TW548263B - New 3-aryl propionic acid derivatives and analogs - Google Patents

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Kjell Andersson
Maria Boije
Johan Gottfries
Tord Inghardt
Lanna Li
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Astra Ab
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548263 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（1 ) I明範圍 本發明係關於某些新穎的3·芳基·2•祕丙酸衍生物和類 似物、製備這類化合物之過程和中間物、在與胰島素抗藥 性有關之臨床狀況上所擁有的用途、關於其治療的使用方 法，以及含有其之醫藥組合物。 登明背景 胰島素抗藥性，被定義爲在全身或諸如骨骼肌、心肌、 脂肪和肝臟之類的個別組織中，對胰島素的作用降低了敏 感性，盛行於患有或未患有糖尿病的許多個體中。胰島素 抗藥性徵候群，IRS，意指一群現象，包括伴隨有高胰島 素血症之胰島素抗藥性，可能不是胰島素依賴性的糖尿病 (NIDDM) ·，動脈性高血壓；中樞性（内臟的）肥胖症；血脂 異常（dyslipidemia)，觀察到錯亂的脂蛋白含量，其特徵通 常是升高的VLDL(極低密度的脂蛋白）和降低的HDL(高密 度月ΕΪ蛋白）/▲度’以及降低的血纖維蛋白溶酶作用。 最近的流行病學研究已經證明患有胰島素抗藥性之個 體，冒著極大的心血管罹病率和死亡率之危險，特別是罹 患心肌梗塞和猝發。在非-胰島素依賴性的糖尿病中，引起 動脈粥樣硬化相關疾病’南達總死亡的8 〇 %。 ^在臨床醫學上，目前僅有限地察覺在IRS中需要增加胰 島素敏感性，並藉此矯正被認爲是促進動脈粥樣硬化進行 之原因的血脂異常。 此外，目前並無可用來適當地矯正與IRS有關之代謝混 亂的藥物療法。迄今，NIDDM的處理已經集中在矯正與該 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱） I ! 裝 i I (請先閱讀背面之注意事項本頁) i · VI · 訂· --線- 548263 A7 -----B7____ 五、發明說明（2 ) « 1 an n 11 ί 1§ —Bi ·ϋ ϋ ϋ I · n I (請先閱讀背面之注意事項本頁) 疾病有關之碳水化合物代謝的混亂控制。經由促分泌素， 像疋峡醯腸類來刺激内源性胰島素的分泌，如有需要再投 予外源性騰島素，是最常用來使血糖正常化的方法，但是 説起來將更增強胰島素抗藥性，且將無法矯正丨R S的其他 現象，亦不能降低心血管的罹病率和死亡率。此外，這類 處理亦涉及與併發症有關之低血糖的明顯危險。 其他的治療策略已經集中於在葡萄糖代謝或吸收中的異 常，包括雙縮胍類，如甲福明（methformin)，或配糖酶抑 制劑，如阿卡波糖（acarbose)。雖然這些製劑已經是非常有 效的’但是它們有限的臨床作用與副作用有關連。 --線- 新穎的治療策略涉及使用胰島素敏化劑，像是噻唑垸二 酮（化咖〇1丨(1^(1丨〇1^)，至少有一部份經由在核受體上的激 動作用，來。周節其作用。西格利塔酮（ciglitaz〇ne )爲此類的 原型。在IR S的動物模式中，這些化合物似乎矯正了胰島 素抗藥性，以及相關的高三酸甘油酯血症和血胰島素過 高，以及在糖尿病中的高血糖，藉著經由對脂質運送和操 作的影響，改良胰島素敏感性，導致在骨骼肌、肝臟和脂 肪組織中促進了胰島素的作用。 曰 經 已經停止了西格利塔酮和較晚描述的嘧唑烷二酮在臨床 .上的發展，據説是因爲無法接受的毒性，或顯示出不適當 | 的效力。因此，需要具有胰島素敏化特性之新穎和較佳二 I 化合物。 局 _ 呈 先前之技藝 | 在美國專利第5 306 726號和wo 91/19702號中揭示的下 社 印 Μ , I____：!；_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱) "— -----_ 548263 A7 B7 五、發明說明户 式化合物
CK
COOH. 〇Me 和
COOH ，〇Ph I---裝·-- (請先閱讀背面之注意事項本頁)
•VI 及其某些衍生物，據説可用來作爲低血糖和低血膽固醇製 劑，並在美國專利第5 232 945號中，、敘述其可用在高血壓 的治療中。 ， ^ 澳洲專利（AU)第650 429號中揭示了在結構上相關的化 合物，但聲稱其具有不同的特性：利尿、抗高血壓、血小 板抗-凝集和抗-脂肪氧合酶的特性。 歐洲專利第139 421號揭示了具有降低血脂質和血糖含量 / ^ ，之能力的化合物。在這些化合物中有曲利太宗（tr〇glitazone) ，一種已經上市，用來處理NIDDM或降低葡萄糖耐受性的 化合物。 、、 WO 97/31907號揭示的化合物，聲稱其顯示出良好的降低 血糖之活性，並因此可用來處理並/或預防高血糖、血脂 6 各紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 丨線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 548263 A7 B7 五、發明説明（） 異常，而最特別的是可用來處理第Π型的糖尿病。 亦宣稱這些化合物可用來處理及/或預防4他疾病，包括 第I型糖尿病、高三酸甘油酯血症、X徵候群、胰^素抗藥 性、心衰竭、糖尿病的血脂異常、血脂過高、高膽固醇血 症、高血壓和心血管疾病，特別是動脈粥樣硬化。 發明説明 本發明係關於通式（I)之化合物
及其立體和光學異構體’和消旋物，以及其在藥學上可接 受的鹽類、溶劑化物和結晶形式，在該式中 A位於鄰、間或對位，並代表 · ’ --.--、-----装—— (請先閲讀背面之注意事項本頁} -訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R 〇 1 c R - 2 — cl R RJ丨 ciR4 或 R έ Jrr R —c
1\ •Γ C 中 其
R爲氫； -0Ra，其中a代奉氫、烷基、、芳基或烷芳基；’ -&RaRb，其中Ra和Rb是相同或不同的、，且Ra如同上文 之定義，而Rb代表氫、燒基、芳基、燒芳基、氰基、-〇H 線 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 548263 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（） 、-0烷基、-0芳基、-0烷芳基、-C〇R^_s〇2Rd，其中 Re代表氫、烷基、芳基或烷芳基，而Rd代表烷基、芳基或 烷芳基； R1爲垸基、芳基、烯基、块基、氰基； -0Re，其中Re爲烷基、醯基、芳基或燒芳基； -0-[CH2]m-0Rf，其中Rf代表氫、烷基、醯基、芳基或 烷芳基，且m代表整數1-8 ; -0C0NRaRc，其中Ra和V如同上文之定義； -SRd，其中Rd如同上文之定義； -S〇2NRaRf’其中Rf和Ra如同上文之定義； -S〇2〇Ra，其中Ra如同上文之定義； -C00Rd ’其中Rd々a同上文之定義； R2爲氫、鹵素、烷基、芳基或烷芳基， R3和R4是相同或不同的，分別代表氫、烷基、芳基或烷芳 基’ η爲整數1 - 6， D位於鄰、間或對位，並代表 •OS〇2Rd，其中Rd如同上文之定義； -0C0NRfRa，其中Rf和Ra如同上文之定義； -NRcC00Rd，其中Rc和Rd如同上文之定義； -NRcC0Ra，其中Rc*Ra如同上文之定義； -NRcRd ’其中Rc*Rd如同上文之定義； -NR S〇2Rd ’其中Rc和Rd如同上文之定義； …^^^^^其中^^和…是相同或不同的’分 -8- ----I · I I (請先閱讀背面之注音？事項本頁)
VI 一5J. -線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 548263 A7 B7 五、發明説明（ 6 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 別代表氫、烷基、芳基或烷芳基； -NReCSNRaRk，其中Ra、Rc和Rk是相同或不同的，分 別代表氫、燒基、芳基或燒芳基； -S02Rd，其中Rd如同上文之定義； -SORd，其中Rd如同上文之定義； -SRe，其中Rc如同上文之定義； S〇2NRaRf，其中Rf和Ra如同上文之定義； -S〇2〇Ra，其中Ra如同上文之定義； -CN， -CONRcRa，其中Rc和Ra如同上文之定義； D W立於鄰、間或對位，並代表 風、燒基、驢基、方基、燒芳基、鹵素 •NRfRb，其中Rf和Rb如同上文之定義； -0Rf，其中Rf如同上文之定義； -〇S〇2Rd，其中Rd如同上文之定義； D ”位於鄰、間或對位，並代表 氫、烷基、醯基、芳基、烷芳基、齒素 -NRfRb，其中Rf和Rb如同上文之定義； -OR ’其中Rf如同上文之定義； .-OS〇2Rd，其中Rd如同上文之定義。 爲了易於參照上文式Ϊ之定義，今後稱之爲如同在項目A =足義。除非另行陳述’在本中請書中所有的各種取代 基又足義，均如同在項目A之下的定義。 式I之化合物，在與胰島+栝M咕 販馬京柷柒性有關之狀況中，是令人 .CN、-N02
-CN、-NO
(請先閱讀背面之注意事項本頁) •Ί. 訂 線 548263 A7
五、發明說明（7 ) 驚訏地有效。 · —項目A2 :在一個具體實施例中，本發明禾包括（s)_2_乙 氧基-3-[4-(2-{4-甲烷磺醯氧基苯基}乙氧基）苯基]丙酸 和3-{4-[2·(4 -第三_丁氧羰基胺苯基）乙氧基]苯基}_(s)_ 2 -乙氧基丙酸。， 项目A3 :較佳的本發明化合物是式I的那些，其中 A位於間或對位，並代表
.R 〇 C R I C 丨· R 3 一 4 R 1C ——R 中 其 — — — — — — — — — ·雇— (請先閱讀背面之注意事項本頁) •lal’ · R爲氯； 、 -·線 -0Ra，其中a如同在項目A中之定義；· -NRaRb，其中Ra和&1>是相同或不同的，且Rqa同在項 目A中之定義，而Rb代表氫、烷基、芳基、烷芳基、氰 基、· - 0H、-0烷基、_〇芳’基、-ο烷芳基 R疋氣基； f · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 .-0Rd，其中Rd如同在項目A中之定義； . -〇_[CH2]m_ORa，其中Ra如同在項目A中之定義； R2爲氫或烷基； ，· 、、 R3爲氫或烷基； 、 R4爲氫；· ’ · -10- _________ 紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公f . 548263 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明f ) - η爲整數1-3 ; D位於鄰、間或對位，並代表 -OS〇2Rd ’其中Rd如同在項目a中之定義； -〇CONRaRC，其中Ra和Rc如同在項目A中之定義； -NReCOORd，其中R>Rd如同在項目a中之定義； -NReCORa，其中Rc^Ra如同在項目a中之定義； -NReRd，其中R<^Rd如同在項目a中之定義； -NRcS02Rd，其中R>Rd如同在項目a中之定義； •NReCONRkRe，其中Ra、Rk如同在項目a中之定 義； _NReCSNRaRk，其中Ra、R/和Rk如同在項目A中之定 義； •S〇2Rd ’其中Rd如同在項目a中之定義； -SRC，其中Rc如同在項目a中之定義； -CN ; -CONRaRc，其中R>RC如同在項目a中之定義； D *位於鄰、間或對位，並代表氫、烷基、烷芳基、鹵素、_cn*_n〇2; -0Rh，其中Rh爲氫或烷基； —D ”位於鄰、間或對位，並代表氫、烷基、烷芳基、鹵素、-Cn或- N02; -0Rh ’其中Rh如同上文之定義。 S目A 4 :更佳的本發明化合物是項目a 3中的那些，其 中 -11 - 本紙張尺度適用中國國冢標準（CNS ) A4規格（210^297^17 (請先閲讀背面之注意項 ii. •本頁) -裝- 訂 線 548263 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（9 A7 B7 A位於間或對位； R爲-0Ra，甘十及q b “中R爲氫、烷基或烷芳基； NHR ’其中Rb爲氫、烷基、烷芳基、氰基、-〇烷基或 -0燒芳基； R1爲·0烷基； R2爲氫或境基； R3爲氫或燒基；R爲氯；η爲整數1-3 ; EMiM '間或對位，並代表 C00Rd，其中RC*Rd如同在項目A中之定義； D ’爲氫， D ”爲氫。 項目A 5 :更佳的本發明化合物是項目a 4中的那：中 A位於對位；R爲-0H、-〇烷基或-〇烷芳基； -ΝΗ2、-ΝΗ0烷芳基或-NHCN ; R1爲-0烷基，較佳的是-〇低碳數烷基： _R2爲氫； R3爲氫； η爲整數1 ; D‘於對位，並代表-NRhC00Rd，其中 Rd如同在項目A中之定義，且Rh代表氫或烷基。 ，其 (請先閱讀背面之注意事項本頁) Ί. -裝· tx 漆 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 548263 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -in ---—---- 五、發明説明（） - 項目A6 ··更佳的本發明化合物是項目A5中的那些，其 中 D爲-NRjCOO烷基，其中Rj代表氫或低碳數烷基。 項目A 7 :更佳的本發明化合物是項目a 3中的那些，其 中 A位於間或對位 R爲-ORa，其中Μ爲氫、烷基或烷芳基； -NHRb，其中Rb爲氫、烷基、烷芳基、氰基、_〇烷基或 -〇烷芳基； R1爲-0烷基； R2爲氫或烷基； R3爲氫或烷基； R馬氯； η爲整數1 -3 ; D位於鄰、間或對位，並代表 -NR C0R ’其中^/和^/如同在項目a中之定義； D 1爲氯。 D ”爲氫。 項目A8 :更佳的本發明化合物是項目A7中的那些，其 A位於對位； R爲-0H、-0垸基或-〇燒芳基； 油2、-ΝΗ0烷芳基或-NHCN ; R1爲-0烷基，較佳的是-〇低碳數烷基； -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） " ^ "-- (請先閱讀背面之注意事項本頁) •Ί· -裝- 訂 線 548263 五、發明説明（ R2爲氫； R3爲氫； η爲整數1 ; D位於對位，並代表-NRhC〇Rd，其中 Rd如同在項目A中之定義，且Rh代表氫或烷基。 項目A9 :更佳的本發明化合物是項目A8中的 中 丨些， D爲-NHCORd，其中Rd如同在項目a中之定義。 項目A10 ··更佳的本發明化合物是項目A3中的 中 a ， 其 其 f請先閱讀背面之注意事項Η J-- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A位於間或對位， R爲-0Ra，其中Ra爲氫、烷基或烷芳基； -NHRb，其中妒爲氫、烷基、烷芳基、氰基、 -〇烷芳基； ^基或 R1爲-0烷基；R2爲氫； R3爲氫或烷基；R馬氯； η爲整數1 - 3 ; D位於鄰、間或對位，並代表 -SO#，其中Rd如同在項目Α中之定義；D’爲氫，D ”爲氫。 項目A U :更佳的本發明化合物是項目A 1 0中的那些， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) -14 - A4規格（210X297公釐） .裂—— 頁j -訂 線- 548263 A7 B7 12 五、發明說明（ 其中 A位於對位； R爲-0H、-〇烷基或-〇烷芳基； -ΝΗ2、-ΝΗ0烷芳基或-NHCN ; R1爲-0燒基，較佳的是-〇低碳數垸基，· R3爲氫； η爲整數1 ; D位於對位，並代表-S 02 Rd，其中Rd如同在項目Α中之定 義。 項目A 1 2 :更佳的本發明化合物是項目A 3中的那些，其 中 A位於間或對位， R爲-0Ra，其中Ra爲氫、烷基或烷芳基； _NHRb，其中Rb爲氫、烷基、烷芳基、氰基、-〇烷基或 -0烷芳基； R1爲-0烷基； R2爲氫； R3爲氫或垸基； R4爲氳； η爲整數1 -3， D位於鄰、間或對位，並代表 -S Rd ’其中Rd如同在項目a中之定義； D，爲·氫， D ”爲氲。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I I I llyllllll — · I I (請先閱讀背面之注意事項本頁) . 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 548263 A7 B7 五、發明説明（ 13 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 項目A 1 3 :更佳的本發明化合物是項目A 1 2中的 其中 些， A位於對位； R爲-0H、-〇垸基或-〇燒芳基，· -ΝΗ2、·ΝΗ0 烷芳基或-NHCN ; R爲-0燒基，較佳的是_ 〇低碳數燒基； R3爲氫； η爲整數1 ; D位於對位，並代表_SRd，其中Rd如同在項目a中之定 義。 項目A 1 4 :更佳的本發明化合物是項目A3中的那些，其 中 ’、 A位於間或對位， R爲-0Ra，其中Ra爲氫、烷基或烷芳基； -NHR ，其中Rb爲氫、燒基、垸芳基、氰基、_〇烷基或 -0烷芳基·， R1爲-0垸基； R2爲氫或烷基； R3爲氫或烷基； R4爲氫； η爲整數1 - 3 ; D位於鄰、間或對位，並代表 0C0NR R ’其中Ra和RC如同在項目a中之定義； D’爲氫， {請先閱讀背面之注意事項本頁) •裝·
丁 -5-U 線 -16- 548263 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 _____ 14 五、發明説明（） - D ”爲氫。 項目A 1 5 :更佳的本發明化合物是項目A 1 4中的那些 其中 A位於對位； R爲-0H、-0烷基或-〇烷芳基； -ΝΗ2、-ΝΗ0 燒芳基或 _NHCN ; R2爲氫； R3爲氫； η爲整數1 ; D位於對位，並代表 -0C0NHRd，其中Rd如同在項目a中之定義。 項目A 1 6 ··更佳的本發明化合物是項目A 1 5中的那些 其中 R1爲-0烷基，較佳的是_〇低碳數烷基； D爲-OCONH烷基。 項目A 1 7 :更佳的本發明化合物是項目A 3中的那些，其 中 A位於間或對位， R爲-0Ra，其中Ra爲氫、烷基或燒芳基； --NHRb，其中Rb爲氫、烷基、烷芳基、氰基、-0烷基或 -0 芳基； R1爲-0烷基； R2爲氫或烷基； R3爲氫或烷基； ___ -17- 本&張尺度適用中國國家八4規格 〇χ297公釐） 一 (請先閱讀背面之注意事項本頁) .裝· 訂 線 548263 A7 B7 15 ~ -------- 五、發明説明（） R4爲氫； η爲整數1 - 3 ; D位於鄰、間或對位，並代表 _NRcS02Rd，其中如同在項目a中之定義； D ’爲氫； D ”爲氫。 項目A 1 8 ··更隹的本發明化合物是項目a i 7中的那些， 其中 A位於對位； R爲-0H、-0烷基或-〇烷芳基； -ΝΗ2、-ΝΗ0 烷芳基或·NHCN ; R爲氣； R爲鼠； η爲整數1 ; D位於對位，並代表 -NRhS〇2Rd，其中Rd如同在項目a中之定義，且Rh代表氫 或垸基。 項目A 1 9 :更佳的本發明化合物是項目a 1 8中的那些， 其中 -R1爲·0烷基，較佳的是_〇低碳數烷基； D爲-NRhS〇2烷基，其中Rh如同上文之定義。 項目A20 :更佳的本發明化合物是項目A3中的那些，其 中~ '、 A位於間或對位； __ -18- 本紙張尺度適用巾關家標準（CNS )八4規2iGx297公董 1 ' - --.--;-----装-- (請先閱讀背面之注意事項本頁) 訂 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 548263 A 7 B7 — - ' 五、發明説明（） - R爲-0Ra，其中Ra爲氫、燒基或燒芳基； (讀先閱讀背面之注意事項本頁) -NHRb，其中Rb爲氫、烷基、烷芳基、氰基、-〇燒基或 -0烷芳基； R1爲-0烷基； R2爲氫或烷基·， R3爲氫或烷基； R4爲氫； η爲整數1-3 ; D位於鄰、間或對位，並代表 -NReRd，其中Rc和Rd如同在項目a中之定義； D’爲氫， D ”爲氫。 項目A 2 1 :更佳的本發明化合物是項目A 2 0中的那些， 其中 A位於對位； R爲-0H、-0烷基或-〇烷芳基； -ΝΗ2、-ΝΗ0 燒芳基或 _NHCN ; R2爲氫； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R3爲氫； η爲整數1 ; D位於對位，並代表 _NR Rd ’其中Rd如同在項目a中之定義，且Rh爲氫或燒基。 2，目A 2 2 ·更佳的本發明化合物是項目A 2 1中的那些， 其中 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（21〇><297公釐） 548263 A7 -------—__B7___ 五、發明說明（17 ) R1爲-0燒基，較佳的是_〇低碳數烷基； D爲-NRh烷基，其中Rh爲氫或烷基。 項目A23 :更佳的本發明化合物是項目A3中的那些，其 中 A位於間或對位； R爲-0Ra，其中爲氫、烷基或烷芳基； _NHRb ’其中Rb爲氫、烷基、烷芳基、氰基、_〇烷基或 -0烷芳基； R1爲-0烷基； R2爲氫或燒基； R3爲氫或垸基； R4爲氫； η爲整數1-3 ; D位於鄰、間或對位，並代表 -NReC0NRaRk，其中Ra、；^和Rk如同在項目a中之定 義； D ’爲氫； D ”爲氫。 項目A24 :更佳的本發明化合物是項目A23中的那此 其中 二， A位於對位； R爲-0H、-0烷基或-〇烷芳基； ·ΝΗ2、-ΝΗ0 烷芳基或-NHCN ; R2爲氫； -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） — I I — If — — — — !裝 i — (請先閱讀背面之注意事項本頁) 訂· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 548263 A7 B7 五、發明說明（18 ) R3爲氫； n爲整數1 ; D仏於對位，並代表 -NHCONHRd，其中Rd如同在項目A中之定義。 項目A 2 5 ··更佳的本發明化合物是項目A 2 4中的那此， 其中 ~ R 1爲-Ο烷基，較佳的是-〇低碳數烷基； D爲-NHCONH烷基。 項目A2 6 :更佳的本發明化合物是項目A3中的那此 中 @，其 .A位於間或對位； R爲-0Ra，其中Ra爲氫、燒基或垸芳基； -NHRb，其中Rb爲氫、烷基、烷芳基、氰基、 -〇烷芳基； 坡基或 R1爲-0烷基； R2爲氫或燒基； R3爲氫或燒基； R4爲氫； η爲整數1-3 ; D位於鄰、間或對位，並代表 -NReCSNRaRk，其中Ra、Re和Rk如同在項目 義； 中之定 DH， D ”爲氫。 -21 - 適用中_國國家標準規格（210 x 297公釐） ^__ ----·-----------裝·！ (請先閱讀背面之注意事項本頁) 訂· •線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 548263 A7 B7 五、發明說明（ 19 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 員目A27 ·更佳的本發明化合物是項目A26中的那些’ 其中 A位於對位； R爲_0H、-0垸基或-〇燒芳基； _ΝΗ2、-ΝΗ0 燒芳基或 _NHCN ; R爲氨； R3爲氳； η爲整數1 ; D位於對位，並代表 -NHCSNHRd，其中V如同在項目a中之定義。 項目A2 8 :更佳的本發明化合物是項目A2 7中的那此， 其中 二， .R1爲-0低碳數烷基， D爲-NHCSNH烷基。 項目A2 9 :更佳的本發明化合物是項目A3中的 中 二，其 A位於間或對位； R爲，其中Ra爲氫、燒基或燒芳基； NHRb，其中Rb爲氫、烷基、烷芳基、氰基、、〇燒A /〇烷芳基； R1爲-0烷基； R2爲氫或垸基； R3爲氫或垸基； • R4爲氫； -22 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------- -裝 i I (請先閱讀背面之注意事項本頁) -1=口， -線- 548263 Α7 Β7 五、發明説明（） - η爲整數1-3 ; D位於鄰、間或對位，並代表 -OS〇2Rd ’其中Rd如同在項目a中之定義； 以爲氫， D ”爲氫。 項目A 3 0 ··更佳的本發明化合物是項目a 2 9中的那些， 其中 A位於對位； R爲-0H、-0烷基或-〇烷芳基； -ΝΗ2、·ΝΗ0 燒芳基或 _NHCN ; R2爲氫； R3爲氫； η爲整數1 ; D位於對位，並代表 -0S02烷基或-0S02烷芳基。 項目A3 1 :更佳的本發明化合物是項目A3 0中的那些， 其中 R1爲-0烷基，較佳的是-〇低碳數烷基； D爲-〇S02烷基。 \ 項目3 2 :更佳的本發明化合物爲 2 -乙氧基-3-[4-(2-{4 -甲烷磺醯氧基苯基}乙氧基）苯基] 丙酸； 3_Γ4·[2-(4 -第三·丁氧羰基胺苯基）乙氧基]苯基卜2 -乙氧 基丙酸； -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇Χ297公釐） (請先閱讀背面之事項\4||^ π本頁) Γ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 548263 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 — 五、發明説明（） - 2_乙氧基- 3- {4-[2-(4 -甲燒績酿基苯基）乙氧基]苯基}丙 酸； 2 -乙氧基-3-{4-[2-(4_甲基次磺醯基苯基）乙氧基]苯基} 丙酸； 2 -乙氧基-3-[4-(2_{4 -異丁醯胺基苯基}乙氧基）苯基]丙 酸； 3-{4-[2-(4-第三-丁基胺基甲醯氧基苯基）乙氧基]苯基}-2 -乙氧基丙酸乙酯； 2 -乙氧基-3-{4-[2-(4-曱烷磺醯基胺苯基）乙氧基]苯基} 丙酸； N-氰基-2 -乙氧基-3·[4-(2·{4 -曱烷磺醯氧基苯基}乙氧基） 苯基]丙sS胺； N-苄氧基-2 -乙氧基-3-[4-(2-{4 -甲烷磺醯氧基苯基}乙氧 基）苯基]丙醯胺； 2 -乙氧基-3-[4-(2-{4 -甲烷磺醯氧基苯基}乙氧基）苯基] 丙酸胺； 2 -乙氧基-3-{4-[3-(3 -曱烷磺醯氧基苯基}丙氧基）苯基] 丙酸乙酯； 2 -乙氧基-3-(4-{2-[4-(2 -丙烷磺醯氧基）苯基]乙氧基}苯 基）丙酸； 3-[4-{2-(4-[第三-丁氧羰基（甲基）胺基]苯基）乙氧基}苯 基]-(S)-2-乙氧基丙酸； (S):2 -乙氧基-3-[4-{2_[4·(甲氧羰基胺基）苯基）乙氧基] 苯基}丙酸； -24- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） ~ (請先閱讀背面之注意事項 本I) -裝· 訂 線 548263 A7 B7 五、發明說明（ 22 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 -乙氧基-3-{4-[2-(4 -甲基胺基甲醯氧基苯基）乙氧基]苯 基}丙酸乙酯； 3-[4·{2-(4-[芊氧羰基胺基]苯基）乙氧基}苯基]_(S)_2_ 乙氧基丙酸； 3-{4-[2-(4 -第三-丁氧羰基胺基苯基）乙氧基-甲氧苯 基}_2 -乙氧基丙酸； 3-[4-(2-{4 -第三丁氧羰基胺基苯基}乙氧基）苯基卜2-(2,2,2_三氟乙氧基）丙酸甲酯； (S)-2 -乙氧基-3-(4-{2-[4-(苯續醯基）苯基]乙氧基}苯基） 丙酸； 以及其可應用之立體·和光學異構體及消旋物，以及其在藥 學上可接受的鹽類、溶劑化物和結晶形式。 項目A 3 3 :更佳的本發明化合物是可能的對映體其中之 一的化合物。 當在取代基D中包含烷基時，較佳的烷基是甲基、乙 基、丙基、異丙基和第三丁基。 當取代基R1代表烷基時，較佳的烷基是具有從2到6個碳 原子的烷基。 ‘取代基0Ra代表燒芳基時，較佳的垸芳基是爷灵。 在本專利説明書中，企圖將”在藥學上可接受的鹽類，，一 詞定義，但不限於諸如鹼金屬鹽類、鹼土金屬鹽類ά鋁、 鋅和鉍鹽、銨鹽、帶有鹼性胺基酸之鹽類，和帶有有機胺 之鹽類之類的鹼式鹽。 在整個專利説明書和附錄的申請專利範圍中，特定的化 丨丨丨·---1-!! -裝i — (請先閱讀背面之注咅？事項本頁) 訂. -線‘ -25- 548263
五、發明說明（ 23 學式或名稱應包含並户斤古、 了項目A2之化合物以外)的互體和光學異構體和消旋物(除 在之虚，以及在廷類異構體和對映體存 在（處k不同比例之個別對映體 上可接受的鹽類’及其溶劑化物，例如水合物。； 術來分離異構體，例如層析法或分段結晶法。可藉 著分離消旋物，例如猝荽八 3 曰 耆刀^又、'，口日曰法、解析作用或HPLC， ’刀離對映。可藉著分離異構體的混合物，例如藉著分 H卵法：HPLC或閃爍層析法來分離非對映異構物。另 外亦可藉著手性合成作用，在將不會引起消旋作用或表 異構化：：的條件下，從手性起始物質來製造立體異構 體’或藉著使用手性試劑的衍生作用，來製造立體異構 體。所有JL體異構體均包含在本發明的範圍内。 下列的足義將適用於整個專利説明書和附錄的申請專利 範圍中。 除非另行陳述或指示，”烷基”一詞表示具有從丨至6個碳 原子之直線或分支的、經取代或未經取代的烷基基團，或 具有從3至6個碳原子之環狀烷基。”低碳數烷基”一詞表示 具有從1至3個碳原子之直線或分支的、經取代或未經取代 的垸基基團，或具有3個碳原子之環狀烷基。該烷基和低 碳數燒基之實例包括曱基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、異-丁基、第二-丁基、第三-丁基，和直-和-支鍵的 戊基和己基，以及環丙基、環丁基、環戊基和環己基。 昤非另行陳述或指示，”烷氧基” 一詞表示基團-〇烷基， 其中烷基如同上文之定義。 26 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項 --裝 •線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 548263 A7 五 、發明說明（24 碘 除非另行陳述或指示，”齒余，，一詞應意指氟、氣、溴或 η 、除非另行陳述或指示，”芳基"一詞表示經取代或未經取 代之苯基、呋喃基、喳吩基或吡啶基，或這些基團中任一 個的稠環系統，，如萘基。 除非另行陳述或指示，”經取代的” 一詞表示如同上文定 義之烷基或芳基，被一彝多個烷基、烷氧基、卣素、胺 爪醇確基、輕基、醯基、芳基或氰基基團所取代。 除非另行陳述或指“，”烷芳基，，二詞表示
Rr (C) 芳基 (請先閱讀背面之注意事項 本頁) 裝 訂· R丨· 其中n馬整數1 到6 ’且Rr和R1是.相同或不同的，並分別代 表氯或如同上文定義之磽基或芳基 除非另行陳述或指示，，，醯基，:一詞表示基團 -·線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ·〇 II-c - Rj 其中U爲氫、烷基、烷氧基、芳基和烷芳基，如 定義。 同上文之 27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格⑵Q χ 297公髮 548263 A7 B7 、發明說明（25 多6徊\ 述或指示，"缔基”和"块基"一詞表示具有牽 ^個碳原子，較佳的是3個碳原子之直線或分支的，經取 •鍵:未經取代的不飽和烴基圏，其具有—或多個雙鍵或三 進t非另行陳逃或指示保護基"（Rp)一詞表示如同在標 科書 Greene 和 Wuts ,，，Pr〇tecting Μ。— & "，第2版（1991)中描述的保護基。該保護基亦可 物樹脂，像是〜樹脂或2_氣三苯甲基氯樹脂。 任之化合物可按照下文的概述，根據方法A-j中的 在先而，本發明並不 >艮於這些方法，亦可按照 技藝中對於在結構土相關之化合物的説明來製備化 A·可藉著式π之羰基化合物 ----^---ί-------裝--- (請先閱讀背面之注音睪項本頁) 訂： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣
與式III或IV之化合物 •線- -28- 26548263 A7 B7 五、發明説明（
R 1C
R 〇 C 或
P
c— R
〇 C
IV 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中式D、D’、D”、n、r、R1和R3如同在項目A中之定 義，且l1 = l2 = l3爲苯基，或L1 = L2爲0Rd(其中Rd如同在 項目A中之定義），且L3 = 〇，的縮会反應，像是諾文葛耳 (Knoevenagel)或維悌希（wiuig)類型的反應，來製備其中 R2和R4爲氫的本發明之式ϊ化合物，且如有需要，接著還 原所得的雙鍵，並移除保護基。-- A1·在縮合步驟中，在諸如醋酸鈉、醋酸六氫吡啶、 LDA或第三-丁醇鉀之類的鹼存在下，將約略等莫耳含量 的反應劑混合，以便提供式！化合物，.其中A爲不飽和的部 份。該步驟可在惰性溶劑的存在下，或是在缺乏溶劑之下 進行^在該案例中，溫度應該足以使至少_部份的反應混 合物溶化’較佳的溫度是在°C到250。〇之間。 有時需要添加脱水劑，像是對·_甲苯磺酸，以便使雙鍵形 成。 r 在代表性的廷類反應中，以約略等莠耳的含量，將醛或 酮起始物質和式III化合物，與莫耳過量，較佳的是i _ 5倍 的無水醋酸鈉混合，.並將該混舍物加·熱至其熔化爲止，如 有需要在眞空下進行。然後可藉著與水和丙酮混合，接著 過爐所形成的沉澱物’來分離其中A爲不飽和部份的幻化 -29- 本紙張尺度適用中國國豕標準（) A4規格（2ΐ〇χ297公慶 (請先閱讀背面之注意事項 .本頁) 裝- 丁 二-ά 線 548263 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 27i、發明說明（） 合物。如果想要，可藉著例如再結晶作用或藉著標準層析 法，來純化粗產物。 亦可便利地在諸如甲苯之類的溶劑中，在醋酸乙酯六氫 吡啶的存在下進行該反應。使該反應混合物在迪安_斯達克 裝置中迴流，以便移除水。然後冷卻該溶液，並藉著標準 •方法分離和純化該鏈烯產物。 亦可藉著在無水四氫呋喃中將醛或酮與式ΙΠ之化合物混 合，在-2 0 °C下慢慢地加入第三_ 丁醇鉀，並以醋酸使該反 應中止，來進行該反應。分離粗產物，然後溶解於甲苯 中，並在迪安-斯達克裝置中與對·甲苯磺酸一起迴流，以 便移除水。然後藉著標準方法分離和純化該產物。 A2 ·亦可在諸如氯仿之類的惰性溶劑中，在氯化鈦 和咐咬的存在下進行該反應。 A3·亦可以維悌希類型的反應（參見c〇mprehensive Organic Synthesis，第隱，第 755-781 WPergain〇n press)，或 按照在實驗部份中的描述來進行該縮合步驟。 在1-5倍莫耳過量的鹼，像是四甲基胍或碳酸鉀的存在 下，將約略等莫耳含量的式之化合物混合。可在諸 如一氟甲燒或異丙醇之類惰性溶劑的存在下，在適當的溫 度（-1 0 C至+ 6 0。(：）下進行該反應足夠長的時間。 可藉著使式V化合物 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項 本頁) --裝 訂- 線- 548263 A7 B7 五、發明說明（ 28 與式VI化合物 H0
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'[CH2]n-ClVR 丨
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DM ----.----------裝--- (請先閱讀背面之注意事項本頁) 其中式D、D’、D”、n和R3如同在項目A中之定義，在右 如烷基化作用之條件下，或藉著山野（MitsUn〇bu)反應偶写丨 (Tsunoda，Tetr· Lett· 11，1639-42 (1993))，來製備式贝之七 合物，此時需要按照在實驗章節中的描述，接著修改^ 團。 基團R1可以是-0H或釋離基，如鹵素、磺酸鹽或三氟^ 酸鹽。 ， 可按照下述或按照在實驗章節中的描述，來完成烷基价 作用和山野反應。 式III、IV、V或VI之化合物是可購得的，或可藉著任作 熟諳此藝者已知的標準程序，從可購得的起始物質來棄 備，或藉著在實驗章節中描述的程序來製備。 鏈烯的還原作用，可藉著使用各種已知用來還原碳-碳售 -31 - 本紙張尺度適用中國國豕知半KNS)A4規格（210 X 297公釐） ·- •-線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 548263 A7 B7 五、發明說明（ 29 键的還原法，像是在適當之催化劑，在諸如甲醇之類低碳 數醇中的鎂或鈉汞合金，或諸如二乙基-2，^_二甲基-i，4_ 二氫吡啶-3,5-二碳酸酯之類的氫轉移製劑的存在下妁催化 性氫化作用來完成之。 可在醇、溶騰劑·、質子極性有機溶劑、醚類、低碳數脂 肪酸，且特別是在甲醇、乙醇、甲氧乙醇、二甲基甲醯 胺、四氫呋喃、二氧六環、二甲氧乙烷、醋酸乙酯或醋酸 中經營催化性氫化作用，可單獨或混合使用。所使用之催 化劑的實例包括鈀黑、批鈀木炭、氧化鉑或威金森氏 (Wilkinson’s)催化劑。可在不同的溫度和壓力下進行該反 應，依據所瞄準之反應的反應性4定。 在利用二乙基-2,5-二甲基•二氫吡啶_3,5•二碳酸酯 的氫轉移反應之案例中，可藉著混合等莫耳含量的反應 劑，並在惰性氣壓或在眞空下，將該混合物加溫至熔化 (140 - 250〇C ” B·可藉著使式II之羰基化合物 ^^/[CH2]n--CH2.〇- (請先閱讀背面之注意事項 本頁) 裝 訂- 線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
R3Ic = o 與式VII化合物反應 f -32 D，· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公复） 548263 A7 五、發明說明（3〇) R1 ' I ~ Η .7 C - COR VII I . R2、· 其中式D > D ’、D ’’、n、r i和R3茹同在項目A中之定義， 且R2爲烷基、芳基或烷芳基，來製 CR R -COR，其中R4爲氫的本發明之式〗化合物，接著進 行脱羥基作用，並如有需要再移除保護基。 在該反應中，在，諸如LDA之類強鹼的存在下，在惰性溶 劑中，使式II化合钾與式VII化合物反應，接著加乂諸如醚 合上氟化硼之類的脱羥基•劑。該反應可按照在實驗章節中 的描述，或藉著任何熟諳此藝者已知的標準方法來進行 之。 , 、 ' 式VII之化合物是可購得的，、或可藉著標準程序來製備。 C.可藉著在式VII化合物上 ----,---Γ I I I I--· I I (請先閱讀背面之注音孝項本頁) . •線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
其中式D、D，、D”、η、R、R1、R2、及3 和 4 ^ 如问在項目 Α中之定義，與式VIII化合物的烷基化作用 33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 548263
R2 其中X爲釋離基，像是卣素、磺酸鹽或三氟磺酸鹽，來製 備其中A = CRHCr1r2_c〇r的本發明之化合物，如 有需要’接著在移除保護基。 在烷基化作用步驟中，在一或多個諸如碳酸鉀、氯化三 乙基卞按、氳化鈉、LDA、丁基鋰或LHMDS之類鹼的存在 下，在諸如乙腈、DMF或二氣申烷之類的惰性溶劑中，在 適當的溫度下，使式νπ化合物與·式νπι化合物反應適當 的時間。可按照在實例中的描述，或藉著在文獻中已知的 標準方法（Synth· Comm. 19(788) 1167-1175 (1989))來進行 該反應。 ~ ^ 可使用標準方法，，或按照在實驗章節中的描述，從式IX 之醇· · f請先閱讀背面之注音？事項一 本頁) JIT. 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
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Dn R3 I C'OH IX R4 其中D、D，、D”、n、R3和R4如同在項目A中之:定義，來 34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 548263 A7 B7 五、發明說明（ 32 製備式VIII化合物。 可藉著使用已知將羰基轉變爲羥基之還原劑，如蝴氯化 鋰或硼氫化鈉的還原作用，或藉著利用有機金屬化合物， 如有機鋰或格利雅試劑的反應，藉著標準方法或按照在實 驗章節中的描述，從式II化合物來製備式IX化合物。只 D ·可藉著使式V化合物 /^.[CH2]n-CH2-K- D. 與式X化合物反應 H0
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X .111·11 I Γ — — — — — · --- (請先閱讀背面之注音？事項本頁) .- ί線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中0、〇,、〇”、11和八如同在項目八中之定義，且1^1爲-0H或釋離基，如卣素、橫酸鹽、三氟續酸鹽，來製備式I 化合物，或藉著烷基化反應或山野反應來製備之，此時需 要接著移除保護基。 可根據方法A，從可購得的起始物質和式in或iv之化合 物’來製備式X化合物。 、
Dl·在烷基化反應中，釋離基R1可以是磺酸鹽，如甲橫 -35- 548263 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（33) 酸鹽、諾斯磺酸鹽（n〇sylate)、’曱苯磺酸鹽，或鹵素，如溴 或碘。在諸如異丙醇、或乙腈之類的惰性溶铜中，在諸如碳 •酸鉀或碳酸铯之類鹼的存在下，以約略等莫耳含量，或一 種化合物過量，將式V和式χ化合物加熱至迴流溫度。 迴流該混合物所需的時間，通常是0.5小時到24小時，處 理.程序通常包括過4，移除固體鹽類，蒸發並以水和諸如 二氣甲烷、醋酸乙，或二乙醚之類的有機溶劑萃取。如果 .想要可藉著例如再結晶作用，或藉著標準層析法純化粗產 物 0 · ， · D 2 ·可根據標準方法進行山野反應。在典型的山野反應 中，在諸如氣仿、二氣甲烷或妗氫呋喃之類的有機溶劑 中，以约略等莫耳含量，·或一種化合物過量，.將其中R 1爲 羥基之式V化合物與式Χ化合物混合。加入稍微莫耳過量之 偶氮一羧酸鹽（1_4當量），如.DEAE|或ADDp和膦（b4當 量），如二丁基膦或三苯膦，並在高得足以獲得粗產物的溫 度下’例如罜溫，攪拌該反應混合物，‘持續長得足以獲得 粗產物的（1 - 2 4小時）的時間，可利用標準文獻方法處理該 產物’且如有需要，可藉著例如標準層析法來純化之。 Ε·可藉著轉變式XI化合物 t
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XI (請先閱讀背面之注意事項 本頁) 裝 · ，線· -36 本紙張尺度顧中關家鮮(CNS)A4規格（210 χ 297公爱一 548263
五、發明說明（34) # t D ' W ' D” ' n、R、R2、及3和r4如同在項目a中之 疋義，且X”爲_〇H，來製備其中a爲-匕R3R4-CRiR2- COR ’其中R、r2、R>R4如同在項目a中之定義，且r1 爲 -0 Re，其中Re如同在項目A中之定義， -〇_[CH2]m-ORf，其中Rf如同在項目a中之定義， -OCONRaRc，其中U和RC如同在項目a中之定義。 的本發明之式I化合物，接著如有需要可移除保護基。 可按照烷基化反應，山野反應、酯化反應，或藉著與異 氰酸鹽的反應來進行該反應。可使用各種燒基化試劑，如 烷基_，來進行烷基化反應。+使用各種醯化劑，如ci_ CO-Rd(其中Rd如同在項目a中之定.義）來進行酯化反應， 而山野反應可藉著使用諸如驗之類的醇來進行。可根據熟 諳此藝煮已知的方法，或按照在實驗中的描述來進行兮反 應。· . . ， · 可藉著使式V化舍物 · (請先閱讀背面之注意事項 I本頁) 裝 訂· --線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
D .D， 與式XII化合物反應 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐）
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XII D" 其中D 、 D，、 定羞 丨^’…尺……和…如同在項目八中之 &義，且R爲·0Η或釋離基， 鹽，且父”爲·OH。 呀馱现次二氟磧鉍 來製備式XI之化合物，拉裟』+ 接耆如有需要移除保護基。可如同 述或猎考任何熟諳此藝者所知的標準方法來進行該反 應 物 可根據文獻方法，從可購得的起始物質來製備式ΧΙΙ化 〇 F·可藉著使式XIII化合物 、 合 (請先閱讀背面之注意事項 i 本頁) 裝
丨線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中D、D’、D”、η、R、r2、R>R4如同在項目A中之 足義’且X’爲鹵素，在取代反應中與硫醇反應，來製備其 中 A 爲- CR3R4-CR}R2-COR，、且 R、R2、R3 和 R4 如同在 項目A中之定義，且以1爲-|§]^，其中Rd如同在項目a中之 定義。可根據熟諳此藝者已知的方法，或按照在實例中的 -38- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 548263 A7 五、發明說明（ • « 描述來進行該反應，。 ψ - 可根據方法D，.從可購得的起始物質；‘或藉著> 準程 序，從可購得之起始物質製備的起始物質，來製備= 之化合物。 · * G.可藉著使式XIV化合物
[CH2]rT · CH2
(請先閱讀背面之注意事項 本頁) 裝 其中D’、D”、η和A如同在項目A中之定義，且χ1==〇Η、 -SH或-NReH，與適當的試劑，如磺醯鹵、異氰酸鹽、醯 基鹵、氟曱故酉曰、fegf或燒基卣，在^諸如二氣甲燒或甲苯 之類的惰性溶劑中反應，來製備真中D爲_〇s〇2Rd、_ SRC、 -OCONRfRa、-NRcCOORd、-NRcCORa、_NRcRd、 -NRcCONRaRk、-NRcS02Rd 和-NRcCSNRaRk，其中 Ra、 R:、Rd、Rf、Rg*Rk如同在項目A中之定義的本發明之式 I化合物，且此時需要在鹼的存在下，如三乙胺或吡啶，並 在最後接著移除保護基。 可根據熟諳此藝，者已知的方法，或按照在實例中的描 述，進行該反應。 H.可藉著經由水解作用移除保護基，從其中R爲-ORP， 39- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A^i；格（210x 297公爱" --線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 548263 A7 五、發明說明（ 其中Rp爲保護基，如燒·基、芳基、檢艺 ， ^ 沉方基，或聚合物樹 脂，像是Wang樹脂或2-氣三苯甲基氯樹脂.，來製備並中r •爲-〇H的本發明之式1化合物。該水解作用可根據標準方 法，在驗性或酸性的條件下進行。 I·可藉著根據熟諳此藝者已知的方法，或按照在實例中 的描述，在肽偶聯系統（例如EDC、Dcc、hbtu、tbtu 或PyBop或是在D M F中之草醯氣），適當之鹼（例如峨咬、 DMAP、TEA或DiPEA)和適當之有機溶劑（例如二氯甲 烷、乙腈或DMF)的存在下，使其中尺爲_〇11之式ι化合物 與式NHRaRb的化合物反應，來製備其中的本 發明之式I化合物。 J ·可藉著利用諸如間-氣·過氧苯甲酸或過氧化氫之類的氧 化劑，在諸如二氣甲烷之類的惰性溶劑中，氧化式χ v化人 物 、 (請先閱讀背面之注意事項一 本頁) 裝 X2
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XV •線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中D，、D，，、η和A如同在項目A中之定義，且X2爲_s〇Rd 或·-SR/1，其中Rd如同在項目A中之定義，來製備其中〇爲 -sb2Rd4「S0Rd，其·中Rd如同在項目A、中之定義的本發明 之式I化合物，最後接著移除保護基。· 40- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A+規格（210 X 297公釐） 548263 A7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 548263 Α7 Β7 五、發明說明（39) 品形式，並以在藥學上可接受的劑量形式投藥。依據待處 理之失調和患者，以及投藥的途徑，可以各種劑量投予該 組合物。 本發明之化合物亦可與其他可用來處理與動脈粥樣硬化 之發展和進行有關的失調’如高血壓、血脂過高、血脂異 常、糖尿病和肥胖的治療劑混合。 本發明之化合物適當的每日劑量，在治療性處理人類 時，爲大約0.0001 - 100毫克/公斤體重，較佳的是0.001_10 亳克/公斤體重。 根據本發明更進一步的觀點，因此提供包含任一種本發 明之化合物，或其在藥學上可接受之衍生物，並與在藥學 上可接受之佐劑、稀釋劑及/或載劑混合的藥學調配物。 该式（I)化合物適合用來預防及/或治療與降低對胰島素 之敏感性（胰島素抗藥性）有關，以及與代謝失調有關之臨 床狀況。這些臨床狀況將包括但不限於呈現胰島素抗藥性 之特徵的腹部肥胖、動脈性高血壓、高胰島素血症、高血 糖、非胰島素依賴性糖尿病（NIDDM)，以及血脂異常（血 漿脂蛋白混亂）。該血脂異常，亦已知爲表現型B之致粥樣 -瘤性的脂蛋白外觀，其特徵在於適度地升高非-酯化脂肪 酸’升高極性密度的脂蛋白（VLDL)三酸甘油酯，降低高密 度的脂蛋白（HDL)膽固醇，並出現小的、緊密的、低密度 的脂蛋白（LDL)。預期以本發明之化合物來處理，降低了 與動腺粥樣硬化有關的心血管罹病率和死亡率。這些心血 _______ -42- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公） 一 ill.---l·------裝—— (請先閱讀背面之注意事項本頁) .- 丨線· 548263 A7 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 五、發明說明（40 管疾病狀況包括引起心肌梗塞的大·血管病、腦血管疾病和 下肢的周圍動脈功能不全。因爲式（1)化合物的胰島素敏化 效果，亦可預期該化合物在糖尿病中，降低了與慢性高血 糖有關之臨床狀況的進行，像是小-血管病引起之腎病和視 網膜損傷。此外，該化合物亦可用來處理心血管系統以 外、與胰島素抗藥性有關的各種狀況，像是多囊性即巢徵 候群。 ^ 進行實例 在 BRUKER ACP 300 或 Varian UNITY plus 400 和 500 分光 光度計上進行iH NMR和13C NMR的測量，分別以3〇〇、 400、50〇和600兆赫茲的4頻率，並分別以75、1〇〇、125 和150兆赫茲的13 c頻率來操作。 除非另行陳述，以ppm (百萬分之一）提供化學位移，並 以溶劑作爲内部標準。 且例1 · 2 -乙氧基_3-[4-(2-{4 -曱燒續醯氧基苯基}乙氧基） 苯基]丙酸乙酉旨 (a)2-(4 -曱烷磺醯氧基苯基）乙基曱烷磺酸酯 將對-#至基苯乙基醇（15克；0·1〇8莫耳）溶解於二氯甲燒 中。加入三乙胺（27.3克；0.27莫耳），接著加入、在二 -氣甲烷中之甲烷磺醯氯（27.2克；0.239莫耳）的溶液。容’ 該反應混合物達到室溫，然後在室溫下擾拌，接著進<一 TLC。過濾該反應混合物。以水沖洗濾液，分離出相位， 利用硫酸鋼使有機相脱水’並在眞空中蒸發，得到2 8克 (產量88〇/〇)的2-(4-甲烷磺醯氧基苯基）乙基甲烷續酸g旨。 -43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項
本頁) ·' 548263 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（41) iH-NMR^AOO 兆赫茲；CDC13) : Θ2.85 (s，3H)，3.05 (t，2H)， 3.15 (s，3H)，4.35 (s，2H)，7.2 (dm，2H), 7·25 (dm，2H)。 13C-NMR(100 兆赫茲；CDC13) : θ 34·8, 37·3, 69·6，122.2, 130.5, 135.8, 148.1。 b) 4-[2-(4 -甲醯苯氧基）乙基]苯基甲烷磺酸酯 將2-(4-甲烷磺醯氧基苯基）乙基甲烷磺酸酯（30克； 〇· 102莫耳）溶解於乙腈中，並慢慢地加至在乙腈中之對_羥 基苯曱醛（31.1克；0.255莫耳）和碳酸鉀（41.46克；0.3莫耳) 的混合物中，使其迴流直到2-(4-甲烷磺醯氧基苯基）乙基 曱貌峡故@旨耗盡爲止。滤掉鹽類，在眞空中蒸發溶劑，加 入二氣甲烷。以水沖洗有機相並蒸發之。在矽膠上藉著層 析法純化，使用二氣甲烷作爲洗脱液，得到21.6克（產量 66%)的4-[2-(4 -甲醯苯氧基）乙基]苯基甲燒績酸酯。 h-NMRMOO 兆赫茲；CDC13) : d 3.05-3.15 (t, 2H; s，3H)， 4.2 (t，2H)，6·95 (dm，2H)，7.2 (dm，2H)，7.3 (dm，2H)，7.8 (dm，2H)，9.8 (s，1H)。 13C-NMR(100 兆赫茲；CDC13) ·· 6 37.3, 38.3, 63.4, 116.1， 122.1，129.2，130.6，132.6，138.1，147.7，162.6，191.7。 c) 2·乙氧基-3-{4-[2-(4 -甲烷磺醯氧基苯基）乙氧基]苯基} 丙烯酸乙酯 在0°C下，將四甲基胍（ι·73克；15.0毫莫耳）慢慢地加至 在氯仿（50¾升）中之4-[2-(4 -甲醯苯氧基）乙基]苯基甲烷 磺一酸酯（4·49克；14·0毫莫耳）和氣化（1，2_二乙氧基_2_氧 代乙基）二苯膦（5.62克；13·1毫莫耳）的溶液中。在室溫下 •44- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項 本頁) 裝 訂. 線· 548263 A7 B7 五、發明說明（） •ΙΊΙ·---«-------裝--- (請先閱讀背面之注音？事項本頁) 授拌過夜之後’在眞2中蒸發溶劑。此時將二乙醚加至殘 餘物中，濾掉氧化三苯膦結晶形成的白色結晶。在眞空中 瘵發濾液。在矽膠上藉著層析法純化殘餘物，使用在庚烷 中之醋酸乙酯（梯度1·25-1〇〇〇/0)作爲洗脱液。靜置使粗產物 形成結晶。再結晶作用得到白色晶狀之2.18克（產量3 5 %) 的2 -乙氧基·3-{4-[2-(4·甲烷磺醯氧基苯基）乙氧基]苯基} .丙晞酸乙酯。 W-NMR(500 兆赫茲；CDC13) : d 1.34-1.38 (2t，2χ6Η,兩者 皆 J=7 赫茲），3.11 (t，2Η，J=6 赫茲），3.13 (s，3Η)，3.98 (q，2Η， J=7赫茲），4·2 (t，2Η，J=6.8赫茲），4·28 (q，2Η，J=7赫茲），6·87 (dm，2Η，J=9赫兹，未解析），6·95 (s，1Η)，7·23 (dm，2Η，J=9赫 茲，未解析），7.33 (dm，2H，J=9赫茲，未解析），7.73 (dm，2H， J=9赫茲，未解析）。 -·線· 13C-NMR( 125兆赫茲；CDC13) : d 14.3，15.5，35.0，37.3, 61.0，67.5，68.1，114.4，122.0，123.8，126.6，130.5，131.7, 137.7, 143.1，147.9, 159.0, 164.9。 d)2 -乙氧基-3-[4-(2-{4 -甲烷磺醯氧基苯基}乙氧基）苯基] •丙酸乙酯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在大氣壓下，在醋酸乙酯（50毫升）中，利用Pd/C(0.74 克，5%)作爲催化劑，將2-乙氧基-3-{4-[2-(4-甲烷磺醯 氧基苯基）乙氧基]苯基}丙烯酸乙酯（1.47克；3.38毫莫耳） 氫化3小時。通過矽藻土過濾該反應混合物，脱水（硫酸 鎂:Γ，並在眞空中蒸發溶劑，得到1.44克（產量9 8%)的2 -乙 氧基-3-[4-(2-{4 -甲烷磺醯氧基苯基}乙氧基）苯基]丙酸 -45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） "~" 548263 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制农 五、發明說明（43) 乙酯。 h-NMROOO 兆赫兹；CDCl3):以 16 (t，3H，J=7赫兹） K23 (t，3H，J=7赫兹），2.92_2.96 (m，2H)，3 〇9 (t，2H,卜6场 兹），3.13 (s，3H), 3.31-3.38 (m，1H)，3 56 3 63 加，1H)，3 3.98 (m，1H)，4.12-4.19 (m，4H)，6 8 (dm，2H，j=8 8赫兹未 解析)，7.14 (dm，2H，J=8.9赫兹，未解析），7 22 (dm，2H，j=8 9 赫兹，未解析)，7.33 (dm,況，J=8.6赫兹未解析）。 13C-NMR(125 兆赫兹；CDCl3) : & 142, 15〇, 35」，3入2, 38.4, 60.7, 66.1, 68.1, 80.3, 114.3, 121.9, 129.5, 130.4, 130.5, 138.0, 147.8, 157.4, 172.5。 ’ t例2 · 2_乙氧基-3_[4-(2_{4 -曱烷磺醯氧基苯基}乙氧基） 苯基]丙酸 將溶解於水（10毫升）中之氫氧化鋰水合物（〇12克；2 82 耄莫耳）慢慢地加至在四氫吱喃（30毫升）中之2 -乙氧基_3_ [4-(2-(4 -甲燒％酿氣基苯基}乙氧基）苯基]丙酸乙酉旨（描 述在見例Id中）（1.12克；2.56¾莫耳）的溶液中。在室溫下 攪拌3小時之後，加入水（50毫升），並藉著在眞空中蒸發 移除四氫呋喃。利用氫氯酸（2M)將殘餘物酸化，並以醋酸 .乙醋萃取三次。利用硫酸鎂將混合的有機相脱水。蒸發溶 -劑，得到1克（產量96%)的2-乙氧基-3_[4_(2_{仁甲烷續 醯氧基苯基}乙氧基）苯基]丙酸。 W-NMROOO 兆赫茲；CDC13): d 1.17 (t，3H，J=7 赫茲），2.9*1-2.99 (m，1H)，3.03-3.11 (m，3H)，3·12 (s，3H)，3.39-3.47 (m，1H), 3.57-3.64 (m，1H)，4.01-4.06 (m，1H)，4.14 (t，2H， -46 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項
本頁) . --線· 548263 A7 B7 五、發明說明（ 44 J=6.7赫茲），6·81 (dm，2H，J=8.6赫茲，未解析），7.15 (dm，2H， J=8.6赫茲，未解析)，7.22(dm, 2H，J=8.6赫茲，未解析)，7.33(dm， 2H，J=8.6赫茲，未解析）。 13C-NMR( 125 兆赫茲；CDC13) ·· δ 15.0, 35.1, 37.2, 37.8, 66·8, 68.1，79.7，114.4，121.9，128.8，130.49，130.52，137.9, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 147.8, 157.5, 169.卜 實例3 . N-氰基-2 -乙氧基_3-[4·(2-{4 -甲烷磺醯氧基苯基} 乙氧基）苯基]丙醯胺 將DCC(0.444克；2.15毫莫耳）和Ν_經基-琥珀醯亞胺 (0.247克；2.15毫莫耳）加至0°C、在乙腈（20毫升）中之2-乙氧基- 3- [4-(2-{4 -甲烷磺醯氧基苯基}乙氧基）苯基]丙 酸（描述在實例2中）（0.8克；1.96毫莫耳）的溶液中。在室 溫下攪拌過夜之後，濾掉沉澱物，並加入二異丙基乙胺（1 毫升；5.88毫莫耳）和氰胺（0.165克；3.92毫莫耳）。在室溫 下攪拌過夜之後，將反應混合物倒入硫酸氫鉀（1 Μ，2 0毫 升）中，並以醋酸乙酯萃取該混合物。以水沖洗有機相，脱 水（硫酸鈉），並蒸發溶劑。在矽膠上對粗產物進行層析， 使用醋酸乙酯：庚燒：醋酸（1 0 : 1 0 : 1 )作爲洗脱液，得 到0.755克（產量89%)Ν-氰基-2-乙氧基-3-[4-(2-{4 -甲烷 磺醯氧基苯基}乙氧基）苯基]丙醯胺。 1H-NMR(500 兆赫茲；CD3OD) : d7.39 (d，J=8.7赫茲，2Η)， 7.25 (d，J=8.7赫茲，2H)，7.14 (d，J=8.6 赫茲，2H)，6·79 (d， J=8:6赫茲，2Η)，4·16 (t，J=6.6赫茲，2Η)，3·79 (dd，J=8.6赫茲 和 4.5 赫茲，1H)，3.53 (m，1H)，3.22 (m, 1H)，3.17 (s，3H)， -47- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項 本頁) 裝 . 丨線· 548263 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 45 五、發明說明（）J.07 (t，J—6.6赫餘，2H), 2.86 (dd，J=i3.9赫兹和4·5赫兹 1H) 2.75 (dd，J=13.9 赫兹和 8.6 赫兹 1H)，1.07 (t J=7 0 赫兹3H)。 t例4·Ν- ^氧基_2·乙氧基_3_[4-(2·{4_甲烷磺醯氧基苯 基}乙氧基）苯基]丙醯胺 將DCC(1克；4.85毫莫耳）和Ν-羥基-琥珀醯亞胺（〇56 克’ 4.85¾莫耳）加至0C、在乙猜（25毫升）中之2 -乙氧基 -3-[4-(2-{4_甲烷磺醯氧基苯基}乙氧基）苯基]丙酸（描述 在實例2中）（1.65克；4·04毫莫耳）的溶液中。在1小時之後 濾掉沉澱物，加入溶解於乙腈中的二異丙基乙胺（丨82克； 14.1Φ莫耳）和芊基羥胺（1.24克；8·08毫莫耳）。在攪拌過 夜之後，加入氫氯酸（2 Μ )，並以二乙醚萃取該混合物。以 碳酸鈉溶液沖洗有機相，並將其脱水（硫酸鎂）。移除溶 劑’並在矽膠上藉著層析法純化粗產物，使用醋酸乙酯： 庚烷（梯度1 0 - 100%醋酸乙酯）作爲洗脱液，得到L36克（產 量66%)Ν·苄氧基_2_乙氧基- 3- [4-(2-{4 -甲烷續醯氧基苯 基}乙氧基）苯基]丙醯胺。 iH-NMROOO 兆赫茲；CDC13) ·· d 1.01 (t，3Η，J=7.1 赫 兹），2·82-2·90 (m，1H)，3.03-3.11 (m，3H)，3·12 (s，3H)，3·36 (q，2H，J=7.1 赫茲），3.91-3.96 (m，1H)，4·13 (t，2H，J=6.8 赫 兹），4.76 (d，1H，J=11.4 赫茲），4.88 (d，1H，J=11.4 赫茲）， 6.79(dm，2H，J=8.8赫兹，未解析），7·12 (dm，2H，J=8.8赫兹，未 解析），7.21 (dm，2H，J=8.8赫兹，未解析），7.27-7.36 (m，7H)， 8.69 (s，1NH)。 -48- (請先閱讀背面之注意事項 本頁) -丨裝 . •線. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 548263 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 46 N五、發明說明（） 13C-NMR(100 兆赫茲；CDC13) : e 15.0，35.1，37.3，37 8 66.7, 68.2，78.3，81.0，114.2，121·9, 128·5，128.8，129.17, 129.23, 130.5, 130.8, 135.0, 138.0, 147.8, 15 7·5, 168.8。 —實例5 · 2 -乙氧基- 3- [4-(2-{4 -甲烷磺醯氧基苯基丨乙氧基） 苯基]丙醯胺 在室溫下，使氨（氣體）通過在DMF(30毫升）中之2 -乙氧 基-3-[4-(2-{4 -甲燒續醯氧基苯基}乙氧基）苯基]丙酸（描 述在實例2中）（2.9克；7·1毫莫耳）和苯幷三唑基-氧基_ 三·吡咯烷-鱗六氟磷酸鹽（3·7克；7·1毫莫耳）的混合物起 泡3小時。加入水和醋酸乙醋。分離出相位，以水沖洗有 機相，以硫酸鍰脱水’並在眞空中蒸發溶劑。使粗產物在 二乙醚中形成結晶，得到2.5克（產量8 6%)白色粉末狀的2-乙氧基-3_[4-(2-{4 -曱烷磺醯氧基苯基}乙氧基）苯基]丙 醯胺。 1 H-NMR(300 兆赫茲；CDC13) : d 1.13 (t，3Η，J=6.8 赫茲）， 2.80-2.90 (m，1H)，3.05-3.14 (m，6H)，3.36-3.56 (m，2H)， 3.84-3.91 (m，1H)，4·14 (t，2H，J=6.5赫茲），5.38 (s br，1 NH)， 6.42 (s br，1 NH)，6.80(dm，2H，J=8.8赫茲，未解析），7.15 (dm, 2H，J=8.8赫茲，未解析），7.19-7.27 (m，2H)，7.34 (dm，2H， J=8.1赫茲，未解析）。 13C-NMR(75 兆赫茲；CDC13) : d 15.2，35.2，37.3，38.0， 66.6, 68.1，81.4，114.2，122.0，129.7，130.58，130.64，138.0, 147·?，157.3, 175.2。 列6.2-氰基_3_{4-[2-(4 -甲烷磺醯氧基苯基）乙氧基]苯 -49- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項 本頁) --裝 --線-
548263 47 五、發明說明（） 基}丙晞酸乙酉旨 將4-[2-(4 -甲醯苯氧基）乙基]苯基甲烷磺酸酯（描述在實 例lb中）（2克；6.24毫莫耳）；氰基乙酸乙酯（1.41克； 12.48毫莫耳）和醋酸鈉（1.34克；15.6毫莫耳）的混合物加熱 至120 °C。然後容許加熱至熔化的混合物冷卻下來。加入 二氣甲烷，以水和鹽水沖洗該溶液。以硫酸鎂將有機相脱 水，過濾並在眞空中蒸發溶劑。在矽膠上對粗產物進行層 析，此用庚烷··醋酸乙酯（梯度9 : 1至1 : 1 )作爲洗脱液， 接著進行結晶作用，得到1.98克（產量77%)的2-氰基-3-{4-[2-(4 -甲烷磺醯氧基苯基）乙氧基]苯基}丙晞酸乙酯。 iH-NMRMOO 兆赫茲；CDC13) : β 1.37 (t，3H, J=7.1 赫兹）， 3.13 (t，2H，J=6.8赫茲），3·13 (s，3H)，4.24 (t，2H，J=6.8赫茲）， 4.35 (q，2H，J=7.1 赫茲），6·95 (dm，2H，J=9赫兹，未解析），7.23 (dm，2H，J=9赫茲，未解析），7.32 (dm，2H，J=9赫茲，未解析）， 7·97 (dm，2H，J=9赫兹，未解析），8.15 (s，1H)。 13C-NMR(100 兆赫茲；CDC13) ·· d 14.2, 34.9，37.4，62.4, 68.6, 99.6，115.2，116.1，122.1，124.6，130.5，133.6，137.3, 148.0, 154.3, 162.8，163.1。 免例7.2-氰基-3-{4_[2-(4-甲烷磺醯氧基苯基）乙氧基]苯 基}丙酸乙酯 在眞空下將2-氰基-3-{4-[2-(4 -甲烷磺醯氧基苯基）乙 氧基]苯基}丙烯酸乙酯（描述在實例6中）（1·69克；4.07亳 吴耳）和二乙基-1，4 -二氮-2,6 -二曱基-3,5 -ρ比咬二碳酸@旨 (2.06克·，8·14毫莫耳）的混合物慢慢地加熱至190°C以上， -50- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項本頁)
· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 548263 Α7 Β7 48 五、發明說明（） (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 隨後容許將其冷卻至室溫。在矽膠上藉著層析純化粗產 物，使用庚烷：醋酸乙酯（梯度2 : 1至1 : 1)作爲洗脱液， 得到1.55克（產量91%)的2-氰基_3_{4_[2_(4_甲烷磺醯氧 基苯基）乙氧基]苯基}丙酸乙酯。 1 H-NMR(400 兆赫茲；CDC13) : d 1 · 17 (t，3H，J=7 赫茲）， 2·96-3·16 (m，6H)，3.66-3.72 (m，1H)，4.05 (t，2H，J=6.8赫兹）， 4.13 (q，2H，J=7 赫茲），6·73 (dm，2H，J=8.5 赫茲，未解析）， 7.09-7.19 (m，4H)，7.25 (dm，2H，J=8.5赫茲，未解析）。 13C-NMR(100 兆赫茲；CDC13) : 613.4，34.3，34.5，36.7, 39.3，114.3，116.0，121.5，127·2，129.6，130.1，137.4, 147.5, 157.7, 165.2。 ΜΑ·2_氰基-3-{4-[2-(4 -甲烷磺醯氧基苯基）乙氧基]苯 基}丙酸 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在室溫下攪拌2 -氰基- 3- {4-[2-(4 -曱烷磺醯氧基苯基） 乙氧基]苯基}丙酸乙酯（描述在實例7中）（0.9克；2.16毫莫 耳）、氫氧化鋰水合物（0.12克；2.86毫莫耳）、曱醇（5毫 升）、水（5毫升）和四氫吱喃（1〇毫升）的混合物30分鐘。加 入水，並以二乙醚沖洗該混合物。以氫氣酸將水相酸化， 並以醋酸乙酯萃取。將有機相脱水（硫酸鈉），過濾並在眞 空中蒸發。在二異丙基醚中藉著結晶作用純化粗產物，得 到0.56克（產量67%)的2-氰基-3-{4-[2-(4 -曱烷磺醯氧基 苯基）乙氧基]苯基}丙酸。 iHf-NMROOO 兆赫茲；CDC13) : 63.02-3.3 (m，7H)，3.7-3.8 (m，1H)，4.15 (t，2H，J=6.7 赫茲），6·8-6·9 (m，2H)，7.15-7.27 -51 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 548263 A7 B7 五、發明說明（ 49 (m，4H)，7.27-7.4 (m，2H)，8.67 (s，1H，OH) 13 C-NMR(l〇〇 兆赫茲；CDC13) : 634.8，35·0，37.3，39.9, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 68.2，114.9，115.6，122.0，127.0，130.2，130.6，137.8，147.8, 158.3, 170.0 〇 免例9 · 2 -氰基- 3- {4-[2-(4 -曱烷磺醯氧基苯基）乙氧基]苯 基}丙晞酸 在40°C下攪拌2-氰基·3-{4-[2-(4 -甲烷磺醯氧基苯基） 乙氧基]苯基}丙烯酸乙酯（描述在實例6中）（0.201克； 0.483毫莫耳）、氫氧化鋰（〇·〇4克；1·67毫莫耳）、甲醇（2·3 毫升）和水（2.3毫升）23小時。加入更多的水，在眞空中藉 著蒸發移除甲醇，並使用硫酸氫钾將該混合物酸化。以醋 酸乙酯萃取該混合物，將有機相脱水（硫酸鈉），過濾並在 眞空中蒸發。在製備HPLC上純化粗產物，使用乙腈（梯度 3 0-60%);醋酸銨（0.1Μ) 〇以硫酸氫鉀將溶離份酸化，然 後以醋酸乙酯萃取。混合有機相，並在眞空中蒸發，得到 7毫克的2 -氰基-3-{4-[2-(4 -甲烷磺醯氧基苯基）乙氧基] 苯基}丙烯酸，和21.8毫克2 -氰基- 3- {4-[2-(4 -輕苯基）乙 氧基]苯基}丙晞酸。 W-NMROOO 兆赫茲；CDC13) ·· 43.11 (t，2Η，J=6.8 赫茲）， 3.12 (s，3H)，4.23 (t，2H，J=6.8赫茲），6.94 (dm，2H，J=9赫兹， 未解析），7.22 (dm，2H，J=8.5赫茲，未解析），7.31 (dm，2H， J=8.5赫茲，未解析），7.95 (dm，2H，J=9赫茲，未解析），8·13 (s， 1H) ' 13C-NMR( 100 兆赫茲；CDC13) : 634.9，37.4，68.6，99.6, -52- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公t ) (請先閱讀背面之注意事項本頁) 訂- 548263 A7 B7 五、 發明說明（ 50 !15.2, 116.3, 122·1，124.5, 130.5, 133.6, 137.3, 148·〇, 154.7, 162.8, 164.9。 复iLLi. 2-{4-[2-(4-甲烷磺醯氧基苯基）乙氧基]亞苄基} 丙二酸二甲酯 在〇°C氬氣壓下，將四氯化鈦（4.82克；25.4毫莫耳）和四 氯化碳（6.35毫升）加至無水四氫呋喃（50·8毫升）中。在該 混合物中加入在無水四氫呋喃（6.35毫升）中之4- [2-(4-甲 醯苯氧基）乙基]苯基甲烷磺酸酯（描述在實例lb中）（4.07 克；12.7毫莫耳）的溶液，然後加入丙二酸二甲酯（1 68毫 升，12.7毫莫耳）。最後在3小時中，加入在四氫吱喃（8.9 毫升）中之吡啶（4.02克；50.8毫莫耳）。在室溫下攪拌該反 應混合物1 5小時。加入水，並以二乙醚和醋酸乙g旨的混合 物萃取該混合物。以水沖洗有機相，並以二氯曱烷萃取水 相。混合有機相，脱水（硫酸鈉），過濾並在眞空中蒸發， 得到5.34克（產量97%)的2-{4-[2-(4 -甲烷磺醯氧基苯基） 乙氧基]亞苄基}丙二酸二甲酯。 iH-NMRHOO 兆赫茲；CDC13) : 63.12 (t，2H，J=7)，3.14 (s， 3H)，3.84 (s，3H)，3.87 (s，3H)，4·2 (t，2H，J=7赫茲），6·9 (dm， 2H，J=9赫茲，未解析），7.24 (dm，2H，J=9赫茲，未解析），7.31-7·41 (m，4H)，7.7 (s, 1H)。 13C-NMR(100 兆赫茲；CDC13) : 634.9，37.3，52.5，52.6, 68.3，114·9，122.0，122.9，125.4，130·5，131.5，137.5，142·4, 147.9； 160.7, 164.8, 167.5。 實例1 1·2_{4-丨2-(4-甲烷磺醯氧基苯基）乙氧基]芊基}丙 -53- 本紙張尺度 + _家鮮（CNS)A4麟⑽x 297公髮） (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 訂！ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 548263 A7 B7 51 五、發明說明（ 二酸二甲酯 在大氣麼下，在醋酸乙酯（140毫升）和醋酸（5毫升）中， 使用Pd/C(0.8克）作爲催化劑，將2-{4-[2-(4-甲烷磺醯氧 基苯基）乙氧基]亞苄基}丙二酸二曱酯（描述在實例1〇中） (2.31克；5.32毫莫耳）氫化2.5小時，然後通過矽藻土過 濾。在眞空中蒸發溶劑，加入二氣曱烷和稀釋的碳酸氫鈉 溶液，並分離出相位。以鹽水沖洗有機相，脱水（硫酸 鈉），過濾並在眞空中蒸發，得到2.35克（產量100%)的2-{4_[2-(4 -甲烷磺醯氧基苯基）乙氧基]苄基}丙二酸二甲 酯0 iH-NMRMOO 兆赫茲；CDC13) : 63.10 (t，2H，J=6.6 赫茲）， 3.14 (s，3H)，3.17 (d，2H，J=7.6 赫茲），3·64 (t，1H，J=7.6)， 3.71 (s，6H)，4.15 (t，2H，J=6.6赫茲），6·81 (dm，2H，J=8.8赫 茲，未解析），7·11 (dm，2H，J=8.8赫茲，未解析），7.24 (dm，2H， J=8.8赫茲，未解析)，7.34 (dm，2H，J=8.8赫茲，未解析）。 13C-NMR( 100 兆赫茲；CDC13) : 633.9，35.1，36.0，37.3, 52.5，53.8，68.2，114.6，121.9，129.8，130.0，130.5，137.9, 147.9, 157.5, 169.2。 豊.j列1 2.2 -乙氧基-3-{3-[3-(4 -甲烷磺醯氧基苯基）丙氧基] 苯基}丙酸乙酯 (a)3-(3·苄氧苯基）-2 -乙氧基丙烯酸乙酯 在〇°C下，將四甲基胍（6.5克；56 6毫莫耳）慢慢地加入 在二t甲烷（200毫升）中之3-芊氧苯甲醛（11.7克，55毫莫 耳）在氣化（1，2 -二乙氧基_2·氧代乙基）（三苯基）鳞（20.1 -54- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 訂- 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 548263 A7 ' ---- B7 52 - ~ 立、發明說明（） 士，46.8¾莫耳)的溶液中。在室溫下攪拌過夜之後，在眞 ^中移除溶劑。加人二乙醚，並濾、掉不溶的物質。以碳酸 虱鈉溶液沖洗濾液，脱水（硫酸鎂），過濾並在在眞空中蒸 ^ ^在石夕膠上藉著層析純化殘餘物，使用在二氣甲燒 中的四氫呋喃（〇·5〇/0)作爲洗脱液。藉著在水和二乙醚中， 與亞硫酸氫鈉一起攪摔2天，移除殘餘的醛。分離出相 “ ’並在眞2中蒸發有機相，得到〗〇 5克（產量6 9 %)的3 _ (3_苄氧苯基）-2-乙氧基丙烯酸乙酯。 iH-NMR(500 兆赫茲；CDCl3):以 4 (m，6H)，4 〇2 (q，2H)， 4·32 (q，2H)，5.12 (s，2H)，6.97 (未解析，2H)，7 3-7 5 (m，7H)， 7·7(未解析，1H)。 13C-NMR(75 兆赫茲；CDCi3) : 614.3, 15·6 61·2, 67·7, 69.9, 115.6, 116.1，123·2, 123.7, 127.4, 128.0, 128.6, 129.4, 135.0，13 7.0，144.9，158.8, 164·6。 (b)2_乙氧基- 3_(3_幾苯基）丙酸乙酯 在大氣壓下，在醋酸乙酯中，使用pd/c(無水的，1〇 〇/0) 作爲催化劑，將3 - ( 3 -苄氧苯基）-2 -乙氧基丙烯酸乙酯 (10.4克；31.8毫莫耳）氫化。通過矽藻土過濾該反應混合 物，並在眞空中移除溶劑。並未完全耗盡起始物質，因此 重覆氫化作用，得到7克（產量9 2 % )的2 -乙氧基-3 - (3 -羥 苯基）丙酸乙酯。 iH-NMR^SOO 兆赫茲；CDC13) ·· d 1.15 (t，3H)，1.22 (t，3H)， 2.95 丫m，2H)，3.4 (m，1H)，3.6 (m，1H)，4.05 (m，1H)，4.15 (q， 2H)。 -55- 本紙張XI適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注音？事項Η 裝--- 本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 548263 A7 B7 _ 53 五、發明說明（） 13C-NMR(75 兆赫茲；CDC13) ·· Θ 14.1，15.0, 39.2, 61.2, 66.4, 80·2, 113.9, 116.5, 121·2, 129.4, 137.2, 138.5, 156.0。 (〇3-(4 -曱:橫酿氧基苯基）丙基曱續酸酉旨 使用與在實例1 a中的相同方法，從3 - (4 -羥苯基）-1 _丙 醇來合成3-(4 -甲烷磺醯氧基苯基）丙基曱磺酸酯。 H-NMR(400 兆赫兹；CDCI3):《2.1 (q，2H)，2.8 (t，2H)， 3·〇 (s，3H)，3.15 (s，3H)，4.25 (t，2H)，7·23-7·27 (m，4H)。 "C-NMR(100 兆赫茲；CDC13) : β31·7, 32.1，38.4, 38.5, 69.8, 123.2, 131.1，140·9, 148.7 〇 (d)2 -乙氧基- 3- {3-[3-(4 -甲垸續醯氧基苯基）丙氧基]苯 基}丙酸乙酯 將溶解於乙腈（13毫升）中之3-(4-甲烷磺醯氧基苯基）丙 基曱烷磺酸酯（ 1.905克；6· 18毫莫耳），逐滴加至在乙腈 (15¾升）中之2 -乙氧基- 3- (3-¾苯基）丙酸乙酯（147克； 6.18毫莫耳）和碳酸鉀（2.56克；18.54毫莫耳）的混合物中。 迴流該混合物5小時，然後在眞空中蒸發溶劑，並加入 水。以二氣甲虎萃取該混合物兩次，脱水（硫酸鋼），過遽 並在眞空中蒸發溶劑。在矽膠上藉著層析法純化，使用二 乙酸/石油酸（梯度33%至100%二乙謎），得到克（產量 • 65%)的2 -乙氧基- 3- {3-[3-(4 -甲烷續醯氧基苯基）丙氧基] 苯基}丙酸乙酯。 1 H-NMR(400 兆赫茲；CDC13) : β 1 · 17 (t，3H, J=7 赫茲）， 1.24 (t，3H，J=7.3赫茲），2.05-2.14 (m，2H)，2.84 (t，2H，J=7.5 赫茲），2·97_3·01 (m，2H)，3.14 (s，3H)，3.33-3.42 (m，1H)， -56- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐）
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 J--- (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 言
548263 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 54 五、發明說明（） 3.58-3.66 (m，1H)，3.96 (t，2H，J=6 赫茲），4.0-4.05 (m，1H)， 4.15-4.23 (m, 2H), 6.74-6.87 (m? 3H), 7.17-7.24 (m, 3H), 7.25-7.30 (m，2H) 〇 13C-NMR(100 兆赫茲；CDC13) : 514.2，15.0，30.7，31.6, 37.2, 39.4, 60.8, 66.2, 66.5, 80.1，112.8，115.6，121.8，121.9, 129.2，130.0，138.8，141.0，147 4，i58 g，172.4。 f^.13.2-乙氧基-3-[3-(3-{4-甲烷磺醯氧基苯基}丙氧基) 苯基]丙酸 將在水（6.6毫升）中之氳氧化鋰水合物（911毫克；2.7毫 莫耳）慢慢地加至在四氫呋喃（9毫升）中之2 _乙氧基-3 - { 3 -[3-(4 -甲烷磺醯氧基苯基）丙氧基]苯基}丙酸乙酯（描述在 實例12d中）（0.889克；1·97毫莫耳）的溶液中，在室溫下攪 拌5小時之後’藉著在眞空中蒸發移除四氫吱喃。以二乙 醚和醋酸乙酯沖洗殘餘物。以硫酸氫鈉（i Μ)將水相酸化， 並以醋酸乙酯和二氣曱烷萃取。混合有機相，脱水（硫酸 納），過濾並在眞空中移除溶劑，得到〇·91克的2 -乙氧基· 3·[3-(3-{4 -曱烷磺醯氧基苯基}丙氧基）苯基]丙酸。 iH-NMRHOO 兆赫茲；CDC13) : β 1.20 (t, 3Η，J=7.1 赫茲）， 2.05-2.15 (m，2H)，2.84 (t，2H，J=7.6赫茲），2.95-3.03 (m，1H)， • 3.11-3.17 (m，4H)，3.46-3.65 (m，2H)，3.95 (t，2H，J=6.1 赫茲）， 4.09-4.14 (m，1H)，6.77-6.81 (m，2H)，6.82 (dm，2H，J=7.81 赫 茲，未解析)，7.19-7.29 (m，5H)。 C-NMR( 100 兆赫兹；CDCI3) : β 15.0，3〇 7 31.6, 37.3 38.6，66.5，67.0，79.5，113.0，115.6，121.88，121.90，129.4, -57- .-----------11裝--- (請先閱讀背面之注寒項本頁) 訂· · 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —- 548263 A7
55 •、發明說明（） 13〇·0, 138.0, 141.0, 147.4, 158.9, 173·9。 3-(4-[2-(4-甲烷磺醯氧基苯基）乙氧基]苯基卜2_ 甲氧丙酸甲酯 U)3-(4-芊氧苯基）-2 -甲氧丙酸甲酯 將氧化銀（1)(2.43克；10.5¾莫耳）、分子篩（4埃，2克） 和曱基破（2.97克；20·9毫莫耳）加至在無水二氣甲燒（2〇毫 升）中之3-(4-苄氧苯基）-2-羥基丙酸甲酯（2.0克；6.98毫 莫耳）的溶液中。迴流該反應混合物7 2小時，通過矽藻土 過遽，並以水沖洗。以硫酸錢將有機相脱水，並在眞空中 蒸發，得到1.93克（產量92%)之油狀的3-(4-苄氧苯基）-2-甲氧丙酸甲酯。 iH-NMROOO 兆赫茲；CDC13) ·· 62.90-3.01 (m, 2H)，3.35 (s， 3H)，3.71 (s，3H)，3.91-3.96 (m，1H)，5·04 (s，2H)，6.90 (dm, 2H，J=8.6赫茲，未解析），7.13 (dm，2H，J=8.6赫茲，未解析）， 7.29-7.35 (m，1H)，7.35-7.40 (m，2H)，7·40_7·43 (m，2H)。 (b)3-(4-羥苯基）-2 -曱氧丙酸甲酯 使用Pd/C( 5%，濕的，0.9克）作爲催化劑，在甲醇（30 毫升）中將3-(4-苄氧苯基）-2-甲氧丙酸曱酯（1.91克；6.36 毫莫耳）氫化。通過矽藻體過濾該混合物，並在眞空中蒸發 濾液，得到1.16克（產量8 7%)的3-(4-羥苯基）-2-甲氧丙酸 曱酯。 k-NMRyoO 兆赫茲；CDC13) ·· Θ 2.93-3.03 (m，2H), 3.38 (s， 3H)，*3.75 (s，3H)，3.94-3.99 (m, 1H)，5.02-5.12 (s br, 1 OH)， 6.77 (dm，2H，J=8.3 赫茲，未解析），7.11 (dm，2H，J=8.3 赫茲， -58- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公t ) C請先閱讀背面之注意事項寫本頁) Ίδι· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 548263 A7 B7 56 五、發明說明（） 未解析）。 (c)3-{4-[2-(4·甲烷磺醯氧基苯基）乙氧基]苯基卜2•甲氧 丙酸甲酯 使用與在實例1 ( b )中描述的相同方法，以2 - ( 4 -甲烷續 酸氧基苯基）乙基甲燒續酸g旨（描述在實例la中）將3-(4 -羧 苯基）-2 -甲氧丙酸甲酯烷基化，得到3-{4-[2-(4 -甲烷磺 酿氧基苯基）乙氧基]苯基}-2 -甲氧丙酸甲g旨。 iH-NMR(500 兆赫茲；CDC13) : 2.9-3.0 (m，2H)，3.09 (t， 2H, J=6.7赫茲），3.13(5,311)，3.34(5,311)，3.72(5,3扣，3.90-3.95 (m，1H)，4.14 (t，2H，J=6.7赫茲），6.80 (dm，2H，J=8.6赫 茲，未解析），7·11 (dm，2H，J=8.6赫茲，未解析），7.22 (dm，2H， J=8.6赫兹，未解析)，7.33 (dm，2H，J=8.6赫兹，未解析）。 實例1 5_. 3-{4-[2-(4 -甲烷磺醯氧基苯基）乙氧基]苯基卜2-甲氧丙酸 使用與在實例2中描述的相同方法，水解3 - { 4 - [ 2 _(4 _甲 坑橫醯氧基苯基）乙氧基]苯基}-2 -曱氧丙酸甲g旨（描述在實 例14中），得到3-{ 4-[2-(4-甲烷磺醯氧基苯基）乙氧基]苯 基卜2-甲氧丙酸。 iH-NMROOO 兆赫炫；CDCI3) ·· β 2.91-2.99 (Hi，1H)，3.03_ 3.10 (m，3Η)，3.11 (s，3Η)，3.37 (s，3Η)，3.94-3.99 (m，1Η)， 4.13 (t，2H)，6·81 (dm，2H，J=8.3赫茲，未解析），7.15 (dm，2H， J=8.3赫效，未解析），7.21 (dm，2H，J=8.3赫兹，未解析），7.32 (dm，*2H，J=8.3赫茲，未解析），9·36 (bs，1H)。 13C-NMR(100 兆赫茲；CDC13) : ά 35.0, 37.1, 37.7, 58.5, -59- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱） (請先閱讀背面之注音？事項寫本頁)
丨丨霞 P · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5牝263 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 τ 57 1、發明說明（） 68.1，81.2，114.4，121.9，128.7，130.3，130.5，137.9，147.8, 157.5, 176·3 〇 f例1 6 · 2 -己氧基-3-[4_(2-{4 -甲烷磺醯氧基苯基}乙氧基) 苯基]丙酸甲酯 (a) 3-(4-苄氧苯基）-2 -己氧基丙酸甲酯 將3-(4-苄氧苯基）-2-羥基丙酸甲酯（0.4243克；1.482毫 莫耳）溶解於無水二氯甲燒（10毫升）中。加入氧化銀（I) (1.717克；7.41毫莫耳），接著慢慢地加入己基碘（0.943 克；4.45毫莫耳）。在室溫下攪摔該反應混合物3小時，然 後加入分子篩（3埃），再攪拌該反應混合物4天。然後過濾 之。在6 0 °C下蒸發溶劑並抽成眞空5小時，得到0.48克（產 量8 7%)的3-(4•芊氧苯基）-2-己氧基丙酸甲酯。 iH-NMR(400 兆赫茲；CDC13) : J0.88 (t，3H)，1.18-1.34 (m， 6H), 1.47-1.60 (m, 2H), 2.91-3.10 (m, 2H), 3.22-3.29 (m, 1H), 3.52-3.59 (m，1H)，3·72 (s，3H)，3.95-4.02 (m，1H)，5.05 (s， 2H)，6.91 (dm，2H，J-8.8赫炫，未解析），7 16 (dm，2H，J=8.8赫 茲，未解析），7.30-7.46 (m，SH)。 C-NMR( 100 兆赫兹；CDCI3) : ί 14 〇，22 6 25 6, 29.5, 31.5, 38.5, 51.8, 70.0, 71.0, 80.6，114.6，127.5，127.9，128.5, 129.6, 130.4, 137.1，157.6, 173.0。 (b) 2·己氧基- 3- (4-¾苯基）丙酸甲酯 使用與在實例1 4 b中的相同方法，在醋酸乙酯中從3 _( 4 _ 苄C苯基）-2 -己氧基丙酸甲酯來製備2_己氧基羥苯 基）丙酸甲酯。 -60- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 548263 A7 _ B7 58 五、發明說明（） iH-NMR(400 兆赫茲；CDC13) : J0.87 (t，3H)，1.17-1.33 (m， 6H)，1.46-1.58 (m，2H)，2.89-3.0 (m，2H)，3.21-3.30 (m，1H)， 3.51-3.59 (m，1H)，3.72 (s，3H)，3.94-4.0 (rn，1H), 6.75 (dm， 2H，J=8.8赫茲，未解析），7 10 (dm，2H，J=8 8赫茲，未解析）， 7·27 (bs，1H，OH)。 13C-NMR( 100 兆赫茲；CDC13) : 614.0，22.6，25.6，29.5, 31.5，38.5，51.8，7ΐ·〇，80·6，U51，129 3，no.6，i54 3, 173.1 。 (c)2 -己氧基-3-[4-(2-{4 -甲烷磺醯氧基苯基}乙氧基）苯 基]丙酸甲酯 在氬氣下將2 -己氧基羥苯基）丙酸甲酯33克， 1.19毫莫耳）和2·(4 -甲烷磺醯氧基苯基）乙醇（0 2578克； 1.19毫莫耳）溶解於二氣甲烷（5毫升）中。加入偶氮二羰基 二六氫吡啶（0.451克；ι789毫莫耳），接著加入三苯膦 (0.375克；1.423毫莫耳）。在室溫下攪拌該反應混合物， 並在2小時之後加入更多的二氣曱烷（2毫升）。再攪拌該反 應混合物另外1 8小時，然後過濾之。以水、碳酸氫鈉溶 液、稀硫酸氫鉀溶液和鹽水沖洗該濾液，以硫酸鈉將其脱 水’並备發之。在矽膠上層析殘餘物，使用庚烷：醋酸乙 醋（2 : 1至1 : 1 )作爲洗脱液，得到〇 3 8 j克（6 7 % )的2 ·己 氧基-3-[4-(2-{4 -甲烷磺醯氧基苯基}乙氧基）苯基]丙酸 甲酯。 iH-NMRMOO 兆赫茲；CDC13) : 60.86 (t，3Η)，1.16-1.32 (m， 6H), 1.46-1.58 (m，2H)，2.90-3.01 (m，2H)，3·10 (t，2H，J=6.8 -61 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) ，裝--------訂---------
548263 A7 B7 59 五、發明說明（） 赫茲），3.14 (s，3H)，3.21-3.28 (m，1H)，3.51-3.58 (m，1H)， 3·72 (s，3H)，3·95_4·0 (m，1H)，4.15 (t，2H，J=6.8 赫茲），6.81 (dm，2H，J=8.8赫茲，未解析），7·14 (dm，2H，J=8.8赫茲，未解 析)，7·24 (dm，2H，J=8.3赫茲，未解析)，7.35 (dm，2H，J=8.3赫 茲，未解析）。 13C-NMR( 100 兆赫茲；CDC13) : β14·0，22.5，25.5，29.5, 31.5, 35.1，37.2, 38.4, 51.7, 68.1，70.9, 80.5，114.3，121.9, 129.5, 130·4, 130.5, 137.9, 147.8, 157.4, 172.9。 實例17.2-己氧基-3-[4-(2-{4·甲烷磺醯氧基苯基}乙氧基) 苯基]丙酸 在室溫下，將溶解於水（2.6¾升）中的氫氧化鐘水合物 (0.036克；0.85毫莫耳）慢慢地加至在四氫吱喃（3 5亳升）中 之2 -己氧基- 3- [4-(2-{4 -甲燒續醯氧基苯基}乙氧基）苯基] 丙酸甲酯（描述在實例16中）（0.37克；〇·77毫莫耳）。在室 溫下攪拌該反應混合物3.5小時，然後蒸發移除四氫吱喃。 以硫酸氫鉀（1M)將殘餘物酸化，直到pH<2爲止，然後以 醋故乙S旨萃取。以鹽水沖洗有機相並脱水之。蒸發移除溶 劑，得到0·349克（97·5%)的2-己氧基-3-[4_(2·{4_甲垸續 醯氧基苯基}乙氧基）苯基]丙酸。 iH-NMRHOO 兆赫茲；CDC13) : d0.88 (t，3Η，J=6.8 赫兹） 1.18-1.34 (m，6H)，1.48-1.60 (m，2H)，2.94-2.97 (m，1H)， 3.06-3.13 (m, 3H), 3.14 (s, 3H), 3.36-3.43 (m, 1H), 3 5〇-3 57 (m，ΓΉ)，4.02-4.07 (m，1H)，4.16 (t，2H，J=6.5赫兹），6 82 (dm， 2H，J=8.8赫兹，未解析），7·ΐ5 (dm，2H，J=8.8赫兹，未解析） -62- _______ ^張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公髮) ' " (請先閱讀背面之注意事項本頁) 訂· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 548263 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7______ 60 五、發明說明（） 7.24 (dm，2H，J=8.3 赫茲，未解析），7·35 (dm，2H，J=8.3 赫茲， 未解析）。 13C-NMR(100 兆赫茲；CDC13) ·· d 13.9, 22.4, 25.4, 29.3, 31.4, 35·0, 37.1，37.8, 68·0, 71.2, 79.9，114.2，121.8，129.0, 130.4, 130.42, 137.8, 147.8, 157.4, 176.5。 實例1 8.2 -乙氧基- 3- [4-(2-{3_甲烷磺醯氧基苯基}乙氧基） .苯基]丙酸乙酯 (a) 2-(3 -甲烷磺醯氧基苯基）乙基甲烷磺酸酯 在-10 C下將甲燒橫醯氣（9.09克；79.6毫莫耳）慢慢地加 至在二氣甲烷中之3-羥基苯乙基醇（5克；36.2毫莫耳）和三 乙胺（12.5毫升；90.5毫莫耳）的溶液中。在室溫下攪拌該 反應混合物過夜，然後濾掉固體物質。以碳酸氫鈉溶液和 鹽水沖洗濾液，脱水（硫酸鎂），並在眞空中蒸發溶劑，得 到9.3克（產量8 7%)的2-(3 -甲烷磺醯氧基苯基）乙基曱烷磺 酸酯。 (b) 2 -乙氧基-3_[4-(2-{3 -甲烷磺醯氧基苯基}乙氧基）苯 基]丙酸乙酯 使用在實例Ub)中描述的相同方法，從2 -乙氧基-3-(4-經苯基）丙酸乙酯（描述在實例2〇b中）和2-(3 -甲烷磺醯氧 基苯基）乙基甲烷磺酸酯，來合成2 -乙氧基-3- [4-(2_{3-甲烷磺醯氧基苯基}乙氧基）苯基]丙酸乙酯。 tl19·2·乙氧基_3-[4-(2-{3 -甲烷磺醯氧基苯基}乙氧基） 苯基]丙酸 使用與在實例2中描述的相同方法，從2 _乙氧基_ 3 _ [ 4 _ -63- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） — — — — — — — — — I 1 (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 訂. 548263 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 61 五、發明說明（） (2-{3 -甲烷磺醯氧基苯基}乙氧基）苯基]丙酸乙酯（描述在 實例18中），來合成2 -乙氧基-3-[4-(2-{3 -甲烷磺醯氧基 表基}乙氧基）苯基]丙酸。 iH-NMR^AOO 兆赫茲；CDC13) : J7.34 (m，1H)，7.24 (m， 2H)，7.15 (m，3H)，6·81 (d，J=8.6赫茲，2H)，4.16 (t，J=6.7赫 茲，211)，4.03((1(1，】=7.7和4.3赫兹，111)，3.61(111，111)，3.42(111， 1H)，3·12 (s，3H)，3·10 (t，J=6.7赫茲，2H)，3·05 (dd，J=14,2和 4.3赫茲，1H)，2.94 (dd，J=14.2和7.7赫茲，1H)，1.16 (t，J=7.0 赫茲，3H)。 13C-NMR(100 兆赫茲；CDC13) : β 174.7，157.5，149.3, 141·1，130.5，129.9，128.8，128.0，122.6，119.9，114.4, 79·7, 68.0, 66.8, 37.7, 37.3, 35.4, 15.0。 1例2 〇 · 2 -乙氧基-3-[4·(2-{2 -甲烷磺醯氧基苯基}乙氧基） 苯基]丙酸乙酯 (a)2-(2 -甲烷磺醯氧基苯基）乙基甲烷磺酸酯 在1 0 °C下將曱烷磺醯氯（9克；79毫莫耳）慢慢地加至在 二氯甲烷中之2-(2-羥苯基）乙醇（5克；36毫莫耳）和三乙胺 (7.99克；79毫莫耳）的溶液中。容許該反應混合物到達室 溫’然後倒入氫氣酸和冰的混合物中。分離出相位，並以 鹽水沖洗有機相，脱水，並蒸發溶劑。靜置使殘餘物形成 結晶，得到9.4克（產量89%)的2-(2-甲烷磺醯氧基苯基）乙 基甲统續酸酯。 iH-NMI^SOO 兆赫茲；CDC13) : J2.85 (s，3H)，3.15 (t，2H)， 3.25 (s, 3H)，4.4 (t，2H)，7.27-7.35 (m，4H)。 -64- (請先閱讀背面之注意事項>^寫本頁) ¾
ϋ n 1 n I n n n n ·ϋ in I
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 548263 A7 B7 62 五、發明說明（） 13C-NMR(100 兆赫茲；CDC13):《30.3，37.2，38.5，69.0， 122.4, 127.6, 128.8, 129.6, 131.8, 147.5。 — l·------------裝—— 5先^讀s s寒本頁) (b) 2 -乙氧基-3-(4-羥苯基）丙酸乙酯 在大氣壓下，使用Pd/C (10%)作爲催化劑，在醋酸乙酯 (400毫升）中將3-(4 -苄氧苯基）-2 -乙氧基丙烯酸乙酯（描述 在實例38a中）（62克；0.19莫耳）氫化。通過矽藻土過濾該 混合物，並在眞空中蒸發，得到45.6克（產量100%)的2 -乙 氧基·3-(4-羥苯基）丙酸乙酯。 iH-NMR^OO 兆赫茲；CDC13) : d 1.17 (t，3H，J=7 赫茲）， 1.23 (t，3H，7 Hz)，2.95 (d，2H，J=6.6 赫茲），3.35-3.42 (m， 1H)，3.58-3.64 (m，1H)，4·0 (t，1H，J=6.6 赫茲），4.17 (q，2H， J=7 赫茲），5.97 (s，1 OH)，6.74 (dm，2H，J=8.5 赫茲，未解析）， 7·08 (dm，2H，J=8.5赫茲，未解析）。 13C-NMR(100 兆赫茲；CDC13) : d 14.0，14.8，38.3，61·〇， 66.1，80·3, 115·1，128.2, 130.3, 154.8, 173.0。 (c) 2 -乙氧基-3-{4-[2-(2 -甲烷磺醯氧基苯基）乙氧基]苯 基}丙酸乙酯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 使用在實例1(b)中描述的相同方法，利用2-(2 -甲烷磺 醯氧基苯基）乙基甲烷磺酸酯將2 -乙氧基- 3- (4 -羥苯基）丙 酸乙酯烷基化，得到2 -乙氧基-3- {4-[2-(2—甲烷磺醯氧 基苯基）乙氧基]苯基}丙酸乙酯。 iH-NMRpOO 兆赫茲；CDC13) : d 1.2 (2xt，6H)，2.85 (d， 2H): 3.07 (m，2H)，3.15 (s，3H)，3.25-3.38 (m，1H)，3.5-3.65 (m，1H)，3.9-4.0 (m，1H)，4.15 (m，2H)，6.77 (d，2H)，7.1- -65- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 548263 A7 B7 五、發明說明（） 7.45 (未解析m，6H)。 复111丄·2 -乙氧基-3-{4-[2-(2 -甲烷磺醯氧基苯基）乙氧基] 苯基}丙酸 使用與在實例2中的相同方法，從2 -乙氧基-3-{4-[2-(2 -甲烷磺醯氧基苯基）乙氧基]苯基}丙酸乙酯（描述在實例 2〇中）水解，得到2 -乙氧基- 3- {4-[2-(2 -甲烷磺醯氧基苯 基）乙氧基]苯基}丙酸。 1H-NMR(400 兆赫茲；CDC13) : β7·41 (m，1H)，7.35 (m， 1H)，7·27 (m，2H)，7·15 (d，8·4赫茲，2H), 6·82 (d，J=8.4赫茲， 2H)，4.19 (t，J=6.8赫茲，2H)，4·03 (dd，J=7.7和4.3赫茲，1H)， 3.60 (m，1H)，3.42 (m，1H)，3.19 (s，3H)，3.18 (t，J=6.8赫茲， 2H), 3.06 (dd5 J=14.2和4·3赫茲，1H)，2.94 (dd，J=14.2和7·7赫 么么，1H)，1.6 (t，J=7.0赫兹，3H) 〇 13C-NMR( 100 兆赫茲，· CDC13) ·· d 175.7，157.5，147.6, 131.5，131.4，130·5，128·9，128.1，127.3，122.1，114.4, 79.7, 67·1，66.8, 38.2, 37.8, 30.0, 15.0。 皇例22·2-乙氧基-3·{3-[2-(4-甲烷磺醯氧基苯基）乙氧基] 苯基}丙酸乙酯 (a)4-[2-(3 -甲醯苯氧基）乙基]苯基甲烷磺酸酯 使用與在實例1 b中相同的方法，以2 - (4 -甲烷磺醯氧基 苯基）乙基甲烷磺酸酯（描述在實例la中），將3-#至基苯甲 醛烷基化，得到4-[2-(3 -甲醯苯氧基）乙基]苯基甲烷磺酸 iH-NMROOO 兆赫茲；CDC13) : 63.12 (t，2H，J=6.7 赫茲）， -66- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -U-------------- (請先閱讀背面之注意事項^^寫本頁) . 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 548263 A7 B7 64 五、發明說明（） 3.13 (s，3H)，4.23 (t，2H，J=6.7 赫茲），7.13-7.18 (m，1H)， 7.22-7.26 (m，2H)，7.32-7.38 (m，3H)，7.40-7.47 (m，2H)， 9.95 (s，1H)。 3C-NMR(100 兆赫兹；CDC13):《 34.9, 3.72，68.3，112.7, 121.7，121.9，123.5，128.6，130.4，137.5，147·8，159.1， 191.9。 (b) 2 -乙氧基·3-{3-[2-(4 -甲烷磺醯氧基苯基）乙氧基]苯 基}丙烯酸乙酯 使用與在實例1 c中相同的方法，從4 _ [ 2 · ( 3 _甲醯苯氧基） 乙基]苯基甲燒續酸酯和氣化（L2-二乙氧基_2_氧代乙 基）（三苯基）鱗，來合成2_乙氧基-3_{3-[2-(4_甲烷磺醯 氧基苯基）乙氧基]苯基}丙晞酸乙g旨。 j-NMRMOO 兆赫茲；CDC13) : dl.34 (2xt，6H，J=7赫茲）， 3.04-3.09 (m，5H)，3.99 (q，2H, J=7赫茲），4.15 (t，2H，J=7赫 茲），4.27(明顯的q，2H，J=7 赫茲），6.8-6.85 (m5 1H)，6·92 (s， 1H)，7.1-7.25 (m，3H)，7.28-7.33 (m，3H)，7.39-7.42 (m， 1H) 〇 13C-NMR(100 兆赫茲；CDC13) : d 14.0，15.3，34·7，36.8, 60.8，67.4，67.9，115.2，121.7，122.7，123.2，129.1，130.2, 134.7, 137.6, 144.7, 147.7, 158.3, 164.1。 (c) 2 -乙氧基·3-{3-[2·(4·甲烷磺醯氧基苯基）乙氧基]苯 基}丙酸乙酯 在一大氣壓下，使用Pd/C作爲催化劑，在醋酸乙酯（70毫 升）和醋酸（0.5毫升）中將2 -乙氧基- 3- {3-[2-(4 -甲燒續Si： -67- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公t ) • J-------------- (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 訂·
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 548263 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 65五、發明說明（） 氧基苯基）乙氧基]苯基}丙烯酸乙酯（3·69克；8·50毫莫耳） 氫化3.5小時，然後通過矽藻土過濾。在眞空中蒸發溶劑， 加入二氯甲烷和水，並分離出相位。將有機相脱水（硫酸 鈉），過遽並在眞空中蒸發’得到45克（產量93%)的2 -乙 氧基- 3- {3-[2-(4 -曱燒續醯氧基苯基）乙氧基]苯基}丙酸 乙酯。 W-NMROOO 兆赫茲；CDC13) : β 1.16 (t，3H，J=7 赫茲）， 1·22 (t，3H，J=7.1 赫茲），2.95-2.99 (m, 2H)，3.09 (t，2H，J=6.7 赫茲），3.13 (s，3H)，3.31-3.39 (m, 1H)，3.56-3.64 (m，1H)， 3.98-4.02 (m，1H)，4.13-4.20 (m，4H)，6.73-6.85 (m, 3H)， 7.15-7.25 (m，3H)，7.34 (dm，2H，J=8.6赫茲，未解析）。 13C-NMR(100 兆赫茲；CDC13) : β 14.2，15.0，35.1，37.2, 39·3, 60.8, 68·0, 80·1，112.7, 115.6, 121.9(部份重疊的信號）， 129.2, 130.5, 138.0, 138.8, 147.8, 158.5, 172.5。 t例2 3 · 2_乙氧基_3-{3-[2_(4 -甲烷磺醯氧基苯基）乙氧基] 苯基}丙酸 在〇°C下將在水（5毫升）中之氫氧化鋰水合物（0.175克； 4· 18毫莫耳）慢慢地加至在四氫呋喃（丨7毫升）中之2 ·乙氧基 _3-{3-[2-(4 -曱烷磺醯氧基苯基）乙氧基]苯基}丙酸乙酯 (描述在實例22中）（1.66克；3.80毫莫耳）的溶液中。在室 溫下揽拌2小時之後，藉著在眞空中蒸發移除四氫呋喃。 以二乙醚萃取殘餘物。以氫氯酸將水相酸化，並以醋酸乙 酉曰萆取。以鹽水沖洗有機相，脱水（硫酸鈉），過濾並在眞 殳中瘵發溶劑，得到15克（產量96.5〇/〇)的2•乙氧基-3_《3_ -68 -
(請先閱讀背面之注意事項J 裝—— 1 寫本頁) 訂-· 本紙張尺度義中規格
-I I 1 I 548263 A7 B7 66 五、發明說明（ [2-(4 -甲燒續醯氧基苯基）乙氧基]苯基丨丙酸。 A-NMRyOO 兆赫茲；CDC13) : j 1 π (t，3H，J=7 赫茲）， 2.91-2.98 (m，1H)，3.03-3.09 (m，3H)，3.09 (s，3H)，3·33-3·41 (m，1H)，3.56-3.64 (m，1H)，4.03-4.08 (m，1H)，4.13 (t，2H， J=6.9赫茲），6.75 (dd，1H，J=8.3, 2.07赫茲），6.81 (s，1H)，6·84 (d，1H，J=7.5赫茲），7.14-7.23 (m，3H)，7.31 (dm，2H，J=8.56 赫茲，未解析），10.91 (bs，1H，OH)。 13C-NMR(125兆赫茲；CDC13) : J 14.8, 35.0, 37·0, 38.8, 66.4, 67.9，76.5，112.7，115·6，121.78，121.81，129.1，130.4, 137.8, 138.5, 147.7, 158.4, 176.7。 复例2 4.2 -乙氧基- 3_{4-[3-(3 -甲烷磺醯氧基苯基）丙氧基] 苯基}丙酸乙酯 (a)3-(3 -甲燒橫酸氧基苯基）丙基甲橫酸酯 在-20 °C下’將在二氯曱烷（2〇毫升）中之甲烷磺醯氯 (4·77克；41.8毫莫耳）慢慢地加至在二氣曱烷中之3_(3_經 苯基）-1_丙醇（3.03克；19.9毫莫耳）和三乙胺（6〇4克； 5 9 · 7愛莫耳）的各液中。容許該反應混合物到達室溫，並濾 掉固體物質。以碳酸氫鈉溶液（3次）和鹽水沖洗滤液，脱水 (硫酸鎂），並在眞空中蒸發溶劑。在矽膠上藉著層析法純 化，使用二氯曱烷：甲醇（梯度〇_8%甲醇），得到4 22克 (產量69%)的3-(3 -甲烷磺醯氧基苯基）丙基甲磺酸醋。 WNMRpOO 兆赫茲；CDC13) : J2.0 (m，2H)，2.7 (t，2H)， 2.9(s'3H)，3.1(s，3H)，4.15(t，2H)，7.05-7.15(m，3H)，7.2- 7.3 (m，1H)。 ’ -69- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公H " (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 548263 A7 B7 67 五、發明說明（） 13C-NMR(75 兆赫茲；CDC13) : ^ 30.3, 3 1.2, 37.3, 37.4, 68.9，119.8，122.1，127.6，130.1，143.0，149.4。 (b)2 -乙氧基-3-{4-[3-(3 -甲烷磺醯氧基苯基）丙氧基]苯 基}丙酸乙酯 使用與在實例1(b)中相同的方法，以3-(3 -甲烷磺醯氧 基苯基）丙基甲磺酸酯將2 -乙氧基- 3- (4 -羥苯基）丙酸乙酯 (描述在實例20b中）烷基化，得到2-乙氧基-3-{4-[3-(3-曱烷磺醯氧基苯基）丙氧基]苯基}丙酸乙酯。 iH-NMRGOO 兆赫茲；CDC13) : d 1.15 (t，3H)，1.2 (t，3H)， 2.1(五重峰，211)，2.8(1211)，2.95((1，211)，3.05(5,31^，3.3-3.4 (m，1H)，3.55-3.65 (m，1H)，3.85-4.0 (m，3H)，4.15 (q， 2H)，6.8 (d，2H)，7.1-7.22 (m，5H)，7·35 (t，1H)。 13C-NMR(175兆赫茲；CDC13) : 614.2，15.1, 30.6，31.9, 37.2, 38.4, 60.8, 66·2, 66.5, 80.4，114.2, 119.5, 122.0，127.6, 129.3，129.9，130.4，144.2，149,4，157·6，172.5。 實例25.2-乙氧基·3-{4-[3-(3-曱烷磺醯氧基苯基）丙氧基] 苯基}丙酸 使用與在實例2中的相同方法，將2 -乙氧基-3 - { 4 - [ 3 -(3 -甲烷磺醯氧基苯基）丙氧基]苯基}丙酸乙酯（描述在實例 24b中）水解，得到2 -乙氧基- 3- {4-[3-(3 -甲烷磺醯氧基苯 基）丙氧基]苯基}丙酸。 iH-NMRGOO 兆赫茲；CDC13) : d 1.15 (t，3Η)，2·1(五重峰， 2Η): 2.85 (t，2Η)，2.9-3.07 (m, 2Η)，3.1 (s，3Η)，3·37_3·47 (m， 1H)，3.57-3.67 (m，1H)，3.95 (t，2H)，4.05 (m，1H)，6.8 (d， -70- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項v --- Y寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 68548263 A7 B7 五 發明說明（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2H)，7.1-7.2 (m，5H)，7·35 (t，1H)。 13C-NMR(75 兆赫茲；CDC13) : d 15.0，30.6，31·9，37.3, 37.9，66.5，66.7，79·8，114.3，119·5，122.0，127.6，128.8, 129.9, 130·5, 144.2, 149.4, 157.8, 176.4。 -實例2 6.2 -乙氧基-3-(4-{2-[4-(2·丙烷磺醯氧基）苯基]乙 氧基}苯基）丙酸乙酯 (a)3-{4-[2-(4-苄氧苯基）乙氧基]苯基卜2_乙氧基丙酸乙 酯 將偶氮二羰基二六氫吡啶（7.5克；30毫莫耳）加至溶解於 二氣甲燒中之2 -乙氧基- 3- (4-¾苯基）丙酸乙酯（描述在實 例201)中）（7克；30毫莫耳）、2-(4-芊氧苯基）乙醇（68 克；30毫莫耳）和三苯膦（7.8克；30毫莫耳）中。在室溫下 攪拌過夜之後，在眞空中蒸發溶劑，並加入二乙醚。在i 小時之後濾掉固體物質，並在眞空中蒸發濾液。在石夕膠上 藉著層析法純化，使用醋酸乙酯：二氯曱垸作爲洗脱液， 得到10克（產量75%)的3-{4-[2-(4-苄氧苯基）乙氧基]苯 基}-2 -乙氧基丙酸乙g旨。 W-NMRPOO 兆赫茲；CDC13): β 1.15-1.30 (m，6H)，295 (d，2H)，3·05 (t，2H)，3.3-3.42 (m, 1H)，3·58·3·7 (m, 1H), 4 〇 (m, 1H), 4.05-4.25 (m5 4H)? 5.05 (s, 2H)? 6.85 (d, 2H), 6.95 (d，2H)，7·1-7·25 (m，4H)，7.3-7.5 (m，5H) 〇 13C-NMR(75 兆赫茲；CDC13) : d 14.3，i5 l，35 〇 38 5 60.8； 66.2，68.9，70.0，80.5，114.4, 114.9，127.5，128 0 128.6， 129.3， 130.0， 130.4， 130.6， 137.1， 157 5， 157 6 -71 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項ί 裝—— ρ本頁) 訂： 548263
五、發明說明（） 172.6。 (b)2 -乙氧基- 3- {4·[2-(4-^苯基）乙氧基]苯基}丙酸乙酉旨 在大氣壓下，使用Pd/C(無水的，1〇%)作爲催化劑，在 醋酸乙酯（300毫升）中將3·{4-[2·(4-芊氧苯基）乙氧基]苯 基}-2 -乙氧基丙酸乙酯（16克；35.6毫莫耳）氫化。通過硬 藻土過濾該混合物，並在眞空中蒸發溶劑，得到11.2克（產 量88%)的2_乙氧基-3-{4_[2-(4-羥苯基）乙氧基]苯基}丙 酸乙酯。 iH-NMROOO 兆赫茲；00(：13):(^1.1-1_30(111，611)，2.9-3.05 (m，4H)，3.3-3.45 (m，1H)，3.55-3.70 (m，1H)，4·0 (m， .1H)，4.1 (t，2H)，4.02 (q，2H)，6.5 (s br，1 OH)，6·75-6·85 (m， 4H)，7.05-7.2 (m，4H)。 13C-NMR(75 兆赫茲；CDC13) : ά 14.2, 15.0, 34.9, 38.4, 61.1，66.3，69.0，80.4，114.4，115.5，129.1，129.8，130·0, 130·4, 154.7, 157.6 173.0。 (〇2·乙氧基-3-(4-{2-[4-(2-丙烷磺醯氧基）苯基]乙氧基} 苯基）丙酸乙酯 將三乙胺（0.64克；6.28毫莫耳）慢慢地加至在無水二氣曱 烷（20毫升）中之2-乙氧基-3-{4-[2-(4-羥苯基）乙氧基]苯 基}丙酸乙酯（1.5克；4·18毫莫耳）的溶液中。在冷卻至〇°C 之後，慢慢地加入異丙基磺醯氯（0.9克；6.28毫莫耳）。在 室溫下攪拌該反應混合物過夜，加入水，並以二氯甲燒萃 取談混合物。以氫氯酸（1 Μ)和碳酸氫鋼溶液沖洗有機相， 脱水（硫酸鎂）並在眞空中蒸發，得到1.75克（產量90%)的 -72- 本紙張尺度適用不國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） " 丨丨丨丨丨丨—丨丨丨·丨I (請先閱讀背面之注意事項ϋ?寫本頁) $ _ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 548263 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 70 五、發明說明（） 2 -乙氧基-3-(4-{2-[4-(2 -丙烷續醯氧基）苯基]乙氧基}苯 基）丙酸乙酯。 h-NMRyOO 兆赫茲；CDC13) : β ι·16 (t，3H, J=7 赫茲）， 1.22 (t，3H，J=7赫錄），1.55 (d，6H，J=6.7赫兹），2.92-2 96 *m 2H)，3.08 (t, 2H, J=7 赫茲），3.31-3.38 (m，1H)，3 41-3 5〇 (m， 1H)，3.55-3.64 (m，1H)，3.94-3.98 (m，1H)，4·ιι_4·ΐ9 (m，4H) 6.80 (dm，2H，J=8.6赫兹，未解析），7·14 (di^，2H，J=8 6赫兹 未解析），7.21(dm，2H，J=8.6 赫茲，未解析），731 (dm，2H J=8.6赫茲，未解析）。 复例2 7 · 2 -乙氧基-3- (4_(2-[仁（2 -丙烷磺醯氧基）苯基]乙 氧基}苯基）丙酸 使用與在實例2中相同的方法，將2 -乙氧基_ 3 _ (4 - { 2 -[4-(2 -丙燒續醯氧基）苯基]乙氧基}苯基）丙酸乙酯（描述在 實例2 6中）水解，得到2 -乙氧基-3 - ( 4 ·{ 2 - [ 4 - (2 -丙烷磺醯 氧基）苯基]乙氧基}苯基）丙酸。 ^-NMROOO 兆赫茲；CDCI3) ·· d 1.17 (t，3H, J=7.2 赫茲）， 1.54 (d，6H，J=6.8赫茲），2·91·2·98 (m，1H)，3.03-3.1 (m，3H)， 3.38-3.52 (m，2H)，3.55-3.65 (m，1H)，4.01-4.06 (m，1H)， 4.14 (t，2H，J=6.9 赫茲），6.81 (dm，2H，J=8.6 赫茲，未解析）， 7·15 (dm, 2H，J=8.6赫茲，未解析），7·21 (dm，2H，J=8.6赫茲， 未解析)，7.31 (dm，2H，J=8.6赫茲，未解析)，7 96 (bs，1H)。 13C-NMR(125兆赫茲；CDC13): cM5.0，16.7, 35·1，37·8, 52.3，66·8，68.2，79·7，114.4，121.9，128.8, 130.4，130.5, 137.4, 147.6, 157.5, 175.7。 -73- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐)~ --------------- (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) ·
548263 A7 B7 71 五、發明說明（） (請先閱讀背面之注意事項3寫本頁) 复例2 8 · 2 -乙氧基-3-(4-{2-[4-(4-硝基苯磺醯氧基）苯基] 乙氧基}苯基）丙酸乙酯 使用與在實例26(c)中相同的方法，以硝基苯磺醯氯 將2 -乙氧基-3-{4-[2-(4-羥苯基）乙氧基]苯基}丙酸乙酯 (描述在實例2 6 b中）酯化，得到2 -乙氧基-3 - (4 - { 2 - [ 4 - ( 4 -硝基苯磺醯氧基）苯基]乙氧基}苯基）丙酸乙酯。 H-NMR(400 兆赫兹；CDC13) : d 1 · 16 (t，3H, J=7 赫兹）， 1·23 (t，3H，J=7赫茲），2·92-2·97 (m，2H)，3·05 (t，3H，J=6.5赫 茲），3.30-3.39 (m，1H)，3.54-3.65 (m，1H)，3.93-3.99 (m，1H)， 4.12 (t5 2H，J=6.8赫茲），4.16 (q，2H，J=7赫茲），6.77 (dm，2H， J=8.8赫茲，未解析），6.93 (dm，2H，J=8.8赫茲，未解析），7.14 (dm，2H，J=8.8 赫茲，未解析），7.23 (dm，2H，J=8.8 赫茲，未解 析），8·03 (dm, 2H，J=8.8赫茲，未解析），8.36 (dm, 2H，J=8.8赫 茲，未解析）。 實例2 9.2 -乙氧基-3-(4-{2-[4-(4-硝基苯磺醯氧基）苯基] 乙氧基}苯基）丙酸 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 使用與在實例2中相同的方法，將2 -乙氧基- 3-(4-{2-[4-(2-硝基苯磺醯氧基）苯基]乙氧基}苯基）丙酸乙醋（描述 在實例2 8中）水解，得到2 -乙氧基-3 - ( 4 - { 2 - [ 4 - ( 2 -硝基苯 磺醯氧基）苯基]乙氧基}苯基）丙酸。。 iH-NMROOO 兆赫茲；CDC13) : d 1· 16 (t，3H，J=7 赫茲）， 2.91-3.01 (m，1H)，3.01-3.08 (m，2H), 3.37-3.45 (m，1H)， 3·58'3·66 (m，1H)，4.0-4.06 (m，1H)，4.08-4.14 (m，2H)，6.78 (dm，2H，J=8.6赫茲，未解析），6.92 (dm，2H, J=8.6赫茲，未解 -74- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 548263 A7 B7 72 五、發明說明（） (請先閱讀背面之注意事項一^、寫本頁) 析），7.15 (dm，2H，J=8.6赫茲，未解析），7·23 (dm，2H，J=8.6赫 茲，未解析），8.02 (dm，2H，J=9.1 赫茲，未解析），8.34 (dm，2H， J=9.1 赫兹，未解析)，9.56 (bs，1H)。 13C-NMR( 125兆赫茲；CDC13) : β 14.9, 35.0, 37.8, 66.6, 67.9, 79.6，114.2，115.3，121·9，124.2，129.0，129.8，130.4, 138.3, 140.9, 147.7, 150.8, 157.4, 176.3。 A，3 〇 · 2 -乙氧基-3-{4-[2-(4-苯基甲烷磺醯氧基苯基）乙 氧基]苯基}丙酸乙酯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將2 -乙氧基- 3- {4-[2-(4 -經苯基）乙氧基]苯基}丙酸乙 酯（描述在實例26b中）（0.54克；1.5毫莫耳）溶解於二氣甲 烷（15毫升）中，加入三乙胺（〇·23克；〇·31毫升；2.25毫莫 耳）。將該溶液冷卻至0°C，並加入溶解於二氣甲燒（5毫升） 中之苄磺醯氣（0.43克’· 2·25毫莫耳）。容許所得的混合物 到達室溫，並攪拌過夜。加入水，分離有機層，並以二氣 曱燒萃取水相。以氫氯酸（1Μ)、碳酸氫鈉和鹽水沖洗有機 相。在利用硫酸鈉脱水和蒸發之後，獲得淡黃色的油。利 用閃爍層析法在石夕膠上純化粗產物。利用庚燒·醋酸乙酉旨 (9 : 1接著是1 : 1 )洗脱化合物。收集純的溶離份，並蒸發 之，得到〇·55克（7 1%)的2-乙氧基-3_{4·[2-(4-苯基甲烷 磺醯氧基苯基）乙氧基]苯基}丙酸乙酯。 1H-NMR(300 兆赫兹；CDC13) : β 1.18 (t，3扣 1 25 (t，3H) 2.97 (d，2H)，3.09 (t，2H)，3.30-3.45 (m，1H)，3.55-3.70 (m， 1H)，1.98 (t，1H)，4.14 (t，2H)，4.19 (q，2H)，4.52 (s，2H)， 6.82 (d，2H)，7.08 (d，2H)，7.17 (d，2H)，7 29 (d 2H)，7.40· -75- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 548263 A7 B7 73 五、發明說明（） 7.53 (m，5H) 0 13C-NMR(75 兆赫茲；CDC13) : d 14 6, 15 4, 35 5, 38 8, 57.0，61.9，66.5，68.5，80.6，114.5，122.2，127.5，129.2, 129.5，129.7，130.1，130.6，13L1，I” 9，ι48 〇，157 6, 172.7 〇 t例3 1 · 2 -乙氧基-3_{4-[2_(4-苯基曱烷磺醯氧基苯基）乙 氧基]苯基}丙酸 將2 -乙氧基-3-{4-[2-(4-苯基甲烷磺醯氧基苯基）乙氧 基]苯基}丙酸乙酯（描述在實例30中）（〇.21克；0.41毫莫耳) 溶解於四氫呋喃（4毫升）中，並逐滴加入溶解於水（1毫升） 中之氫氧化鐘（0.021克；0·48毫莫耳）。在室溫下擾拌所得 的溶液過夜’然後以氫氯酸（2 Μ)酸化之。以醋酸乙g旨萃 取，利用硫酸鎂脱水並蒸發之，得到〇· 184克（9 2 %)油狀的 2 -乙氧基-3-{4-[2-(4 -苯基甲烷磺醯氧基苯基）乙氧基]苯 基}丙酸。 iH-NMRyOO 兆赫茲；CDC13) ·· β 1.20 (t，3H)，2.94-3.01 (dd，1H)，3.06-3.13 (m，3H)，3.41-3.52 (m，1H)，3.58-3.69 (m， 1H)，4.06 (dd，1H)，4.15 (t，2H)，4.53 (s，2H)，6.84 (d，2H)， 7.09 (d，2H)，7.18 (d，2H)，7.31 (d，2H)，7·44-7·48 (m，5H)。 13C-NMR(125兆赫茲；CDC13) : Θ 15.3, 35.4, 38.1，57.0, 67·1, 68.5，80.0，114.7，122.2，127.5，129.1，129.2，129.5, 130.7, 130.8, 131.1，137.9, 148.1，157.8, 175·6 〇 實例3 2.2 -乙氧基-3-{4·[2-(4 -甲烷磺醯氧基苯基）乙氧基] 苯基} 丁酸乙酯 -76- ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） " ' (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) ·- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 548263 Α7 Β7 74 五、發明說明（） (a) 3-(4-苄氧苯基）-2 -乙氧基-3 -甲基丙烯酸乙酯 在-50°C的氮氣壓下，將LHMDS(11毫升，11毫莫耳， 在四氫吱喃中的1M)加至在無水四氫吱喃（30毫升）中之2_ 乙氧基膦醯基乙酸三乙酯（2·95克；11毫莫耳）的溶液中， 攪拌該混合物1.5小時，然後容許溫度升高至2 °C。慢慢地 加入溶解於四氫呋喃中之1-(3-苄氧苯基）乙酮（2·3克；1〇 毫莫耳），並在室溫下攪：摔所得的混合物過夜。加入飽和的 氣化銨溶液（4 0毫升），並在1小時之後分離出相位。以醋 紅乙@旨卒取水相兩次’混合有機相’並在眞空中蒸發溶 劑。藉著層析法純化兩次，使用醋酸乙酯··庚烷作爲洗脱 液，得到0.6克（產量18%)的3-(4-苄氧苯基）-2-乙氧基_3_ 曱基丙烯酸乙醋’爲Z和E異構物的混合物，在下一個步驟 中使用，不需進一步純化。 主要的異構物 iH-NMRyOO 兆赫茲；CDC13) ·· β 0.99 (t，3H，J=7 赫兹） 1·37 (t，3H，J=7 赫茲），2.13 (s，3H), 3.88 (q，2H，J=7 赫茲）， 4·0 (q，2H，J=7赫茲），5·11 (s，2H)，6.94 (dm，2H，J=9赫兹，未 解析），7.11 (dm，2H，J=9赫兹，未解析)，7.33-7.50 (m，5H)。 (b) 3-(4·羥苯基）-2-乙氧基丁酸乙酯 一在大氣壓下，在醋酸乙酯（20毫升）中，使用Pd/C(濕的） 作爲催化劑’將3 - (4 -苄氧苯基）-2 ·乙氧基-3 -甲基丙烯酸 乙酯（1·58克；4·64毫莫耳）氫化。在通過矽藻土過濾之 後7在眞空中蒸發溶劑，得到（1」克；產量94%)的3_(4 一 羥苯基）-2·乙氧基丁酸乙酯，爲非對映異構的混合物。· -77- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 裝
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 548263 A7 B7 75 — 五、發明說明（） 主要異構物 I h I I I I 丨 I I I I I · I I (請先閱讀背面之·事項ιι^ίτ本頁) A-NMROOO 兆赫茲；CDC13) : d 1.17 (t, 3H，J=7赫兹） 1.25 (t，3H，J=7 赫茲），1·32 (d，3H，J=7 赫茲），3·17 (五重導， 1H，J=7 赫茲），3.29-3.38 (111，11^，3.60-3.68 (111，111)，3.88-3.92 (m，2H)，4.18 (q，2H，J=7赫茲），5.2 (bs，10H)，6.71-6.77 (m，2H)，7.11-7.16 (m，2H)〇 (c)2 -乙氧基-3-{4-[2-(4 -甲烷磺醯氧基苯基）乙氧基]笨 基} 丁酸乙酯 使用與在實例1(b)中相同的方法，以2-(4 -甲烷磺酿氧 基苯基）乙基甲燒續酸酯（描述在實例la中）將3-(4-¾笨 基）-2 -乙氧基丁酸乙酯烷基化，得到2 -乙氧基- 3- {4-[2-(4 -甲烷磺醯氧基苯基）乙氧基]苯基}丁酸乙酯，爲非對晚 異構的混合物。 主要的異構物 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 H-NMR(500 兆赫茲；CDC13) : β 1 · 15 (t，3H，J=7 赫茲）， 1.24 (t，3H，J=7 赫茲），1.31 (d，3H, J=7 赫茲），2.99-3.20 (m， 6H)，3.28-3.35 (m，1H)，3·58_3·65 (m，1H)，3.88 (d，1H， J=6.5赫茲），4.14-4.20 (m，4H)，6.83 (dm，2H，J=8.5赫茲，未解 析），7.18 (dm, 2H，J=8.5赫茲，未解析），7·25 (dm，2H，】=8·5赫 茲，未解析)，7.36 (dm, 2Η，J=8.5赫茲，未解析）。 實例3 3.2 -乙氧基- 3- {4-[2-(4 -曱垸橫醯氧基苯基）乙氧基] 苯基} 丁酸 使用與在實例2中相同的方法，將2 -乙氧基-3 - { 4 - [ 2 -(4 -甲燒績酿氧基苯基）乙氧基]苯基}丁酸乙酯（描述在實例 -78- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 548263 A7 五、發明說明（ 32中）水解，得到2-乙氧基_3_{4_[2_(4_甲烷磺酿氧基苯 基）乙氧基]苯基} 丁酸，爲非對映異構的混合物。 主要的異構物 ^-NMRHOO 兆赫兹；CDCl3) : 〇 2〇 (t，3H，j=8 赫兹）， 1.37 (d，3H，J=7.2 赫兹），3·06_3·15 (m，5h)，3 i5 3 25 (m, 1H)，3·40-3·50 (m，1H)，3.62-3.72 (m，1H), 3 93 (d，1H， J-5.6赫炫），4.15 (t，2H，J=6.8赫兹），6 81 (dm，2H，J=8 8赫兹， 未解析），7.17(dm，2H，J=8.8赫茲，未解析），7 23 (dm，2h, J=8.8赫兹，未解析)，7.33 (dm，2H，J=8.8赫兹，未解析）。 13C-NMR(100 兆赫茲；CDC13) : d 15.0，17 9 35 1，37.2, 41.7，67.6，68.1，83.5，114.2，121.9，129.2，130.5，133.5, 138.0, 147.8, 157.5, 175.4。 t例3 4_· 2 -乙氧基-3_[4·[4-{2 -甲烷磺醯氧基苯基} 丁氧基） 苯基]丙酸 (a)4-(2_芊氧苯基）-3 -丁烯-1-醇 在異丙醇中混合2-苄氧基苯甲醛（8克；37毫莫耳）、溴 化（3-羥丙基）三苯鱗（19.5克·，47亳莫耳）和碳酸鉀（6.6 克；4 8毫莫耳）。使該反應混合物迴流過夜，然後過濾， 並蒸發濾液。層析法使用醋酸乙醋：二氣曱燒（高達5 %)作 爲洗脱液，得到8.4克（87.6%)的4-(2 -苄氧苯基）-3 · 丁晞-1 醇。根據NMR，形成順式和反式的4-(2-苄氧苯基）-3-丁烯-1 -醇。 主要異構物的 1 H-NMR(300 兆赫茲；CDC13) : d 1.9-2.05 (b， 1H，OH)，2.43-2.6 (m，2H)，3.7-3.8 (m，2H)，5.2 (s，2H)，6.2- 79- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 訂· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 548263 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B7______ 77五、發明說明（） 6.3 (m，1H)，6.85-7.5 (m, 10H，未解析）。 次要異構物的 iH-NMROOO 兆赫茲；CDC13) : d 1.9-2.05 (b， lH，OH)，2.43-2.6(m，2H)，3.7-3.8(m，2H)，5.2(s，2H),5.' 5·8 (m，1H)，6.8 (d，1H)，6.85-7.5 (m，9H，未解析）。 (1))4-(2-¾ 苯基）丁醇 使用與在實例2 0 b中相同的方法，在乙醇中將4 - ( 2 -苄氧 苯基）-3 -丁晞-1·醇氫化。 iH-NMRGOO 兆赫茲；CDC13) : β 1.5-1.73 (m，4H)，2.65 (t， 2H)，3.65 (t，2H)，6.75-6.9 (m，2H)，7.02-7.15 (m，2H)，7·4 (bs，1H) 〇 13C-NMR(75.5兆赫茲；CDC13) : 626.4，29.6，31.5，62.8, 115.6，120.5，127.1，128.8，130.3，154.0。 .(c)4-(2-甲烷磺醯氧基苯基）丁基甲烷磺酸酯 使用與在實例1 8a中相同的方法，從4-(2-羥苯基）丁醇 來合成4_(2_曱烷磺醯氧基苯基）丁基甲烷磺酸酯。 iH-NMRpOO 兆赫茲；CDC13) ·· S 1.7-1.83 (m? 4H), 2.7- 2·88 (m，2H)，2·95 (s，3H)，3.17 (s，3H), 4.25 (t，2H)，7·2-7·3 (m，4H) 〇 13C-NMR(75.5兆赫茲；CDC13) ·· d 25.8，28.6，29.3，37.2, 38.3, 69.8, 122.0, 127.4, 127.6, 130.8, 134.7, 147.5。 (d)2 -乙氧基-3-{4-μ_(2 -曱烷磺醯氧基苯基）丁氧基]苯 基}丙酸乙酯 使用與在實例1 b中相同的方法，從2 -乙氧基-3 - (4 -羥苯 基）丙酸乙酯（描述在實例20b中）和4-(2 -甲烷磺醯氧基苯 -80- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項|^'寫本頁) 譏 I i ϋ n^aJ·111!11 ϋ -
548263 A7 B7 五、發明說明（78) 基）丁基甲燒續酸酯，來合成2_乙氧基_3-{4-[4-(2 -甲燒 磺醯氧基苯基）丁氧基]苯基}丙酸乙酯。 (e)2 -乙氧基-3-[4-[4-{2 -甲烷磺醯氧基苯基} 丁氧基）苯 基]丙酸 將2 -乙氧基-3-{4-[4-(2-甲烷磺醯氧基苯基）丁氧基]苯 基}丙酸乙酯（2.7克；5.8亳莫耳）溶解於四氫呋喃：水（！： 3，100毫升）中。加入溶解於少量水中的氫氧化鋰（〇 36 克；8.7毫莫耳）。在室溫下攪拌該反應混合物過夜，然後 蒸發之。將殘餘物溶解於醋酸乙酯和氫氣酸（2M)中並萃取 之。在分離之後，以氫氧化鈉（1M，30毫升）萃取有機 相。將水相冷卻，以氫氣酸（濃）酸化，並以醋酸乙酯萃 取。利用硫酸鎂將有機相脱水，並蒸發之，得到2克（產量 79%)的2 -乙氧基-3-[4-[4-{2 -甲烷磺醯氧基苯基} 丁氧基) 苯基]丙酸。 iH-NMR(500 兆赫茲；CDC13) : J 1·2 (t，3H)，1·86 (m，4H)， 2·81 (t，2H)，2.94-3.0 (m，1H)，3.06-3.11 (m，1H)，3.2 (s，3H)， 3.43-3.48 (m5 1H)，3.6-3.65 (m，1H)，4.0 (t，3H)，4·95·4·08 (m，lH)，6.84(d，2H)，7.17(d，2H)，7.25-7.28 (m，2H)，7.32-7.35 (m，2H)。 13C-NMR(100 兆赫茲；CDC13):汐 15.2，26.7，29.2，30.0, 38.0，38.4，67.0，67.7，80.0，114.6，122.2，127.5，127.7, 128.8, 130.7，131.0, 135.3, 147.7，158.1，175.8。 實例3 5.2 -乙氧基-3-[4_(2-{4 -曱烷磺醯氧基苯基}乙氧 基）-2 -硝苯基]丙酸甲酯 -81 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） --------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 訂： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 548263 A7 B7 79 五、發明說明（ (a ) 3 - ( 4 —氧基-2-硝苯基）-2 -氣代丙酸 /ΜΓ — — —— — —------- (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 將乙醇鉀（505克；6莫耳）加至乙醇（710毫升）和二乙酵 (4·8公升）的溶液中，並將該混合物冷卻至〇°c。將4-(爷氧 基）-1·甲基-2-硝基苯（639·8克；3莫耳）溶解於草酸二乙醋 (900克；6· 16毫莫耳）中，並在3 0分鐘内慢慢地加入甲苯 (1500¾升）。在〇C下揽摔該反應混合物3小時，然後容許 靜置冷卻過夜。在室溫下5天之後，過濾該反應混合物， 並以二乙醚（2公升）沖洗濾餅。然後以水（丨〇公升）、氫氧 化鈉（5M，0·8公升）處理該餅，並以二乙醚（3χ3公升）萃取 三次。將水相冷卻，並在兩個步驟中將其酸化，同時與氫 氣酸：水（1 ·· 1，0.9公升）一起檀拌。首先到達ρΗ5，然後 在故化之前攪摔該反應混合物1小時，持續授拌至ρ Η 2。在 冰：氣化鈉浴中將該反應混合物冷卻。在1小時之後過 濾，得到849.5克（89.8%)的3-(4_爷氧基-2_硝苯基）-2-氧 代丙酸。 h-NMROOO 兆赫茲；DMSO-d6):《4.33 (s，2H)，5.21 (s， 2H)，7.32-7.36 (m，2H)，7.39-7.50 (m，5H)，7.65 (d, JN2.6赫 茲，1H) 〇 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 (b)3-(4·苄氧基-2-硝苯基）-2 -氧代丙酸甲酯 將3-(4-苄氧基-2-硝苯基）-2-氧代丙酸（40克；（M27莫 耳）溶解於甲醇（300毫升）中。在攪拌之下加入氫氣酸（濃， 1 〇愛升）。將该反應混合物加熱至迴流35小時，然後蒸發 至無氷。在殘餘物中加入二氣甲烷和水，並分離出相位。 以稀釋之碳酸氫鈉溶液和水沖洗有機相，並利用硫酸鎂脱 -82 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 548263 水。通過短的矽膠管柱過濾並蒸發之，得到29.6克（產量 (請先閱讀背面之注意事項寫本頁} 71/〇)黃色固體之3·(4 -芊氧基·2_硝苯基）·2·氧代丙酸甲 酯。 H-NMR(300 兆赫茲；cdC13) : d3.93 (s，3Η)，4.46 (s，2Η)， 5.H (s，2H)，7.22 (br，2H)，7.36-7.45 (m，5H)，7.79 (s, 1H) 〇 ’ (c)3-(4 -爷氧基-2-硝苯基）_2 -羥基丙酸甲酯 將3-(4 -爷氧基_2_硝苯基）_2_氧代丙酸甲酯（4.1克； 12.4毫莫耳）溶解於甲醇（6〇毫升）中。在攪拌之下分批加入 爛氫化鈉（0.5克；13·12毫莫耳）。在1小時之後進行 TLC(碎膠，醋酸乙酯：庚烷，丨：^，顯示剩下的起始物 質和副產物的形成。然後在冰浴中冷卻該反應混合物，並 加入更多的硼氫化鈉（〇·2克；5.26毫莫耳）。在加入之後， 在〇 °C下攪拌該混合物，直到起始物質耗盡爲止。將該反 應混合物蒸發至無水。在殘餘物中加入醋酸乙酯和水，並 分離出相位。以鹽水沖洗有機相，利用硫酸鎂脱水並蒸發 之。在♦膠上層析粗產物，使用在庚燒中之醋酸乙g旨的梯 度作爲洗脱液’得到2 · 5克（產量6 1 %)油狀產物的3 - ( 4 -罕 氧基-2 -硝苯基）-2 -羥基丙酸曱酯。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 iH-NMR(300 兆赫茲；CDC13) : J2.86 (d，J=0赫茲，m，〇n)， 3.12 (dd，J=14.8 赫茲，1H)，3.47 (dd，J=14，4 赫茲，1H)，3·79 (s，3Η)，4.45-4.51 (m，1Η), 5.10 (s，2Η)，7·15 (dd，J=8.8, 2·7 赫茲，1H)，7.33 (d，J=8.8 赫茲，1H)，7.35-7.43 (m，5H)和 7·54 (d，J=2.7赫茲，1H)。 -83- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱） 548263 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 81 --------五、發明說明（） (d)2 -乙氧基·3_(4 -芊氧基·2_硝苯基）丙酸甲酯 將3-(4·卞氧基_2_硝苯基）_2_羥基丙酸甲酯（186克； 5.6¾莫耳）落解於二氣甲烷（2〇毫升）中。加入分子篩 埃，1.9克）。然後加入氧化銀〇)( i 96克；8 4毫莫耳），同 時加以攪拌。接著加入碘乙烷（1·63毫升；2〇·4毫莫耳）。 在1：溫下擾摔6天之後，根據TLc顯示反應並不完全，所 以加入更多的氧化銀（1)和碘乙烷。再攪拌該反應混合物3 天，然後通過矽藻土過濾，並將濾液蒸發至無水。在矽膠 上層析粗產物’使用在庚烷中之醋酸乙酯的梯度作爲洗脱 液’得到1.6克（產量80%)油狀的2_乙氧基_3_(4_苄氧基_ 2-硝苯基）丙酸甲酯。1 H-NMR(400 兆赫茲；CDCl3) : J ! 13 (t，J=7 赫茲，3Η)， 3.23 (dd，J=14.8赫兹，ιΗ), 3 29_3 37 (m，2Η)，3 58·3 66 (m， 1H)，3.72 (s，3H)，4.15 (dd，J=8, 4.5赫兹，1H), 5·12 (s，2H)， 7.15 (dd，J=8.5, 2.5赫兹，1H)，7.31 (d，J=8.5赫兹，岡，7.36-7.45 (m，5H)，7.55 (d，J=2.5赫兹，1H)。 0)2 -乙氧基- 3_(4_羥基_2_硝苯基）丙酸甲酯 將2 -乙氧基-3-(4 -苄氧基-2-硝苯基）丙酸甲酯（1·5克； 4.06笔莫耳）溶解於二氣曱燒（8毫升）中，並加入二甲亞石風 (8愛升）。在攪拌之後加入醚合三氟二乙基硼（5〇毫升； 40.6毫莫耳）。在室溫下攪捽該反應混合物4小時，然後倒 入水中’並加入更多的二氣甲烷。分離出相位，以水和鹽 水泮洗有機相，並利用硫酸鎂脱水。蒸發移除溶劑，得到 1·〇4克（產量95%)的2 -乙氧基-3-(4-羥基-2-硝苯基）丙酸 -84- (請先閱讀背面之注意事項ί t · 裝--- ^寫本頁) I.
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） 548263 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 82 五、發明說明（） 曱酯。 1H-NMR(400 兆赫茲；CDC13) : Θ 1 ·15 (t，>7 赫茲，3H)， 3.26 (dd，J=14, 7.5 赫茲，1H)，3.34-3.42 (m，2H)·, 3.58-3.66 (m，1H)，3.77 (s，3H)，4.19 (dd，J=7.5, 5.5赫茲，1Η)，6·38 (s， 1H)，6.96 (dd，J=8.5, 2.5 赫茲，1H)，7.22 (d，J=8.5 赫茲，1H)， 7.37 (d，J=2.5赫茲，1H)。 (f)2 -乙氧基-3-[4·(2-{4 -甲烷磺醯氧基苯基}乙氧基）-2_ 硝苯基]丙酸甲酯 在乙腈（大約1〇〇毫升）中混合2-(4 -甲垸磺醯氧基苯基）乙 基甲烷磺酸酯（1·14克；3.87毫莫邛）、2 -乙氧基_3·(4-窺 基-2-硝苯基）丙酸甲酯（1_04克；3.86毫莫耳）和碳酸珅 (1.07克；7.75毫莫耳）。將該反應混合物加熱至迴流6小 時，並根據TLC顯示該反應並不完全。加入另外的2-(4-甲烷磺醯氧基苯基）乙基甲烷磺酸酯（〇·2克；0.68毫莫 耳）。將該反應混合物加熱至迴流過夜’然後蒸發至無水。 在殘餘物中加入醋酸乙酯和水。分離出相位，並以鹽水洗 有機相，使用硫酸鎂脫水，並蒸發之。在石夕膠上層析粗產 物，利用醋酸乙酯/庚烷之梯度作爲洗脱液，得到1.47克 (產量81%)的2 -乙氧基-3-[4-(2-{4 -甲烷磺醯氧基苯基} 乙氧基）-2 -硝苯基]丙酸甲酯。 W-NMRHOO 兆赫茲；CDC13) : d 1.12 (t，J=7赫茲，3H)， 3.14 (t，J=7 赫茲，2H)，3.16 (s，3H)，3.21 (dd，J=14, 8 赫茲， 1H): 3.30-3.67 (m，2H)，3·57麵3.65 (m，1H)，3.73 (s，3H)，4.13 (dd，J=8, 5赫茲，1H)，4.22 (t，J=7赫茲，2H)，7.06 (dd，J=8.5, -85- 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） " ~ • ϋ I 1 ϋ ϋ I n n ϋ ϋ ·1 I · [m im (請先閱讀背面s意事項寫本頁) *laj· 548263 A7 一 一一 - B7 83 — 五、發明說明（） 2.5 赫茲，1H)，7.26 (d，J=8.5 赫茲，2Η)，7·29 (d，J=8 5 赫茲， 1H)，7.35 (d，J=8.5赫茲，2H)，7.44 (d，J=2.5赫茲，iH)。 3A> 2 -乙氧基-3-[4-(2-{4-甲烷磺醯氧基苯基}乙氧 基）·2 -硝苯基]丙酸 將2 -乙氧基-3-[4-(2-{4 -甲烷磺醯氧基苯基丨乙氧基）_ 2·硝苯基]丙酸甲酯（描述在實例35中8克；171毫莫耳） 溶解於四氫呋喃（8毫升）中。在攪拌之下加入溶解於水（8 毫升）中的氫氧化鋰單水合物（0·086克；2 〇5毫莫耳）。在 ▲丨JEL下授摔居反應W合物5小時，然後蒸發移除四氫咬 喃D以一乙醚萃取殘餘物，以氫氯酸（i 〇 % )酸化至Ρ Η大約 3 ’並以醋酸乙g旨萃取。以水和鹽水沖洗有機相，利用硫 酸鎂脱水。移除溶劑，獲得〇·72克（產量93%)的2-乙氧基-3 - [4-(2-{4-甲烷磺醯氧基苯基}乙氧基）-2_硝苯基]丙 •酸。 1 H-NMR(400 兆赫茲；CDCl3) : d ! 13 (t，J=7 赫茲，3H)， 3.13 (t，J=6.5赫兹，2H)，3.15 (s，3H)，3.23 (dd，J=14, 8赫兹， 1H)，3.36-3.43 (m，1H)，3·48 (dd，J=14, 5赫兹，1H)，3.59-3.66 (m，1H)，4·15 (dd，J=8, 5 赫兹，1H)，4.22 (t，J=6.5 赫茲，2H)， 7.06 (dd，J=8.5, 2.5 赫兹，1H)，7.25 (d，J=8.5 赫兹，2H)，7.30 (d，J=8.5 赫茲，1H)，7.35 (d，J=8.5 赫茲，2H)以及 7.43 (d， J=2.5赫茲，1H)。 13C-NMR(100 兆赫兹；CDCI3) : d 14 89, 34 88，34.91， 37^3，67.10，68.79，78.31，110·13，119.64，122.09(2C)， 123.30, 130.52(2C)，134.33, 137.29, 147.94, 150.22, 157.93 -86- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) . 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（） 和 175.41。 列3 7 · 2_乙氧基- 3- [4_(2·{3 -甲氧基-4-甲烷磺醯氧基苯 基}乙氧基）苯基]丙酸 (a)2 -乙氧基-3-[4-(2-{3 -甲氧基-4 -甲烷磺醯氧基苯基} 乙氧基）苯基]丙酸乙酯 將2-[3 -甲氧基-4- {甲基磺醯氧基丨苯基]乙基甲磺酸酯 (描述在W0 98/57941中）（1.6克；4.9毫莫耳）溶解於乙腈 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 中。加入碳酸鉀（1克；7.2毫莫耳），接著加入2_乙氧基-3 · (4-¾苯基）丙酸乙g旨（描述在實例2〇b中）（1克；4.2毫莫 耳）。將該反應混合物迴流2小時，然後在室溫下攪拌1 6小 時。蒸發乙腈，將殘餘物再溶解於二乙醚中，並以水沖 洗。利用硫酸鈉將有機相脱水，並蒸發之。NMR顯示形成 相對應的苯乙晞產物，且反應並不完全，所以將粗產物再 溶解於乙腈中，並加入更多的2-[3 -甲氧基-4- {甲基續醯 氧基}苯基]乙基甲橫酸酯（0.5克；1·5毫莫耳）。使該混合 物迴流2小時’然後蒸發之。將殘餘物再溶解於二乙醚 中，並以水沖洗。利用硫酸鎂將有機相脱水，並蒸發之。 粗產物之層析法得到1克的混合物，根據NMR顯示其含有 60%(0·68 克，產量 34.7%)的 2-乙氧基-3_[4_(2-{3_ 曱氧 基-4 -曱烷磺醯氧基苯基}乙氧基）苯基]丙酸乙酯和4〇〇/〇 (0.32克）的2-[3-甲氧基-4-{甲基磺醯氧基}苯基]乙基甲磺 酸酯。在下一個步驟中使用該混合物，不需進一步純化。 iH-NMRpOO 兆赫茲；CDC13) : d 1.13 (t，3Η)，1.2 (t，3Η)， 2.92 (d，2H)，2.96-3.1 (m，2H)，3.13 (s，3H)，3.27 (m，1H)， -87 - 本紙張尺度適用中國國家標^ (CNS)A4規格（210 x 297公S ) 548263 Α7 Β7 - 85 五、發明說明（） 3.52-3.67 (m，1H)，3.87 (s，3H)，3.97 (t，1H)，4.1-4.2 (m，4H) 6.78-6.98 (m，4H，未解析)，7.1-7.23 (m，3H，未解析）。 (b)2_乙氧基- 3- [4-(2-{3 -甲氧基-4-甲垸續醯氧基苯基） 乙氧基）苯基]丙酸 使用與在實例1 3中相同的方法，將2 -乙氧基_ 3 - [ 4 - 2 -{3_甲氧基-4 -甲烷磺醯氧基苯基}乙氧基）苯基]丙酸乙醋 水解，得到2-乙氧基-3-[4-(2-(3-甲氧基-4-甲烷磺醯氧 基苯基}乙氧基）苯基]丙酸。 iH-NMR(600 兆赫茲·，CDC13) : J 1.16 (t，3H)，2.92-2.97 (m 1H)，3.30-3.09 (m，3H)，3·16 (s，3H)，3.39-3.45 (m，1H)， 3.57-3.63 (m，1H)，3.87 (s，3H)，4.01-4.05 (m，1H)，4·15 (t， 2H)，6·81 (d，2H，J=7.8赫茲），6.87 (d，1H，J=7.8赫茲），6.93 (s， 1H)，7.15 (d，2H，J=7.8赫茲），7.22 (d，1H，J=7.8赫茲）。 13C-NMR(150 兆赫茲；CDC13) ·· β 15.2，35.9，38.0，38.4, 56.2, 67.0，68.4，79.9，114.0，114.6，121.7，124·6，129.1， 130·8, 137.2, 139.3, 151.4, 157.8, 176.0。 實_创38·3-{4-[2-(4-第三-丁氧羰基胺苯基）乙氧基]苯 基卜2 -乙氧丙酸乙酯 (a)3-(4 -苄氧苯基）-2 -乙氧基丙烯酸乙酯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在〇°C下，將四甲基胍（42 3克；ου莫耳）慢慢地加至溶 解於氣仿（800毫升）中之4-苄氧苯甲醛（75·6克；0.36莫耳） 和氯化（1，2 -二乙氧基-2·氧代乙基）三苯銹（π 〇·7克； 0.304嗔耳）的溶液中。在室溫下攪拌過夜之後，在眞空中 蒸發溶劑。將殘餘物溶解於二乙醚中，濾掉不溶的物質， -88- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 548263 Α7 Β7 86 五、發明說明（） 並以碳酸氫鈉沖洗濾液，並脱水（硫酸鎂）之。重覆該程序 一次，隨後將粗產物與亞硫酸氫鈉水溶液一起攪捽過夜。 濾掉固體物質，以二乙醚萃取產物，脱水（硫酸鎂）並在眞 空中蒸發溶劑，得到85克（產量73%)的3-(4-苄氧苯基）-2 -乙氧基丙晞酸乙酯。 iH-NMRpOO 兆赫茲；CDC13) : d 1.35 (m，6H)，4.0 (q，2H)， 4.3 (q，2H)，5.05 (s，2H)，6.95 (s+m未解析，1+3H)，7.3-7.45 (m，5H)，7.75 (d，2H) 〇 13C-NMR(125 兆赫茲；CDC13) : d 14.4，15.6, 61.0, 67.5, 70.0，114·8，124.0，126.7，127.5，128.1，128.6，131.7，136.7, 143.1，159_2, 165.0。 (b)4-(2·羥乙基）苯基胺基甲酸第三-丁酯 在〇°C下，將二碳酸二·第三-丁酯（7.95克；36毫莫耳）加 至在四氫呋喃中之對-胺基苯乙基醇（5克；36毫莫耳）的混 合物中。在室溫下攪拌過夜之後，在眞空中蒸發溶劑，得 到8克（產量94%)的4-(2 -羥乙基）苯基胺基曱酸第三-丁 酯。 iH-NMRMOO 兆赫茲；DMSO-d6) : d 1.5 (s，9H)，2.65 (dd， 2H)，3.55 (dd，2H)，4.6 (s，br，1 OH)，7.1(未解析，2H)，7·35 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
It — — — — — —----裝--- (請先閱讀背es肇項 寫本頁} (未解析，2H)，9.1 (s，1 NH)。 13C-NMR(100 兆赫茲；DMSO-d6) : 6 28.3, 38.6, 62.5, 78.9, 118.3, 129.1，133.2, 136.6，153.0。 (〇Γ3-{4-[2·(4-第三-丁氧羰基胺基苯基）乙氧基]苯基卜 2_乙氧基丙酸乙酯 -89- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 548263 Α7 Β7 87 五、發明說明（） 在歲乳廢和皇溫下’將4-(2-¾乙基）苯基胺基甲酸第三_ 丁酯（1.03克；4.34毫莫耳）和2-乙氧基-3-(4-羥苯基）丙酸 乙酯（描述在實例20b中）（1·〇3克；4.34亳莫耳）溶解於二氣 甲貌中。加入偶氣一幾基二穴氮p比咬（1.65克；65毫莫 耳）’接著加入二苯膦（1.37克；5.2毫莫耳）。在室溫下攪 拌6小時之後，在眞空中蒸發溶劑。在矽膠上藉著層析法 純化，使用庚烷：醋酸乙酯（2 : 1)作爲洗脱液，得到178 克（產量89%)的3-{4-[2_(4 -第三-丁氧羰基胺基苯基）乙 氧基]苯基}-2 -乙氧基丙酸乙g旨。 h-NMRMOO 兆赫茲；CDC13) : β 1·17 (t，3H，J=7 赫茲）， 1.23 (t，3H，J=7赫茲），1·53 (s，9H)，2·94·2·97 (m，2H)，3.03 (t 2H，J=7.1 赫茲），3.31-3.40 (m，1H)，3·56-3·65 (m，1H)，3.95. 4.0 (m，1H)，4.11 (t，2H，J=7.1 赫兹），4.17 (q，2H，J=7 赫兹） 6·60 (s，1NH)，6.81 (dm，2H，J=8.3 赫茲，未解析），715 (dm， 2H，J=8.3赫茲，未解析），7.20 (dm，2H，J=8.3赫茲，未解析） 7.31 (dm，2H，J=8.3赫茲，未解析）。 13C-NMR(100 兆赫茲；CDC13) : d 14·1, 15·0, 28.3, 35 〇 38.4，60.7，66.1，68·6，80.26，80.32，114.3，118.7，128 2 129.4, 130.3, 132.8, 136.7, 152.8, 157.5, 172.4。 、實例39.3-{4·『2-(4·第三-丁氧羰基胺基苯基）乙氧基]苯 基}-2-乙氧基丙酸 將在水（5.5毫升）中之氫氧化鋰水合物（77毫克；185毫 莫耳）慢慢地加至在四氫呋喃（7 · 6毫升）中之3 - { 4 - [ 2 - ( 4 -第 三-丁氧羰基胺基苯基）乙氧基]苯基}-2 -乙氧基丙酸乙酉§ -90- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項寫本頁)
^1 I ϋ I ϋ ϋ n ·ϋ ϋ 一口，· I n i I i^i n I I
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 548263 A7 B7 88 五、發明說明（） (描述在實例38中）（0.77克；1.68毫莫耳）的溶液中。在室 溫下攪拌4小時之後，將該反應混合物放在冰箱中4天。藉 著在眞空中蒸發移除四氫吱喃。加入更多的水，並以氫氣 酸將該混合物酸化至ρ Η 1。以醋酸乙酯萃取該產物，以水 沖洗兩次，脱水（硫酸鈉），過濾並在眞空中蒸發溶劑，得 到0.712克（產量98.7%)的3-{4-[2·(4 -第三-丁氧羰基胺基 苯基）乙氧基]苯基}-2 -乙氧基丙酸。 W-NMRMOO 兆赫茲；CDC13) ·· dl.18 (t，3Η，J=7 赫茲）， 1.54 (s，9H)，2.93-3.10 (m，4H)，3.36-3.45 (m，1H)，3.60-3.69 (m，1H)，4.02-4.07 (m，1H)，4.12 (t，2H，J=7赫茲），6.83 (dm, 2H，J=8.8赫兹，未解析），7·15_7·23 (m，4H)，7.27-7.34 (m，2H)， 10.28 (bs，1NH)。 13C-NMR(100 兆赫茲；CDC13) : β 15.0, 28.3, 35.2, 38·0, 66.7，68.8，79.9，80.7，114.6，119.1，129.0，129.4，130.4, 133.1，136.8, 153.2, 157.8, 175.3。 [第三·丁氧羰基（甲基）胺基]苯基）乙 氧基}苯基]-(S)-2 -乙氧基丙酸 (a)2-[4-(第三-丁氧羰基胺基）苯基]乙基_4-曱基苯磺酸醋 將4-(2-羥乙基）苯基胺基甲酸第三-丁酯（描述在實例 -3 8b中）（170克；0.716莫耳）懸浮於二氣甲烷（} 7公升），並 置於冰浴中。加入吡啶（113克；ι·43莫耳），得到澄清黃色 的溶液。將對-甲苯磺醯氣（205克；ι·07莫耳）溶解於二氯 甲烷（850毫升）中，並在45分鐘内慢慢地加入，並攪摔該 反應混合物。容許該反應混合物到達室溫過夜。然後以水 -91 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 訂：
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5你263 A7 五、 發明說明（ 89 (4 X 1公升）沖洗該溶液，並利用硫酸鎂脱水。在減低的壓 力下蒸發溶劑，直到重440克爲止。將剩下的棕色油慢慢 地倒入庚烷（1.6公升）中，並激烈地攪摔。在大約20秒之 後，油開始形成結晶。濾掉濃稠的沉澱物，以庚烷（200毫 升）沖洗，並在4 0。(：的眞空中脱水過夜。該過程得到274克 (產量97.8%)的粗製之2 44-(第三-丁氧羰基胺基）苯基]乙 基-4 -曱基苯磺酸酯。使粗產物的試樣（8克）從乙醇（3 0毫 升）和水（3毫升）中再結晶，得到7.1克（產量88.8%)純的2-[4-(第三-丁氧羰基胺基）苯基]乙基_4_甲基苯磺酸酯。 1H-NMR(500 兆赫茲；CDC13) : d 1.55 (s，9H)，2.47 (s，3H)， 2.93 (t，2H，J=7.0 赫茲），4·20 (t，2H，J=7.0 赫茲），6.45 (s，1 NH)，7.05 (d，2H)，7.24-7.34 (m，4H)，7.72 (d，2H)。 13C-NMR(100 兆赫茲；CDC13) ·· Θ 21.6，28.3，34.7，70.7, 80.5，118.7，127.8，129·4，129.7，130.7，133.0，137.2，144.6， 152.7 〇 (1))2-[4-{第三-丁氧羰基（甲基）胺基}苯基]乙基-4 -甲基 苯續酸酉旨 將2-[4-(第三-丁氧羰基胺基）苯基]乙基-4 -曱基苯磺酸 酯（〇·5克；1.28毫莫耳）溶解於四氫呋喃（1 〇毫升）中。加入 碘曱烷（0.906克；6.38毫莫耳），接著加入氫化鈉（〇·〇61 克；2.54毫莫耳）。在室溫下攪拌該反應混合物3小時，然 後蒸發之。以二乙醚和水萃取殘餘物。將有機相脱水並蒸 發之、得到0.52克（產量96.5 %)的2-[4-{第三-丁氧羧基 (甲基）胺基}苯基]乙基-4-甲基苯續酸g旨。 -92 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 訂：
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 548263 Α7 Β7 90 五、發明說明（） iH-NMRpOO 兆赫茲；CDC13) : β 1.45 (s，9H)，2.44 (s，3H)， 2.93 (t，2Η)，3·23 (s，3Η)，4.19 (t，2Η)，7.05-7.15 (m，4Η)， 7·30 (d，2H)，7.71 (d，2H)。 (c) 3-(4-芊氧苯基）-2 -乙氧基丙酸乙酯 在大氣壓下，使用披鍺木泼（5% ; 50亳克）作爲催化劑， 在甲醇（20毫升）中將3-(4 -苄氧苯基）_2_乙氧基丙烯酸乙 酯（描述在實例38a中）（0.5克；1.5毫莫耳）氫化。藉著層析 法純化粗產物，使用庚燒：醋酸乙酯（5 : 1 )作爲洗脱液， 得到50毫克（產量10%)的3-(4-芊氧苯基）-2 -乙氧基丙酸 乙酯。 1 H NMR(3 00 兆赫茲；CDC13) : β 7.47-7.30 (m，5H)，7· 17 (d, J=8.8, 2H)，6·91 (d，J=8.8 赫茲，2H)，5.06 (s，2H)，4.17 (q， J=7.2赫兹，2H)，3·98 (t，J=6.6赫兹，1H)，3·61 (dq, J=8.9和6.8 赫茲，1H)，3.36 (dq，J=8.9和6·8赫茲，1H)，2.97 (d，J=6.6赫兹， 2H)，1·22 (t，J=7.2赫茲，3H)，1·18 (t，J=6.8赫茲，3H)。 13C-NMR(75 兆赫茲；CDC13) : β 172.6，157.6，137.1， 130.4，129.5, 128.6, 127.9，127.5，114.6，80.4，70.0，66.2, 60.8, 38.5, 15.1，14.2。 (d) 3-(4 -字氧苯基）-2 -乙氧基丙酸 將溶解於水（150毫升）中之氫氧化鋰水合物（74克；177 笔莫耳）加至在二氧τ?環（150毫升）中之3-(4 -苄氧苯基）-2-乙氧基丙乙酉曰（23.25克；70·8毫莫耳）的溶液中。在室溫 下攪拌過夜之後，在眞空中蒸發二氧六環，加入水，並以 醋酸乙酯萃取該混合物。以氫氣酸（1Ν)將水相酸化，並以 -93 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） .U-----------^^裝--- (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) «·
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 91 548263 五、發明說明（ 醋酸乙g旨萃取。以水和鹽水沖洗有機相，脱水並在眞空中 蒸發溶劑，得到21.1克（產量99.2%)的3-(4-苄氧苯基）_2_ 乙氧基丙酸。 1H NMR(300 兆赫茲；CDC13) : Θ 1.15 (t，3H)，2.9-3.1 (m， 2H)，3.35-3.45 (m，1H)，3.6-3.7 (m，1H)，3·95-3·41 (m，1H)， 5.05 (s，2H)，6.95 (d，2H)，7.2 (d，2H)，7.25-7.5 (m，5H) 〇 13C NMR(75 兆赫茲；CDC13) : d 15.0, 38.1，66.6, 70.0, 79.9, 114.7，127.5，128.0，128.6, 129·3, 130.5, 137.1，157.7, 176·3。 (03-(4-^ 氧苯基）-(S)-2 -乙氧基- N- (2_# 基·（R)-l -苯 乙基）丙醯胺和3-(4 -苄氧苯基）-(R)-2 -乙氧基-N-(2-羥基 -(R)-l-苯乙基）丙醯胺 將EDC(2.03克；10.61毫莫耳）、二異丙基乙胺（ι·84亳 升；10.61毫莫耳）和1106{\1120( 1.43克；10.61毫莫耳）加 至冰浴上冷卻，在無水二氯曱烷（30毫升）中之3-(4-苄氧 苯基）-2·乙氧基丙酸（2.92克；9.74毫莫耳）的溶液中。在 3 0分鐘之後移開冰浴，並加入（R)_苯基甘胺酸（丨46克； 10.61毫莫耳）。在室溫下攪拌過夜之後，加入醋酸乙酯 (100毫升），並以硫酸氫鉀（1M)、飽和的碳酸氫鈉溶液、 碳酸鈉溶液和水沖洗該混合物。將有機相脱水（硫酸鈉）， 過滤並在眞空中蒸發溶劑。在矽膠上藉著層析法純化粗產 物’使用醋酸乙酯：庚烷，得到15克（產量37〇/〇)的3-(4_ 爷氧笨基）-(S)-2 -乙氧基_N-(2-羥基-(R)_l -苯乙基）丙醯 胺’和1.25克（產量31%)的3-(4-芊氧苯基）-(R)-2-乙氧基 -94 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） .L.-------------- (請先閱讀背面之注音本頁) · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 548263
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（） -N-(2_羥基-(R)-l-苯乙基）丙酸胺。 3-(4-芊氧苯基）-(3)-2-乙氧基-!^-(2-羥基_(11)_1_苯乙基) 丙醯胺 1 H NMR(400 兆赫茲；CDCb) ·· β 7.43-7.27 (m，8H)，7 22 (d， J=8.3赫兹，4H)，7.13 (d，NH，J=7.8赫兹，1H)，6·96 (d，j=8.3赫 兹，1H)，5.08 (s，2H)，5.01 (m，1H)，3.99 (dd，卜6.8和3 9赫兹， 1H)，3·69 (m，2H)，3.50 (q，J=6.8赫兹，2H)，3.15 (dd，14 2和 3·9赫茲，1H)，2·97 (dd，J=14.2和6·8赫茲，1H)，2.94 (m，〇H， 1H)，1.16 (t，J=6.8赫茲，3H)。 13C NMR(100 兆赫茲；CDC13) ·· ^ 172.3, 157.5, 138.9, 137.0, 130.7, 129.4, 128.6, 128.4, 127.7, 127·6，127·3, 126.5, 114.4, 81·0, 69·8, 66.3, 66·0, 55.3, 37.8，15.1。 3-(4-芊氧苯基）-(R)-2 -乙氧基-Ν-(2-羥基-(R)-i-苯乙基) 丙醯胺 iH NMR(400 兆赫茲；CDC13) ·· d 7.49-7.20 (m，9H)，7.13 (d， J=8.8 赫茲，4H)，7·08 (d，J=8.3 赫茲，4H)，6.86 (d，J=8.8 赫茲， 111)，5.04(5,21"1)，5.01(111，111)，4.01((11>6.8和3.9赫茲， 1H)，3·83 (m，2H)，3.57 (m，2H)，3.16 (m，OH，1H)，3.09 (dd， >14.2和3.9赫茲，111)，2.91((1(1，】=14.2和6.8赫兹，111)，1.21(^， J=6.8赫茲，3H)。 13C NMR(100 兆赫茲；CDC13) : Θ 172·3，157·4，138.6, 137.0, 130.6，129.3, 128.5，128.4，127.8, 127.4，127.3，126.4, 114.C, 81.1，69.8, 66.4, 66_1，54.9, 37.5, 15·1 0 (f)3-(4-苄氧苯基）-2-(S)-乙氧基丙酸 -95- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) ·
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在90°C下，在水（104毫升）和二氧六環（104毫升）中，利 用濃硫酸（27毫升）將3-(4 -苄氧苯基）-(S)-2 -乙氧基_N-(2 -經基-(R ) - 1 -琴乙基）丙酿胺（8.9克；21.22毫吴耳）水解 5小時。將該反應混合物倒入水（220毫升）中，並以醋酸乙 酯萃取。以鹽水沖洗有機相，脱水（硫酸鈉）並在眞空中蒸 發溶劑，得到6.85克3-(4-苄氧苯基）-(S)-2-乙氧基丙酸和 (S)-2 -乙氧基-3-(4-羥苯基）丙酸的混合物，使用時不需 進一步純化。 1 H NMR(400 兆赫茲；CDC13) ·· Θ 7.47-7.30 (m，5H)，7.19 (d， J=8.8, 2H)，6·93 (d，J=8.8 赫茲，2H)，5.10 (s，2H)，4.06 (dd， 】=7.8和4.4赫茲，1«〇,3.64((19,9.8和6.8赫茲，1^1)，3.44((^， J=9.8 和 6.8 赫茲，1H)，3·09 (dd，J=14.2 和 4·4 赫茲，1H)，2.98 (dd，J=14.2和7.8赫茲，1H)，1.19 (t，J=6.8赫茲，3H)。 (g)3-(4-芊氧苯基）-2-(S) -乙氧基丙酸乙酯 使氯化氫（氣體）通過在乙醇（400毫升）中之3-(4 -芊氧苯 基）-2-(S)_乙氧基丙酸（6.85克；22.8毫莫耳）的溶液起 泡。慢慢地加入亞硫酸氯（2毫升；27.4毫莫耳），並使該反 應混合物迴流2小時。蒸發溶劑，得到8克3 - (4 -节氧苯 基）-2-(S) -乙乳基丙乙醋和（S)乙氧基- 3- (4 -輕苯基）丙 酸乙酯的混合物，使用時不需進一步純化。 iH NMR(400 兆赫茲；CDC13) : β 7.47-7.30 (m，5H)，7.17 (d， J=8.8，2H)，6.91 (d，J=8.8 赫茲，2H)，5.06 (s，2H)，4·17 (q， J=7.2赫茲，2H)，3.98 (t，J=6.6赫茲，1H)，3.61 (dq，J=8.9和6.8 赫茲，1H)，3.36 (dq，J=8.9和6.8赫茲，1H)，2·97 (d，J=6.6赫茲， -96- 本紙張尺度中_家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 548263 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 94 五、發明說明（） 2H)，1.22 (t，J=7.2赫茲，3H)，1.18 (t，J=6.8赫茲，3H)。 13CNMR(75 兆赫茲；CDC13) : d 172.6, 157.6, 137.1，130.4, 129.5，128.6，127.9，127.5，114.6，80.4，70.0，66.2，60.8, 38.5, 15.1，14.2。 (h) (S)_2 -乙氧基- 3- (4 -羥苯基）丙酸乙酯 在大氣壓下，使用Pd/C作爲催化劑，在醋酸乙酯（70毫 升）中將3-(4-芊氧苯基）_2-(3)-乙氧基丙酸乙酯（7.13克； 21.7毫莫耳）氫化2小時。在矽膠上藉著層析法純化，使用 甲苯：醋酸乙酯作爲洗脱液，得到3.83克（在3個步驟中產 量爲76%)的（S)-2_乙氧基-3- (4_羥苯基）丙酸乙酯。 1H-NMR(400 兆赫茲；CDC13) ·· d 1.18 (t，3H，J=6.8 赫茲）， 1·24 (t，3H，J=7赫茲），2·96 (d，2H，J=6.5赫茲），3.34-3.43 (m， 1H)，3.57-3.66 (m，1H)，4.00 (t，1H，6·5 赫茲），4.18 (q，2H， J=7 赫茲），5.30 (s，1 〇H)，6.74 (dm，2H，J=8.5 赫茲，未解析）， 7·10 (dm，2H，J=8.5赫兹，未解析）。 13C-NMR(100 兆赫茲；CDC13) : β 14.2，15.0，38·4，60.9, 66.2, 80.4, 115.1，129.0, 130.5, 154·5, 172.7。 (i) 3-[4-{2-(4-[第三-丁氧羰基（甲基）胺基]苯基）乙氧基} 私基]-(S)-2 -乙氧基丙酸 .將氫氧化鈉（〇·〇44克；1.1毫莫耳）搗碎，並溶解於DMSO (10毫升）中。加入（S)-2 -乙氧基- 3- (4 -羥苯基）丙酸乙酯 (0.2克；〇·84毫莫耳）並在加入2-[4-{第三-丁氧羰基（甲基） 胺墓}苯基]乙基-4-甲基苯磺酸酯（0.34克；0.84毫莫耳）之 前’先攪拌該混合物1 0分鐘。在室溫下攪拌該反應混合物 -97- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 言 (請先閱讀背面之注意事項3寫本頁)
548263 A7 B7 五、發明說明（ 95 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4小時，然後根據LC-MS，所有的起始物質均耗盡，並來 成相對應的酯。加入水（10亳升）、四氫呋喃（5亳升^ 2鈉（0.9克；22.5毫莫耳），並攪掉該混合物過夜，然= 藉著瘵發濃縮之。以醋酸乙酯和水處理殘餘物。分離出相 位，並以醋酸乙酯萃取水相兩次。混合有機相，利用硫酸 鎂脱水並蒸發之。將粗產物層析，以二氣曱烷：^醇 (9 5 : 5 )作爲洗脱液。將產物油溶解於水和少量的乙醇和 乙如中。藉著液惡氮將該落液冷卻。冷凍脱水三天，得到 純的固體化合物，爲0.19克（產量51%)的白色固體狀之弘 [4-(2-(4-[第三-丁氧羰基（甲基）胺基]苯基）乙氧基}苯 基卜（S)-2-乙氧基丙酸。 W-NMRGOO 兆赫茲·，CD3OD) : d L10(t，3H)，1.45 (s，9H), 2.86 (m，1H)，3.01-3.04 (m，3H), 3.21 (s，3H)，3.32 (m，1H)， :.63(m，lH)，3.93(m，lH)，4.12(m，2H)，6,80(d，2H)，7.16_ 7.20 (m，4H)，7.28 (d, 2H)。 13C-NMR(125.7 兆赫茲；CDC13): cM5.3, 28.6, 36.4, 38.0, 40.4，66.8，69.5，81.5，115.2，126.8, 130.3, 131.3，137.6, 143.2, 156.5, 158.7。 免例4 1 · (S)_2·乙氧基_3_(4-[2-{4-(甲氧羰基胺基）苯基} 乙氧基]苯基）丙酸乙酉旨 (a)3-{4-[2-(4 -第三-丁氧羰基胺基苯基）乙氧基]苯基卜 (S)-2 -乙氧基丙酸乙酯 在一乙腈（1200毫升）中混合2-[4_(第三-丁氧羰基胺基）苯 基]乙基_4 -甲基苯磺酸酯（描述在實例40a中）（52.9克； -98- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) β . 548263 A7 B7 96 五、發明説明（） — 0.168莫耳）、（S)-2-乙氧基-3-(4-羥苯基）丙酸乙酯（描述 在實例40h中）（40克；〇·168莫耳）和碳酸鉀（69.5克；0.503 毫莫耳），並迴流過夜。加入另一部份的2 - [ 4 -(第三-丁氧 羰基胺基）苯基]乙基-4-甲基苯磺酸酯（2.5克；7.9毫莫 耳）。迴流該反應混合物8小時然後過濾之。蒸發濾液，得 到76.6克的3-{4-[2-(4-第三-丁氧羰基胺基苯基）乙氧基] 苯基卜（S)-2·乙氧基丙酸乙酯。 將這批3-{4-[2-(4 -第三-丁氧羰基胺基苯基）乙氧基]苯 基}-(8)_2-乙氧基丙酸乙酯（76.6克）與另一批3-{4-[2-(4 -第三-丁氧羰基胺基苯基）乙氧基]苯基}-(S)-2 -乙氧基 丙酸乙酯（74.1克）混合，並在矽膠上藉著閃爍層析法純化 兩次。首先利用甲苯，接著以甲醇作爲洗脱液，第二次以 帶有醋酸乙酯（2-5%)的甲苯洗脱。該程序得到69.9克純的 3_{4-[-(第三-3-{4-[2-(4·第三-丁氧羰基胺基苯基）乙氧 基]苯基卜（S)-2 -乙氧基丙酸乙酯。 iH-NMRMOO 兆赫茲；CDC13) : d 1.16 (t，3H)，1.22 (t，3H)， 1.51 (s，9H)，2.94 (d，2H)，3.02 (t，2H)，3.31-3.38 (m，1H)， 3.55-3.63 (m，1H)，3.95 (t，1H)，4.10 (t，2H)，4.16 (q，2H), 6.45 (bs, 1H)，6.8 (d，2H)，7.13 (d，2H)，7.13 (d，2H)，7.19 (d， _2H)，7·29 (d，2H)。 (b)3-{4-[2-(4-胺苯基）乙氧基]苯基卜（S)-2 -乙氧基丙酸 乙酯氫氯化物 將三氟乙酸（12毫升；0.0706莫耳）加至在二氣甲烷（150 愛升）中之3-{4-[2-(4 -第二-丁氧談基胺基苯基）乙氧基] -99- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項 本頁) 澤· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 548263 A7 B7 97 五、發明說明（） 苯基卜（S)-2-乙氧基丙酸乙酯（3〇克；〇·〇65莫耳）的溶液 中。在室溫下攪摔該反應混合物過夜，然後以水沖洗三 次。利用硫酸鎂將有機相脱水，並蒸發之。產物的1 H-NMR顯示爲產物與起始物質的混合物。將粗產物（27.3克） 再溶解於醋酸乙酯中，加入以氫氣酸使其飽和的醋酸乙酯 (500毫升），並在室溫下攪拌該混合物過夜。蒸發得到24.7 克（產量96.5%)的3-{4-[2-(4-胺苯基）乙氧基]苯基}-(S)-2 -乙氧基丙酸乙酯氫氯化物。 h-NMRMOO 兆赫茲；CDC13) : d 1.14 (t，J=7赫茲，3H), 1·20 (t，J=7赫茲，3H)，2.91-2.93 (m，2H)，3.02 (t，J=7赫兹， 2H)，3.29-3.36 (m，1H)，3·54-3·61 (m，1H)，3·94 (dd，J=7.3, 5.8赫茲，1H)，4.08 (t，J=7赫茲，2H)，4.14 (q，J=7赫茲，2H)， 6·76 (d，J=8.8 赫茲，2H), 7·12 (d，J=8.8 赫茲，2H)，7·27 (d， J=8.3赫兹，2H)，7.45 (d，J=8.3赫錄，2H) o 13C-NMR(100 兆赫茲；CDC13) : d 14·18，15.02，35.22, 38.40，60.77，66.16，68.00，80.31，114.29(2C)，123.39 (2C)， 128.16, 129.50，130.39(2C)，130.42(2C)，139.69，157.29, 172.53 〇 (c)(S)-2 -乙氧基-3-(4-[2-{4 -甲氧羰基胺基）苯基}乙氧 基]苯基）丙酸乙酯 將3-{4-[2-(4-胺苯基）乙氧基]苯基卜（S)-2 -乙氧基丙 酸乙酯氫氯化物（0.55克；1.4毫莫耳）溶解於四氫呋喃（5毫 升Γ中，並慢慢地加入氣仿（0.534克；5.68毫莫耳）。以 HPLC持續檢查該反應混合物，並在6天之後，所有的起始 100- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 訂- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 548263 A7 B7 98 - 五、發明說明（） 物質均耗盡。在該混合物中加入水，蒸發四氫咬喃，並以 醋酸乙酯萃取殘餘物三次。利用硫酸鎂將有機相脱水，並 蒸發之，得到0.525克（90_2%)的（S)-2-乙氧基_3、（4_[2_ {4-甲氧羰基胺基）苯基}乙氧基]苯基）丙酸乙酯。 A-NMRWOO 兆赫茲；CDC13): dl.l5(t，3H)，l.22(t 3H) 2.90-2.97 (m，2H)，3.03 (t，2H)，3.31-3.37 (m，1H)，3·55-3 62 (m，1H)，3.77 (s，3H)，3·95 (q，1H)，4·11 (t，3H)，4·16 (q， 2H)，6.60 (bs，NH)，6.80 (d，2H)，7.13 (d，2H)，7.21 (d，2H)， 7.32 (bd，2H) 〇 13C-NMR(150 兆赫茲；CDC13) : Θ14.4，15.5，35.3，38.7, 45.2, 52.5, 61.0, 66·4,68·9, 80.6, 114.5, 129.5, 129.8, 130.6, 157.8, 172.8, 179.7。 A例4 2 · (S)-2 -乙氧基- 3- (4-[2-{4·甲氧談基胺基）苯基} 乙氧基]苯基）丙酸 將（S)-2 -乙氧基- 3- (4-[2-{4 -甲氧援基胺基）苯基}乙氧 基]苯基）丙酸（描述在實例41中）（0.52克，· 1.25毫莫耳）溶 解於四氫呋喃（10毫升）中，並慢慢地加入溶解於水（2毫升） 中之氫氧化鋰（0.034克；1.42毫莫耳）。攪拌該反應混合物 過夜，加熱氫氣酸（1 Μ，1毫升），並蒸發四氫呋喃。以醋 '酸乙酯萃取殘餘物三次。利用硫酸鎂將有機相脱水，並蒸 發之，得到0.47克（產量99%)的（S)-2 -乙氧基-3-(4-[2· {4-曱氧羰基胺基）苯基}乙氧基]苯基）丙酸。 iH-NMROOO 兆赫茲；CDC13) : d 1·16 (t，3Η)，2·9 卜 3.05 (m， 2H)，3·03 (t，2H)，3.38-3.45 (m，1H)，3.56-3.63 (m，1H)，3·77 -101 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項3寫本頁) .
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 548263 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 99 五、發明說明（）(s，3H)，4.03 (q，1H)，4.11 (t，3H)，6.80 (d，2H)，7.14 (d，2H)， 7·21 (d，2H)，7.30 (bs，2H) 〇 13ONMR( 150 兆赫茲；CDC13) : d 15.3，35.4，38.1，52 6 67.0, 68.9, 80.0, 114.7, 129.0, 129.8, 130.7, 157.9, 175.6 〇 宣{2 _(4-[第三-丁氧羰基胺基]苯基）乙氧基} 苯基]·2·乙基次磺醯基丙酸甲酯 (a) 3-(4 -节氧苯基）-2 -乙基次績S盛基丙酸曱酯 將氫氧化鉀（0.092克；1.64毫莫耳）溶解於甲醇中。加入 乙烷硫醇（0.133克；2.14毫莫耳）和3-(4-芊氧苯基）-2-氯 丙酸甲酯（0.5克；1.64毫莫耳）。在室溫下攪拌該反應混合 物過夜。加入二乙醚（1 5毫升）。過濾該混合物並蒸發之。 藉著加入在甲醇中之活性碳來純化殘餘物。攪拌該混合物 1 5分鐘，並濾掉活性碳。蒸發溶劑，得到0.47克（產量 86.7%)的3-(4-苄氧苯基）-2 -乙基次磺醯基丙酸甲酯。 1 H-NMR(400 兆赫茲；CDC13) : d 1.23 (t，3H)，2.63 (m，2H)， 2.90 (m，1H)，3.14 (m，1H)，3.50 (m，1H)，3·67 (s，3H)，5·04 (s，2H)，6.89 (d，2H)，7.11 (d，2H)，7·30_7·45 (m，5H)。 (b) 2 -乙基次磺醯基-3-(4-羥苯基）丙酸甲酯 將3-(4 -苄氧苯基）-2 -乙基次磺醯基丙酸曱酯（〇·37克； 1.12毫莫耳）溶解於二氣甲烷（3.5毫升）中。加入二甲亞砜 (3毫升），接著加入醚合三氟化硼（1.6克；11毫莫耳）。在 室溫下攪拌該反應混合物3小時，然後以水（3毫升）使其中 止。―加入更多的二氯甲燒，並分離出相位。以鹽水沖洗有 機相兩次，並利用硫酸鈉脱水。蒸發溶劑，得到〇·2克（產 -102- (請先閱讀背面之注意事項d 裝--- 4寫本頁) 訂.
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 548263 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 100 五、發明說明（） 量74.3%)的2 -乙基次磺醯基-3-(4 _羥苯基）丙酸甲酯。 iH-NMRpOO 兆赫茲；CDC13) : d 1.23 (t，3H)，2.62 (q，2H)， 2.90 (m，1H)，3·11 (m，1H)，3.51 (m，1H)，3·68 (s, 3H)，6·73 (d，2H)，7·05 (d，2H)。 (〇3-[4·{2-(4-[第三·丁氧羰基胺基]苯基）乙氧基}苯 基]-2 -乙基次磺醯基丙酸甲酯 將氫氧化鈉（0.045克；1.25毫莫耳）搗碎並加至DMSO(10 耄升）中。加入2 -乙基次續醯基- 3- (4 -經苯基）丙酸甲酉旨 (0.21克；0.87¾莫耳）’接著加入2-[4_(第三-丁氧羧基胺 基）苯基]乙基-4 -曱基苯磺酸酯（描述在實例4〇&中）（〇 342 克；0.87毫莫耳）。在室溫下攪拌該反應混合物3小時，然 後根據L C - M S顯示所有的起始物質均耗盡。加入水㈠〇毫 升）和四氫呋喃（5毫升），並繼續攪拌過夜。以二乙醚處理 該反應混合物，並爲了避免形成泡沫，加入稀釋之氮氯 酸。分離出相位，並以水沖洗有機相三次。混合水相，並 再度以二乙醚沖洗一次。混合所有的有機相，利用硫酸鈉 脱水並蒸發之。在乙醚：石油醚（1 : 9和1 : 3 )中層析，得 到〇·18克（產量4Μ%)的3-[4-{2-(4·[第三-丁氧羰基胺基^ 琴基）乙氧基}本基]-2 -乙基次橫醯基丙酸甲g旨。 /H-NMRHOO 兆赫兹；CDC13) : dl.22 (t，3H)，i 51 (s，9H)， 2.61 (m，2H)，2.89 (m，1H)，3·01 (t，2H)，3.12 (m，1H)，3 48 (m，1H)，3.66 (s，3H)，4.09 (t，2H)，6.79 (d，2H)，7·〇8 7.18、d，2H)，7.29 (d，2H)。 ’ ’ 13C-NMR(100 兆赫茲；CDC13) : Θ 14.6，25.9，28 6 35 3 • 103- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項寫本頁)
ϋ i^i n 0> I ϋ n n n ϋ i-i I
548263 A7 B7 101 五、發明說明（） 37.3，48·4，52·3，68·9，80.7，114.7，119.0，129.7，130.1， 130.4, 133.1，137.0, 153.0, 157.9, 173.0。 實例44·3-[4-{2_(4·[第三-丁氧羰基胺基]苯基）乙氧基} 苯基]-2 -乙基次磺醯基丙酸 將氫氧化鈉（0.14克；3·5毫莫耳）搗碎並加至〇MSO(15毫 升）中。加入2 -乙基次績醯基- 3- (4-¾苯基）丙酸曱酯（描述 在實例43b中）（0.21克，0.87毫莫耳），並在加入2_[4-(第 三·丁氧羰基胺基）苯基]乙基-4-甲基苯磺酸酯（描述在實例 40a中）（0.342克；0.87毫莫耳）之前，先在室溫下攪摔所得 的混合物1 0分鐘。在室溫下攪摔該反應混合物4小時。在 該反應混合物中加入溶解於水（1 5毫升）中之氫氧化鈉（1 .〇8 克；2.7毫莫耳），接著加入四氫呋喃（5毫升）。在室溫下擾 拌該反應混合物過夜。蒸發大部份的溶劑。以二乙酸和水 處理該殘餘物，並分離出相位。利用硫酸鈉將有機相脱 水’並蒸發之。在碎膠上層析殘餘物，使用石油醚：二乙 醚之梯度（90 : 10，75 : 25，25 : 75和0 : 100)，得到 0.41克（產量（34%)的3-[4-{2-(4·[第三-丁氧羰基胺基]苯 基）乙氧基}苯基]_2_乙基次磺醯基丙酸。 1H-NMR(400 兆赫茲；CDC13):汐 1.02 (t, 3H)，1.50 (s，9H)， 2.44 (m，2H)，2.77 (m，1H), 2.92 (m，2H)，3.15 (m，1H)，3·44 (m，1H)，3·96 (m，2H)，6.68 (d，2H)，7.03 (d，2H)，7·1〇 (d， 2H)，7.23 (d，2H) 〇 實例45.3-{4-f2-(4-第三·丁氧羰基胺基）乙氧基]苯基}-2 -乙氧基丙酸苄酯 • 104- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項d 裝___ 『寫本頁) 訂· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 548263 A7 B7 102 五、發明說明（ 將3-{4-[2·(4·第三-丁氧羰基胺基苯基）乙氧基]苯基卜 2 -乙氧基丙酸（描述在實例39中）（1克；2.3 3毫莫耳）溶解 於二氣曱烷和三乙胺（0.235克；2.56毫莫耳）的溶液中，並 將該混合物冷卻至0°C。加入氣甲酸苯甲酯（〇.4克；2.33毫 莫耳），並在10分鐘之後接著加入DMAP(0.28克；2.33毫 莫耳）。在室溫下攪拌該反應混合物過夜，然後以飽和的碳 酸氫鈉、碳酸氫鉀（0.5M)和鹽水萃取。利用硫酸鈉將有機 相脱水，並蒸發之。在矽膠上層析，使用帶有甲醇（i %)的 二氯曱烷作爲洗脱液，得到0.36克（29.7%)的3-{4-[2-(4-第二-丁氧褰基胺基）乙氧基]苯基}·2 -乙氧基丙酸爷S旨。 1H-NMR(400 兆赫茲；CDC13):汐 1.18 (t，3Η)，1.53 (s, 9Η)， 2.98 (d，2H)，3.07 (t，2H)，3.32-3.4 (m，1H)，3.56-3.65 (m， 1H)，4.03 (t，1H)，4.16 (t，2H)，5·15 (s，2H)，6.53 (bs，1H)， 6.8 (d，2H)，7.12 (d，2H)，7.23 (d，2H)，7.25-7.38 (m，7H)。 13C-NMR(100 兆赫茲；CD3OD) : d 14.2, 27.6, 34.9, 38.2, 65.9，66.4，68.7，76.6，80.3，114.3，118.8，128.15，128.2, 128.3, 128.8, 129.2, 130.3, 133.0, 135.8, 137.7, 154.2, 158.0, 172.8 〇 t例46.4-(2-丨4-{2-乙氧基-3-氧代丙基}苯氧基]乙基）苯 基胺基甲酸第三-丁酯 將3-{4·[2-(4 -第三-丁氧羰基胺苯基）乙氧基]苯基卜2-乙氧基丙酸乙酯（描述在實例38中）（3.78克；8.2毫莫耳）溶 解於無水的二氣甲烷中，並將該溶液冷卻至-7 8 °C。慢慢 地加入DIBAL(20%，15.9毫升；19毫莫耳）。在-78°C下 105- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項寫本頁)
. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 548263 A7 B7 103 五、發明說明（） 攪拌該反應混合物，接著進行T L C。在4小時之後，加入 另一部份的DIBAL(15.9毫升；19毫莫耳）。利用含水的氯 化銨使該反應中止，而該加成作用產生深色的沉澱物。通 過矽藻土過濾該混合物，並蒸發濾液。將殘餘物再溶解於 醋酸乙酯中，並在石夕膠上進行層析，利用醋酸乙酯：庚貌 (梯度12.5-100%的醋酸乙酯），得到〇·9克（產量26·3%)4-(2-[4-{2 -乙氧基-3-氧代丙基}苯氧基]乙基）苯基胺基甲 酸第三-丁酯。 iH-NMR(400 兆赫茲；CDC13) : ί 1·19 (t，3Η)，1.53 (s，9Η)， 2.80-2.86 (m，1H)，2.90-2.96 (m，1H)，3.04 (t，2H)，3.40-3.50 (m，1H)，3.55-3.66 (m，1H), 3.79-3.84 (m，1H)，4.13 (t，2H)， 6.51 (bs，1H)，6.83 (d，2H)，7.14 (d，2H)，7.21 (d，2H)，7.31 (d，2H)，9.68 (s，1H) 〇 13C-NMR(100 兆赫茲；CDC13) : d 15.5，28.6，35.4，36.1， 66.8，69.0，80.7，85.4，114.7，119.0，128.9，129.7，130.6, 133.1, 137.0，153.1，157.9, 204.0。 宜创47.4-[2_(4-{3_[苄基（乙基）胺基]-2 -乙氧基-3-氧代 丙基}苯氧基]乙基）苯基胺基曱酸第三-丁酯 將3-{4-[2-(4 -第三-丁氧羰基胺基苯基）乙氧基]苯基卜 2·乙氧基丙酸（描述在實例39中〇9克；14 2毫莫耳）溶 解於乙腈（150毫升）中，並將該溶液冷卻至〇。〇。加入dcc (3·51克；17毫莫耳）、HO-Su(1.96克；17毫莫耳）和 DIPEA (2.2克；17毫莫耳），並在加入1乙基芊胺（272 克；17毫莫耳）之前，先攪拌15分鐘。攪拌該反應混合物 -106- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項！寫本頁) ·- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 548263 A7 B7 ^ 104 - $、發明說明（） 過夜，然後過遽並蒸發之。在殘餘的油中加入氫氣酸 (2M，200毫升），然後以醋酸乙酯萃取所得的混合物三 次。以碳酸氫鈉溶液沖洗有機相，利用硫酸鎂脱水，並蒸 發之。在矽膠上層析殘餘物，利用庚烷··醋酸乙酯（1 25_ 100%)，使用梯度洗脱技術，得到5.32克（產量68 5%)的扣 [2-(4-{3-[芊基（乙基）胺基卜2_乙氧基_3_氧代丙基}苯氧 基）乙基]苯基胺基甲酸第三-丁酯。 iH-NMR(400 兆赫茲，· CDC13) : d M7 (t，3H)，！ 53 (s，9H)， 2.94-3.13 (m，4H)，3.39-3.47 (m，ih)，3.58-3.66 (m，1H)， 4.06-4.09 (m，1H)，4.13 (t，2H)，6.58 (b，1H)，6.77-6.85 (m， 3H)，7.17-7.23 (m，3H)，7.26-7.32 (m，2H)。 ’ 13C-NMR(100 兆赫茲；CDC13) : β15·0, 28.4, 35·2, 38·9, 66·9，68.8，79.7，80.6，113.2，116.0，119.1，121.9，129.2, 129.4, 133.2, 136.8, 138.3, 153.1，158.9, 174·4。 例4 8 · 3 - {3-[2-(第三·丁氧羰基胺基苯基）乙氧基]苯 基}-2 -乙氧基丙酸乙酯 (a)2_[4-(第三-丁氧羰基胺基）苯基]乙基曱垸績酸酉旨 將4-(2 -經乙基）苯基胺基甲酸第三-丁@旨（描述在實例 38b中）（2.46克；10.38毫莫耳）溶解於二氣甲垸pi毫升） ，中，加入三乙胺（2· 17毫升；15.6毫莫耳），並攪拌該混合 •物2 0分鐘，然後在冰浴上冷卻。慢慢地加入曱烷續醯氣 (1.25克；10.9毫莫耳）。攪拌該反應混合物3·5小時，濾掉 所β成的沉澱。蒸發濾液，並將殘餘物再溶解於醋酸乙酯 中。形成新的沉澱物，濾掉並蒸發濾液。在矽膠上層析， -107- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項S寫本頁) 訂---------
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 548263 A7 B7 105 五、發明說明（） 使用庚烷：醋酸乙酯（2 ·· 1，1 ·· 1)，得到3克（產量100%) 的2-[4-(第三·丁氧羰基胺基）苯基]乙基甲烷磺酸醋。 iH-NMR^AOO 兆赫茲；CDC13) : β 1.52 (s，9H)，2.87 (s，3H)， 3.01 (t，2Η)，4.39 (t5 2Η)，7.16 (d，2Η，J=8.45赫茲），6.45 (bs， 1H)，7·33 (d，2H，J=8.45赫茲）。 13C-NMR( 100 兆赫茲；CDC13) : 628.2，34.8，37.1，70.2, 80.3, 1 18.6, 129.2，130.5, 137.3，152.6。 (b)3-{3-[2-(4-第三·丁氧羰基胺基苯基）乙氧基]苯基卜 2 -乙氧基丙酸乙酯 將2·乙氧基-3-(3-羥苯基）丙酸乙酯（〇·76克；3.2毫莫耳） 溶解於乙腈（30毫升）中。加入碳酸鉀（0.53克；3·8毫莫 耳），接著加入2-[4-(第三-丁氧羰基胺基）苯基]乙基甲烷 磺酸酯（1克；3.2毫莫耳）。使該反應混合物迴流4.5小時， 然後加入更多的乙腈（2 0毫升）。使該混合物迴流過夜，然 後蒸發之。將殘餘物再溶解於水中，並以醋酸乙酯萃取。 以水和鹽水沖洗有機相，利用硫酸鎂脱水並蒸發之。在矽 膠上層析，使用醋酸乙酯：己烷（1 : 4)作爲洗脱液，得到 〇·8克（產量54.6%)的3· {3-[2-(4 -第三-丁氧羰基胺基苯基） 乙氧基]苯基}-2 -乙氧基丙酸乙酯。 /H-NMROOO 兆赫茲；CDC13) : e 1.17 (t，3Η)，1·32 (t，3Η)， 1·52 (s，9H)，2.98 (d，2H)，3.04 (t，2H)，3.32-3.4 (m，1H)， 3.57-3.65 (m，1H)，4.01 (t，1H)，4.13 (t，2H)，4.18 (q，2H)， 6.5Ϊ (bs，1H)，6.76 (d，1H，J=7.98 赫茲），6.79-6.85 (m，2H)， 7.17 (d，1H，J=7.97 赫茲），7·2 (d，2H，J=8.28 赫茲），7·31 (d， -108- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） • W— ϋ ^ ί ϋ 1· ϋ ϋ -I .1 n n I · ϋ n (請先閱讀背面s意事項寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 548263 A7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 106、發明說明（） 2 Η，J=8 · 2 8 赫兹）。 I3c-NMR(100 兆赫茲；CDC13) : d 14.4，15.3, 28.6，35.5, 39.6, 61.0, 66.4, 68·9, 80.4, 80.6, 113·0, 115.9, 119.0, 122.0, 129.4, 129.7, 133.2, 137.1，139·0, 153.1，158.9, 172.7。 宣例49.3-(3-f2-(4-第三-丁氧羰基胺基苯基）乙氧基]苯 基}-2-乙氧基丙酸 將3-{3_[2-(4-第三-丁氧羰基胺基苯基）乙氧基]苯基卜 2·乙氧基丙酸乙酯（描述在實例48中）（0.8克；1.74毫莫耳） 溶解於四氫呋喃（15毫升）中。慢慢地加入溶解於水（5毫升） 中之氫氧化鋰水合物（0.073克；1.74毫莫耳）。在室溫下攪 掉該反應混合物4.5小時。加入更多的氫氧化裡水合物 (0.036克；0.87毫莫耳），並繼續攪捽2小時。小心地蒸發 四氫吱喃，並加入大量的水。利用氫氧化鈉（2 Μ)將ρ Η値 調整到大約1 2，並以醋酸乙酯萃取該溶液。將水相冷卻至 < 1 (TC，以硫酸氫鉀（1 Μ)酸化，並以醋酸乙酯萃取。以水 沖洗有機相·，並利用硫酸鈉脱水。蒸發後得到0.53克（產量 | 70.9%)的3-{3-[2-(4-第三-丁氧羰基胺基苯基）乙氧基]苯 基}-2-乙氧基丙酸。 1H-NMR(400 兆赫茲；CDC13):汐 1·17 (t，3Η)，1.53 (s，9Η)， 2.94-3.13 (m，4H)，3.39-3.47 (m, 1H)，3.58-3.66 (m，1H)， 4.06-4.09 (m，1H)，4.13 (t，2H)，6·58 (b，1H)，6.77-6.85 (m， 3H)，7.17-7.23 (m，3H)，7.26-7.32 (m，2H)。 13C-NMR( 100 兆赫茲；CDC13) : δ 15.0, 28.4, 35.2, 38.9, 66.9，68·8，79.7，80·6，113.2，116.0，119.1，121.9，129.2, -109- 本紙張尺度綱中國Θ家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) -l· ¾ (請先閱讀背面之注音？事項本頁) 0
548263 Α7 Β7 107 五、發明說明（） 129.4, 133.2, 136.8, 138.3, 153.1，158.9, 174.4。 -[4-{2-(4-[第三-丁氧羰基胺基]苯基）乙氧基} 苯基]-2 -乙氧基-2_甲基丙酸 (a)3-(4 -卞氧苯基）-2 -乙氧基- 3-¾基-2-甲基丙酸乙酉旨 在氮氣壓下，將二-異丙胺（1.1毫升；7.78毫莫耳）和無水 的四氫呋喃（3 5毫升）混合，並冷卻至-78 °C。慢慢地加入 正-丁基鋰（1·6Μ在己烷中，4.7毫升；7.52毫莫耳），並擾 拌該反應1 5分鐘。將溶解於少量的無水四氫吱喃中之2 ·乙 氧基丙酸乙酯，慢慢地加至L D Α混合物中。在低溫下攪拌 該溶液3 0分鐘，然後加入4 -苄氧苯甲醛，在2分鐘之後接 著加入飽和的氣化銨溶液（2 0毫升）。將該混合物加溫至室 溫’並分離出層次。以乙酸萃取液層兩次，混合有機相， 並以氫氯酸（〇·3 Μ，100毫升）和鹽水沖洗，利用硫酸鍰脱 水並蒸發之。在♦膠上藉著層析法純化殘餘物，使用帶有 三乙胺（0.1%)的醋酸乙酯：甲苯（1 : 9)作爲洗脱液，得到 1·63克（68%)的3-(4 -苄氧苯基）-2 -乙氧基-3-羥基-2 -甲基 丙酸乙酯。 1 H-NMR(400 兆赫茲；CDC13) ·· β 1.18 (t，3H，J=7.0 赫茲）， 1.26 (t，3H, 7.1 赫茲），1.41 (s，3H)，3·26 (br，1H)，3.44-3.60 (m，2H)，4·06·4·15 (m，2H), 4.77 (s，1H)，5·〇7 (s，2H)，6.93 (d，2H，J=8.8 赫茲），7.30 (d，2H，J=8.8 赫茲），7.32-7.47 (m, 5H)。 13C-NMR(100 兆赫茲；CDC13) ·· β 14.1，15.6, 17丄 60.3, 60·8, 69·9，78.0，82.9，114·0，127.4, 127.8，128.5，128.7, -110- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格⑽χ 297公董） ' (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 548263 A7 B7 108 五、發明說明（） 131.5, 137.0, 158.5, 172.4。 (b) 3-(4-苄氧苯基）-2 -乙氧基·2 -甲基丙酸乙酯 將3-(4 -卞氧苯基）-2 -乙氧基_3-經基-2-甲基丙酸乙酯 (0.358克；1毫莫耳）和三乙基矽烷（〇32毫升；2毫莫耳）溶 解於播水一氯曱燒（4¾升）中，並冷卻至〇°c。隨後加入醚 合三氟化硼（0.284克；2毫莫耳）。在〇。(：下攪拌該反應混合 物2.5小時，然後藉著加入飽和的碳酸氫鈉（1〇毫升）和二氯 曱燒（10毫升）使其中止。以二乙醚萃取液層三次。混合有 機相並覆以硫酸鈉脱水。蒸發溶劑，得到0.349克（產量 100%)的3-(4-苄氧苯基）-2 -乙氧基-2 -甲基丙酸乙酯。 H-NMR(400 兆赫茲；CDC13) : d 1·19-1·26 (m，6H)，1.31 (s, 3H)，2.97 (s，2H), 3.38-3.53 (m，2H)，4.15 (dq，2H，J=7.1)， 5.03 (s，2H)，6.87 (d，2H，J=8.7赫茲），7.12 (d，2H，J=8.7赫茲）， 7.28-7.45 (m，5H” 13C-NMR( 100 兆赫茲；CDC13) : 4 14.2, 15.7, 20.3, 44.2, 60.0，60.8，70.0, 80·8，114.3，127.5，127.9，128.5，128.7, 131.4, 137·2, 157.6, 174.2。 (c) 2 -乙氧基-3·(4-羥苯基）-2 -曱基丙酸乙酯 在大氣壓下，在醋酸乙酯中，使用Pd/C(0.05克）作爲催 化劑’將3-(4 -卞乳苯基）·2 -乙乳基·2·甲基丙酸乙醋（0.34 克；0· 99愛莫耳）氫化，然後通過碎藻土過濾。蒸發溶劑， 得到0.249克（產量98%)的2 -乙氧基-3-(4-羥苯基）-2 -甲基 丙酸:乙酯。 iH-NMROOO 兆赫茲；CDC13) : d 1·21 (t，3H，J=7.0 赫茲）， -111 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱） • t I I — — — — — — — — · I I (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 訂··
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 548263 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 109五、發明說明（）1.23 (t，3H，J=7.1 赫茲），1.32 (s，3H)，2.95 (s，2H)，3.38-3·54 (m，2Η)，4.14 (dq，2Η，J=7.1)，6.70 (d，2Η，J=8.8 赫茲），7·〇4 (d，2H，J=8.8赫兹）。 13C-NMR(100 兆赫茲；CDC13) : 614.2，15.6, 20.3, 44·2, 60.0, 60.9, 80.8, 114·8, 128.2, 131.5, 154.5, 174.4。 (d)3-[4-{2-(4-[第三-丁氧羰基胺基]苯基）乙氧基}苯 基]-2-乙氧基-2_甲基丙酸 將氫氧化鈉（0.105克；2.63毫莫耳）搗碎並溶解於dmSO (8毫升）中。在4毫升的該溶液中，加入2-[4-(第三-丁氧 羰基胺基）苯基]乙基-4 -甲基苯績酸@旨（描述在實例4〇a 中）（0.515克，1.316當吴耳）和2 -乙氧基- 3- (4-¾苯基）-2_ 甲基丙酸乙酯（0.331克；1.3 16毫莫耳），並在室溫下攪掉 該混合物過夜。加入剩下體積（4毫升）的氫氧化鈉溶液和水 (1毫升）。形成沉澱物，藉著加入四氫呋喃（丨毫升）使其溶 解。容許該混合物靜置過夜，然後蒸發之。將殘餘物再溶 解於二氯甲燒和水中，並分離出相位。利用二氣甲燒萃取 水相一次以上。以氫氯酸（1 Μ)酸化，以醋酸乙酯和二乙醚 萃取數次。混合有機相，利用硫酸鎂脱水，並蒸發之。藉 著閃爍層析法和製備HPLC純化粗產物，得到0.103克（產量 17.1%)的3-[4-{2-(4·[第三-丁氧羰基胺基]苯基）乙氧基} 苯基]-2 -乙氧基-2-甲基丙酸。h-NMRMOO 兆赫茲；CDC13) : d 1.24 (t，3Η，J=7.0赫茲）， 1.4f (s, 3H)，1.52 (s，9H)，2.36 (s，2H)，3.02 (t，2H，J=6.9赫 兹），4·1〇 (t，2H, J=6.9赫茲），6·55 (br，1H)，6·79 (d，2H, J=8.6 -112- (請先閱讀背面之注意事¾ · I I π寫本頁) ·-
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 548263 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B7 ______ ----,^ 110 五、發明說明（） 赫茲），7·08 (d，2H，J=8_6 赫茲），7.14-7.28 (m，5H)，7.29 (br， 1H) 〇 13C-NMR(75 兆赫茲；CDC13) : d 15·5，20·9，28.3，35.1， 42.3，59.5，68.6，80.6，81.0，114.2，118·8，127·5，129.4， 131.1，132.9, 136.7, 153.0, 157.8, 176·1 0 复例5 1 · 2 -乙氧基-3-{4-[2-(4 -甲基胺甲醯氧基苯基）乙氧 基]苯基]丙酸乙酯 將異氰酸甲酯（70毫克；1.22毫莫耳）慢慢地加至在二氣 甲烷（5毫升）中之三乙胺（180毫克；1.17毫莫耳）和2-乙氧 基-3-{4-[2-(4-羥苯基）乙氧基]苯基]丙酸乙酯（描述在實 例2 6b中）（418毫克；1.17毫莫耳）的混合物中。在室溫下 攪拌2.5小時之後，在眞空中蒸發過量異氰酸甲酯，並加入 水和二氣甲烷。分離出相位。在有機相中加入水和硫酸氫 鉀（1M)。分離出相位，在眞空中蒸發有機相，並在矽膠上 藉著層析法純化殘餘物，使用甲苯：二乙醚（梯度4 : 1至 3 : 1)作爲洗脱液，得到229毫克（產量47%)的2-乙氧基-3-{4-[2-(4 -甲基胺曱醯氧基苯基）乙氧基]苯基}丙酸乙 酉旨0 h-NMRHOO 兆赫茲；CDC13) : β 1.2 (t，3H，J=7.0 赫茲）， 1·26 (t，3H)，2·87 (d，3H，J=4.9赫茲），2.97-3.01 (m，2H)，3·09 (t，2H，J=7.0 赫茲），3.35-3.43 (m，1H)，3.59-3.68 (m，1H)， 3.99-4.03 (m，1H)，4.16 (t，2H，J=7.0赫茲），4.20 (q，2H)，5.25 (m5 ϊ NH)，6.84 (dm，2H，J=8.6赫茲，未解析），7.09 (dm，2H， J=8.3 赫茲，未解析），7.18 (dm，2H，J=8.6 赫茲，未解析），7.28 -113- 本紙張尺度適用中國Ϊ家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐i Γ请先閱讀背面之注音？事項Η 裝--- t本頁} ·.
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經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 111 五、發明說明（） (dm，2H，J=8.3赫茲，未解析）。 • 13C-NMR(l〇〇 兆赫茲·，CDC13) : 4 14.1，14.9, 27.5, 35.0, 38.3，60.6，66.0，68.4，80.2，114.2，121.4，129.2，129.6, 130.2, 135·1，149.6, 155.3, 157.4, 172.4。 f例52.3-[4-{2-(4-[芊氧羰基胺基]苯基)乙氧基}苯基]-(S)-2 -乙氧基丙酸乙酯 在四氫呋喃中混合3-{4-[2-(4-胺苯基）乙氧基]苯基}_ (S ) - 2 -乙氧基丙酸乙酯氫氯化物（描述在實例4 1 b中）（0.6 克；1.67毫莫耳）、三乙胺（0.17克；1.67毫莫耳）和氯甲酸 芊酯（0.28克；1.67毫莫耳）。在室溫下攪拌該反應混合物 過夜，然後蒸發之。以碳酸氫鋼溶液和二乙醚處理殘餘 物。利用硫酸鍰將有機相脱水，並蒸發之。根據N M R光 .譜，留下起始物質。因此將殘餘物溶解於四氫呋喃中，並 加入三乙胺和氣甲酸芊酯。在室溫下攪拌該反應混合物， 並蒸發之。按照上述處理，得到粗產物，利用製備HPLC (Kromasil C8，7微米，50x250毫米）純化之，使用在醋酸 銨缓衝溶液（pH 7)中之乙腈（70- 100〇/〇)作爲移動相，得到 0.180克（產量2 2%)的3-[4-{2-(4•[苄氧羰基胺基]苯基）乙 氧基}苯基]-(S)-2 -乙氧基丙酸乙酯。 ^Η-ΝΜΚ^όΟΟ 兆赫茲；CDCl3) : d i 16 (t，3H)，i 22 (t，3H)， 2.94 (d，2H)，3.03 (t5 2H)，3·32-3·37 (m，1H)，3.57-3.62 (m， 1H)，3.96 (t，1H)，4.11 (t，2H)，4.16 (q，2H)，5.19 (s，2H)， 6.75(bs，lH)，6.8(d，2H)，7.13(d,2H)，7.21(d，2H)，7.3- 7.41 (m，7H) 〇 -114- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐)"" it — — — — — — —-------I (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) .
548263 A7 ____ B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 112五、發明說明（） 13C-NMR(150 兆赫茲；CDC13) : d 15.3，15.3，35.4，38.7, 61.0，66·4，67·2，68.9，80.7，114.6，119.1，128.5，128.6, 128.8，129.0，129.8，130.7, 136.3，153.9，157.8，172.8。實例11·· 3-[4-{2·(4-[苄氧羰基胺基]苯基)乙氧基}苯基]-(S)-2 -乙氧基丙酸 將3-[4-{2-(4-[苄氧羰基胺基]苯基）乙氧基丨苯基]_(s)_ 2-乙氧基丙酸乙酯（描述在實例52中）（0.16克；0.32毫莫耳) 溶解於四氫呋喃中，並加入溶解於水（1毫升）中之氫氧化鋰 (9毫克；0.38毫莫耳）。攪拌所得的混合物過夜。加入氫氯 酸（1 Μ ; 1毫升）。蒸發四氫呋喃，並以醋酸乙酯萃取剩下 的水殘餘物三次。利用硫酸鎂將有機相脱水，並蒸發之， 得到0.14克（產量92.8%)的3-[4-{2-(4-[芊氧羰基胺基]苯 基）乙氧基}苯基]-(S)-2 -乙氧基丙酸。 iH-NMR(600 兆赫茲；CDC13) ·· d 1.16 (s，3H)，2.91-3.08 (m， 4H)，3·38·3·45 (m，1H)，3·56-3·64 (m，1H)，4.00-4.05 (m，1H), 4.07-4.14 (m，4H)，5.20 (s，2H)，6.81 (d，2H)，7·14 (d，2H)，7.28-7.42 (m，7H)。 13C-NMR(150 兆赫茲；CDC13) : d 15.3，35.4，38.1，67.0, 67.3，68.9，80.1，114.7，119.2，128.5，128.6，128.8，129.0, 129.8, 130.7, 136.3, 153.9, 157.9, 175.5。實..,ϋ· 3-{4-[2-(4 -第三-丁氧羧基胺基苯基）乙氧基]_3_ 甲氧木基}-2 -乙氧基丙酸 (a )3-(4_苄氧基-3 -曱氧苯基）-2 -乙氧基丙烯酸乙酯 將4-苄氧基-3-甲氧基苯甲醛（7克；28.8毫莫耳）和氣化 -115- (請先閱讀背面之注意事項3寫本頁) 裝 ·
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113 五、發明說明（ (1，2-二乙氧基-2-氧代乙基）（三苯基）鳞（13 6克；3 i毫莫 耳）溶解於異丙醇中，並將該反應混合物冷卻至_丨〇 。加 入碳酸鉀（6克；43毫莫耳）。攪拌所得的混合物過夜，並 容許溫度達到室溫。過濾該反應混合物，並蒸發滤液。在 殘餘物中加入二乙醚，並攪拌所得的混合物，然後濾掉不 溶的物質。以硫酸氫鉀溶液和水沖洗濾液，利用硫酸鎂脱 水並蒸發之。將異丙基醚加至殘餘物中。濾掉沉澱的氧化 三苯膦，並蒸發濾液。在矽膠上層析殘餘物，使用帶有醋 酸乙酯（0、1 %、3 %)的甲苯作爲洗脱液，得到5 2克的3 _ (4 -苄氧基-3-甲氧苯基）-2·乙氧基丙烯酸乙酯。因爲產物 不是足夠純的，所以將其與石油醚一起攪拌，濾掉不溶的 物質，並蒸發濾液，得到4克（產量3 8%)的3-(4-芊氧基-3 -甲氧苯基）-2 -乙氧基丙烯酸乙酯。 1H-NMR(300 兆赫茲；CDC13) : β 1.33-1.5 (m，6H)，3.92 (s， 3H)，4·03 (q，2H)，4·3 (q，2H)，5.16 (s，2H)，6.88 (d，1H)， 6·96 (s，1H)，7·2 (d，1H)，7·25_7·5 (m，6H” (b )3-(4 _苄氧基-3 -甲氧苯基）-2 -乙氧基丙酸乙酯 將3-(4 -苄氧基-3·曱氧苯基）_2_乙氧基丙烯酸乙酯（5.5 克；15.4毫莫耳）溶解於醋酸乙酯中，並使用Pd/C(無水 的，5 %)氫化。通過矽藻土過濾該反應混合物。蒸發濾 液，得到4克（產量97%)的3-(4-芊氧基-3-甲基氧苯基）-2 -乙氧基丙酸乙酯。 兆赫茲·，CDC13) : d 1.16 (t，3H)，1·23 (t，3H)， 2.9 (m，2H)，3.28-3.36 (m，1H)，3.55-3.63 (m，1H)，3.83 (s， -116- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公爱） ---------------- (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) .
548263 A7 B7 114 五、發明說明（） 3H)，3.95 (m, 1H)，4.16 (m，2H)，5.63 (bs，1H)，6.72 (m，1H)， 6.76_6.85(m，2H)。 13C-NMR(150 兆赫茲；CDC13) : Θ14.4，15.3，39.2，56.0, 61.0，66.4，80.7，112.4，114.3，122.2, 129.3，144.6, 146.4, 172.8 〇 (c) 3-{4-[2-(4-第三·丁氧羰基胺基苯基）乙氧基]_3_甲氧 苯基卜2 -乙氧基丙酸乙酯 將3-(4 -苄氧基-3-甲氧苯基）_2_乙氧基丙酸乙酯（0.5 克’· 1.86毫莫耳）溶解於乙腈中，並加入碳酸鉀（〇53克； 3.91毫莫耳）。加入2-[4-(第三-丁氧羰基胺基）苯基]乙基_ 4-甲基苯磺酸酯（描述在實例4〇&中）（〇 755克；192毫莫 耳）。攪拌所得的混合物，並迴流過夜，然後過濾，並蒸發 濾液。以氫氧化鈉（〇·5 Μ )和二乙醚處理該殘餘物。分離出 相位，並利用硫酸鎂將有機相脱水。蒸發後得到〇7克（產 量77.2%)的3_{4-[2_(4 -第三-丁氧羰基胺基苯基）乙氧 基卜3 -甲氧苯基}-2 -乙氧基丙酸乙酯。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -l·----------^^裝—— (請先閱讀背面之注意事項 寫本頁)
iH-NMR(300 兆赫茲；CDC13) : J 1.18 (t，3Η), 1.27 (t，3Η)， 1.52 (s，9H)，2·95 (d，2H)，3.1 (t，2H)，3·3·3·43 (m，1H)， 3.58-3.7 (m，1H)，3.87 (s，3H)，3.98 (t，1H)，4.13-4.25 (m， 4H)，6.48(bs，lH),6.78-6.87 (m，3H)，7.12(d，2H)，7.27- 7.35 (m，2H)。 (d) 3-{4-[2-(4 -第三-丁氧羰基胺基苯基）乙氧基]_3 -甲氧 本基}-2 -乙氧基丙酸 將3_{4-[2-(4-第三-丁氧羰基胺基苯基）乙氧基]_3 -甲氧 -117- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 548263
115 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五·、發明說明（） 苯基卜2·乙氧基丙酸乙酯（〇·7克，· 1·34毫莫耳）溶解於四氫 呋喃中，並加入水（1 : 1)、氫氧化鋰水合物（0.09克；2.13 毫莫耳），並攪拌該反應混合物過夜。加入水，並蒸發四氫 呋喃。以二乙醚萃取剩下的水殘餘物一次，利用硫酸氫鉀 酸化，並以醋酸乙酯萃取。利用硫酸鎂將有機相脱水。蒸 發後得到0.5克（產量76%)的3-{4-[2-(4 -第三-丁氧羰基 胺基苯基）乙氧基]-3·甲氧苯基卜2 -乙氧基丙酸。 1H-NMR(400 兆赫茲；CD3OD) : β 1.12 (t，3H)，1.49 (s，9H), 2·82-2·89 (m，1Η)，2.92-3.0 (m，3H)，3.31-3.38 (m，1H)， 3.54-3.63 (m，1H)，3.78 (s，3H)，3.97-4.02 (m，1H)，4.07-4.13 (m，2H)，6.74 (m，2H)，6.8 (m，1H)，7.17 (d，2H)，7.29 (d， 2H), 8.75 (bs? 1H) 〇 13C-NMR(100 兆赫茲；CD3OD) : (M4.2, 27.6，34.9，38.5 55.4，65.9，70.2，79.5，80.1，113.9，114.0，118.8，121.8, 129.1，130.8, 132.9, 137.6, 147.3, 149.5, 154.3, 174.9。 f·例55.3-{3-[2-(4-第三-丁氧羰基胺基苯基）乙氧基] 甲乳苯基}-2 -乙氧基丙酸 根據在實例54中描述的程序，從3_苄氧基_4_甲氧基苯 甲磁來合成3-{3·[2-(4 -第三-丁氧羰基胺基苯基）乙氧 基]-4·甲氧苯基}_2 -乙氧基丙酸。 iH-NMRMOO 兆赫茲；CD3OD) : (M.l (t，3Η)，1.5 (s，9Η), 2.8-2.88 (m，1H)，2.91-3.02 (m，3H)，3.32-3.37 (m，1H)， 3.53-3.61 (m，1H)，3·76 (s，3H)，3·95 (m，1H)，4·1·4·15 (m， 2H)，6.77 (m，2H)，6·81-6·85 (m5 2H)，7.19 (d，2H)，7.3 (d， -118- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） U-------------- (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) . 548263 A7 B7 116 五、發明說明（） 2H)，8·75 (bs，1H)。 13C-NMR( 100 兆赫茲；CD3〇D) : J 14.2，27.6，34.9 38.4, 55.5，65.9，70·1，79·5，80.0，112.4，115.4，118.8，122.0, 129.2，130.4，132.9，137.6，148.2, 148.6，154·2，174·8。 免例56.(S)-2-乙氧基-3-[4_(2-[4-([{4·第三_ 丁基）環己 基}氧代]羰胺基）苯基]乙氧基）苯基]丙酸 (a)3_{4_[2-(4-胺苯基）乙氧基]苯基}_(s)_2_乙氧基丙酸 氫氣化物 將水（200毫升）加至在四氫呋喃（1〇〇毫升）中之3 _丨4_ [2_ (4·胺苯基）乙氧基]苯基卜（s)-2_乙氧基丙酸乙酯氫氯化物 (描述在實例4 1 b中）（1 5克；4 2毫莫耳）的溶液中。加入溶 解於少量水中的氫氧化鋰（3.4克；84毫莫耳），同時加以揽 拌’然後在室溫下攪;摔該反應混合物過夜。蒸發四礼咬 喃，並以醋酸乙酯萃取剩下的殘餘物兩次。以氫氣酸（2M) 酸化水相，並以醋酸乙酯萃取。利用硫酸鎂將有機相脱 水，蒸發後得到6.4克的3 - { 4 - [ 2 - (4 -胺苯基）乙氧基]苯 基}_(8)-2 -乙氧基丙酸氫氣化物。利用氫氧化鈉將得自上 文的酸性水相中和至大約p Η 5，並以二氣曱烷萃取。利用 硫酸鍰將有機相脱水，並蒸發之。該過程得到1.4克更多的 想要產物。3-{4_[2-(4-胺苯基）乙氧基]苯基卜（s)_2_乙 氧基丙酸氫氣化物的總產量爲7.8克（50.8 %)。 1H-NMR(400 兆赫茲；CD3OD) : β 1 · 12 (t，J=7 赫茲，3H) 2.8f (dd，J=14, 8赫茲，1H)，2·94 (t，J=7赫兹，2H)，2.97 (dd， J=14, 4.5 赫茲，1H)，3.31-3.37 (m，1H)，3.56-3.62 (m，1H)， -119- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 訂.
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 548263 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 117 五、發明説明（） - 3.98 (dd，J=8, 4.5 赫茲，1H)，4·08 (t，J=7 赫茲，2H)，6.77 (d， J=8.6赫茲，2H)，6.80 (d，J=8.8赫茲，2H)，7.09 (d，J=8.6赫茲， 2H)和7.14 (d，J=8.8赫茲，2H)。 13C-NMR( 125 兆赫茲；CD3OD) : Θ 15.31，36.05，39·37, 67.09，70.20，81·49，115.34(2C)，117.74(2C)，130.76(2C)， 130.81，130.94, 131.41(2C)，144.82, 159.10, 176.35。 (b)(S)·乙氧基-3_[4-[2-[4-([{4-(第三-丁基）環己基}氧 代]羰胺基）苯基]乙氧基）苯基]丙酸 在四氫呋喃（5毫升）中混合3-{4_[2-(4-胺苯基）乙氧基] 苯基卜（S)-2-乙氧基丙酸氫氣化物（0.2克；0.547毫莫耳） 和碳酸氫鈉（0.05克；0.595毫莫耳），在室溫下攪拌20分 鐘，然後加入氣甲酸4_第三-丁基環己酯（0.131克；0.599 毫莫耳）。在室溫下攪拌該反應混合物過夜，然後加入一點 點氣甲酸4 ·第三·丁基環己酯，因爲根據HPLC得知該反應 不完全。再攪拌該反應混合物2小時，然後蒸發至無水。 •在殘餘物中加入醋酸乙酯和水，並分離出相位。利用硫酸 鎂將有機相脱水，並蒸發溶劑。在矽膠（Isolute，SI)上層 析，此用二氣甲烷：庚烷（1 : 1 )，接著以二氣甲烷，然後 以甲醇：二氣甲烷（1 : 99)作爲洗脱液，得到〇_28克（產量 _93%)的（S)-2 -乙氧基-3-[4-[2-[4-([{4-(第三-丁基）環 己基}氧代]羰胺基）苯基]乙氧基）苯基]丙酸。 1H-NMR(400 兆赫茲；CD30D):汐 0.86 (s，9H)，0.99-1.18 (m，3H)，1.10 (t，J=7赫茲，3H)，1·35 (dd5 br，J=24，12赫兹， 2H)，1.83 (d，br，J=12赫兹，2H)，2.08 (d，br，J=12赫茲，2H)， -120- (請先閲讀背面之注意事項 π本頁) -裝- 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 548263 A7 B7 118 發明說明（） 2.83 (dd, J=14.5，8 赫茲，1H)，2·92-2·98 (m，3H)，3.29-3.36 (m，1H)，3.53-3.61 (m，1H)，3.97 (dd，J=8, 4·5赫茲，1H)，4.08 (t5 J=7赫茲，2H)，4.48-4.56 (m，1H)，6.79 (d，J=8.5赫茲），7.12 (d，J=8.5赫茲，2H)，7.17 (d，J=8.5赫茲，2H)和7.32 (d，J=8.5赫 兹）。 13C-NMR(100 兆赫茲；CD3OD) : ά 15.30, 26.63(2C), 28.04 (3C)，33.07，33.60(2C)，36.10，39.32，67.13，69.90，75.41， 81.30，115.37(4C)，120.02，130.34(2C)，130.73，131.42(2C)， 134.40，138.57，155.80，159.06，176.05。 實例5 7 · ( S )-乙氧基-3-(4·{2-[4-(苯氧羰基胺基）苯基]乙 氧基}苯基]丙酸乙酯 將3-{4-[2-(4 -胺苯基）乙氧基]苯基}-(S)-2 -乙氧基丙 酸氫氣化物（描述在實例41b中）（0.55克；1.4毫莫耳）溶解 於四氫呋喃（5毫升）中。慢慢地加入氣甲酸苯酯（0.675克； 3毫莫耳）。在室溫下攪拌該反應混合物，並以HPLC持續地 檢查，在3天後耗盡所有的起始物質。加入水，蒸發四氫 呋喃，並以醋酸乙酯萃取殘餘物三次。利用硫酸鎂將有機 相脱水，並蒸發之。利用製備HPLC (Kromasil C8，7微 米，5 0x250微米）純化粗產物，使用在醋酸銨緩衝溶液 (pH 7)中之乙腈（70%)作爲移動相，得到0.46克（產量 96.3%)的（S) -乙氧基-3-(4-{2-[4-(苯氧羰基胺基）苯基] 乙氧基}苯基]丙酸乙酯。 1 H-NMR(300 兆赫茲；CDC13):汐 1·18 (t，3H)，1.24 (s，9H)， 2.96 (d, 2H)，3.07 (t，2H)，3.31-3.41 (m，1H)，3.55-3.68 (m， -121 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） * L--— — — — — —---•丨 I (請先閱讀背面s意事項寫本頁) . 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 548263 A7 B7 119 五、發明說明（） 1H)，3.98 (t，2H)，4.10-4.23 (m，4H)，6.83 (d，2H)，6.96 (bs， NH)，7.12-7.31 (m，9H)，7.37-7.45 (m，4H)。 13C-NMR(75 兆赫茲；CDC13) ·· d 15.5，28.6，35.4，36.1， 66.8，69.0，80·7，85.4，114.7，119·0，128·9，129.7，130.6, 133.1，137.0, 153.1，157.9, 204.0。 t例58·3-[4·[2·{4-第三-丁基氧羰胺基苯基}乙氧基）苯 基]-2·(2 -甲氧乙氧基）丙酸甲酯 (a) 2-(2 -甲氧乙氧基）乙酸苄酯 將2_(2_甲氧乙氧基）乙酸（1〇克；75毫莫耳）和溴化四丁 按（25.3克；75毫莫耳）溶解於氫氧化鈉溶液（2M ; 75毫 升；75毫莫耳）中。加入溶解於二氣甲烷（15〇毫升）中之苄 基、/臭（15 · 3克；8 9毫莫耳）。使該反應混合物迴流4小時。 在分離之後，利用硫酸鎂將有機相脱水，並蒸發之。層析 使用二氣甲烷作爲洗脱液，得到17.5克（94%)的2-(2 -甲氧 乙氣基）乙故4酉旨。 W-NMRyoo 兆赫茲；cd3OD) ·· d 3.41 (s，3H)，3.62 (t，2H)， 3·77 (t，2H)，4.24 (s，2H)，5·23 (s，2H)，7.31-7.45 (m，5H)。 (b) (Z)-3-[4-(苄氧基）苯基]-2-(2 -甲氧乙氧基）-2 -丙酸 苄酯 將4-(苄氧基）苯曱醛（3〇〇克；14〇毫莫耳）和2·(2·甲氧 乙氧基）乙酸苄酯（4.23克；17·0毫莫耳）溶解於無水四氫呋 喃（100毫升）中’並冷卻至_ 2 0 °C。慢慢地加入溶解於無水 四氫17夫喃（1 0毫升）中之第三-丁醇卸（丨91克；17 〇毫莫 耳）’並在-2 0°C下攪拌該反應過夜。利用醋酸（〇85克； -122- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 訂-_
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 548263 A7 B7 120 五、發明說明（） (請先閱讀背面之注意事項^寫本頁) 14.0毫莫耳）使該反應中止。分離粗產物，再溶解於甲苯 中，並在迪安-斯達克裝置中與對·甲苯磺酸（〇24克；14 毫莫耳）一起迴流過夜，以便分離水。將該溶液冷卻，以碳 故氣納沖洗，利用硫酸鎂脱水並蒸發之。利用製備 HPLC(Kr〇masil C8，10微米，50x500微米）純化粗產物， 使用在醋酸銨緩衝溶液（p Η 7 )中之乙腈（5 〇 - 7 0 %)作爲移動 相，得到1.83克（產量29%)的（Ζ)-3-[4-(;氧基）苯基]-2-(2-甲氧乙氧基）·2_乙酸苄酯。 W-NMROOO 兆赫茲，· CD3OD) ·· 63.36 (s，3Η)，3.65-3.72 (m，2H)，4·09-4·17 (m，2H)，5.11 (s，2H)，5.30 (s, 2H), 6.98 (d，2H)，7.05 (s，1H)，7.32-7.50 (m，10H)，7·81 (d，2H)。 (c) 3-(4-羥苯基）-2-(2 -T氧乙氧基）丙酸
在大氣壓下，在甲醇（50毫升）中，使用Pd/C(5%)作爲 催化劑’將（Z)_3-[4-(苄氧基）苯基]-2-(2 -曱氧乙氧基）_ 2-丙酸芊酯（1.75克；4.2毫莫耳）氫化。通過矽藻土過濾該 混合物，並在眞空中蒸發，得到〇.83克（產量88%)的3-(4_ 羥苯基）-2-(2-甲氧乙氧基）丙酸。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1H-NMR(500 兆赫茲；CD3〇D) : 6 2.90-2.97 (m，1H)，3.1〇· 3.16 (m，1H)，3·42 (s，3H)，3.49-3.52 (m，1H)，3.55-3.63 (m， 2H)，3.65-3.72 (m，1H)，4.12 (q，1H)，6·74 (d，2H)，7.10 (d， 2H)。 ， (d) 3-(4 -羥苯基）-2-(2 -甲氧乙氧基）丙酸甲酯 將}-(4-羥苯基）-2-(2-甲氧乙氧基）丙酸（〇·80克，3.1毫 莫耳）溶解於氫氯酸飽和的甲醇中，並迴流兩小時。在眞空 -123- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 548263
中蒸發該混合物’得到0.84克（產量99%)的3-(4 -超苯基）_ 2-(2 -甲氧乙氧基）丙酸甲酯。 iH-NMROOO 兆赫茲；CD3OD) ·· ά 2.97-3.02 (m, 2H), 3.34 (s，3H)，3.50-3.57 (m，4H)，3.73 (s，3H)，4·08_4·17 (m，1H)， 6.75 (d, 2H)，7·11 (d，2H)。 (e)3-[4-[2-{4 -第三-丁氧羰基胺基苯基}乙氧基）苯基]_ 2·(2 -甲氧乙氧基）丙酸甲酯 在乙腈（20亳升）中混合2 _[4_(第三-丁氧羰基（甲基）胺基} 苯基]-乙基-4-甲基苯續酸酯（描述在實例40a中）（0.50克； 1·26毫莫耳）、3-(4 -羥苯基）-2-(2·甲氧乙氧基）丙酸甲酯 (0.32克；1.26毫莫耳）和碳酸鉀（0.35克；2·64毫莫耳），並 迴流過夜。加入水，蒸發乙腈，並以醋酸乙酯萃取殘餘物 三次。利用硫酸鍰將有機相脱水，並蒸發之。利用製備 HPLC (Kromasil C8，7微米，50x250微米）純化粗產物， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 使用在醋酸銨緩衝溶液（pH7)中之乙腈（5 0-70%)作爲移動 相，得到0.34克（產量58%)的3-[4-[2-{4-第三·丁基氧羰 基胺基苯基}乙氧基）苯基]-2-(2 -甲氧乙氧基）丙酸甲酯。 iH-NMRyOO 兆赫茲；CDC13) : d 1.54 (s，9H)，2.97-3.02 (m， 2H)，3.05 (t，2H)，3.33 (s，3H)，3.48-3.55 (m，4H), 3.72 (s， 3H)，4.09-4.17 (m，3H)，6.64 (bs, NH)，6.82 (d, 2H)，7·15 (d， 2H)，7.21 (d，2H)，7.32 (d，2H)。 13C-NMR(125 兆赫茲，· CDC13) ·· d 14.5，15.5, 28.6, 35.4, 38·7,12·1，59.2, 69.0, 70.3, 72.2，81.3，114.6，119.1，129,4, 129.7, 130.6, 133.1，137.1，153.2, 157.9, 173.0。 -124 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 548263 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 122五、發明說明（） 复羞59.3-[4-[2-{4_第三-丁氧羰基胺基苯基}乙氧基）苯 基]-2·(2-甲氧乙氧基）丙酸 將3-[4-[2-{4-第三-丁氧羰基胺基苯基}乙氧基）苯基]· 2-(2 -甲氧乙氧基）丙酸甲g旨（描述在實例58中）（〇26克； 〇·55毫莫耳）溶解於四氫呋喃：水（丨·· 3，4毫升）中。加入 各解少量水中之氫氧化鐘（16·0毫克；〇·66亳莫耳）。在室 溫下授拌該反應混合物兩小時，然後蒸發之。將殘餘物溶 解於二乙醚和氫氣酸（2Μ)中，並萃取之。利用硫酸鎂將有 機相脱水，並蒸發之，得到0.235克（產量92%)的3-[4-[2-{4-第三-丁氧羰基胺基苯基}乙氧基）苯基]-2_(2_甲氧乙 氧基）丙酸。 iH-NMRyoO 兆赫茲；CDC13) : d 1·46 (s，9Η)，2.83-3.02 (m， 3H)，3.27 (s，3H)，3.38-3.65 (m，3H)，3.99 (q，1H)，4·03-4·10 (m，2H)，6.75 (d，2H)，7.08-7.16 (m，4H), 7.26 (bd，2H)。 13C-NMR(125兆赫茲；CDC13) : d 28.5，35.2，38.4，58.9, 69.0，70.2，71.9，81.1，114.6，119.1，129.6，130.6，133.0, 137.1，153·2, 157.7, 174.6。 Ai列6 0 · 3-[4_[2-{4 -第三·丁氧羰基胺基苯基}乙氧基）苯 基]_2-(2,2,2-三氟乙氧基）丙酸甲酯 使用與在實例6 2 (a)中相同的方法，從3 ·( 4 -羥苯基）-2 -(2,2,2 -三氟乙氧基）丙酸甲酯和4_(2_羥乙基）苯基胺基曱 酸第三-丁酯（描述在實例38b中），來合成3-[4-[2-{4-第 三-丁—氧羰基胺基苯基}乙氧基）苯基]-2-(2,2,2-三氟乙氧 基）丙酸甲g旨。 •125- (請先閱讀背面之注意事 I --- 項寫本頁) ·11111111
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 548263 A7 B7 123 五、發明說明（ iH-NMR(300 兆赫茲 ’· CD3OD) : d 1.54 (s，9H)，2 95 3 12 (m，1H)， (d，2H)， 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 (m，4H)，3.63-3.74 (m，1H)，3.75 (d，3H)，3·95-4·〇4 4.12 (t，3H)，4.16-4.22 (m，1H)，6.59 (bs，NH)，6 83 7.14 (d，2H)，7.21 (d，2H)，7.32 (t，2H)。 13C-NMR(75 兆赫茲；CD3OD) ·· d 28.7, 35.42, 38 5 52 4 67.9，68.4，69.0，81.7，114.7，119.0，121.9，125·6 128 129.7，130.6，133.1，137·0，153.1，158.0，171.5。 ’ 實例—6」」-[4-[2-{4_第三-丁氧羰基胺基苯基}乙氧基）苯 基]-2-(2，2,2-三氟乙氧基）丙酸 將3_[4-(2·{4 -第三-丁氧談基胺基苯基}乙氧基）苯基]_ 2-(2,2,2-二氣乙氧基）丙故甲g旨（描述在實例6〇中）（〇27 克；0.52毫莫耳）溶解於四氫呋喃和水（2 ·· 1)中，加入氫氧 化鋰（0.015克；0.62毫莫耳），並攪拌該反應混合物過夜。 加入水，並蒸發四氫呋喃。以二乙醚萃取剩下的水殘餘物 一次，利用氫氣酸酸化，並以醋酸乙酯萃取。利用硫酸鎂 將有機相脱水。蒸發後得到0.22克（產量85%)的3-[4-(2-{4 -第三-丁氧羰基胺基苯基}乙氧基）苯基；|-2-(2，2,2 -三 氟乙氧基）丙酸。 iH-NMRyoO 兆赫茲；CD3OD) ·· d 1·47 (s5 3H)，3.01-3.08 (m，3Η)，3.12-3.17 (m，1Η)，3.68-3.78 (m，1Η)，3.98-4.07 (m5 1H)，4·23 (q，1H)，6.84 (d，2H)，7.18 (d，2H)，7.22 (d，2H)， 7.31 (m，2H)。 13C-NMR(125 兆赫茲；CD3OD) : d 28.7, 35.42, 38.5, 67·9, 68.4，69.0，81.7，114.7，119.0，121.9，125.6，128·4，129.7, • t----------裝--- (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 訂： -126 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐） 548263
Α7 Β7 124 五、發明說明（） 130.6, 133.1，137.0, 153.1，158.0, 171.5。 免例6 2 · 2 -乙氧基- 3_{4·[2-(4 -甲烷磺醯基胺基苯基）乙氧 基]苯基}丙酸乙酯 (a) 3-{4-[2-(4 -胺苯基）乙氧基]苯基}_2_乙氧基丙酸乙醋 在氬氣壓下，在室溫下將4-胺基苯乙基醇（1.39克；10.2 毫莫耳）和2 -乙氧基-3-(4-羥苯基）丙酸乙酯（描述在實例 20b中）（2.42克；10.2毫莫耳）溶解於二氯甲烷（35亳升） 中。加入偶氮二羰基二六氫吡啶（3.85克；15.2毫莫耳）， 隨後加入三苯膦（3.20克；12.2毫莫耳）。在室溫下授拌1分 鐘之後，加入二氣甲烷（30毫升），並在21小時之後在眞空 中蒸發溶劑。在矽膠上藉著層析純化，使用庚烷··醋酸乙 酯（3 ·· 2)作爲洗脱液，得到3.12克（產量86%)的3-{4-[2-(4 -胺苯基）乙氧基]苯基卜2 -乙氧基丙酸乙醋。 1 H-NMR(400 兆赫茲 ’· CDC13) ·· d 1.18 (t，3H，J=7 赫茲）， 1.24 (t，3H，J=7赫茲），2.95-3.02 (m，4H)，3.31-3.42 (m，1H)， 3.58-3.67 (m，3H)，3.96-4.02 (m，1H)，4·10 (t，2H，J=7赫茲）， 4.13 (q，2H，J=7赫茲），6.66 (dm，2H，J=8.3赫茲，未解析），6.83 (dm, 2H，J=8.3 赫茲，未解析），7·〇8 (dm，2H，J=8.3 赫茲，未解 析），7.16 (dm，2H，J=8.3赫兹，未解析）。 13C-NMR(100 兆赫茲；CDC13) : Θ 14.1，15.0，34.9, 38.4, 60.7，66.1，69.0，80.3，114.3，115.2，127.9，129.1，129.7, 130.3, 144.8, 157.6, 172.5。 (b) 2:乙氧基- 3- {4-[2·(4 -甲燒續酸基胺基苯基）乙氧基] 苯基}丙酸乙酯 -127 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
548263 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 125五、發明說明（） 在0。(：下，將三乙胺（0.544克；2.99毫莫耳）加至在二氯 甲烷（8.9毫升）中之3-{4-[2-(4-胺苯基）乙氧基]苯基卜2-乙氧基丙酸乙酯（〇·89克；2.49毫莫耳）的溶液中，隨後加 入甲燒績酿氯（0.392克；2.99毫莫耳）。在室溫下授拌2〇小 時之後，將該反應混合物倒入氫氣酸和冰的混合物中。加 入二氣甲烷，分離出相位，並以水沖洗有機相，脱水（硫酸 鈉），過濾並在眞空中蒸發溶劑。在矽膠上藉著層析法純 化，使用庚烷：醋酸乙酯（3 : 2 )作爲洗脱液，得到〇. 78克 (產量72%)的2 -乙氧基- 3- {4-[2·(4 -甲燒續酸基胺基苯基） 乙氧基]苯基}丙酸乙酯。 ifi-NMROOO 兆赫茲；CDC13) : β 1.18 (t，3H，J=7 赫茲）， 1.25 (t，3H，J=7赫茲），2.96-2.99 (m，2H)，3·01 (s，3H)，3·07 (t， 2H，J=7 赫茲），3.34-3.43 (111，1扣，3.59-3.66 (111，111)，3.98-4.03 (m，1H)，4.13-4.22 (m，4H), 6.83 (dm, 2H，J=8.8赫茲，未 解析)，7·16 (dm，2H，J=8.8赫茲，未解析），7.22 (dm，2H，J=8.5 赫茲，未解析），7.28 (dm，2H，J=8.5赫茲，未解析）。 13C-NMR(125兆赫茲；CDC13) : (ί 14.1，15·0，35.0，38.3, 39.0，60·7, 66.1，68.3，80·2，114.2，121.2，129.3，130.1， 130.3, 135.1，135.7, 157.4, 172·5。 Ρ 6 3 · 2 乙氧基-3-{4-[2-(4 -甲烷磺醯基胺基苯基）乙氧 基]苯基}丙酸 將2 -乙氧基-3-{4-[2-(4 -甲烷磺醯基胺基苯基）乙氧基] 苯基丙酸乙酯（描述在實例62中）（0.554克；1.27毫莫耳） 溶解於四氫呋喃（5·7毫升）中。將氫氧化鋰水合物（〇137 -128- (請先閱讀背面之注意事項 裝--- 寫本頁) -laj
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 548263 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B7____ 126五、發明說明（） 克；3.26毫莫耳）溶解於水中，並在室溫下，在3 〇分鐘内分 批加入。將該反應混合物保持在冰箱中過夜。在眞空中蒸 發四氫吱喃。此醋酸乙酿沖洗水殘餘物，以氫氣酸（1 Μ )酸 化至ρ Η 1 _ 2，並以醋酸乙酯萃取該混合物。以鹽水沖洗有 機相，脱水（硫酸鈉），過濾並在眞空中蒸發溶劑，得到 〇·54克（產量100%)的2 -乙氧基-3-{4-[2-(4 -甲烷磺醯基胺 基苯基）乙氧基]苯基}丙酸。 1H-NMR(400 兆赫茲；CDC13):汐 1.17 (t，3H，J=7 赫茲）, 2.93-3.0 (m5 4H)? 3.0-3.09 (m, 3H), 3.37-3.47 (m, 1H), 3.59- 3.68 (m，1H)，4.03-4.08 (m，1H)，4.12 (t，2H，J=7赫茲），6·82 (dm，2H，J=8.8 赫茲，未解析），7·14_7·29 (m，6H)，7.40 (s，1 NH)，9.02 (bs，1H)。 13C-NMR(100 兆赫茲；CDC13) : β 14.9，35.0, 37.8，39.0, 66.5，68.3，79.6，114.3，121.2，128.8，130.0，130.3，135.1， 135.6, 157.4, 176·3。 實例64.(S)-2-乙氧基-3-[4-{2-(4-[甲基磺醯基（甲基）胺 基]苯基）乙氧基}苯基]丙酸乙酯 (a)(S)-2 -乙氧基-3-[4-{2-(4-[甲基磺醯基胺基]苯基）乙 氧基}苯基]丙酸乙酯 在〇°C下混合3-{4-[2-(4-胺苯基）乙氧基]苯基卜（S)-2-乙氧基丙酸乙酯氫氣化物（描述在實例4 lb中）（0.45克； 1.26毫莫耳）、二氯甲烷（1〇毫升）、甲烷磺醯氯（0.216克； 1.88毫莫耳）和三乙胺（0.318克；3.14毫莫耳），並在室溫下 攪拌3小時，然後在室溫下過夜。將該反應混合物倒入醋 -129- (請先閱讀背面之注意事¾ 裝--- π寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 297公釐） 548263 A7 B7 127 五、發明說明（） (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 酸乙醋（50毫升）中。濾掉三乙胺鹽酸鹽，並蒸發濾液。再 溶解殘餘物，並以醋酸乙酯和水萃取。再一次以水沖洗有 機相’利用硫酸鈉脱水並蒸發之。層析利用二乙醚：石油 醚: 3，1 ·· 1，3 : 1)作爲洗脱液，得到0.18克（產量 ^2.8%)的（S)-2 -乙氧基-3-[4-{2-(4-[甲基續醯基胺基]苯 基）乙乳基}苯基]丙酸乙酉旨。 1 H-NMR(500 兆赫茲；CDC13) : β 1.21 (t，3H)，1.28 (t，3H)， 2.99 (m，2H)，3.04 (s，3H)，3.11 (m，2H)，3.39 (m，1H)，3.64 (m，lH)，4.01(m，lH)，4.15-4.25(m，4H)，6.84(d，2H)，7.17-7.23 (m，4H)，7.30-7.35 (m，2H)。 (b)(S)-2 -乙氧基·3_[4-{2-(4-[甲基磺醯基（甲基）胺基] 私基）乙氣基}豕基]丙酸乙酉旨 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將（S )-2 -乙氧基-3· [4-{2_(4_ [甲基磺醯基胺基]苯基）乙 氧基}苯基]丙酸乙酯（〇·17克；〇 39毫莫耳）溶解於四氫吱 喃（10毫升）中。加入碘甲烷（0.277克；1.95毫莫耳）和氫化 鋼（0.019克；0.79毫莫耳），並在室溫下攪拌該反應混合物 3小時，並蒸發之。再溶解殘餘物，並以二乙醚和水萃 取。再一次以水沖洗有機相，利用硫酸鈉脱水，並蒸發 之。利用醋酸乙醋··石油醚（1 : 1)進行層析，得到〇 Ο%克 (產量55.8%)的（S)-2 -乙氧基-3-[4-{2-(4-[甲基磺醯基 (甲基）胺基]苯基）乙氧基}苯基]丙酸乙酯。 iH-NMRpOO 兆赫茲；CDC13) : Θ 1.16 (t, 3H)，1.23 (t，3H) 2.84 (s，3H)，2.94 (m，2H)，3·08 (m，2H)，3.31 (s，3H)，3·3ό (m，1H), 3.60 (m，1H)，3.96 (m，1H)，4.10-4.20 (m，4H)，6.80 -130- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱） 548263 A7 B7 τ 128 五、發明說明（） (d，2Η)，7.14 (d，2Η)，7.31 (m，4Η)。 13C-NMR(75.4兆赫茲；CDC13) : d 14·1，15.1，35.0-35.5 (2C)，38.0-38.7 (2C)，60.7，66.1，68.2，80.3，114.2，126.2, 129.3，129.8，130.3，137.8，139.6，157.3，172.3。 tll^A.3-(4-{2-[4-(2,4,5-三氣苯磺醯基胺基）苯基]乙 氧基}苯基-(S)-2 -乙氧基丙酸 在乙腈（10毫升）中混合3-{4-[2-(4-胺苯基）乙氧基]苯 基卜（S) -乙氧基丙酸氫氣化物（描述在實例56&中）（0.2克； 0.547毫莫耳）和碳酸氫鈉（〇 〇5克；〇 6毫莫耳），並在室溫 下攪拌1 5分鐘。在冰浴中冷卻該混合物，並加入2，4，5 _三 氣苯磺醯氣（0.184克，· 0.657毫莫耳）。在加入之後，移開 冰浴’並將該反應混合物加熱至迴流4小時，然後蒸發至 無水。在殘餘物中加入醋酸乙酯和水，並分離出相位。利 用硫酸鎂將有機相脱水，並蒸發溶劑。在矽膠（Is〇lute，s j) 上層析，使用二氯曱烷，然後以在二氯甲烷中之甲醇（2%) 作爲洗脱液，得到〇·28克（產量89%)的3-(4-{2-[4_ (2,4,5 -二氣苯橫醯基胺基）苯基]乙氧基丨苯基- 乙氧 基丙酸。 W-NMROOO 兆赫茲；CDCl3) : β ! 21 (t，J=7 赫茲，3H)， 2·98 (dd，J=14.5, 7.5赫兹，1H)，3.03 (t5 J=6.5赫兹，2H)，3.09 (dd，J一 14.5，4·5 赫兹，1H)，3·44-3·50 (m, 1H)，3·61-3·67 (m， 1H)，4.08 (dd，J=7.5，4.5赫兹，1H)，4.12 (t，J=7赫茲，2H)， 6.81 (d，J=8赫兹，2H)，7.10 (d，J=8赫兹，2H)，7.17 (d，J=8赫 兹，2H)，7·21 (d，J=8 赫兹，2H)，7.29 (s5 1H)，7.63 (s，1H)和 -131 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -*-----I I--------- (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) . 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 A7
129 548263 五、發明說明（） 8.10 (s，1H)。 13C-NMR(125兆赫茲；CDC13) : β15·〇，35.0，37.7，66·8, 68.1，79.7，114.4(2C)，122.1(2C)，128.8，129.9，130.1(2C)， 130.5(2C)，132.1，132.8，133.0，133.3，135.9，136.7，138.2, 157.5, 175。 實例66.3-[4-丨2彳4_芊某磺醯基胺基苯基)乙氧基}苯基]-2-(S) -乙氧基丙酸乙酯 將3-{4-[2-(4-胺苯基）乙氧基]苯基卜（S)-2 -乙氧基丙 酸乙酯氫氯化物（描述在實例41b中）（0.5克；1.27毫莫耳） 溶解於二氯曱烷（10毫升），並加入三乙胺（0.39毫升，· 2.8 毫莫耳）。將該混合物冷卻至0°C，加入苯基甲燒績酸氯 (0.32克；1.68毫莫耳）。然後攪拌該反應混合物過夜，並 容許溫度到達室溫。加入水並分離出相位。以水沖洗有機 相，利用硫酸鎂脱水，並蒸發之。在矽膠上層析殘餘物， 使用醋酸乙酯/庚烷作爲洗脱液，得到0.245克（產量3 8%) 的3-[4·{2-(4-苄基磺醯基胺基苯基）乙氧基}苯基l·2-(S)_乙氧基丙酸乙g旨。 W-NMRWOO 兆赫茲；CDCl3) : J l15 (t，J==7赫茲，3H)， 1.15 (t，J=7赫兹，3H)，2.91-2.97 (m，2H)，3·06 (t，J=7赫兹， 2H)，3.32-3.37 (m，1H)，3.57-3.62 (m，1H)，3.96 (dd，J=8, 6赫 兹，1H)，4·13-4.17 (m，4H)，4·29 (s，2H)，6 82 (d，8 4 赫兹， 2H), 7.10 (d，J=8.4 赫兹，2H)，7.15 (d，J=9 赫兹，2H)，7 2心 7.26 4H)和7.30-7.32 (m，3H)。 13C-NMR(150 兆赫茲；CDC13) : d 14.15，14 99, 35 〇3 -132- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐) '' -- (請先閱讀背面之注意事項一 裝--- 7寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 548263 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 130 五、發明說明（） 〕5.37，57.31，60.74，66.10，68.36，80.27，114.25(2C)，120.3 (2C)，128.51，128.74(2C)，128.80，129.35，130.04(2C)， 130.35 (2C)，130.78 (2C)，135.12, 135.22, 157 43, 172 5〇。’ 宜^.3-[4_{2-(4-节基磺醯基胺基苯基）乙氧基}苯基]_ 2-(S)-乙氧基丙酸 將3-[4-{2-(4-爷基橫醯基胺基苯基）乙氧基丨苯基] (s)-乙氧基丙酸乙酯（描述在實例66中）（〇 15克；〇 29毫莫 耳）溶解於四氫呋喃（2毫升）中。加入在水（2毫升）中之氫氧 化鋰（0.0084克’· 0.35¾莫耳）。在室溫下攪拌該反應混合 物。在6小時之後，藉著TLC(矽膠，醋酸乙酯··庚烷 =50 : 50)檢查’而其爲不完全的。加入更多的氫氧化链 (大約0.01克）’並攪;摔該反應混合物過夜，再蒸發四氫吱 喃。以二乙醚萃取剩下的溶液。以氫氣酸（丨％)將水相酸化 至大約p Η 2 ’並以醋酸乙酯萃取兩次。混合有機相，利用 石荒酸鍰脱水，並蒸發溶劑。在矽膠（Is〇iute，si)上層析殘 餘物’使用二氣甲燒，然後以二氣甲燒：曱醇（9 8 : 2 )作 爲洗脱液，得到0.125克（產量88%)的3-[4-{2-(4-芊基磺 醯基胺基苯基）乙氧基}苯基]-2-(S)_乙氧基丙酸。 W-NMROOO 兆赫茲；CDC13) ·· β 1.20 (t，J=7赫茲，3H)， 2.97 (dd，J=14, 8 赫茲，1H)，3·07 (dd，J=14, 4.5 赫茲，1H)， 3.09 (t，J=7赫茲，2H)，3.41-3.47 (m，1H)，3.60-3.66 (m，1H)， 4·〇5 (dd，J=8, 4.5 赫茲，1H)，4.18 (t，J=7 赫茲，2H)，4.33 (s， 2H)，6.86 (d，J=8.5赫兹，2H)，6.96 (s，1H)，7.14 (d，J=8.5赫兹， 2H)，7.27-7.30(m，4H)和7·35-7·37 (m，3H)。 133- Γ ---------裝--- (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 訂，
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 548263 A7 B7 131 五、發明說明（） 13C-NMR(125 兆赫茲；CDC13) ·· β 14.97，35.04，37.83, 57·32, 66.65, 68.36, 79.66，114.36(2C)，120.31(2C)，128.45, 128.76(2C)，128.83(2C)，130.07(2C), 130.44(2C)，130.81(2C)， 135.10, 135.21，157.57, 175.78。 宜-乙氧基-3-{4-[2-(4-異丁醯基胺基苯基）乙氧基] 苯基}丙酸乙酯 (a) N-[4-(2-羥乙基）苯基]異丁醯胺 將2-曱基丙酸酐（24.15克；153毫莫耳）慢慢地加至在丙 酮（200毫升）中之4·胺基苯乙基醇（21克；153毫莫耳）的溫 熱溶液中。使該反應混合物迴流1小時，然後加入更多的 2 -甲基丙酸酐（1克）。繼續迴流丨5小時，然後在眞空中蒸 發溶劑。使固體殘餘物在二氣曱烷：庚烷中再結晶，得到 30.7克（產量97%)白色結晶狀的N-[4-(2 -經乙基）苯基]異 丁酿胺。 H-NMR(400 兆赫茲；丙酮_d6) : β 1.20 (d，6H，J=6.7赫茲）， 2·54_2·64 (m，1H)，2.80 (t，2H，J=7赫兹），3.40 (t, 1 OH，J=5.6 赫妓），3.75-3.80 (m，2H)，7.13 (dm，2H，J=8.5 赫茲，未解析）， 7.53 (dm，2H，J=8.5赫兹，未解析），8.77 (s br，1NH)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 *-----------裝--- (請先閱讀背面之注意事寫本頁)
(b) 2-乙氧基-3-{4-[2-(4_異丁醯基胺基苯基）乙氧基]苯 基}丙酸乙酯 將溶解於二氯曱烷（5毫升）中的2_乙氧基·3_(4_羥苯基） 丙酸乙酯（描述在實例20b中）（〇.71克；2 97毫莫耳），加至 在二氣甲烷（15毫升）中之N-[4_(2_羥乙基）苯基]異丁醯胺 (〇·5克·，2.47毫莫耳）、偶氮二羧基二六氯峨淀（〇 %克； -134- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(21G X 297公釐） ' 548263 五 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
A7 B7____ ___________ 132 、發明說明（） 2·97毫莫耳）和三苯膦（0·78克；2.97毫莫耳）的混合物中。 在室溫下攪拌過夜之後，過濾該反應混合物，並在眞空中 蒸發溶劑。在矽膠上藉著層析純化殘餘物，使用庚烷：醋 酸乙酯（梯度3 : 1至1 : 1)作爲洗脱液，得到0·69克（產量 65%)的2 -乙氧基-3-{4-[2-(4-異丁醯基胺基苯基）乙氧基] 苯基}丙酸乙酯。 4 NMR(500 兆赫茲；CDC13) : β 7.47 (d，J=8.2赫茲，2Η)， 7.22 (d，J=8.2赫茲，2H)，7.13 (d, J=8.6赫茲，2H)，6.80 (d， J=8.6赫茲，2H)，4.16 (q，J=7.1 赫茲，2H)，4·11 (t，J=7.1 赫兹， 2H)，3·96 (dd，J=7.4 和 6·0 赫茲，1H), 3·59 (m，1H)，3,34 (m， 1H)，3.04 (t，J=7.1赫茲，2H)，2·94 (m，2H)，2.50(七重峰， J=6.9赫茲，1H)，1.25 (d，J=6.9赫茲，6H)，1.22 (t，J=7.1 赫兹， 3H)，1·16 (t，J=7.0赫兹，3H)。 皇里A色·2 -乙氧基-3-{4-[2-(4-異丁醯基胺基苯基）乙氧基] 苯基}丙酸 使用與在實例2中相同的方法，將2 -乙氧基丨4^2_ (4-異丁醯基胺基苯基）乙氧基]苯基}丙酸乙酯（描述在實例 68中）水解，得到2_乙氧基_3_{4_[2-(4_異丁醯基胺基苯 基）乙氧基]苯基}丙酸。 1 H NMR(300 兆赫茲，· CDC13) ·· β 7·46 (d，8.3 赫兹，2H) 7·37 (s，NH，1H)，7.20 (d，J=8.3赫茲，2H)，7·13 (d，J=8 5赫兹’ 2H)，6.79 (d，J=8.5赫兹，2H)，4.11 (m，2H)，4.02 (dd，j=7 6和 4.6赫兹，1H)，3.60 (dq，J=9.3和7.0赫茲，1H)，3.40 (dq J=9 3 和7.0赫茲，1H), 3.02 (m，3H)，2.93 (dd，J=14.1 和7.了赫兹 lH) -135- (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 裝 -
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五、發明說明（） 2.50 (m，1H)，1·23 (d，J=6.9 赫茲，6H)，1·14 (t，J=7.0 赫兹， 3H) 〇 13C NMR(75 兆赫茲；CDC13) : β 175.5, 175.3, 157.7, 136.4, 134.2，130·5，129.5，128.8，120.1，114·4，79.8，68.6，66·7, 37.9, 36.6, 35.2, 19.6, 15.0。 實例70.(S)-2-乙氧基-3_{4-[2-(4_異丁醯基胺基苯基）乙 氧基]苯基}丙酸乙酯 (a)(S)-2 -乙氧基-3-{4-[2-(4-異丁醯基胺基苯基）乙氧基] 苯基丨丙酸乙酯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將偶氮二羰基二六氫吡啶（0.99克；3.93毫莫耳）和三苯膦 (1.03克；3·93毫莫耳）加至在無水二氯甲烷（25毫升）中之 Ν-[4-(2-羥乙基）苯基]異丁醯胺（描述在實例68a中）（0.79 克；3.93毫莫耳）和（S)-2-乙氧基_3-(4-羥苯基）丙酸乙酯 (描述在實例40h中）（0.78克；3.27毫莫耳）的溶液中。在室 溫下攪拌過夜之後，加入更多的Ν·[4-(2-羥乙基）苯基]異 丁醯胺、偶氮二羰基二六氫吡啶（0.16克；0.65毫莫耳）和 三苯膦（0.17克；0.65毫莫耳）。攪掉24小時之後，過遽該 反應混合物，並在眞空中蒸發溶劑。在矽膠上藉著層析純 化，使用庚烷：醋酸乙酯（2 : 1)作爲洗脱液，得到122克 (產量87%)的（S)-2 -乙氧基- 3- {4-[2-(4-異丁醯基胺基苯 io乙氧基]苯基}丙酸乙酯。 1 H-NMR(400 兆赫茲；CDC13) ·· β 1 · 17 (t，3H，J=7 赫茲）， 1.2(Μ·26 (m，9H)，2.55 (五重峰，1H，J=6.7 赫茲），2.95-2.98 (m，2H)，3.03 (t，2H，J=7赫茲），3.33-3.41 (m，1H)，3.57-3.65 -136- ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 548263 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 134 五、發明說明（） (m，1H)，3.98-4.02 (m，1H)，4.12 (t，2H，J=7赫茲），4.17 (q， 2H，J=7赫茲），6.82 (dm，2H，J=8.6赫茲，未解析），7·15 (dm，2H， >8.6赫茲，未解析），7.20 (dm，2H，J=8.6赫茲，未解析），7.53 (dm，2H，J=8.6赫茲，未解析）。 13C-NMR(l〇〇 兆赫茲；CDC13) : 614.0，14.9，19.4，35.0, 36·1，38·2, 60.6, 65.9, 68.4, 80.1，114.1，120.0, 129.0, 129.1， 130.1，133.7, 136.6, 157.3, 172.4, 175.6。 Α例7 1 · (S)-2 -乙氧基- 3- [4-(2-{4 -異丁醯基胺基苯基}乙 氧基）苯基]丙酸 使用與在實例2中相同的方法，將（S )-2 -乙氧基-3-{4-[2-(4-異丁醯基胺基苯基）乙氧基]苯基}丙酸乙酯（描述在 實例70中）水解，得到乙氧基{4-[2-(4-異丁醯 基胺基苯基）乙氧基]苯基}丙酸。 々·NMRGOO 兆赫茲；CDC13) : β 1.17 (t，3Η，J=7 赫茲）， 17〇 (d，6H，J=7.3 赫茲），2·45-2·57 (m，1H)，2.91-2.98 (m， 1H)，3.01-3.10 (m，1H)，3.39-3.48 (m，1H)，3.56-3.65 (m，1H)， 4.01-4.06 (m，ih)，4.12 (t，2H，J=7赫茲），6.80 (dm，2H，J=8.8 赫兹，未解析），7 14 (dm，2H，J=8 8赫茲未解析），7 22 (dm， 2H，J=8.3赫兹，未解析），7·31 (bs，！ NH)，7.47 (dm，2H，J=8.3 赫兹，未解析）。 I3c-NMR( 125兆赫茲；CDC13) : 515.0，19.6，35.2，36.6， 37.8，66.7，68·6，79·8，114.4，120.0，128.7，129.4，130.4， 134.17 136.4, 157.7, 174.6, 175.3。 儿例泣2_乙氧基- 3- (4-{2-[4-(異丁醯基-Ν-曱胺基）苯基] -137- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) ·
548263 Α7 Β7 135 、發明說明（） 乙氧基}苯基）丙酸乙g旨 將2 -乙氧基-3-{4-[2-(4 -甲基胺苯基）乙氧基]苯基}丙 酸乙酯（描述在實例99中）（0.477毫克；1·28毫莫耳）溶解於 異丁酸酐（2毫升）和吡啶（4毫升）中，並在室溫下攪拌該反 應混合物2小時。加入甲苯並在眞空中蒸發。在矽膠上藉 著層析純化粗產物，使用庚烷：醋酸乙酯（丨··丨）作爲洗脱 液，得到0.44克（產量78%)2-乙氧基·3-(4·{2-[4-(異丁 醯基-Ν-甲胺基）苯基]乙氧基}苯基）丙酸乙酯。 iH-NMRHOO兆赫茲；CDC13) ·· Θ7.33 (d，J=8.2赫茲，2Η)， 7.15 (d，J=8.6 赫茲，2H)，7·12 (d，J=8_2 赫茲，2H)，6·82 (d， >8.6赫兹，2H)，4·17 (m，4H)，3·97 (dd，J=7.1 和6.1 赫兹，1H)， 3.60 (m，1H)，3·35 (m，1H)，3·23 (s，3H)，3·11 (t，J=7.1 赫兹， 2H)，2.95 (m, 2H)，2.52(七重♦，J=6.7 赫茲，1H)，1·23 (t， 赫茲，3H)，1.16 (t，J=6.9赫茲，3H)，1.03 (d，J=6.7赫茲， 6H) 〇 幻列7 3 · 2_乙氧基- 3·(4_{2-[4-(異丁醯基-N-甲胺基）苯基] 乙氧基}苯基）丙酸 將溶解於水（2毫升）中之氫氧化鋰水合物（62毫克；1.48 耄莫耳）加至在四氫吱喃（6毫升）中之2 -乙氧基- 3- (4-{2-[4_(異丁醯基-N-甲胺基）苯基]乙氧基}苯基）丙酸乙酯（描 述在實例72中）（435毫克；〇·98毫莫耳）的溶液中。在室溫 下攪拌該反應混合物3小時。利用氫氯酸（2 μ )將反應混合 物酸化至ρΗ4。在眞空中蒸發四氫呋喃，加入水（5毫升）， 並以醋酸乙酯（1 0毫升）萃取該混合物。將有機相脱水（硫 -138- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） ------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) ·
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 548263 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 136 五、發明說明（） .酸鈉），並在眞空中蒸發溶劑，得到398毫克（產量9 8 %)的 2 -乙氧基-3-(4-{2-[4-(異丁醯基-N -甲胺基）苯基]乙氧基} 苯基）丙酸。 1 H-NMR(300 兆赫茲；CDC13) : β 1.02 (d，6H，J=6.6 赫茲）， 1.16 (t，3H，J=7 赫茲），2 49 (五重峰，1H，J=6.6 赫茲），2.84-3.15 (m，4H)，3.22 (s，3H)，3.29-3.46 (m，1H)，3.52-3.69 (m， 1H)，3.94-4.06 (m，1H)，4.17 (t，2H，J=6.6赫茲），6.82 (dm，2H， J=8.4赫茲，未解析)，7·05-7 22 (m，4H)，7.33 (dm，2H，J=8赫兹， 未解析）。 13C-NMR(75 兆赫茲；CDC13) ·· d 15.1，19.6，31.0，35.3, 37.6，38.0，66·6，68.2，79.8，114.4，127.2，129.3，130.4, 130.5，138.3，142.4，157·5, 175·3，178.0。 Α例7 4 · ( s)_2 -乙氧基- 3- [4-(2-{4-(2,2 -二苯基乙醯胺基） 表基}乙氣基）本基]丙酸 在四氫呋喃（5毫升）中混合3-{4-[2-(4-胺苯基）乙氧基] 苯基卜（S)-2 -乙氧基丙酸氫氯化物（描述在實例56a中） (0.2克；0.547毫莫耳）和碳酸氫鈉（〇·〇5克；0.6毫莫耳）， 並在主》姐下摔2 0分鐘。加入2,2 -二本基乙酸氣（〇 · 15 1 克；0.656毫莫耳）。在室溫下攪；拌該反應混合物2小時，然 後蒸發至無水。在殘餘物中加入醋酸乙酯和水，並分離出 相位。利用硫酸鎂將有機相脱水，並蒸發溶劑。在矽膠 (Isolute，SI)上進行層析，使用二氯甲烷作爲洗脱液，得 到粗產物，並在矽膠上藉著管柱層析法進一步純化，使用 帶有曱醇（0·5 - 1 0%)的二氣甲烷作爲洗脱液，得到0· 18克 139- (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 裝 ·11111111
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五、發明說明（） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (產量 63%)的（S)-2 -乙氧基-3-[4·(2-{4-(2,2·二苯基乙 醯胺基）苯基}乙氧基）苯基]丙酸。 W-NMRGOO 兆赫茲；DMSO-d6) : d0.99 (t，J=7赫茲，3Η)， 2·72 (dd，J=14.3, 8赫茲，1H)，2.86 (dd，J=14.3, 4·5赫茲，1H)， 2.93 (t，J=6.8赫茲，2H)，3.19-3.25 (m，1H)，3.48-3.54 (m，1H)， 3.83((1(1，>8,4.5赫茲，111)，4.08〇，>6.8赫茲，211)，5.17(5, 1H)，6.78 (d，J=8.6赫茲，2H)，7.10 (d，J=8.6赫茲，2H)，7·2卜 7.25 (m，4H)，7.30-7.36 (m，8H), 7.54 (d, J=8.3 赫茲，2H)和 10.42 (s，1H) 〇 13C-NMR( 125兆赫茲；DMSO-d6) : 6 15.23, 34.59，37.95, 57.42，64.65，68.22，80.32，114.14(2C)，119.43(2C)，126.96 (2C)，128.51(4C)， 128.71(4C)， 129.34(2C)， 130.32(2C)， 130.48， 133.62， 137.54， 140.20(2C), 156.97， 169.89, 174.2(由 GHMBC 發現）。 复例75.3-{4_[2-{4-(4-{第三-丁基]苯甲醯基）胺苯基}乙 乳基]苯基}-2-(S) -乙氧基丙酸 將3-{4·[2_(4-胺苯基）乙氧基]苯基卜（S)-2 -乙氧基丙 酸氫氯化物（描述在實例56a中）（0.2克；0·547毫莫耳）溶解 於四氫呋喃（5毫升）中，加入碳酸氫鈉（0.053克；0.631毫 莫耳）’並揽摔該混合物一會兒。加入4 -第三-丁基苯甲酿 氣（0· 118克；0.6毫莫耳）。攪拌該反應混合物過夜，然後 蒸發至無水。在該殘餘物中加入二氯甲烷和水，並分離出 相位、利用硫酸鎂將有機相脱水，並蒸發溶劑。在秒膠 (Isolute ’ S I)上層析殘餘物，使用二氯甲燒··庚统（1 ·· -140 - (請先閱讀背面之注音3事寫本頁) I裝---- 讎 — 11111·
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 548263 A7 B7 ' 138 五、發明說明（） 1) ’二鼠甲垸’最後以甲醇：二氣甲燒（1 : 99)作爲洗脱 液，得到 0.238 克（產量 89%)的 3-{4-[2-{4-(4-[第三-丁 基]苯甲醯基）胺苯基}乙氧基]苯基卜2-(S)-乙氧基丙酸。 j-NMRMOO 兆赫茲，· CD30D) : d 1.11 (t，赫茲，3H)， 1.35 (s，9H)，2·85 (dd，J=14，8赫茲，1H)，2·96 (dd，J=14，5赫 么么，1H)，3·04 (t，J=7赫兹，2H)，3.30-3.37 (m，1H)，3·54_3·61 (m，1H)，3.98 (dd，J=8，5赫茲，1H)，4·15 (t，J=7赫茲，2H)， 6.81 (d, J=8.3 赫茲，2H)，7.14 (d，J=8.3 赫茲，2H)，7.29 (d， J=8.3 赫茲，2H)，7·54 (d，J=8.8赫茲，2H)，7.60 (d，J=8.3赫茲， 2H)和7·86 (d，J=8.8赫茲，2H)。 13C-NMR(150 兆赫茲；CD3OD) : d 15.31，31.56(3C)，35.80, 36.23，39.32，67.12，69.79, 81.29, 115.37(2C)，122.44(2C)， 126.51(2C)， 128.48(2C)， 130.34(2C)， 130.76， 131.43(2C)， 133.31，136.24, 138.15, 156.51，159.06, 168.72, 176.04。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例76·3-{4-[2-{4-(4-[第三-丁基1笨甲醯某）脖苯基}乙 氧基]苯基}-2-(S) -乙氧基丙酸 將3-{4-[2-(4_胺苯基）乙氧基]苯基}-(S)-2 -乙氧基丙 酸氫氯化物（描述在實例56a中）（0.2克；0.547毫莫耳）溶解 於四氫呋喃（5毫升）中，加入碳酸氫鈉（0.053克；0.631毫 莫耳），並攪拌該混合物一會兒。加入4 -第三-丁基苯甲驢 氯（0.118克；0.6毫莫耳）。攪捽該反應混合物過夜，然後 蒸發至無水。在該殘餘物中加入二氯甲燒和水，並分離出 相位利用硫酸鎂將有機相脱水，並蒸發溶劑。在矽膠 (Isolute，SI)上層析殘餘物，使用二氯甲烷：庚烷（1 : -141 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱） 548263 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 139 五、發明說明（） 1 )，二氣甲坑，最後以甲醇··二氣甲燒（1 : 9 9 )作爲洗脱 液，得到 0.238 克（產量 89%)的 3-{4-[2-{4-(4-[第三-丁 基]苯甲醯基）胺苯基}乙氧基]苯基}-2-(S) -乙氧基丙酸。 1 H-NMR(400 兆赫茲；CD3OD) : β 1 · 11 (t，J=7 赫茲，3H)， 1·35 (s，9H)，2.85 (dd，J=14, 8赫茲，1H)，2.96 (dd，J=14, 5赫 茲，1H)，3.04 (t，J=7赫茲，2H)，3.30-3.37 (m，1H)，3.54-3.61 (m，1H)，3.98 (dd，J=8，5 赫茲，1H)，4.15 (t，J=7 赫茲，2H)， 6·81 (d5 J=8.3 赫茲，2H)，7.14 (d，J=8.3 赫茲，2H)，7.29 (d， J=8.3 赫茲，2H)，7.54 (d，J=8.8赫茲，2H)，7.60 (d，J=8.3赫茲， 2H)和7.86 (d，J=8.8赫茲，2H)。 13C-NMR(150 兆赫茲；CD3OD) : d 15.31，31.56(3C)，35.80, 36.23，39.32，67.12，69.79，81.29，115.37(2C)，122.44(2C)， 126.51(2C)5 128.48(2C), 130.34(2C)? 130.76, 13 1.43 (2C), 133.31，136.24，138.15，156.51，159.06，168.72，176.04。 t例7 7 · 2 - ( S )-乙氧基-3-(4-{2-[4-(曱醯胺基）苯基]乙氧 基}苯基）丙酸乙酯 將甲酸（0_0585克，1.27毫莫耳）溶解於二氣甲烷（2毫升） 中。將咪竣（0.0874克；1.27毫莫耳）加至該溶液中，接著 加入三乙胺（0.353毫升；2.54毫莫耳）。攪拌該混合物一會 兒，然後慢慢地加入在二氯甲烷（2毫升）中之草醯氣（0.161 ΐ ; 1.27毫莫耳）。攪拌該反應混合物3〇分鐘。在該反應混 合物中加入在二氯甲烷（3毫升）中之3-{4-[2-(4-胺苯基） 乙氧基]苯基]-(S)-2 -乙氧基丙酸乙酯氫氯化物（描述在實 例4 lb中）（0.5克’· 1·27毫莫耳）和三乙胺（〇 176毫升；i 27 -142- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------裝--- (請先閱讀背面之注意事寫本頁) .
548263 A7 B7 140 五、發明說明（ 毫莫耳）的混合物。在室溫下攪摔該反應混合物過夜。加入 並分離出相位。以水沖洗有機相，利用硫酸鎂脱水，並蒸 發溶劑。在矽膠（Isolute，SI)上層析殘餘物，使用庚烷， 然後醋酸乙酯/庚烷（5%)，接著以醋酸乙酯/庚烷（10%)， 然後以醋酸乙酯/庚烷（25%)作爲洗脱液，得到0.230克（產 量47%)的2_(S)_乙氧基-3- (4_{2-[4-(甲酿胺基）苯基]乙 氧基}苯基）丙酸乙酯。 1 H-NMR(600 兆赫茲；CDC13，互變異構物）：β 1.14 (t，J=7 赫茲，3H)，1.21 (t，帶有小裂痕，j=7赫茲，3H)，2.90-2.97 (m， 2H)，3.01-3.05 (m，2H)，3.32-3.37 (m，1H)，3.56-3.61 (m，1H)， 3.96 (dd，J=7.6，5.6 赫茲，1H)，4.09-4.09-4.17 (m，4H)，6·79 (d，d，J=8.7, 8·7赫兹，2H)，7.03 (d，J=8.4赫兹，1H)，7.12 (d，d， J=8.7, 8.4赫兹，2H)，J=7.22 (d，J=8.4赫兹，1H)，7·25 (d，J=8.4 赫茲，1H)，7.47 (d，J=8.4 赫茲，ih)，7.84 和 8.30 (s，s，1H)， 8.41 和8.65 (d，d，J=ll.l赫兹，ιι·5赫茲，1H)。 13C-NMR( 125 兆赫茲；CDC13，互變異構物）：β 14.09, 14.95，34.98 (35.09)，60.72，66.07，68.29(68.44)，80.20, 114.23(2C)，118.93( 120.05，2C)，129.12(129.22)，129.39, 130.12(130.28，2C)，130.26(2C)，134.56(135.10)，135.44, 157.36 (157.41)，159.27(162.63)，172.54。 實」乙氧基-3-(4-{[4-(曱醯胺基）苯基]乙氧基} 苯基）丙酸 將在四氫呋喃（3毫升）中之3-{4-[2-(4 -胺苯基）乙氧基] 苯基卜（S)-2 -乙氧基丙酸氫氯化物（描述在實例56a中） -143- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------- (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 一SJ·
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 548263 A7 B7 141 ' " 五、發明說明（） (0.115克’· 0.314毫莫耳），與甲酸（0·5毫升）和乙酸酐（〇 3 愛升）的混合物混合。在Α溫下攪;摔所得的混合物過夜。蒸 發四氫吱喃。在殘餘物中加入醋酸乙酯和水。分離出相 位。以鹽水沖洗有機相，利用硫酸鎂脱水，並蒸發溶劑。 在碎膠（Isolute ’ SI)上層析殘餘物，使用二氯甲统，然後 以甲醇/二氣甲烷（1%)，接著以甲醇/二氯甲烷（2〇/〇)作爲 洗脱液，得到0.07克（產量62%)的（S)-2_乙氧基-3-Η-ΐ [4-( 甲醯胺基） 苯乙基] 乙氧基 } 苯基） 丙酸。 互變異構物的 k-NMROOO兆赫茲，· CDC13) : d 1.21 (t，J=7 赫茲，3H)，2.97-3.12 (m，4H)，3.43-3.49 (m，1H)，3.64-3.71 (m，1H), 4.07-4.10 (dd，J=7.5，4.5 赫茲，1H)，4.12-4.17 (m， 2H)，6.82-6.86 (m，2H)，7.07 (d，J=8.3 赫茲，一種互變異構物 爲 2H)，7.18-7.21 (m，2H)，7.26 (d，J = 8.3 赫茲，一種 互變異構物爲2H)，7.30 (d，8·3赫茲，一種互變異構物爲 2Η)，7.52 (d，J = 8.3赫茲，一種互變異構物爲2Η)，7.85 (s，一種互變異構物爲1H)，8.37 (s，一種互變異構物爲 1H)，8.64 (d，J=11.4赫茲，一種互變異構物爲1H)， 9.12 (d，J=11.4赫茲，一種互變異構物爲1H)。 互變異構物的13C-NMR(125兆赫茲；CDC13) : cJ 14.99, 35.05(35.15)，37·93, 66·53, 68.29(68.44)，79.78，114.34(2C)， 119.15 (120.22，2C)，128.94(129.04)，129.50(130.22，2C)， 130.42 (130.44, 2C)，134.75(135.20)，135.93, 157.48(157.54)， 159.68(163.71)，175.75。 實例79.2_{4-[2-(4 -苯基次磺醯基苯基)乙氧基]苄基} 丁 -144- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公t ) -------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 訂· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 548263 A7 B7 τ ^ 142 五、發明說明（） 酸甲酯 (a) 2-(4-羥苄基）丁酸甲酯 在含有硫酸（1%)的甲醇（150毫升）中迴流2-[(4-羥苯基） 甲基）亞曱基]丁酸（10.48克；54·5毫莫耳）24小時。蒸發溶 劑’並加入水（1〇〇毫升）。以醋酸乙酯萃取水相兩次，混合 有機相，脱水（硫酸鎂）並在眞空中蒸發溶劑。粗產物（9 克；43.6毫莫耳）可直接在下一個步驟中使用，不需進一步 純化和確認。 在甲醇中此用披鈀木炭（5 %，3克）作爲催化劑，將其氫 化。通過矽藻土過濾該混合物，並蒸發溶劑。在矽膠上藉 著層析法純化，使用二氣甲燒··甲醇（梯度〇 5 · 100〇/〇甲醇） 作爲洗脱液，得到6.8克（兩個步驟的產量總共6 〇%)的2 _ (4 -羥苄基）丁酸甲酯。 j-NMROOO 兆赫茲；CDC13): 60.91 (t，3Η，J=7.7 赫茲）， 1.55-1.84 (m，2H)，2.57 (m，1H)，2.68 (dd，1H, J=6.2赫茲和 6.6 赫茲），2.82 (dd，1H，J=6.2 赫茲和 6·6 赫茲），3·61 (s，3H)， 5.58 (s，1 〇H)，6·71 (d，2H，J=8.4赫茲），6.99 (d，2H，J=8.4赫 茲）。 13C-NMR(100 兆赫茲；CDC13) : J 11.73，25 〇9 37 31 49.57, 51.47, 115.22, 1 15.22, 129.87, 129.87, 131·26, 154 21， 176.55。 ’ ’ (b) 2-{ 4-[2-(4-苯基次磺醯基苯基）乙氧基];基丨丁酸甲 酯 ~ 在室溫下將2-(4-苯基次磺醯基苯基）乙醇（〇5克；217 -145- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------- (請先閱讀背复注意事項寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 548263 A7 B7___ 143 五、發明說明（） 毫莫耳）、偶氮二羰基二六氫吡啶（〇·66克；2.6毫莫耳）和 三苯膦（0.68克，2·6毫莫耳）溶解於二氯甲烷（20毫升）中。 在攪拌10分鐘之後，加入溶解於二氯甲烷（5毫升）中之2-(4-羥芊基）丁酸甲酯（0.54克，2.6毫莫耳）。在室溫下攪拌 過夜之後，加入更多的偶氮二羰基二六氫吡啶（0.33克）和 更多的（0.34克）。在2小時之後濾掉固體物質，並在眞空中 蒸發溶劑。在矽膠上藉著層析法純化，使用庚烷：醋酸乙 酯（5 : 1)作爲洗脱液，得到0.638克（產量70%)的2-{4_ [2·(4 -苯基次續驢基苯基）乙乳基]+基} 丁酸曱g旨。 iH-NMRMOO 兆赫茲；CDC13) : 6 7.33-7.20 (m，9H)，7.05 (d，J=8.3赫兹，2H)，6.79 (d，J=8.3赫兹，2H)，4·13 (t，7·0赫兹， 2Η)，3·60 (s，3Η)，3.05 (t，J=7.0，2Η)，2·86 (dd，J=13.7和8·4 赫茲，1H)，2.68 (dd，J=13.7和6·5赫茲，1H)，2·54 (m，1H)，1,59 (m，2H)，0.90 (t, J=7.3赫茲，3H)。 免例80.2-(4 -『2 -笨基次磺醯基笨某)乙氧基]苄基} 丁酸 將氫氧化鈉（3毫升，1 Μ)慢慢地加至在二氧六環（1 2毫升） 中之2-{4-[2-(4 -苯基次磺醯基苯基）乙氧基]芊基} 丁酸 (描述在實例79中）（0.59克；1.4毫莫耳）的溶液中。在室溫 下攪拌該反應混合物1 2小時，然後在5 0 °C下攪拌4小時。 加入氳氧化鋰（50毫克），並在70。(：下攪拌該混合物24小 時。以氫氣酸（6 Μ )將該反應混合物酸化，加入水（2 〇毫 升），並以醋酸乙酯（2x25毫升）萃取產物，以水（25毫升） 沖洗，脱水（硫酸鈉），並在眞S中蒸發溶劑，得到〇. 5 3克 (產量93%)的想要產物。 -146- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事見 裝--- π寫本頁} J^T· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 548263 A7 B7 144 五、發明說明（） 1 H NMR(400 兆赫茲；CDC13) : j 7.34-7.28 (m，7H)，7.24 (d， J=8.3赫茲，2H)，7·10 (d，J=8.7赫茲，2H)，6·82 (d，J=8.7赫茲， 2H)，4.15 (t，J=7.0 赫茲，2H)，3·〇8 (t，J=7.0 赫茲，2H)，2.93 (dd，J=13.9和7.7赫茲，1H), 2.72 (dd，J=13.9和7.0赫茲，1H)， 2.58 (m，1H)，1.63 (m，2H)，0.97 (t，J=7.3赫茲，3H)。 13C-NMR(100 兆赫茲·，CDC13) : d 181.3，157.3，137.7, 136.3, 133.2，131.6, 131.3，130.5，129.9, 129.8，129.1，126.8, 114.5，68.3，49.0，36.9，35.4，24.7，11.6。 t例8 1 · 2 -乙氧基·3_{4·[2-(4_甲基次磺醯基苯基）乙氧基] 苯基}丙酸乙酯 使用與在實例3 8(c)中相同的方法，使2-(4 -甲基次磺醯 基本基）乙醇與2 -乙氧基- 3- (4-¾苯基）丙酸乙酯（描述在實 例20b)反應，得到2-乙氧基-3-{4-[2_(4-甲基次磺醯基笨 基）乙氧基]苯基}丙酸乙酯。 iH-NMR(400 兆赫茲；CDC13) : d 1.17 (t，3H)，1.24 (t，3H)， 2.49 (s，3H)，2.94-2.97 (m，2H)，3.05 (t，2H)，3.32-3.40 (m， 1H)，3.57-3.65 (m，1H)，3·95-3·99 (m，1H)，4.11-4.21 (t+q， 4H)，6.82 (d，2H)，7.15 (d，2H), 7.2-7.28 (m，4H)。 皇j列82· 2-乙氧基-3-{4-[2_(4-甲基次磺醯基苯基）乙氧基] 苯基丨丙酸 使用與在實例2中相同的方法，但是以二氧六環代替四氣 呋喃，將2·乙氧基-3-{4-[2-(4_甲基次磺醯基苯基）乙氧 基]苯基}丙酸乙酯（描述在實例8 1中）水解，得到2 -乙氧基 _3-{4-[2-(4 -曱基次續驢基苯基）乙氧基]苯基}丙酸。 -147- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項^^'寫本頁) 裝 ·. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 548263 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 145 五、發明說明（） 1H-NMR(400 兆赫茲；CDC13) : d 1.19 (t，3H)，2.49 (s，3H)， 2·92-2·99 (dd5 1H)，3.03-3.11 (dd+y，3H)，3.41-3.50 (m，1H)， 3.59-3.65 (m，1H)，4·04-4·07 (dd，1H)，4·14 (t5 2H)，6.83 (d， 2H)，7.16 (d，2H)，7.20-7.28 (m，4H)。 13C-NMR(100 兆赫茲；CDC13) : β16·1，17.3, 36.4, 38.8, 68.0，69.6，80·9，115·5，128·2，129.7，130.6，131.6，136.4, 137.3, 158.8, 175.9。 U列8 3.3_{4-[2-(4 -甲基次磺醯基苯基）乙氧基]苯基 苯氧基丙酸甲酯 (a) 3-(4 -苄氧苯基）-2 -苯氧基丙酸曱酯 使用與在實例3 8 ( c )中相同的方法，使3 - (4 -苄氧苯基）-2 -羥基丙酸甲酯與酚反應，得到3 - (4 -芊氧苯基）-2 -苯氧 基丙酸甲酯。 iH-NMR(400 兆赫茲；CDC13) ·· ί3·21 (m，2H),3.70 (s，3H)， 4.80 (dd，1Η，J=5.4赫兹，7·3赫茲），5.31 (s，2Η)，6.86 (dm，2Η， J=7.8赫茲，未解析），6.96 (m，3H)，7.25 (m，4H)，7.38 (m， 5H) 〇 (b) 3_(4·輕苯基）-2 -苯氧基丙酸甲酯 在大氣壓和室溫下，使用Pd/C(丨8毫克；5%)作爲催化 劑’在醋酸乙醋（20毫升）中將3-(4-芊氧苯基苯氧基 丙酸甲醋（0.47克；ΐ·3毫莫耳）氫化23小時。因爲該反應非 常·1¾ ’將催化劑改成氫氧化鈀，加入乙醇（9 5 %，1 〇毫 升）―，並將壓力升高至4巴。通過矽藻土過濾該反應混合 物’並在眞空中濃縮濾液，得到〇34克（產量95%)的3_(4_ -148- 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） L-----------^^裝--- (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) · '
548263 A7 B7 146 五、發明說明（） 羥苯基）-2 -苯氧基丙酸甲酯。 iH-NMR(400 兆赫茲；CDC13) : d 3.19 (m，2H)，3.72 (s，3H) 4.79 (dd，1H，J=5.4 赫茲，7·3 赫茲），6.76 (dm，2H，J=8.3 赫兹 未解析），6·85 (dm，2H，J=l.〇 赫茲，8.8 赫茲），6·97 (m，1H) 7.16 (dm，2H，J=8.8赫茲，未解析），7.27 (m，2H)。 (c)3-{4-[2-(4 -甲基次橫醯基苯基）乙氧基]苯基卜2_苯氧 基丙酸甲酯 使用與在實例38(c)中相同的方法，使3_(扣羥苯基）_2_ 苯氧基丙酸甲酯與2-(4 -甲基次續醯基苯基）乙醇反應，得 到3-{4-[2-(4 -甲基次磺醯基苯基）乙氧基]苯基卜2_苯氧 基丙酸甲酯。 1H-NMR(400 兆赫茲；CDC13) : J2.50 (s，3H)，3.07 (t 2H J=7.0赫茲），3·22 (m，2H)，3·74 (s，3H)，4.16 (t，2H，J=7.〇赫 2么），4.81 (dd，1H，J=5.2赫茲；7.5赫茲），6.87 (m，4H)，6.99 (t 1H，J=7.5赫兹），7.26 (m，8H)。 豈.例8 4... 3_{4_[2-(4 -甲基次磺醯基苯基）乙氧基]苯基 .苯氧基丙酸 使用與在實例2中相同的方法，將3_ {4-[2-(4-甲基次續 醯基笨基）乙氧基]苯基苯氧基丙酸甲g旨（描述在實例 83中）水解，得到3_{4_[2-(4_甲基次磺酿基苯基）乙氧基] 苯基卜2·苯氧基丙酸。 iH-NMR(400 兆赫茲；CDC13) : J2.50 (S，3H), 3.07 (t, 2H， 赫兹），3.26 (d，2H，J=6.4 赫茲），4.15 (t，2H，J=6.8 赫茲）， 4.84 (t，1H，J=5.4赫茲），6.88 (m, 4H)，7.05 (dt，1H，J=1.0赫兹， -149- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事¾ 裝—— π寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 548263 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 147 五、發明說明（） 7.3赫茲），7.27 (m，8H)。 13C-NMR(100 兆赫茲；CDC13) : J 17.3, 36.3, 39.1，69.7, 78.7，115.7，116.5，123.2，128.2，129.3, 130.6，130.8，131.7, 136.4, 137.4, 158.6, 160.0, 177.9。 實剋A1· (S)-2·乙氧基·3_(4_{2-[4-(苯基次磺醯基）苯基] 乙氧》基}本基）丙酸乙酉旨 將2-[4-(苯基次續醯基）苯基卜1_乙醇（122克；5.12毫 莫耳）、三苯膦（2克；7.6毫莫耳（和^，·（偶氮二羰基）二 六氫吡啶溶解於二氯曱烷（15亳升）中。在10分鐘之後，加 入在二氯甲烷（15毫升）中之（S)_2 -乙氧基-3·(4_羥苯基） 丙酸（描述在實例4 0 b中）的溶液，並在室溫下攪拌該反應 混合物過夜。濾掉固體物質，並蒸發溶劑。在矽膠上層析 殘餘物’使用醋酸乙酉旨：石油酸（4 〇 _ 6 0。〇 ) ( 1 : 9 9、5 : 95和10 ·· 90)，得到1.24克（產量47%)的（S)-2-乙氧基-3- (4-{2-[4-(苯基次磺醯基）苯基]乙氧基丨苯基）丙酸乙酯。 1 H-NMR(500 兆赫茲；CDC13) : β ι·2ΐ (t，3H)，1.28 (t, 3H)， 3·00 (m，2H)，3·11 (m，2H)，3.40 (m，1H)，3·65 (m，1H)，4·01 (m，lH)，4.16-4.24(m，4H)，6.86(d，2H)，7.19(d，2H)，7.26- 7·38 (m，9H) 〇 又划86.(S)_2-乙氧基-3-(4-{2-μ-(苯基次磺醯基）苯基] 乙氧基}苯基）丙酸 將（S)-2 -乙氧基-3-(4-{2-[4-(苯基次磺醯基）苯基]乙氧 基}苯基）丙酸乙酯（描述在實例85中）（〇·55克；1·22毫莫耳) 溶解於四氫呋喃（5毫升）和水（5毫升）中。加入氫氧化鋰 -150- (請先閱讀背面之注意事項一 裝—— ▽寫本頁) ·-
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 548263 A7 B7 五、發明說明（ (0.035克；1·46毫莫耳），並在室溫下攪拌該溶液24小時。 在該溶液中加入含水的氫氯酸，直到ρΗ=ι爲止。蒸發溶 劑，並將殘餘物再溶解於水和二乙醚中。分離出相位，並 以水沖洗有機相一次，再利用硫酸鈉脱水。蒸發溶劑。在 矽膠上層析殘餘物，使用二乙醚：乙醇（95 : 5)作爲洗脱 液，得到0.40克（產量78%)的（S)-2·乙氧基_3_(4-{2q4_ (苯基次磺醯基）苯基]乙氧基}苯基）丙酸。 iH-NMR(400 兆赫茲；CDC13) : J 1.18 (t，3H)，2·97 (m，1H)， 3.07 (m，3H)，3.42 (m，1H)，3.63 (m，1H)，4·〇4 (m5 1H)，4.15 (m，2H)，6.83(d，2H)，7.17(d，2H)，7.20-7.26 (m，3H)，7.26- 7.35 (m，6H) 〇 例87.2 -乙氧基-3-{4-[2-(4 -甲烷磺醯基苯基）乙氧基] 苯基}丙酸乙酉旨 在〇°C下，將3-氣過氧苯甲酸（0.73克；4.20毫莫耳）加至 在二氣曱燒（20毫升）中之2_乙氧基- 3- {4-[2-(4 -曱燒績醯 基苯基）乙氧基]苯基}丙酸乙酯（描述在實例18中）（0.65 克；1.68毫莫耳）的溶液中。在室溫下攪拌3小時之後，加 入水（2 0毫升）。以醋酸乙酯（2 0毫升）萃取該混合物，以飽 和的碳酸氫鈉沖洗，脱水（硫酸鈉），過濾並在眞空中蒸發 j容劑。在矽膠上藉著層析法純化，使用庚烷··醋酸乙酯 (1 : 1)作爲洗脱液，得到0.399克（產量5 6%)的2_乙氧基-3-{4-[2-(4 -甲烷磺醯基苯基）乙氧基]苯基}丙酸乙酯。 iHTNMRMOO 兆赫茲；CDC13) : d 7.89 (d，J=8.3 赫茲，2H)， 7.49 (d, J=8.3 赫茲，2H)，7.15 (d，J=8.7 赫茲，2H)，6.80 (d， -151 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項一 裝--- π寫本頁) 訂. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制农 548263 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（ J=8.7赫兹，2H)，4·19 (t，，J=6.5赫兹，2H)，4 17 (m，2H)，3 96 (dd，J=7.4和5_8赫兹，1H)，3.60 (m，1H)，3.34 (m，1H), 3.17 (t， J=6.5, 2H)，3.05 (s，3H)，2·95 (m，2H)，1.23 (t，J=7.1，3H)， 1.16 (t，J=7.0赫兹，3H)。 复例8 8 · 2 -乙氧基·3_{4-[2·(4 -甲烷磺醯基苯基）乙氧基] 苯基}丙酸 將溶解於水（2毫升）中之氫氧化鋰水合物（57毫克；137 毫莫耳）加至在四氫呋喃（6毫升）中之2 -乙氧基-3-{4_[2_ (4 -甲烷磺醯基苯基）乙氧基]苯基}丙酸乙酯（描述在實例 87中）（384毫克；0.91毫莫耳）的溶液中。在室溫下授掉2 小時之後，加入更多溶解於水（1毫升）中的氫氧化鋰水合物 (30毫克）。在室溫下攪拌該反應混合物4小時以上。以氯 氣酸（2M)將反應混合物酸化至pH4。在眞空中蒸發四氫吱 喃，加入水（5毫升），並以醋酸乙酯（10毫升）萃取產物。 以水沖洗有機相，脱水（硫酸鈉），並在眞空中蒸發溶劑。 在矽膠上藉著層析純化，使用庚烷：醋酸乙酯：醋酸 (10 : 10 : 1)作爲洗脱液，得到0.307克（產量8 6%)的2-乙 乳基- 3- {4·[2-(4 -曱燒績酿基苯基）乙氧基]表基}丙酸。 其爲淡黃色油，當眞空乾燥時會形成結晶。 /H-NMR(300 兆赫茲；CDC13) : β 116 (t，3Η，J=7 赫茲）， 2.87-3.10 (m，5H)，3.16 (t，2H，J=6.4赫茲），3.36-3.48 (m，1H)， 3.53-3.66 (m，1H)，3.98-4.07 (m，1H)，4.18 (t，2H，J=6.4赫茲）， 6.75-6.85 (m, 2H), 7.10-7.20 (m, 2H)? 7.46-7.55 (m, 2H)? 7.86-7.96 (m，2H)。 -152- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐）
548263 150 五、發明說明（） C-NMR(75 兆赫兹；CDCl3) : j u 4，35 7，37 8，44 6, 66.7，67.6，79.8，114·4，127.5，129.0，129.1，130.0，130.6, 145.2, 157.4, 175.4。 幻约8 9 · 2 乙氧基·3-(4_{2·[4-(苯基磺醯基）苯基]乙氧基} 苯基）丙酸乙酯 將（5)-2-乙氧基-3-(4-{2-[4-(苯基次磺醯基）苯基]乙氧 基}苯基）丙酸乙酯（描述在實例85中6克；i 33毫莫耳） 落解於二氯甲烷（10毫升）中，並加入3_氯過苯甲酸。在6〇 C下攪拌該溶液2小時。使其分布水和二乙醚之間，以水 沖洗有機層二次，利用硫酸鈉脱水並蒸發溶劑。層析殘餘 物’梯度洗脱利用二乙醚：石油醚（4〇-6(rc)33 : 67、 50 : 50和67 : 33，得到〇.31克（產量48%)的2·乙氧基_3· (4-{2-[4-(苯基磺醯基）苯基]乙氧基丨苯基）丙酸乙酯。 [例90.(S)-2_乙氧基-3·(4-{2-[4_(苯基磺醯基）苯基]乙 氧基}苯基）丙酸 將2_乙氧基-3-(4-{2-[4-(苯基磺醯基）苯基]乙氧基}苯 .基）丙酸乙酯（描述在實例89中）（0.34克；〇·70毫莫耳）溶解 於THF (5毫升）和水（5毫升）中。將氫氧化鋰加至該溶液中 (0.022克；0.092 ¾莫耳），並在室溫下授拌該溶液過夜。 -加入含水的氫氣酸，直到Ρ η = 3 - 4爲止。蒸發溶劑至少量 的體積。使剩下的產物分布在水和二乙醚之間。以二乙駿 萃取水層一次。利用硫酸鈉將有機相脱水，並蒸發溶劑。 層轿粗產物，梯度洗脱（99 : 1、95 : 5和90 : 10)。分離 出有黏性油狀的產物。將該油溶解於水和乙腈中，並藉著 4-----------— (請先閱讀背面之注音？事項 寫本頁) 二*
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -153- 5你263 A7 B7 五、發明說明（ 151 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 液態氮冷凍。冷凍乾燥2 4小時，得到0· 18克（產量5 6 %)的 (S)-2 -乙氧基-3_(4-{2·[4-(苯基續酿基）苯基]乙氧基}苯 基）丙酸。 1H-NMR(400 兆赫茲；CDC13) ·· β 1.07 (t，3Η)，2.83-2.95 (m， 1H)，2.95-3.10 (m，3H)，3.30-3.44 (m，1H)，3.44-3.58 (m，1H)， 3.91-4.01 (m，1H)，4.02-4.13 (m，2H)，6·72 (d，2H)，7.10 (d, 2H)，7.37.(d，2H)，7.43-7.56 (m，3H)，7.85 (d，2H)，7·92 (d， 2H) 〇 iH-NMR(500 兆赫茲；CDC13) : d 1.15 (t，3H)，1.22 (t，3H), 2.93 (m，2H)，3.11 (t，2H)，3.37 (m，1H)，3.62 (m，1H)，3.98 (m，1H)，4.14-4.22 (m，4H)，6.76 (d，2H)，7.13 (d，2H)，7.42 (d，2H)，7.50 (d，2H)，7.56-7.62 (m, 1H)，7.91 (d，2H)，7.97 (d，2H) 〇 U歹"1·3-{4-[2-(4_第三-丁基胺甲醯氧基苯基）乙氧基] 苯基卜2·乙氧基丙酸乙酯 將異氰酸第三-丁酯（0.14克；1.4毫莫耳）慢慢地加至在甲 苯（5毫升）中之2_乙氧基·3-{4-[2-(4 -羥苯基）乙氧基]苯 基}丙酸乙醋（描述在實例26b中）（0.5克；1.4毫莫耳）的溶 液中，隨後攪拌該反應混合物過夜。在矽膠上藉著層析純 -化粗製之混合物，使用醋酸乙酯：庚烷（梯度125-80%醋 酸乙酯）作爲洗脱液，得到〇· 13克（產量2 〇 %)的3 - { 4 - [ 2 - (4 -第三-丁基胺甲醯氧基苯基）乙氧基]苯基}·2·乙氧基丙 酸£酯。 1 H-NMR(500 兆赫茲；CDC13) : C? 1.16 (t, 3H，J=7 赫茲）， -154- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮） -- (請先閱讀背面之注意事 寫本頁) 裝 548263
x發明說明（ L20 (t，3H，J=7赫茲），1·38 (s，9H)，2.92-2.99 (m，2H)，3·〇5 (t， 2H，J=7赫茲），3.31-3.38 (m，1H)，3.55-3.64 (m，1H)，3·94_ 3·99 (m，1H)，4.0 (t，2H，J=7 赫茲），4.16 (q，2H，J=7 赫兹）， 5·1〇 (bs5 NH)，6·80 (dm，2H，J=8.5赫茲，未解析），7·〇5 (dm， 2H，J=8.5赫茲，未解析），7 14 (dm，2H，J=8.5赫茲，未解析）， 7·25 (dm，2H，J=8.5赫茲，未解析）。 13C-NMR(125兆赫茲；CDC13) : 614.9，35.0，37.8，66.6, 67.9, 79.6，114.2，115.3，121.9，124.2, 129.0，129.8，130 4, 138.3, 140.9, 147.7, 150.8, 157.4, 176.3。 复{4-[2-(4-第三-丁基胺甲醯氧基苯基）乙氧基] 苯基}·2-乙氧基丙酸 使用與在實例2中相同的方法，將3-{4-[2-(4 -第三-丁 基胺甲醯氧基苯基）乙氧基]苯基}-2 -乙氧基丙酸乙酯（描述 在實例9 1中）水解，得到3 _ { 4 - [ 2 _(4 -第三-丁基胺甲醯氧 基苯基）乙氧基]苯基卜2-乙氧基丙酸。 iH-NMRMOO 兆赫茲；CDC13) : d 1 · 17 (t, 3H，J=7 赫茲）， 1.32 (s，9H)，2.90-2.97 (m，2H)，3·01 (t，2H，J=7赫茲），3.40-3.50 (m，1H)，3.53-3.65 (m，1H)，4·03 (πι，1H)，4.10 (t，2H， J=7 赫茲），6.79 (dm，2H，J=8.5 赫茲，未解析），6·81 (dm，2H, J=8.5赫茲，未解析)，7.UH6 (m，4H)。 實例93·3_丨4·[2-(4-苄農胳甲醯氧基笨基）乙氧基]苯基卜 2 -乙氧基丙酸乙酯 蔣2 -乙氧基-3- {4-[2-(4_羥苯基）乙氧基]苯基}丙酸乙 酯（描述在實例26b中）（0.36克；1.0毫莫耳）溶解於無水的 -155- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項1! 裝--- f寫本頁) · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 548263 Α7 Β7 153 五、發明說明（） 二氯甲坑（25毫升）中，並加入異氰酸苄酯（〇 2〇克；〇 185 笔升，1.5耄莫耳）’接著加入三乙胺（〇 22毫升；1 5毫莫 耳）。在室溫下攪拌該溶液3小時。以稀酸、碳酸氫鈉和鹽 水沖洗二氣曱燒相，以硫酸鈉脱水，並蒸發之，得到〇4克 (81%)的3-{4-[2-(4 -苄基胺曱醯氧基苯基）乙氧基]苯 基}-2 -乙氧基丙酸乙酯。在製備逆相hplc上純化粗製之 物質’使用乙腈-水-醋酸按的梯度作爲移動相。收集含有 純產物的溶離份，並在眞空中移除乙腈。將殘餘物溶解於 二氣曱烷中，以水沖洗，利用硫酸鈉脱水，並蒸發之，得 到0.23克（48%)純的3-{4-[2-(4 -苄基胺甲醯氧基苯基）乙 乳基]表基}-2 -乙氧基丙酸乙g旨。 iH-NMR(300 兆赫茲；CDC13) : J 1.19 (t，3H); 1·25 (t，3H); 2.97 (d，2H); 3.08 (t, 2H); 3.31-3.44 (m，1H); 3.56-3.69 (m， 1H); 3.99 (t，1H); 4.14 (t，2H); 4.18 (q, 2H); 4.45 (s，2H); 6.83 (d, 2H), 7.11 (d, 2H); 7.17 (d, 2H); 7.29 (d9 2H); 7.32· 7.42 (m，5H) 〇 13C-NMR(75 兆赫茲；CDC13) : β 14.2，15.0, 35.1，38.4, 45.1，60·7，66.1，68.4，80.3，114.2，121.4，127.4，127.5, 128.6, 129.2, 129·7, 130.2, 135·2, 137.9, 149.5, 154.6, 157.3, 172.4 〇 實例94.2-乙氧基-3-{4-[2-(4-苯基胺甲醯氧基苯基）乙氧 基]苯基}丙酸乙酯 按~照在實例93中的描述，從在無水二氣甲烷（25毫升）中 之2 -乙氧基-3·{4-[2-(4-羥苯基）乙氧基]苯基}丙酸乙酉旨 -156- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項 1 裝—— f寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 548263 A7 B7 ▼ 心 154 五、發明說明（） (0.18克；0.5毫莫耳）（描述在實例26b中）、異氰酸苯酯 (0.18克；0.16毫升；1.5毫莫耳）和三乙胺（〇·22毫升；1.6 毫莫耳）來製備2 -乙氧基- 3- {4-[2-(4 -苯基胺曱醯氧基苯 基）乙氧基]苯基}丙酸乙酯。在使用乙腈-水-醋酸銨之梯度 作爲移動相的製備逆相HPLC之後，得到0.073克（3 0%)的 2 -乙氧基-3-{4-[2-(4-苯基胺甲醯氧基苯基）乙氧基]苯基} 丙酸乙醋。 iH-NMR(500 兆赫茲；CDC13) : d 1.19 (t，3H); 1.25 (t, 3H); 2.98 (d，2H); 3.10 (t，2H); 3.34-3.43 (m，1H); 3.58-3.68 (m， 1H); 4.00 (t，1H); 4.16 (t，2H); 4.19 (q，2H); 6.84 (d，2H); 7.11 (t, 1H); 7.16 (d, 2H); 7.17 (d5 2H); 7.32 (d, 2H); 7.35 (t, 2H); 7.46 (d9 2H); 7.08 (bs? 1H) 〇 13 C-NMR( 100.6 兆赫茲；CDC13) ·· d 14.2，15.0，35.1，38.4, 60.8，66.2，68.5，80.4，114.3，118.7, 121.6，123.8，129.1， 129.3，129.9，130·4，135.8，137.38，149.1，151.7，157.5, 172.5 〇 寬ϋ 95·3-[4-(2-[4-({苄胺基}羰胺基）苯基]乙氧基）苯 基]-(S)-2 -乙氧基丙酸 在四氫呋喃（5毫升）中混合3·{4-[2-(4·胺苯基）乙氧基] —苯基卜（S)-2-乙氧基丙酸氫氣化物（描述在實例56a 中）（0.2克；0.547毫莫耳）和碳酸氫鈉（0.053克；0.631毫莫 耳），並在室溫下攪拌20分鐘。加入異氰酸苄酯（0.087克； 0.653毫莫耳）。在室溫下攪拌該反應混合物5小時，然後蒸 發至無水。在殘餘物中加入二氣曱烷和水，並分離出相 • 157- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） i-------------- (請先閱讀背面之注意事項 寫本頁) ·
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 548263 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 155五、發明說明（） 位。以硫酸鎂將有機相脱水，並蒸發溶劑。在矽膠 (Isolute，SI)上層析，使用二氣甲燒，然後以含有甲醇 (1 %)的二氣甲燒作爲洗脱液，得到〇 i 9克（產量7 5 0/❶）的3 _ [4-(2-[4_({苄胺基}羰胺基）苯基]乙氧基）苯基]-(s)-2_ 乙氧基丙酸。 iH-NMROOO 兆赫茲；CDC13) : d 1.19 (t，J=7 赫茲，3H)， 2.97_，>14.5,7.5赫兹，1印，3.02(1，卜7赫兹，211)，3.07 (dd，J=14.5, 4·5 赫兹，1H)，3.44-3.50 (m, 1H)，3.59-3.65 (m， 1H)，4.06 (dd，J=7.5，4.5 赫兹，1H)，4.10 (t，J=7 赫茲，2H)， 4·43 (d，J=4.5 赫茲，2H)，5.30 (br，1H)，6.78 (d，J=8.5 赫兹， 2H)，7.02 (br，1H)，7.14 (d，J=8.5赫兹，2H)，7·18 (d，J=8.5赫 茲，2H)，7.21 (d, J=8.5赫兹，2H)，7.26-7.35 (m，5H)。 13C_NMR(125 兆赫茲；CDC13) : d 15.01，35·ΐ〇, 37.91, 44.09, 66.49, 68.44, 79.81，114.34(2C)，121.99(2C)，127.28, 127.33(2C)，128.58(2C)，128.85，129.79(2C)，130.42(2C), 134.31，136.41，138.77, 156.94, 157.53, 175.37。 實例96.(S)_2·乙氧基-3·[4-(2-{4-[({4-[(三氟甲基）次 磺醯基]苯胺基}羰基）胺基]苯基}乙氧基）苯基]丙酸 將3-{4-[2_(4·胺苯基）乙氧基]苯基卜（s)_乙氧基丙酸 一鼠亂化物（描述在實例56a中）（0.2克；0.547毫莫耳）溶解於 四鼠吱喃（5毫升）中。加入碳酸氫鈉（0 05 1克；0 607毫莫 耳），並攪拌該混合物一會兒。加入異氰酸4 _ (三氟曱硫基） 苯醋（0.126克；0.575毫莫耳）。在室溫下攪掉該反應混合 物6小時，然後蒸發至無水。在殘餘物中加入醋酸乙酯和 -158- (請先閱讀背面之注意事項一 裝--- ™寫本頁) .
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 548263 Α7 Β7 五、發明説明（156 ) - 水，並分離出相位。以硫酸鎂將有機相脱水，並蒸發溶 劑。在矽膠（isolute，SI)上層析殘餘物，使用二氣甲烷、 曱醇：二氣曱烷（1 ·· 99)，然後以曱醇：二氣曱烷（2 ·· 98) 作爲洗脱液，得到0.17克（產量57%)的（S )-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-[({4-[(三氟曱基）次磺醯基]苯胺基}羰基）胺基] 苯基}乙氧基）苯基]丙酸。 iH-NMR(400 兆赫茲；CD30D) : J 1.09 (t，J=7赫茲，3H)， 2.84 (dd，J=14, 8赫茲，1H)，2.93-2.98 (m，3H)，3.28-3.36 (m， 1H)，3.53-3.60 (m，1H)，3·97 (dd，8, 5 赫兹，1H)，4.08 (t， J=7.5赫茲，2H)，6.77 (d，J=8.5赫茲，2H)，7.12 (d，J=8.5赫茲， 2H)，7.20 (d，J=8.5赫兹，2H)，7.35 (d，J=8.5赫兹，2H)，7.54 (s， 4H) 〇 13C-NMR(125 兆赫茲；CD30D) : Θ 15.31, 36.11，39.30, 67.12, 69.82, 81.28，115.34(2C)，117.06，120.40(2C)，120.76 (2C)，130.47(2C)，130.70, 131.17 (q，J=305赫茲），131.41(2C)， 134.77，138.35，138.55(2C)，143.93，154.82, 159.04, 176.12。 幻列97.3-{4-[2_(4-[第三-丁基胺基]胺苯基）乙氧基]苯 基卜2-(S)-乙氧基丙酸 .在四氫呋喃（5毫升）中混合3-{4-[2-(4-胺苯基）乙氧基] 苯基卜（S)-2-乙氧基丙酸氫氣化物（描述在實例56a 中）（0.2克；0·547毫莫耳）和碳酸氫鈉（0.053克；0.631毫莫 耳厂，並在室溫下攪拌20分鐘。加入異氰酸4 -第三·丁酯 (0.059克；0.595毫莫耳）。在室溫下攪拌該反應混合物過 -159- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項 本頁) 、1· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 548263 548263 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 T 心 157 五、發明說明（） 夜，然後蒸發至無水。在殘餘物中加入二氯甲烷和水，並 分離出相位。以硫酸鎂將有機相脱水，並蒸發溶劑。在矽 膠（Isolute，SI)上層析，使用庚烷/二氯甲烷（50%)，然後 是二氣甲烷，接著以甲醇/二氣甲烷（1 %)作爲洗脱液，得 到0.15克（產量64%)的3-{4-[2-(4-[第三-丁基胺基]胺苯 基）乙乳基]本基}-2-(S) -乙氧基丙酸。 1h_NMR(600 兆赫茲；CD30D):汐 1.10 (t，J=7 赫茲，3H)， 1·34 (s，9H)，2·84 (dd，J=14, 8赫茲，1H), 2.92-2.96 (m，3H)， 3.29-3.34 (m，1H)，3.54-3.59 (m，1H)，3·96 (dd，，J=8, 4.5赫茲， 1H)，4.06 (t，J=7赫茲，2H)，6.78 (d，J=8.4赫茲，2H)，7.11 (d, J=8.4赫茲，2H)，7.14 (d，J=8.4赫茲，2H)和7.22 (d，J=8.4赫茲， 2H) 〇 13C-NMR(150 兆赫茲；CDC13) ·· d 15.31，29.66(3C)，36.08, 39.31，51.04，67.11，69.94，81.29，115.35(2C)，120.18(2C)， 130.31(2C)，130.69，131.40(2C)，133.56，139.35，157.46, 159.06和 176.07。 复例98和99·2-乙氧基-3-{4-[2-(4-甲基胺苯基）乙氧基] 苯基}丙酸乙酯和3-{4-[2-(4 -二甲基胺苯基）乙氧基]苯 基}-2 -乙氧基丙酸乙酉旨 .將甲酸（0·273毫升；3.36毫莫耳，在水中37重量％的溶 液）和Pd/C(100毫克，10%)加至在醋酸乙酉旨（15毫升）中之 3-{4·[2-(4 -胺苯基）乙氧基]苯基}-2·乙氧基丙酸乙酯（描 述在實例62a中）（0.96克；2.69毫莫耳）的溶液中，然後在 大氣壓和室溫下，氫化4小時。通過♦藻土過濾、，並在石夕 -160- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） .*-----------裝--- (請先閱讀背面之注項寫本頁) ·'
548263 A7 B7 τ Μ 158 五、發明說明（） 膠上藉著層析法純化，使用庚烷··醋酸乙酯（梯度4 : i至 1 : 1)作爲洗脱液，得到0·49克（產量4 9%)的2-乙氧基-3-{4-[2_(4 -甲基胺苯基）乙氧基]苯基}丙酸乙酯和0.24克（產 量23%)的3_ {4-[2-(4-二甲基胺苯基）乙氧基]苯基卜2_乙 氧基丙酸乙酯。 2·乙氧基-3-{4-[2-(4 -曱基胺苯基）乙氧基]苯基}丙酸乙 酯 h NMR(400 兆赫茲；CDC13) : d 7.13 (d，J=8.5赫茲，2Η)， 7.10 (d，J=8.5 赫茲，2H)，6.81 (d，J=8.5 赫茲，2H)，6.58 (d， J=8.5赫茲，2H)，4·16 (q，J=7.1 赫茲，2H)，4.08 (t，J=7.4赫兹， 2H)，3.96 (dd，J=7.3 和 5.9 赫茲，1H)，3.59 (dq, J=9.2 和 7.0, 1H)，3.34 (dq，J=9.2和7.0赫茲，1H)，2.98 (t，J=7.4赫茲，2H)， 2.94 (m，2H)。 13C NMR( 100 兆赫茲·，CDC13) : d 172.6，157.7，147.9, 130.3，129.7，129.1，126.8，114.3，112.6, 80.5，69.2，66.2, 60.7, 38.5, 34·9, 30.9, 15.1，14.2。 3-{4-[2·(4-二甲基胺苯基）乙氧基]苯基卜2_乙氧基丙酸 乙酯 iH NMR(500 兆赫茲；CD3OD) : d 7.12 (d，J=8.6赫茲，2H)， 7.10 (d，J=8.6 赫茲，2H)，6.80 (d，J=8.6 赫茲，2H), 6.75 (d， J=8.6赫茲，2H)，4·11 (q，J=7.1 赫茲，2H)，4.07 (t，J=7.〇赫兹， 2H)，4.01 (dd，J=7.5 和 5.7 赫茲，1H)，3.55 (m，1H)，3·36 (m， 1H): 2.93 (t, J=7.0赫茲，2H)，2.91 (m, 2H)，2.87 (s，6H)，1.17 (t，J=7.1 赫茲，3H)，1.12 (t，J=7.0赫茲，3H)。 -161 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐）
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事 項 --- I 寫本頁) 言
548263 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 159五、發明說明（） i例100· 3-{4-[2·(4 -二甲基胺苯基）乙氧基]苯基}·2 -乙 氧基丙酸 將溶解於水（2毫升）中之氫氧化鋰水合物（38毫克；〇.90 毫莫耳）加至在四氫呋喃（6毫升）中之3·{4·[2-(4 -二甲基 .胺苯基）乙氧基]苯基}_2·乙氧基丙酸乙酯（描述在實例99 中）（232毫克；0.60亳莫耳）的溶液中。在室溫下攪拌反應 混合物3小時。以氫氣酸（2 Μ)將該反應混合物酸化至 ρΗ5。在眞空中蒸發四氫呋喃，加入水（5毫升），並以醋酸 乙酯（1 0 + 5毫升）萃取該混合物，脱水（硫酸鈉），並在眞空 中蒸發溶劑。在矽膠上藉著過濾純化，得到180毫克（產量 84%)的3_{4-[2-(4-二曱基胺苯基）乙氧基]苯基卜2_乙氧 基丙酸。 4 NMR(600 兆赫茲；CDC13) : d 7.15 (d，J=8.3 赫茲，2Η)， 7·13 (d，J=8.3 赫茲，2H)，6.81 (d，J=8.3 赫茲，2H)，6.74 (d， J=8.3 赫茲，2H)，4.12 (t，J=7.3 赫茲，2H)，4.03 (m，1H)，3.59 (m，1H)，3.42 (m，1H)，3.06 (dd，J=14.1 和 3·8, 1H)，2.99 (t， J=7.3赫茲，2H)，2.93 (m，1H)，2.92 (s，6H)，1·16 (t，J=7.0赫茲， 3H)。 13C NMR(150 兆赫茲；CDC13) : β 174.9，157.8，149.4, JL30.4，129.6，128.6，126.6，114.4，113.3，79.9，69.1，66.8, 41.0, 37.8, 34.8, 15.0。 實例 101.(S)-2-乙氧基-3-(4-{2·[4-({3-[(4 -甲苯基）磺 醯墓]-3-苯基-(R/S) -丙基}胺基）苯基]乙氧基}苯基）-丙 酸 -162 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ' (請先閱讀背面之注意事 ---良 寫本頁) - 548263 A7 B7 160 五、發明說明（） • -----------^^裝--- (請先閱尊面寫本頁) 將3-苯基-3-(4-甲苯基）丙路（0.166克；〇·57毫莫耳）溶 解於四氫呋喃（3毫升）中，並在攪摔之下加入硫酸（4M ; 0.041毫升；0·164毫莫耳），接著加入溶解於四氫呋喃（2毫 升）中之3-{4_[2-(4-胺苯基）乙氧基]苯基卜（S)_2·乙氧基 丙酸氫氯化物（描述在實例5 6 a中）（0.2克；0.547毫莫耳）。 攪拌該反應混合物1 0分鐘，然後在冰浴中冷卻至〇。〇，並 加入硼氫化鈉（0.042克；1.10毫莫耳）。在加入之後移開冰 浴。攪拌該混合物過夜，然後蒸發移除四氫呋喃。在殘餘 物中加入醋酸乙醋和水’並分離有機相，以鹽水沖洗，利 用硫酸錢脱水。然後蒸發溶劑。在♦膠（Isolute，S I)上層 析，使用二氯甲烷，然後以含有曱醇（1 %)的二氯甲烷作爲 洗脱液，得到0.13克（產量40%)的（S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[4-({3-[(4 -甲苯基）續醯基]-3 -苯基- (R/S)·丙基}胺 基）苯基]乙氧基}苯基）丙酸。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 H-NMR(500 兆赫茲；CDC13) : d 1 · 18 (t，J=7 赫茲，3H)， 2.39 (s，3H)，2.39-2.46 (m，1H)，2.71-2.78 (m，1H)，2.92-3.00 (m，3H)，3.05-3.11 (m，2H)，3.15-3.22 (m，1H)，3.43-3.50 (m， H)，3.56-3.63 (m，1H)，4.04-4.10 (m，3H)，4.24 (dd，J=10.6, 3.9赫茲，1印，6.45(1】=8.5赫茲，211)，6.83((1，1=8.5赫茲， 2H)，7.05 (d，J=8.5 赫茲，2H)，7.11-7.20 (m，4H)，7.25-7.34 (m，5H)，7.39 (d，J=8.5赫茲，2H)。 13C-NMR(125 兆赫茲；CDC13) : d 15.03，21.58，27.99, 34.8‘9, 37.68, 41.48，66.77, 69.04, 69.15，79.79，113.12(2C), 114.41(2C)，127.25，128.57(2C)，128.88(2C)，129.00(2C)， -163· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 548263
五、發明說明（ 129.24(2C)，129·79(2〇，129·83(2〇，130.44(2C)，132.31 134.18, 144.46, 147.27, 157.82, 174.05。 复例 1 (S)-2 -乙乳基-3-(4-{2-[4-(3,3,3·三氣_2 -甲基 -(R/S)·丙胺基）苯基]乙氧基}苯基）丙酸 將2-(三氟曱基）丙醛（0.0724克；0.574毫莫耳）溶解於四 氫呋喃（3毫升）中，並在攪拌之下加入硫酸（4M ; 0.041亳 升；0.164¾莫耳），接著加入溶解於四氫吱喃（2毫升）中之 3_{4_[2_(4_胺苯基）乙氧基]苯基}_(S)-2 -乙氧基丙酸氫 氯化物（描述在實例56a中）（0·2克；0.547毫莫耳）。攪拌該 反應混合物1 0分鐘，然後在冰浴中冷卻至〇 °C，並加入观 氫化鈉（0.042克；1.10毫莫耳）。在加入之後移開冰浴。授 拌該混合物過夜，然後蒸發移除四氫呋喃。在殘餘物中加 入醋酸乙酯和水，並分離有機相，以鹽水沖洗，利用硫酸 鎂脱水。然後蒸發溶劑。在矽膠（IS0lute，SI)上層析，使 用二氣甲烷，然後以在二氣甲烷中之1 %甲醇作爲洗脱液， 得到0.13克（產量40%)的（S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[4-(3,3,3-三氟-2 -甲基-(R/S)-丙胺基）苯基]乙氧基}苯基） 丙酸。 iH-NMRpOO 兆赫茲；CDC13) : β 1.20 (t，J=7 赫茲，3H), 1.22 (d，J=7赫茲，3H)，2.51-2.61 (m, 1H), 2·98 (dd，J=14.5, 8 赫茲，1H)，3.01 (t，J=7赫茲，2H)，3.08 (dd，J=14.5, 4赫茲，1H)， 3.16 (dd，J=14, 7赫茲，1H)，3.41-3.47 (m，1H)，3.52 (dd，J=14, 5.5# 茲，1H)，3.61-3.67 (m，1H)，4.06 (dd，J=8，4 赫茲，1H)， 4.12 (t，J=7赫茲，2H)，6.61 (d，J=8赫茲，2H)，6.85 (d，J=8赫茲, -164- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） .-----------裝—— (請先閱讀背面之注意事項^^寫本頁) ·
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 548263 A7 B7 ^ 162 五、發明說明（） 2H)，7.14 (d, J=8赫兹，2H)，7.18 (d，J=8赫茲，2H)。 13C-NMR(125 兆赫茲；CDC13) : β 11.43，14·98，34.84 37 43 (q，J=25 赫茲），37.89，43.88，66.70，68.99，79·8〇 113.11 (2C)，114.37(2C)，127.63，127.85(q，J=279 赫茲）， 128.65, 129.93(2C)，130.39(2C)，145.62, 157.74, 176.24。 复iUll· 3-{4-[2-(4 -氰苯基）乙氧基]苯基卜2 -乙氧基丙 酸乙酯 使用與在實例3 8 ( c )中相同的方法，利用2 -乙氧基_ 3 _ (4-羥苯基）丙酸乙酯（描述在實例2〇b中）（6.62克；27.78毫 莫耳）和對-氰基苯乙基醇（2·73克；18 52毫莫耳）來合成3_ {4-[2-(4 -氰苯基）乙氧基]苯基卜2 -乙氧基丙酸乙g旨。在2 小時之後中斷該反應。在矽膠上藉著層析法純化，首先使 用二氣甲烷，然後以石油醚：二乙醚作爲洗脱液，得到產 物與起始物質的混合物，將其溶解於醋酸乙g旨中，並以〶 氧化鈉（1 N)沖洗。以水沖洗有機相，脱水（硫酸鈉），過遽 並蒸發溶劑，得到4.23克（產量62%)的3-{4-[2-(4_氰苯 基）乙氧基]苯基} - 2 -乙氧基丙酸乙@旨。 iH-NMRHOO 兆赫茲；CDC13): dl.i6 (t，3H, J=7 赫茲）， 1·23 (t，3H，J=7赫茲），2.93-2.97 (m，2H)，3·14 (t，2H，J=6.4赫 兹），3.3-3.4 (m，1H)，3.56-3.65 (m，3H)，3.94-3.99 (m，1H)， 4.14-4.26 (m，4H)，6·8 (dm，2H，J=8.6赫茲，未解析），7.15 (dm， 2H，J=8.6赫茲，未解析)，7.4 (dm，2H，J=8.3赫茲，未解析)，7.60 (dm，2H，J=8.3赫茲，未解析）。 13C-NMR(100 兆赫茲；CDC13) : d 14.1，15·〇, 35·8, 38.4, -165- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事 1117 J^T·- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 548263 A7 B7 163 五、發明說明（） 60.7，66.1，67.5，80.2，11〇 3，114 2，118 8，129 66，129 74, 130.4, 132.1，144.2, 157.2, 172 4。 宣_例1.01.3-{4-[2-(4-氰苯基)乙氧基]苯基卜2_苯基次磺 醯基丙酸乙酯 使用與在實例38(c)中相同的方法，使3气4-羥苯基）-2-苯基次磺醯基丙酸乙酯與對·氰基苯乙基醇反應，得到3 · {4-[2-(4-氰苯基）乙氧基]苯基卜苯基次磺醯基丙酸乙 酯0 iH-NMR(600 兆赫茲；CDC13) : J 1.08 (t，3H)，2.99 (dd， 1H)，3.1-3.2 (m，3H), 3.84 (dd，1H)，3.97-4.07 (m，2H)，4.16 (t，2H)，6.77 (dm，2H，J=8.7赫茲，未解析），7.10 (dm，2H， J=8.4赫兹，未解析)，7·26_7·31 (m，3H)，7.39 (dm，2H，J=8.0赫 兹，未解析），7.41-7.45 (m，2H)，7.60 (dm，2H，J=8.4赫兹，未解 析）。 實105· 3-{4-[2-(4 -氰苯基）乙氧基]苯基卜2 -苯基次續 醯基丙酸 使用與在實例2中相同的方法，將3-{4-[2-(4 -氰苯基） 乙氧基]苯基}-2 -苯基次續醯基丙酸乙g旨（描述在實例1〇4 中）水解，得到3-{4-[2-(4-氰苯基）乙氧基]苯基}-2-苯基 次績酿基丙酸。 iH-NMRyoO 兆赫茲；〇〇(：13):(^2.96-3.2(111，111)，3.07- 3.14 (m，3H)，3.77-3.83 (m，1H)，4.14 (t，2H，J=6.5 赫茲）， 6.78— (dm，2H，J=8.8赫茲，未解析），7·10 (dm，2H，J=8.8赫兹， 未解析），7·23_7·28 (m，3H)，7.35 (dm，2H，J=8.3赫茲，未解析）， -166- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項 寫本頁) 裝 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 548263 Α7 _ Β7 心 164 五、發明說明（） 7.38-7.43 (m，2H)，7.56 (dm，2H，J=8.3赫兹，未解析）p 13C-NMR(125兆赫茲；CDC13) : 6 35.7, 36.7, 52.1，07.5, 110.3，114.5，118.8，128.2，129.0，129.70，129.73，130.1， 132.1，132.7, 133.0, 144.1，157.4, 177.3。 106.2-乙氧基-3-[4-(2-{4_(異丙基胺羰基）苯基}乙 氧基）苯基]丙酸乙酯 (a) 4-[2-(4_甲醯基苯氧基）乙基]苯甲腈 將對-羥基苯甲醛（24.9克；203.8毫莫耳）溶解於二氯甲烷 (無水的）中。加入ADDP(47.2克；187毫莫耳），接著加入 二苯膦（49克；187¾莫耳）。在室溫下攪拌該反應混合物 4 5分鐘，然後在1小時内分批加入溶解於少量二氣甲垸（無 水的）中的對·氰基苯乙基醇（25克；11〇毫莫耳）。在室溫 下攪拌該反應混合物過夜，過濾並蒸發之。在矽膠上層析 殘餘物，使用醋酸乙酯：庚烷作爲洗脱液，得到9·7克（產 量22.7%)的4-[2-(4 -甲醯基苯氧基）乙基]苯甲腈。 1H-NMR(400 兆赫茲·’ CDC13) ·· 6 3.21 (t，2H)，4.30 (t，2H) 6.99 (d，2H)，7.42 (d，2H)，7.63 (d，2H)，7·84 (d，2H)，9.89 (s， 1H) 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 13C-NMR( 100 兆赫茲；CDC13) : d 36.2, 69.4，11〇·8，116 5 120.4, 13 1.3, 13 1.6, 133.33, 133.73, 145.8, 164.8, 192.8。 (b) 4-[2_(4 -甲醯基苯氧基）乙基]苯甲酸 使4-[2-(4-甲酿基苯氧基）乙基]苯甲腈（9.7克；38·6毫 莫戽）在硫酸（150毫升）和水（150毫升）中迴流1小時。蒸發 後得到10克（產量100〇/〇)的4-[2-(4 -甲醯基苯氧基）乙基] • 167- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 548263 A7 B7 165五、發明說明（） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 苯甲酸。 iH-NMRyOO 兆赫茲；DMSO-d6) : (13.13 (t，2H)，4.33 (t， 2H)，7.12 (d，2H)，7.46 (d，2H)，7·85 (d，2H)，7.89 (d，2H)， 9·86 (s，1H) 〇 (〇4-[2·(4·甲醯基苯氧基）乙基]-N-異丙基苯甲醯胺 將4-[2-(4-甲醯基苯氧基）乙基]苯甲酸（8.11克；30毫莫 耳）、TBTU(10.6克；33毫莫耳）和DMAP(8.1克；66毫莫 耳）溶解於D M F ( 8 5毫升）中。在冰浴上將該反應混合物冷 卻，並加入溶解於DMF(100毫升）中之異丙胺（12克；200 毫莫耳）。在室溫下攪拌該反應混合物過夜。加入大量的 水，並以醋酸乙酯萃取該混合物。以硫酸氫鉀（〇.3 Μ )、水 和鹽水沖洗有機相，並利用硫酸鈉脱水。蒸發後得到8克 (產量85.6%)的4-[2-(4 -曱醯基苯氧基）乙基]異丙基苯 曱醯胺。iH-NMROOO 兆赫茲；DMSO-d6) : di.13 (d，6Η)，3.06 (t，2H)，3·45 (m，1H)，4·22 (t，2H)，6.94 (d，2H)，7.36 (d，2H)， 7.61 (d，2H)，7.77 (d，2H)，8.11 (d，1H)，8·22 (s，1H)。 (d)2 -乙氧基- 3- [4-(2-{4-(異丙基胺羰基）苯基}乙氧基） 苯基]丙烯酸乙酯 -將4_[2-(4_甲醯基苯氧基）乙基]-Ν_異丙基苯甲醯胺（2 克；6.42毫莫耳）和氣化（1，2_二乙氧基氧代乙基）（三苯 基）鳞（3克；7毫莫耳）溶解於氣仿中。在冰浴上冷卻該反 應混合物。分批加入四甲基胍（丨克；8.7毫莫耳）。攪拌該 反應混合物整個週末，然後蒸發溶劑。將殘餘物溶解於醋 (請先閱讀背面之注意事
ϋ n I 裳--- 寫本頁) 訂· ·
168- 548263 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 τ 心 166 ---------- 五、發明說明（） 酸乙醋中，並使其沉搬，遽掉氧化三苯膦。蒸發遽液。藉 著冷束該殘餘物的乙醇/水溶液，獲得結晶。遽掉結晶，^ 以非常冰冷的乙醇/水混合物沖洗，獲得丄2克（產量料 的2-乙氧基·3_[4-(2-{4_(異丙基胺羰基）苯基}乙氧基）苯 基]丙晞酸乙酯。 H-NMR(400 兆赫茲；CDC13) : J 1.27 (d，6Η)，1.37 (t，6Η)， 3.15 (t，2H)，3·98 (q，2H)，4.22 (t，2H)，4.29 (m，3H)，5.93 (bs，1Η)，6.88 (d，2Η)，6.96 (s，1Η)，7·35 (d，2Η), 7·69·7·76 (m，4H)。 13C-NMR(100.6 兆赫茲；CDC13) : 415.4，16.6, 24.0, 36.6, 42.9，62.1，68.6，69.2，115.6，125.0，127.7，128.1，130.2, 132.8, 134.4, 142.9, 144.2, 160.2, 166.0, 167.5。 (e)2 -乙氧基-3-[4-(2-{4-(異丙基胺羰基）苯基}乙氧基） 苯基]丙酸乙酯 使用與在實例1(d)中相同的方法，將2 -乙氧基-3-[4-(2-{4-(異丙基胺羰基）苯基}乙氧基）苯基]丙烯酸乙酯氫 化，得到2 -乙氧基-3-[4-(2-{4·(異丙基胺羰基）苯基}乙 氧基）苯基]丙酸乙酯。 1 H-NMR(400 兆赫茲；CDC13) : d 1.17 (t，3Η)，1.21-1.28 (m， 9H)，2.95 (d，2H)，3·12 (t，2H)，3.31-3.39 (m，1H)，3.56-3.64 (m，1H)，3.96 (t，1H)，4.13-4.20 (m，4H)，4.26-4.32 (m，1H)， 5.95 (bs，1H)，6.8 (d5 2H)，7.14 (d，2H)，7.33 (d，2H)，7.71 (d， 2H)—。 13C-NMR( 100 兆赫茲；CDC13) : β 15.3，16.1，24.0，36.7, -169- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項 1 裝—— ^寫本頁) 訂.
548263 A7 B7 167 五、發明說明（ 39·6, 42.9, 61.8, 67.3, 69.2, 81.5，115.4，128.1，130.2，130.6, 131.5, 134.3, 143.1，158.5, 167.6, 173·6。 實例107· 2 -乙氧基_3·[4-(2_{4-(異丙基胺談基）苯基}乙 氧基）苯基]丙酸 將2 -乙氧基-3-[4-(2-{4-(異丙基胺羰基）苯基}乙氧基） 苯基]丙酸乙酯（描述在實例106中）（1克；2.34毫莫耳）溶解 於四氫呋喃（1 0毫升）中。在2 〇分鐘内，慢慢地分批加入溶 解於水（6毫升）中的氫氧化鋰（0 056克；2.34毫莫耳）。在 室溫下攪拌該反應混合物3小時，然後以水稀釋，接著小 心地蒸發四氫呋喃。以二乙醚萃取剩下的水相一次，然後 酸化並以醋酸乙酯萃取。以鹽水沖洗醋酸乙酯相，利用硫 ^^納® L水，备' 發之。 將殘餘物溶解於曱醇（1 〇毫升）中，並加入在水（3.5毫升） 中之氫氧化鈉（0.109克；1.73毫莫耳）。蒸發該溶液，並將 殘餘物再溶解於水中。冷凍乾燥後得到〇 643克（產量 65.2¾)的2·乙氧基-3-[4-(2-{4-(異丙基胺羰基）苯基}乙 氧基）苯基]丙酸。 h-NMRHOO 兆赫茲；D20) : d 1.04 (t，3H)，1.2 (d，6H)， 2·73·2·81 (m，1H)，2.88-2.97 (m，3H)，3.22-3.31 (m，1H)， 3.45-3.55 (m，1H)，3.86-3.92 (m，1H)，4.09 (m，3H)，6.77 (d， 2H)，7.6 (d，2H)，7·24 (d，2H)，7.58 (d，2H)。 13C-NMR(100 兆赫茲；D20) : d 15.3, 22.6, 33.8, 39.3, 43.4, 66.7' 69.6，83.6，115.9，128.3，130.2，131.4，132.3，133.2, 143.9, 170.5, 181.4。 -170- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1 I I I I--------- (請先閱讀背面之注寒寫本頁) ΊΘΙ，. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 548263 A7 B7 ---- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 168五、發明說明（） ^11^.(3)-2-乙氧基-3_(4-{2_[4-({[2-(曱基次磺醯基） 豕胺基]硫代碳酸基}胺基）苯基]乙氧基}苯基）丙酸 將3-{4-[2-(4_胺苯基）乙氧基]苯基}-(S)-2 -乙氧基丙 酸氫氣化物（描述在實例56a中）（0.2克；0.547毫莫耳）溶解 於四氫呋喃（5毫升）中。加入碳酸氫鈉（0.053克；0.631毫 莫耳），並攪拌該混合物一會兒。然後加入異氰酸2 -(甲硫 基）苯酯（0.108克；0.596毫莫耳）。攪拌該反應混合物過 夜，然後蒸發至無水。在矽膠上層析殘餘物，使用二氯甲 烷，然後以帶有甲醇（2 %、4 %、1 0 %和2 0 %)的二氣甲烷 作爲洗脱液，得到0.21克（產量75%)的（S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[4-({[2-(曱基次磺醯基）苯胺基]硫代碳醯基}胺基） 苯基]乙氧基}苯基）丙酸。 iH-NMRWOO 兆赫茲；DMSO-d6) : J0.96 (t, J=7赫茲，3H)， 2.35 (s，，3H)，2·70 (dd，J=14, 8赫茲，1H)，2·81 (dd，J=14, 5赫 茲，1H)，2.93 (t，，J=6.6 赫茲，2印，3.18-3.23(111，111)，3.42-3.47 (m，1H)，3.82 (dd，J=8, 5赫茲，1H)，4.08 (t，J=6.6赫茲， 2H)，6.76 (d，J=8.7 赫茲，2H)，7.06 (d，J=8.4赫茲，2H)，7·12 (dd，J=7.7, 7.4赫茲，1H)，7.19-7.26 (m，4H)，7.31 (d，J=7.7赫 茲，1H)，7·39 (d，J=8.4 赫茲，2H)，9.21 (s，1H)和 9.84 (s， 1H) 〇 13C-NMR(150 兆赫茲；DMSO-d6) : d 15.29，15.49, 34.88, 38.11，65.22, 68.46, 80.25, 114.52(2C)，124.37(2C)，125.42, 126:67，127.57，129.14，129.46(2C)，130.28，130.70(2C)， 135.44, 136.47, 136.89, 137.90, 157.34, 174.45, 180.86。 -171 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） ------------裝 (請先閲讀背面之注意事 寫本頁) ·' 548263 A7 B7 169 五、發明說明（） t例109· 2·異丙氧基_3-[4-({4-[(甲基磺醯基）氧基]苯乙 基}氧基）苯基]丙酸 (a) 2 -異丙氧基乙酸爷酉旨 使用與在實例5 8 a中相同的方法，從異丙氧基乙酸來合 成2 -異丙乳基乙酸爷酉旨。 iH-NMROOO 兆赫茲；CDC13) : dl.23 (d，J=6赫茲，6H)， 3.68-3.75 (m，1H)，4·15 (s，2H)，5.23 (s，2H), 7.36-7.41 (m， 5H)。 (b) 3-[4-(苄氧基）苯基]-2-異丙氧基-2 -丙晞酸苄酯 使用與在實例5 8 b中相同的方法，從2 -異丙氧基乙酸苄 酯來合成3-[4-(苄氧基）苯基]-2 -異丙氧基-2 -丙烯酸芊 酯0 E和Z異構物之混合物的1 H-NMR(400兆赫茲；CDC13) : d 1.31 (d，J=6赫兹，一種異構物爲6H)，1.32 (d，J=6赫兹，一種異 構物爲6H)，4.45-4.53 (m，1H)，5.10 (s，2H)，5.31 (s，一種異構 物爲 2H)，5.32 (s，一種異構物爲 2H)，6.98-7.01 (m，2H)，7.07 (s，一種異構物爲 1H)，7·08 (s，一種異構物爲 1H)，7.35-7.47 (m， 10H)，7.81-7.85 (m，2H) 〇 13C-NMR( 100 兆赫茲·，CDC13) : 6 22.41(2C)，66.60, 69.85, 74.31， 114.53(2C)， 124.64， 126.79， 127.38(2C)， 127.94, 128.10(2C)，128.15，128.50(4C)，131.84(2C)，135.89，136.62, 141.64, 159.08, 164.81。 (c) ^-(4·羥苯基）-2_異丙氧基丙酸 使用與在實例5 8 c中相同的方法，從3 - [ 4 -(芊氧基）苯 -172- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 一 ------------裝--- (請先閱讀背面之注意事寫本頁) -
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 548263 A7 B7 170 五、發明說明（） • ------------裝--- (請先閱讀背面之注意事寫本頁) 基]-2·異丙氧基-2 -丙烯酸苄酯來合成3-(4-羥苯基）-2 -異 丙氧基丙酸。 1H-NMR(500 兆赫茲；CDC13) : dl.08 (d，J=6赫茲，3H)， 1.21 (d, J=6赫茲，3H)，2.93 (dd，J=14, 8赫茲，1H)，3.10 (dd， J=14, 4赫茲，1H)，3.56-3.63 (m，1H)，4·14 (dd，J=8, 4赫茲， 1H)，6·80 (d，J=8.3 赫茲，2H)，7·15 (d，J=8.3赫茲，2H)。 (d) 3-(4-羥苯基）-2-異丙氧基丙酸甲酯 使用與在實例58d中相同的方法，從3-(4-羥苯基）-2-異 丙氧基丙酸來合成3-(4-羥苯基）-2-異丙氧基丙酸曱酯。 iH-NMRyOO 兆赫茲；CDC13) : Θ 1.00 (d，J=6赫茲，3H)， 1.18((1，】=6赫茲，311)，2.90((1(1，1=14,8.5赫茲，111)，2.98(01 J=14, 5赫茲，1H)，3.50-3.57 (m，1H)，3·74 (s，3H)，4.07 (dd, J=8.5, 5赫兹，1H)，6.78 (d，J=8.3 赫兹，2H)和7.13 (d，J=8.3赫 茲）。
(e) 2·異丙氧基-3-[4-(2-{4 -甲基磺醯氧基苯基}乙氧基） 苯基]丙酸甲酯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 使用與在實例5 8 e中相同的方法，從3 - (4 -羥苯基）-2 -異 丙氧基丙酸曱醋和2-(4 -甲燒續酿氧基苯基）乙基甲统續酸 酯（描述在實例lb中），來合成2 -異丙氧基- 3- [4-(2-{4 -甲 声磺醯氧基苯基}乙氧基）苯基]丙酸甲酯。 iH-NMROOO 兆赫茲；CDC13) : d 0·99 (d，J=6赫茲，3H)， 1.17 (t，J=6 赫茲，3H)，2.90 (dd，J=13.8，8.6 赫茲，1H)，2.97 (dd:J=13.8, 5赫兹，1H)，3.12 (t，J=7赫兹，2H)，3.15 (s，3H)， 3.50-3.55 (m，1H)，3.73 (s，3H)，4·05 (dd，J=8.6, 5赫茲，1H)， -173- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 548263 A7 ____________ B7 171 五、發明說明（） 4.17 (t，J=7赫兹，2H)，6.83 (d，J=8.6赫茲，2H)，7.17 (d，J=8.6 赫兹，2H)，7.25 (d，J=8.6赫兹，2H)，7·36 (d，J=8.6赫茲，2H)。 13C-NMR( 100 兆赫茲；CDC13) ·· d 21.40，22.49，35.10, 37.23, 38.82, 51.80, 68.13, 72.39, 78.33, 114.20(2C)，121.90 (2C)，129.62，130.43(2C)，130.51(2C)，137.92，147.80, 157.32, 173.48 〇 (f)2-異丙氧基-3-[4-(2-{4 -甲基磺醯氧基苯基}乙氧基） 苯基]丙酸 將2-異丙氧基-3-[4-(2-{4 -甲基磺醯氧基苯基}乙氧基） 苯基]丙酸曱酯（0.1克；0.229毫莫耳）溶解於四氫呋喃（2毫 升）中。加入在水（2毫升）中之氫氧化鋰（0.006克；0.25毫 莫耳）。在室溫下攪拌該反應混合物8小時。蒸發四氫呋 喃。以二乙醚萃取剩下的水溶液。然後以氬氯酸（i 將該 水溶液酸化至大約p Η 2，並以醋酸乙酯萃取兩次。混合有 機相，並以硫酸鎂脱水。蒸發溶劑，得到0.085克（產量 88%)的2 -異丙氧甲基橫酿氧基苯基}乙氧 基）苯基]丙酸。 1 H-NMR(400 兆赫茲；CDC13) : d 0.99 (d，J=6 赫茲，3H)， 1.15 (d，J=6赫茲，3H)，2.88 (dd，J=13.6, 8·3赫茲，1H)，3·01-3.11 (m，3H)，3·11 (s，3H)，3.49-3.58 (m，1H)，4.07 (dd， J=8.3, 3.9赫兹，1H)，4.13 (t，J=6.8赫茲，2H)，6.80 (d，J=8.3赫 茲，2H)，7·14 (d，J=8.8赫茲，2H)，7·21 (d，J=8.8赫兹，2H)和 7.32~(d，J=8.3赫兹，2H)。 13C-NMR(100 兆赫茲；CDC13) : d 21·68，22·16，35.07, -174- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐）" ： ^ --- (請先間讀背面之注意事寫本頁) 訂.
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 548263 A7 B7
37.21, 38.29, 68.12, 73.12, 77.73, 114.28(2C), 121.89(2C) 129.02，130.49(2C)，130.57(2C)，137.89，147.79，157.47 和 175.89 〇 生物活性 可在Umea ob/ob品系的肥胖糖尿病老鼠中測試本發明之 化合物的生物活性。藉著每天胃管灌食一次持續7天，使 各組老鼠接受受試化合物。在實驗的最後一天時，在以非_ 餵食的狀態投藥之後2小時將動物麻醉，並從切開的動脈 中收集血液。就葡萄糖、胰島素和三酸甘油酯之濃度來分 析血漿。以具有相同年齡的一組未處理之肥胖糖尿病老鼠 作馬對照組。在實驗之前和之後測量老鼠的體重，並將所 獲得的體重增加與對照組動物的體重增加作比較。以得自 對，，之相對應値的百分比範圍，來表示得自測試組老鼠 之葡萄糖、胰島素和三酸甘油酯含量的個別値。 以三個可變的葡萄糖、胰島素和三酸甘油酯低於在對昭 組動物中之含量的平均降低百分比，來計算想要的”治療效 力”。將根據本發明之受試化合物的治療效力，盥藉 _微莫耳/公斤之口服劑量，以胃管灌食7天，投予在先 前技藝中之化合物曲易太宗的相同效力作比較。 ‘ k供相同的口服杳丨〗量梓，姐妙士 & ， ⑹里_根據本發明之受試化合物比 曲利太不八有更優異的效力，證實該 強的功效和效力。 #出申…匕合物增 縮窝 NIDDM 非胰島素依賴性糖尿病 -175- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
------------^------ (請先閱讀背面之注意事寫本頁) · 548263 A7 B7 173 五、發明說明（） IRS 胰島素抗藥性徵候群 VLDL 極低密度之脂蛋白 HDL 高密度之脂蛋白 PPAR 過氧化物酶體增殖者活化受體 LDA 二異丙基胺化鋰 LHMDS 六曱基二矽烷基胺化鋰 DMF 二曱基甲醯胺 DEAD 偶氮二羧酸二乙酯 ADDP 偶氮二羰基二六氫吡啶 EDC 1-(3·二甲胺基丙基）-3·乙基碳化二亞胺 DCC 二環己基碳化二亞胺 HBTU 0-苯幷三唑-1-基-N，N，N’，N’·四甲基錁六氟 磷酸鹽 TBTU 0-苯幷三唑-1-基-N，N，N’，N，-四甲基錁四氟 硼酸鹽
PyBop. 苯幷三唑-1 ·基-氧代-三-吡咯烷幷-銹六氟璘 酸鹽 TEA 三乙胺
DiPEA 二異丙基乙胺 TLC 薄層層析法 T H F 四氯咬喃
Pd/C 披鈀木炭 H0BtxH20 1 -羥基苯幷三唑-水合物 t 三重峰 -176- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事 寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 548263 A7 B7 174 五、發明說明（） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 S 單峰 d 二重峰 q 四重峰 qvint 五重峰 m 多重峰 br 寬廣的 DMSO 二曱亞颯 DIBAL 氫化二異丁基鋁 -177- - ------------裝--- (請先閱讀背面之注意事寫本頁)
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Claims (1)

  1. 54«2«P第088108577號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(92年6月) 六、申請專利範圍 8 8 8 8 A B c D Γ 1· 一種具有通式I之化合物 [CH2】门一ch2 D· D·， 及其JL體和光學異構體，和消旋物，以及其醫藥上可接 受的鹽類，其中式A位於鄰、間或對位，並代表 R3 R1 * I I 一^ 一C —C〇R I I R4 R2 R3 Ri *C =C -COR 或 其中 R為氫； -ORa，其中R/代表氫、（(^_6)烷基或（Cl 6)烷苯基； -NRaRb，其中Ra和Rb是相同或不同的，且Ra如同上 文之定義，及Rb代表氫、（Ck)烷基、（Cl_6)烷苯基、氰 基或-CKCw)烷苯基； R1為氰基； ORd，其中Rd為（Cu)烷基、苯基或（Cl6)烷苯基； -0_[CH2]m-0Ra，其中R/係如上所定義且m代表整數 1 - 8 ; R2為氫； R3為氫； 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 8 8 8 8 A BCD 548263 六、申請專利範圍 R 4為氫； η為整數1-3， D位於鄰、間或對位，並代表 -0S02Rd，其中Rd如上所定義； -OCONRaRc，其中Ra如上所定義及及。代表氫，（Cm) 烷基，苯基或（C^)烷苯基； -NRcCOORd，其中R、Rd如上所定義； -NRcCORa，其中Rc*Ra如上所定義； -NRcRd，其中Re和Rd如同上文之定義； -NReS02Rd，其中Rc和Rd如上所定義； -NRcCONRaRk，其中Ra、是相同或不同的， 並各自代表氫、（C^)烷基或可视需要經硫代三氟甲基所 取代之苯基； -NReCSNRaRk，其中Ra、是相同或不同的， 並各自代表氫或可視需要經硫代甲基所取代之苯基； -S〇2Rd，其中Rd如上所定義； -SRe，其中Re如上所定義； -CN ; -CONRaRe，其中Ra和rc如上所定義； D W立於鄰、間或對位，並代表 氫； -〇Rh，其中Rh為氫或（cy烷基； D π位於鄰、間或對位，並代表 氫或-Ν02。 -2- —— __ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(21〇χ 297公釐） 548263
    2·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中 Α位於間或對位； R為，其中Ra為氫，（Ci6)烷基或（Cu)烷苯基； •NHRb ’其中Rb為氫，（Ci 6)烷基，（Ci 6)烷苯基，氰 基’〇(Ci-6)燒基或-0 (Ck)燒苯基； Rl 為-0((^·6)烷基； R2為氫； R3為氫； R4為氫； n為整數1-3 ; D位於鄰、間或對位，並代表_NRcc〇〇Rd，其中RC及Rd 係如申請專利範圍第1項所定義； D'為氫； D"為氫。 3_根據申請專利範圍第丨項之化合物，其中 A位於對位； R為-OH，-CKCk)烷基或·〇((^_6)烷苯基； -NH2、-NHCKCu)烷苯基或-NHCN ; R1為-(XCk)烷基； R為氯； R3為氫； η為整數1 ; D位於對位，並代表-NRhCOORd，其中Rd如申請專利範 圍第1項所定義及Rh代表氫或烷基。 -3- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 8 8 8 8 A B CD 548263 六、申請專利範圍 4. 根據申請專利範圍第3項之化合物，其中 D為-NRjCOO烷基，其中Rj代表氫或（C^)烷基。 5. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中 r為_〇Ra，其中Ra為氫、（Cu)燒基或（C^)燒苯基； -NHRb，其中Rb為氫、（Cu)燒基、（Ck)虎苯基、氰 基、-OCCu)烷基或-OCCu)烷苯基； R1為-OCCk)烷基； R2為氫； R3為氫； R4為氫； η為整數1 - 3 ; D位於鄰、間或對位，並代表 -NRcCORa，其中1^和Ra如申請專利範圍第1項所定 義； W為氫； D ’’為氫。 6. 根據申請專利範圍第5項之化合物，其中 Α位於對位； r為-OH、-CKCk)烷基或-CKCk)烷苯基； -NH2、-NHOCCk)烷苯基或-NHCN ; R1為-OCCk)烷基； R2為氫； R3為氫； η為整數1 ; -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 548263
    申請專利範圍 0位於對位，並代表_NRhC〇Rd，其中Rd如申請專利範 圍第1項所定義，且Rh代表氫或（Ci6)烷基。 7.根據申請專利範圍第6項之化合物，其中R1為-〇(Ci 卢 基。 ·儿 8·根據申請專利範圍第6項之化合物，其中 〇為-NHCORd烷基，其中Rd如申請專利範圍第1項所定 義。 9·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中 R為-ORa，其中Ra為氫、（Cl6)烷基或（(：：1_6)烷苯基； -NHRb，其中Rb為氫、（Cl_6)燒基、（Cl-6)烷苯基、氰 基、_〇(<^-6)烷基或-0((^.6)烷苯基； Rl 為 _〇(<^_6)烷基； R2為氫； R為氯； R4為氳； η為整數1 -3 ; D位於鄰、間或對位，並代表 -S〇2Rd，其中Rd如申請專利範圍第1項所定義； D’為氫， . D ”為氫。 10.根據申請專利範圍第9項之化合物，其中 A位於對位； R為-OH、-OCCk)烷基或-0(C!_6)烷苯基； -NH2、-NHOCCu)烷苯基或-NHCN ; -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 548263 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 R1為-OCCu)烷基； R3為氫； η為整數1 ; D位於對位，並代表-S02Rd，其中Rd如申請專利範圍第 1項所定義。 11. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中 A位於間或對位； R為-ORa，其中Ra為氫、（Cu)燒基或（Cu)燒苯基； -NHRb，其中Rb為氫、（Cu)烷基、（C!.6)烷苯基、氰 基、-0((^6)烷基或-0((^_6)烷苯基； R1為-OCCk)烷基； R2為氫； R3為氬； R4為氫； η為整數1 - 3 ; D位於鄰、間或對位，並代表 -SRd，其中Rd如申請專利範圍第1項所定義； D’為氫， D ’’為氫。 12. 根據申請專利範圍第11項之化合物，其中 A位於對位； R為-OH、-CKCk)烷基或-CKCu)烷苯基； -NH2、-NHOCCu)烷苯基或-NHCN ; R1 為-0((^_6)烷基； -6- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 548263
    R3為氫； n為整數1 ; D位於對位，並代表_SRd，其中Rd如申請專利範圍第1 項所定義。 13.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中 A位於間或對位； R為-0Ra，其中Ra為氫、（Cl-6)烷基或（Ci_6)烷苯基； -NHRb，其中Rb為氮、燒基、（cj燒苯基、氯 基 _ 〇 (Ci_6)燒基或-0 (Ci_6) 苯基； Rl 為-〇(Cle6)烷基； R為氯； R為氯； R4為氫； η為整數1 - 3 ; D位於鄰、間或對位，並代表 -〇CONRaRc，其中Ra*Rc如申請專利範圍第1项所定 義； D’為氫； D ”為氫。 K根據申請專利範圍第1 3項之化合物，其中 A位於對位； R為-OH、-OCCu)烷基或-CKCk)烷苯基； -NH2、-NHOCCu)烷苯基或-NHCN ; R2為氫； 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 548263
    R3為氫； n為整數1 ; D位於對位，並代表 K -〇c〇NHRd，其中Rd如申請專利範圍第1項所定義。 5·根據申請專利範圍第14項之化合物，其中 R1為-Οβκ)燒基； e^_oc〇nh(c1_6)烷基。 16.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中 A位於間或對位； Κ為_〇Ra，其中Ra為氫、（Cl-6)烷基或（Ck)烷苯基； -NHRb，其中Rb為氫、（Cl-6)烷基、（Ci.6)烷苯基、氰 基、-Οβκ)烷基或-〇(c16)烷苯基； R1 為-〇(c1-6)燒基； R2為氫； R3為氫； R4為氫； η為整數1 - 3 ; D位於鄰、間或對位，並代表 -NReS〇2Rd，其中rc和Rd如申請專利範圍第1項所定 義； Df為氫， D ”為氫。 Η·根據申請專利範圍第i 6項之化合物，其中 A位於對位； -8- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 548263 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 R為-OH、-CKCu)烷基或-CKCu)烷苯基； -NH2、-NHCKCk)烷苯基或-NHCN ; R2為氫； R3為氫； n為整數1 ; D位於對位，並代表 -NRhS02Rd，其中Rd如申請專利範圍第1項所定義，且 Rh為氫或（<^_6)烷基。 18. 根據申請專利範圍第1 7項之化合物，其中 R1為-OCCk)烷基； D為-NRhSOJC^)烷基，其中Rh為氫或（Cu)烷基。 19. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中 A位於間或對位， R為-〇Ra，其中Ra為氫、（Cu)燒基或（Ck)燒苯基； -NHRb，其中Rb為氫、（Ck)燒基、（Cu)燒苯基、氰 基、-OCCk)烷基或-OCCk)烷苯基； R1 為-0((^.6)烷基； R2為氫； R3為氫； R4為氫； η為整數1 - 3 ; D位於鄰、間或對位，並代表 -NReRd，其中Re和Rd如申請專利範圍第1項所定義； W為氫； -9- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 548263 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 D ’’為氫。 20. 根據申請專利範圍第1 9項之化合物，其中 A位於對位； R為-OH、-OCCk)烷基或-OCCk)烷苯基； -NH2、-NHOCCk)烷苯基或-NHCN ; R2為氫； R3為氫； η為整數1 ; D位於對位，並代表-NRhRd，其中Rd如申請專利範圍第 1項所定義及Rh為氫或（C^)烷基。 21. 根據申請專利範圍第2 0項之化合物，其中 R1為-CKCu)烷基； D為-NR^Cu)烷基，其中Rh為氫或（Cu)烷基。 22. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中 A位於間或對位； R為-ORa，其中Ra為氫、（Cu)燒基或（Cm)燒苯基； -NHRb，其中Rb為氫、（Cu)烷基、（Cu)烷苯基、氰 基、-OCCk)烷基或-OCCk)烷苯基； R1為-OCCu)烷基； R2為氫； R3為氫； R4為氫； η為整數1 - 3 ; D位於鄰、間或對位，並代表 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐) 548263 8 8 8 8 ABCD 申請專利範圍 -NReCONRaRk，其中Ra、Rc^Rk如同在申請專利範 圍第1項所定義； D’為氫； D π為氫。 23·根據申請專利範圍第2 2項之化合物，其中 Α位於對位； R為-0H、-CKCk)烷基或-CKCk)烷苯基； ΝΗ2、-ΝΗΟβκ)烷苯基或-NHCN ; R2為氫； R3為氫； η為整數1 ; D位於對位，並代表 -NHCONHRd，其中Rd如申請專利範圍第i項所定義。 24.根據申請專利範圍第2 3項之化合物，其中 反1為_0((：1_6)烷基； D 為-NHCONHCCw)烷基。 25·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中 A位於間或對位， R為-ORa，其中Ra為氫、（Cu)燒基或（Ck)燒苯基； -NHRb，其中Rb為氫' (Cu)烷基、（Cu)烷苯基、氨 基、-0((^6)烷基或-(^((^^烷苯基； R 為-0 (Ci_6)燒基， R2為氫； R3為氫； -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 548263 8 8 8 8 A BCD 申清專利範圍 R4為氫； η為整數1 _ 3 ; D位於鄰、間或對位，並代表 -NRcCSNRaRk，其中Ra、Rc和Rk如申請專利範圍第1 項所定義； D ’為氫， D ”為氫。 26. 根據申請專利範圍第2 5項之化合物，其中 A位於對位； R為-0H、-OCCk)烷基或-0(c卜6)烷苯基； NH2、-NHOCCk)烷苯基或-NHCN ; R為鼠； R3為氫； η為整數1 ; D位於對位，並代表 -NHCSNHRd，其中Rd如申請專利範圍第1項所定義。 27. 根據申請專利範圍第2 6項之化合物，其中 R1為-OCCu)烷基； D 為-NHCSNHCCu)烷基。 28·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中 A位於間或對位； R為-ORa，其中Ra為氫、（(^·6)烷基或（C1-6)烷苯基； -NHRb，其中Rb為氫、（Cu)烷基、（CK6)烷苯基、氰 基、-OCCu)烷基或-0((^6)烷苯基； -12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 548263 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 R1為-OCCw)烷基； R2為氫； R3為氫； R4為氫； η為整數1 · 3 ; D位於鄰、間或對位，並代表 -0S02Rd，其中Rd如申請專利範圍第1項所定義； D ’為氫； D ’’為氫。 29. 根據申請專利範圍第28項之化合物，其中 A位於對位； R為-OH、-0((^·6)烷基或-CKCu)烷苯基； -NH2、-NHCKCk)烷苯基或-NHCN ; R2為氫； R3為氫； η為整數1 ; D位於對位，並代表 -OSOJCk)烷基或-OSO^Ck)烷苯基。 30. 根據申請專利範圍第2 9項之化合物，其中 R1為-CKCk)烷基； D 為-OSOJCk)烷基。 31. 根據申請專利範圍第1項之化合物，係選自： 2 -乙氧基-3-[4-(2-{4 -甲烷磺醯氧基苯基}乙氧基）苯 基]丙酸； -13- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 8 8 8 8 A BCD 548263 六、申請專利範園 3-{4-[2-(4•第三-丁氧羰基胺苯基）乙氧基]苯基卜2-乙氧基丙酸； 2 -乙氧基- 3- {4-[2-(4 -甲烷磺醯基苯基）乙氧基]苯基} 丙酸； 2 -乙氧基-3-{4-[2-(4 -甲基次磺醯基苯基）乙氧基]苯 基}丙酸； 2 -乙氧基-3-[4-(2-{4-異丁醯胺基苯基}乙氧基）苯基] 丙酸； 3-{4-[2-(4 -第三-丁基胺基甲醯氧基苯基）乙氧基]苯 基} - 2 -乙氧基丙酸乙酯； 2 -乙氧基-3-{4-[2-(4 -甲烷磺醯基胺苯基）乙氧基]苯 基}丙酸； N-氰基-2 -乙氧基_3-[4-(2-{4 -甲烷磺醯氧基苯基}乙 氧基）苯基]丙醯胺； N -苄氧基-2 -乙氧基_3-[4-(2-{4 -甲烷磺醯氧基苯基} 乙氧基）苯基]丙醯胺； 2 -乙氧基-3-[4-(2-{4 -甲烷磺醯氧基苯基}乙氧基）苯 基]丙酿胺； 2 -乙氧基-3-{4-[3-(3 -甲烷磺醯氧基苯基）丙氧基]苯 基}丙酸乙酯； 2 -乙氧基-3- (4-{2-[4-(2"丙燒續驢氧基）苯基]乙氧 基}苯基]丙酸； 3-[4-{2-(4-[第三-丁氧羰基（甲基）胺基]苯基）乙氧基] 苯基卜（S)-2 -乙氧基丙酸； -14- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公釐) 548263 A8 B8 C8 _____D8 申請專利範圍 (S)-2·乙氧基-3-[4-{2-[4-(甲氧羰基胺基）苯基）乙 氧基]苯基}丙酸； 2 -乙氧基-3-{4-[2-(4 -甲基胺基甲醯氧基苯基）乙氧 基]苯基}丙酸乙酯； 3·[4-{2-(4-{芊氧羰基胺基）苯基）乙氧基丨苯基]_ (S ) - 2 -乙氧基丙酸； 3-{4-[2·(4 -第三-丁氧羰基胺基苯基）乙氧基]-3•甲 氧苯基}_2_乙氧基丙酸； 3-[4-(2-{4 -第二丁氧羰基胺基苯基}乙氧基）苯基]_ 2-(2,2,2·三氟乙氧基）丙酸甲酯； (S)-2·乙氧基-3- (4-{2-[4-(苯橫醯基）苯基]乙氧基} 苯基）丙酸； 以及其可應用之立體-和光學異構體及消旋物，以及其醫 藥上可接受的鹽類。 32. 33. 34. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係為3-{仁[2_(4_ 第三-丁氧羰基胺苯基）乙氧基]苯基}_(±)_2_ 或其醫藥上可接受之鹽。 咖 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係為（土乙氧 基-3-[4-(2-{4·甲烷磺醯氧苯基}乙氧基）苯基]丙酸或其 醫藥上可接受之鹽。 八 一種用於預防及/或治療與胰島素抗藥性相關之臨床病況 之醫藥組合物，其係含有作為活性成份之根據申請專利 範圍第1 - 3 3項中任一項的化合物，及可視需要之可接受 的載劑、佐劑及/或稀釋劑。 又 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐) 548263
    35·=料獅及/或治療絲錢巾之域異常之 σ务’其係包含作為活性成份之根據中請專利範圍第1·，且 33項十任一項的化合物’及可视需要之可接受 - 佐劑及/或稀釋劑。 *丨 36. —種用於預防或治療非胰島素依賴性糖尿病中之高血糖 症之醫藥組合物，其係包含作為活性成份之根據申請= 利範圍第1 - 3 3項中任一項的化合物，及可視需要之可接 受的載劑、佐劑及/或稀釋劑。 » Ί D -
    本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐)
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