TW457232B

TW457232B - Preparation of chiral pyrrolidinone derivatives

Info

Publication number: TW457232B
Application number: TW085115690A
Authority: TW
Inventors: Glynn Mitchell; Shaheen Khatoon Vohra
Original assignee: Zeneca Ltd
Priority date: 1995-11-30
Filing date: 1996-12-19
Publication date: 2001-10-01
Also published as: AU7581696A; KR19990071765A; DE69621450D1; CN1203586A; ATE218125T1; US5710283A; ZA969534B; JP2000501091A; EP0863872A1; GB9524526D0; EP0863872B1; WO1997019920A1

Description

457232 at ------一 B7五、發明説明（，）輕濟部中夬標隼局員工增費合作社印製本發明#關於-種製備可作爲除草劑《對掌性化合物之方法。特定言之，本發明係關於一種製備對掌性吡咯啶銅衍生物之方法。從，例如’ W〇94/l3652與w0 95/337l9(在本申請書之優先權日期後公告）得悉可作爲除草劑之吡咯啶酮化合物。這些文件揭示式I化合物： 0

其中Z是0，S或NR6: R2，R3，R4，R5與R6獨立表示氫或Ci_C4烷基； η是0或1 ; Υ 是 0，S 或 NR7 : R7是Η，OH，CHO或NRI7R18，或(^-(：1〇烴基或(^((^-(^煙基）’其中任一個皆可以被至高兩個選自〇Ri7，C〇R17， C〇〇R17，OCOR17，CN，鹵素，S(0)pR17 , NR17R1S，N〇2 ，NR17COR18，NR17CONR18R19, C0NR”r18與雜環基之取代基取代： R17, R18及R19獨立表示氫，Crh烴基或Cl_C0烴基； p是0，1或2 : 另外：_ 當Y是NR7,且任一個Z是NR6或n是〇時，R7與z取代基 -4- 疚尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（2丨OX297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫木頁)

457232 A? ---—_________B7 五、發明説明（）或Ri可以一起形成具下列式子·QlQ2-4_Ql_Q2-Q3_之橋 ’式子中Ql，Q2與Q3獨立表示CRUR14，=CRl3，c〇， NR16，=N，〇或 s ; R與R獨jl表示氫，Ci_C4·貌基，〇H或南素：

Rl6表示氬或<^-(：4烷基；

Rl疋氫，或Cl-Ci〇烴基或具有3至8個環原子之雜環基， >•、中任個岛可視需要被鹵素，經基，s〇2NRaRb(式子中 R%Rb獨立表示氫或C「C6烷基），SiRC〕(其中各rc獨立表 ^C^-C4烷基或笨基），氰基，硝基，胺基，單-與二烷胺基 (其中孩烷基具有1至6個或多個碳原子），醯胺基，c i_C6 烷氧基，crc：1 2卣烷氧基，Ci_C2烷硫基，^-心烷亞磺醯基，CrC2烷磺醯基，羧基，羧磺胺基（其中附著於該^^原子之基團可以是氫或視需要經^素取代之Ci，Cw烴基），烷私故基（其中該i元氧基可具有1至6個或更多個碳原子）或芳基取代： Α是一個視需要經一或多個選自鹵素，Ci_Ci〇烴基，〇(C「C10；i：iL 基）’ 烴基），氰基，續基，scn，裡濟部中央標準局貝工消費合作·社印製

SiR%(式子中rc獨立表示crC4烷基或苯基），c〇R8， CR8NOR9，NHOH ’ ONRsR9，SF5，C〇〇Rs，s〇，nrSr9， ORW與NRUR12之取代基取代之芳族或雜芳族環-:且其中任何環中之氮原子可以被季鹼化或氧化：另外’該A基圑之任何兩個取代基可以组合以形成稠合 5 -或6 ·員飽和或部份飽和碳環或雜環，其中任何破或季驗氮原子可以被上述A之任何基團取代，或其中—個環中之 1 2 本紙铁尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（25 0 X297公茇）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 457232 A7 ___ ___B7 五、發明説明（）碳原子可以被氧化； ^^與尺9獨立表示氫或Ci-Cio烴基； R10是氫’烴基 ’ S02(CrC1Q烴基），CHO，co(crc10 烴基），COO(CrC10煙基）或CONRsR9 ·， R11與H12獨立表示氫，Crc10烴基，0(CrCi〇烴基）， S02(c「c1〇烴基），CHO，CO(CrC1〇烴基），c〇〇(Ci· c10烴基）或CONR8R9 ; ·· · 在該A基團内之任何烴基可以视需要被_素，禮基， S〇2NRaRb(式子中^與^獨立表示氫或Ci-q烷基），氰基，硝基’胺基，單·與二烷胺基（其中該烷基具有】至6個或多個碳原子），醯胺基，CrC6烷氧基，〇1/6卣烷氧基， CrC：6紀硫基，Crh烷亞磺醯基’（^-(^烷磺醯基，羧基 ’羧酿胺基（其中附著於該N原子之基囷可以是氫或視需要紐鹵素取代之c rC 10煙基），娱:氧羰基（其中_該坡氧基可具有1至6個或更多個碳原子）或芳基取代β 在上述疋義中之名詞"C〖-C丨0煙基"，不論該名詞係獨立使用或作爲較大基團之一部份（例如，c r C10烴氧基），係意圖包含至高1 0個碳原子之烴基。此種烴基之次種類包含至高4個或至高0個破原子之基團。該名詞”烴基，，係意圖將脂族系，脂環系，及芳族系烴基與其组合物包含在其範圍内。因此，其包含，例如，烷基，烯基與块基，i丙基， 1丙基甲基丁基，i戊基及里_己基，硬石性基團與苯基。在上述定義中之名詞”雜環基，，係意圖包含芳香族與非芳香族基》雜芳香族基之實例包含吡啶基，嘧啶基，三嘻 -6，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規袼（21〇〕< 297公釐）〔請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 像_ 457232 a7 B7 五、發明説明（4 ) 基，嘍吩基’呋喃基，啰唑基，異呤唑基與嘧唑基，而非芳香族基之實例包含上述基團之部份及完全飽和之變體。該名詞"c rC6烷基”係指具有1至6個碳原子之完全飽和直或分支烴鏈。實例包含甲基，乙基，主_-丙基，異-丙基，[三-丁基與己基。因此，名詞如"烷氧基"，"環烷基 "，”烷硫基"，"烷磺醯基"，"烷亞磺醯基"及”圉烷基"應該被推斷。 " * 該名詞H C rC：6烯基11係指具有2至6個碳原子及至少一個碳-碳雙鍵之直或分支烴鏈。實例包含乙烯基，2 _丙烯基與 2 -己烯基。因此，名詞如環烯基’蟑氧基與鹵烯基應該被推斷。該名詞"C 炔基1f係指具有2至6個竣原子及至少一個碳-碳三鍵之直或分支烴鏈3實例包含乙炔基，2•丙炔基與 2 -己炔基。因此，名詞如環炔基，炔氧基與南炔基應該被推斷》上述基團之次種類包含至高4個或至高2個碳原子之烷基，烯基及块基。在本説明書的上下文中’該名詞"芳基_t及”芳香族環系統 ^濟部中央標準局員工消费合作社印聚 ·1- fi 1-^1^ ^^1 . i . (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) |，係指可以是單雙-或三環狀的環系統。此種環之實例包含苯基，莕基，蒽基及菲基，在本説明書的上下文中，該名詞，雜芳基"係指含有至少 -個雜原子及包括-個單環或兩個或多個稠合環之芳族環系統。較佳是，單環含有至高4個雜原子，而雙環狀系統含有至南5個雜原子，該雜原子較佳係選自氮，氧及硫。本纸張尺度it财g 家標準（CMS ) A4規格---- A7 B7

Ii72 32 五、發明説明（5 ) I -- i!-— It t-- I I m n^衣---n * . (請先聞讀背面之注意事項再填寫本f ) 此種基團之實例包含呋喃基，，塞吩基，吡咯基，吡唑基，味哇基’ 1，2,3 -三峻基，1,2,4 -三峻基，四咬基，4峻基，異噚唑基，嘍唑基，異噻唑基，1,2,3-呤二唑基，1,2,4^号二唑基，1，3,4·哼二唑基，1,2,5-崎二唑基，1，2,3-嘍二哇基 ’ 1，2,4·魂二唑基，〗，3,4-嘍二唑基，1，2,5-»塞二唑基， 1，2,3,4-呤三唑基，ι，2,3,5-噚三唑基，l，2,3,4-喳三唑基， 1，2，j，5 - ρ塞三咬基，tr比淀基，ρ密淀基，達υ井基，峨p井基， 1，2,3-三畊基，ι，2,4-三_基，1，3,5-三啩基，1，2,4,5-四呼基 ’苯幷呋喃基，苯并異呋喃基，苯弁嘧吩基，苯并異嘍吩基，4丨哚基，異吲哚基，喵唑基，苯并嘍唑基，苯幷異噻啥基，苯幷呤唑基，苯幷異哼唑基，苯幷咪唑基，喹啉基，異喳啉基’噌啉基，酞畊基，喹哇啉基，喹呤啉基，菩咬基’苯幷三畊基，嘌呤基，喋啶基與吲哚畊基。該環中疋氮原子可以被季驗化或氧化a 槔. 在本説明書的上下文中’該名詞"稠合飽和或部份飽和後環或雜環系統"係指一種稠環系統，其中不具有芳族性質的 5-或6-員碳環或雜環與芳族或雜芳族環系統稠合a此種系統之實例包含苯幷吟哇啦基與笨幷二$茂基。經濟部中央榡準局員工消費合作衽印製 R13與R14所表示之鹵素原予’及可以取代r1，玟7與A之鹵素原子包含氣、溴 '氟及碘。在W0 94/!3652與WO 95门3719中所説明的化合物係對掌性’且因此可以呈兩種鏡像異構物型式存在。具生物' 的對掌性化合物通常的情況是，該鏡像異構物之一比個更具活性3因此，能夠分別製備該鏡像異構物會是有利 ~___ —____________ - 8 - '紙張尺'中關家標隼（CNS > Μ狀（^ 〇

4572 32 A7 ----- - 国 Β7 五、發明説明（的合成吡咯啶酮除草劑之主要中間物爲式π羥基吡咯啶酮其中 R2，R3，R4 , 本發明者已經發現若可以形成此種化合物之各別鏡像異構物’有可能將這些鏡像異構物轉化成式I化合物之鏡像異構物型式》因此’木發明之第一方面係提供一種製備式Ha或lib化合物之方法： <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) *-Β

na rib 趄濟部中央榡嗥局員工消費合作钍印复其中R2，R3，R4，尺5及八係如式j所定義：該方法包括下述步騍： (a) 使式Π化合物之外消旋混合物與立體上受遮蔽對掌性酯化劑反應’以形成式111 a與III13鏡像異構物： -9- 本紙張尺度適用中圍国家標準（<：：^)/\4说格（210><297公釐） #§72 32 at B7 五、發明説明（

0

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 mb其中R2，R3，R4，R5與A係如式I所定義，且1^是一個對掌性立體上受遮蔽殘基； ' ' (b) 分離式Ilia與Illb之非鏡像立體異構物：且 (c ) 分別經由酸或鹼水解，各別地使式ΠI a與Illb非鏡像立體異構物轉化成式Il.a與lib化合物》一般而言，該對掌性立體上受遮蔽酯化劑會是一種化合物，如莰烷酸氯化物，該化合物當與式Π化合物反應時，會得到這兩種非鏡像立體異構物Ilia與Illb之可分離1 : !混合物。當該酯化劑是莰烷酸氣化物時，R 15是茇烷酸酯。該反應的步驟（a)可以於溫度從0 °至5 0 °C下（一般係於室溫下）’在有機溶劑中，例如_化溶劑，如二氣甲淀 (DCM)中進行。步綠（b)之分離方法可以經由任何習用方法完成，例如分步结晶或色層分析法。雖然步驟（c)之水解作用亦可以經由習用方法達成，但是已經發現於溫度從〇 °至5 0 °C下（一般係於室溫下），使用验調解之水解作用特別方便。此反應適合之驗包含驗金氩氧化物’如氫氧化鈉。該反應通常在有機溶劑中進p 以確保式Ilia或Illb酯之溶解性。一般溶劑包含酸，，尤· 〆、 -10 - S紙狀度適用"g)家標毕（CNS)以現格（210:< 297公瘦） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

,1T 線「 A7 B7 4572 3 五、發明説明（8 ) 環謎，如四氯咬哺（THF)。若有需要，可以使式Ha或ΙΠ)不想要的鏡像異構物轉化，以得到較佳異構物。此可以經由，例如，使式IIa或lib化合物與酯化劑（一般而言，叛酸’如醋酸或丙酸與如三苯基膦及偶氮二羧酸二乙酯（DEAD)之試劑组合混合）反應而達成。該轉化反應可以於溫度從1 0。至5 0 °c下（較佳於室溫下），在有機溶劑中，一般係醚（如THF)進行i然後，如上述，使所形成醋水解。如上述定義之式II化合物可以鹼性條件下，從式I v化合物製成：〇

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本FC A,

NH R 25 R‘

IV ,ΟΗ R5 R4 -.一11 線「· 其中R2 , R3，R4，尺5及八係如式j所定義，而r25是一個離基。經濟部中央標準局員工消費合作社印製該環化作用必須於驗性條件下進行，且這些條件可以由強驗（如验金屬氫化物，醇鹽或氫氧化物）提供。已經發現氫化鋼與甲醇鈉或乙醇鈉特別適合此目的。該反應可以在任何適當溶劑中進行。然而，所選.定之溶劑大大地取決於所使用的驗。因此，當該鹼是鹼金屬氫化物時，該溶劑可以是有機溶劑，如丁 H F，當該鹼是醇鹽時，則對應的醇更 11 - 本紙ί長尺度適用中國國家標準現格( 2 10X 297 公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 457232 A7 _______B7 五、發明説明（9 ) 適合。雖然R25基團可以是任何離基，但是南素原子，如氣，溪及碘尤其適合。式IV化合物可以經由使式V化合物： 0

V (其中R2, R3’以與尺5係如式J所定義）與式VI化合物： a-nh2

VI (其中A係如式〗所定義）反應而製成。此反應係在試劑如三溴化硼，二氯化鋁，四氣化锡或四氣化鈇存在下進行，該反應可以在有機溶劑，如二氣甲烷或二氣乙烷中進行。式 V與VI化合物很容易獲得，或可以經由本技藝所熟知的方法製成。另一種製備式π化合物之方法係經由使如上述定義之式 V化合物（其中反2與尺3較佳是氫，而玟彳與尺5是氫）與如上述定義之式V I化合物反應》該反應寸以於溫度從〗〇〇 =至3 〇〇 °C(較佳約150°C)下，在無溶劑存在下進行。此反應對於其中A是笨基或經取代之苯基之化合物特別適用。 -12 - j纸伕尺度適用中國國家^牟（CN3 ) Λ4規格（210X297公釐) ' -- I — --------#-- t请先閱讀背面之注意事項真填寫本ί ) 订線「. 457232 Α7 Β7 五、發明説明（ 10 本發明之弟二方面係提供一种制I 入此，、，、. A 4表備如上述定義之式Ila或 lib化合物4方法，該方法包括將寺町八Va或Vb化合物：

經濟部中央標準局員工消費合作社印裝〇Άη Vb (其中係如式J所定義’而R^R5是氮）與如上述定義义式VI化合物加熱。該反應可以於溫度約1〇〇。至3〇〇κ 較佳约150°C)下，在無溶劑存在下進行。此反應對於其中Α 是苯基或經取代之苯基之化合物特別適用。本發明這一方面特別適合製造式na與lib化合物（其中尺2與尺3是氫）。式Va與Vb化合物可以經由已適當保護之L_4D_蘋果酸衍生物之反應及後續内酯化作用而製成，例如，如經由卡馬斯（Cammas)等人’四面體（Tetrahedron)，1993，4(8)， 1925及甘（Gong)等人’有機化學雜說（j· 〇rg. chem),, 1990, 55, 4763所説明。有其它製備式II化合物之方法，因此，本發明之第三方面係提供一種製備式II化合物以獲得鏡像異構性過量之如上述定義式Ila或lib化合物，該方法包括使式VII化合物：〇

-13- νπ 本纸張尺度適用中國國家標羋（CNS ) Λ4洗格（2I0X Μ"；公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 457232 A7 B7 五、發明説明（ 11 鯉濟部中央襟率局員工消f合作祛印製 (其中R2’ R3 ’ r4,尺5與八係如式工所定義）；與鹼反應，繼而與立體上受遮蔽對掌性氧化劑反應。在本發明中，孩名詞，，鏡像異構性過量"被定義爲： LJr要鏡% ) _ f次要鏡復|摄物〇/0 ) (主要鏡像異構物％ ) + (次要鏡像異構物0/〇 ) 使用本發明這-方面之方法，可以獲得至少1()%之鏡像異構性過量（ee) ’更佳係至少2〇0/〇。該鹼較佳是強鹼’如六甲基二矽氮化鋰，且該去質子反應可以在有機溶劑（例如醚，尤其是環醚如thf)中進行a 孩反應通常於減溫下進行，例如從_1〇〇。至ΙΟ”，經常於約 ' 7 8 C下進行。適合的立體上受遮蔽對掌性氧化劑包含如（+)樟腦基橫酷基氣雜氮丙哫。菽反應之第二步驟亦可以於減溫下進行，例如從-100。至10C。同樣經常於約·78Χ：下。該漆劍可以是有機溶劑，例如環醚，如THF 〇 ^ 如上簡述，式Π化合物係製備式[除草劑之中間物，因此 ’本發明之另一方面係提供一種製備—T A 徑氟備式1a或lb化合物之方 ° 0

-14- ^度適用中国國家標準（CNS ) A4規格（2〖0X297公釐 --.--------攀-- 1 . {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂線(彳· 457232 A7 B7 12 五、發明説明（其中R1 ’ R2，R3，，r5，γ，ζ，η及A係如式I所定義；該方法包括經由根據本發明第一，第二或第三方面之方法製備Ila或Hb化合物，且經由任何適當方法，使式Ila或 lib化合物轉化成式^或几化合物。將式II化合物轉化成式I化合物之方法實例雖然在W0 94/13 652與大英國協專利申請書第9501 158號中有説明，但是任何方法皆可以使用。、 ' 例如，式II化合物可以與式IX，X，XI或ΧΠ化合物反應，以轉化成式I化合物： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R-

-N=C=0 XI

〇 X 經濟部中央標準局員Η消費合作·社印製 R f fTcT 、ci IX X XI XII 其中R1與R 6係如式I所定義；導致式I化合物之產生，其中 Y是0 ’且其中!!是0，Z分別是Ο，NH，NR6。同樣地，式II化合物可以與式XIII化合物：XX R1〇^O^OR1xm (其中R 1係如式I所定義）反應。此反應可得到式I化合物，其中Y與Z皆是0。這些反應可以在有機溶劑（如二氣甲烷) 中進行。式11化合物可以轉化成式XIV化合物：訂 -15- 本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS )六4説格UI0X 297公釐） 457232 A7 B7 五、發明説明（ 13

XIV 其中R2，’ r4，尺5與八係如式j岍定義，而r2〇是氯，甲績醯氧基或¥苯錢氧基。R2〇是甲㈣氧.基或甲苯績酿氧基之化合物可以經由與曱磺醯氯或如適合則子苯磺醯氯反應而獲得，然而，在某些情況下，是氯之化合物，尤其可以在與甲績醯氣之反應中獲得5該反應可以於溫度從〇。至30°C下（經常於約51下），在鹼（如三乙胺）存在下，在有機溶劑，如二氣甲烷中進行。式XIV化合物可以轉化成式XV化合物：

NHR7 XV i I , . 後/ II !訂 I I *'4' - - (請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁) -濟部中央榡率局員K消聲合作社印^ 其中R 2，R 3 , R 4，R 5，R 7及A係如式J所定義：經由與驗金屬疊氮化物，如疊氮化鈉反應，以得到相等的疊氮t化物化合物，繼而經由任何已知方法，例如，使用1，3 -丙二疏醇在鹼性溶劑中，使疊氧化物進行還原作用，以得到適合的式X V化合物。第一步驟可以於溫度從〇。至;3 0 °c下，但是於室溫下較佳’在溶劑，如二甲基甲醯胺（DMF)中進行 -16 本絨張尺度適用中國國家標導（CNS ) A4現格（2IOX297公釐 f 5 4 7 2 3 2 A 7 B7 五、發明説明 14 經濟部中央標準局貝Η消費合作钍印製。該疊氮化物成爲式X V化合物之轉化較佳係於0 °至3 0 °C 下，於室溫下最適合，於惰性氣氛（如氮氣）下進行。該溶· 劑可以是胺，如三乙胺s 另外，式XIV化合物可以與氨或式nh2r7之胺反應。該反應可以於溫度從0 °至8 0°C下進行，從0 °至5 0°C下較佳〇通常的情況是，該反應於0 °C下引發，接著，在大部份反應物已經轉化成產物後广使其溫熱至宣溫《通常，該反應在有機溶劑（尤其是醚，如二乙醚或T H F)中進行-使用上述式II化合物轉化成式I化合物之反應條件，式 X V化合物可以經由與式I X，X，XI或X11化合物反應，轉化成式I化合物，其中Υ是NR7。式XIV化合物（其中R20是鹵素）可以經由首先與式XVII之硫代酸 . HS 人 R1χνπ (其中R 1係如式I所定義）反應，以得到式I化合物（其中γ是 S，而η是0 ):繼而在質子性溶劑，如甲醇中與氨反應，轉化成式XVI化合物：〇

-17- 衣从張尺度適用中U國家橾毕（CMS ) Α4規格（2iOX 297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)

FT 經濟部中央榇準局員工消費合作社印裝 4 5 7 2 3 2 Α7 Ρ-----------Β7_____ 五、發明説明〜^ ^ 15 1 第二步驟可以於溫度-10。至10。(：下進行，通常係於約〇,c 下。式XVI化合物可以經由與式IX，X，XI或χΠ化合物（如式Π化合物與式XV化合物所述）反應’轉化成式I化合物。式I化合物亦可以轉化成其它式I化合物。例如，式I擒式化合物（其中Y是NR7，Z是NR6 ,而R6及R7形成一個梅）可以由各種方法合成。含有具下列式子-Q 1-C (= 0〗-之橋之化合1物可以從式j化合物合成，其中Z是NH，而Y是= 是― 個離基’如甲氧基’乙氧基或氣，而Q 1係如上述定義。該反應較佳係於強鹼（如氫化鈉）存在下，適當地在溶劑，如 THF中進行。通常，該反應溫度在0。至80 °C範圍内，較佳係於室温下。另外，它們可以經由式XIV化合物（其令 20 E7 R是離基’如I或Br)與式XVIII咪唑啉啶酮： HNvtTn、r1 xvm (其中R13與Ri4獨立表示氫或Cl-C4烷基）反應而合成。該反應係於強鹼’如氫化鈉存在下，在有機溶劑，如DmF或 T H F中進行。含有具下列式子-C(=〇)-C(=〇)-或_C(=0)_q2:c(=〇)-之橋之化合物，可以經由式〗化合物（其中Y與Z皆是N Η)與式 -18- 本紙張尺度適财S S!家1準（CNS ) Λ4規格（210 X297/^^ -------„------勢— ' - •''靖先閑讀背面之注意事項再填寫本1'-- 訂 .ί線「！ 4572 32 經濟部中央標準局員工消费合作社印装 Α7 Β7 五、發明説明（) · 16 LC( = 〇)-C( = 〇)l或 LC( = 0)-Q2-C( = 0)L化合物（其中 Q2 與L係如上述定義）反應而合成。該反應可以於溫度從3 0 ° 至120 C下’在有機溶劑，如甲苯中進行。通常，該反應於溫度約8 0 C下進行。含有具下列式子-HC = CH -之橋之化合物可以從式I化合物（其中Z是NH，而Y是NCH2CHL2, L是如上述定義之離基）。該反應可以於經由無機邊水溶液（如齒酸）存在下，所提供的酸性條件下，在溶劑，如THF中進行。該反應溫度雖然可以從5。至5 οχ：，但是，在大多數情況下，係於室溫下a 含有具下列式子-CH = CH-之橋之式I化合物可以經由還原作用，例如在鈀或鉑觸媒上進行氫化作用，轉化成具有下列式子-C H 2- C Η 2-之橋之式I化合物。催化氫化作用可以在溶劑’如醋酸乙酯中進行。該反應通常於室溫下，及歷:力1至5巴下，以可接受速率進行。含有下列式子-C( = 〇）-CH2_之橋之化合物可以經由式I 化合物（其中Y與Z皆是NH)與CHO-CHO反應而合成。該反應可以於由催化量之，例如，翌_-甲苯績酸存在下所提供之酸性條件下進行。適合之反應溶劑實例爲甲笨，且該反應較佳係於溫度約8 0 °C至1 20°C下（一般係於u (TC下），於迪安-斯塔克（Dean and Stark)條件下進行。亦可以使用類似反應條件以合成具下列式子-CH2-0-CH2-之橋之式I化合物。然而’在此情況下，係使用多聚曱笨以取代c Η Ο -CHO。此特殊反應可以由熟悉本技藝者採用，以合成其它 -19- 本纸張尺度適用中國國家標準（CMS ) Α4规格（2[0_Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂線Γ, 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 457232 A7 __B7 . 五、發明説明（17 ) 橋式化合物》上述式II化合物轉化成式I化合物的所有反應，當然，可以應用在式IIa與lib之鏡像異構物，以產生式Ia與Jb鏡像異構物。式la與lb化合物可作爲除草劑，且對廣範圍的雜草物種顯示活性’這些雜草包括單子葉與雙子葉物種。它們對於某些物種顯示一些選擇性，JC可以作爲，例如，大呈，玉米及稻作物之選擇性除草劑。雖然式I a與I b化合物可以獨自使用以殺死或嚴重損害植物，但是，較佳係以含有式I a 或I b化合物與含有固體或液體稀釋劑之載劑混合之组合物型式使用。本發明現在參考下述實例更詳述地説明。實例1 N-(3-三氟甲基）苯基-2-吡咯啶酮經對當性曼化作用庙生 3 -羥基-N-(3 -三氟曱基）苯基-2-吡咯啶酮於-7 8 °C下，添加六甲基二矽氮化鋰（5.0毫升1 Μ己規(溶液）至Ν-(3-三氟甲基）苯基-2-吡咯啶酮（0.50克）之THF(20 毫升）溶液中。顏色從黃色變至紅色。添加（ + )-樟腦基續酿 oxaziridine(1.14克）之THF(5.0毫升），且顏色從红色變回去黃色。於-7 8 °C下，攪拌該混合物3 0分鐘，然後添加至飽和NH4C1水溶液。添加醚，使有機層分離，乾燥（MgS04)並蒸發。添加冷醚至該殘留油中，且'分離固體亞胺副產物。殘留物經由柱式色層分析法純化，以醋酸乙酯/己烷洗提，仔到3 -輕基- N- (3 -三氟甲基）笨基-2-p比略淀銅（0.274克）。 -20- 氏乐尺度適用中國國家標準（CNS )八4说格（210:<297公釐） ~ " (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

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、1T 4 5 7 2 3 2 Α7 Β7 五、發明説明（ 18 部央樣务 Μ % X- 消费合作社印装

外消旋3 -經基-Ν - ( 3 -三氟曱基）笨基-2 - υ比洛咬嗣（1 0毫克）在含有（R)-(-)-(9_蔥基）_2,2,2-三氟乙醇（〇.10克）作爲對掌性溶劑之CDC〗3( 1毫升）中經19F NMR ’得到兩個呈1 : 1 比率之不同單電子鍵物，相當於兩個鏡像異構性醇。以類似方法分析該氧化作用產物’顯示兩個單電子鍵物（-72·31 與-72.33，以CFC13作爲内部參考），但是呈5 : 3強度比’ 則顯示約20%之鏡像異構性過'量（ee)。此時，不可能決定那一個鏡像異構物已經較先形成’縱使後來明顯可知該降區（downfield)信號（-72.31)表示（R)鏡像異構物。另一種產生這兩種鏡像異構物之方法説明在實例2中。實例2 (3R)3-t 丁基截氧基- N- (3-三氟甲基）苯基-2，1>比哈咬酮與 (3S)3-t 丁某蕤氳基-N-(3-三氟甲基）笨某_2-吡咯啶酮之製法 a) (311)3-¾基- N- (3-二氣甲’基）苯基各咬嗣获娱與（3S)3 -經基- Ν- (3-三氟甲基）苯基- 2- ρ比g各症酮兹烷酿於室溫下，攪拌外消旋3 -羥基-N - (3 -三氟甲基）苯基_ 2 -吡咯啶酮（0.15克），三乙胺（0.083毫升）與（is)-(-)-茨虎酸氣（〇· 134克）之二氣甲烷（1 0毫升）混合物一夜。然後，該混合物經2N HC1水溶液’飽和NaHC〇3水溶液洗滌，並乾燥 (MgSOd，蒸發溶劑後’得到黃色油。該油經由柱式色層分析法純化’以乙醚/己烷（1 : 1)'，繼而乙醚/已燒（2 : 洗提’按洗提順序，得到如樹膠之（3R)3-羥基-N-(3-三氣甲基）苯基- 2-¾1比哈咬酮茨版黯（.79毫克），尤其是NMR I - I: 一 I. - - _ I - -i- - 1J - - -I ^― - - (锖先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂線「： 21 - 浪尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2Ι0Χ 297^7 4 5 72 32 A7 B7 五、發明説明（19) (CDC13) 5.75 (1H，t，H-3)，接著’如無色固體之（3S)3-羥基-N-(3-三氟甲基）苯基-2-吡咯啶酮莰烷酯（43毫克），尤其是1H NMR (CDC13) 5.73 (1H，t，H-3)。在大規模方面（50.225克），可以使莰烷酸酯混合物經由分步結晶，從乙醚/D C M/己烷，離析該純（3 S)異構物 (21.12克）。剩餘混合物（其主要含（3R))經由類似轉化方法，藉醋酸酯吸取，其説明在#例3中。使僉莰烷酸酯混合物皂化，經由Mitsonobu反應轉化之醇類，得到主要是（.3 S ) 醋酸酯之混合物，尤其是1H NMR (CDC13) 2.08-2.22 (4H， m), 2.66-2.80 (1H, m), 3.82-3.96 (2H, m), 5.48 (1H, t), 7.43 (1H, d), 7.54 (1H，t), 7.93 (1H，s), 7.94 (1H，d)。後續水解，經（1 S)-(-)-茨燒酸氣之再酯化作用，及主要異構物之結晶作用，得到純（3S)3-羥基-N-(3-三氟甲基）苯基_2_吡咯啶酮莰烷酸酯。 b) (3尺）3_輕基-Ν-(3-三氟甲基）苯基-2-口比哈淀_與 HS)3-羥基-Ν-(3-三氟甲基）苯基-2-吡咯啶酮_ 添加NaOH( 1 2毫克）之水溶液（1.2毫升）至（3 R) 3 -經基_ Ν -(3-三氟曱基）苯基-2-比洛咬酮茨燒酸醋（63毫克）之 THF(5毫升）溶液中。觀察目前的顏色變化。Tic分析顯帝該反應已完全°以2N HC1水溶液使該混合物酸化，並經醋酸乙酯萃取。以飽和NaHC〇3水溶液洗滌有機相，乾燥 (MgS〇4)，並蒸發，以得到（3 R)3 -獲基( 3 -三1曱基）苯基-2 -吡咯啶酮（4 0毫克）。經由19F NMR(如實例}所述）分析該產物’只得到一個尖爷’顯示係鏡像異構性純產物。 -22- 本紙泫尺度適用中国國家標準（CNS) A4規格（210x 297公釐） ·Μ. n^— fn a^i 1^1 I 1 - n - - (請先閡讀背面之注意事項再填寫本莨) 訂線Γ 經濟部中央橾準局員工消費合作.社印製 A7 457 2 32 ___ B7_ 五、發明説明（20 ) 在類似反應中，該（3 S )異構物（4 3毫克）被皀化成對應 (3 S)醇（26毫克）》 c) (3103」丁基羰氧基-Ν-(3·•三氟甲基）苯基-2-毗咯啶酮盥nse-t丁基羰氧基-Ν-η-三氟甲基）苯基-2-毗咯啶酮於室溫下，攪拌（3R)3-羥基-Ν-(3-三氟甲基）苯基-2-吡咯啶酮（30毫克），三乙胺（0.017毫升）與異氰酸1丁酯（0.027 毫升）之二氯甲貌（5毫升）混善物。4小時後另外添加異氛酸t丁醋（〇·027毫升）’並持續授拌7 2小時。該溶劑蒸發後，在矽石上使用色層分析法，以醋酸乙g旨/己烷（1 : 3 )洗提，得到（3R)胺基甲酸酯（17毫克）[a]D=+l8°( c=〇.327克 /100毫升，DCM)。在類似反應中，該（3S)醇（26毫克）得到（3S)胺基甲酸酯 (24 毫克）[a]D=-17° (c=0.426 克/100 毫升，DCM)。經由大規模結晶作用方法所製成之（3 S)胺基甲酸酯得到 [a] D=-l 8。（c=〇.460克/100毫升，DCM)。經由對掌性相 HPLC，在第565號L·-苯基甘胺酸柱上，以己烷/THF/MeCN (90 : 1〇 : 1)洗提，顯示 90%之ee。實例3 丁篡巅氣基-Ν·(3-三氟曱氧基）笨基-2-吡咯啶酮與丁基羰氧基-N-(3-三氟甲氣基）笨基-2-吡咯啶 …f 3 R) 3 -羥基 N - ( 3 -三氟甲氧基苯基-2 -吡咯啶酮茇烷酸g旨與（3S)3 -齊基- N- (3 -三氟.甲氧基）笨基- 2-1?比洛这酮夜烷酸酯 ——.-----yi------ΐτ------Μ). - t (請先閱讀背面之注意事項再填-ΙΪ-4本頁) 經濟部中央標隼局負二消合作社印製 -23- 經濟部中央標準局負工消費合作社印製

4 5 7 2 〇匕 M B7 五、發明説明（21) 於室溫下，攪拌外消旋3-羥基-N-(3-三氟曱氧基）苯基_ 2-吡咯啶酮（0.511克），三乙胺（0.28毫升）與（1S )-(-)-莰烷酸氯（0.424克）之二氣甲烷（25毫升）混合物18小時。添加另外莰烷酸氣（0.424克），且攪拌該混合物另外24小時。以2N HC1水溶液，飽和NaHCi〇3水溶液洗;條該反應物，並乾躁 (MgS04)。蒸發並在矽石上經色層分析法，以醋酸乙酯/己烷（1 : 4)洗提，按洗提順序 '，得到（3R)3_-羥基-N-(3-三氟甲氧基）苯基-2 -吡咯啶酮莰烷酸酯（〇. 125克），尤其是iH NMR (CDa3) 5.75 (1H，t，H-3)，繼而（3S)3-羥基-N-(3-三氟甲氧基）苯基-2-喊洛这明获燒酸醋，如無色固體，尤其是1HNMR (CDC13) 5.73 (1H, t，H-3)。使後面的化合物接受單結晶X -射線分析’該分析明確地確認該結構。使用此測定以推論直接從此茨烷酸酯，其鏡像異構物及以此類推，該Ν·(3-三氟甲基）苯基系列製成之化合物组態。在大規範（5 0克該3 -經基？比洛咬酮）方面，可以經由使茨烷酸酯經分段結晶作用，從乙醚/D C Μ/己烷，離析該純 (3S)莰烷酸酯（25.9克）。以使用乙醚進一步使殘留物經結晶作用，而離析純（3 R )茨虎酸醋（7克）。 b) (3R)3-羥基- N-(3-三氟甲氧基）苯基-2-吡咯啶酮與 (_3S)3-羥基-N-(3-三氟甲氣基）苯基-2-吡咯啶酮該茯烷酸酯之皂化作用係以類似實例2b)所説明之方法完成。因此，（3R)莰烷酸酯（0.125克）被水解成（3R)羥基衍生物（6 6毫克）。該產物經19F NMR分析（如實例1所述）顯示兩個尖峯呈100 : 3比率（-59.22與-59.23，以CFC13作爲内標 -24- 本紙法尺度適用中国國家標準（|^5)六4規格（2!0><297公釐） - — 丨- --r^— »- - 1. t 1 vm I— « . (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂1 線ο. 4 5 7 2 3? Α7 _____ Β7 五、發明説明（22 ) 準）’其表示94%之ee。該（；3S)莰烷酸酯（0.282克）同樣被水解成（3S)羥基衍生物（0‘136克）[3]1^_46。（c = 〇 22〇克/1〇〇毫升’DCM)。該產物經WNMR分析（如實例丄所述）顯示兩個尖峯呈5 : 100比率（-59.22與-59,24，以CFC13作爲内標準），其表示90%之ee。以大規模結晶方法（見步驟a))製成之（3 s)羥基產物經由 19F NMR分析，得到兩個尖峯+·呈4 : 96比率·，其表示92%之 ee。該（3R)醇可以經由下述步驟d)所説明的方法，轉化成 (3 S )異構物。。ί1Α)_3」丁基羰氧碁-N-0-三氣甲氧基）笨基·2-吡咯啶 H^(3.S)3-tT基羰氧- C3 -三氟甲氣某、芡某-2 吡 -----.-----楚/! 一 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中夬標準局負工消费合作社印製淀酮經由類似貫例2 c)所說明之程序，使如步躁b )所述，製成之（3R)醇（66毫克）轉化成對應胺基曱酸酯（24毫克） [a]D= + 7 ° ( c = 〇.400克/100毫升，DCM)。同樣地，該（3 S) 醇（136毫克）得到對應胺基甲酸酯（6 8毫克）[a] d= _丨t。 (c =0.400克/100毫升，DCM)。從較大規模結晶方法之產物所製成之（3 s )胺基甲酸酯得到[a]D=，l 8 ° (c = 0.400克/1〇〇毫升，DCM)。在第 565號L- 苯基甘胺基柱上’經不對相HPLC，以己烷/THF/MeCN (90 :10 : 1)洗提，顯示94%之ee。 d) m)_3 _·羥基-N - ( 3 -三氟甲氣基·）苯基-2 _吡咯啶酮轉化成（3 S ) 3 -羥基- N- (g -三氟曱氧基）笨基-二-吡口各啶酮 I (3S)3_醋酸基-N-(3 -三氟甲氧基）苯基_2_说咯啶鋼。 25 訂線本故張尺度通用中國國家標举 ( C\S ) A4規格（2丨0X 297公瘦）經濟部中央標局 Μ X. 消費合作社印 % 457232 A7 B7 " —*__- __—---—_ ____________ 五 '發明説明（23) 添加三苯基膦（1.00克）與醋酸（0.24克）至（3R) 3-羥基-N-(3-三氟甲氧基）笨基-2-吡咯啶酮（0.93克）之THF(20毫升）溶液中。以3 0分鐘-滴滴添加偶氮二羧酸二乙酯（DEAD) (0.69克）之THF (10毫升）溶液。於室溫下，另外72小時後，使該混合物蒸發，並經由柱式色層分析法純化，以醋酸乙酯/己烷（1 : 2 )洗提，得到部份純化之（.3 S )醋酸酯（0. 80克） » :H NMR (CDC13) 2.10-2.22 ("4H, m), 2.67-2.79 (1H, m), 3.78-3.92 (2H, m), 5.49 (1H, t), 7.05 (1H, dd), 7.40 (1H, t)5 7.57 (1H, dd), 7.68 (1H, s)- ii (3S)3 -羥基-N-(3 -三氟甲氧基）苯基-2-吡咯啶酮。使如步驟i製成之醋酸（〇·80克）溶解在THF(10毫升）中，並添加NaOH(0.20克）之水溶液（10毫升）。20分鐘後，以醋酸乙酯萃取該該混合物。以水洗滌有機相，乾燥（MgS04) ，並蒸發。殘留物經由醋酸乙酯/己坡再結晶，以得到純 (3 S )羥基衍生物（0.503克）=該產物經NMR分析（如實例1所述）顯示兩個尖峯呈4: 96比率，其表示92 %之ee(與實例3 b)所獲得者相似），確認該（3 S)排a 實例4 (3S)3_(t 丁基胺甲醢基-N-甲胺基）-N-(3-三氟曱氧基、晃基-2 破咯淀p與（3 IU3 -(1丁基胺甲醯基-N-甲胺基 11 | __ 「 _ (3 -三氟甲氧基）笨基· 2 -吡咯啶酮之製法 a) (3R)3 -甲磺醯氳基-N-(3-三氟甲氧基）苯基_2-吡咯$ 使（3R)3-羥基-N-(3-三氟甲氧基）苯基-2-吡咯啶酮 -26- ^紙張尺度適用中园國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) " '~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 Μ'}: 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 4 5 7 2 2 A7 B7 五、發明説明（24 ) (0.45克）溶解在DCM( 10毫升）中，並冷卻至(TC。先後添加三乙胺（0.25毫升）與甲磺醯氣（0.14毫升）至該混合物中。於〇3C下，攪拌該混合物3 0分鐘，然後使其溫熱至室溫，並攪拌另外9 0分鐘。以D C Μ稀釋該混合物，以水（X 2 )，鹽水洗滌，並乾燥（MgS04)。使溶劑蒸發，得到如透明油之甲烷磺酸酯（0.59克），其經結晶化。在類似反應中，（3S)-3·羥i-N-(3-三氟ψ氧基）苯基-2-吡咯啶酮（0,594克）得到對應（3 S )甲烷磺酸酯（0.770克）。· b) (3S)3-(N-甲胺基）-N-(3-三氟甲氧基）笨基-2-吡咯啶酮與（3R)3-(N -甲胺基）-Ν-(3·三氟曱氧基）苯基-2-吡咯淀i同使如步驟a)所述製成之（3R)3-曱磺醯氧基-N-(3-三氟甲氧基）苯基-2-吡咯啶酮（0.59克）溶解在THF(15毫升）中，且冷卻至0 °C。使甲胺氣經由該溶液起泡1 5分鐘》使混合物溫熱至室溫2 0分鐘。以甲胺處理該溶液另外2 0分鐘，並使其靜置1 8小時。使甲胺再經由該溶液起泡2 0分鐘，並保留該反應6小時。於減壓下除去揮發物。殘留物在醋酸乙酯中被吸收’以水（X 3 )，鹽水洗滌，乾燥（MgS04)，並蒸發溶劑。該殘留物經色層分析法純化，以醋酸乙酯/己烷（2 :3上升至1 : 1)洗提，得到如灰白色固體之（3 S)胺（0.321 克）。該產物經由19F NMR分析（如實例1所述），顯示86%之 ee ° 在類似反應中，（3S)3-甲磺醯氧基-N-(3-三氟甲氧基）苯基-2-吡咯啶酮（0.77克）得到（3 R)胺（0.52克）。該產物經 -27 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（2ί〇χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

-T 訂經濟部中央揉準局負工消費合作社印製 57232 A7 B7 i、發明説明（） il.0 19FNMR分析（如實例1所述），顯示74%之ee。 c) 丁基胺甲醯基-y-甲胺基）-N-(3 -三氟甲氪其、 .苯基-2-吡咯啶酮迤门1〇3-({丁基胺甲醯基-N -曱胺基）_N-(3 -三氣甲氣農、茇其- 2_g比嘻咬_ 使步驟b)所製成之（3S)3-(N -甲胺基）-N-(3 -三氟甲氧基) 苯基-2-吡咯啶酮（0.36克）溶解在DCM(5毫升）中，並先後經三乙胺（0.18毫升），異氰酸？丁酯處理。於室溫下，攪拌該反應物1 8小時，以D C Μ稀釋，以2N HC1水溶液，鹽水洗滌，並乾燥（MgS04)。使該溶劑蒸發，並經由色層分析法，在矽石上純化，以EtOAc/己坑（7 : 3 )洗提，得到如無色固體之（3S)脲（0.35克），熔點127-130Ό。該產物經由I# NMR分析（如實例1所述），顯示7 6%之ee。在類似反應中，（3R)3-(N-甲胺基）-N-(3-三氟甲氧基）苯基-2 -吡咯啶酮（0.293克）在經醋酸乙酯再結晶作用後，得到如無色固體之對應（3R)脲（0.30克），熔點135-137Ό。該產物經19F NMR分析（如實例1所述），顯示4 4 %之ee。該再結晶作用可強化次要鏡像異構物中之產物。實例5 (35)3-(1丁基乙醯基->1-甲胺某）-1^-(3-三氟曱氧基）笨基-2-吡咯啶酮與（3R)3-(t.丁基乙醯某-N -甲胺基）-N-(3,三氟甲氧基）笨基-2-毗咯啶酮之劁法使（3S)3-(N-甲胺基）-N-(3-三氟甲氧基）苯基-2,吡咯啶酮（0.31克）（如實例4b)所製備）溶解在DCM (10毫升）中。先後添加三乙胺（0.17毫升）與t丁基乙醯氣（0.17毫升）至該混合 -28- 本纸浪尺度適用中gs家標準（CNS ) A4规格（2〖0X297公釐) {請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂線、 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 457232 五、發明説明（26) 物中。於室溫下’攪拌該反應物20分鐘，以DCM稀釋，以水（X 3 )，鹽水洗滌，並乾燥（MSs〇4)。使溶劑蒸發，殘留物在矽石上經由色層分析法純化，得到如無色固體之 (3S)醯胺（0.395克），熔點8S-90eC。該產物經由I9jr NMR分析（如實例1所述），顯示8 之ee。在類似反應中，（3R)3_(N-甲胺基）-Ν-(3·三氟甲氧基）笨基-2 -吡咯啶酮（0.200克）得釗如無色固體之對應（3 R)醯胺（0.254克）’熔點86-88Ό。該產物經19F NMR分析（如實例1所述），顯示7 4 %之ee。實例ό (3R)3 -經基- Ν- (3-三氟甲氧基）苯基- 2- ^g各咬酮之另一種製法 a) ( 3 R) 3 -羥基四氫呋喃-2 -酮使粗（2R)2,4-二羥基丁酸甲酯（3.57克*)溶解在HC1(2M ，1 8毫升）中，並於回流下加熱3小時，直到G C指示一種單一產物爲土。該粗產物經庫格路爾（Kugelruhr)蒸館法純化，得到如油之呋喃酮（1.34克），沸點15(TC(2.4 X 1〇-2毫巴）。 !H NMR (CDC13) 2.15 (1H, m), 2.62 (1H, m), 3.82 (2H, m), 4.15 (1H，br), 4.55 (2H，dd), 7.45 (2H, m), 7.88 (2H, m) « * 根據卡馬斯（Cammas)等人，四面體（Tetrahedron)，1993， 4(8)，1925及甘（Gong)等人，有機化學雜誌（J. 〇rg, Chem)., 1990, 55, 4763之方法，從L-蘋果酸製成。 b) (_3R)3-羥基-N-(3-三氟甲氧基）笨基-2-吡咯啶酮 ____________ -29- 本紙疚尺度適用中國國家標隼（CiS-S ) Λ4現格（2!0X297公旋） • Η “ΜαίΜΙ^^.αττ Μ 一 Μ" • · a -Η.. · ·*! . rr-- ------.-----壯>------訂------線}----------------- > . * (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Π 7 2 3 2 Α7 __Β7 五、發明説明（27 ) 使（3 R)3 -經基四氫吱喃-2 -酮（500毫克）與3_三氟曱基笨胺（950毫克）混合，並於1503C下攪拌35小時，直到gc與 iHNMR顯示該反應已進行完成爲止。粗產物在矽石上進行純化，以EtOAc/己烷（8 : 2)洗提，得到（3R)羥基衍生物 (790毫克）^該產物經HPLC分析，顯示92 : 8之鏡像異構物比’其表示84%之e e。經濟部中夬標準局貝工消費合作社印製 S N (C 「準 -榡一家 -园一&1 一中一用 ;適 I度尺 ¾. -纸I和一廣 -公

Claims

Λ 5 7 2 d 2：、 '二乂第18’5jl5690號專利申請案 ———~卓文>請專利範圍修正本（90年5月)¾ Ο A8 傳不ί ··，·..’叫 'ί! Ί：Μ·；

OH 0

0H Ua HD J 六、申請專利範圍 1.—種製備式Ila或lib化合物之方法： ^〇\ 其中 R2’ R3分別代表氬或d-CA烷基； R4及R5代表氫； A是一個芳族或雜芳族環系’其視需要經—或多個選自自素，Cpdo烴基’ s(0)p(Cl-Cl〇烴基），氰基，硝基，SCN，SiRc3(其中各Rc分別為Cl_C4烷基或苯基）， COR8，CR8NOR9，NHOH，ONR8R9，SF5，COOR8， S02NR8R9，〇r1^NR11r12中之取代基取代；且其中任何環中之氮原子可以季鹼化或氧化；或者，該A基團之任兩個取代基可以组合形成稠合5 _ 或6 -員飽和或部份飽和碳環或雜環，其中任何碳或季鹼化氮原子可以經上述A所述及之任何基團取代，或其中一個環中之碳原子可以氧化； p係0，1或2 ; R8與R9分別代表氫或烴基； R10係氫，C卜C10烴基，S〇2(Cl_Cl〇烴基），cH〇， CCKC^-Cw煙基），COO(Cl_Ci〇烴基）或c〇nr8r9 ; R11與R12分別代表氫，Ci_Ci〇烴基，〇(Ci_c⑺烴本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4ίΰΓ(210χ297^* ) ------------,0¾^------訂 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印$L 457232 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範® 基）’ S〇2(Ci-C1〇烴基），CHO，CO(Ci-Ci〇烴基）， COO(Ci-Ci〇烴基）或 C〇NR8R9 ; 在該A基團内之任何烴基可視需要經南素，經基， S〇2NRaRb(其中Ra與Rb獨立表示氫或Cl_c6烷基），氰基，硝基’胺基，單-與二烷胺基（其中該烷基具有1至6 個或更多個碳原子）’醯胺基，Cl-C6烷氧基，（：丨-^鹵烷氧基’ Ci-C6烷硫基，Ci-C6烷亞磺醯基，Ci-C6烷磺醢基，羧基’羧醯胺基（其中附著於該N原子之基團可以是氫或視需要經齒素取代之C丨-C丨0烴基），烷氧羰基（其中該烷氧基可以具有1至6個或更多個碳原子）或芳基取代；該方法包含下列步驟： a . 使式Π化合物之外消旋混合物 --------;-----*裝------訂 {請先聞讀背面之注^*>項再填寫本頁) 〇

Π 經濟部中央標率局貝工消f合作社印裝 (其中R 2，R 3，R4，R 5與A係如式11 a與11 b所定義）與茨姨•酸氣於自〇°C至50 °C之溫度下反應，以形成式nia 與mb之鏡像異構物：本紙張尺度逍用中國闺家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4572 32 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圜

其中r2，R3，R4 ,尺5與入係如式IIa與所定義，且R 15係莰烷酸酯； b· 分離式Ilia與Illb非鏡像立體異構物； c· 分別經由水解，使式Ilia與Illb非鏡像立體異構物分別轉化成式Ila與lib化合物。 2·根據申請專利範圍第1項之方法，其中步驟（c)之水解作用係由鹼調解之水解。 3.—種製備根據申請專利範圍第1項定義之式H a或Hb化合物之方法，該方法包含將式Va或Vb化合物. ni^ln—111--- ^ 裝 11 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標率局貝工消費合作社印裝

Va Vb (其中R2與R3係如式IIa與IIb所定義，而R4及r5是氫）與式VI化合物於自1 〇 ◦ Cc至3 0 0 °C之溫度下加熱： L" • JI. 本紙張尺度逋用t國國家標準（CNS >八4規格（210X297公釐） 457232 Α8 Βδ C8 ------ D8 六、申請專利範園 a-nh2 VI 其中A係如式Ha與lib所定義。 4·根據申請專利範圍第1項之方法，進一步包含將不欲之式Ila或lib鏡像異構物轉化成較佳異構物之步騾。 5· 一種製備如申請專利範圍第〗項所定義之式lnb合物、以獲得鏡像異構性過量的根據申請專利範圍第丨項定義之式Ha或nb化合物之方法，該方法包含使式vn化合物〇

VII 經濟部中央標隼局負工消費合作社印製 (其中R2，’ R4，R5與A係如式IIa與IIb所定義）於自-1 〇〇 C至1 0°C之溫度下與強鹼反應及隨後與（+ )或（_) 樟腦基磺醯基氧雜氮丙啶反應。 6.根據申請專利範圍第5項之方法，其可得到鏡像異構性過量至少1 0 %之所需異構物，鏡像異構性過量係經定義為： -- L主要鏡像吴座(次要錶俾旦様物。/〇) (主要鏡像異構物％) + (次要鏡像異構物。 -4 - 本紙張尺度逋用中國國家棣準< CNS〉A4規格（210X 297公釐） ------------「參------灯-------J----Ί — — — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)- I · 457232 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 7.根據申請專利範園第5或、甘 ^ 飞6受又方法，其中該強鹼係六甲基二矽氮化鋰= 8. 一之方法：種製備式la或lb化合物〇

la 〇 A

lb 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製其中R，R，反斗’以與八係如式⑴與m所定義； Z 係 Ο，S 或 N R 6 ; n係0或1 ; Υ係 Ο，S 或NR7 ; R6係氫或C1-C4燒基； R7係 H ’ 〇H ’ CH0 或 Nr17r18，或 Ci_Ci〇煙基或〇(Ci-C10fe基），其中任—個可經至高兩個選自〇r17， COR17，COOR17，〇c〇r!7，CN，卣素，s(〇)pRl7 ’ NR17R18，N02，NR17C〇Rl8，NRl7c〇NR18R19， CONr17r18與雜環基之取代基取代； R17 ’ R18與R19分別代表氬，Cl_c6烴基或crC6鹵烴基； p係0，1或2 ; -- 另外： — 當Y係NR7、而任一個z是.NR6或η是〇時’ R.7及Z或 Rl之取代基可一起形成如式-q 1 _q2_或._ q 1 _q2" q 之橋 -5- 本紙張尺度逍用中國國家揉準（CNS ) A4視格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 策· 訂 A8 B3 C8 D8 457232 六、申請專利範園基’其中Q1，Q2與Q3分別代表CR13R14，=(^13， CO，NR16，=N，0或S ; (諳先聞讀背面之注ί項再填寫本頁) R13與R14獨立表示氫’ C^C4烷基，〇H或鹵素； R16表示氫或匚^匚斗烷基； R1係氫’或C i-C10烴基或具有3至8個環原子之雜環基，其中任一個可視需要經鹵素，痤基，S〇2NRaRb(其中獨立表示氛或Ci-Ce燒基），SiRC3(其中1^個別為C1-C4焼基或苯基），氰基，硝基，胺基，單-與二烷胺基（其中該烷基具有1至6個或更多個碳原子），醯胺基’ Ci-C6^氧基’ CpCe鹵烷氧基，Ci-C6規硫基， Ci-C6烷亞磺醯基’ C卜(：6烷磺醯基，羧基，羧醯胺基 (其中該附著於N原子之基圓可以是氫或視需要經取代之 Ci-C10烴基），烷氧羰基（其中該烷氧基可具有1至6個或更多個碳原子）或芳基取代；該方法包含經由根據申請專利範圍第1、3及5項中任一項之方法製備式Ila或lib化合物，並將式Ila或lib化合物轉化成式la或lb化合物。經濟部中央揉準局员工消費合作社印製本紙張尺度逋用中國國家摞準（CNS ) A4規格（210X297公釐） Λ 5 7 2 d 2：、 '二乂第18’5jl5690號專利申請案 ———~卓文>請專利範圍修正本（90年5月)¾ Ο A8 傳不ί ··，·..’叫 'ί! Ί：Μ·；

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0H Ua HD J 六、申請專利範圍 1.—種製備式Ila或lib化合物之方法： ^〇\ 其中 R2’ R3分別代表氬或d-CA烷基； R4及R5代表氫； A是一個芳族或雜芳族環系’其視需要經—或多個選自自素，Cpdo烴基’ s(0)p(Cl-Cl〇烴基），氰基，硝基，SCN，SiRc3(其中各Rc分別為Cl_C4烷基或苯基）， COR8，CR8NOR9，NHOH，ONR8R9，SF5，COOR8， S02NR8R9，〇r1^NR11r12中之取代基取代；且其中任何環中之氮原子可以季鹼化或氧化；或者，該A基團之任兩個取代基可以组合形成稠合5 _ 或6 -員飽和或部份飽和碳環或雜環，其中任何碳或季鹼化氮原子可以經上述A所述及之任何基團取代，或其中一個環中之碳原子可以氧化； p係0，1或2 ; R8與R9分別代表氫或烴基； R10係氫，C卜C10烴基，S〇2(Cl_Cl〇烴基），cH〇， CCKC^-Cw煙基），COO(Cl_Ci〇烴基）或c〇nr8r9 ; R11與R12分別代表氫，Ci_Ci〇烴基，〇(Ci_c⑺烴本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4ίΰΓ(210χ297^* ) ------------,0¾^------訂 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印$L