TW502012B

TW502012B - N-acylaminoalkylhydrazinecarboximidamides

Info

Publication number: TW502012B
Application number: TW086100168A
Authority: TW
Inventors: Dilip R Wagle; Peter C Ulrich
Original assignee: Alteon Inc
Priority date: 1995-12-26
Filing date: 1997-01-09
Publication date: 2002-09-11
Also published as: PT888293E; ATE215068T1; NZ326238A; AU720796B2; NO982976L; ES2174132T3; EP0888293A1; CA2241746A1; NO982976D0; BR9612304A; DE69620253D1; WO1997023447A1; DK0888293T3; AU1356097A; EP0888293B1; JP2000502684A; CN1209117A; DE69620253T2

Description

^)2012 A7 B7 五、發明説明（/ ) 發_昔暑本發明一般係有《由於蛋白質與葡萄糖及.其飽還原糖反應所致的蛋白質老化，及更特別垲儒有醒於非菌璧的縮基化蛋白質的擁制反應與抑制進一步糖基化作用（聚糖作用）最終產物與交聯之終產物形成。葡萄糖與蛋白質之聞的反應習知多年。它最早的顯示是於烹蜜食物期Η综色色素顯琨，其係經美德拉（Mai Ur (1) 於19i2年証實，此入觀察葡萄糖或其他選原糖與駿基酸反應Μ形成加成化合物，其再經由一条列脫水與重排Μ形成穩定的棕色色素。更進一步的研究建議，經儲存與熱處理食品靳進行之非ϋ偕棕色作用（η ο n e R z y i a t i e b r 〇 w n i n g ) 係為交聯的结果旦梠對地顯示降低的生物利甩率。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 還原糖與食物蛋白質之_的反應經發琨於體內具有相似性。因此，葡萄糖與蛋白質中游離胺基之非藤籠反應可形成一僵穩定的卜去氧木_糖基加成化洽物，習鞀為艾曼多利（A is a d 〇 r i )產锪，&反應可得知於與血紅素產生，其中血紅素之/3鍵的胺基终端經由與葡萄糖反應而重排Μ形成習知為血紅素A ί C的_成化合_。此反應亦見於發生在多種的其他身體蛋白質，例如眼球水晶體，朦原與神經蛋白質。參見Bucala等，『進一步纏基化作甩；化學，生物學，與糖尿病與老化的關連』（Advanced Glycosyl at ion; Chemistry, Biology, and Implications for Diabetes and Aging);於 II 理學進階（Advances i n Pharmacology) -4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 502012 A7 B7五、發明説明（少） 5 23册，1-3 4頁，學院岀版社（4(^(1011^?1^33)(1992)。更甚者，棕色色素之光譜輿螢先性質類Μ於最後階段之美德拉產_亦已被發琨於體内结合有數種层效蛋白質，例如於年長個體中眼球水晶體蛋白質與膠原。色素之年齡線1生增長亦ώ年齡2 !3至3 ϋ歲的人類硬膜膠原中被觀察。有趣地，於體内的讎原老化可經ώ葡萄糖所引起之交聯作甩而撗擬；旦亦可被觀察到的藉由膠原補捉其他蛋白質與形成加成化合犓理論上可經由一涵交聯反應產生，且咸信可觀察於腎臟基底膜中白蛋白與抗體之累積。於美_專利4 5 7 5 8 , 5 8 3，一方法與结合試劑被揭示》其係用於抑制進一步糖基化最終產物的形成且餘藉由與一早期的糖基化作用產樹反應，此糖基化作羯產锪得自於目 + 樣蛋白質與葡萄糖之間的原反應（original reaction)。依ft $抑制作IS被假設產生於· __與早期的糖基化作羯產物之聞的反應發生K阻斷隨後之經糖基化蛋白質與額夕卜蛋白質_質反應Μ形成經交之最終®段產物。經証實甩經濟部中央標準局員工消費合作社印製基胺為麵。試率一效之其中實其証之亦劑果 _ 结抑試為測進之 _ 有此 ti-'-攀 DI| 續實持的明麵。說制甩可機；效果此療成廣治的增與成 Μ 斷達，診所性其物要與合必圍化的範 Μ 麵性類制應與抑反騷的在基他潛胺其的於展能 _ 發可有與，賞性 ί pH! -lrL:r 1 * 1 十1 Μ •爸與法抑為用示揭白蛋 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） ^02012 A7 B7 五、發明説明（令）質的進一步糖基化作用（蛋白質老化）。特Μ地，這些組成物包含一些試麵用於抑制由於進--步糖基化作兩（聚糖作用）最終產品形成之非蘭倦交聯作.用（蛋白質老化）: 這些試劑可選自一些材料足Μ與得自於葡萄糖與蛋白質反應而得到的早期糖基化作用產物反應且防止更進一步之反應。交聯作甩儀由於存在於於體內或食品中之其他反應性糖類，包括核糖，半乳糖與杲糖亦可藉本發明方法及組成锪而被防止。這些試謂包含之S -釀胺基烷基胼羧釀亞胺具有下列的 m 进 -4^ . P'J 概 m * Η Η Η

I I I H2N-N-C-N-alk-N-C-R (I)

丨丨 II ΝΗ Ο 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中a i k為一含有由2至8領碳原子之直鍵或支鍵烷撐基，及R為一含有由1至6僵1碳原子之低碳烷基；及他們生物或藥學上可接受的酸加成鹽；及有ffl的潖合物，及一有關載體。用於本發明之這些化合物與_們的組成物，顯示可與罕期的糖基化作用產物反應K避免後來形成進一步糖基化作·用最終產物，其將導致蛋白質交聯、因此造成蛋白質老 fb 0 本發明亦有關係一-··‘種抑制蛋白質老化之方法，其·餘經本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 502012 A7 B7 五、發明説明（4) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 M成應之中於食濟消轉場應中防與時蛋惡且霸地觸組«物品用於經使，市性成色應塊性之}.步然接之劑取食使-有此視於業組除反質彈質 _ 一當質麵試萃之可此具因檢定 Η 的與敏白，白一進及白試婼質質力因地壞低安他質麵過蛋原蛋 J 成 , 蛋此種白白能。然腐降於其白腐含。要膠些化彤療 fb有多蛋蛋。的中顯易可劭的蛋防包代重為這老制治基含或為種壞成用可不亦有擾類 _ 成取的質。質 _ 的糖或 j 如多損形施用更則期困Iltt造所種白膜白上病 g ，例或與物的伤物..用一有的可物數蛋底蛋質尿的麵中入一化產有緩食低可為含用物合内類基 ί 實趟始試例導含老終所延的_品壞於使動化_能球用或証 ~ 起 _ 寨由包罕最的 S 定可食損 _ 所於之於-管使緩保 + 與發的經入過用害壞穩敗的質合前知逑效用血中減可 ~ 段本用，導之作傷損易腐長白混目習所有應臟文-力障種蓮内或品1b重物不鶴延蛋的。.，文際療腎本此能用多業質用食基嚴食使食且於麵期硫本實治及於依的作或 Η 白蓮定糖個 $ 可若，，試效化於法的，丨。物化一之蛋由特步一中其。ffl是明有氧如方殊質故果產基的法之經兔 I 為域，甩費樣發長二例拉特白之結II 糖量方理或避進化領益使的固：本延如 Μ 德有蛋齡的最期定本處，可 _ 老的利可換。此其例可美具球年病用早一於欲物均質術會更替格 , 進，，當法暖因尿作於成。至 φ 其白技社者與價中促麵 _ 方，均糖化由生物用混，蛋品與費運的用將腐哮木白化為基 1 I I I I I I I I— n 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 502012 A7 B7 五、發明説明（t

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 502012 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（占） s: G之新顕化合_，及他們的製儀方法 ώ下文之敘逑，熟於此藝者可顯而易知本發明之其他 g的與優勢。齩任亘體奮_倾的詳翻敘沭根據本發明，試劑，組成锪，包括含有該試麵之藥學組成物及職合的方法已被發展$其相信可抑制存在於動趨與檀®鞠質之多數目標蛋白質中的進一步糖基化作用最終產物的形成。特別地，本發明儀關係於一種組成物含有一或多種試麵包含具下苑結構式之S-釀胺基烷基勝羧釀亞胺 Η Η Η

I I I H2N-N-C-N-alk-N-C-R (I)

II II

NH O 其中a 1 k為一含有ffl 2至8個碳原子之直鐽或支鍵烷撐基，及R為一含有_ 1至6個碳原子之低碳烷基；及他們生 _或藥學上可接受的酸加成鹽；及有_的混合及一有關載璧= 上逑之低碳烷基較佳為含有1 一 6個碳原子，旦包括甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基，與招對應的支鍵異搆物。這些基選擇性地經取代Μ —或多個鹵素，羥基，胺基或低碳烷基胺基。本文之燒撐基為含有2至8個碳原子且ffi同地可為直鍵或支鍵，因此可擧例為乙烯，丙婦，丁烯，戊二烯，己本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

502012 Μ Β7 五、發明説明（I ) 烯，庚婦，辛_ «與招對應的支鍵異構物。於上式中之_素原子可為氟$氯，溴或鎮。低碳垸氧基為含有1 一 6懦，且較佳為1 一 3偌碳原子，旦可使用甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基及其類似者。本發明目的中，相當之式（I )化合物為生物及藥學上可接受的酸邡成鹽。此類酸加成鹽可源自各種的有機與無機酸類，例如硫酸，磷酸，氫氯酸，氫溴酸，胺磺釀酸，擰樣酸，乳酸，順丁烯二酸，琥珀酸，酒石酸桂酸，醋酸的，苯甲酸，葡萄酸，抗壞血酸，甲烷磺酸與有關的酸類。包含式I的化合物中，部汾取代基為較佳者。例如，化合物中其中a 1!〖為乙烯基與R為甲基為最佳者。特別為新顯化合物為N-( 2-乙薩駿基乙基）胼羧釀亞胺氯化靈或溴化氫顯示有活性，其特別有甩於治療哺乳動雜的患者$特別為入類。本發明之代表性化合物包括： (2 -乙釀胺基乙基）胼羧_亞胺溴化氫；經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) N -（ 2 -乙釀胺基乙基）骈羧隨亞胺氯化氫； N - ( 3 -乙釀胺基丙基）勝羧釀亞胺溴化氫；及 (4-乙醒胺基丁基）胼羧醒亞胺溴化氫。 .上逑化合物為能夠抑制進一步糖基化作甩最終產物形成於目標蛋白質中。蛋白質之交聯作用Μ形成進一步糖基化作用最終產可有益於其他蛋白質的截留（entrapsent) - 10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 502012 Ψ A7 B7 五、發明説明（多） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 且造成發展體内的狀況，例_皮虜®性與皺絞的降低，部扮腎臟疾病，動脈硬化，骨®節炎及其類似者。同樣地$ 進行非蘭僵棕色作周劣化的植物材料，旦於食德之寨例，造成腐壞或硬化，旦因此不適於食用。因it，本發明所使用之化合物可制此一最後_段美德拉作用旦可千擾上逑之劣化改變。' 本發明的理論為使用之試劑可斷後一糖基化作用·步驟，例擁螢光發色團的形成，此發色團為拌隨存在，且導致糖尿病與老化的逆结果。一種理想的試劑將可防止發色團與其伴隨的蛋白質對蛋白質交聯且於其他蛋白質中捕獲蛋白質，例如發生於動脈與腎贜。經濟部中央標準局員工消費合作社印製咸信將與本發明化合犓反應之早期糖基化作用產物的化學性質可為多樣化$且依據於本文所用之『早期糖基化作用產物』一·係意圖於其範圍中包含任钶與全部之變化。例如，具碳釀基部份之早期糖基化作用產锪已被假設其儀涉及進一步糖基化作用最終產猶的形成，旦可藉由與本發明之化合_而被阻斷。於一較佳具體實施例中，它被想像為早期纏基化作用產鞍I可包含艾曼多利產锪或他們的更進一步嫌合，脫水及/或重排產_的反應性碳釀基部扮，其可縮合Μ形成進一步糖基化作用最終產物。於另外的假設中，反應性碳讓基化合_，其含有一或多個碳釀基部份 (例如乙_醒，首油醛或3 -去氧葡萄酸内酯），可由艾曼多利或其能早期糖基化作用最終產物的裂解而形成，且藉本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 502012 A7 B7 五、發明説明（/ )

由隱後與一駿或艾曼多利產糧I反應而彩成碳釀基含有進一步糖基化作甩產物，例如烷基甲釀基糖基吡咯C 一些研究者已著手研究彤成進一步糖基化作用產物的機親I。Eble等的體外研究（1383)，『蛋白質之非蘭僅糖基化作用與依賴葡萄糖的交聯作用j (Nonenzyiatie Glucosylation and Glucose-dependent Cross-linking of Protein) ^ J . Biol. Cliei·，2 5 8: 9408-9412，I爵切經糖基化蛋白質與未經糖基化蛋白質於未存有葡萄糖時的交聯作用。E b 1 e等尋求美德拉反應機制的解釋且因此引用經控_的RNAase初期糖基化作甩為模式糸統，然後其於不丨司條件下測試。於一情形下，經糖基化蛋白質物質被分離出且置於一個無葡萄糖環境且進行觀察Μ測定交聯作用的程度。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

Eb 1 e等入觀察到交聯佯甩不僅與經糖基化蛋白質，旦與未經糖基化蛋白質持續發生。Eb i e等人的其中一個觀察结果為經糖基化蛋白質與蛋白質物質之間的反應顯然的產生位置為蛋白質鐽中胺基酸的離胺酸。Eble等所引用與此有關的確認實驗說明游離雛胺酸將與RNAase中的離胺酸在鍵結糖基化蛋白質時產生_爭作用。因此，可由這些數據中推論雛胺酸於進一步糖基化作用中作為抑制爾；然而，此一結論與其中觀察結果則依E b 1 e等所製備及灑試的撗式系統而有相當的限定。顯然地，Eb 1 e等並未認為忠未建議如本文所揭示的有關蛋白質進一步糖基化作用於體外及體本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 502012 A7 B7 五、發明説明U 〇内的揮制性。

Ebie等的實驗並未建議此反應性裂解產物的機制或於體内形成葡萄糖一定存在的糖基化作用最終產物的任何其他機制。其實，其他的研究者支持此一機制Μ解釋體內形成進一步糖基ib最終產_ (例如參見Hayase等，J. Biol.

Cheni. 263， Μ 375 8 - 3 7 6 4 1 ( 1 0 8 9 ) ; SellR Monnier ^ J . BioK Che®, 2 6 4 ，第 2 1 5 9 7 — 2 1 6 0 2 頁( 1 9 8 8 ) ; Oiioii^ A g r i e · B i ο 1 . C !i e m · 5 3 ( 6 ) : 1 727 - 1 7 2 8 (1 9 S 9 );及糖尿病研究與臨床簧驗(Diabetes Research and Clinical Practice) ， 6:311-313 (1983)。依此，於 Eble等模式系統中使用離胺酸為抑制麵並未包含應用本發明化合物於存有葡萄糖時抑制體内進一步糖基化最終產物的形成，及糖尿病與老化的併發症改善。有用於本發明之組成_包含或含有試劑能_與早期糖基化作用產物的反應性碳_基中間體反應_。適當的試_為本發明之式I化合物：經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明_樣地有關於抑制進一步糖基化作用最終產物形成的方法，其包含目標蛋白質與本發明組成物接觸。於此寨例中，目標蛋白質被含於無論是植物或物動來源的食物中，這些食物可藉由不同的習知方式應用至含有本發明試爾之組成物。於食品工業中，亞硫酸鹽數年前被發覺用於抑制美德拉反應及一般地被使用於加工與儲存食物。然而，近年來本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 502012 A7 B7 五、發明説明（// ) 於食_中的亞硫酸鹽已証實渉及於氣喘中的嚴重旦甚至致命反應。因此，Μ亞硫酸鹽處置新鮮水果與Μ菜已被禁止。此過敏反應的機制並未被了解。依此，本發_組成物與試麵提供了亞硫酸鹽於處理食品方式的非毒性替代。 ffi本發萌對環境的討論中可明顯了解3本發明方法與組成物肯定可解決動物與植物的主要蛋白質老化，旦招隨地同時給予經濟和學利益為一有Η的结果。於食品的寨例中，使用本發明組成物肯定可減緩食物的腐敗，因此可使食物貯存限増長及對消費者有更大使用性。現今使用的防腐麵，例如習知對人類引起過敏與氣喘的二氧化硫，被取代Κ非毒性，生_相容的化合物為本發明的一個進一步優異處。本發明治療的應用有關於解決老化步驟，其如上文所逑地已証實主要蛋白質老化係經由進一步糖基化作用與交聯作用。因此，身鐘蛋白質與特定结搆的身體蛋白質，例如膠原*彈性蛋白，眼球蛋白質，神經蛋白質，賢臟血管球基底薄膜與其他外血管基質組_全部都可獲益自其等的延長生命輿本發明之廳行。本發明因1¾可降低籍由交聯標的蛋白質而涉及蛋白質截留的病理學影響，例節視膜疾病，白內障，糖尿病醫·臟疾病，腎血管硬化症，周邊血管疾病，閉塞性動脈硬化症，周邊的神經疾病，中風，高血壓，動脈硬化，骨關節炎，心房周圍僵硬，皮膚失去彈性與起皺絞節硬化，血管球性腎炎等。同樣地#這些所 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

502012 A7B7 實II 證有可係件法條方有療治狀勺 5 0 &M 明者發患本之 t 學跎理因病 : 逑者上患受之承苦或所齡病高尿·於療受治況 % 基_ 步 1 進成形由經產用能用作 1 交質白蛋之質質白白蛋蛋構清結血少獲減捕 5 每 bJJ l·」 a- ? 時度固一解。容預、''slr<" 的膠 , 至原質膝白的蛋壁脂管獲血捕如如價素共酵 R由質藉基質的白下蛋皮質內基於與成漿造血且使加且増 , 的質性白透蛋滲槳皮血内瀋成外造經將獲者知病已尿論糖理，的由發里 S ί·Λ-S 些被這而為糖因血 ο 高低性降慢性由受籍感塞的 _ 招式作行解進 β 的性管理血生的血用徽利病中尿法糖方種及此物〇成果組结明的發成本形用度使過可 _ 塞聯 _ 交管之血起徽源與糖iL· 萄變葡的為管血〇高止與防係效要有主 0 宝0 制損抑官學器 ibli 的目成於形病 _ 尿產糖 .ffl性 1ΐ慢 lb出基指糖究步研謝N: 代見的參榕 ο 嚴壤此損因的 ,ri IIga 有or _ - d Π Θ ,/v svn 11¾ 冬免璧 ..si·* 至甚靈.Ί 延 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂第經濟部中央標準局員工消費合作社印製鼠方 Μ ιχΰ ) 病 9 8 腎 ~Ji 11性 (尿頁糖基-η stow 中ΒΓ 鼠經病期尿曰十有之表發額肉項臟一腎 i /V 島論談中其些這 ο 果動主低降可等基糖胺於與 5 植實移證種步、7 1 十 V--V- le究 a 甩;ΐ1 交的質白蛋壁認第地獲丄樣捕第同被 i I 1i οil 官基1. 器胺pp 標 4HSU 目經外白額蛋，一球es Itbsiet fS 免Lab 病示 D 尿顯 $ 糖果等 1b結 DU 雜究 Π 複研 Ο 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 502012 A7 B7 五、發明説明（/冷）頁（1 9 8 6 )).: 於禮·压菌素一糖尿病鼠模式中豇進一步証實s於糖尿性腎病的發展中胺基腦的管理介人其中，其傜報導於 Brownlee等，1 9 8 8，supra所發表有_於賢臟的形態改變，其中腎臟為糖尿性腎疾病的標記。這些研究者報導血管球基底膜厚度增邡，其為糖尿性腎疾病的主要结搆異常特性，可Μ K基脈遊免。總而言之，這些資料強烈地建議，經由本發明之教示，形成進一步糖基化作用最終產物（A G E s )的抑制可能避兔由於糖尿病與的早期與後期之结構性損害，與因為形成 A G E s造成的老化期間早期與後期之结構性沒變。於紅血球_胞中，糖尿病引致的改變胞導致麵胞膜更堅硬，其係為交驟作用另一顯示，胺基腿已被顯示可於體 _遴兔。於此類研究中，被誘導具有長期糖尿病的紐西蘭白兔被甩Μ研究一测試化合物於紅血球涵胞（RBC)之可變性（df)。跎測試化合1¾ Μ 100 ig/k.g之給予比率經由口的 1管灌食至糖尿病兔。纏尿病的進一步影響為高血糖誘導的基質骨髓異常，源自於骨髓形成降低，通常併發於慢性糖尿病。於動物模式中，糖尿病者具有降低之基質誘導之骨髓異常為7 Q%。胺基K，雖然為一肯定的治療謂，但於特定情況下顯琨其他的藝理學反應性而於部份患者上被限定其治療有效性。因此$對於形成一步糖基化作招最終產_的抑觀{爾所 - 1 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 502012 A7 B7 五、發明説明（ί 4) 持讀的妍究成被選擇為反應性對於二駿基氧化蘭（DAO)與氮氧化物合成酶（i. N 0 S )之酵素並無效果。本發明証實新穎化合ft K - ( 2 »乙瞳證基乙基）Μ羧釀亞駿及其不同的鹽形式，特別為氯化Μ，為形成進一步糖基化作用最終產物的獨特選擇性抑制麵$其對二胺基氧化薦酵素或氮氧化_形成沒有任何效果。因此，本發明同時提洪方法和組成物用為撺制進_·····u步糖基化作用最終產_的形成且對二胺基氧化酶與氮氧化_形成未有伴隨的揮制性，其中包含N - ( 2 -乙釀胺基乙基）阱羧釀亞胺及其不同的鹽形式。於此案例中，其中本發明組成物被用於體内或治療目的$需提出者為用於本文之化合物或試_為生_招容。藥學組成物可製備自本發明試爾或化合物之治療有效量且可 S含一藥學上可接受載體選擇自羯於此目的之習知材料。此類組成物依給藥方法而定，可被製備成各種不同形式。固時，不同的式I化合物藥學可接受加成鹽可被利用。一種液體形式可被用於本寨例，其中給藥像經由靜脈内，肌內或腹膜内注射。適當地，固體的劑量形式，例如錠，膠囊，或液體劑量配方，例如溶濟與懸浮液等，可被製備為口腔給藥。對皮膚或眼睛的局部或真皮施用，溶疲，乳液或軟膏可與試劑製葡於適當的載劑，例如水，乙醇，丙二醇，或許包含-_-載體Μ幫助滲透至皮膚或眼睛。例如，一局部製劑包含至多约1 0%之式I化合物。用於給藥至其他身髓組纖的其他適.當形式亦被預期。 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 502012 A7 B7 五、發明説明（/<) 於此寨例中，其中本發明方法具有治療胞用，意B治療的動物寄主可給藥定量之一或多個·於適當藥學形式之試 '劑。給藥可藉由習知技術完成，例如C1腔，局部輿非經的技衞，例節皮内，皮下。靜Μ内的或腹膜内注射，和經由 • 其態習用方法。試_的給藥可例如為至多約3(1 !ng/kg之_ 量水平於超邊一‘延#的期_ . • 如_上文逑及$本發明同時也延伸至於口腔中由於非議1棕色作用引致牙齒變色之抑_方法，其中包含給藥一有效量之包含式I结搆試_之組成物至需此治療之主體K 揮制進一步糖基化作用最終產物的形成。非藝儘棕色作用的反應發生於口腔造成牙齒的變色。目前使用之抗牙菌斑試劑促進此-·-非蘭催淙色作甩的反應且進一步使牙齒著色。近年來$ —条列具有極佳抗牙菌斑性質之陽離子抗徽生_試_已被配方至U腔清洗麵Μ定期用為殺死嘴中_菌。這些陽離子防腐劑之試劑=包含例如 a i e X i d i n e，氯化十六烷基[ft啶鐘，氯亥西啶葡萄酸酯 (C h I 〇 r h e X i d i π e gluconate)，亥西提啶（hexet. idine)，與氯化苯甲基烷基鐘（benzalkoiiiiii ehloeride)。經由氯亥西啶與其他抗牙菌斑試麵之牙齒著色顯然係由於美德拉反應的増強c N 〇 r d b 〇，J · D e !i t , R e s ,，5 8 s第 i 4 2 9頁（i S 7 9 )報導氯亥西啶與氯化苯甲基垸基鑰於體外儘化棕色作用反應。氯亥西啶被加至含有糖衍生物與胺基來源的混合物，將增加顏色的形成，形成美德拉反應丨_時 - 1 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 502012 A7 B7 五、發明説明（〖心）已顏個使用氯亥西啶造成牙薄膜的增加。N G rci b G提議氯亥西啶造成牙齒著色有雨種方式：第一，經由形成含有多種胺基之薄膜的増加，其次，經由健化美德拉反應導致經著色產_。依據此方法，式I化合物被配方至適合甩於口腔之組成物。特別適當的配方為口腔的清洗劑與牙膏為併茁跎反應性試讓。於本發明施用中，習郯的配方技術被利用，旦使用一般使用量之非毒性，藥學上可接受載體與習知用於配方此類□腔清洗麵及牙膏之組合。式I之試麵Μ抑親進一步的糖基化作用最终產物形成之有效量被配方至組成锪中。當然 > 此量將依被使用之特別試麵與特別麵量肜式而改變，但一般為特別配方之β . 0 1 %至1 . Q%重量之範園。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 包含於式I之部份化合物為新穎化合物，其可製備自於本技藝習知之化學合成之改性作用。式I化合_可根據逑於 Nakashima等，Ei!r. J. Med. Clieni·，22,第 553-558 頁（1987)之方法製備。這參考文獻於第554頁逑及雨種式 I化合物氯化氫鹽的製簏，例如 K -· ( 3 -乙薩胺基丙基）勝羧釀亞胺（亦習知為1-胺基》3-乙_胺基丙基腦）H (4-乙釀胺基丁基）肼羧釀亞胺（亦習知為卜胺基-3-乙釀胺基丁基Μ ): 本發明化合物之一種合成方法如示於下列之丽解I 。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 502012 A7 B7 五、發明説明（^ )

ll fii I H S ΝΗ

I II II

H2N-N-C-NH2 + EtBr/MeOH C — / \ h2n-nh s-ch2ch3 o

II H2N-alk-NHC-R (II) l (I) 於此反應圖解中夂疏代胺基腺，其被溶於甲醇，或另一適當的極性溶刪，輿溴化乙基反應且加熱至迴流溫度達約2至1 2小時的期_ •:冷至環境溫度加入第三丁基甲基醚至得自於製備S -乙基硫代胺基腺溴化氫的甲醇溶液。然後，於此S -乙基硫代胺基腺溴化氫中被加入適當式 Ϊ之卜釀烷撐二胺。加熱至迴流溫度達約2至1 2小時期_ 旦冷卻後，所需式I之K __胺基烷基Μ羧釀亞胺被分離，旦若需要時Μ適當溶劑，__異丙醇與第三丁基甲基謎的混合物，藉由再结晶純化。式I化合鞠之不同酸加成鹽一般像製嚮自相對應之溴化氫，例如氬氧化鈉，經由溴化氫與強鹼的中和作用，接著再Μ強酸處理Μ得到相對應之鹽。另外地，it溴化氫鹽可被溶解於甲醇，經氣體氯化氫處理Μ得到租對應之氯化氫鹽。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

^02012 Α7 Β7

…一鐘製備本發明此類化合物之進一步方法涉及如示下列圖解E之製備： B! SI II Η H,N-alk-N-C-R + N = C-C1 (Π) 〇

NsC-HN-alk-NHCOR + HC1 H2N-alk-NHCOR + N = C-C1 i 迴流 h2 snh2 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

Η Η H

I I I

H2N-N-C-N-alk-N-C-R

II II

NH O 於此反應圖解E中，氯化氰M適當之N-釀烷撐二胺處 ii Μ得到未分離之中間體混合物。這些示於上逑反應圖解 II ΙΕ. $ 15括號的未分離中間體然後與無水胼於極性溶麵中迴流達約1至約1 5小時的期_。於 _ 用不 ο 而醇質乙性與的 II劑丙溶 2-擇如選例SL , 特類依醇然括當包度 _ 溫溶應性反極的的驟當步適勝入 Π

置 ο } 明耳發 1 。莫本例氫,4 明 _ 化說奮溴 g Μ B 4-. 用基18 洌胺(2 0 代 0 實硫基的基胺列乙代下S--5I A ϋι 升本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 502012 A7 B7 五發明説明（//) 溴 ( 基度& 乙溫 Λ流液加遲溶被至於物埶：；解某一 ο 合加溶丁夜混緩間三隔 fc緩期第箱 C 被時。冰溶二分 (體釀晶基色甲白升 « ο ο 克 6 耳 “1 應遲加被被再丨集 »U1 時苔全旦溶 lrir 小乙 2 此克 % _ 小合 7 曰比冷 'νί i-'ϋSM 且固室持至保 0 且

i C 9 3

B 安 ffuu. 亞釀羧勝基乙基胺蓮乙 I 2 氫 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ，烯克乙 00基 (1_ 氫乙 ibN 溴至腸加基被胺液代溶 δι之基 } 乙升 S 毫 ο 耳莫 i 乙 πυ 克 5 接耳物合混白漂個四流迴 3 接連統系的接連瓶集物牧合白丙題混漂2~標此1於體 IP四璧晶冷接默色當連油白 -'V·nu .L .B _ - ί$ 時液慧得小溶狀Μ 8 ' 。：油集 2 醇化3 物離色分紅濾至遜發被蒸且被晶成下结形統緩體系緩晶空中色真Me 白的110 分克 ο ο Q0 經濟部中央標準局員工消費合作社印製基乙毫基基50 乙胺水基釀於胺乙解釀2-溶乙-(被一 S 、/ 2 : {¾ S-莫自得置氯克 5 氫 ib 溴胺亞胺釀亞證薩餅羧丨餘！升毫克柱公 5 徑直本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 502012 A7 B7 五、發明説明（) 乙基胺薩乙 1--.U 溴胺亞薩狻胼稱 iv 風通8N 的至好接良連風被 S Π 、7又 riH j 岀 Λ>'·'ϋ .5 0 行瓶 S1 需頸法三方升列 2 下之中經先事題燒經個* 整化乾 if 1 上入平浸天 ώ 於藉個中浴 II 丙至 Ρ- 且氯重瓶衝緩之變 r hu .ί 至出壓中 Θ 氰氯之耳集體氣之 lb 疲00 ?二 5 If( 此醇升毫 M下入拌加攪被烈後激冷胺之二備烯設乙拌基攪釀械乙 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

克耳莫 5 ί\ _ i 丙入 ΠΜ 力！ G P 5 Μ 超不度溫 ^KJ 3 内使入被 HR T ST 滴 P 逐 5 被於液鞠溶合之.混 ct： Μ 毫 Η 拌 Φ 璧 1 時 5 方胼水無升诗 3U- \ τ丄拌攪皮 ^_κι IF 、/ ~ VI 耳溫莫室 9 、' • 於 ο - 旦 A B- s 緩緩拌訂後半最一的少流減迴而於麵〇溶時除小移 10餾流蒸迴由步藉一積進體，的後 _ 然合 ? 混時應小反 _ 1 f 期時卻小冷晶 ο 方 _ 立合色-it 白題且集 ¾ 被後然體晶成形慢慢 nu I 得 Μ 燥經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ^κί 方用使合 ib 明發本估評聚經血牛清 Β i 力卜Ε 言ί E J G 用 u 作白聯蛋 $ 2 CD 1ί 20達 πτ-1 &; 1 之板井 1 6 9 之覆塗原 gp^ 腱尾鼠老用使對

B I 育培自於饍糖製萄 ο 糖聚經使 P 衝旦37緩度於鹽濃 $ 酸之.4磷克17抗 »P}M ο " 哲 20麵滲升衝全毫媛完每納被 J 酸後 S 磷 f 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 502012 A7 B7 五、發明説明（>>〇劑溶疲（PAS) 48小時旦另外地Μ 5倍緩衝謂改變。使用老鼠尾腱膠原塗覆的板被先Μ 3 Q (1 /i:丨之s I! p e ϋ 〇 e瞪斷緩衝麵（P i e r e e ^ 3 7 5 1 δ X )組斷 1 小時。隨.斷溶液 Μ P A S - T w e e η 20 溶液（G · β5% Tween2G)使用 NMC»複式探針或 Dynateeh E L I S A -板漬洗器漬洗此板而自井中移除。A G E - B S A (依A G E -B S A的批次而定，每并1至1 ^ g )對於使甩老鼠尾腱膠原塗覆板之交聯作用係實行於存有或未存有酒試化合锪下，該化合_於PH 7 . 4M所需之濃度溶解於PAS緩衝爾，旦交聯作用餘藉由於下加入M PAS稀釋或於测試化合物中5 Gy 1之 A G E - B S E作用4小時。存有或未存有灑試化合物之未形成棕色之BS A於P AS緩衝劑被加至分別S5井作甩空白試驗。未交聯之AGE-BS A然後藉由M PAS--Tween緩衝麵清洗并三次Μ移除。A G E - B S A對使用尾腱塗覆板的交聯藉由抗AGE-RSase之多株抗體而定量。經1小時之培育期間後，AGE抗體MPAS - Tween清洗4次而移除。' 經濟部中央標準局員工消費合作社印黧 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 鐽结AGE抗體然後測自另：外的Μ第二抗體，例如山羊 '抗兔免疫球蛋白，共賴之辣棍過氧化藝且培育3 Q分鐘。2 5 2-連氮基-雙（3-乙基苯_唑啉磺酸）（ABTS發色團）（Zymed S 0 fi - 2 0 Η)的基質被加入。此反應另外放置1 5分鐘旦於 Dynatech讀板器（plate reader)讀取4 10 ηι的暖收度。每一測試化合物之抑制％依下列計算。節制％ = {[光學密度（未存有化合物）一光學密度（存有化合樹）]/光學密度（未存有化合物）]} 1Q0% -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X：297公釐） 502012 A7 B7 五、發明説明（>今）

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 不_灑試化合物於10 1M之I C 5 〇相對抑制性為5D下' 潮M fh合物 N -（ 2 -乙薩胺基乙基）肼羧釀亞胺溴化氫 N -（ 2 -乙_胺基乙基）骈狻醯亞胺氯化氫 N- (3-乙_胺基丙基）胼羧薩亞胺溴化氫胺基K氯化氫上逑實驗建議式I化合物為更具潛力之進一步糖基化作用形成之抑制劑，因此此類形藥物治療有利於降低合併有蛋白質進一步糖基化作用與蛋白質與其他巨原子之_交聯作用形成之病理學。藥物療法可用於避免發生於糖尿病與老化之蛋白質捕獲與交聯作用，其將導致，例節腎及血管外的損壞，對腱，韌帶及其他關節損壞，的後遺症。 . 奮施例7 下列方法被使用於評估本發明化合物於存有核糖時對 S -乙釀基甘胺釀基離胺酸甲基釀之抑制交聯作招能力。材料：經濟部中央標準局員工消費合作社印製 X -乙藤基甘胺釀基離胺酸甲基醋（於下式之D P ) 核糖（於下式之R ) 獲！試化合_ (於下式之C ) 試麵： 0 . 5 Μ磷酸》緩衝劑 pH 7 . 4 S-乙·基甘胺疆基雛胺酸甲基薩於G . 5 M ffi酸_緩衝麵，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 502012 A7 B7 五發明説明（>f) β 物 ο V 8 会 Iih 糖試核測爰 rfp. Μ 上要必若a 至調被值合 : 混驟應步反下依儀锘才 ® 3 <αy ο 係 II g/酸化劑育35性：¾ m 胺糖試衝培長制算制 80離核潮媛旦波抑計抑基釀胺甘劑基衝 Ila -z_ κ -ϊ TJX mm 甲 1 6 11 達 S 系艾 $a 式下據依之物金合化 Μ 試 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ο 發的激用用作使聯 , 交関 o 度束光結螢育取培讀 Klit ο ο 時40 小 Μ 有度光螢性 ny 芾被下· 低度光螢下物合 ih Ε - / Τ / ϋ ] 度為先 } 螢。度充經濟部中央標準局員工消費合作社印製基基乙乙基基鞍胺釀11 乙乙肼 \.y 氫氫 ,1--iu"ib 溴氯胺胺亞亞薩釀羧羧 £^5 基丙基胺釀乙 ο ib併基合糖低 .υ步 _ 1U一於 > 進利之有力療氫潛治化具物氯更藥胺為形亞 _ 類薩合此羧化此 I 0 式，議劑建制氫驗抑 fb實之氯逑成 SI上形基兩胺作本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 502012 A7 B7 五、發明説明（/ ) 有蛋白質進一步編基化诈用與蛋白質與其他巨原子之間交繼作用形成之病理學。藥_療法可用於避免發生於糖尿病與老化之蛋白質捕獲與交聯作用，其將導致，詞如腎及血管外的損壞，對腱，_帶a其他醒節損壞，的後遣症。奮_例8 下列分析方法被使用於測定試化合物於酵素二翳基氧化藝的敦果。*分析為一跆色式動力酵素分析$且係基 s令胺基質轉換至與試麵反應之柜對應醒產_。使用於本方法之酵素與基質濃度為確定反應於飽合狀態且對於室溫之培育時_為線性1係。材料：麟酸納緩衝露I，ίΚ 1 Μ $ P Η = 7 . 4 腐 _ 鹼（S i g κι a ) $ 0 · 0 3 Μ ( 4 · 8 in g / iB 1) 二證氧化酶（Sigma卜 3 U/i (150 ffig/ml) 〇 -胺基苯 S(Signia)，（G.5 Hig/il) 9 δ —井板，讀板器 w/吸收度過濾器於4 5 0 nm 步驟：經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 此反應進行於室溫：除了磷酸鈉緩衝魏[可被儲存於4 t：下達1 Μ月外，全部反應試_與測試化合物之稀釋應於反應前於緩衝麵中製備。一旦製備完成，這些溶液可維持於室溫·。腐肉鏡與二胺氧化藤1於溶SI於緩瘡鐘i中。〇-胺基苯醛（Q - b z 1 d )係具光敏感性旦需要3 7稍微50熱。加熱迄σ於管R旦Μ鋁蒗覆蓋。此外，此試劑爵因為容器打本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 502012 A7 B7 五、發明説明（>4) _所進行的氧化作用而開始逐漸損失反應性，因fc必需儘快使用。溫熱此容器至室溫後，稱盅必要的重量。 1 *定量取岀適當謹漬的緩衝齊5量至每個井内。 2 *加入δ 0 // 1灑試化合物至適當的并內。加入5 Q ^ 1二胺基氧化薩（DAQ)酵素溶液至測試的全部井肉。將化合物與酵素反應達1 3分鐘的預培育步驟。 3 ，分光光度計Μ空氣為空白测試。使用重複的吸量管加入δ ΰ y 1 〇-胺基苯醛溶疲至所有的并內。之後加入5β μ 1 之腐肉鹼基質溶液至潮試的全部并內。基質並不被邡至空白测試的井内。初始吸收度Μ自動讀板器於4 5 0 uni讀取。反應然後進行37分鐘，然後最後吸收度被讀取。具费 S^i * 歷1貝 *

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 空白測試（緩衝劑 200 D A0 5 0 〇-b 21 d 50 δ 0 30 腐肉鹼 Ο 5(i 50 經濟部中央標準局員工消費合作社印m 合 1-,3

算 ΊΓ D 并的度或為致收，作而吸受像擾始接井千初可試度的為測收井否白暖試是空的測定與起白滴試引空的測 _於_ ® 合對合每化 :,1L 於於果何對由效任值對正定度可校決收此到M 吸。達數始試度指初i«密一白的為空學用本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 502012 A7 B7 五、發明説明（>：?) 於測試化合稀釋之関是否有任何高度不正常的吸牧度形一私 .. 初始吸牧度值的決定由最終吸收度值中減去。這些结果Μ總酵素反應性百分率於未存有测試化合物時表示： TESTfinal ~ TESTINmAL/TOTALpINAL - TOTALjNITIAL) X 100 _度對總百分率的半對數圖可用為計算I C 5。。電腦軟體程式，到如I X P L ο T >被推薦使甩：當本發明之代表性化合物與胺基騰於分析中被测試時、得到下列结果：

試ih合物 IO, a mM . (2~乙釀胺基乙基）胼羧釀亞胺氯化氫 6, 858 S - (3-乙釀胺基丙基）肼羧議亞胺氯化氫 3, 140 駿基Μ氯化氫 21 窨_例9 為抉定測試化合物於酵素可誘導氮氧化物合成酶，與氮氧化物產物之形成效果，下列分析步驟被使用。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經由巨噬綑胞（RAW 264 . 7)所生成之氮氧化物（NO) Μ 詣多糖誘導，旦不同的測試化合物被加入Μ測定此測試化合物的抑制性。麵胞被清洗，計數且稀釋至1 . G X 1Q6 _胞/毫升的濃度。然後1. G 0 ^ 1 胞/井被分成等分加至S 6并之組嫌培養板的每一并中Μ得到1 . i) X 1 Q Ξ翻胞/毫升的最終濃度。此分析係進行於三倍的并Μ得到欲測試物之完全上清本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 502012 A7 B7 五、發明説明（>句於育育培 ^ C 被中胞其麵入 ΠΜ Γ. 力！疲被然小 , 三時讀小持 2 步達一箱進烤再之r •郁 'ΓΤΊ 合 b /— 試之脂入加 SQ被被樣糖試 t;1 育咨 4;

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時試 I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 犓 4门 h d Μ 氫氫氫 tiblo 溴氯氯胺胺胺亞亞亞釀釀釀羧羧羧肼胼M \i// 基基基乙乙芮基基基胺胺胺醜釀_ 乙乙乙基胺 » 實 if 麵j 經濟部中央標準局員工消費合作社印製合醇讓 lb糖酸酸 I 粉露脂脂式灘首硬硬物粒合式 1L藤物部 Μ Ρ 且45 併度合溫 ¾¾ 釀且乳中與盤粉於澱置粉濕粒夜整燥本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 502012 A7 B7 五發明説明（>/) 造酸一脂於硬 ,3 號鎂粒酸 ϋ 旨讎硬乾 Λ- 碎粉粉澱被 S Φ1 大物子合粒混的涸目整鋼且 ο \、 }y 約加適之斤解公崩 4 肉度之硬時具 Φ 用。半使量於係重法麵之方錠克之 ΓΧ C«? V X 台 2 1 3 Ρ vrit2 S trr! ΐ υ _!_.月βιμ' 之製於碎壓|1 粉被據機機依壓孔麵麵.穿錠錠255些的/3這奮 0 定克 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 素 00維物 4纖合醇基化醇二丙醇 I 基乙基二式乙聚羥丙使 ο ο ο ο ο 克 ο 兔棕避 Μ Μ 表力的 fcrbH'J 着歹用T 作 , 色面棕表儘齒蘭牙 1F 八，、 ΤΓ7 S 之生劑發 _ 如抑例究，研色步變一面道表了於為質白蛋訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製取定於的固旦 SI為 _ 表甩画齒供的牙提分蓋被公覆面五膜表成薄的孔為面打用背被種紙。一相.5. 為照原作的膠 C 影如行顯例施與，被光膠驗曝明賞未丨用，質作品白色代蛋 _ 氮萄疊葡1H M OJ m有 ο 含 Π- 1 ί i 4 為 · —/ 液 .. Ϊ1 溶PI j 於 _ 漬衝浸緩下 _ P 酸 ηυ 5 0 酯酸葡 ο S 莫星 Ί丄達 Ai 糖用萄作糖糖萄萄葡葡較了為除酯 : 酸糖磷種色棕儘藝 i-LL XTii.、雾參率，速II 快酸更磷有 - 或 \ 及啶西亥氯

3 I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製

502012 A7 B7 五、發明説明（4幻式I化合物亦被包括其中。培育後，肽明膠/紙圓Η Μ水清洗$觀察棕色顔色，及照像。 _ Η於單獨的葡萄 - 6 -體設隨中培育。相對於圏Η 浸於犟獨的緩衝爾中培肓顯示出輕淺棕色顏色。於氯亥西啶（於P e r i d e X ®形式$於0 s 0 4 %氯亥西啶最終濃度）之培育顯示出顯著的淙色作用。加.入式I化台物至K友S陡則完全抑賴明膠的综色作用$觀1 ί司式I化合物於未存有氯亥西啶所顯示的相同作思。葡萄糖-6 -磷酸酯單獨於明膠表面作用Μ形成淺棕色及藉由式I化合物可避免此作用表示利用本發明可遴兔牙齒之非蘭僵棕色作用。當存有氯亥西啶的增強淙色作用輿 Μ式I化合锪可避兔此作用顯示利用本發明可預防於氯亥四啶中產生之抗牙菌斑_增強非菌疆淙色作用。奮_例1 3 □ Ρ清洗麵遂― . 式 I It合糊 1 . 4 氯亥西啶葡萄糖_ 0.12 乙醇縮精》 FD&C藍色薄荷油甘油

Tween 60 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

502012 A7 B7 五、發明説明（乃I) 至 4

# 5F 山 ? rl # Γ;- 合 5 b 奪 /.! § 於酸 it 基納烷精二霸十 6 散分 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 納酸油化之荷氧鹼薄氫雙 % ο 4α 至冰其而說違明圍不說範而的利行面專進方請式有¢ 方所 _ 他為加其慮附 M思K 可被將式此圍形因範他示的其揭明範 M本發5. 含「本義包性，意可特性應 _ 質制對發本限相本或有且神具，。精非明中圖意亦變有所的肉圍 <-v 舌 41 包訂經濟部中央標準局員工消費合作社印m 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

Claims

502012 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 5 ·根據申請專利範圍第1項之組成物*其為N- (2-乙醯胺基乙基）肼羧釀亞胺，或其藥學上可接受的鹽類。 6 ·根據申請專利範圍第5項之組成物，其為乙醯胺基乙基）胼狻_亞胺溴化氫。 7 ·根據申請專利範圍第5項之組成物，其為N-( 2-乙醯胺基乙基）胼羧醯亞胺氯化氫。 (3類(30 N 鹽 N 鹽為的為的其受其受，接，接物可物可成上成上組學組學之藥之藥項其項其 1 或 1 或第’第，圍胺圍胺範亞範亞利醢利 _ 專狻專羧譆肼請胼 Ψ ) 申 } 據基據基根丙根丁 . 基 ♦ 基 8 胺 9 胺 0 _ 乙乙 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐) 丨營智 4、美 ,..:··Τ^，、《;.;;._，·Τ,〒.Τ^ — .··、，一^ t ).Λ ... 申請曰期 —rr—m·，.......沖一.- ^ ./ · 案號 88^ UD16 8 類別 (以上各攔由本局填註） A4 C4 502012 雲|專利説明書發明新型名稱發明創作y 中文英文姓名國籍住、居所姓名 (名稱） N-醯胺基烷基肼羧醯亞胺 N-ACYLAMINOALKYLHYDRAZINECARBOXIMIDAMIDES (1)迪利普R·韋戈 ⑵彼特C.亞瑞契美國 ⑴美國.紐约州10983小屋谷，4號小屋，9W路731號 ⑵美國.紐澤西州07675,舊他本，狄沃夫路148號愛爾天恩公司裝訂 f 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製線三、申請人國籍住、居所 (事務所代表人姓名美國 >美國.紐澤西州07446濶塞，威廉路170號本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） 502012 8610016 Α7 Β7 日修正| 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（）公分）。樹脂M IN NaOΗ 200毫升沖提然後以蒸餾水沖提至 pH 7。溴化氫溶液被置入樹脂入且逐滴沖提出。更多水被沖提至沖提液為中性°所有於茚三_測試為正反應之水性分餾液被合併且加入6 N H C 1 1 D毫升。水於真空中移除以得到無色油狀體，接著由2 -丙醇中再结晶以得到3 · 8 2克 (94%); ip 1 H-NMR (Dz 0) 3·36 (4Η，dt)， 1.99 (3 Η，s) 〇 1 3 C-N M R ( D 2 0 ) 1 7 4 · 9，1 5 8 · 2，4 0 · 5 ，38.4» 22.0 PPffl 啻嫌例2 S - ( 2 -乙醯胺基乙基）肼羧醯亞胺氯化氫。 _化氫鹽類N - ( 2 -乙醯胺基乙基）胼狻醯亞胺溴化氫（5 克，20. 8毫莫耳）被溶解於甲醇100毫升。於冰浴中的攪拌溶液通入HC1氣體達15分鐘。通過HC1氣體後，溶液於室溫下被攪拌2小時且tBuOMe 2 0 0毫升被加入。24小時後，油狀體於燒瓶底部分離出。液體由油狀體上倒出。油狀體自 2-丙醇/ tBuOMe中结晶出K得到3. 3克（82% )之白色晶體，其與得自方法1之晶體具有相同物理性質。奮_例4 於反應順序上實質地如同實施例1 1及B段中所逑者，適當起始物質被使用Μ製備下列式I化合物： Ν -（ 3 -乙醯胺基丙基）胼羧醯亞胺溴化氫；及 S - ( 4 -乙醯胺基丁基）胼羧醯亞胺溴化氫。奮施例FS -23_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —--------------—^-------- (請先閲讀背面之注音？事項再填寫本頁) 502012 A8B8C8D8 申4秦勝®ηI公告衣I 甩於抑制蛋白質進一步糖基化作用之醫藥組成物，其包含有效量之一或多種下式化合物： Η Η Η H,N-N-C-N-alk-N-C-RII II NH Ο (I) 其中該量係有效用於（i )增進皮虜的彈性且減少皺紋，治療（ii)糖尿病，或治療或預防（iii)糖尿病的不良後遺症，（iv)腎臟損傷，（V)血液血管系統之損傷，（vi)高血壓，（vii)視網膜病變，（viii)晶狀體蛋白質之損傷，（ix) 白内障，（X)周邊神經病變，或（xi)骨關節炎，且其中alk為一含有由2至8個碳原子之直鐽或支鐽烷撐基，及R為一含有由1至6個碳原子之低碳烷基；及其等化合物之藥學上可接受的酸加成鹽，及其等藥學上可接受載體。 2 ♦根據申請專利範圍第1項之組成物，其中alii含有2至5個碳原子，且R具1至3個碳原子。 3 ♦根據申請專利範圍第1項之組成物，其中alk含有2至4個碳原子，且R具1至2個碳原子。 4 ·根據申請專利範圍第1項之組成物，其中R為甲基 1- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐〉 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 、-σ 線