -訂 0 -線 經濟部中央標準局貞工消費合作杜印製 於8.5ml二甲基甲醯胺憨浮370ng [化合物（208)之1·5 當量倍〕NaH(60%分散於確油）及851n»g〔化合物（208) 之2當童倍〕1,2,4 -三唑。在室溫攪拌15分後，加2.813 克（6.17mmol)化合物（2G8)(<a>:<b> = 2: 1非對映體混 -1 6 5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） A7 B7 41GS55 五、發明説明（) 合物）與22ml二甲基甲醯胺之溶液。在80 °C攙拌7.5小時 後，冷卻至室溫，加水及乙酸乙酯。分取有機層而以食 鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑，在矽膠柱層 析（二氣甲烷：甲醇= 200: 1)，分別得860mg目的物（ 2G9a), 99ag其高極性非對映體（2Q9b)及867mg兩者之混 合物，白色固體〇
Ih-nmr (S, cdci3)： 0.87(3H,d；J=7.6Hz), 2.37-2.45(lH,m), 3.40(lH,dd;J=3.2Hz,10.0Hz), 3.55(lH,dd;J=5.6Hz,10,0Hz), 4.19(1H,d;J=14.4Hz), 4.65(lH,d；J=14.4Hz), 4.88(lH,s), 6.64-6.72(2H,m), 7.22-7.30, 7.32-7.37(6H,m), 7.46-7.50(6H,m), 7.64(lH,s), 7.84(1Η,ξ). 請先聞讀背面之注意事項再填^頁) 裝·
f?T
Q 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 具化合物（2Q9a)之記逑，固體 1H-NMR (5, CDCI3)： 1.43(3H,d;J=7.6HZ), 2·47-2.56(lH,m), 2.92(lH,dd;J=3.2Hz,9.6Hz), 3.19{1H,dd;J=3.2Hz,9.6Hz), 4.56(lH,d；J=14.OHz), 4,69(1H,d;J=14.0Hz), 4.78(lH,s), 6.49-6.61(2H,m), 7.01-7.09(1H,m), 7.16-7.37(15H,m), 7.63(1H,S), 7.83(lH,s). -1 fi 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4g ( 2丨OX297公釐） 416955 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（^ ) 例 15 3 Ν' !n Ν /OH F、 X 1 ϋ (210) 丫 於 7 . 4 m 1甲醇溶解7 4 0 id g (1.41inmol)化合物（2Q9a)而加 2 9 5 ia g ( 1. 1當量） 甲苯 磺酸 一水合物 ，在室溫攪拌 1小時 後 9 加 2 9 5 α g ( 1 . 1當量）甲 苯磺酸一 水合物β在室 溫攪拌 3 小 時 後， 加 飽 和硪 酸氫 鈉水及乙 酸乙酯》有機 層以水 及 飽 和 食鹽 水 先 後洗 淨， 以硫酸鎂 乾燥，減壓蒸 除溶劑 » 在 矽 膠柱 層 析 (二氣甲烷與甲醇為100: 1, 50: 1及25 ： 1之混液） 9 得 2 4 6m g粗製品，此由二氮甲烷與異丙醚 之 混 液 再結 晶 » 得19 〇mg (産率 48 % )目的物（2 1 0 ) ,粗産 物 〇 Ci3 Η 15 F 2 Μ 3 〇 2 MH + = 284 Η C Η 計 算 值： % 5.3 4 5 5.12 14.83 實 測 值： % 5.3 3 5 5.09 14.93 熔 點： 134- 13 5°C 1H-NMR (5, cdci3)： 0.84(3H,d,J=7. 2HZ) ,2.30-2. 39(lH,m), 2 - 67-2 . 77 (lH,br,s) ,3.83(lH,dd;J=5.4Hz,ll .2Hz), 3.99(lH/dd;J=3 -2Hz ,11.2Hz), 4.76(lH,d,J二14·0Η2), 4·97(lH,d ,J=14 .OHz) , 5.23{1H,S) , 6.69-6.73 (2H,m), 43 .75(lHts) ,7.91(1H,S), -167- 、、 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） 416S55 A7 B7五、發明説明（）
HO ^ /OTr (211a) F 經濟部中央榇準局貝工消費合作社印製 混合5ntl水及2.5al丙酮而溶解144ng N -甲基嗎啉氧化 物（50%水溶液），而先後加36# 1四氣化餓（4%水溶液） 及247rag化合物（2D7)與2.54ml丙酮之溶液。在室溫攪拌 過夜後，加100# 1四氣化餓（4 %水溶液}。在室溫攪拌 24小時後，加10%亞硫酸氫鈉水溶液，次以乙酸乙酯萃 取而以食鹽水洗淨後，以硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶剤， 在矽膠柱層析（己烷/乙酸乙酯=10: 1及4: 1)，得153 mg固形主産物（211a)及23m g髙極性其非對映體β ^H-NKR (δ, CDC13): 0.75(3H,d;J=8.8Hz) , 1,8 0 (1H, dd ? J=5 ..2H3,8.4Hz), 2.44-2.53, 2.77(1H,dd;J=5.6Hz,8.4Hz), 3.21(lH,dd;J=3.4Hz,14.0Hz), 3.32(lH,dd;J=2.8H2,14.0Hz), 3.63(lH,dd；J=8.4Hz,11.2Hz), 3.96(lH,ddd；2.8Hz,5.6Hz,11.2HZ), 4.39(lH,s), 6.69-6.76 (ΙΗ,τη) , 6.79-6.84 (1H, m) , 7.22-7.30 (3H,m), 7.32-7.37 (6H,m) , 7.43-7.47 ( 6H,m) , 7.52-7.58 (ΙΗ,ιη). —1 6 8 — (請先閱讀背面之注意事項再填一 P頁 裝' -5 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 416555_B7_五、發明説明（…） 3.96(lH,dd；J=5.2Hz,10.6Hz) , 4.50(1Η,ξ), 6.57-6.64(lH,m), 6.70-6.75(1H,m), 7.13-7.31(15H,m), 7.39-7.45(lH,Itl). 見化合物（211a)之記逑，固體。
(請先閲讀背面之注意事項再填頁) •裝· -訂
Q 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 於3. 3 ml二氣甲烷溶解96# 1(2.2當童）草醯氣，而在 -60 °C氮氣流中滴加185# 1(4. 8當量二甲亞踽與二氣甲 烷0.9ml之溶液。搜拌5分後，滴加142mg(0.5t)0mnol) 化合物（210a)與二氮甲烷4.2ml之溶液。攪拌30分後， 加350# 1(5當童）三乙胺，加熱至室溫而加水。次以二 氯甲烷萃取2次而水洗2次，以飽和食鹽水洗1次，以 硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑，在矽膠柱層析（二氣甲烷 -1 6 9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 110055 五、發明説明（w) :甲醇= 50: 1)，得106rag(産率75%)目的物（212)β C13H13F2 Ν3 〇2 ΗΗ+ = 262 Η C Ν 計 算 值： % 4.66 55.52 14.94 實 測 值： % 4.68 55.44 14.96 熔 點： 140- 14 4°C (5t CDCX3)： 1.01(3H,d；J=7.2H2) , 2.96-3.03 (ΙΗ,ιη), 4.62(lH,d；J=14.OHz), 4.90(1H,d,J=14.OHz), 5.16(1H,S), 6.73-6.81(2H,m), 7.37-7.44(lH,m), 7.79(lH,s), 7.86(lH,s), 9.85(lH,d;J=3.2Hz). ‘ 例156
諳先閱讀背面之注意事項再填C4- -裝- 頁) 訂 -線一 :3 經濟部中央標率局負工消費合作社印製 於0.36ral水懸浮36mg(0,128mB〇l)化合物（212)，而加 17mg(1.2當量）羥胺磺酸，加熱50Ό 1.5小時後，加21ag 羥胺磺酸，再加熱40分，而加乙酸乙酯及碩酸氫納水。 分取有機層而以水及飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥， 減壓蒸除溶劑，在砂膠柱層析（二氣甲烷：甲醇=100: 1),得 12mg目的物（2 0 2 >。 -1 7 0-本紙張XA適用中國國家楼準（CNS ) A4g ( 210X297公釐） A7 B7 416S55 五、發明説明（'的） C 13 Η 12 F 2 Ν 4 〇 1 MH+ = 279
熔點：1 8 1 - 1 8 2 °C 1H-NMR (5, CDC13): 1.17(3H,d;J=7.2Hz), 3.29(1H,q;J=7.2Hz), 4.82(lH,d?J=14.0Hz), 4.97(1H,d;J=14.OHz), 5.44(lH,d；J=〇.BHz) , 6.74-6.82(2H,m) , 7.39-7.46(lH,m), 7.83(1H,S), 7.84(1H,S). 倒157
於l.lml甲醇溶解llflmg化合物（206)及53iag(l.l當童） 對甲苯磺酸一水合物。在4fl°C攪拌20分後，加水及乙酸 乙酯β分取有機層而以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥 ，減壓蒸除溶劑，在矽膠柱層析，得32iag(産率58%)目 的物（213),油狀。其光學紙度用對掌柱之高速液體層 析測定為約90.0%。分析條件如下： 柱：對掌室0 B (内徑4 m m，長2 5 Q m in ) 動相：己烷：異丙醇=9: 1 流速：0 . 5ml/分。 1H-NMR (S, CDC13)： 1.18(3H,d;J=6.8Hz), 2.50(1H,t;J=6.0Hz), 3.45-3.54 (lH,m) , 3.72-3.79 (1H, m) ,· 3.84-3.92 (lH,m), 6.82-6.88(lH,m),. 6.92-6.98(1H,m), 7.83-7.90(lH,m). -171- 本紙張尺ϋ用中國國家標準（CNS > A4規格（2IOX297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填 裝· 寅) 訂-
線I Q 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 416D55 五、發明説明（ι?0 例158
OMOM (214) 於5 bI二氣甲院溶解472Bg(2.36mmol)化合物（213)， 而加4 4 5 a 1 ( 2 . 5當量）氯甲基甲醚，822#1{2當量）二 乙基異丙胺及觸媒童4-二甲胺基吡啶，在室溫攬拌過夜 後，加二氣甲烷及水》分取有機層而以水及飽和食鹽水 洗淨，以硫酸鎂乾燥，減歷蒸除溶劑，在矽_柱層析（ 己烷/乙酸乙酯=10: 1)，得485mg(産率84%)目的物 (2 1 4 ),油狀物。 (5, CDC13)： 1.22(3H,d;J=6.8Hz), 3..29(3H,s), 3·85-3.68(2Η,ΐη), 3.87-3.94(1Η,m) , 4-5(5(lH,d;J=8.4Hz), 4.59UH,d;J=8.4Hz)·, 6·84,6·91(1Η,πι), 6.94-6.99(lH,m), 7-85-7.92(lHfm). 例159 (请先聞讀背面之注意事項再頁 -裝. 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
OMOM +
依化合物（208>合成之費法，以1: 1非對映體混合物 得油狀目的物（2 1 5 )。 -172- 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公渣） 416355 五、發明説明（，7') ^H-NMR (5, CDCI3)： 0.99(3H/d;J=6.8Hz)<a>/ 1.20(3H,d；J=6.8Hz)<b>, 2.08-2.22(lH,m)<a+b>, 2.78{1H,d；J=5.2Hz)<a+b>, 3.09(lH/d;J=5.2Hz), 3.33(1H,s)<a>, 3.36(1H,s)<b>r 3.19-3.38(lH,m)<a+b>, 3.45-3.54{lH,m)<a+b>, 4.57(2H,s)<a>, 4.61(1H,s)<b>, 6.75-6.88{2H,m)<a+b>, 732-7·45(lH,m)<a+b>. 例160
於2 . 5 m 1二甲基甲醯胺溶解5 0 fl a g目的物（2 1 3 ),而先 後加715mg眯唑及71δ#1第三丁基二苯基砂烷基氯e在 室溫攪拌2.5小時後，加乙酸乙酯及水β分取有機層面 以水及飽和食鹽水洗淨，以硫酸镁乾燥，在砂膠柱雇析 (己烷/乙酸έ»酯=9:1)，得393mg目的物（216)，固形。 1H-NMR (5, CDC13): 0.94(9H/S), 1.19(3H,d；J=10.0H2), 3.53(lH,m), 3.75(1H,ddd；J=10.0H2,5.2Hz,0.8H2), 3.94(1H,ddd;J=10.0H2,6.8Hz,1.6H2) , 6.82-6.87 , 6.92-6.98(lH,m), 7.29-7.44(6H,m), 7.49-7.52(2H,ra), 7.57-7.61(2H,m), 7.79-7.85(1H,m). -1 7 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ297公釐） -----------装 —I (請先閲讀背面之注意事項再填®K) 訂 線- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 416955 五、發明説明（)
(讀先閱讀背面之注$項再填#^頁) 將438mg(1.00iBB〇l)化合物（216)溶在4.4al乙魅，而 在室溫氮氣流下滴加3.Gml 1.0m氣化三甲基鎂/乙醚， 在室溫攪拌2.5小時後，加氣化铵β次以乙酸乙酯萃取 而以水及飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥，與甲苯共沸 ，得524mg固形産物。 將此262mg溶在2.5ml二氣甲烷，而在冰水冷卻下滴加 69# 1三氟化硼乙醚錯合物。攪拌10分後，加重碩酸鈉 水，次以二氣甲院萃取而以水及飽和食鹽水洗淨，以硫 酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑》在矽膠柱層析（己烷/乙酸 乙酯= 20: 1),得174mg目的物（2U),油狀物。 XH-NMR (S, CDC13)： 1.02 (9H, s) , 1.17(3H,d;J=6.8Hz) , 2.72-2.80 (ΙΗ,τη), 3.50(1Η,dd;J=6.4Η2,1〇 - 〇Hz), 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 3.64 (lH,dd；J=5.2Hzx 10. OHZ) ,. 5*13(lH,s), 5.23(1H,S), 6.71-6.78(2H,m), 7.04-7.11(lH,m), 7.31-7.43(6H,m), 7.58-7.63(4H,m). -1 7 4 -本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4g ( 210X29X公釐） 416355 A7 B7 五、發明説明（^) 例162
+
仿化合物（208)之合成，質子（[〇分析之結果，油狀物 (218)之非對映體比為1: 2β ^H-NMR (5, CDC13): 0.92(3H,d;J=8.8Hz)<a>, 0.97(3H,d;J=8.8Hz)<b>, 1.03 (9H, s) <b>, 1.0S.f9H, s) <a>, 1.96-2.05 {1H,m<b>, 2.14-2.22 (ΙΗ,ιη) <a>, 2.78 (1H, d; J=5.2Hz) <b>, 2.79 (XH,d；J=5.2Hz)<a>, 3.03(1H,d；J=5.2Hz)<b>, 3.17 (lH,d;J=5.2Hz) <a>r 3.45-3.66 (2H,ln) <a+b>, 6.70-6.82(2H,m)<a+b>, 7.30-7.45(6H#m)<a+b>, 7.59-7.68(4H,m)<a+b>.例163 (諳先閎讀背面之注$項再填ί頁) -裝· 訂- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
OT8DPS +
<另法>於2nl四氫呋喃溶解72mg(0.16nmol)化合物（218)及 3.2/ί 1(0.18·ιηο1)氛确甲院，在氣氣流中冷卻至- 78°C 後，滴加1.5M甲基埋-溴化鋰錯合物/乙醚溶液〇.12ml -1 7 R ^ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 線— ο
F 416955 _%_一 五、發明説明（174) (0 . 1 7ηι« 〇 1)»攪拌1小時並加溫至室溫後，加飽和氮化 銨水。次以乙酸乙酯萃取而以飽和食鹽水洗淨，乾燥而 減壓濃縮，得86mg油狀物（218)，質子NMR分析結果非 對映體比為1 : 1» 例164
F (請先閲讀背面之注$項再頁 裝' 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 化合物（213>223mg(0.507niB〇l)溶在 5.0ml 甲苯 /而加 141ng(0.609mmol)氣化銀及 84# l(0.710anol)苄基溴。 在室溫攪拌7日後，濾經Celite。濾液以乙醚洗淨而濃 縮，在砂膠柱層析（己院/乙酸乙醋=12: 1),得66mg (産率44%)化合物（219),無色油狀物β 1H-NMR (S, CDC13)： 1.21(3H,d;J=7.0Hz), 3.54(lH,dd;J=3.8Hz,5.5Hz), 3.60-3.70(lH,m), 3.82(lH,dd;J=8.8,3:6Hz), 4.47(lH,d；J=H.9Hz) , 4.54 (1H, d; J=ll. 9Hz), 6.80-6.98(2H,m), 7.20-7.40(5H,m), 7.82-7.88(lH,m). 例165
F . F -176- 訂 -線- Θ 本紙張適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 416355 五、發明説明（<π) 於2ml無水四氬呋喃溶解66Bg(〇.23maiol)化合物（49> 及18；«1(0.25111111〇1)氣碘甲烷。冷卻至-78°0：後，滴加0.16 Bl(0.24nmol)1.5M甲鋰-溴化鋰錯合物/乙醚。加熱至 室溫而攪拌2.5小時後，加氮化銨绝和水溶液。次以乙 酸乙醋萃取而以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥， 減壓濃縮，得60 mg (産率86%)化合物（22β)，油狀。 化合物（220)為非對映體之1: 1混合物e iH-NMR (δ, CDC13): 0.97(3H,d;J=7,2Hz)<a>, 1.01(3H,d;J=7.5Hz)<b>, 2 · 14-2.18(lH,m)<a>, 2·20-2.28(lH,m)<b>, 2.77-2.80(2H,m)<a+b>, 3.07-3.10(2H,m)<a+b>, 3.24-3.32(2H,m)<a+b>, 3.38-3.46(2H,m)<a+b>, 4.40-4.52(4H,m)<a+b>, 6.75-6.84(4H,m)<a+b>, 7.26-7.40(12H,m)<a+b> . 製備例 下面舉從化合物（2Q2)至最後化合物之製備例。 製備例8
(221) 經濟部中夬標準局員工消費合作社印裝 於33克化合物（202)加33ml水及172b1二硫代磷酸0,〇_ 二乙酯，而加熱画流30分後，降至室溫而加水。次以乙 -1 7 7 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X2.97公釐） 416955 A7 B7 五、發明説明。 酸乙酯萃取而以水及飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥， 蒸除溶劑而加70ml乙醚，濾集所得結晶，得目的物35克 粗産物〇將粗産物13.9克溶在乙酸乙酯，而以5%磺酸鈉 水洗淨，蒸除溶劑，從乙醚與異丙醚再結晶，得7.8克 目的物（22 1)。 MH+ =313
Melting point: 132-134°C 1H-NMR (5, CDC13): l.ll(3Hfd；J=7.1Hz), 3.71(1H,q;J=7.1Hz), 4.55(lH,d;J=14.3Hz), 5.03(1H,drJ=14.3Hz), 6.71-6.80(2H,m), 7.42-7.43(1H,m), 7.80(1H,brs), 7.94(lH,s), 8.41(lH,brs). 製備例9 {請先閲讀背面之注意事項再本頁) -裝- 訂
線_ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 化合物（221)15.02克溶在乙醇150ml,而加2 -溴- 4'-甲硫基苯乙酮14.97mg,加熱回流4小時後，冷卻至0°C ，而以重磺酸鈉水中和。次以乙酸乙酯萃取而先後以水 及飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥》蒸除乙酸乙酯，在 矽膠層析（二氯甲烷，1% 甲醇/二氛甲烷），得目的物 -1 78-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 416955 二五、發明説明（π) (2 22)10. 19克，固體産物。 ΜΗ+ = 459 iH-NMR (i, CDC13): 1.23(3H,d;J=7,2H2), 2.54(3Hys), 4.05(1H,q;J=7.2H2), 4.28(lH,d;J=14.4Hz), 4.88(1H,d；J=14.4Hz), 6.13(lH,s), 6.75-6.85(2H#m) , 7.3 3 (2H,br-d ： J=8.4Hz) , 7.42(^,5), 7.46-7.54 , 7.66(ΧΗλξ), 7.82 (2H,br-*d: J=8.4Hz), 7.92(lH,s).製備例1 0 Ϊ 面 之 注 項 再 本頁
(223) S〇zMe 将化合物（222)10.1 9克溶在150b1氛彷，而加18.35克 間氣過苯甲酸，在室溫攪拌，原料消失後，加水而以氯 彷萃取，先後以50%飽和重碩酸鈉水，水及飽和食鹽水 洗淨.，以硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑，在矽膠柱層析， 得目的物（223)8.2克，固體物。 MH+ =491 ^H-NMR (5, CDC13)： 1.24(3H,d；J=7.2Hz), 3.09{3H,s), 4.09(1H,q；J=7.2Hz), 4.27(lH,d；J=14.4Hz), 4.91(lH.d;J=14.4Hz), 5.78(lH,s) 6.78-6.85(2H,m), 7.47-7.55(lH,m), 7.67(1H,S), 7.69(lH,s), 7.87(1H,S)/ 8.02(2H,br-d:J=8.4Hz), 8.10(2H,br-d：J=3.4Hz). 本紙張尺度逍用中國國家樣準（CNS > Μ規格（210X297公釐〉 179* 416955 五、發明説明（·7〇 實驗例3 將ICR小白鼠每組5隻經尾靜脈感染白念珠菌MCY 8622 株（2 X 10 s cfu/小白鼠）β 1小時後，口服上述化合物 ( 2 2 3 ) 2 . 5或10 mg/ kg小白鼠。觀察7日，算出各組存 活日之平均數，作為活體内抗真菌活性之指標。 〔結果〕 實驗結果如下表5。 表 5 化合物 存活日之平均（日） 2 . 5 a g / k g 10ig/k g 6.6 7 . 0 -----------裝— (請先閱讀背面之注意事項再^34頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 從此結果得知，依本發明之製法從中間體製造之化合 物具有優異之抗真菌活性，故可用以防治種種真菌感染 症β 1 8 0 " 本紙張Λ度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）

Claims (2)

  1. 39 修正 年月曰、二士補无
    Αδ Β8 GS D8 416955 *申請專利範圍 第8 4 1 0 0 9 5 1號「抗真菌劑，其製法及中間體」專利槩 (89年9月5日修正） 杰申請專利範圍： 1. 一種如下式化合物或其鹽
    式中R1及1Ϊ2可相同或相異，各為鹵素或氫；R3為 氫或CV4烷基：/，r，及m可相同或相異，各為0或1; A為N或CH; W為嗤吩基，噻唑基，苯駢噻唑基，苯 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 駢噻吩基，鸣唑基，苯基，
    -00： > 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 X為唾唑基，s飛姘基，吡啶基，乙烯基，苯基，鸣唑 基，可被Cu烷基取代之伸甲基：；Υ為s, -c(s)-， -c(0)-， S〇2 ;Z:H，鹵素，硝基，Ci - 6 烷基， .三.氣...甲—善...，.C 1 —. — 3—.里氧基.經. _ 氡基——，_ S 鹵素或.氰: 基取代之苯基，胺基，媽啉基，Ci - e烷基取代之 嗎啉，咪唑基，三唑基，四唑基，C i - 6烷基取代、 之三唑基，Ci - e烷基取代之四唑基，噻唑基取代 之三唑基，但當i=l及Γ = πι = 0時，W為噻唑環，R3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4规格（210X297公釐） 416055 ABCD 六、申請專利範圍為甲基，Z為氫之情形除外。2.如申請專利範圍第1項之化合物，偽選自： 如下式化合物或其酸加成鹽：
    經濟部中央標準局員Η消費合作社印製
    α a 3m (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
    本紙張尺度逋用中國國家捸準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） 416S55 |8 D8 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
    416955六、申請專利範圍
    經濟部中央標準局員.工消費合作社印裝
    本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ABCD 416955 申請專利範圍 請 先 閱 讀 背 之 注 意 事 項 再 ύ 寫 本 買 3. —種製法，傺製造如申請專利範圍第1項之化合物光 學活性（2S,3R)-3-(2,4-二氟苯基）-3-羥基-2-甲基-4 - (1H-1 , 2 , 4-三唑-卜基）丁晴，乃令光學活性（2R , 3S) - 2-(2,4-二氟苯基）-3 -甲基-2-( iH-1，2,4 -三唑-1-基） 甲基鸣丙環與氡化二乙基鋁反應。 4 . 一種製法，偽製造如申請專利範圍第1項之化合物光 學活性（2S,3R)-3-(2,4 -二氟苯基）-3 -羥基-2·甲基-4-(1^1，2,4-三唑-；1-基）丁腾，乃令光學活性（21?，33) -2-(2,4-二氬苯基）-3-甲基-2-(11{-1,2,4-三唑-；1-基） 甲基晖丙環與氰化鐙反應。 5. —種製法，傷製造如申請專利範圍第1項之化合物光 學活性（2S,3R)-2-(2,4 -二氟苯基）-3 -羥基- 2- 甲基- 4- (1Η-1，2,4 -三唑-1-基）丁睛之立體選擇製法， 乃令光學活性（2R,3S)-2-(2,4-二氣苯基）-3-甲基-2-(1Η-1,2,4-三唑-1-基）甲基鸣丙環與丙酮氡醇反鼷。 6. —種如下式化合物或其酸加成鹽之製法： R
    式中為噻唑基，Α,Κ1 ,R3 ,.R3 ,X,Y,Z,r,及m如 -5 - 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS > A4規格（210X297公釐） 416955 ll D3 六、申請專利範圍 申請專利範圍第1項所定義，乃令如下式化合物：
    R2 式中A,R1 ,R3及R3同前，與如下式化合物反應： 0 、(Y：L \z 式中Hal為溴或氯，Χ,Υ,Χ,γ及in同前。 7.—種如下式化合物或其酸加成鹽之製法：
    經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) 式中,R2 ，R3 ,W,X，Y,Z,r及m如申請專利範圍 第1項，乃令如下式化合物： -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉Μ規格（2丨0X297公釐） 416955 b8 D8六、申請專利範圍
    經濟部中央標率局員工消費合作社印製 式中A,R1及R3如申請專利範圍第1項，與如下式化 合物皮應
    式中D為含取代或未取代之含N 5員雜環或其稠合璟之 基，Z為Η或CH3 。 8.—種如下式化合物或其其酸加成鹽之製法
    式中A, R1 ,R2 ,R3 ，W，Ji，Y,Z,r·及m如申請專利範圍 第1項，乃令如下式化合物 本紙張尺度鸿用中國國家標隼（CNS ) A4規格（.210X297公釐} (請先閎讀背面之注意事項再I本頁)
    416955+請專利範圍 A8 B8 C8 D8
    與如下式化合物反應： 3_nV • N- K J-CH Si(CH3)3 式中R3 ,X，Y,Z,r及m同前Q .一種如下式化合物或其酸加成鹽之製法
    經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A 項 中 1 式第 物 合 化 式 下 如 令 乃 1 R
    W 2 R 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS > Μ規格（210 X 297公釐） 圍 範 Λ3 U f 專 請 * 如 m 及 m (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁)
    416955 ABCD 申請專利範圍 式中Α,Ι?1 ,Ra ,R3 ,W,X,Y,Z,r及m如申請專利範圍 第1項，與間氣過苯甲酸反鱈後，與1 , 2 , 4 -三唑化納 或1, 3 -眯唑化銷反應。 10.—種用於抗真菌劑之醫藥組成物，内含如下式（1)化 合物或其酸加成鹽及製藥容許鹽：
    式中R1及R3可相同或相異，各為鹵素或氫；R3為 氫或Cm烷基；r,及（π可相同或相異，各為0或1; A 為N或CH; W為噻盼基，噻唑基，苯駢噻唑基，苯 駢噻盼基，皞唑基，苯基 ’ΊΑ Ό、~s
    X為噻脞基，δΜ畊基，吡啶基，乙烯基，苯基，皞唑 基，可被Ci.4烷基取代之伸甲基；γ為s, -c(s)-， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -C (0) - , SO 2 三氟甲基，C i 基取代之苯基 嗎_ ,咪唑基 之三唑基，Ci Z:H, ®素，硝基，Ci-3烷基， 烷氣基，羥基，氡基，經鹵素或氰 胺基，嗎啉基，Ci - S烷基取代之 三唑基，四唑基，Cl - 6烷基取代 .3烷基取代之四唑基，噻唑基取代 9 —Μ — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Μ規格（21 ΟΧ297公釐）
    經濟部中夬標準局員工消費合作社印裝
    416955 Η D8 六、申請專利範圍 之三唑基，但當r = nt = 0時，W為噻唑環，R3為甲基， Z為氫之情彤除外。 11. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中_素爲氯， 溴，碘或氟。 12. —種如申請專利範圍第1項之衍生物或其酸加成鹽之 製法，該化合物係如下式：_ ·
    K 式：中A為= CH-或= Ν-, L及Μ相同或相異，各為氫或鹵素， R1為有一取代基而除S外又可有一以上其他雜原 子之5員雜環；或有一取代基而除S外又可有一以上 其他雜原子之5員雜環稠合可有一取代基而可含一以 上雜原子之芳璟；或其部分或金部飽和稠合環，在製 造此衍生物或其酸加成鹽時，將如下式2 -鹵苯乙酮
    10" 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本買)
    經濟部中央標準局員工消費合作社印製 AS * - B8 416955 六、申請專利範圍 式中U為鹵素，L及Μ同前，在正烷基鋰之存在下加 至含5員雜環或其稠合環或其部分或金部飽和稠合環 之化合物中反應後，加1,2, 4-三唑及N a Η至反應産物 中來反應。 13.—種如申請專利範圍第1項之衍生物或其酸加成鹽之 製法，該化合物係如下式：
    式中Α為= CH-或= Ν-, L及Μ相同或相異，各為氫或鹵素， R1為有一取代基而除S外又可有一以上其他雜原 子之5員雜環；或有一取代基而除S外又可有一以上 其他雜原子之5員雜環稠合可有一取代基而可含一以 上雜原子之芳環；或其部分或金部飽和稠合環，在製 造此衍生物或其酸加成鹽時，令其對應之含瓴苯基取 代5-員雜環之衍生物與趣氮化鈉及三乙胺鹽酸鹽反廳。 1 4.—種如申請專利範圍第1項之衍生物或其酸加成鹽之 製法，該化合物係如下式： -11- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇Χ 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
    416955 ABCD 申請專利範圍 V OH •Rl X) Μ 式中Α為= CH-或 L及M相同或相異，各為氫或鹵素， 為有一取代基而除S外又可有一以上其他雜原 子之5員雜環；或有一取代基而除S外又可有一以上 其他雜原子之5員雜環稠合可有一取代基而可含一以 上雜原子之芳環；或其部分或金部飽和稠合環，在製 造此衍生物或其酸加成鹽時.將其對應含四唑苯基取 代5-員雜環之衍生物與烷基鹵反廳。 15. —種如申請專利範圍第1項之衍生物或其酸加成 製法，該化合物係如下式： Ν' * OH 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Μ 式中Α為= CH-或= Ν- , L及Μ相同或相異，各為氫或鹵素， R1為有一取代基而除S外又可有一以上其他雜原 子之5員雜環；或有一取代基而除S外又可有一以上 -12- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
    本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ABCD 416955 申請專利範圍 其他雜原子之5員雜璟稠合可有一取代基而可含一以 上雜原子之芳環；或其部分或全部飽和稠合環，在製 造此衍生物或其酸加成鹽時，將其對磨含鹵苯基取代 5-員雜環之衍生物與1 , 2 , 4-三唑及NaH反應。 16 +—種如申請專利範圍第1項之衍生物或其酸加成鹽之 製法，該化合物係如下式： 請 先 間 讀 面 之 注
    f 赉 式中A為=CH-或=N-, L及Μ相同或相異，各為氫或鹵素， R1為有一取代基而除S外又可有一以上其他雜原 子之5員雜環；或有一取代基而除S外又可有一以上 其他雜原子之5員雜環稠合可有一取代基而可含一以 上雜原子之芳環；或其部分或金部飽和觀合環，在製 造此衍生物或其酸加成鹽時，將其對廳含1,2, 4-三唑 苯基取代5員雜環之衍生物與1,2,4 -三唑及NaH反應。 17.如申請專利範圍第12項之製法，其中含5員雜環之 化合物為4-(2,4_二氟苯基）噻脞，而2-鹵苯乙嗣為2-氣-2 ’，4 '-二氟苯乙酮。 1 8 .如申請專利範圍第1 2項之製法，其中含5員雜環之 -13 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ABCD 416955 申請專利範圍 稠合環之化合物為6-氣基苯駢噻唑，而2-鹵苯乙酮為 2 -氣I -2',4'-二氬苯乙酮。 19. 一種製法，係製造如申諳專利範圍第1項之化合物 1- (2,4-二氟苯基）-1-(6-硫胺甲醯基苯駢噻唑-2-基）
  2. 2- UH-l,2,4-三唑-卜基）乙醇，乃令硫化氫氣體與l-(2,4-二氟苯基）-l-(6-m基笨駢噻唑-2-基）-2-(lH-l,2,4-三唑-卜基）乙醇與三乙胺反應。 20. —種製法，傺製造如申Μ專利範圍第1項之化合物 1-(2,4-二氟苯基）-1-(6-(4-甲基噻唑-2-基）苯駢噻 唑-2-基）-2-(1Η-1,2,4-三唑-卜基）乙醇，乃令重碳 酸鈉及溴丙_與1-(2,4-二Μ苯基）-1-(6-硫胺甲酷 基苯駢噻唑-2-基）-2-(1Η-1,2,4-三唑-卜基）乙醇反 應。 21. —種製法，係製造如申諳專利範圍第1項之化合物 1-U,4-二氟苯基）-1-(6-噻唑-1-基）苯駢噻唑-2-基） -2-(1Η-1,2,4-三唑-卜基）乙酵，乃令1-(2,4-二氟 苯基）-1-(6-硫胺甲醯基苯駢噻脞-2-基）-2-(1Η-1,2, 4 -三唑-1-基）乙醇與溴乙醛二甲基縮醛反應。 22. —種製法，僳製造如申請專利範圍第1項之化合物 1-(2,4-二氣苯基）-1-(4-(4-胺Φ醯基噻唑-2-基）_ 吩-2-基）-2-(lH-l，2,4-三唑-卜基）乙醇，乃令1-(2, 4-二氣苯基）-1-(4-硫胺基醯基噻吩-2-基）-2-(1Η-1, 2, 4-三唑-1-基）乙醇與cx-滇乙基丙酮酸反贐而生成 -14- 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 請 先 閱 1¾ 之 注 意 華 項 再 糞( 本 頁 訂 經濟部中夬標隼局員工消費合作社印製 416S55 βΪ C8 DS 六、申請專利範圍 1-(2,4-二氟苯基）-卜（4-(4-乙氧羰基噻唑-2-基）噻 盼-2 -基）-2-(1Η-1,2,4 -三唑-1-基）乙醇後，令此化 合物與氨反應。 23. —種製法，偽製造如申請專利範圍第1項之化合物 1- (2,4-二氤苯基）-1-(4-(4-氣基噻唑_2-基）噻盼-2-基）-2- (1H-1 , 2 , 4-三唑-1-基）乙醇，乃令 1- (2, 4-二 氤苯基）-卜（4-(4-胺甲醯基噻唑-2-基）噻盼-2-基）- 2- (1Η-1,2,4-三唑-卜基）乙醇與磷醯氮反臑〇 _ 24, —種如下式化合物或其鹽之製法 〇 ΡΓΟ^γ^Ι·⑷' R 式中R為低烷基，Pr為羥基保謹基，L為離基，乃將 如下式化合物之羥基以保護基保護； ho^Vc〇2r1 Ϊ ⑴ R ' 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ❿ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 式中R同上，R1為氫或羧基保護基，而得如下式化 合物 pr〇’\^C02Rl i (2) R 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A8 BS CS D8 416955 六、申請專利範圍 式中IR1及Pr各同上，然後將化合物（2)之羧基保護 基解保護，而得如下式化合物 PrO'/N^C〇2H ⑶ 請 先 閣 R 式中R及Pr·為同上，更將化合物（3)與化合物LH(式中 L同前）反_。 2 5 . —種如下式化合物或其鹽之製法 1& 之 注 意 事 項 再 % 寫 本 頁 R
    經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 式中R為低烷基，各X可相同或相異，各為氫或鹵素， Pr為羥基保護基，乃令如下式化合物 〇 (5) R 其 或 物 合 .In 式 下 如 與 基 離 為 L > 上應 同反 各物 r fe P 往 及衍 R 性 中廳 式反 Y ⑹ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） Α8 Β8 C8 D8 416955 六、申請專利範園 式中各5{同前，Y為氣，溴或碘（ 26.—種如下式化合物|或其鹽之製法
    X 式中R為低烷基，各X可相同或相異，各為氫或鹵素， Pr·為羥基保護基，乃令如下式化合物 (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) R
    訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式中ΙΪ,Χ及P「各同前，與從氮化甲基三苯鎩，溴化甲 基三苯燐或碘化甲基三笨雜衍生之甲基化三苯辚反應 ，或與三甲基矽烷甲基氯化鎂，三甲基矽烷甲基溴化 镁或三甲基矽烷甲基鋰反慝β 27, —種如下式化合物或其鹽之製法
    本紙張尺度適用中國國家標準（CNS >八4規格（210Χ297公釐） AS B8 C8 DS 經濟部4-央標隼局舅工消費合作社印製 416955 申請專利範圍 式中R為低烷基，各X為相同或相異之氫或鹵素， Pr為羥基保護基，乃令如下式化合物與過氣酸反醒 OPr
    式中R，）{及Pr同前。 28,—種如下式化合物或其鹽之製法 OPr
    式中R為低烷基，各X為相同或相異之氫或鹵素， Pr為羥基保護基，乃令如下式化合物 OPr
    式中R,X及Pr各同前，與從氯碘甲烷或溴氮甲烷生成 之氮甲基鋰反應，或與甲基化二甲亞砜，甲基化二甲 珮，甲基化二乙亞砜或甲基化二乙砜反應。 2 9 . —種如下式化合物或其鹽之製法 -1 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） {請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁)
    416955 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 A8 B8 CS D8 申請專利範圍
    式中R為匕.4烷基，各X為相同或相異之氫或鹵素， Pr*為羥基保護基，乃令如下式化合物與氣化劑反應 R
    式中R,){及Pr各同前。· 30.—種如下式化合物或其鹽之製法
    式中R爲Ci-4烷基，各X為相同或柑異之氫或鹵素， Pr為羥基保護基，R2為烷基，R3為甲基或烷氧 基，乃令如下式化合物與鹵化烷氣基二甲基矽烷甲基 鎂或_化二烷氣基甲基矽烷甲基鎂反應 19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
    416955申請專利範圍 A8 B8 C8 D8
    OPr (16) 式中R，X及P「各同前。 31.—種如下式化合物或其鹽之製法 p
    式中R為低烷基，各X為相同或相異之氫或鹵素， Pr為羥基保護基，乃令如下式化合物在鹼之存在下與 過氣酸反應_ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
    〇Pr 式中R,X及Pr各同前，R3為（^.4烷基 烷氣基。 3 2.—種如下式化合物或其鹽之製法 為甲基或Ci.4 -28- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
    本紙張尺度逍用中國國家摇準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 416955 A8 B8 C8 DS 申請專利範圍
    式中R為Ci.4烷基/各X為柙同或相異之氳或鹵素， Pr為羥基保護基，A為CH或N,乃令如下式化合物或 其鹽， . R
    請 閱 讀 背 1¾ 之 注 意 事 項 寫 本 頁 %τ 經濟部令央標率局員工消費合作社印製 式中R,X及Pr各同前，與1,2,4-三唑或咪唑反應。 33.—種如下式化合物或其鹽之製法 X
    式中R為Ci.4烷基，各X為相同或相異之氳或齒素， Pr為羥基保護基，L為為離基，乃令如下式化合物予 以鹵化，烷磺化或芳礎化 _ 2 1 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 416955 Β8ΰ CS D8 六、申請專利範圍
    式中R, X及Pr各同前。 34.—種如下式化合物或其鹽之製法 R
    式中R為烷基，各X為相同或相異之氫或鹵素， Pr為羥基保謹基，Α為CH或Ν,乃令如下式化合物或 其鹽與1,2,4-三唑或眯唑反應 L R
    經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) 式中及Pr各同前，L為離基< 35.—種如下式化合物或其鹽之製法 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 416955 六、申請專利範圍 Αδ Β8 C8 D8 Ca R
    式中R為Ci.4烷基（各）{為相同或相異之氫或_素， A為CH或N,乃令妬下式化合物中羥基保護基P+r解保護 R
    經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 式中R,X及A各同前，Pr為羥基保護基 36.—種如下式化合物或其鹽之製法'
    式中R為4烷基，各X為相同或相異之氫或鹵素， A為CH或N,乃令如下式化合物與氧化劑反應 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A<4規格（210X297公釐） 416955 申請專利範園 ABCD ' Μ Λ R
    式中R , X及A各同前。 37. —種如下式化合物或其鹽之製法
    請 先 鬩 讀 ift 之 注 項 再|C 本 頁 % 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R 式中R為烷基，各X為相同或相異之氫或鹵素， 為以或N,乃令如下式化合物與羥胺衍生物反應
    式中R，X及A各同前。 38 .—種如下式化合物或其鹽 (32) -24- 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 六 A8 BS C8 D8 416955 申請專利範圍 式中1?爲C!_4烷基，Pr爲三苯甲基、烷氧（：，-< 烷基、第三 丁基二苯基甲矽烷基或苯甲基，L爲Ct-4烷氧基或2-硫吡啶基。 39. —種如下式化合物或其鹽 R
    式中尺爲匕^烷基，各X爲相同或相異之氫或鹵素，Pr爲三苯 甲基、Cp4烷氧Ct_4烷基、第三丁基二苯基甲矽烷基或苯甲基， Q爲氧或CH2。 40.—種如下式化合物或其鹽 R
    請 先 閱 讀 背 ▲ 之 注 項 頁 裝 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式中R爲C^4烷基，各X爲相同或相異之氫或鹵素，Pr爲三苯 甲基、烷氧C,^烷基、第三丁基二苯基甲矽烷基或苯甲基 41.一種如下式化合物或其鹽
    式中R爲烷基，各X爲相同或相異之氫或鹵素，Pr爲三苯 甲基、烷氧烷基、第三丁基二苯基甲矽烷基或苯甲基 ，Μ爲羥基或離基。 42.—種如下式化合物或其鹽 -25 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2〖0X297公釐） 416355 A8 B8 C8 m 申請專利範園 R
    式中R爲CV4烷基，各X爲相同或相異之氫或鹵素，Pr爲三苯 甲基、Cm烷氧烷基、第三丁基二苯基甲矽烷基或苯甲基，A 爲CH或N。 43.—種用於抗真菌劑之醫藥組成物，內含如下式化合物或 其鹽及製藥容許鹽
    Z⑴ ---------3,裝-- (請先閱讀背面之注意事項再嚴'寫本買) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式中R1及ϋ2可相同滅相異，各為鹵素或氫；R3為氫 或Cm烷基i，¥及in可相同或相異，各為0或1; A 為N或CH;W為噻盼基，噻唑基.，苯駢噻唑基，苯 駢噻盼基，皞唑基，苯基 X為噻唑基，S成畊基，吡啶基，乙烯基，苯基，鸣脞 基，讨經C!. 4烷基取代之伸甲基；Y為S , - C (S )-, -c(0)-, S〇2; Z; H,鹵素，硝基，Ci - 3 烷基， -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） 416955 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 三氟甲基，Ci - 3烷氧基，羥基，氮基，經鹵素或氰 基取代之苯基，胺基，嗎瞒基，Ci - 3烷基取代之 嗎咐，咪唑基，三唑基，四唑基，Ci - 3烷基取代 之三唑基，C i - 6烷基取代之四唑基，_嗖基取代 之'三唑基，但當Z =1及^ = 0時，W為噻唑環，R3 為甲基，Z為氫之情形除外。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 -27- 本紙張X度適用中國國家襟準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 416055 , B7 卒岸/ #曰 五、發·明説明（π) 實驗例1 將ICR小白鼠每组5隻經尾靜脈感染白念珠菌HCY 8 62 2 株（2 X 1 0 s c f u/小白鼠>。1小時後，口服表3中化合 物（ΙΙΙ)2·5或lflig/fcg小白鼠。觀察7日，算出各組存 活日之平均數，作為活體内抗真菌活性之指標。式（111> 如下：
    A : =N-L=M : F ________' ) _ 一 ^^^1· ^^^1 ^^^1 ^^^1 v (請先閲讀背面之注意事項再填鸾本頁) 訂 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4ilL格（210X2.97公釐） 39 修正 年月曰、二士補无
    Αδ Β8 GS D8 416955 *申請專利範圍 第8 4 1 0 0 9 5 1號「抗真菌劑，其製法及中間體」專利槩 (89年9月5日修正） 杰申請專利範圍： 1. 一種如下式化合物或其鹽
    式中R1及1Ϊ2可相同或相異，各為鹵素或氫；R3為 氫或CV4烷基：/，r，及m可相同或相異，各為0或1; A為N或CH; W為嗤吩基，噻唑基，苯駢噻唑基，苯 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 駢噻吩基，鸣唑基，苯基，
    -00： > 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 X為唾唑基，s飛姘基，吡啶基，乙烯基，苯基，鸣唑 基，可被Cu烷基取代之伸甲基：；Υ為s, -c(s)-， -c(0)-， S〇2 ;Z:H，鹵素，硝基，Ci - 6 烷基， .三.氣...甲—善...，.C 1 —. — 3—.里氧基.經. _ 氡基——，_ S 鹵素或.氰: 基取代之苯基，胺基，媽啉基，Ci - e烷基取代之 嗎啉，咪唑基，三唑基，四唑基，C i - 6烷基取代、 之三唑基，Ci - e烷基取代之四唑基，噻唑基取代 之三唑基，但當i=l及Γ = πι = 0時，W為噻唑環，R3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4规格（210X297公釐）
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