TW522013B - Pharmaceutical composition comprising L-carnitine or an alkanoyl L-carnitine in combination with a polyunsaturated fatty acid of the omega-3 series for the prevention and the treatment of lipid metabolism disorders - Google Patents

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522013 A7 B7 五、發明説明（1 ) 本發明有關新的治療性應用L -肉毒鹼和一*些院酸基 L 一肉毒鹼及由此之藥學上被接受之鹽類並綜合與屬於奧 米伽一 3脂肪酸系列之多雙鍵脂肪酸或由此之酯類，特別 是與廿碳五烯酸（EPA)或廿二碳六烯酸（DHA)或 由此之酯類或天然產物或其萃取物含相同物，用以預防及 治療心藏血管性失調、週邊血管失調、糖尿病週邊神經病 變、休克、特別是過敏性及敗血性休克及粥樣硬化、血栓 栓塞及組織的失調。 依其廣泛方面，此發明有關於協調使用L 一肉毒鹼或 其烷醯基L -肉毒鹼或由此之藥學上被接受之鹽類與屬於 奧米伽- 3脂肪酸系列之多雙鍵酸或由此之酯，特別是 E P A或D HA或由此之酯類、或天然物質或其萃取物合 相同物。藉著 > 協調使用〃前述化合物意指無不同的或是 共同服用，如相當地伴隨補充前述之具活性成份，或是服 用綜合製劑包含前述具活性成份之混合物，再加上適當的 賦形劑，若需要。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明亦有關於經口、非經腸的、經直腸的或經皮膚 的服用藥學組成物適於治療前述之失調彼包括，具活性成 份L 一肉毒鹼或烷醯基L -肉毒鹼或由此之藥學上被接受 之鹽類及屬於奧米伽- 3脂肪酸系列之多雙鍵酸或由此之 酯類，特別是廿碳五烯（E PA)或廿二碳六烯酸，或自 然物質或由此之淬取物含相同物。 因魚油特別富於EPA或DHA，它可被用於本發明 之組成物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 522013 A7 B7 五、發明説明（2 ) 較佳之E PA及DHA酯爲乙基酯。 依本發明之組成物可更含多雙鍵酸含於天然產物如 蜂腸正廿二烷酸及玉米籽油。 依本發明之組成物該重量比例介於奧米伽- 3脂肪酸 系列之多雙鍵酸或由此之酯、或天然產物或淬取物含相同 物與L—肉毒鹼或由此衍生物，可範圍由1:1至1: 10 0° 依本發明之組成物可更含維生素類、礦物鹽類、抗氧 化劑及蔬藥性之纖維類。此組成物可以固體、半固體、液 體、半液體、粉、顆粒或脂質體形成，而以錠、膠囊、顆 粒、粉、小瓶爲口或非經腸之服用。 烷醯基L -肉毒鹼有效於本發明之新的治療使用爲那 些其中烷醯基爲直的或分枝基具2至8，較佳爲2至6碳 原子。特別較佳爲乙醯基、丙醯基、丁醯基、戊醯基及異 戊醯基L 一肉毒鹼。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 藥學上被接受之L 一肉毒鹼或烷醯基L 一肉毒鹼之鹽 類包括，除了其內在鹽外，所有藥學上被接受之鹽彼可被 製造以相對地加酸於L -肉毒鹼或烷醯基L 一肉毒鹼，且 彼不會予以不欲之毒性或附作用。 形成藥學上被接受之加酸鹽類爲已知於製葉專家及製 藥技術。 非限制性之適用實例包括氯、溴、乳清酸、天冬氨酸 、檸檬酸、磷酸、延胡索酸鹽、延胡索酸、乳酸鹽、順丁 烯二酸鹽、順丁烯二酸、草酸、硫酸、葡萄糖磷酸、酒石 本i氏張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ~ -5 — 522013 A7 B7 五、發明説明（3 ) 酸鹽及酒石酸。 爲了簡明，之後下文將僅參用L 一肉毒鹼，但必了解 ，無論何況揭示有關L一肉毒鹼時亦相同地可用於上述提 及之烷醯基L 一肉毒鹼及由此之藥學上被接受之鹽類。 之前L 一肉毒鹼之治療使用爲已知。 例如L 一肉毒鹼已被用於心臟血管界以治療急性及慢 性心肌局部缺血、心絞痛、心律不整、不足及週邊血管疾 病。於腎臟學，L -肉毒鹼已被用於慢性尿毒病人彼需置 於常規性血析治療以對抗肌肉虛弱及可能發生之肌肉痙攣 〇 經脂肪酸之Θ -氧化L -肉毒鹼可抑制脂肪堆積且提 供細胞能量需要（Bremer Y·，TIBS 2，207， 1 9 77)經調節粒線體外及內之輔酶A。 肉毒鹼類不只調節粒線體內脂肪酸之生物氧化且抑制 三甘油脂之形成（Bieber L. L· J. Biol· Chem. 2 5 4 ，8163，1979; Pande S. V. , Proc. Nat. Acad. Sci. USA 72， 883， 1975)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 存於魚油之眾未飽合脂肪酸中，廿碳五烯酸（E PA )及廿二碳六烯酸（DHA)顯示爲主要擔任於魚油較具 治療活性者。 其效果不僅於預防粥樣硬化（Kromhout e coll., N. Engl. J. Med.， 312，1205，1985)亦於 動脈高血壓（Bonaa Κ· H·，Bjerve K.S·，Straume Β·, Gram Ι· T·， Thelle D.， Ν· Engl· J. Med·, 3 2 2 ， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 一 6 一 522013 A7 _ B7 五、發明説明（4 ) 795，1990)，高三甘油脂血（MillerY. P·， Heath I. D. , Choraria S· K·， Saymor R·， Clin.Ch i m. Acta， 178，251，1988) ’ 血栓形成（Hansen Y. B., Olsen Y. 0., Osternd B. Y., J. Intern. Med. 225，133，1989)腎臟疾病類如腎小球腎炎（ Donadio· Υ· V.， Bergstralh Ε·, Spencer D·， Holley K. E. Ne Engl. J. Med· ， 18， 1194， 1994) ’牛皮癖（Soiland E·, Funk Y·，Rayka G·，Solvoll K·， N. Engl· J. Med. 25 ’1812， 1993)， 過敏（Lee. Τ· H·，Austen K. F., Am· Rev. Respir. Dis. 132，1204，1985)，肺氣腫（Sha mar E·, Folsonr A. R·， Melnick S·, Higgins M· W·，

Szklo M.， N· Engl. J. Med·, 3 3 1 ， 2 2 8 ， 1 9 9 4 )及類風溼性關節炎（Kremer Y. M·, Yubiz W., Michael K. A., Ann. Int. Med., 1 0 6 , 4 9 7 ，1 9 8 7 ) ° 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 已知攙用奧米伽- 3系列之多雙鍵脂肪酸於細胞膜磷 脂中像血小板之膜導改降低合成前列凝素A 2 ( T X A 2 ) 聚集因子反而加速合成生物學上較不活潑之前列凝素A3 (T X A 3)。 於同時，促進生產較活潑之前列環素I 3而生產前列 環素I 2是減少了，因此更轉換反應平衡之產物趨於抗血 检形成及抗粥樣硬化之方向（M. Fisher, P. H. Levine, A. Leaf, Arch. Intern. Med·， 1 4 9 ， 1 7 2 6 ， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 522013 A7 B7 五、發明説明（5 ) 1 9 8 9 )。 白三烯素之合成亦轉換有利於L TB5白三烯素，彼 之促進發炎活性遠不及LTB46三烯素（T. H. Lee, Y. M. Mencia - Heerta, K. F. Austen, J. Biol. Chem. 259，2383，1984)。 爲了更深入了解E PA及DHA之效果，重要之結果 證實其服用可降低內白血球素- 1及TNF (腫瘤壤死因 子）之合成它們於粥樣產生之早期的角色已早有完整記錄 (S. Endres, R. Ghabani, V. Kalley, C. A.Dinarello ，N. Engl· J. Med·，320，265，1 9 8 9)，亦 可促進內皮形成氧化氮，彼因而可協調與其它之血管舒張 劑及抗血栓形成因子之作用（Shinokawa et al. Circulation, 7， 898， 1987) 。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 再者，於負責血小板聚結之眾因子中及連接之血栓形 成反應必需記得有一重要角色亦由P A F (血小板活化因 子）拌演，其合成亦因服用多雙鍵脂肪酸而被抑制（r.I Sperling, Y. L. Relin, K. F. Austen, J. Immunol·, 12，4187，1987) ° 已知欲得藥學上及治療效果如所形容則E P A及 DHA之每日服用需次數頻且劑量高。此使之難以讓病人 服從而適當的服用，另則是魚油衍生物之口感極差。 因而，極欲探討增加有利的治療活性的可能性，將由 E P A與DHA藉降低所需劑量及使其作用更具選擇性。 依本發明形容於此，已發現綜合L -肉毒鹼或烷醯基 本紙張尺度適用中國國家標準（.CNS ) A4規格（210X297公釐） -8 一 522013 A7 __B7 五、發明説明（6 ) L -肉毒鹼或它們前述之鹽類與奧米伽- 3系列之酸特別 是E PA及DHA和其酯類、天然物質或它們的淬取物含 有它們產生出乎意外之增強效果。較佳之治療效果因而達 到以降低使用相同具活性成份，並相繼降低其副作用，特 別是那些有關於E P A和D HA極差口感。病人服從率也 相當地提高了。 除了這些因素外，亦需記住由於明確記錄肉毒鹼之抗 脂過氧化活性，L -肉毒鹼或其衍生物之存在並加上奧米 伽- 3系列之多雙鍵脂肪酸可避免使用未飽和脂肪酸延伸 出之缺點，主要爲其進行脂過氧化之現象而導致於許多配 方以奧米伽- 3系列之脂肪酸爲基礎者，已證明有必要加 抗氧化劑彼可爲天然或人工的，但當無藥學上及代謝上之 正面交互作用（0· Olivieri, M· Negri, P. Guerrini， R. Corrocher, Scand. J. Clin· Lab. Invest·, 4 8 ， 659 5 1988» S. Y1 a-Hertua1 a, Drugs of Today, 30，507，1994)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 於下之報告爲毒物藥之結果及最顯著之藥學上測驗提 供證據有關意外之強化作用存於依本發明之上述具活性成 份，彼因而供彼用於各類藥學上或飮食界之應用，或是於 食物添加物界。 毒物學 已經進行之毒物學上之測驗，綜合L -肉毒鹼和其衍 生物與含不同濃度之E PA及DHA和其乙基酯之魚油兩 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 一 9 一 522013 A7 B7 五、發明説明（7 ) 者。 不同之配方經口服用給Wistar品種鼠及瑞士品種之雌 雄小鼠。各類綜合測試之L D 5。無法取得，即使是服用非 常高劑量（10至10 0倍高於人所服用的），此與已知 新組成其成份之低毒性結果吻合。 口服5 0 0毫克/公斤之L 一肉毒鹼或其衍生物綜合 以服用5 0 0毫克/公斤或1公克/公斤之魚油含高百分 比之 EPA 及 DHA (18% 及 12%，或 35%及 15 %，相對地）實際上無法產生毒性效果或無法容忍性於目 前所測試之動物。 沒有毒性效果可被測得，當L -肉毒鹼與其衍生物與 高劑量之E PA和DHA乙基酯類（具比例爲7 5%至 1 5%每公克之多雙鍵脂肪酸）。 相似之有利結果亦得於慢性毒性測試，其中亦無毒性 無法容忍性之反應於Wi star鼠及小鼠經慢性每日服用 1 0 0毫克/公斤之L 一肉毒鹼或其衍生物並與5 0 0毫 克/公斤之魚油具最高濃度之EPA和DHA達三個月。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 各類生物的參數，觀察有關生長，存活或血液化學之 測驗進行於測試動物均現出與對照組沒有不相同。 藥學上之測驗 保護活性以對抗實驗性粥樣硬化傷痕之測験 於這些測驗中，實驗性傷痕，依修改的方法揭示由 M· R· Malinow ( Atherosclerosis 4 8 ， 1 0 5 ， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 一 10 - 522013 A7 __B7_ 五、發明説明（8 ) 1 9 8 3 )於Wi star鼠誘導出，此包括可能誘導粥樣硬 化傷痕藉產生粥樣動脈飮食含2 4%酪蛋白、1 0%棉籽 油、5%鹽、61%糖、2%膽固醇及Vi tD2 200 m STU/公克飮食的方法。 對照鼠及處理鼠各分別服用此飮食達六星期。處理鼠 並給予L 一肉毒鹼或乙醯基L 一肉毒鹼或丙醯基L 一肉毒 鹼（1 0 0毫克/公斤）或與魚油（2毫升/公斤之油具 1 8%之EPA和1 2%之DHA)或具相當於8 5 0毫 克/公斤之E PA乙基酯及1 5 0毫克/公斤之DHA乙 基酯。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 於其它群之鼠，除了產生粥梯動脈飮食外，亦給於處 理具L -肉毒鹼或乙醯基L -肉毒鹼或丙醯基L -肉毒鹼 或與魚油或E P A及D HA乙基酯類或與這些物質之各類 綜合以如上述之相同劑量。於六週實驗期終時所有之動物 ，對照及處理兩者之動物均被犧牲。誘導產生之粥樣動脈 重傷痕被評估以形態測量法以測量腹部大動脈之厚度或於 處理動物由蘇丹I V誘導染色之強度。傷痕之嚴重性評分 以1至5分之系統。 只有丙醯基L -肉毒鹼示可得之能力於降低誘導之粥 樣硬化傷痕之強度，相當於大約2 0%之降低，且相似之 降低亦得於動物組處以魚油或以E P A及D HA之乙基酯 類。 非常令人驚訝的是於處以丙醯基L -肉毒鹼及魚油或 其成份（E P A及DHA乙基酯類）之動物組完全未具任 -11 一 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 522013 A7 B7 五、發明説明（9 ) 何傷痕。抑制傷痕亦觀察自其它組處理以魚油加乙醯基L 一肉毒鹼或L 一肉毒鹼爲大於5 0%，因而顯示出乎意外 程度之加強效果介於肉毒鹼和奧米伽- 3系列之多雙鍵脂 肪酸。 實驗件高三甘油脂血測驗 4意外的加強效應介於肉毒鹼特別是丙醯基L -肉毒鹼 及奧米伽- 3多雙鍵脂肪酸之間於實驗性高三甘油脂血亦 被測得。 這些測試進行於雄Wi star鼠具高三甘油脂血以實驗 性誘導以口服果糖依L. A. Carlson形容之法（J· Atheroscler· Res·, 8，667，1968; Atherosc-lerosis, 16，349，1972)。於這些測驗中’ 不同組之雄Wistar鼠被採用而處以5天期之前處理各予 以各類之肉毒鹼及以奧米伽- 3多雙鍵脂肪酸或以綜合之 此類產物於相同劑量，並依相同步驟如進行誘導實驗性粥 樣硬化傷痕一樣，之後給予服用3公克之果糖。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 服果糖後2小時，再各服一劑之產物或是單獨或以各 類之綜合且於5小時後犧牲該動物。血清三甘油脂測試進 行以依方法述由 R. K. Donabedian(Clin· Chem· 2 0 ，6 3 2，1 9 7 4 )。 這些測驗結果亦證實此意外程度之加強效應介於肉毒 鹼和奧米伽- 3多雙鍵油。 事實上其中效果於誘導之高三甘油脂血上並不明顯’ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -12 - 522013 A7 _ B7 五、發明説明（10 ) 無論是服用肉毒鹼或服用多雙鍵脂肪酸，而當綜合此二族 之產品卻得極顯著之結果。所得抑制用L -肉毒鹼加魚油 可高達4 0%，而用丙醯基L 一肉毒鹼加魚油是多於6 0 測驗於眚驗性血栓症之保護活件 於這些測試中，多組之Wi star鼠口服以3 0 0毫克 /公斤之L 一肉毒鹼或相當劑量之乙醯基L 一肉毒鹼或丙 醯基L—肉毒鹼每天連續五日，而其它組之鼠則口服經相 同時期之2毫升/公斤之魚油（1 8%EPA及1 2% DHA)或8 5 0毫克/公斤及1 5 0毫克/公斤之 E P A及D HA乙基酯。於其它組之動物爲各類之綜合處 理。經5日之處理後，於各組之動物如所處理並對照組， 實驗性血栓症是誘導於尾巴注射K -鹿角菜膠（E T - 1 )依方法述由 A. Bertelli (Drugs Exptl. Clin· Res·, 1 9，7 5，1 9 9 3 )。注射血栓產生劑後2小時及 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 4小時兩者，測得顯著程度之保護於肉毒鹼（2 0 % ) 且特別是丙醯基L 一肉毒鹼（40%)，而後魚油及 E P A和D HA乙基酯兩者之保護較有限。 意外高度保護是導由綜合L -肉毒鹼和魚油，彼於有 些情形（丙醯基L -肉毒鹼加魚油）完全抑制血栓之產生 ，因而表現有力程度之強化作用於隔斷血栓栓塞產生因子 之作用及其有關之動脈壤死現象。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 一 13 - 522013 A7 ____ _B7 五、發明説明（11 ) 亂驗釋放細胞保護及抗發炎夕廿碳酸類 於脂代謝之有利改變導由肉毒鹼及魚油兩者，及那些 有關於形成及釋放前列腺素因子具抗發炎、細胞保護及抗 血栓作用，亦協和地加強以綜合使用各類的肉毒鹼並魚油 含 EPA 及 DHA。 此意外程度之加強效應已被證實以口服兩者L -肉毒 鹼及其衍生物和魚油或E P A及DHA酯類（L 一肉毒鹼 3 0 0毫克/公斤及/或魚油2毫升/公斤或E P A及 DHA乙基酯類8 5 0毫克/公斤及1 5 0毫克/公斤） 於不同組之鼠。於處理期之終，腹腔巨噬細胞分離由所有 動物，依方法述由 E. Schenkelaars (Int. J. Immwnop-harmacol·， 8，305，1986)之後培養與離子載 體（A - 2 3 1 8 7)刺激釋放廿酸類。經3 0分鐘培養 之細胞被離心分離而上清液之廿碳酸合量（P G E2， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 PG 12，TXA2，LTBi，LTB4)被計算以放射一 免疫法（F· J. Zijlska, J· E· Vincent, J· Chromato-grophy, 311，39，1984)於鼠處理以L —肉毒 鹼及那些處以魚油或E P A及D HA酯類並於其它組處以 綜合之此產物。 測得促進聚集、發炎性之廿碳酸類之降低並抑制聚集 、抗發炎性之廿碳酸類之增加。然而脂產物之形成具細胞 保護及抗發炎抗聚集作用（PGE2，PG 12)及降低促 進聚集、發炎性廿碳酸類（TXA2，LTB4)被證明意 外地更顯著於細胞得自動物組處以綜合之肉毒鹼和魚油， 一 14 一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) — : 522013 Α7 Β7 五、發明説明（12 ) 而其增加生產特別是以綜合含丙醯基L -肉毒鹼，證明多 過10 0%較大於對照組。 這些結果，因而，亦肯定了介於肉毒鹼和奧米伽- 3 多雙鍵脂肪酸間之意外程度之加成效應於生物體內以促進 生產血管保護及抗血栓形成劑但交換以犧牲發炎性因子。 所有進行之測試肯定了相當明顯程度之加成效應介於 肉毒鹼和奧米伽- 3系列之多雙鍵脂肪酸，而所得結果與 單獨使用各成份之結果相較上是有利得多。 藉著舉例，但本發明絕非侷限於此，我們給予下列數 種可能之配方有間於形容於此之本發明。 爲了簡捷只參用L -肉毒鹼，需了解此描素亦可應用 於上述之院醯基L -肉毒鹼及藥學上被接受之鹽類含兩者 L 一肉毒鹼及上述之院醢基L 一肉毒鹼。 組成物之實例 1· L一肉毒鹼250毫克，魚之多雙鍵脂肪酸1公 克（含350毫克之EPA和150毫克之DHA) » a 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一生育酚乙酸鹽1毫克。 2· L —肉毒鹼5 0 0毫克，魚之多雙鍵脂肪酸1公 克（含350毫克之EPA及150毫克之DHA) ，α 一生育酚乙酸鹽1毫克。 3· L —肉毒鹼250毫克，ΕΡΑ乙基酯1〇〇毫 克，DHA乙基酯1 5 0毫克，α—生育酚乙酸鹽1毫克 〇 ^紙張尺度適用中國國家標準（〇灿）八4規格（210/297公釐） —~' ' 522013 A7 B7 五、發明説明（13) 4. L —肉毒鹼500毫克，EPA乙基酯100毫 克，DHA乙基酯1 5 0毫克，α —生育酚乙酸鹽1毫克 〇 5. L—肉毒鹼250毫克，魚之多雙鍵脂肪酸1公 克（含350毫克之ΕΡΑ及250毫克之DHA)，天 然維他命Ε，1毫克，yS —胡蘿蔔素2毫克，硒0. 05 毫克，鋅2. 5毫克，鎂10毫克。 6. L—肉毒鹼250毫克，EPA乙基酯100毫 克，DHA乙基酯1 5 0毫克，天然維他命E 1毫克，石 一胡蘿蔔素2毫克，硒0. 05毫克，鋅2. 5毫克，鎂 10毫克，鈷0. 5毫克。 7. L—肉毒鹼500毫克，EPA乙基酯100毫 克，DHA乙基酯1 50毫克，天然維他命E1毫克，冷 —胡蘿蔔素2毫克，硒0. 05毫克，鋅2. 5毫克，錳 1毫克，鎂10毫克，鈷0. 5毫克。 8. L—肉毒鹼500毫克，EPA乙基酯100毫 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 克，DHA乙基酯1 50毫克，天然維他命E1毫克，冷 一胡蘿蔔素2毫克，硒0. 05毫克，鋅2. 5毫克，鎂 10毫克，鈷0. 5毫克。 9. L 一肉毒鹼5 0 0毫克，魚之多雙鍵脂肪酸1公 克（含350毫克之EPA及150毫克之DHA)，玉 米油2 5 0毫克大豆之，卵磷脂2 5 0毫克，蜂膠2 0毫 克。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 一 16 -

Claims (1)

1. 52201X

   A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 附件一：第8 5 1 1 4 5 9 7號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 民國9 0年5月修正 1· 一種可經口地、非腸地、直腸地或經皮膚服用地 藥學組成物，爲預防及治療心臟血管的、血栓栓塞的及粥 樣硬化之失調症，週邊血管疾病、糖尿病之週邊神經病變 及休克，特別是過敏性及敗血性休克，彼包含作爲活性成 份之L 一肉毒鹼或烷醯基L 一肉毒鹼其中該烷醯基爲直或 分枝具2 - 8碳原子較佳爲2 - 6碳原子或其藥學上可接 受之鹽類，及屬於奧米伽- 3系列之多雙鍵酸或其酯或含 彼之其天然產物或萃取物及藥學上許可之賦形劑， 其中該奧米伽- 3系列之酸或其衍生物或含彼之萃取 物與L 一肉毒鹼或烷醯基L 一肉毒鹼的重量比爲由1 : 1 至 1 ·· 1 0 0。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該烷醯基 L 一肉毒鹼係選自乙醯基、丙醯基、丁醯基、戊醯基及異 戊醯基L一肉毒鹼。 3. 如申請專利範圍第1項之組成物其中該屬於奧米 伽- 3系列之多雙鍵酸爲廿碳五烯酸或廿二碳六烯酸或酯 類。 4 ·如申請專利範圍第3項之組成物，其中該廿碳五 烯酸或廿二碳六烯酸之酯爲乙基酯。 5.如申請專利範圍第1項之組成物，其中該含有屬 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐·） 522013 A8 B8 C8 D8 、申請專利範圍 於奧米伽- 3系列之多雙鍵酸特別是廿碳五烯酸或廿二碳 六烯酸的天然產物或其萃取物係爲魚油或其萃取物。 6 ·如申請專利範圍第1 一 5項中任一項之組成物， 彼更包含其它含於天然產物如prop〇lis，正廿二烷酸及玉 米籽油中的多雙鍵脂肪酸。 7 ·如申請專利範圍第1 一 5項中任一項之組成物， 彼更含維他命類、礦物鹽類、抗氧化劑類及植物性纖維。 8 .如申請專利範圍第1 一 5項中任一項之組成物， 可爲固體、半固體、液體、半液體、粉狀、顆粒或脂質體 形成，且發生以錠、膠囊、顆粒、粉末及小瓶以經口或非 經腸之服用。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝 訂l·------§1. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公愛·) 2