TW515795B - Arylalkanoylpyridazine compound having inhibitory activity of phosphodiesterase IV, pharmaceutical composition comprising same and process for producing same - Google Patents

Arylalkanoylpyridazine compound having inhibitory activity of phosphodiesterase IV, pharmaceutical composition comprising same and process for producing same Download PDF

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Description

515795 五、發明說明（1) 本發明係關於式I之芳烷醯基嗒畊衍生物
Q不存在或為具有1-4個碳原子之伸烷基， R1 ’ R2 各彼此獨立地為—〇R4，-S —R4，_S〇 —R4，— S〇 R4 或 Hal ， B為苯環’其為未取代或以R3單—或多取代，
R1 與1^ 亦一起為-0-CH2-0-， R3 為 R4，Hal，〇H，OR4，OPh，N02，NHR4，N(R4)2， NHC0R4，nhS〇2R4 4NHC〇〇R4，
R4為A，具有3-7個碳原子之環烷基，具有5-1 〇個碳原子、、之 伸燒基環烷基，或具有2-8個碳原子之伸烷基， A為具有1至10個碳原子之烷基，其可以1至5個F及/或^ 子取代，及 —
Hal 為F，Cl，Br 或I，
及其生理可接受鹽與溶劑合物。 例如，胃 示於 作為黃體酮受體之1- 驢基四氫。答哄敘述於， 藥化學期刊3 8，4 8 7 8 ( 1 9 9 5 )。類似之化合物亦揭 DE 1 96 32 54 9 A1 專利。 本發明基於發現具有有價值性質之新穎化合物之目的
515795 五、發明說明（2) 特別是可用於藥劑製造者。 已發現式I之化合物及其鹽與溶劑合物具有非常有價值 之生理性質與良好之容忍力。 特別地，其顯示選擇性之磷二酯酶IV抑制，其藉由細胞 内cAMP增加而完成（N. Sommer等人之自然醫藥， 1，244-248 ( 1 995 ))。PDE IV 之抑制可由，例如，c· w·
Davis 之Biochim Biophys· Acta 797,354-362 (1984)類 似地證明。 ' 依照本發明之化合物可用於氣喘失能之治療。P D E I v抑 制劑之抗氣喘作用敘述於，例如，T· J· Torphy等人之
Thorax, 46,512-523 (1991)，而且可由丁· 〇isson 之Acta allergologica 26,438-447 (1971)之方法證明。 由於cAMP抑制折骨細胞及刺激骨生長細胞（美國骨頭與 礦物質研究第18屆年會摘要，1 9 9 6，S. Kasugai等人之 Μ 681及K· Miyamoto之Μ 68 2 )，依照本發明之化合物可用 於骨質疏鬆症之治療。 此化合物更顯示對TNF (腫瘤壞死因子）製造之對抗作 用，因此適合用於過敏與發炎性疾病，自體免疫疾病，例 如，如類風濕性關節炎，多發性硬化，克羅恩氏病，糖尿 病或潰瘍性結腸炎，移植排斥反應，惡病質與敗血症之治 療。 依照本發明之物質之抗發炎作用及其對，例如，如多發 性硬化或類風濕性關節炎之自體免疫失能之治療效能，可 由Ν. Sommer等人之自然醫藥，1，244-248 (1995)或L·
515795 五、發明說明（3) S e k u t 等人之 C 1 i η · E X ρ · I m m u η ο 1 · 1 0 0，1 2 6 - 1 3 2 ( 1 9 9 5 ) 之方法類似地決定。 此化合物可用於惡病質之治療。抗惡病質作用可在惡病 質之TNF -依附模型試驗（Ρ· Costelli等人之J· .Clin.Invest 95，2367ff· ( 1 99 5 ) ;J.M· Argiles 等人之 Med· Res Rev. 17， 477ff (1997))。 PDE IV抑制劑亦可抑制腫瘤細胞之生長，因此適合用於 腫瘤治療（D · M a r k 〇等人之細胞生化生物物理學，2 8 75ff ( 1998) )。PDEIV抑制劑在腫瘤治療之作用敘述於， 例如，W0 95 35 281，W0 9 5 1 7 39 9 或 W0 96 〇〇 215 專 因此適合 學 ’ 4 5， PDE IV抑制劑可在敗血症模型中防止死亡率 用於敗血症之治療（w. 人之生化生理 2399ff· (1993))。 其可進一步用於記憶喪失 與A IDS之治療。 ，動脈粥樣硬化， 特異性皮炎 ,本*庙 夺％ ’發炎性疾病，糖尿病，牲思 炎’牛皮癖，AIDS，亞佐挤 特異 敘述於’例如，EP 7；\病9貝，腫瘤生長或腫瘤轉移之
式Η匕合物可在人.及V1專利。 其更可作為進一步藥'/活"^醫醫學作為藥學活性化合杂 因此，本發明係關於根:匕合物製備之中間產物。 物及式I化合物之製法，很據申請專利範圍第1項之式！ I I化合物 及其鹽與溶劑化物，其特徵朱
515795
515795 五、發明說明（5)
Ri，R2與Q具有所示之意義，反應式V化合物 B-CO-L V 其中 B具有所示之意義，及 L為Cl，Br，0H或反應性酯化0H基， 及/或式I之驗性化合物藉由以酸處理而轉化成其鹽之一。 應了解，式I化合物之溶劑合物為惰性溶劑分子對式I化 合物之有意義加成物，其如其相互吸引力之結果而形成。 例如，溶劑合物為單-或二水合物或醇化物。 在以上及以下，如果並未明顯地敘述，自由基R1，R2， I B，Q與L具有式1，11，111，1¥與¥所示之意義。 A較佳為烷基，烷基更較佳為以1至5個氟及/或氣原子取 代。 在上式中，烷基較佳為未分支且具有1，2，3，4，5， ~ 6，7，8，9或1 0個碳原子，較佳為1，2，3，4，5或6個碳-原子，而且較佳為曱基，乙基，三氟曱基，五氟乙基或丙 基，更佳為異丙基，丁基，異丁基，第二丁基或第三丁 基，但亦可為正戊基，新戊基，異戊基或正己基；曱基， 乙基，三氟曱基，丙基，異丙基，丁基，正戊基，正己基 或正癸基特佳。 環烷基較佳為具有3-7個碳原子，而且較佳為環丙基或 環丁基，更佳為環戊基或環己基，而且亦可為環庚基；環 戊基特佳。 烯基較佳為烯丙基，2 -或3 - 丁烯基，異丁烯基，第二丁
第10頁 五、發明說明（6) 烯基；4-戊稀基，異戊烯基或5_己晞基更佳。 f :Ϊ ί Ϊ Ϊ為末分支而且較佳為亞曱基或伸乙基，而且 更佳為伸丙基或伸丁基。 美環院基較t為具有5 —1〇個碳原子而且較佳為亞曱 二：装：’亞甲基環丁基，更佳為亞曱基環戊&，亞曱基 =己基或亞甲基環己基，而且亦可為伸乙基環丙基，伸乙 基，伸乙基環戊基’伸乙基環己基或伸乙基環庚 =a 4丙基％戊基，伸丙基環己基，伸丁基環戊基或伸丁 基壤己基。
Hal較佳為F，C1或叶，但亦可為！。 · 自由基R1與1^2可為相同或不同，而且在苯環之3-或4-位 置。例如’其彼此獨立地為羥基，—S_C4，_s〇 —， 802(：113 ’ F ’ C 1 ’ Br或I或一起為亞曱基二氧基。然而，較 佳為’其t各為曱氧基，乙氧基，丙氧基，環戊氧基，或為 氟-’二氟-或三氟甲氧基，或i—氟―，2—氟—，12一二氟 -，2, 2 -二氟-’12, 2 —三氟—或2, 2, 2—三氟乙氧基。 自由基R1特佳為曱氧基，乙氧基，環戊氧基或異丙氧 基。 自由基R2特佳為曱氧基或乙氧基。 R3 較佳為R4，F，Cl，Br 或I，羥基，0 烷基，OPh，N02， 烧胺基’環烷胺基，二烷胺基，烷基環烷胺基，NHC0烷 基’ NHC0環烷基，NHS〇2烷基，NHS〇2環烷基，NHC00烷基或 NHC0環烧基，其中烷基與環烷基可具有上示意義之一。特 佳為’R3為N〇2，曱氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁
第11頁 515795 五、發明說明（7) 氧基’戊氧基，己氧基或癸氧基，Ci或f，NC00CH3， NC00C2H5，NS02CH3，NCOCH3 或 ncoch(ch3)2。自由基R3 特佳 為在苯環之3_或4 -位置。 R車父佳為具有上示意義之烷基，環烷基，烯基或伸烷基 環烧基；烷基或環烷基特佳。 自由基B較佳為未取代苯環或以R3單-或多取代之苯環， 其中1^具有上示意義之一。B更佳為苯基，鄰_，間-或對- :土本^ ^ ，間''或對-乙基苯基，鄰-，間-或對-丙基 苯=^ 間—或對-異丙基苯基，鄰-，間-或對-第三丁 基苯基，鄰-，間—或對—硝基苯基，鄰-，間-或對-羥基苯 基^ ，間—或對—曱氧基苯基，鄰_，間-或對-乙氧基苯 ，郴：間或對—異丙氧基笨基，鄰_，間-或對-丁氧基 L 鄰 間或對-戊氧基苯基，鄰-，間-或對-己氧基 $ =郴 間—或對-癸氧基苯基，鄰間-或對-三氟甲 ^本土，郴―，間—或對—氟苯基，鄰-，間-或對-氣苯基， ^ 間或對—溴苯基，鄰—，間-或對-乙醯基胺基苯基， ΐϊΛΙ對—異丙基幾基胺基苯基，鄰―，間—或對—甲统 %，鄰―，間—或對—乙院石黃基胺基苯基，鄰一， 曰$ 氧基羰基胺基笨基，鄰-，間-或對—乙氧基羰 基胺基苯基，更佳為2,3—，2,4— 5— 二乙乳： 笨基，2,3—，2士，2,5—，2,6—，34:或35 — ^ ^ % Γ 2’3—，2’4—，2,5一2,6—，3,4—或3,5—二氟 本 5 2’4—，2,5—，2,6-，3,4 -或3,5~ 二氣苯基， ，，， ，2,5—，2,6一，3,4-或3,5-二曱氧基苯基。
515795 五、發明說明（9) 是所示之較佳意義。 在式III與IV之化合物中，Q並不存在或較佳為亞曱基或 伸乙基，更佳為伸丙基或伸丁基。 在式III與V之化合物中，B具有所示之較佳意義，而L為 Cl，Br，0H或反應性酯化0H基。 如果L為反應性酯化0H基，其較佳為具有卜6個碳原子之 烧基礦氧基（較佳為曱基續氧基）或具有6-10個碳原子之芳 基續氧基（較佳為苯基-或對-曱苯基續氧基），亦可為2 -蓄 磺氧基。 如果需要，起始物質亦可原地形成，使得其未自反應混 合物隔離，但是立即反應以進一步產生式I化合物。另一 方面，可逐步進行反應。 式I化合物較佳為可藉由以式I I I化合物反應式I I化合物 而得。 式II與III之起始物質在一些情形為已知的。如果其為 未知的，其可藉本質已知方法製備。 詳細地，式I I化合物與式I I I化合物之反應在約-2 0至約 1 5 (^，較佳為2 0至1 0 0。之溫度，有或無惰性溶劑進行。 適當之惰性溶劑為，例如，經，如己烧，石油醚，苯， 曱苯或二曱苯；氯化烴，如三氯乙烯，1，2 -二氯乙烷，四 氣化碳，氣仿或二氣曱烷；醇，如曱醇，乙醇，異丙醇， 正丙醇，正丁醇或第三丁醇；醚，如二乙醚，二異丙醚， 四氫呋喃（THF或二吗烷）；二醇醚，如乙二醇單曱醚或單 乙醚（甲二醇或乙二醇），乙二醚二曱醚（雙（2-曱氧乙）
第14頁 515795 五、發明說明（ίο) 醚）；酮，如兩酮或丁酮；醯胺，如乙醯胺，二曱基乙酸 胺或二曱基甲醢胺（DMF) ·，睛，如乙睛，亞砚，如二曱基 亞砚（DMSO);梢基化合物，如硝基甲烷或硝基苯；酯/如 乙酸乙酯，或所述溶劑之混合物。 式I化合物可進一步藉由以式v化合物反應式IV化合物而 得到。結果，式IV與V之起始化合物為已知的。式丨v化合 物由，例如，DE 1 96 32 54 9專利得知。如果其為未知 的，其可藉本貝已知方法製備。因此，例如，卜苯甲醯 四氫塔哄之製備敘述於醫龜儿级 —土 士 a入从a 4樂化學期刊38, 4878 ( 1 99 5 ) 〇 在式V之化合物中，白山# ^ 基—C 0 - L·為預活化綾酸，較佳為 羧酸鹵化物。 1 ^ 式IV化合物與式V化人从—e⑦ > 上 入从夕G臃所、十，夕士 σ物之反應在式11化合物與式11 I化 合物之反應所述之有關5 i 反應％間，溫度與溶劑之相同條件 下發生。 式I之驗可使用駿轅各二、 ^ 化成結合酸加成鹽，例如，藉由等 量鹼與酸在如乙醇之惰抱、〜 ^ t 處々吖处舻雔則Θ之生〉谷劑之反應然後蒸發。用於此反 機酸，例如，硫酸，確ί理可接受鹽者。因此’可使用無 -酸，如正•酸，胺4二，氫鹵酸，如鼠氣酸或氫溴酸， 環，芳脂族，芳族或雜：’及有機酸，特別是脂族，脂 ，三曱基乙酸，二乙基乙酸，丙 反丁烯二酸，順丁烯二酸，乳 例如，甲酸，乙酸，Λ展單-或多元羧酸，磺酸或硫酸’ 4 π酸 二酸，破拍酸’庚二酸， 酿，酒石酸’ 丁 - S；合 於爆酸，異Μ泰酸1燒檸檬酸，葡萄庚酸，抗壞血酸 或乙烷磺酸，乙烷二磺酸，2
第15頁 515795 五、發明說明（11) 羥基乙烷磺酸，苯磺酸，對-甲苯磺酸，蓄單-與-二磺 酸，及月桂基硫酸。具生理不可接受酸之鹽，例如，苦味 酸，可用於式I化合物之隔離及/或純化。 另一方面，如果需要，式I之自由鹼亦可自其具驗之鹽 解離（例如，氫氧化鈉或舒或碳酸納或If)。 本發明亦關於式I化合物及其生理可接受鹽與溶劑合物 作為藥劑。 本發明亦關於式I化合物及其生理可接受鹽與溶劑合物 作為磷二酯酶I V抑制劑。 本發明進一步關於式I化合物及/或其生理可接受鹽及/ 或溶劑合物用於藥學製品製造之用途，特別是以非化學方 式。關於此點，其可與至少一種固態，液態及/或半液態 賦形劑或輔助劑，如果需要，組合一或更多種其他之活性 化合物，一起成為適當之劑量形式。 本發明進一步關於藥學製品，其包含至少一種式I化合 物及/或其生理可接受鹽之一及/或溶劑合物。 這些製品可在人體或獸醫藥劑中作為藥物。可能之賦形 劑為適合經腸胃（例如，口服）或非經腸胃施藥或局部應 用，而且不與新穎化合物反應之有機或無機物質，例如， 水，蔬菜油，4、醇，伸烷二醇，伸烯二醇，聚乙二醇，甘 油三乙酸酯，明膠，碳水化合物，如乳糖或澱粉，硬脂酸 鎂，滑石粉及石油膠凍。特別地，藥錠，藥丸，塗覆藥 錠，膠囊，粉末，顆粒，糖漿，果汁或滴液用於口服施 藥，栓劑用於直腸施藥，溶液，較佳為油狀或水溶液，及
第16頁 515795
懸：：古：L液或灌輪液，用於非經腸胃施藥，及軟春- ΐ: λ於，例如，注射製品之製造。所示之 菌及/或含輔助劑 x 〇〇可為無 劍，乳化劑，用以、二賴，防腐劑，安定劑及/或滴潤 味劑及/或更進一/仃滲透壓之鹽’緩衝物質，色料，加 素。 少之活性化合物，例如，一或多種維生 式I化合物及复
形腺苷單磷酸骑;i理可接受鹽與溶劑可用於其中CAMP(環 肌肉鬆弛之疾二松3量之增加造成發炎之抑制或防止，及 於過敏疾病，哮，制。依照本發明之PDE IV抑制劑特別用 及其他皮膚病，t 1慢性支氣管炎，特異物皮炎，牛皮癬 風濕性關節炎，二^性疾病，自體免疫失能，例如，如類 性結腸炎，骨質二：性硬化’克羅恩氏病，糖尿病或潰 長或腫瘤轉移，^ ^症，移植排斥反應，惡病質，腫瘤生 之治療。 血症，記憶喪失，動脈粥樣硬化與Α丨DS 關於此點，通& 單位1至500毫^常依照本發明之物質較佳為以對應每劑f 劑量施藥。I日Μ 是5至100毫克）之化合物rolipram 2 數。然而，各病 里乂佳為約〇 · 〇 2至1 0毫克/體重公斤 所使用特定化人=之特定劑量視所有之因素而定，例如， 性別，飲食，i藥能’年齡，㈣，-般健康狀態， 及施以治療之特二、蚪間與路徑，及排泄速率，藥學組^ 在以上及以下疋疾病之嚴重性。口服施藥較佳。 斤有之/皿度以c表示。在以下之實例 515795 五、發明說明（13) 中，’’習慣作業π表示，如果需要，加入水，如果需要，視 最終產物之構成而調整混合物至2至1 0之pH，及以乙酸乙 酯或二氣曱烷萃取，有機相分離，以硫酸鎂乾燥及蒸發， 及殘渣以層析術在矽膠上及/或以結晶純化。 實例1 / 1.1克之1-(3 -胺基苯曱醯基）-3-(3-乙氧基-4-曱氧基苯 基）-1，4，5，6 -四氫嗒畊，熔點1 8 0。[可以1 -（ 3 -硝基苯曱醯 基）-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-1，4, 5, 6 -四氩嗒畊，熔 點173。，在室溫在3.5克之雷氏鎳之存在下，於150毫升之 四氫呋喃之催化氫化得到]與0 · 6毫升之吡啶於5 0毫升之乙 睛之溶液，以0· 5克之4-氯苯曱醯氯處理且攪拌2小時。去 除溶劑及殘渣以習慣方式作業。再結晶後，得到N- ( 3- ( 3-乙氧基-4-曱氧基苯基）-1，4, 5, 6 -四氫嗒畊-1-基羰基）苯 基）-4-氯苯曱醯基-3 -羧醯胺，熔點236。。 以1-(3 -胺基苯甲酿基）-3-（3-乙氧基-4-曱氧基苯 基）-1，4，5，6 -四氫塔哄之反應，類似地得到以下 與3 -硝基苯曱醯氯 N-(3-(3-乙氧基-4-曱氧基苯基）-1，4,5,6 -四氫嗒畊-1-基羰基）苯基）-3 -硝基苯曱醯基-3 -羧醯胺，熔點1 6 0° ; 與4-硝基苯甲醯氯 !^ — (3-（3—乙氧基一4一曱氧基苯基）一1，4，5，6-四氫°荅哄_1一 基羰基）苯基）-4 -硝基苯曱醯基-3 -羧醯胺，熔點2 5 5° ; 與4-甲氧基苯曱醯氣 ^(3-(3—乙氧基-4-曱氧基苯基）-1，4,5,6—四氫嗒哄-1一
第18頁 515795 五、發明說明（15) N-(3-(3-乙氧基-4-曱氧基苯基）- 1，4, 5, 6-四氫嗒畊-1 -基羰基）苯基）-4-戊氧基苯曱醯基-3-羧醯胺，熔點145。； 與4-乙氧基苯甲醯氣 N-(3 -（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）- 1，4, 5, 6 -四氫嗒畊-1-基羰基）苯基）-4-乙氧基苯曱醯基-3-羧醯胺，熔點174。； 與3, 4-二曱氧基苯曱醯氯 N -（3-(3-乙氧基-4-曱氧基苯基）-1，4, 5,6 -四氫嗒畊-1-基羰基）苯基）-3, 4 -二曱氧基苯曱醯基-3 -羧醯胺，熔點 16 0° ； 與3-甲基苯甲醯氯 N-(3-(3-乙氧基-4-曱氧基苯基）- 1，4, 5, 6-四氫嗒畊-卜 基羰基）苯基3 -曱基苯曱醯基-3-羧醯胺，熔點115。； 與3-曱氧基苯曱醯氯 N-(3-(3-乙氧基-4-曱氧基苯基）-1，4,5,6-四氫嗒畊-1-基羰基）苯基）-3 -曱氧基苯曱醯基-3 -羧醯胺，熔點161°。 實例2 1.1克之1 -（4 -胺基苯曱酿基）-3-(3-乙氧基-4-曱氧基苯 基）-1，4, 5, 6 -四氫嗒畊，熔點154。[可以1-（4 -硝基苯曱醯 基）-3-(3-乙氧基-4-曱氧基苯基）-1，4, 5,6 -四氫嗒畊，熔 點15 9。，在室溫在3. 5克之雷氏鎳之存在下，於150毫升之 四氫呋喃之催化氫化得到]與0 · 6毫升之吡啶於5 0毫升之乙 睛之溶液，以0. 5克之4-硝基苯曱醯氣處理且攪拌2小時。 去除溶劑及殘渣以習慣方式作業。再結晶後，得到 N-(3-3 -乙氧基-4-曱氧基苯基）-1，4,5,6_四氫嗒阱-1-基
第20頁 515795 五、發明說明（17) 羰基）苯基）- 3-苯曱醯基-3-羧醯胺，熔點196。。 以3-(3,4-二甲氧基苯基-1，4,5,6-四氫嗒畊之反應，類 似地得到以下 與3 -（3, 4 -二曱氧基苯曱醯基）胺基苯甲醯氯 N-(3 -（3, 4 -二曱氧基苯基）-1，4, 5, 6 -四氫嗒畊-1-基羰 基）苯基）-3, 4-二曱氧基苯曱醯基-3-羧醯胺，熔點183° ; 與3-(3 -曱基苯曱醯基）胺基苯曱醯氯 N-(3 -（3, 4 -二曱氧基苯基）-1，4, 5, 6 -四氫嗒畊-1-基羰 基）苯基）-3-曱基苯曱醯基-3 -羧醯胺，熔點171。； 與3-(3 -氣苯甲醯基）胺基苯甲醯氣 N-(3-(3,4 -二曱氧基苯基）-1，4,5,6 -四氫嗒畊-1-基羰 基）苯基）-3-氯苯曱醯基-3-羧醯胺，熔點172° ; 與3-(4 -曱氧基苯曱醯基）胺基苯曱醯氣 N -（3-（3,4 -二曱氧基苯基）- 1，4, 5, 6-四氩嗒畊-1-基羰 基）苯基）-4-曱氧基苯曱醯基-3 -羧醯胺，熔點2 0 3°。 實例4 : 類似實例2，以1-(4-胺基苯曱醯基）-3-(3-異丙氧基-4-曱氧基苯基）-1，4, 5, 6 -四氫嗒畊之反應得到以下 與4- 丁氧基苯曱醯氯 N-( 3-( 3 -異丙氧基-4-曱氧基苯基）-1，4, 5, 6-四氫嗒阱 -1-基羰基）苯基）-4- 丁氧基苯曱醯基-4 -羧醯胺，熔點 1 6 1 °C ； 與4-乙氧基苯甲醯氯 N-(3-(3 -異丙氧基-4-曱氧基苯基）-1，4, 5, 6-四氫嗒畊
第22頁 515795 五、發明說明（18) -1-基羰基）苯基）-4-乙氧基苯曱醯基-4-羧醯胺，熔點 1 7 1 °C ； 與苯甲醯氯 N -（3 -（3 -異丙氧基-4-曱氧基苯基）-1，4, 5, 6-四氳嗒畊 -1-基羰基）苯基）-苯曱醯基-4-羧醯胺，熔點22 0 °C ; 與3-曱基苯曱醯氯 N -（3-(3 -異丙氧基-4-曱氧基苯基）-1，4, 5, 6-四氫嗒畊 -1-基羰基）苯基）-3-曱基苯曱醯基-4-羧醯胺，熔點 196 °C ；
與4-環戊氧基苯曱醯氯 N-(3 -（3-異丙氧基-4-曱氧基苯基）-1，4, 5, 6-四氫嗒畊 -1-基魏基）苯基）-4 -環戊氧基苯曱酿基-4-魏酿胺，溶點 1 6 3 t ; 與4-異丙氧基苯曱醯氣 [^-(3-（3-異丙氧基-4-甲氧基苯基）-1，4,5,6-四氩嗒畊 - 1-基羰基）苯基）-4-異丙氧基苯曱醯基-4-羧醯胺，熔點 18 3。； 與4-丙氧基苯曱醯氣
1(3-(3-異丙氧基-4_曱氧基苯基）-1，4,5,6-四氫嗒畊 -1-基羰基）苯基）-4-丙氧基苯曱醯基-4 -羧醯胺，熔點 171〇 。 實例5 : 類似實例1，以1-(3-胺基苯曱醯基）-3-(3-環戊氧基-4-曱氧基苯基）-1，4, 5, 6 -四氫嗒畊之反應得到以下
第23頁 515795 五、發明說明（19) 與3-甲基苯曱醯氯 N-(3-(3 -環戊氧基-4-曱氧基苯基）-1，4,5,6 -四氫嗒畊 -1-基羰基）苯基）-3-曱基苯曱醯基-3-羧醯胺，熔點 144 °C ； 與4-甲氧基苯曱醯氯 N-(33-異丙氧基-4-曱氧基苯基）-1，4, 5, 6-四氫嗒畊 -1-基羰基）苯基）-4-曱氧基苯曱醯基-3 -羧醯胺，熔點 194 t ; 與4-苯基苯曱醯氯
N-(3-(3 -異丙氧基-4-曱氧基苯基）-1，4,5,6-四氫嗒畊 -1-基羰基）苯基）-4-苯基苯甲醯基-3-羧醯胺，熔點 140 〇C。 實例6 : 類似實例1，以1-(3-胺基苯曱醯基）-3-(3, 4-二乙氧基 苯基）-1，4, 5, 6-四氫嗒畊之反應得到以下 與4-氯苯甲醯氯 ^(3-(3,4-二乙氧基苯基）-1，4,5,6-四氫嗒畊-1-基羰 基）苯基）-4-氣苯曱醯基-3-羧醯胺，熔點152°C ;
與3 -硝基苯曱醯氯 N-(3-(3,4 -二乙氧基苯基）-1，4, 5, 6 -四氫嗒畊-1-基羰 基）苯基）-3 -硝基苯曱醯基-3 -羧醯胺，熔點1 0 5 °C ; 與4-丁氧基苯曱醯氣 1(3-(3,4-二乙氧基苯基）-1，4,5,6-四氫嗒畊-1-基羰 基）苯基）_4- 丁氧基苯曱酸基-3-叛酿胺’溶點103 C ;
第24頁 515795 五、發明說明（20) 與4-乙氧基苯甲醯氣 N -（3-(3,4 -二乙氧基苯基）-1，4, 5 ,6 -四氫嗒畊-1-基羰 基）苯基）-4-乙氧基苯甲醯基-3 -羧醯胺，熔點181 °C。 實例7: 類似實例2，以1-(4-胺基苯曱醯基）-3-(3,4-二乙氧基 苯基）-1，4, 5, 6-四氫嗒畊之反應得到以下 與4-氣苯曱醯氯 N-（3-(3,4 -二乙氧基苯基）-1，4, 5, 6 -四氫嗒畊-1-基羰 基）苯基）-4-氣苯曱醯基-4-羧醯胺，熔點195°C ;
與3-硝基苯曱醯氯 N-(3-(3,4-二乙氧基苯基）-1，4, 5, 6 -四氫嗒畊-1-基羰基） 苯基）-3 -硝基苯甲醯基-4-羧醯胺，熔點218 °C ; S：v 與4- 丁氧基苯甲醯氯 N -（3-(3, 4 -二乙氧基苯基）-1，4, 5, 6 -四氫嗒畊-1-基羰 基）苯基）-4- 丁氧基苯曱醯基-4 -羧醯胺，熔點103 °C ; 與4-乙氧基苯曱醯氯 N-(3-(3,4 -二乙氧基苯基）-1，4,5,6-四氫嗒畊-1-基羰 基）苯基）-4-乙氧基苯曱醯基-4-羧醯胺，熔點176 °C ;
與4-甲氧基苯曱醯氯 ^(3-(3,4-二乙氧基苯基）-1，4,5,6-四氫嗒畊-1-基羰 基）苯基）-4-曱氧基苯曱醯基-4 -羧醯胺，熔點192 °C。 實例8 : 類似實例1，以卜（3-胺基苯曱醯基）-3-(3-異丙氧基-4-曱氧基苯基）-1，4, 5, 6 -四氫嗒畊之反應得到以下
第25頁 515795 五、發明說明（21) 與4-乙氧基苯曱醯氯 N -（3 -（3-異丙氧基-4-曱氧基苯基）-1，4，5，6-四氫σ荅哄 -1-基羰基）苯基）-4-乙氧基苯曱醯基-3-羧醯胺，熔點 1 6 0 °C ； 與4- 丁氧基苯曱醯氣 N-(3-(3-異丙氧基-4-曱氧基苯基）- 1，4，5，6-四氫1〇荅哄 -1-基羰基）苯基）-4- 丁氧基苯曱醯基-3-羧醯胺，熔點 1 6 0 t：; 與4-甲氧基苯曱醯氯
N-(3-(3 -異丙氧基-4-曱氧基苯基）-1，4, 5, 6-四氫嗒畊 -1-基羰基）苯基）-4-曱氧基苯曱醯基-3 -羧醯胺，熔點 1 6 1 °C ； 與4-異丙氧基苯曱醯氯 1(3-(3-異丙氧基-4-甲氧基苯基）-1，4,5,6-四氫嗒畊 - 1-基魏基）苯基）-4 -異丙氧基苯曱酿基-3-魏酿胺’溶點 168 °C ； 與3 -硝基苯曱醯氯
1^-(3-(3-異丙氧基-4-曱氧基苯基）-1，4,5,6-四氫嗒畊 -I -基幾基）苯基）_3_頌基苯曱酿基-3_魏酿胺’溶點 1 9 4 〇C。 實例9 : 類似實例1，以1-(3-胺基苯曱醯基）-3-(3, 4-二曱氧基 苯基）-1，4, 5, 6-四氫嗒阱之反應得到以下 與4-乙氧基苯甲醯氣
第26頁 515795 五、發明說明（22) N-(3，4-二曱氧基苯基）-1，4，5，6-四氫°荅哄-1-基幾基） 苯基4-乙氧基苯曱醯基-3 -羧醯胺，熔點176 °C ; 與4- 丁氧基苯曱醯氯 N-(3, 4-二曱氧基苯基）-1，4, 5, 6-四氫嗒畊-1-基羰基） 苯基）-4- 丁氧基苯甲醯基-3-羧醯胺，熔點143°C ; 與4-戊氧基苯甲醯氯 N-(3, 4-二曱氧基苯基）-1，4, 5, 6_四氫嗒畊-；[-基羰基） 苯基）-4-戊氧基苯甲醯基-3-羧醯胺，熔點140 °C ; 與3-丙氧基苯曱醯氯 1^-(3,4-二甲氧基苯基）-1，4,5,6-四氫嗒畊-1-基羰基） 苯基）-3-丙氧基苯甲醯基-3-羧醯胺，熔點153 °C ; 與4-己氧基苯曱醯氣 1^-(3，4-二曱氧基苯基）-1，4，5，6-四氫塔哄-1_基魏基） 苯基）-4-己氧基苯曱醯基-3 -羧醯胺，熔點162 t ; 與4-癸氧基苯甲醯氯 1(3,4-二甲氧基苯基）-1，4,5,6-四氫嗒畊-1-基羰基） 苯基）-4-癸氧基苯曱醯基-3-羧醯胺，熔點130 °C。 實例1 0 : 類似實例1，以1-(3-胺基苯曱醯基）-3-（3-乙氧基-4-甲 氧基苯基）-1，4，5，6 -四氫嗒畊之反應得到以下 與4-異丙氧基苯曱醯氯 N-(3-(3-乙氧基-4-曱氧基苯基）- 1，4,5,6_四氫嗒畊-卜 熔點 基羰基）苯基）-4 -異丙氧基苯曱醯基-3 -羧醯胺 1 0 8 t ;
第27頁 515795 五、發明說明（23) 與3-乙氧基苯曱醯氣 N-(3-(3-乙氧基-4-曱氧基苯基）-1，4，5,6 -四氫°答哄-1-基羰基）苯基）-3 -乙氧基苯曱醯基-3 -羧醯胺，熔點 142 °C ； 與3- 丁氧基苯曱醯氯 1^-（3-（3-乙氧基-4-曱氧基苯基）-1，4，5，6-四氫塔哄-1-基羰基）苯基）-3 -丁氧基苯曱醯基-3 -羧醯胺，熔點 144 °C ； 與3-己氧基苯甲醯氯 N-(3-(3-乙氧基-4-曱氧基苯基）-1，4,5,6 -四氫嗒畊-卜 _ 基羰基）苯基）-3 -己氧基苯甲醯基-3 -羧醯胺，熔點 1 3 7 °C ； 與4-癸氧基苯曱ϋ氣 Ν-( 3-（3-乙氧基-4-曱氧基苯基）- 1，4, 5, 6 -四氫嗒畊-1 -基羰基）苯基）-4 -癸氧基苯曱醯基-3 -羧醯胺，熔點 1 2 3 °C ； 與3-曱氧基羰基胺基苯甲醯氯 !^-(3-(3-乙氧基-4-曱氧基苯基）—1，4,5,6-四氫嗒哄-1一 基幾基）苯基）- 3 -曱氧基戴基胺基苯曱酿基-3 -魏酿胺’溶 點 1 9 3 °C ; 與3-乙氧基羰基胺基苯曱醯氣 N-(3 -（3—乙氧基-4-曱氧基苯基）-1，4,5,6 -四氫嗒哄—1-基羰基）苯基）-3 -乙氧基羰基胺基苯曱醯基-3 -羧醯胺，熔 點221 °C ;
第28頁 515795 五、發明說明（26) 與3-丁氧基苯曱醯氣 1(3-(3,4-二乙氧基苯基）-1，4,5,6-四氫嗒畊-1-基羰 _ 基）苯基）-3- 丁氧基苯甲醯基-3 -羧醯胺，熔點120 °C ; 與3-己氧基苯甲醯氣 ’ ^1-（3-(3,4-二乙氧基苯基）-1，4,5,6-四氫嗒畊-1-基羰 基）苯基）-3-己氧基苯曱醯基-3 -羧醯胺，熔點151 °C ; 與3-乙氧基苯曱醯氣 \-（3-(3,4-二乙氧基苯基）-1，4,5,6-四氫嗒畊-1-基羰 基）苯基）-3-乙氧基苯甲醯基-3 -羧醯胺，熔點141 °C。 以下實例係關於藥學製品： 實例A:注射小管 1 0 0克之式I活性化合物與5克之磷酸氫二納之溶液在3公 升之雙蒸餾水使用2N氫氣酸調整至pH 6. 5，無菌過濾，分 / 配至注射小管中，在無菌條件下康乾及無菌地密封。各注 、 射小管含5毫克之活性化合物。 實例B :栓劑 2 0克之式I活性化合物熔融1 0 0克之大豆卵磷脂與1 4 0 0克 之可可脂，倒入模中且使之冷卻。各栓劑含2 0毫克之活性 化合物。 g 實例C :溶液 製備1克之式I活性化合物，9 . 3 8克之N a H2 P 04 · 2 H2 0， 2 8. 48克之Na2HP04 · 12H20及0· 1克之氯化米烷銨於940毫升 之溶液。其調整至pH 6. 8，組成1公升及以輻射滅菌。此 溶液可以眼藥水之形式使用。
第31頁 515795 五'發明說明（27) 實例D:軟膏 5 0 0毫克之式I活性化合物在無菌條件下混合9 9. 5克之石 油膠束。 實例E:藥錠 1公斤之式I活性化合物，4公斤之乳糖，1. 2公斤之馬铃 薯澱粉，0· 2公斤之滑石粉及0. 1公斤之硬脂酸鎂之混合物 以習慣方式壓縮而產生藥錠，使得各藥錠含1 0毫克之活性 化合物。 實例F:塗覆藥錠 類似實例E地壓製藥錠，其然後以習慣方式以蔗糖，馬 铃兽殿粉’滑石粉，黃考膠與色料塗覆。 實例G:膠囊 2公斤之式I活性化合物以習慣方式分配於硬明膠膠囊 中，使得各膠囊含20毫克之活性化合物。 實例Η :安瓿 1公斤之式I活性化合物於60公升之雙蒸餾水之溶液無菌 過濾，分配至安瓿中，在無菌條件下凍乾及無菌地密封。 各安瓿含1 0毫克之活性化合物。 實例I :吸入喷灑 14克之式I活性化合物溶於10公升之等滲壓NaCl溶液且 溶液分配至商業可得之具有樣機構之噴灑容器中。榕液可 噴灑至口或鼻中。一次之喷灑（約0. 1毫升）對應約0 · 1 4毫 克之劑量。 、
第32頁 申請曰期：於丄ί斗 類別 年 月 案號·· 88109913 曰 修正 515795 ΓΡ (以上各欄由本局填註） M a
發明專利窥W
S. ι> 發明名稱 中文 具有—一3日酶IV抑制活性之芳院醯基合卩井化合物，含彼之醫藥組合物及製造彼 之方法 σ 英文 ARYLALKANOYLPYRIDAZINE COMPOUND HAVING INHIBITORY ACTIVITY OF PHOSPHODIESTERASE IV, PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING SAME AND PROCESS FOR PRODUCING SAME 發明人 姓名 (中文） 1. 羅契斯喬安斯 2. 麥可沃夫 3. 法蘭斯-衛默克鹿森 姓名 (英文） 1. R0CHUS JONAS 2. MICHAEL WOLF 3. FRANZ-WERNER KLUXEN 國籍 I.德國2.德國3.德國 住、居所 1·德國達斯達特市法蘭克福路250號 2.德國達斯達特市法蘭克福路250號 3·德國達斯達特市法蘭克福路250號 申請人 姓名 ((IS 1.德商馬克專利公司 姓名 (名稱） (英文） 1. MERCK PATENT GMBH 國籍 1.德國 1.德國達斯達特市法蘭克福路250號 代表人 姓名 (中文） 1.夏特勒2·依爾門 代表人 姓名 (英文) l.SCHUTTLER 2.EIERMANN
第1頁 2001.03. 09.001 五、發明說明(ί^^9913 Μ 曰 修正 自由基Q較佳氩—〜....... 烷基。Q姓1 马不存在或較佳為具有上示較佳意義之伸 /特佳為不存在。 在本發明八 同，即 π王^出現許多次之所有自由基可為相同或不 1 ’彼此獨立。 因上 至少之—本發明特別關於式I之化合物，其中上述自由基 下之-欠六、具有上示較佳意義之一。一些較佳化合物可由以 ώ装tfIaiUc表示，其對應式I且其中未詳細表示之自 t基具有式1所示之意義，但是里中 在^中，R1與R2各彼此獨立地為0A， Q不存在及
β為苯環，其為未取代或以R3取代； 在1b中’ R1與R2各彼此獨立地為0Α， Q為亞曱基及 B為苯環’其為未取代或以R3取代； 在 Ic 中，Ri 與 R2—起為一 〇 一 Ch2一 〇一， Q不存在及 β為苯環，其為未取代或以R3取代。
式I化合物及用於其製備之起始物質可藉本質已知方法 製備，如敘述於文獻者（例如，如Houben-Weyl之標準作 業 ’Methoden der organischen Chemie[有機化學方 法]，Georg-Thieme-Verlag ， Stuttgart)，即’在已知且 適合用於所述反應之反應條件下。亦使用本質已知但是在 此並未詳述之變化情形。 在式I I至I V之化合物中，R1與R2具有所示之意義，特別
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第13頁 2001.03.09.013 515795 案號 88109913 修正 象举月月日 曰 修正 12 m 五、發明說明（14) 基幾基）苯基）- 4-曱氧基苯曱酿基-3-魏酿胺’溶點206° 與4-曱基苯曱醯氯 基苯基）-1，4, 5, 6-四氫嗒畊-1 醯基-3-羧醯胺，熔點2 1 9。； N-(3-(3-乙氧基-4-曱氧 基羰基）苯基）-4-曱基苯曱 與苯甲醯氯 N -（3 -（3-乙氧基—4—曱氧基苯基）一1，4, 5 ,6-四氫嗒畊一 1 一 基羰基）苯基）苯甲醯基- 3 -羧醯胺，熔點3 0 3。； 與3, 4-曱醯氯 基羰基）苯基） 與4-三氟曱基 N-(3-(3-乙氧基-4-曱氧 - 3，4 -二氯苯 苯曱醯氯 N -（3-（3-乙氧基-4-曱氧 基魏基）苯基）-4-三氧甲基 基苯基）-1，4, 5, 6-四氫嗒畊-1 曱醯基- 3 -羧醯胺，熔點1 7 7。； 基苯基）-1，4, 5, 6-四氫嗒畊-1 苯曱醯基-3_羧醯胺，熔點207 與3-氯苯曱醯氯 氧基-4-曱氧 -3-氯苯甲醯 N-(3-(3-乙 基羰基）苯基） 與4- 丁氧基苯曱醯氯 N -（3-（3-乙氧基-4-甲氧 基魏基）苯基）-4- 丁氧基苯 與4-戊氧基苯曱醯氣 N-（3-(3-乙 基羰基）苯基） 與4-氟苯曱醯氯 氧基-4-曱氧 _4-氟苯曱醯 基苯基）-1，4，5，6-四氫σ荅哄-1 基-3 -魏酿胺’溶點121。； 基苯基）-1，4, 5, 6-四氫嗒畊-1 基-3 -羧醯胺，熔點23 6。； 基苯基）-1，4, 5, 6-四氫嗒畊-1 曱醯基- 3 -羧醯胺，熔點1 2 3。；
O:\58\58152-.ptc 第19頁 2001.03.09.019 515795 修正 曰 補充 案號 88109913 五、發明說明（16) 羰基）苯基）-4 -硝基苯曱醯基-4 -羧醯胺，熔點23 3。。 以1 -（4 -胺基苯曱酿基）-3 -（3 -乙氧基- 4-曱氧基苯 基）-1，4，5，6 -四氫塔哄之反應，類似地得到以下 與4-曱氧基苯曱醯氯 N -（3 -（3-乙氧基一 4-曱氧基苯基）-1，4,5,6-四氫嗒哄一1一 基羰基）苯基4-曱氧基苯曱醯基-4-羧醯胺，熔點193。； 與4-氟苯曱醯氯 N-(3 -（3-乙氧基-4一曱氧基苯基）一1，4,5,6-四氫嗒哄一1一 基羰基）苯基）-4-氟苯曱醯基-4 -羧醯胺，熔點201。； 與苯曱醯氯 N -（3-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-1，4, 5, 6 -四氫嗒哄-1 -基羰基）苯基）苯曱醯基-4 -羧醯胺，熔點1 86。； 與4-氯苯曱醯氯 N -（3 -（3-乙氧基-4一曱氧基苯基）一1，4, 5, 6-四氫嗒畊-1 一 基羰基）苯基）-4-氯苯曱醯基-4 -羧醯胺，熔點20 0。； 與3 -硝基苯曱醯氯 N-（3 -（3-乙氧基一4 一曱氧基苯基）—1 ,4,5,6-四氫嗒哄一 1 一 基羰基）苯基）-3 -硝基苯曱醯基-4-羧醯胺，熔點233。。 實例3 : 1 50毫升之THF 攪拌3 0分鐘。 合物在室溫攪 4.70克之3 -（3, 4-二甲氧基苯基）-1，4, 5, 6 -四氫嗒哄於 之懸浮液，以2. 2 4克之第三丁氧化鉀處理且 加入5. 44克之3 -苯甲醯基胺基苯曱醯氯且混 拌1 0小時。去除溶劑及殘渣以習慣方式作 業。得到1(3-（3,4-二曱氧基苯基）1，4,5,6-四氫哄-1-基
O:\58\58152-.ptc 第21頁 2001.03.09. 021 515795 _案號 88109913 ‘ A % μ 月a i 日 修正_ 五、發明說明（24) r" ' ! — ·>..·- <·.*>... 、，.-•，吶......w， 與3_曱烷磺基胺基苯甲醯氯 N—(3—(3-乙氧基一4一曱氧基苯基）一1，4,5,6-四氫嗒哄一1一 基羰基）苯基）- 3_甲烷磺基胺基苯曱醯基-3 -羧醯胺，熔點 1 7 4 °C ； 與4-曱氧基羰基胺基苯曱醯氯 N -（3 -（3-乙氧基一 4-曱氧基苯基）一1，4, 5, 6 -四氫嗒哄-1 — 基羰基）苯基4-曱氧基羰基胺基苯曱醯基-3 -羧醯胺，熔 點 2 3 4 〇C ; 與4-乙氧基羰基胺基苯曱醯氣 N -（3-(3-乙氧基-4一曱氧基苯基）-1，4, 5 ,6-四氫嗒畊一 1一 基獄基）苯基）_4-乙氧基幾基胺基苯甲酸基-3 -叛酿胺’溶 點 2 2 1 °C ; 與4-乙醯基胺基苯甲醯氣 1(3-(3-乙氧基一4一曱氧基苯基）一1，4,5,6-四氫嗒畊-1一 基毅基）苯基）-4-乙酿基胺基苯曱酿基-3 -叛酿胺’溶點 2 4 4 〇C。 < 實例1 1 : 類似實例2，以卜（4 -胺基苯曱醯基）-3-（3-乙氧基-4-曱 氧基苯基）-1，4，5，6 -四氫嗒哄之反應得到以下 與4-乙醯基胺基苯甲醯氣 N-（3-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-1，4, 5, 6 -四氫嗒畊-：1 -基羰基）苯基）-4-乙醯基胺基苯曱醯基-3 -羧醯胺，熔點 > 2 6 6 °C ； 與4-異丙基羰基胺基苯曱醯氯
O:\58\58i52.ptc 第 29 頁 2001.03.09.029 515795 案號8810991$ ^ -本々年爲Bn 曰 修正 t 90. 3· 1 2~^ 五、發明說明（25) 〜 Ν -（3-（3-乙氧基-4-曱氧基苯基）-1，4, 5, 6 -四氫嗒畊-卜 基魏基）苯基）-4-異丙基幾基胺基苯曱酿基-3 -叛醯胺，熔 點 > 2 6 0 〇C ; 與4-甲氧基羰基胺基苯甲醯氯 N-(3-(3-乙氧基一 4一曱氧基苯基）一1，4,5,6-四氫嗒哄一1一 基羰基）苯基）- 4-甲氧基羰基胺基苯曱醯基-3 -羧醯胺，熔 點 2 5 7 °C ; 與4-乙氧基羰基胺基苯曱醯氯 N -（3 -（3-乙氧基一4一曱氧基苯基）一1，4，5，6 -四氫口答口井一 1 一 基魏基）苯基）-4-乙氧基魏基胺基苯曱酿基-3 -魏酿胺’溶 點 2 4 6 〇C ; 與4-甲烧石黃基胺基苯甲酸氯 ^(3-(3-乙氧基-4_甲氧基苯基）-1，4,5,6-四氫嗒畊-；1-基羰基）苯基）-4-曱烷磺基胺基苯曱醯基-3 -羧醯胺，熔點 > 2 6 0 〇C。 實例1 2 : 類似實例1 ’以1-（3 -胺基苯曱酿基）-3 -（3，4 -二乙氧基 苯基）-1，4，5，6 -四氫嗒畊之反應得到以下 與4-戊氧基苯甲醯氣 1(3-（3,4-二乙氧基苯基）-1，4,5,6-四氫嗒畊-1-基羰 基）苯基）-4-戊氧基苯甲醯基-3-羧醯胺，熔點145 °C ; 與3-丙氧基苯曱醯氣 N -（3 -（3，4-二乙氧基苯基）-1,4，5，6-四氫塔哄-1-基戴 基）苯基）-3 -丙氧基苯曱醯基_3 -羧醯胺，熔點112°C ;
O:\58\58i52.ptc 第 30 頁 2001.03.09.030

Claims (1)

  1. 515795 _案號88109913 1丨年月 曰 六、申請專利範圍
    Ο 修正
    NH-CO-B 其中 B為苯環，其為未取代或以R3單-、二-或三取代’ Q不存在， R1 及R2 為-OR4， R1 與 R2 亦一起為-〇-CH2-〇-， R3 為 R4，Hal ，OR4，N02，NHC0R4，NHS02R4 或NHC00R4， R4為A或具有3 - 7個碳原子之環烷基， A為具有1至10個碳原子之烷基，及 Hal 為F ， Cl ， Br 或I ， 及其生理可接受鹽與溶劑合物。 2.根據申請專利範圍第1項之式I化合物， (a) N -（3-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-1，4,5,6-四氫嗒 畊-1-基羰基）苯基）- 4-氯苯曱醯基-3-羧醯胺； (b) N -（3-（3-乙氧基-4-曱氧基苯基）-1，4,5,6-四氫嗒 哄-1-基羰基）苯基）-4 -戊氧基苯曱醯基-3 -羧醯胺； (c) N -（3 -（3_乙氧基-4-曱氧基苯基）- 1，4, 5, 6-四氫嗒 畊-1-基羰基）苯基）- 4-曱氧基苯曱醯基-3 -羧醯胺；
    O:\58\58152-911007.ptc 第1頁 2002.10.04. 034
    或 515795 案號88109913 4 l年（(7月 曰 修正_ 六、申請專利範圍 (d)N-（3 -（3_乙氧基-4-曱氧基苯基）-1，4,5,6-四氫嗒 畊-1-基羰基）‘苯基3-氯苯曱醯基-3 -羧醯胺。 3. —種用以製備根據申請專利範圍第1項之式I化合物及 其鹽之方法，其特徵為式I I化合物 III NH-CO-B 其中 B與Q如申請專利範圍第1項所示，及 L為Cl，Br，0H或反應性酯化0H基， 式I V化合物
    m
    Q \=^nh2 O:\58\58152-911007.ptc 第2頁 2002.10.04. 035 515795 案號 88109913 月 曰 修正 六、申請專利範圍 其中R1，R2與Q如申請專利範圍第1項所示，反應式V化合 物 V B - CO - L 其中 B如申請專利範圍第1項所示，及 L為Cl，Br，OH或反應性酯化OH基， 及/或式I之鹼性化合物藉由以酸處理而轉化成其鹽之 4. 根據申 鹽與溶劑合 5. 根據申 鹽與溶劑合 6. —種用 一種根據申 接受鹽之一 7. 根據申 鹽與溶劑合 炎，特異性 體免疫障礙 生長或腫瘤 請專利範圍第1項之式I化合物及其生理可接受 物作為藥劑。 請專利範圍第1項之式I化合物及其生理可接受 物作為填二酯酶I V抑制劑。 於抑制鱗二酯酶I V之醫藥組合物，其包括至少 請專利範圍第1項之式I化合物及/或其生理可 及/或其溶劑合物之一。 請專利範圍第5項之式I化合物及其生理可接受 物，係用於過敏性疾病，哮喘，慢性支氣管 皮炎，牛皮廯及其他皮膚病，發炎性疾病，自 ，骨質疏鬆症，移植排斥反應，惡病質，腫瘤 轉移，敗血症，記憶喪失，動脈粥樣硬化與
    O:\58\58152-911007.ptc 第3頁 2002.10.04. 036 515795 案號 88109913 0 月 曰 修正 六、申請專利範圍 AIDS之控制。 8 ·根據申請專利範圍第7項之式I化合物及其生理可接受 鹽與溶劑合物，其中該自體免疫障礙係選自包括類風濕性 關節炎，多發性硬化，克羅恩氏病，糖尿病及潰瘍性結腸 炎之群組。 »
    :\58\58152-911007.ptc 第4頁 2002.10. 04. 037 515795 u:\TYPE\LiwKC\B\B2.DOC\l '、豕 S 一 il 一 '' ί 一 D Π Et"c2H5 MeHCHS Ph =舛；& Cp =鎢決_ Pent = CI11 Bu =PH9 iPr = c3H7?i^^)
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