ITRM950835A1

ITRM950835A1 - Composizione farmaceutica contenente l-carnitina o una alcanoil l- carnitina e un acido poliinsaturo della serie 3-omega utile per

Info

Publication number: ITRM950835A1
Application number: IT95RM000835A
Authority: IT
Inventors: Claudio Cavazza; Menotti Calvani
Original assignee: Sigma Tau Ind Farmaceuti
Priority date: 1995-12-21
Filing date: 1995-12-21
Publication date: 1997-06-21
Also published as: DE69618158D1; PT780124E; IT1277953B1; DE69618158T2; TW522013B; KR970032853A; ZA9610769B; ITRM950835A0; ATE210977T1; JPH09176005A; EP0780124B1; ES2169197T3; US5753703A; DK0780124T3; EP0780124A1; CA2191645C; CA2191645A1

Abstract

Viene descritto l'uso terapeutico della L-carnitina, di alcune alcanoil L-carnitine e dei loro sali farmacologicamente accettabili in associazione con acidi poliinsaturi della serie 3-omega o loro esteri o prodotti naturali o loro estratti contenenti acidi della serie 3-omega per la prevenzione ed il trattamento di numerosi stati morbosi provocati dal dismetabolismo lipidico quali l'aterosclerosi, l'ipercolesterolemia, malattie cardiovascolari, delle neuropatie e dello shock.

Description

Descrizione dell'invenzione industriale avente per titolo:

"Composizione farmaceutica contenente L-carnitina o una alcanoil L-carnitina e un acido poliinsaturo della serie 3-omega utile per la prevenzione ed il trattamento di patologie indotte dal dismetabolismo lipidico, nelle malattie cardiovascolari e nella aumentata aggregabilità delle piastrine”.

La presente invenzione riguarda un nuovo uso terapeutico della L-carnitina, di alcune alcanoil L-carnitine e dei loro sali farmacologicamente accettabili in associazione con un acido poliinsaturo della serie 3-omega o loro estere, in particolare con lacido eicosapentaenoico (EPA) o con l’acido docosaesaenoico (DHA) o sostanze naturali o estratti di sostanze naturali contenenti tali acidi, per la prevenzione ed il trattamento di patologie cardiovascolari, delle vasculopatie periferiche, della neuropatia periferica diabetica, dello shock, particolarmente dello shock anafilattico e settico, delle forme aterosclerotiche, tromboemboliche e di forme disdreattive tessutali.

Secondo il suo aspetto più ampio, la presente invenzione riguarda l’uso coordinato della L-carnitina o alcanoil L-carnitina o loro sali farmacologicamente accettabili con un acido poliinsaturo della serie 3-omega o loro estere, particolarmente EPA o DHA o sostanze naturali o loro estratti che li contengono, ove per “uso coordinato" dei composti anzidetto si intende indifferentemente sia la co- somministrazione, cioè la somministrazione sostanzialmente simultanea, di detti principi attivi, sia la somministrazione di una composizione di associazione contenente in miscela i predetti principi attivi, oltre ad eventuali opportuni eccipienti.

La presente invenzione riguarda inoltre composizioni farmaceutiche somministrabili per via orale, parenterale, rettale o transdermica atte al trattamento delle patologie sopramenzionate comprendenti, quali principi attivi, L-carnitina, oppure una alcanoil L-carnitina o un loro sale farmacologicamente accettabile e un acido poliinsaturo della serie 3-omega o loro estere, in particolare l’acido eicosapentaenoico (EPA) e l’acido docosaesaenoico (DHA) o sostanze naturali o loro estratti che li contengono.

Poiché l'oli di pesce è particolarmente ricco di EPA e DHA, l’olio di pesce può essere direttamente utilizzato nelle composizioni secondo l’invenzione.

L’estere preferito di EPA e DHA è l’estere etilico.

Le composizioni secondo l’invenzione possono comprendere ulteriormente altri acidi poliinsaturi contenuti in prodotti naturali quali propolis, acido beenico e olio di germi di grano.

Nelle composizioni secondo l’invenzione il rapporto ponderale tra l’acido poliinsaturo della serie 3-omega o suoi esteri, sostanze naturali o loro estratti e la L-carnitina o suoi derivati è compreso tra 1:1 e 1:100.

Le composizioni secondo l’invenzione possono inoltre comprendere ulteriormente vitamine, sali minerali, agenti antiossidanti e fibre vegetali e presentarsi sotto forma solida, semisolida, liquida, semiliquida, polvere, granulare o liposomica in compresse, capsule, granulati, polvere, fiale per uso orale, parenterale. rettale o topico.

Le alcanoil L-carnitina utili per il nuovo uso terapeutico secondo la presente invenzione sono quelle in cui l’alcanoile, lineare oppure ramificato, ha da 2 a 8 atomi di carbonio, preferibilmente da 2 a 6 atomi di carbonio.

Particolarmente preferite sono acetil, propionil, butirril, valerli e isovaleril L-carnitina.

Per sale farmacologicamente accettabile della L-carnitina o di alcanoil L-carnitina si intende qualsiasi sale di queste con un acido che non dia origine ad indesiderati effetti tossici o collaterali. Tali acidi sono ben noti ai farmacologi ed agli esperti di tecnologia farmaceutica.

Esempi non limitativi di tali sali sono ad esempio cloruro, bromuro, orotato, aspartato acido, citrato acido, fosfato acido, fumarato e fumarato acido, lattato, maleato e maleato acido, ossalato acido, solfato acido, glucosio fosfato, tartrato e tartrato acido.

Nel seguito, a scopo di brevità e semplicità di esposizione, si farà riferimento alla sola L-carnitina, restando inteso che quanto viene descritto si applica alle citate alcanoil L-carnitine ed ai sali farmacologicamente accettabili sia della L-carnitina che delle citate elicanoli L-carnitina.

Sono già noti precedenti usi terapeutici della L-carnitina. Ad esempio, la L-carnitina viene usata in campo cardiovascolare per il trattamento dell'ischemia miocardica acuta e cronica, dell'angina pectoris, dell' Insufficienza e delle aritmie cardiache e per le vasculopatie periferiche. In campo nefrologico la L-carnitina viene somministrata a pazienti uremici cronici sottoposti a regolare trattamento emodialitico, per combattere l’astenia muscolare e l'insorgenza di crampi muscolari.

La L-carnitina attraverso la beta ossidazione degli acidi grassi è in grado di impedire il loro accumulo e provvedere al fabbisogno energetico cellulare (Bremer Y., TIBS 2, 207, 1977) attraverso la modulazione del CoA extra ed Intramitocondriale.

Le carnitine non regolano solo la bioossidazione degli acidi grassi intramitocondriali ma inibiscono anche la formazione di trlgliceridi (Bieber L.L., J. Biol. Chem. 254, 8163, 1979), (Pande S.V., Proc. Nat. Acad. Sci. USA 72, 883, 1975).

L'acido eicosapentaenoico (EPA) e docosaesaenoico (DHA) fra tutti gli acidi grassi insaturi presenti nell’olio di pesce si sono dimostrati essere quelli maggiormente responsabili dell'azione terapeutica dell’olio di pesce e la loro efficacia è stata dimostrata non solo nel prevenire laterosclerosi (Kromhout e coll., N. Engl. J. Med., 312, 1205, 1985) ma altresì l'ipertensione arteriosa (Bonaa K. H., Bjerve K.S., Straume B., Gram I.T., Thelle D., N. Engl. J. Med., 322, 795, 1990), lipertrigliceridemia (Miller Y. P., Heath I.D., Choraria S. K., Saymor R., Clin. Chim. Acta, 178, 251, 1988) le trombosi (Hansen Y. B., Olsen Y.O., Osternd B.Y., J. Intem. Med, 225, 133, 1989) le malattie renali come la glomerulonefrite (Donadio Y. V., Bergstralh E., Spencer D., Holley K. E., N. Engl. J. Med., 18, 1194, 1994), la psoriasi (Soiland E., Funk Y., Rayka G., Solvoll K.. N. Engl. J. Med., 25, 1812, 1993), le allergie (Lee T.H., Austen K. F., Am. Rev. Respir. Dis., 132, 1204, 1985), l’enfisema polmonare (Shamar E., Folsour A.R., Melnick S., Higgins M.W., Szklo M., N. Engl. J. Med., 331, 228, 1994) e l’artrite reumatoide (Kremer Y.M., Yubiz W., Michael K. A., Ann. Int. Med., 106, 497, 1987).

E' noto come l’incorporazione di acidi grassi poliinsaturi della serie 3-omega nei fosfolipidi di membrane cellulari quali quelle delle piastrine provochi una riduzione della sintesi dei fattori aggreganti trombossanici TXA2 favorendo invece la sintesi dei trombossani TXA3 biologicamente assai meno attivi.

Nel medesimo tempo viene pure promossa la produzione della più attiva prostaciclina I3 mentre viene ridotta la produzione di prostaciclina I2 spostando così ulteriormente l’equilibrio dei prodotti di reazione in senso antitrombotico ed antiaterosclerotico (Fischer M., Levine P.H., Leaf A., Arch. Intem. Med., 149, 1726, 1989).

Anche per ciò che riguarda la sintesi leucotrienica questa viene spostata a favore dei leucotrieni LTB5 assai meno attivi in senso proinfiammatorio dei leucotrieni LTB4 (Lee T.H., Mencia-Huerta Y. M., Austen K. F., J. Biol. Chem., 259, 2383, 1984).

Importante ai fini di una più ampia conoscenza degli effetti dell’EPA e del DHA sono pure i risultati che dimostrano come la loro somministrazione possa diminuire la sintesi di interleukina- 1 e di TNF (Tumor Necrosis Factor) il cui ruolo nelle prime fasi dell'aterogenesi è stato ben documentato (Endres S., Ghabani R, Kalley V., Dinarello C.A., N. Engl. J. Med., 320, 265, 1989) così pure come possa promuovere la formazione di nitrossido dall'endotelio che può così cooperare all’azione degli altri fattori vasali, vasodilatatori ed antitrombogeni (Shinokawa e coll., Circulation, 7, 898, 1987).

Inoltre fra i fattori responsabili dell’aggregazione piastrinica e delle conseguenti reazioni trombotiche è da ricordare che svolge un ruolo importante anche il PAF (Piatei ets Activating Factor) la cui sintesi viene pure essa inibita dalla somministrazione di acidi grassi poliinsaturi (Sperling R.I., Relin Y.L., Austen K.F., J. Iramunol., 12, 4187, 1987).

E’ noto che per ottenere gli effetti farmacologici e terapeutici descritti è necessario che l’assunzione giornaliera di EPA e DHA sia frequente ed a dosi elevate. Ciò rende difficoltosa una compliance adeguata da parte dei pazienti, anche a causa della non gradevole palatabilità dei derivati dell’olio di pesce.

Risulta perciò di grande interesse poter potenziare le favorevoli attività terapeutiche osservate per ΓΕΡΑ ed il DHA riducendone le dosi necessarie e rendendone più selettiva la loro azione.

Secondo la presente invenzione si è trovato che l’associazione della L-carnìtina e delle alcanoil L-carnitina o loro sali precedentemente menzionati con un acido della serie 3-omega ed in particolare con EPA e DHA, loro esteri, sostanze naturali o loro estratti che li contengono produce un sorprendente effetto sinergico. Si ottengono così effetti terapeutici migliori con un uso ridotto degli stessi principi attivi, con una conseguente riduzione di effetti secondari soprattutto legati alla scarsa palatabilità dell’EPA e del DHA. Viene inoltre notevolmente migliorata la compliance da parte dei pazienti.

Oltre a questi fattori va ricordato anche che la presenza di

L-carnitina o dei suoi derivati accanto ai grassi poliinsaturi della serie 3-omega, in considerazione della ben documentata attività antiliperossidativa delle carnitina, può ovviare ad uno degli inconvenienti derivanti dall'uso di acidi grassi insaturi della serie 3-omega, vale a dire alle loro capacità di andare incontro a fenomeni di lipoperossidazione per cui in molte formulazioni a base di acidi grassi della serie 3-omega si è dovuto provvedere all’aggiunga di prodotti antiossidanti sia naturali che artificiali ma privi di positive interazioni farmacologiche e metaboliche (Olivieri O., Negri M., Guerini P., Corrocher R., Scand. J. Clin. Lab. Invest.

48, 659, 1988) (Yla-Hertuala S., Drugs of Today, 30, 507, 1994).

Qui di seguito vengono riportati ì risultati tossicologici e le prove farmacologiche più significative che mettono in evidenza l’inaspettato sinergismo d’azione esistente fra i menzionati principi attivi delle composizioni secondo l’invenzione, che si prestano quindi a varie applicazioni in campo farmaceutico, dietetico o in quello degli integratori alimentari.

Tossicologia

I tests tossicologici sono stati eseguiti associando la L-carnitina ed i suoi derivati, sia all’olio di pesce a concentrazioni diverse di EPA e di DHA sia agli etilesteri di EPA e di DHA .

Le diverse formulazioni sono state somministrate oralmente sia in ratti del ceppo Wistar sia in topi del ceppo Swiss di ambedue i sessi. La DL50 delle diverse assoclaizoni provate non si è potuto accertare anche dopo la somministrazione di dosi molte elevate (10-100 volte superiori a quelle somministrate nell’uomo) ciò in relazione della ben conosciuta scarsa tossicità dei componenti della nuova composizione.

La somministrazione orale di 500 mg/kg di L-carnitina o dei suoi derivati unitamente a quella di 500 mg/kg o di 1 g/kg di olio di pesce con alte percentuali di EPA e DHA (rispettivamente 18% e 12% - oppure 35% e 15%) non hanno infatti portato a rilevare alcun effetto tossico o di intolleranza negli animali cosi trattati.

Nessuna evidenza di effetti tossici si è potuta rilevare associando alla L-carnitina od al suoi derivati alte dosi di etilesteri di EPA e di DHA (con un rapporto tra loro pari al 75% e al 15% per ogni grammo di acidi grassi pollnsaturi).

Analoghi favorevoli risultati sono stati raggiungi nelle forme di tossicità cronica in cui non si sono potute evidenziare sia nel ratto Wistar che nel topo reazioni di intolleranze tossiche dopo la somministrazione cronica giornaliera per tre mesi consecutivi di 100 mg/kg di L-carnitina o dei suoi derivati unitamente a 500 mg/kg dì olio di pesce con le più alte concentrazioni di EPA e DHA. I diversi parametri biologici osservati riguardanti la crescita, la sopravvivenza o gli esami ematochimici effettuati sugli animali trattati si sono infatti sempre dimostrati equiparabili a quelli effettuati sugli animali di controllo.

Prove farmacologiche

Test sullattività protettiva sulle lesioni aterosclerotiche sperimentali.

In queste prove sono state prodotte nel ratto Wistar delle lesioni sperimentali secondo il metodo di Malinow M.R. (Atherosclerosis 48, 105, 1983) modificato che consiste nella possibilità di indurre lesioni aterosclerotlche per mezzo di una dieta aterogenica contenente caseina 24%, olio di cotone 10%, sale 5%, zucchero 61%, colesterolo 2%, Vit. D2 200 m UST/g di dieta.

Questa dieta veniva somministrata per sei settimane sia a ratti di controllo che a ratti che venivano trattati con L-carnitina o acetil L-carnitina o propionil L-carnitina (100 mg/kg) oppure con olio di pesce (2 ml /kg di olio con percentuali di EPA e DHA pari rispettivamente al 18% ed al 12%) o con etilesteri di EPA e DHA pari rispettivamente a 850 e 150 mg/kg.

In altri gruppi di ratti oltre alla dieta aterogenica il trattamento veniva eseguito con L-carnitina o acetil L-carnitina o propionil L-carnitina o con olio di pesce o etilesteri di EPA e DHA oppure con queste sostanze tra loro associate nelle stesse dosi precedentemente indicate. Alla fine delle 6 settimane di trattamento tutti gli animali sia quelli di controllo che quelli trattati venivano uccisi. Le lesioni aterogene indotte venivano valutate misurando con metodo morfometrico lo spessore dell’aorta addominale o l'intensità della colorazione indotta dal Sudan IV degli animali trattati. Il punteggio della gravità delle lesioni veniva valutato con punteggio da 1 a 5.

Solo la propionil L-carnitina dimostrava una valutabile capacità di ridurre le intensità dei danni aterosclerotici indotti, pari a circa il 20%, ed una analoga riduzione veniva valutata anche nel gruppo degli animali trattati con olio di pesce o con etilesteri di EPA e DHA.

Ma in maniera molto sorprendente nessuna lesione era riscontrabile nel gruppo trattato con propionil L-carnitina e olio di pesce o suoi componenti (EPA e DHA etilesteri), superiore al 50% era l’inibizione osservabile negli altri gruppi trattati unitamente all’olio di pesce con acetil L-carnitina o con L-carnitina evidenziandosi così un sorprendente sinergismo tra carnitina ed acidi grassi poliinsaturi 3-omega.

Test sull'ipertrigliceridemia sperimentale

Anche sull'ipertrigliceridemia sperimentale è stato possibile evidenziare un analogo sorprendente sinergismo tra carnitine ed in particolare propionil L-carnitina ed acidi grassi poliinsaturl 3-omega.

Queste prove sono state eseguite su ratti Wistar maschi resi sperimentalmente ipertrigliceridemici con la somministrazione orale di fruttosio secondo il metodo di Carlson L.A. (J. Atheroscler. Res. 8, 667, 1968 - Atherosclerosis 16, 349, 1972). Anche in queste prove sono stati usati diversi gruppi di ratti maschi Wistar che venivano trattati nei 5 giorni precedenti la somministrazione di 3 g di fruttosio, sia con le diverse carnitine che con gli acidi grassi poliinsaturi 3-omega o con questi prodotti fra loro associati con le stesse dosi e modalità delle prove eseguite per provocare le lesioni arterosclerotiche sperimentali.

Due ore dopo la somministrazione del fruttosio veniva ancora somministrata una ultima dose dei prodotti sia da soli che associati tra loro e dopo 5 ore gli animali venivano sacrificati. L’esame dei trigliceridi ematici veniva eseguito secondo il metodo di Donabedian R.K. (Clin. Chem. 20, 632, 1974).

Anche in queste esperinze i risultati ottenuti dimostrano un sorprendente sinergismo tra carnitine e oli poliinsaturi 3-omega.

Mentre infatti l'effetto sulla ipertrigliceridemia indotta non è significativa nè con la somministrazione delle carnitine nè con la somministrlzione di acidi grassi poliinsaturi, diventa invece altamente significativa con l’associazione dei due gruppi di prodotti, l’inibizione raggiunta con la L-carnitina e l’olio di pesce raggiunge il 40% mentre quella della propionil L-carnitina con l’olio di pesce supera il 60%.

Test sull’attività protettiva nelle trombosi sperimentali

Per queste prove a diversi gruppi di ratti Wistar sono state somministrate ogni giorno, per cinque giorni consecutivi, per via orale 300 mg/kg di L-carnitina oppure un equivalente dose di acetil Lcarnitina o proprionll L-carnitina mentre altri gruppi di ratti venivano trattati per lo stesso periodo per via orale con 2 ml/kg di olio di pesce (18% di EPA e 12% di DHA) o con 850 mg/kg e 150 mg/kg di etilesteri di EPA e DHA. In altri gruppi di animali questi diversi trattamenti venivano tra loro associati. Dopo 5 giorni di trattamento si induceva, nei diversi gruppi di animali così trattati come nel gruppo di controllo, una trombosi sperimentale nella coda con le iniezioni nella stessa di K-carragenina ed endotelina (ET-1) secondo il metodo di Bertelli A. (Drugs Exptl. Clin. Res. 19, 75, 1993). Sia dopo due ore dall'iniezione degli agenti trombogeni, sia dopo 24 ore si potevano notare significative protezioni da parte delle carnitina (20%) e soprattutto da parte della propionil L-carnitina (40%) mentre più modesta era quella indotta sia dall’olio di pesce che dagli esteri di EPA e DHA.

Sorprendentemente elevata risultava la protezione indotta dall’associazione fra L-carnitina ed olio di pesce che in alcuni casi, propionil L-carnitina - olio di pesce, inibiva completamente la comparsa della trombosi dimostrando così un’intenso sinergismo nel bloccare l’azione dei fattori tromboembolici e dei fenomeni necrotici arteriosi collegati.

Esperienze sulla liberazione di eicosanoidi citoprotettivi ed antiinfiammatori

Le favorevoli modificazioni del metabolismo lipidico indotto sia dalle carnitine che dall’olio di pesce, così come quelle sulla formazione e liberazione dei fattori prostaglandinici ad azione antiinfiammatoria, citoprotettiva ed antitrombotica vengono pure esse sinergicamente potenziate dall’uso associato delle differenti carnitine all’olio di pesce contenente EPA e DHA.

Questo sorprendente sinergismo è stato messo in evidenza somministrando per 5 giorni per via orale a diversi gruppi di ratti sia L-carnitina che i suoi derivati, sia olio di pesce o esteri di EPA e DHA (L-carnitina 300 mg/kg, e/o olio di pesce 2 ml/kg oppure 850 mg/kg e 150 mg/kg di etilesteri di EPA e DHA). Allo scadere del trattamento da tutti gli animali venivano isolati 1 macrofagi peritoneali secondo il metodo di Schenkelaars E. (Int. J. Immunopharmacol. 8, 305, 1986) e quindi incubati con uno ionoforo (A-23187) stimolante il rilascio di eicosanoidi. Dopo 30 minuti di incubazione le cellule venivano centrifugate e sul supernatante veniva calcolato, con metodo radioimmunologico Zijlska F. J., Vincent J. E. (J. of Chromatografy 311, 39, 1984), il contenuto in eicosanoidi

sia nei gruppi di ratti trattati con L-carnitina sia in quelli trattati con olio di pesce od esteri di EPA e DHA e sia nei gruppi trattati associando tra loro questi prodotti.

Si è potuta rilevare una riduzione degli eicosanoidi proaggreganti ed infiammatori ed un aumento invece di quelli antiaggreganti antiinflammatori. Ma la formazione dei prodotti lipidici ad attività antiaggregante citoprotettiva ed antiinfiammatoria e la diminuzione di quelli aggreganti ed infiammatori si è dimostrata sorprendentemente più rilevante nelle cellule provenienti dai gruppi di animali trattati associando tra loro le carnitine con l’olio di pesce ove l’incremento della produzione soprattutto con l’associazione della propionil L-carnitina, si è dimostrata di oltre il 100% superiore a quella dei controlli.

Anche questi risultati confermano perciò come anche “in vitro" si dimostri un sorprendente sinergismo tra carnitine ed acidi grassi poliinsaturi 3-omega nel favorire la produzione di fattori vasculoprotettivi ed antitrombotici diminuendo invece quella di fattori infiammatori.

Tutte le prove eseguite confermano un evidente sinergismo tra camitine ed acidi grassi poliinsaturi della serie 3-omega ed i risultati ottenuti sono molto più favorevoli di quelli che si possono ottenere usando i singoli componenti da soli.

A titolo esemplificativo e non limitativo diamo l’esempio di alcune delle formulazioni possibili correlate alla presente invenzione, a scopo di brevità e semplicità di esposizione, si farà riferimento alla sola L-camitina, restando inteso che quanto viene descritto si applica alle citate alcanoil L-carnitine ed ai sali farmacologicamente accettabili sia della L-carnitina che delle citate alcanoil L-carnitine.

esempi di composizioni

1. L-carnitina 250 mg, acidi grassi poliinsaturi di pesce 1 g, (contenenti 350 mg di EPA e 150 mg di DHA), acetato di alfatocoferolo 1 mg.

2. L-carnitina 500 mg, acidi poliinsaturi di pesce 1 g (contenente 350 mg di EPA e 150 mg di DHA), acetato di alfatocoferolo 1 mg.

3. L-carnitina 250 mg, EPA etilestere 100 mg, DHA etilestere 150 mg, acetato di alfatocoferolo 1 mg.

4. L-carnitina 500 mg, EPA etilestere 100 mg, DHA etilestere

150 mg, acetato di alfatocoferolo 1 mg.

5. L-carnitina 250 mg, acidi grassi poliinsaturi di pesce 1 g (contenenti 350 mg di EPA e 250 mg di DHA), Vit. E naturale 1 mg, β-carotene 2 mg, selenio 0,05 mg, zinco 2,5 mg, magnesio 10 mg.

6. L-carnitina 250 mg, EPA etilestere 100 mg, DHA etilestere 150 mg, Vit. E naturale 1 mg, β-carotene 2 mg, selenio 0,05 mg,

zinco 2,5 mg, magnesio 10 mg, cobalto 0,5 mg.

7. L-carnitina 500 mg, EPA etilestere 100 mg, DHA etilestere 150 mg, Vit. E naturale 1 mg. β -carotene 2 mg, selenio 0,05 mg,

zinco 2,5 mg, manganese 1 mg, magnesio 10 mg, cobalto 0,5 mg. 8. L-carnitina 500 mg, EPA etilestere 100 mg, DHA etilestere 150 mg, Vit. E naturale 1 mg, β -carotene 2 mg, selenio 0,05 mg,

zinco 2,5 mg, magnesio 10 mg, cobalto 0,5 mg.

9. L-carnitina 500 mg, acidi grassi poliinsaturi di pesce 1 g, (contenenti 350 mg di EPA e 150 mg di DHA), olio di germi di grano 250 mg, lecitina di sola 250 mg, propolis 20 mg.

Claims

RIVENDICAZIONI 1. Composizione farmaceutica somministrabile per via orale, parenterale, rettale o transdermica per il trattamento delle malattie cardiovascolari, tromboemboliche, aterosclerotiche, delle vasculopatie periferiche, della neuropatia periferica diabetica e dello shock, particolarmente dello shock anafilattico e settico, comprendente come principi attivi L-carnitina oppure una alcanoil L-carnitina in cui l’alcanoile, lineare o ramificato ha 2-8 atomi di carbonio preferibilmente 2-6 atomi di carbonio, o un loro sale farmacologicamente accettabile, e un acido poliinsaturo della serie 3-omega o un suo estere o un prodotto naturale o estratto di prodotto naturale contenente tale acido e un eccipiente farmacologicamente accettabile.
2. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 1, in cui l’alcanoil L-carnitina è scelta fra acetil, propionil, butirril, valerli e isovaleril L-carnitina.
3. Composizione secondo la rivendicazione 1 o 2 in cui l’acido poliinsaturo della serie 3-omega è l’acido eicosapentaenoico o l’acido docosaesaenoico o un loro estere.
4. Composizione secondo la rivendicazione 3 in cui l'estere dell’acido eicosapentanoico o dell'acido docosaesaenoico è l’estere etilico.
5. Composizione secondo la rivendicazione 1 in cui il prodotto naturale o un suo estratto contenente l’acido poliinsaturo della serie 3-omega, particolarmente l’acido eicosapentaenoico o l'acido docosaesaenoico è l’olio di pesce o un suo estratto.
6. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti comprendente ulteriormente altri acidi poliinsaturi contenuti in prodotti naturali quali propolis, acido beenico e olio di germi di grano.
7. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti in cui il rapporto ponderale tra l’acido della serie 3-omega o suoi derivati od estratti e la L- carnitina o suoi derivati è compreso tra 1:1 e 1:100.
8. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti comprendente ulteriormente vitamine, sali minerali, agenti antiossidanti e fibre vegetali.
9. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti che si presenta sotto forma solida, semisolida, liquida, semiliquida, polvere, granulare o liposomica in compresse, capsule, granulati, polvere, fiale per uso orale, parenterale, rettale o topico.
10. Uso coordinato di L-carnitina o alcanoil L-carnitina in cui l’alcanoile ha 2-8 atomi, preferibilmente 2-6 atomi di carbonio, e di un acido poliinsaturo della serie 3-omega o un suo estere o un prodotto naturale o estratto di prodotto naturale contenente tale acido per il trattamento delle malattie cardiovascolari, tromboemboliche, aterosclerotiche, delle vasculo-patie periferiche, della neuropatia periferica diabetica e dello shock, particolarmente dello shock anafilattico e settico.