TW466112B - Novel use of 2'-deoxy-2',2'-difluorocytidine for immunosuppressive therapy and pharmaceutical composition comprising the same - Google Patents

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4661 12 A7 B7 五、發明説明（1 ) 發明範圍 本發明係關於藥劑治療並提供2 >，2 ~ —二氟核苻 製造組成物供免疫抑制性治療的新用途及供人類或動物體 治療之新的醫藥組成物及產品。 目前的技藝 經由免疫抑制性治療抑制免疫系統之活性，在移植病 人的預防同種移.植排斥及治療自發性免疫疾病有很大的醫 學重要性，過去數年發展出有限數量適合免疫抑制性治療 之新藥劑，例如環孢多肽A、.大克林（U c r ο Π m u s )、黴酚 酸酯（mycophenolate mofetil )、大克滅（daclizumab )及 納巴黴素。 對於發展自發性免疫疾病的治療及在移植病人中預防 同種移植排斥之更有效及耐受性的方法仍然有強大的需求 ，本發明因此尋求提供新的醫藥組成物及產品供在此醫療 方面使用。 2 ~ —二氟核苷經顯示在試管內展現抗病毒效 經濟部智慧財產局員Η消贤合作社印製 應（美國專利4，8 0 8 ，6 1 4 )並在標準的癌症篩選 檢査中具有溶瘤活性（美國專利5 > 4 6 4，8 2 6 ), 在這些化合物中，Kaye, J. Clin. Oncol. 1 2，1 5 2 7 ( 1994)針對2〃_去氧—，2> —二氟胞苷（蓋 特必（g e m c i t a b i n e ) 1 d F d C )之溶瘤活性進行深入的 研究，從這些硏究之結果，蓋特必鹽酸鹽在超過5 0個國 家中對於治療非小細胞肺癌及/或胰臟癌已經得到法定許 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2[ 0 X 297公釐） -4- 4 6 611 2 Α7 Β7 五、發明説明（2 ) 可，而且使用蓋特必對於治療乳癌、睪九癌及卵巢癌的研 究正在進行中。 (請先閱讀背面之注意事{^/填耗本頁 發明槪述 本發明提供式1化合物之甩途

其中： R 1是其中一個下式定義之鹼

經濟部-**曰慧財產局員工消費合作社印製 R .£爲氫、C i — C 4烷蕋、溴、氟、氯或碘； _ 或其藥學上可被接受之鹽類，製造藥劑供人類或動物體的 免疫抑制性治療 本發明還關於式I化合物製造藥劑供在人類及動物體 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ规格（210X297公釐) ~ -5- 4 6 61 12 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 __B7___五、發明説明（3 ) 治療自發性免疫疾病之用途。 本發明也提供式I化合物製造藥劑供在人類及動物中 抑制移植排斥之用途，較宜供抑制骨髓移植、心臟移植、 角膜移植、腸移植、肝臓移植、肺移植、胰臟移植、腎臟_ 移_植及皮膚移植之排斥。 在本發明之另一方面是使用式〗化合物製造藥劑供治 療選自下列的疾病或情形：酒渣鼻性痤瘡、持續性肢端皮 炎、光照性類網狀細胞增多症、A I D S、禿髮.、Alport 氏徵候群、肌萎縮性側索硬化、口瘡性口腔炎、紅細胞發 育不全、再生障礙性貧血；氣喘、異位性皮膚炎、自身免 疫性腸疾：Behcei氏徵候群、大疱性多形紅斑、大疱性類 天疱瘡、膽汁性肝硬化、角膜溶化徵候群、Crohn氏徵候群 、疱痰樣皮膚炎、皮肌炎、糠尿病、Duchenne肌肉營養不 良、濕疹、大疱性表皮鬆解、痲瘋樣結節性紅斑、家族性 嗜血症、淋巴組織細胞增多症、Felty氏徵候群、環狀肉芽 腫、Grave氏眼疾、溶血性貧血、血友病、肝炎、魚鱗病、 炎症性腸病、間質性膀胱炎、間直質性肺病、角膜結膜炎 ,L a n g e r h a n s細胞增多症、T 一細胞血友病、B —細胞血 友病、淋巴瘤、扁平苔癬、.巨噬細胞活化徵候群、Mooren 氏潰瘍、倜限性硬皮症、多發性硬化症、重症肌無力、腎 病、腎病徵後群、手掌足躕膿包症、天疱瘡、持續性光敏 感性、毛髮紅糠疹、多肌炎、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、 肺纖維化、壞疽性濃皮病、網狀紅斑黏蛋白病、類風濕性 關節炎、類肉瘤病、鞏膜炎、硬皮病、匐行性脈絡膜炎、 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4规格（210X297公釐) ~ (褚先閱讀背面之注意事Ρ4填寫本頁) -裝- *1T- 線 -6- 4 6 61 12 A7 B7五、發明説明（4 ) S j 〇 g r e η氏徵候群、口炎性腹瀉、S w e e t氏徵候群、全身性 紅斑狼瘡、全身性硬化症、血小板減少症、毒性表皮壞死 溶脫、潰瘍性結腸炎、葡萄膜炎、Weber-Christian病、藥 物引發的Weber-Christian脂膜炎、Wegener肉芽腫病。 •較宜使用式II之2——去氧_2< ，二氟胞 -w- · 甘 *

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(II) .請先聞讀背面之注意事填寫本頁) 裝.

*1T «.· 或其藥學上可被接受之鹽類作爲上述用途之化合物使 用 較宜使用的藥學上可被接受之鹽類爲鹽酸鹽。 本發明也關於蓋特必鹽酸鹽結合一或多種環孢多肽A 、大克林、黴酚酸酯、大克滅、納巴黴素及一或多種皮質 類固醇之用途。 因此本發明另一方面提供一種單位劑量形式之醫藥組 成物，其中含1至10毫克蓋特必鹽酸鹽及藥學上可被接 受之載劑、稀釋劑或賦形劑。 本發明還提供一種醫藥組成物，其中含式I化合物或 参紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ./*線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 4 6 61 1 2 B7 五、發明説明（5 ) 其藥學上可被接受之鹽類；一或多種環孢多肽A、大克林 、黴酚酸酯、大克滅、納巴黴素及一或多種皮質類固醇； 及藥學上可被接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。 本發明再一方面提供一種醫藥產品，其中含式I化合 物或其藥學上可被接受之鹽類並結合一或多種環孢多肽A 、大克林、黴酚酸酯、大克滅、納巴黴素及一或多種皮質 類固醇，供同時、分開或依序用於治療人類或動物體。 較宜使用式Π之2 > —去氧—2 > ，2 — _二氟胞苷 或其藥學上可被接受之鹽類作爲本發明醫藥組成物或醫藥 產品之化合物，較宜使用.的藥學上可被接受之鹽類爲鹽酸 鹽。 發明之詳細說明 製備在本發明使用之式I化合物（2 "，2 二氟 核苷）較宜經由使D —甘油醛酮苷與溴二氟醋酸C i _ C 4 烷酯反應而得到3 -二氧戊環基—2，2-二氟-3-羥 基丙酸烷醋，將羥基丙酸酯水解成內酯，將其保護並還原 而得到2 -去氧~ 2，2.—二氟核糖或木糖衍生物，在此 化合物之羥基提供一個釋離基，所得的碳水化合物與適當 的鹼偶合，最後將所得的經保護之核苷去除保護而提供一 種化合物供本發明使用，製備此化合物供本發明使用之方 法細節掲示在美國專利5，4 6 4 . 8 2 6，倂於本文供 參考。 環孢多呔A、大克林、黴酚酸酯、大克滅、納巴黴素 本紙張尺度適用中國國家梯準（:CNS ) Λ4规格（ΪΓοχ 197公| } —；--,------11—裝-- (請先間讀背面之注意事t填寫本頁) ----訂· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -8- 4661 12 A7 B7 經濟部智祛財產局員工消资合作社印製 五、發明説明（6 及皮質類固醇爲可得自商業化供應。 本發明醫藥組成物或產品爲醫藥調製物，其中含活性 成份（式I化合物）及藥學載劑、稀釋劑或赋形劑，組成 物或產品之調製爲習知且根據製藥化學家之一般技術。 • 活性成份存在於調製物中的量爲1%至90%重量， 活性成份通常與載劑混合或經由載劑稀釋，或包含在膠囊 形式之載劑、小藥囊、紙或其他容器內，當載劑作爲稀釋 劑時，其可爲固體、半固體或液體物質，作爲活.性成份之 媒劑、賦形劑或介質，因此組成物或產品可爲片劑、九劑 、粉劑、錠劑、小藥_劑、扁囊劑、酏劑、懸浮液、乳液 、溶液、ίι漿劑、氣溶膠（固體或在液體介質中）、含例 如至多1 0重量％活性化合物之軟膏、軟及硬明膠膠囊劑 、栓劑、無菌注射用的溶液及無菌包裝的粉劑形式 合適的載劑、賦形劑及稀釋劑之部份實例包括乳糖、 葡萄糖、蔗糠、山梨糖醇、甘露糖醇、澱粉、阿拉伯樹膠 、磷酸鈣、藻酸酯、西黃蓍膠、明膠、矽酸鈣、微結晶態 纖維素、聚乙烯吡咯酮、纖維素、水、糖漿、甲基纖維素 . 、羥基苯甲酸甲酯及丙酯、滑石、硬脂酸鎂及礦物油，調 製物中還可含潤滑劑、濕化劑、乳化及懸浮劑、防腐劑、 甜化劑或矯味劑，經由此項技藝中熟知的步驟，可調製本 發明之組成物及產品供在病人或動物用藥後，提供快速、 持續性地釋出活性成份》 本發明之組成物及產品較宜調製成單位劑量形式，各 劑量含約0 . 1至約1 0 0毫克的活性成份，所稱的A單 私紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210 X 297公釐） — 裝 II t— n· Ji ^ ---- (請先閱讀背面之注填寫本頁) 線 1.---,-- A7 B7 五、發明説明（7 ) 位劑量形式’係指物理上分開的單位，適合作爲單位劑量 供病人及其他哺乳動物用藥，各單位含經計算可產生所要 醫療效應之預先決定的活性成份量，以及合適的藥學載劑 〇 如果活性成份爲蓋特必鹽酸鹽，單_位劑量範圍較宜從 約Q . 5至約2 5毫克，且更宜從約1至約1 .5毫克，蓋 特必鹽酸鹽之單位劑量特別較宜從約1至約1 0毫克，且 最宜從約2至約5毫克。 下列調製物實例代表部份使用蓋特必鹽酸鹽作爲活性 成份之特定醫藥調製物，調製物可以使用式I之任何化合 物作爲活:性成份，這些實例只供說明，不能以任何方式用 於限制本發明之範圍。 調製物1 使用下列成份製備硬明膠膠騷劑，其中 ' 活性成份〃 爲式I化合物： 量/(毫克/膠囊劑） 活性成份 25 乾燥獗粉 425 硬脂酸鎂 10 將上述成份混合並以4 6 0毫克的量塡入硬明膠膠囊 劑內。 本紙悵尺度適用中國國家標率（CNS ) Λ4规格（210X297公釐） -----.-----种衣-- (請先W讀背面之注意事1^4*填寫本頁) 訂- 經濟部智结財產局員工消費合作社印製. -10- 4 6 6 1 1 2 A7 B7五、發明説明（8 ) 調製物2 使用下列成份製備片劑調製物 量/(毫克/片劑） 活_性成份 2 微結晶態纖維素 500 發煙二氣化矽 10 硬脂酸 8 將成份混合並壓成每片重量爲5 2 0毫克之片劑 調製物3 經濟部智魅財後局員工消资合作社印製 重量％ 活性成份 0.10 乙醇 29.90 拋射劑22 (氟二氯甲烷） 70.00 將活性成份與乙醇混合並將混合物添加至一部份的拋 射劑2 2，冷卻至-3 0 °C並轉移至塡充裝置，然後將所 需要的量放入不鏽鋼容器並用剩下的拋射劑稀釋，然後將 閥元件塞住容器。 * 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4ϋ格（2】0X297公釐〉 t 裝 ΓΤ 訂-T------線 - (請先Μ讀背面之注意事填寫本頁) -11 - 6 6 4 經濟部智態財產局炅工消费合作社印製 2 五、發明説明（9 ) 調製物4 使用下列方法製備各含5毫克活性成份之片劑： 活性成份 5毫克. 職粉 75毫克 微結晶態纖維素 58毫克 聚乙烯咄咯酮（在水中的10%溶液） 5毫克 羧甲蕋澱粉鈉 5.5毫克 硬脂酸鎂 0.5毫克 滑石 1毫克 將活性成份、澱粉及纖維素通過4 5號篩孔之美國篩 網並充分混合，將聚乙烯啤咯酮溶液與所得的粉劑混合， 然後通過1 4號篩孔之美國篩網，將如此製成的顆粒在 5 0 — 6 0 _°C下乾燥並通過1 8號篩孔之美國篩網，然後 •將先前通過6 0號篩孔之美國篩網的羧甲基澱粉鈉、硬脂. 酸鎂及滑石添加至顆粒中 > 混合後在片劑機上壓成各重 1 5 0毫克之片劑。 調製物5 使用下列方法製備各含0 . 5毫克活性成份之膠驩劑 本紙張尺度適用中國國家標準（C.NS ) A4規格（210X297公釐} (請先閲-¾背面之注意事^寫本頁〕 -裝· -12- 4661 1 2 A7 _ B7五、發明説明（10 ) 活性成份 0.5毫克 澱粉 98.5毫克 微結晶態纖維素 98.5毫克 硬脂酸鎂 2.5毫克 將活性成份、纖維素、澱粉及硬脂酸鎂混合，通過 45號篩孔之美國篩網，並在200毫克的量下塡入硬明 膠膠囊。 調製物6 使用下列方法製備各含0 . 1毫克活性成份之栓劑： 活性成份 0.1毫克 飽和脂肪酸甘油酯至 2毫克 ----------&1. 一 (請先閲讀背面之注意事^^寫本頁

-:1T 經濟邵智惩財產局員工消費合作社印製 將活性成份通過6 0號篩孔之美國篩網，將其懸浮在 使用最少量的熱預先熔化的飽和脂肪酸甘油酯，然後將混· 合物倒入2克容量之栓劑模並使其冷卻。 ’ 調製物7 使用下列方法製備各食1 0毫克活性成份之懸浮液： 幸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） 4661 12 A7 B7 五、發明説明（11 ) 活性成份 10毫克 羧甲基纖維素鈉 50毫克 糖漿 1.25毫升 苯_甲酸溶液 0,1 0毫升 香料 少量 色素 少量 純水至 5毫升 將活性成份通過4 5號篩孔之美國篩網，與羧甲基纖 維素鈉及糖漿混合而形成平滑的糊劑，用部份的水稀釋苯 甲酸溶液、香料及色素並攪拌，然後加入足量的水以製造 所需的體積。 使用下列方法製備靜脈調製物： -^^1. » I -I - I I- - I -1 - --- . It ___ ^_/ 3. Λ. ΐν I ! 秦 --If ----nv]- ...., t (請先聞讀背面之注意事^，馬填寫本頁) 經濟部智Μ財產局員工消費合作社印製 調製物8 蓋特必鹽酸鹽 0.1毫克 等滲性鹽水 1 0 0 0毫升 調製物9 蓋特必鹽酸鹽 0.5毫克 等滲性鹽水 10 0 0毫升 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -14- 4661 12 經濟部智惩財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（彳2 ) 調製物1 0 . 蓋特必.鹽酸鹽 1.0毫克 等滲性鹽水 1000毫升 調'製物1 1 蓋特必鹽酸鹽 5毫克 等滲性鹽水 1 000毫升

調製物1 4 蓋特必鹽酸鹽 25毫克 等滲性鹽水 1 000毫升 .上述成份之溶液是在例如1毫升/分鐘之速率下經由 靜脈用藥。 本發明之組成物及產品可經由不同的途徑用藥至人類 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（2I〇X29V>^ ) (請先閱讀背面之注意事^T?填寫本頁)

-15- 4661 12 A7 __B7__ 五、發明説明（13 ) 或動物體，包括口服、直腸、經皮、皮下、靜脈、肌肉內 或鼻內途徑，如果蓋特必鹽酸鹽爲活性成份，其較宜經由 靜脈途徑用藥。 每天的劑量範圍通常落在約0.0+1至約1 〇毫克/公 .斤體重（BW)，單一或分成多份劑量，較佳的每日劑量 範圍從約0.0 2 5至約5.毫克/公斤，且最宜從約〇.〇 5 至約0 . 2 5毫克/公斤，但是可以知道實際用藥的化合物 量可經由醫生決定，參考的因素包括需要治療的情形、用 藥之特定化合物、選擇的用藥途徑、個別病人之’年齡、體 重及回應、病人徵狀之嚴重性，因此上述劑量範圍不能以 任何方式:作爲本發明之限制。 式I的代表性化合物2 / —去氧基一2 — ，2 / —二 氟胞苷（蓋特必，d F d C )之免疫抑制效應可在下述的 試管內及活體內的測試中證實，dFdC之用途只代表本 發明之一個較佳具體實施例，不能以任何方式作爲本發明 任何方面之限制。 d F d C爲嘧啶抗代謝劑，對於多種固體腫瘤具有抗 贅瘤的活性，包括轉移性胰癌、非小細胞肺癌、卵巢癌及 乳癌，Kaye, J. Clin· Oncol.，1 2，1 5 2 7 ( 1’9 9 4 ),其爲去氧胞苷類似物，進入細胞後在兩段式下經由去 氧胞苷磷酸根轉移铊將其磷酸化成相對應的二-及三磷酸 鹽，Plunkett et al.，Nucleosides Nucleotides 8*775 (1 9 8 9 )，丨捋d F d C之三磷酸鹽引入至D N A被認 爲是造成抑制D N A合成及細胞死亡之主要機制。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐) ' J---------- f (請先閱讀t·面之注t'事^--¾填寫本頁) -訂_ '線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -16- 4 6611 2 A7 _____B7 __ 五、發明説明（彳4) (請先閱讀背面之注意事\^<填寫本頁) 使用d F d C作爲抗癌藥劑曾經進行多個階段I測試 ，且大部分的經驗得在每週進行之階段I I硏究，Kaye, J. Clin. Oncol.，12 ，152 7 (1994)，在此治療療 法中，每週一次靜脈用藥dFdC經30分鐘，進行3個 星期後休息1個星期，此用藥方式經報導在少於1 %的病 人中可引發骨髓抑制嚴重的感染（W Η 0級I I I / I v ),即使重複使用d F d C後，沒有明顯降低C D 4 +及 C D 8 +淋巴細胞次型，也就是說沒有發現明顯的免疫抑 制性，Dalkeler et al·，Anti-Cancer Drugs 8，6 4 3 ( 1 9 9 7 ),相反地，每日五次用嘌呤類似物例如2 —氯 去氧腺脊_ ( cladribine，2 — C d A )治療低惡性淋巴瘤， 伴隨著嚴重抑制C D 4 +淋巴細胞超過1 2個月，Seymour et al., Blood 83，2906(1994)。 經濟部智慧財產局員工诮費合作社印製 在9毫克/平方米劑量下每日5次，階段I硏究測試 d F d C造成明顯量與血無關的毒性，包括偶發性發燒及 嚴重的高血壓，O'Rour+ke et al., Eur. Jf. Cancer 3 0 A ' 417 (1994),因爲這些結果，此種療法不建議. 進一步評定，每日用藥低劑量後，測量細胞內d F d C之 累積且其在免疫競爭細胞上的效應先前未經進行。 爲了本發明之目的，經由使用淋巴細胞菌落成長測試 法，在淋巴細胞上測試d F d C在試管內的效應，並調査

I d F d C在大田鼠心臓移植模式之效應，評定d F d C之 免疫抑制效應。 C'NS ) A4规格（.210X2.97公釐） -17- 4661 12 A7 B7 五、發明説明（15 ) - d F d C在T -淋巴細胞菌落形成之效應 d F d C可得自商業化供應，已知藥劑對活化的T _ 淋巴細胞之菌落形成容量之干擾是顯示淋巴細胞毒性效應 之可接受的工具，Aye, Blood 58 ，1 0 4 3 ( 1'9 8 1 ),因此，經由 Petzer et al., Bloop 7 8， 2 _ 5 8 3 ( 1 9 9 1 )揭示脂方法，用植物血球凝集素（ Ρ Η A )培養末梢血管單核細胞（P B M C )並改變微瓊 脂培養系統中的d F d C濃度 > 將P B M C懸浮在含2 ◦ %牛犢血淸集0.3%瓊脂之I s c ov e氏介質中，隨後 將含2 X 1 0 5 P B M C之2 5 0微升此懸浮液放入多槽組 織培養皿中，使瓊脂在室溫下固化，然後加入含0 .. 5 % ΡΗΑ及〇.5%2_锍基乙醇（1 X 1 0_4莫耳/升最終 濃度）之2 5 0毫升介質，使培養液在3 7 °C之含+5 % C 0 2之充分濕化氣壓下培養，培養7天後使用逆轉顯微鏡 評定菌落' 如圖1所示，Ρ Η A _引發的淋巴細胞增殖在劑量相 關下被d F d C抑制，在3 , 2 5 ± 0 . 9毫微莫耳/升的濃 度下可抑制5 0 %。 一 d F d C在大田鼠心臓移植模式之效應 重量爲2 0 0 - 2 7 0克之純系雄性LEWIS (LEW)大 田鼠及 Brown Norway (BN)大田鼠得 _ 11 Zentralinstitut filr Versuchstierzucht”，Hannover, G.ermany.使用 Schmid et al.，Eur. Surg. Res.3 ◦ ’ 6 1 ( 1 9 9 8 )揭不之顯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2I0X297公釐） (請先閱讀背面之注意事^--¾..填寫本頁) .裝. 訂' 經濟部智慧財產局員_工消費合作社印製 -18- 4661 12 A7 B7 五、發明説明（16 ) 微手術技術進行異位的心臟移植，手術後，全部動物都隨 時給予水及標準的大田鼠飮食。 手術後連續50天每天一次皮下用藥dFdc,每日 劑量（動物數量/組）爲2 5 ( η. = 6 )、50 ( η = 5 .).、7 5 C η = 6 ) , 100 (η = 6)、12 5 ( η = 6)、150 (η~ 6)χ 300 (η = 6)-' 6〇〇( η = 2)或6 0 00 (η = 1)微克/公斤體重（BW) ，對照組（η二8 )沒有接受治療。 經由每日觸診測定心臟同種移植物之打擊活性，當心 臟同種移植物停止打擊時經由過量的乙醚將動物殺死，取 出心臟及全部的生命器官供組織學硏究，將多段的移植左 心室及每個原先器官固定在4 %緩衝化的福馬林中，包覆 石蠟的探針插入5微米厚度的部份並染色蘇木素及伊紅， 由對此硏究不知情的病理學家評定切片且根據I SHT標 準評定排斥等級，Billingham et at., L, Heart Transplant 9 >587(1990)。 d F d C在大田鼠心臟移植模式之效應列在表1 ,結 果表爲在不同d F d C劑量組下同種移植物之存活天數且 對照組沒有接受d F d C治療。 劑量相關的leu cope nia發生在全部組之全部動物且在給 予動物低於1 5 0微克/公斤之d F d C下都可回復。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先閏讀背面之注意事^^寫本頁) -裝. ,ιτ. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -19- 4661 12 A7 ____B7 五、發明説明（彳7 )

表1 dFdC劑量（微克/公斤/天） 同種移植存活（天） 移植排斥 沒有治療的對照組 7.1 IV級 25 7.3 IV級 50 9.2 IV級 75 15.7 IV級 100 152.8 IV級 125 14 4.2 IV級 150 41.5 無 300 16.0 無 600 10.5 無 6000 4.0 ifiEE 諳 先 閲 讀 之 注 -1'

I 經濟部智祛財產局員工消費合作社印製 上述硏究的結果顯示d F d C第一次明顯的免疫抑制 活性，在給予7 5至6 0 〇微克/公斤b w之藥劑下，與 沒有治療的對照組比較，全部動物中的移植存活都可延長. ，最大的存活是用1 0 0至1 2 5微克/公斤BW達成， 超過1 2 5微克/公斤B W造成過度免疫抑制且不可逆地 骨髓中毒。 訝異地，上述結果顯示的d F d C之有效免疫抑制劑 量比治療惡性疾病時所需的藥劑之預期劑置低很多。 悵 紙 本 Μ )» Ns /V 準 標 家 國 國 中 用 適 Μ 公 7 29 -20- 4661 12 Α7 Α7 Β7 五、發明説明（） 圖式簡單說明 圖1說明在取決於劑量之情況下，d F d C抑制 PH A_引發的淋巴細胞增殖，其在3.2 5± 0.9毫微莫 耳/升的濃度下可抑制5 0% » (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局ΪΗ工消资合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ：297公釐) -20-1 -

Claims (1)

1. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4661 1 2 _ Λ '~~~~~Lnja \f8_正. 六、申隱邏之/ 附件一（A):第 8810ί 中文申 …平 Η 口二卜 «充 5804號專利申請 請專利範圍修正 •本 民國90年6月修正 1 . 一種用於人類或動物體之免疫抑制性治療的醫藥 組成物，其包含有效治療含量之式II的2 去氧- 2 > —2 / —二氟胞苷 (II) A 或其藥學上可被接受之鹽，以製造藥劑供人類或動物體的 免疫抑制性治療。 2 .根據申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其係用 於治療自體免疫疾病。 3 .根據申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其係用 於抑制移値物的排斥。 4 ·根據申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其係用 於治療選自下列的疾病或病症··酒渣鼻性痤瘡、持續性肢 端皮炎、光照性類網狀細胞增多症、A I D S、禿髮、 本紙張尺度適用中固國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閲璜背面之注意事項再填寫本頁)

   4 6 61 12 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 A1 ρ 〇 r t氏徵候群、肌萎縮性側索硬化、口瘡性口腔炎、紅 細胞發育不全、再生障礙性貧血、氣喘、異位性皮膚炎、 自身免疫性腸疾、Behcet氏徵候群、大疱性多形紅斑、大 疱性類天疱瘡、膽汁性肝硬化、角膜溶化徵候群、Crohn氏 徵候群、疱疹樣皮膚炎、皮肌炎、糖尿病、Duchenne肌肉 營養不良、濕疹、大疱性表皮鬆解、痲瘋樣結節性紅斑、 家族性嗜血症、淋巴組織細胞增多症、Felty氏徵候群、環 狀肉芽腫、Grave氏眼疾、溶血性貧血、血友病、肝炎、魚 鱗病、炎症性腸病、間質性膀胱炎、間直質性肺病、角膜 結膜炎、Langerhans細胞增多症、T —細胞血友病、B — 細胞血友病、淋巴瘤、扁平苔癬、巨噬細胞活化徵候群、 Mooren氏潰瘍、侷限性硬皮症、多發性硬化症、重症肌無 力、腎病、腎病徵後群、手掌足摭膿包症、天疱瘡、持續 性光敏感性、毛髮紅糠疹、多肌炎、牛皮癬、牛皮癬性關 節炎、肺纖維化、壞疽性濃皮病、網狀紅斑黏蛋白病、類 風濕性關節炎、類肉瘤病、鞏膜炎、硬皮病、匐行性脈絡 膜炎、Sjogren氏徵候群、口炎性腹瀉、Sweet氏徵候群、 全身性紅斑狼瘡、全身性硬化症、血小板減少症、毒性表 皮壞死溶脫、潰瘍性結腸炎、葡萄膜炎、Weber-Christian 病、藥物引發的Weber-Christian脂膜炎、Wegen0r肉芽腫病 〇 5 .根據申請專利範圍第3項之醫藥組成物，其係用 於抑制骨髓移植、心臟移植、角膜移植、腸移植、肝臟移 植、肺移植、胰臟移植、腎臓移植及皮膚移植之排斥。 (諳先閱讀背面之庄§項再填窝本f) * -1 — — — — — — — I 1 I — I— mil l. - I I----^ 11111!1 ^-'I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 〇 AS B8 C8 D8 4661 1 2 r、申請專利範圍 6 .根據申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該 藥學上可被接受之鹽爲鹽酸鹽。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ----訂----- i·. 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）